CN1175259A - 低分子量双环凝血酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)杂环类凝血酶竞争抑制剂,它们的制备及其药物组合物。并且,本发明涉及此化合物和组合物用作体外抗凝血药以及体内治疗和预防血栓形成疾病例如静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成引起的急性局部缺血例如心肌梗塞或脑梗塞药物。另外,这些化合物和组合物可用于预防和治疗与冠状动脉旁路术有关的凝血病以及血管形成术后再狭窄。

Description

低分子量双环凝血酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用于治疗血栓形成疾病的化合物，特别是新的杂环类凝血酶抑制剂。
发明背景
血管壁上血栓的过度形成促使急性心血管疾病，这种疾病在经济发达国家中是死亡的主要原因。参与止血的血浆蛋白例如纤维蛋白原、蛋白酶和细胞受体，通过参与可有效地减少了正常血流和血供给的血栓或血块形成，已成为在急性和慢性冠心疾病以及脑动脉疾病中起作用的重要因素。由于原发性病理状态例如高血压、动脉粥样硬化斑的破裂或者内皮剥露引起的血管畸变可激活生物化学级联反应链以产生应答并对损伤部位进行修复。在凝固反应链中，凝血酶是一种关键性调节酶，它作为正负反馈调节因子起着多种作用。但是，在病理条件下，前者通过凝血酶产生所需的辅助因子的催化活化以及使纤维蛋白交联和稳定化所必需的因子XIII的活化而被扩增。
除了直接作用于止血以外，凝血酶还直接作用于各种类型的细胞，其支持并阐述动脉血栓形成疾病的发病机制。所述酶是最强的血小板活化剂，其可使血小板凝集并释放出进一步蔓延血栓形成循环的物质(例如ADP、TXA2NE)。在纤维蛋白网中血小板构成了白色血栓的主要框架。凝血酶还可直接作用于内皮细胞，其可引起血管收缩物质的释放并使粘连细胞易位，从而成为连接免疫细胞的位置。另外，所述酶还可引起平滑肌细胞有丝分裂发生并引起成纤维细胞增生。由上述分析可以明显地看出，对凝血酶活性的抑制作用构成了对与血栓形成有关的增生活动的减弱的有效治疗方法。
哺乳动物体内凝血酶活性的主要内源性中和因子是抗凝血酶III(ATIII)，它是一种对所述酶具有较低亲合性的循环血浆巨球蛋白。肝素经催化作用通过增强ATIII/凝血酶的结合对静脉血栓形成具有临床功效。但是，肝素还可催化抑制凝集反应链中的其他蛋白酶并且由于血栓结合酶的难接近性，使得其在血小板-依赖性血栓形成中功效被大大地降低或灭失。在用肝素进行长时间治疗后，已发现许多副作用例如血小板减少症、骨质疏松症和甘油三酯症。
由水蛭(leech hirido medicinalis)腺分泌物衍生出来的水蛭素是一种高分子量天然抗凝血蛋白凝血酶活性抑制剂(Markwardt F.Cardiovascular Drug Reviews，10，211，1992)。现已表明，在实验室及临床血栓形成中，其具有生物药物的功效。当水蛭素作为治疗剂应用时，潜在的缺点可能是抗原性并缺少有效的中和方法，特别是考虑到其与凝血酶十分紧密的结合特性。其对凝血酶过高的亲合性是独特的并且归因于同时发生的与所述酶上的催化部位以及远端“阴离子结合外部位”的相互作用。
用水蛭素类分子例如Hirulog也可以令凝血酶活性灭失(Maraganore，J. M. et al.，Biochemistry，29，7095，1990)or hirutonin peptides(DiMaio，J. et al.，J. Med. Chem.，35，3331，1991)。
凝血酶活性也可以用低分子量化合物抑制，其与纤维蛋白原竞争凝血酶催化位点，从而抑制所述蛋白或其他蛋白物质例如凝血酶受体的蛋白分解作用。通常设计酶抑制化合物的方法依赖于模拟所述酶天然底物的一级和二级结构中固有的特异性。这样，Blomback等人首先设计了一种凝血酶抑制剂，其以包含蛋白分解敏感区域的纤维蛋白原A(LB1)α链部分序列为模型(Blomback等人，J. Clin. Lab. Invest.，24，59，1969)，此纤维蛋白原区域最少包括以苯丙氨酸开始的残基：
Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly
-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg
                ↑可裂解键
在此区域中，氨基酸的系统替代已使得三肽基抑制剂序列最优化，例如与凝血酶上P3-P2-P1局部结合部位相互作用相应的肽(D)-Phe-PrO-Arg(Bajusz S.et al.，in Peptides：Chemistry Structure andBiology：Proceedings of the Fourth American Peptide Symposium，Walter R.，Meienhofer J. Eds. Ann Arbor Science Publishers Inc.，AnnArbor MI，1975，pp603)。
Bajusz等人也报导了有关化合物，例如(D)Phe-Pro-Arg-(CO)H(GYKI-14166)和(D)MePhe-Pro-Arg-(CO)H(GYKI-14766)(Peptides-Synthesis，Structure and Function：Proceedings of theSeventh American Peptide Symposium Rich，D. H. & Gross，E.eds.，Pierce Chemical Company，1981，pp.417)。这些三肽基醛类化合物是体外和体内有效的凝血酶抑制剂，对于GYKI-14166和GYKI-14766两者来讲，考虑到所述醛基对凝血酶催化的Ser195残基的化学反应性，生成半缩醛中间体，假想其导致较强的抑制活性。
对凝血酶抑制活性的有关研究已经利用基本识别结合基序，其由三肽(D)Phe-Pro-Arg产生，同时在与假定的裂开键(即P1-P1′)相应部位中掺入各种功能基或活性基。
在美国专利4,318,904中，Shaw公开了对Ser195和His57反应的氯甲基酮类化合物(PPACK)。这两个残基均含有凝血酶催化的三醛部分(Bode，W.等，EMBO Journal 8，3467，1989)。
其他带有(D)Phe-Pro-Arg基本结构的凝血酶抑制剂的实例还有结合有COOH-末端硼精氨酸变体例如硼酸或boronates的抑制剂(Kettner，C.等人，J. Bio1. Chem.，268，4734，1993)。
其他此类基序的同系物还有带有磷酸盐(Wang，C-LJ.，TetrahedronLetters，33，7667，1992)和α-酮酯的化合物(Iwanowicz，E.J.等人，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，12，1607，1992)。
Neises，B.等人已公开了三氯甲基酮凝血酶抑制剂(MDL-73756)并且Attenburger，J. M.等人也已公开有关的二氟烷基酰胺酮(TetrahedronLetters，32，7255，1991)。
Maraganore等人(欧洲专利0,333,356；WO9I/02750；U.S.5,196,404)公开了一系列凝血酶抑制剂，其结合有所述D-Phe-Pro-基团并且前提是此优选的结构与凝血酶活性部位相邻的沟十分吻合。这些抑制剂的变体基本上是在所述D-Phe-Pro基团基础上构建的直链型或环状肽。
其他一系列专利和专利申请已经公开了企图利用α-酮酰胺类化合物和肽醛类似物来开发血栓形成有效抑制剂(EP 0333356；WO93/15756；WO93/22344；WO94/08941；WO94/17817)。
另有一些专利或专利申请已将注意力集中到作为抗-血栓剂的肽类、肽衍生物、肽醇或环肽类化合物(WO93/22344，EP0276014；EP0341607；EP0291982)。为此目的，还有的已对脒磺酸类进行了研究(U.S.4,781,866)，而有的对对或间取代的苯丙氨酸衍生物进行了研究(WO92/08709；WO92/6549)。
Mitsubishi的一系列专利和专利申请已明确公开了用作抗血栓形成剂的有效的精氨酰胺化合物。这些文献中，所述化学结构均用所述精氨酰胺化合物上的侧链基团的变化来表示(U.S.4,173,630；U.S.4,097,591；CA1,131,621；U.S.4,096,255；U.S.4,046,876；U.S.4,097,472；CA2,114,153)。
加拿大专利申请2,076,311和2,055,850公开了对细胞聚集具有抑制作用的环亚氨基衍生物。
上述文献中所述许多实施例均至少涉及一种含精氨酰基单元的直链非环状三肽基，所述精氨酰基单元的基本侧链是与位于凝血酶中P1特异性开裂碱基上的羧酯基相互反应所必需的。两个相邻的疏水基提供了在所述酶表面标明的P3-P2部位近乎疏水开裂中经有利的Van der Waals反应的另一种结合。
本发明的一个目的是提供一种对靶酶，即凝血酶具有抑制活性的凝血酶抑制剂。
本发明另一个目的是提供一种对靶酶，即凝血酶具有抑制活性并且药理学上可接受的凝血酶抑制剂。
本发明还一个目的是涉及杂环类凝血酶抑制剂及其制剂作为抗凝血剂和凝血酶抑制剂的应用。
本发明再一个目的是涉及杂环类凝血酶抑制剂及其制剂用于治疗各种血栓形成疾病的应用。
本发明还一个目的是涉及一种所述低分子量凝血酶抑制剂的合成方法。本发明所述酶抑制剂包括在通式I中。
发明概述
本发明提供了具有凝血酶抑制剂活性的如式I所示新的化合物：
Figure A9519761400241
其中：A选自(CH-R8)0-1、S、SO、SO2、O和NR8，其中R8是氢、可任意地被1或2个杂原子间隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7环烷基或杂环或疏水基；B选自S、SO2、O、-N＝、NH、-CH＝和CR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基，条件是当A是S、SO、SO2、O或NR8时，B是CR6R7；D选自(CH-R9)0-2，其中R9是氢、C1-6烷基或-C(O)R1；并且当B是-N＝或-CH＝时，CH以双键与B相连；E选自被-C(O)R1取代的CH2和CH，条件是D和E中只有一个被-C(O)R1取代；X选自O、N-R5或CH-R5；Y选自O、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8，条件是当X是N-R5时，Y是CH-R8或O，并且当X是O时，Y是CH-R8；Z选自O、S和H2；R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的极性氨基酸残基精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H和可被C6芳基、6元杂环或C3-7环烷基任意取代的C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基。
根据下文所公开的内容可以理解的是，本发明所述分子、组合物和方法可用作抗凝血药，或者用于治疗和预防由于凝血酶的所不希望的作用所引起的各种疾病以及用于诊断目的。本发明详述
本发明涉及可抑制酶即凝血酶的分子。这些分子的特征在于具有如式I所示的杂环部分：
Figure A9519761400261
其中X、Y、Z、A、B、D、E和R1-R4如上述定义。
本文中所用术语“疏水基”(HG)是指对水具有较低亲合性的或者可排代水的任何基团。疏水基包括，但不仅限于，可被羰基任意间隔(例如形成酰基)的C1-20烷基、C2-20链烯基(例如乙烯基、烯丙基)或C2-20链炔基(例如炔丙基)；C6-16芳基、C3-7环烷基、C6-20芳烷基、C6-20环烷基取代的C1-20烷基，其中所述脂肪烃部分可被羰基任意间隔(例如形成酰基)，并且所述环部分可被C1-6烷基例如甲基、乙基或叔丁基任意取代；或者是疏水性氨基酸侧链。优选的疏水基包括环己基、苄基、苯甲酰基、苯甲基、苯乙基和对-叔丁基-苯甲基。
术语“精氨酰基”表示精氨酸残基或其类似物或衍生物。例如，所述天然残基的类似物或衍生物可以是在α-碳结合上较长或较短的亚甲基链(即亚乙基或亚丁基链)；用氢键供给或接受基团(即氨基、脒基或甲氧基)替代所述胍基；用强制基团(即芳基、环烷基或杂环)替代所述亚甲基链；消除末端羧基(即去-羧基)或羟基(即醛)；或者其结合。
术语“烷基”表示具有一定总碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和链。
术语“芳”或“芳基”表示可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、卤素或C1-6烷基任意一或二-取代的具有6-16个碳原子的不饱和碳环。芳环包括苯、萘、菲和蒽。优选的芳环是苯和萘。
术语“环烷基”表示可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、卤素或C1-6烷基任意一或二-取代的具有3-7个碳原子的饱和碳环。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的环烷基是环己基。
术语“芳烷基”表示具有一定的总碳原子数(包括芳基部分和烷基链)的由与烷基链相连的芳基基团构成的取代基(例如苄基、苯乙基)。所述基团的芳基或烷基链可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、卤素或C1-6烷基任意一或二-取代。
除非另有说明，本文所用术语“杂原子”表示氧、氮或硫(O、N或S)以及亚磺基或磺酰基(SO或SO2)。可以理解的是，被一个或多个杂原子间隔的烷基链是指所述烷基链的碳原子被具有适宜价键的杂原子替代。优选的是，烷基链被0-4个杂原子间隔并且相邻的两个碳原子不都被替代。
术语“杂环”表示含有1个或多个(即1-4)选自N、O和S杂原子的饱和或不饱和一或多环(即双环)。可以理解的是，杂环可被OH、SH、氨基(即NR7R8)、卤素、CF3、氧代或C1-6烷基任意一或二-取代。适宜的单环杂环的实例包括，但不仅限于，吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、吡喃和噻吩。适宜的双环杂环的实例包括，但不仅限于，吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。
术语“疏水性氨基酸”表示带有与α-碳原子相连的烷基或芳基基团的氨基酸残基。这样，α-碳原子上没有连接此类基团的甘氨酸就不是疏水性氨基酸。所述烷基或芳基可以被取代，条件是所述一个或多个取代基不会降低所述氨基酸的总疏水性。疏水性氨基酸的实例包括天然氨基酸残基，例如是丙氨酸；异亮氨酸；亮氨酸；苯丙氨酸；以及非天然存在的氨基酸例如“The Peptides”，vol.5，1983，Academic Press，Chapter6(D.C.Roberts和F.Vellaccio编著)所述的那些氨基酸。合适的非天然存在氨基酸的实例包括环己基丙氨酸和1-氨基环己烷羧酸。
“氨基酸侧链”是指氨基α碳所连的取代基。例如，丙氨酸的侧链是甲基，而苯丙氨酸的侧链是苄基。
优选的是，R2是H或C1-6烷基。更优选的是，R2是H、甲基或乙基，并且最优选的是，R2是H。
优选的是，R3是H或C1-6烷基。更优选的是，R3是H、甲基或乙基，并且最优选的是，R3是H。
优选的是，R4或R5中的一个是疏水基例如可任意地与另一碳环稠合的5或6元饱和或不饱和碳环，同时另一个是 H或C1-16烷基，其可被NR7R8或羧基任意取代。所述疏水基可经间隔基相连，所述间隔基例如被1个或多个(即1-4)杂原子、羰基或磺酰基(SO2)任意间隔的C1-16烷基。最优选地，R4和R5中的一个是经被杂原子或羰基任意间隔的C1-16烷基连接的苯基、环己基、吲哚、噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、萘基或苯并二氧戊环，而另一个是H、羧甲基或羧乙基。优选的是，A不存在或者是CH2。优选的是，B是S或CH2。优选的是，D是CH2。优选的是，E是被-C(O)R1取代的CH，其中R1如上述定义。优选的是，X是CH-R5或N-R5。优选的是，Y是CH-R8或S。优选的是，Z是O。在优选的一个实施方案中，R1是下列式VIa-VId中的一个：
Figure A9519761400281
其中：R11是氢或C1-6烷基；K是化学键或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6环烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元饱和或不饱和杂环；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化学键、-C(O)-或下列双价基团：
Figure A9519761400282
或 J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被选自O、S或N的杂原子任意间隔的C1-6亚烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽链、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可任意被取代的杂环。
优选的是，R11是H或甲基并且最优选的是H。
优选的是，K是化学键。
优选的是，G是经3-7个碳原子的亚甲基链相连的-NH-C(NH)-NH2或者经0-3个碳原子的亚甲基链连接的被-C(NH)-NH2取代的苯基。更优选的是，G是经3个碳原子的亚甲基链相连的-NH-C(NH)-NH2。
优选的是，P是-C(O)-。
优选的是，J选自-CH2-S-CH2-CH2-；-CH2-O-CH2-CH2-；-CH2-NH-CH2-CH2-；并且当n是0时，是一化学键。更优选的是，J是一化学键，而n是0。
在本发明一个特别的实施方案中，R1是选自根据Bioorg. Med. Chem.1995，3：1145所述方法制备的下列氨基酸衍生物：
Figure A9519761400301
Figure A9519761400311
Figure A9519761400321
Figure A9519761400331
其中n＝1-6，n1＝1-2，n2＝0-7和T如上述定义。
在一个优选的实施方案中，T是长度是1-4个氨基酸残基的肽并且优选的是纤维蛋白原A或B链或其片断或衍生物。在另一个优选的实施方案中，T是选自下列的杂环：
Figure A9519761400332
其中X5、X10、X11和X12各自独立地选自N或C-X7，其中X7是氢、C1-4烷基或C6-16芳基；X6和X13各自独立地选自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
优选的是，T选自下列基团：
Figure A9519761400341
其中R′如上述定义。
更优选的是，T选自下列基团：
Figure A9519761400342
其中R′如上述定义。
更优选的是，T选自下列基团：其中R′如上述定义。
最优选的是，T是
Figure A9519761400351
或
Figure A9519761400352
其中R′是H或C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基或丁基并且最优选的是R′是氢。在另一个实施方案中，T是可被R′任意取代的和/或在所述环的2、3、4或5位上与J相连的1，2-噻唑。
在一个特别优选的实施方案中，本发明化合物是下列式II、III、IV和V所示的化合物，其中X、Y、B、R1至R4和R8如上述定义。
Figure A9519761400353
在另一个特别优选的实施方案中，本发明化合物是下列式VII、VIII、IX和X之一所示的化合物：其中B是O、S、-CH2-或-NH-；Y选自O、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8；R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H或C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基；R8是氢、被1或2个杂原子任意间隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7环烷基或杂环或者疏水基；和n导1或2，优选的式VII化合物包括：0005 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3R-甲酰胺基；(carboxamido)(丙基酮精氨酸)
Figure A9519761400362
0010 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲醉胺基(丁基酮精氨酸(k.etoarginine))
Figure A9519761400363
0015  6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)
Figure A9519761400371
0020 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(苄基酮精氨酸)
Figure A9519761400372
0025 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基环-二硫代缩酮精氨酸cyclodithioketalarginine))
Figure A9519761400373
0030 6S-环己基甲基六氢-5-氧代--5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((S)-Arg-(R)-吡啶甲酸)0035 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酰胺基丙基环-二硫代缩酮精氨酸)0040 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((S)-Arg-3-哌啶甲酰胺)
Figure A9519761400381
0045 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((S)Arg-4-哌啶甲酰胺)0050 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酰胺基戊基环-二硫代缩酮精氨酸)
Figure A9519761400383
0055 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基环-二硫代缩酮精氨酸)
Figure A9519761400384
0060 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(1-羧基-3-硫杂丁基酮精氨酸)
Figure A9519761400385
0065 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(1-羧基-3-硫杂丁基酮精氨酸)0070 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((1-羧基-2-甲基-3-硫杂丁基酮精氨酸)
Figure A9519761400392
0075 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((3-硫杂丁基磺酸)酮精氨酸)0080 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(异喹啉鎓甲基酮精氨酸)0085 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((甲酯基丙基酮精氨酸)
Figure A9519761400395
0090 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙基酮)Arg-Phe-Arg-NH2)0095 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙酸)酮精氨酸)
Figure A9519761400402
0100 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)
Figure A9519761400403
0105 6S-环己基丙基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(α-苯并噻唑基酮精氨酸)
Figure A9519761400404
0110 6S-环己基丙基六氢-5-氧代--5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)0205 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400411
0210 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400412
0215 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400413
0220 6-苄基-8a-甲基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0225 8a-甲基-5-氧代-6-苯乙基-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400415
0230 8a-甲基-5-氧代-6-基乙-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0240 8a-甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400422
0245 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺
Figure A9519761400423
0250 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺
Figure A9519761400424
0255 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)丁基]-胺
Figure A9519761400425
0260 6-苄基-8a-甲基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-闳酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺
Figure A9519761400431
0265 5-氧代-6-(3-苯基-丙基-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺0275 8a-甲基-5-氧代-6-(3-苯基-丙基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0280 8a-甲基-5-氧代-6-(3-苯基-丙基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0285 8a甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0295 6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-悈氮杂茚-2-基)-5-氧代-六氢-噻吡并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400441
0305 5-氧代-6-(3-苯基-丙酰氨基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400442
0315 5-氧代-6-(3-苯基-丙酰氨基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺，   更优选的式(VII)化合物包括：0085 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基
 (甲酯基丙基酮精氨酸)；0090 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基
 ((丙基酮)Arg-Phe-Arg-NH2)；0095 6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基((丙酸)
 酮精氨酸)；0105 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基
 (α-苯并噻唑基酮精氨酸)；0210 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰
 基)-4-胍基-丁基]-胺；0220 6-苄基-8a-甲基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻
 唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；0240 8a-甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氢-噻唑并[3，2-
 a]吡啶-3-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；0245 6-苄基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-
 羰基)丁基]-胺；0260 6-苄基-8a-甲基-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-
 (噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；0265 5-氧代-6-(3-环己基-丙基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍基
 -1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺；0285 8a-甲基-5-氧代-6-(2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-六氢-噻唑并[3，2-
 a]吡啶-3-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；和0315 5-氧代-6-(3-苯基-丙酰氨基)-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-羧酰[4-胍
 基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。最优选的式VII化合物包括：0085 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(甲
 酯基丙基酮精氨酸)；和0105 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-甲酰胺基(α
 -苯并噻唑基酮精氨酸)。优选的式VIII化合物包括：0325 3-氨基甲基-2-苯甲酰基-4-氧
 代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡啶-6-
 羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-
 胍基-丁基]-胺0325 3-氨基甲基-2-苯甲酰基-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡啶-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400452
0330 3-氨基甲基-4-氧代-2-苯乙酰基-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰酬酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400461
0335 2-苯甲酰基-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400462
0340 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400463
0345 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400464
0350 2-(3-环己基-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(2-噻唑羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400465
0355 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0365 4-氧代-2-(4-苯基-丁酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0370 4-氧代-2-苯基乙酰基-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0375 2-[2-氨基-3-苯基)-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0380 2-[2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400475
0385 2-[2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0390 4-氧代-2-(3-苯基-丙基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400482
0395 2-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0400 4-氧代-2-(3-噻吩-2-基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400484
0405 4-氧代-2-(3-噻吩-2-基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400485
0410 2-(3-1H-咪唑-4-基-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基 ]-胺
Figure A9519761400491
0415 2-(2-氨基-3-噻吩-3-基-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0420 4-氧代-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400493
0425 2-(羟基-苯基-乙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0430 2-(2-羟基-3-苯基-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0435 4-氧代-2-苯氧乙酰基-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400501
0440 4-氧代-2-(3-苯氧基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400502
0445 4-氧代-2-(2-苯基-乙磺酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400503
0450 2-(萘-2-磺酰基-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400504
0455 4-(6-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-3-(2-丙基-戊酰氨基)-丁酸甲酯
Figure A9519761400505
0460 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氧-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1)-丁基]-胺
Figure A9519761400511
0465 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基]-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酼[3-胍基-丙基)-胺
Figure A9519761400512
0470 4-(6-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-氧代-丁酸
Figure A9519761400513
0475 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-乙基-噻唑-2-羰基)-4-胍基)-丁基]-胺
Figure A9519761400514
0480 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400515
0485 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(4-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺]
Figure A9519761400521
0490 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-乙基-噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0595 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸(4-氨基甲亚氨酰基-苯基)-胺
Figure A9519761400523
0500 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-苄基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400524
0505 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-苄基-噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0510 4-氧代-2-(3-苯基-丙酼基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基甲亚氨酼基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400531
0515 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-氨基甲亚氨酰基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400532
0520 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400533
0525 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0530 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-2-基甲基)-2-氧代-2-尝唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400535
0535 [6-]-4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸
Figure A9519761400541
0540 3-[6-[4-胍基-1(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-丙酸0545 [6-[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸
Figure A9519761400543
0550 3-[6-[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸
Figure A9519761400544
0555 [6-[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基--乙基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸0560 [6-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸
Figure A9519761400551
0565 3-[6-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-丙酸
Figure A9519761400552
0570 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-甲基)胺
Figure A9519761400553
0575 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺0580 [6-([1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸
Figure A9519761400555
0585 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺
Figure A9519761400561
0590 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-甲基-胺0595 2-(萘-2-羰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400563
0600 2-(萘-1-羰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0605 2-(3-萘-1-基-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0610 2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400571
0615 2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-羰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400572
0620 2-[3-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-丙酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[41-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400573
0625 2-[2-(2-甲基-亚苄基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400574
0630 2-[2-(2-甲基-亚苄基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-甲基-亚苄基-丁基]-胺
Figure A9519761400575
0635 2-(2-亚苄基-戊-3-烯酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-丙基)-胺
Figure A9519761400581
0640 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(4-氨甲基亚氨酰基-苄基)-胺0645 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-咪唑-1-基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400583
0650 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-(2-氨基-咪唑-1-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400584
0655 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺
Figure A9519761400585
0670 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺
Figure A9519761400591
0675 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺
Figure A9519761400592
0680 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺0685 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺0690 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺
Figure A9519761400595
0695 2-[4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲脒
Figure A9519761400601
0700 2-[4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-(噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲脒
Figure A9519761400602
0705 N[1-[4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-5-(噻唑-2-羰基)-吡咯烷-3-基]胍
Figure A9519761400603
0710 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-环己基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400604
0715 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400605
0720 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400611
0725 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨基甲基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0730 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(1-(3-氨基甲基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0735 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(2-氧代-1-哌啶-4-基甲基-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0740 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-氧代-乙基]-胺
Figure A9519761400615
0745 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-胍基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
0750 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-胍基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0755 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(2-胍基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400623
0760 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-苄基-噻唑-2-羰基)-4-胍基)-丁基]-胺
Figure A9519761400624
0765 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-苯基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400625
0770 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-哟咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0775 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0780 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(4-氨基甲亚氨酰基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400633
0785 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙]-胺0790 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400635
0795 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0800 [4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-作氢-2-硫杂-4a ，7-二氮杂萘-6-基]-乙酸
Figure A9519761400642
0805 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400643
0810 3-[4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二-氮杂萘-6-基]-丙酸
Figure A9519761400644
0815 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[3-胍基-丙基]-胺0820 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘 -4-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺
Figure A9519761400651
0825 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(羟基-噻唑-2-基甲基)-丁基]-胺
Figure A9519761400652
0830 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-噻唑-2-基甲基-丁
Figure A9519761400653
0835 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-噻唑-2-基-丁基)-胺0840 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400655
0845 [6-[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]哟嗪-3-基]-乙酸
Figure A9519761400661
0850 [2-[5-甲氧基-2-([4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6--羰基]-氨基)-戊酰基)-噻唑-5-基]-乙酸
Figure A9519761400662
0855 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-氨基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0860 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-戊基]-胺0865 4氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-戊基]-胺
Figure A9519761400665
0870 2-(3-萘-2-基-丙酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]哟嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400671
0875 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(1-甲基-1H-基咪唑-2-羰基)-丁基]-胺0880 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400673
0885 8，8-二甲基-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-]-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
优选的式(VIII)化合物包括：0325 3-氨基甲基-2-苯甲酰基-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡啶-6-羧酰[1-
 (苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0330 3-氨基甲基-4-氧代-2-苯乙酰基-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-
 (苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0515 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-氨
 基甲亚氨酰基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0530 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨
 基甲亚氨酰基-哌啶-2-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0545 [6-[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基
 氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-
 基)-乙酸0550 3-[6-[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙
 基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-
 3-基)-乙酸0555 [6-[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基
 氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-
 基)-乙酸0560 [6-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯
 并[1，2-a]吡嗪-3-基)-乙酸0565 3-[6-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡
 咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)-丙酸0575 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨
 基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺0580 [6-([1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-
 甲基-氨基甲酰基)-4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡
 嗪-3-基)-乙酸0585 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(1-氨
 基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-甲基-胺0590 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(3-胍基-
 丙基)-甲基-胺0595 2-(萘-2-羰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻
 唑-2-羰基)-丁基]-胺0625 2-[2-(2-甲基-亚苄基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
 -6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-
 乙基]-胺0630 2-[2-(2-甲基-亚苄基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
 -6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-
 乙基]-胺0635 2-(2-亚苄基-戊-3-烯酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰
 (3-胍基-丙基)-胺0625 2-[2-(2-甲基-亚苄基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
 -6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-
 乙基]-胺0630 2-[2-(2-甲基-亚苄基)-丁-3-烯酰基]-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
 -6-羧酰[1-(1-氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-
 乙基]-胺0635 2-(2-亚苄基-戊-3-烯酰基)-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰
 (3-胍基-丙基)-胺0645 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-咪唑-
 1-基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0670 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨
 基-6-氯-嘧啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺0675 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(6-氨
 基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺0680 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨
 基-吡啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺0685 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(2-氨
 基-吡啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺0690 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[2-(6-氨
 基-吡啶-2-基)-1-(噻唑-2-羰基)-乙基]-胺0695 2-[4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-
 (噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲脒0700 2-[4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-3-
 (噻唑-2-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲脒0705 N-[1-[4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羰基]-
 5-(噻唑-2-羰基)-吡咯烷-3-基]胍0710 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨
 基-环己基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0730 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-氨
 基甲基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0745 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(3-胍
 基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0755 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(2-胍
 基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0795 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(1-
 氨基甲亚氨酰基-哌啶-4-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0800 [4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-5-氧代-7-(3-苯基-丙
 酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-6-基]-乙酸0810 3-[4-[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-5-氧代-7-(3-苯基-
 丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-6-基]-丙酸0815 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[3-胍
 基-丙基]-胺0820 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(1-
 氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代2-噻唑-2-基-乙基]-胺0830 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(4-胍基-
 1-噻唑-2-基甲基-丁基)-胺0835 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-
 1-噻唑-2-基-丁基)-胺
更优选的式VIII化合物包括：0335 2-苯甲酰基-4-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-
 2-羰基)-丁基]-胺0650 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-(2-氨
 基-咪唑-1-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0655 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[3-(2-氨
 基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-(噻唑-2-羰基)-丙基]-胺0715 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨
 基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0720 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨
 基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0725 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-氨
 基甲基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0735 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(2-氧代-1-
 哌啶-4-基甲基-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0740 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰(2-氧代-1-
 哌啶-3-基甲基-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0750 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(4-胍
 基-环己基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0760 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[1-(5-苄
 基-噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0765 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-
 (5-苯基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0770 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-
 (噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0775 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[4-胍
 基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0780 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(4-
 氨基甲亚氨酰基-苄基)-2-氧代2-噻唑-2-基-乙基]-胺0785 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(3-
 氨基甲亚氨酰基-苄基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0790 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[1-(1-
 氨基甲亚氨酰基-哌啶-3-基甲基)-2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基]-胺0805 5-氧代-7-(3-苯基-丙酰基)-八氢-2-硫杂-4a，7-二氮杂萘-4-羧酰[4-胍
 基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0825 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-
 (羟基-噻唑-2-基-甲基)-丁基]-胺0840 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-甲氧基
 -1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0845 [6-[4-甲氧基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-4-氧代-2-(3-苯基-
 丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基]-乙酸0850 [2-[5-甲氧基-2-([4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
 -6-羰基]-氨基)-戊酰基)-噻唑-5-基]-乙酸0855 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-氨基-1-
 (噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0860 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-氨基-1-
 (噻唑-2-羰基)-戊基]-胺0865 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[5-胍基-1-
 (噻唑-2-羰基)-戊基]-胺
最优选的式VIII化合物包括：0345 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-
 (5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；和0340 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-
 (噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。优选的式IX化合物包括：
Figure A9519761400721
0890 3-氨基-4-氧代-2-苯基-六氢-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400722
0895 3-氨基-2-苄基-4-氧代-六氢-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400723
优选的式X化合物包括：0900 3-氨基-2-环己基-4-氧代-六氢-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0905 7-苄基-6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺0910 7(4-叔丁基-苄基)-6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1,4]噻嗪-4-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺
Figure A9519761400732
0915 6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400733
0925 7-苄基-6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺
Figure A9519761400734
0935 7-苄基-6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺0940 6-氧代-7-苯乙基-八氢-哟啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400741
0950 7-苄基-2，2，6-三氧代-八氢-21＞6-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺更优选的式X化合物包括：0925 7-苄基-6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻
 唑-2-羰基)丁基]-胺；和0940 6-氧代-7-苯乙基-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-
 (噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。优选的式III化合物包括：
Figure A9519761400742
0960 4-氧代-1-(3-苯基-丙酰基)-八氢吡咯并[1，2]嘧啶-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
Figure A9519761400743
0965 4-氧代-1-(苯乙基磺酰基)-八氢吡咯并[1，2]嘧啶-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺
根据所述的特定原料和/或中间体可以使用各种不同的方法制备式(VII)化合物。下列所述反应路线是其中的一种特定方法。
         反应路线1步骤1：
根据Evans等人(J.Am.Chem.Soc.，1981，103，2127；文献同上，1982，104，1737；Aldrichimica Acta，1982，15，23)所述方法，用适宜的碱将a进行烷基化，得到b。步骤2：
在文献(Synthesis，1980，151)中所述条件下，将化合物b进行硼氢化和氧化，得到所述醛c。步骤3：
在催化量的适宜酸例如对甲苯磺酸存在下，于芳族溶剂例如苯或甲苯中，通过将所述反应物进行搅拌，由醛c和d形成加合物e。步骤3′：
通过T. Greene，Protective Groups In Organic Synthesis，(John Wiley &Sons，1981)所述适宜的保护基脱保护方法，很容易地实现将醛c互相转变成醛g。步骤4：
根据T.Greene(文献同上)中所述方法，在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，用适宜的路易斯酸例如三甲基铝很容易地实现将加合物e环合成f。步骤4′：
另外，在合适的芳族溶剂例如苯存在下，通过用d处理醛g可衍生得到所述化合物f。步骤5：
在适宜溶剂例如乙醚中，用适宜的试剂例如HCl，将式f双环中间体中的酯基(-C(O)OR20)进行水解，生成所述游离羧酸。然后，在适宜溶剂例如DMF中，用肽偶合试剂例如BOP，将所得化合物与R1H偶合，生成双环偶合的式(VIII)化合物。形成肽键的适宜反应条件是肽化学领域公知的，例如参见Principles of Peptide Synthesis，Bodanszky M.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo 1984；and The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.l.edited by Gross E.，and Meienhofer J.，Academic Press，New York，San Francisco，London，1979。
根据所述的特定原料和/或中间体可以使用各种不同的方法制备式(VIII)化合物。下列所述反应路线是其中的一种特定方法
Figure A9519761400781
其中：Pg是氮保护基；R20和R21各自独立地是C1-6烷基；并且X、R1、R3、R4和R5如上述定义。
反应路线2中所述方法简述如下：步骤1：
将式(a)不饱和化合物中的氨基和羧基功能基用适宜的保护基进行保护。在T. Greene，Protective Groups In Organic Synthesis，(John Wiley &Sons，1981)中公开了各种已知活性功能基的保护基以及适宜的保护和脱保护的方法。用于特定的合成反应中的适宜的保护基取决于许多因素，包括是否有其他活性功能基存在以及脱除保护基时所需的反应条件。用化学领域技术人员公知的方法可以很容易地获得所述化学式的不饱和化合物。在惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)中，用适宜的试剂例如乙酸汞，在适于环合的条件下，将式(a)不饱和化合物进行保护，生成被保护的式(b)氨基醇。步骤2
在适宜溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用适宜的氧化剂例如三氧化硫吡啶复合物将被保护的式(b)氨基醇氧化，生成被保护的式(c)氨基醛。另外，中间体(C)可以通过将按Collado等人在J.Org.Chem.，1995，60：5011中所述方法制备的式(a′)化合物进行臭氧处理制得。步骤3
将被保护的式(c)氨基醛与式(d)氨基酸烷基酯偶合，首先形成亚胺，随后将所得亚胺与适宜的试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠NaBH(OAc)3进行反应，生成式(e)环状中间体。步骤4
将所述式(e)环状中间体在氨基位上进行官能化，生成氨基被取代的式(f)环状中间体。与此反应向适宜的反应条件是本领域公知的并且取决于所述R5取代基的性质。步骤5
在适宜的条件下脱除所述式(f)环状中间体的氨基保护基，然后，在适于环间环合的反应条件下例如在惰性溶剂中低温下或者以原料化合物的形式，将所得化合物进行环合，生成式(g)双环中间体。所述式(g)双环中间体也可以通过水解所述式(g)环状中间体中的酯功能基(-C(O)O-R20)，生成游离羧酸，然后在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中用适宜的偶合试剂例如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲氨基)六氟磷酸鏻(BOP)进行常规肽偶合反应而制得。步骤6
然后，在适宜溶剂例如乙醚中，用适宜的试剂例如HCl，将所述式(g)双环中间体中的酯基(-C(O)O-R21)进行水解，生成游离羧酸。然后，在适宜溶剂例如DMF中，用适宜的肽偶合试剂例如BOP，将所得化合物与R1H偶合，生成式(VIII)双环偶合的化合物。形成肽键的适宜反应条件是肽化学领域公知的，例如参见Principles of Peptide Synthesis，Bodanszky M.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo 1984；and ThePeptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.l. edited by Gross E.，andMeienhofer J.，Academic Press，New York，San Francisco，London，1979。
根据所述的特定原料和/或中间体可以使用各种不同的方法制备式(IX)化合物。下列所述反应路线是其中的一种特定的制备方法。反应路线3
Figure A9519761400811
其中：Pg是硫或氨基保护基；L是离去基团；R20和R21各自独立地是C1-6烷基；并且R1、R3、R4和R5如上述定义。
反应路线3中所述方法简述如下：步骤1：
在碱例如n-甲基吗啉存在下，在适宜溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中，用肽偶合试剂例如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲氨基)六氟磷酸鏻(BOP试剂)，将所述羧酸化合物(a)与所述环状胺化合物(b)进行偶合，生成式(c)酰氨基化合物。形成肽键的适宜反应条件是肽化学领域公知的，例如参见Principles of Peptide Synthesis，Bodanszky M.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo 1984；and ThePeptides，Analysis，Synthesis  Biology， Vol.l. edited by Gross E.，andMeienhofer J.，Academic Press，New York，San Francisco，London，1979。步骤2
在适于环间环合的反应条件下，将式(c)化合物进行环合，生成式(d)双环中间体。例如，在适宜溶剂例如二氯乙烷中，用对甲苯磺酸或TFA进行酸调节的环合反应。步骤3
在适宜溶剂例如四氢呋喃(THF)中，用适宜的试剂例如氢氧化锂(LiOH)，将所述式(d)双环中间体中的酯基(-C(O)O-R20)进行水解，生成游离羧酸。然后，在适宜溶剂例如DMF中，用肽偶合试剂例如BOP，将所得化合物与R1H偶合，生成化合物(e)。形成肽键的适宜反应条件是肽化学领域公知的，例如参见Principles of Peptide Synthesis，Bodanszky M.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo 1984；and ThePeptides，Analysis，Synthesis，Biology Vol.l. edited by Gross E.，andMeienhofer J.，Academic Press，New York，San Francisco，London，1979。
根据所述的特定原料和/或中间体可以使用各种不同的方法制备式(X)化合物。下列所述反应路线4是其中的一种特定的制备方法。反应路线4其中：R20和R21各自独立地是C1-6烷基；并且B、R1、R3、R4和R5如上述定义。
反应路线4中所述方法简述如下：步骤1：在约-25℃至约0℃的温度下，于惰性溶剂例如乙醚中，用适宜的试剂例如重氮甲烷，将式(a)卤代化合物转变成式(b)卤代甲基酮。然后，将所得混合物于酸性条件下进行处理，生成式(b)卤代甲基酮。步骤2
在有机溶剂例如甲醇(MeOH)中，用适宜的碱例如氰基硼氢化钠，将所述式(b)卤代甲基酮与式(c)氨基酸烷基酯进行偶合，生成式(d)环状中间体。步骤3
在适宜溶剂例如甲苯中，在酸性条件下，将所述式(d)环状中间体用适宜的酸例如樟脑磺酸进行处理，生成式(e)双环中间体。步骤4
用适宜的试剂例如LiOH将所述式(e)双环中间体中的酯基(-C(O)O-R20)进行水解，生成游离羧酸。然后，在适宜溶剂例如二甲基甲酰胺中，用肽偶合试剂例如BOP，将所得化合物与R1H偶合，生成式(X)偶合的双环化合物。形成肽键的适宜反应条件是肽化学领域公知的，例如参见Principles of Peptide Synthesis，Bodanszky M.，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，Tokyo 1984；and The Peptides，Analysis，Synthesis.Biology，Vol.l. edited by Gross E.，and Meienhofer J.，Academic Press，NewYork，San Francisco，London，1979。
本发明化合物的另一个特征还在于它们能够抑制凝血酶的催化活性，这一点可以在下述试验中得以阐明。本发明化合物用于试验时，可将本发明化合物溶于缓冲液中，从而得到浓度范围在1-100μM的溶液。在测定化合物抑制解离常数Ki的试验中，可将凝血酶的色原性或荧光性底物加入到含试验化合物和凝血酶的溶液中，通过分光光度测定法测得酶的催化活性。此类试验是本领域技术人员公知的。
在用异源血栓形成表面(例如用于体外分流术的管道中所发现的)接触激活的情况下，本发明化合物可用作体外或体内抗凝血药。本发明化合物还可用于包覆此类血栓形成管道表面。为此，所得冷冻干燥的粉末状本发明化合物可再溶于等渗生理盐水中并加入足量的本发明化合物以维持血液处于抗血凝状态。
本发明所述治疗剂可以单独施用或者与药物上可接受的载体结合施用。每种载体所占的比例由所述化合物的溶解性和化学性质、用药方式以及用药惯例而定。例如，本发明化合物可以以非肠道方式注射，其可以是肌内、静脉内或皮下注射。当非肠道用药时，所述化合物可用作含其他溶质(例如足以使溶液保持等渗的胜利盐水或葡萄糖)的无菌溶液形式。所述化合物可以以含适宜芳香剂的片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式经口服用药，所述芳香剂例如有淀粉、乳糖、白糖等。所述化合物还可以经舌下用药，其中每一活性成分与蔗糖或玉米糖浆、调味剂和染料混合，然后使其脱水，以使所述混合物足以适于压制成固体形式。所述化合物还可以以溶液形式口服用药，所述溶液可含有调色剂和/或调味剂。
最适宜的是，本发明治疗剂的剂量可由医生来确定。药物剂量可随用药方式以及所选用的特定化合物而变化。另外，所述剂量可依所治疗的特定病人而变化。
当口服组合物时，为了取得相同的效果，典型地是需要较大量的活性成分，因为非肠道用药时药量比较小。
为了有助于理解本发明，下文列举了此类凝血酶抑制剂化合物的非限定性实施例。当然，下列实施例不应理解成是对本发明的具体限定，现已公知的或者日后发展出的各种变化将落入本领域技术人员所理解的范围内，并将被认为落入了本发明所述范围内。本发明优选的化合物可用有机和生物有机合成领域技术人员公知的常规制备步骤和回收方法合成，从而得到每一种化合物全部合成过程的一种全新的独特组合。优选的中间体的合成路线涉及本发明所述合成方法以及本发明下文所述抗血栓形成化合物。实施例1
Figure A9519761400851
将叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem. 1992，57，3397-3404)的无水苯(30ml)和无水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到经干燥氮气清洗过的装有锌-铜偶合物(0.90g)的圆底烧瓶中。于氮气氛下，将所得混合物进行声处理，直至没有原料存在(经TLC分析)。加入二(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(0.35g，0.40mmol)，随后加入4-碘苄腈(1.72g，7.5mmol)。将所得混合物于氮气氛加热下进行搅拌，令其冷却，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物过滤到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸馏水(3×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述粗产物。于硅胶上进行闪式色谱(石油醚-乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
将叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J. Org.Chem. 1992，57，3397-3404)的无水苯(30ml)和无水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到经干燥氮气清洗过的装有锌-铜偶合物(0.90g)的圆底烧瓶中。于氮气氛下，将所得混合物进行声处理，直至没有原料存在(经TLC分析)。加入二(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(0.35g，0.40mmol)，随后加入3-碘苄腈(1.72g，7.5mmol)。将所得混合物于氮气氛加热下进行搅拌，令其冷却，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物过滤到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸馏水(3×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述粗产物。于硅胶上进行闪式色谱(石油醚-乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
Figure A9519761400862
将叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-；甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J. OrgChem. 1992，57，3397-3404)的无水苯(30ml)和无水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到经干燥氮气清洗过的装有锌-铜偶合物(0.90g)的圆底烧瓶中。于氮气氛下，将所得混合物进行声处理，直至没有原料存在(经TLC分析)。加入二(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(0.35g，0.40mmol)，随后加入2-碘苄腈(1.72g，7.5mmol)。将所得混合物于氮气氛加热下进行搅拌，令其冷却，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物过滤到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸馏水(3×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述粗产物。于硅胶上进行闪式色谱(石油醚-乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
向叔丁氧羰基-对-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.416g，6.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，将混合物回流，然后冷却。过滤沉淀，用冷乙醇、二异丙基醚洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩并直接用于下一步骤。温热下将半固体物悬浮于乙酸(20ml)和无水乙醇(40ml)的混合物中，随后加入Pd/C催化剂(0.30g，10％Pd)并于加热下向混合物中通入氢气，所述氢化反应直至TLC不能检测出原料为止。滤除催化剂，将溶液减压浓缩(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并将混合物再次浓缩至50ml。将溶液冷却过夜，得到所述标题化合物。
Figure A9519761400881
向叔丁氧羰基-间-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.416g，6.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，将混合物回流，然后冷却。过滤沉淀，用冷乙醇、二异丙基醚洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩并直接用于下一步骤。温热下将半固体物悬浮于乙酸(20ml)和无水乙醇(40ml)的混合物中，随后加入Pd/C催化剂(0.30g，10％Pd)并于加热下向混合物中通入氢气，所述氢化反应直至TLC不能检测出原料为止。滤除催化剂，将溶液减压浓缩(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并将混合物再次浓缩至50ml。将溶液冷却过夜，得到所述标题化合物。
Figure A9519761400882
向叔丁氧羰基-邻-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.416g，6.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，将混合物回流，然后冷却。过滤沉淀，用冷乙醇、二异丙基醚洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩并直接用于下一步骤。温热下将半固体物悬浮于乙酸(20ml)和无水乙醇(40ml)的混合物中，随后加入Pd/C催化剂(0.30g，10％Pd)并于加热下向混合物中通入氢气，所述氢化反应直至TLC不能检测出原料为止。滤除催化剂，将溶液减压浓缩(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并将混合物再次浓缩至50ml。将溶液冷却过夜，得到所述标题化合物。
Figure A9519761400891
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加叔丁氧羰基-对-脒基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.15g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50mml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
Figure A9519761400892
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加叔丁氧羰基-间-脒基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.15g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
Figure A9519761400901
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加叔丁氧羰基-邻-脒基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.15g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
将叔丁氧羰基-对-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)溶于氨饱和的乙醇(30ml)中并加入海棉状阮内镍(100mg)。于室温氢气氛(40psi)下，振摇所述溶液。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，得到一澄清残余物。将所述残余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用1N NaOH(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
将叔丁氧羰基-间-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)溶于氨饱和的乙醇(30ml)中并加入海棉状阮内镍(100mg)。于室温氢气氛(40psi)下，振摇所述溶液。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，得到一澄清残余物。将所述残余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用1N NaOH(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
Figure A9519761400912
将叔丁氧羰基-邻-氰基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.33g，4.0mmol)溶于氨饱和的乙醇(30ml)中并加入海棉状阮内镍(100mg)。于室温氢气氛(40psi)下，振摇所述溶液。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，得到一澄清残余物。将所述残余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用1N NaOH(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-对-氨甲基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.1mmol)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
Figure A9519761400921
于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-间-氨甲基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.1mmol)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-邻-氨甲基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.1mmol)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加所述被保护的氨基酸(1.36g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
Figure A9519761400932
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加所述被保护的氨基酸(1.36g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液使反应骤冷，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加所述被保护的氨基酸(1.36g，3.3mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液使反应骤冷，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
将叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem.1992，57，3397-3404)的无水苯(30ml)和无水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液加入到经干燥氮气清洗过的装有锌-铜偶合物(0.90g)的圆底烧瓶中。于氮气氛下，将所得混合物进行声处理，直至没有原料存在(经TLC分析)。加入二(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(0.35g，0.40mmol)，随后加入2-碘苄腈(1.72g，7.5mmol)。将所得混合物于氮气氛加热下进行搅拌，令其冷却，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物过滤到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸馏水(3×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述粗产物。于硅胶上进行闪式色谱(石油醚/乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
Figure A9519761400951
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加被保护的氨基酰-N，O-二甲基胺(1.07g，3.3mmol)的无水THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液使反应骤冷，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
Figure A9519761400952
将叔丁氧羰基-碘-丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.68g，7.5mmol)(J.Org.Chem.1992，57，3397-3404)的无水苯(30ml)和无水N，N-二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液力入到经干燥氮气清洗过的装有锌-铜偶合物(0.90g)的圆底烧瓶中。于氮气氛下，将所得混合物进行声处理，直至没有原料存在(经TLC分析)。加入二(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯(0.35g，0.40mmol)，随后加入2-碘苄腈(1.72g，7.5mmol)。将所得混合物于氮气氛加热下进行搅拌，令其冷却，加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物过滤到分液漏斗中。依次用HCl水溶液(50ml；0.1N)、蒸馏水(3×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述粗产物。于硅胶上进行闪式色谱(石油醚/乙酸乙酯梯度液)，得到纯化的化合物。
Figure A9519761400961
向叔丁氧羰基-(4-氰基)3-吡啶基丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.34g，4.0mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入N，O-羟胺盐酸盐(0.416g，6.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.02ml，6.0mmol)，将混合物回流，然后冷却。过滤沉淀，用冷乙醇、二异丙基醚洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩并直接用于下一步骤。温热下将半固体物悬浮于乙酸(20ml)和无水乙醇(40ml)的混合物中，随后加入Pd/C催化剂(0.30g，10％Pd)并于加热下向混合物中通入氢气，所述氢化反应直至TLC不能检测出原料为止。滤除催化剂，将溶液减压浓缩(50ml)，加入HCl(50ml，1N)并将混合物再次浓缩至50ml。将溶液冷却过夜，得到所述标题化合物。
Figure A9519761400962
于-78℃下，向噻唑(1.28g，15.0mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.9ml，13.9mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加所述氨基酰-N，O-二甲基胺(1.16g，3.3mmol)的无水THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
Figure A9519761400971
将叔丁氧羰基-3-(4-吡啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(4-50g，14.4mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。将溶液于H2下进行振摇，直至没有气体放出。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，得到叔丁氧羰基-3-(4-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺。将残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用1N NaOH(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述标题化合物。
Figure A9519761400972
将叔丁氧羰基-3-(3-吡啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(4.50g，14.4mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。将溶液于H2下进行振摇，直至没有气体放出。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，得到叔丁氧羰基-3-(3-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺。将残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用1N NaOH(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述标题化合物。
将叔丁氧羰基-3-(2-吡啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(4.50g，14.4mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO(100mg)。将溶液于H2下进行振摇，直至没有气体放出。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，得到叔丁氧羰基-3-(2-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺。将残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用1N NaOH(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述标题化合物。
于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(4-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.2mmol)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述标题化合物。
于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(3-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.2mmol)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述标题化合物。
于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(2-哌啶基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.2mmol)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(1.14g，3.2mmol)和HgCl2(0.95g，3.5mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(200ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述标题化合物。
于-78℃下，向噻唑的无水THF溶液(1.23g，14.4mmol)中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.4ml，13.4mmol)并将溶液进行搅拌。然后滴加胍基化的4-哌啶基丙氨酸衍生物(2.00g，3.2mmol)的无水THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
于-78℃搅拌下，向噻唑的无水THF溶液(1.23g，14.4mmol)中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.4ml，13.4mmol)，将混合物于-78℃下搅拌1小时。然后滴加胍基化的3-哌啶基丙氨酸衍生物(2.00g，3.2mmol)的无水THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
Figure A9519761401011
于-78℃搅拌下，向噻唑的无水THF溶液(1.23g，14.4mmol)中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.4ml，13.4mmol)，将混合物于-78℃下搅拌1小时。然后滴加胍基化的2-哌啶基丙氨酸衍生物(2.00g，3.2mmol)的无水THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
Figure A9519761401012
将叔丁氧羰基-对-硝基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(13.88g，39.3mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。将溶液于H2下进行振摇，直至没有气体放出。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，溶于H2O(150ml)并冷冻干燥。将半固体物溶于乙酸乙酯(350ml)，用1N NaOH(3×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述标题化合物。
Figure A9519761401013
将叔丁氧羰基-间-硝基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(13.88g，39.3mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。将溶液于H2下进行振摇，直至没有气体放出。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，溶于H2O(150ml)并冷冻干燥。将半固体物溶于乙酸乙酯(350ml)，用1N NaOH(3×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述标题化合物。
Figure A9519761401021
将叔丁氧羰基-邻-硝基-苯丙氨酰-N，O-二甲基胺(13.88g，39.3mmol)溶于乙酸(100ml)并加入PtO2(100mg)。将溶液于H2下进行振摇，直至没有气体放出。溶液经硅藻土过滤并减压浓缩，溶于H2O(150ml)并冷冻干燥。将半固体物溶于乙酸乙酯(350ml)，用1N NaOH(3×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所述标题化合物。
1.搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(顺/反-4-氨基环己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.0mmol)溶于饱和碳酸氢钠水溶液和THF[60ml，(1∶1)]中。将溶液冷却并滴加氯甲酸苄基酯(0.43ml，3.0mmol)的THF(10ml)溶液。加入过量的碳酸氢钠固体，减压下除去THF，将残存的水相倾入到乙酸乙酯(250ml)中并充分混合。将水相滗析并将残存的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)、4N硫酸氢钠水溶液(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将半固体物于硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷)。
2.于-78℃下，向噻唑(1.16g，13.7mmol)的无水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.0ml，12.8mmol)并将溶液进行搅拌。滴加上述被保护的氨基酰胺(1.41g，3.0mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
1.搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(顺/反-3-氨基环己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.0mmol)溶于饱和碳酸氢钠水溶液和THF[60ml，(1∶1)]中。将溶液冷却并滴加氯甲酸苄基酯(0.43ml，3.0mmol)的THF(10ml)溶液。加入过量的碳酸氢钠固体，减压下除去THF，将残存的水相倾入到乙酸乙酯(250ml)中并充分混合。将水相滗析并将残存的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)、4N硫酸氢钠水溶液(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将半固体物于硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷)。
2.于-78℃下，向噻唑(1.16g，13.7mmol)的无水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.0ml，12.8mmol)并将溶液进行搅拌。滴加上述被保护的氨基酰胺(1.41g，3.0mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
Figure A9519761401041
1.搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(顺/反-2-氨基环己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(1.00g，3.0mmol)溶于饱和碳酸氢钠水溶液和THF[60ml，(1∶1)]中。将溶液冷却并滴加氯甲酸苄基酯(0.43ml，3.0mmol)的THF(10ml)溶液。加入过量的碳酸氢钠固体，减压下除去THF，将残存的水相倾入到乙酸乙酯(250ml)中并充分混合。将水相滗析并将残存的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)、4N硫酸氢钠水溶液(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，溶液用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将半固体物于硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯/己烷)。
2.于-78℃下，向噻唑(1.16g，13.7mmol)的无水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，8.0ml，12.8mmol)并将溶液进行搅拌。滴加上述被保护的氨基酰胺(1.41g，3.0mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
1.于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(顺/反-4-氨基环己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.00g，6.1mmol)溶于无水THF(20ml)中。将溶液冷却至0℃，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(2.18g，6.1mmol)和HgCl2(1.81g，6.7mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(300ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述纯化的产物。
2.于-78℃下，向噻唑(2.32g，27.3mmol)的无水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，15.9ml，25.4mmol)并将溶液进行搅拌。滴加上述胍基化的氨基酸(3.88g，6.1mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
1.于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(顺/反-3-氨基环己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.00g，6.1 mmol)溶于无水THF(20ml)中。将溶液冷却至0℃，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(2.18g，6.1mmol)和HgCl2(1.81g，6.7mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(300ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述纯化的产物。
2.于-78℃下，向噻唑(2.32g，27.3mmol)的无水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，15.9ml，25.4mmol)并将溶液进行搅拌。滴加上述胍基化的氨基酸(3.88g，6.1mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。
1.于氮气氛搅拌下，将叔丁氧羰基-3-(顺/反-2-氨基环己基)丙氨酰-N，O-二甲基胺(2.00g，6.1mmol)溶于无水THF(20ml)中。将溶液冷却至0℃，加入N，N′-二-(苄氧羰基)-S-甲基-异硫脲(2.18g，6.1mmol)和HgCl2(1.81g，6.7mmol)。将溶液减压浓缩，剩余的残余物悬浮于乙酸乙酯(300ml)中并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。于硅胶上进行闪式色谱(己烷/乙酸乙酯梯度液)，得到所述纯化的产物。
2.于-78℃下，向噻唑(2.32g，27.3mmol)的无水THF溶液中滴加n-BuLi(1.6M/己烷，15.9ml，25.4mmol)并将溶液进行搅拌。滴加上述胍基化的氨基酸(3.88g，6.1mmol)的THF(15ml)溶液并将所得混合物进行搅拌。用饱和氯化铵水溶液终止反应，混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并将有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物于硅胶上进行纯化(乙酸乙酯/己烷)并减压浓缩。实施例2中间体的合成
Figure A9519761401062
(4S，5R)-3-(1-氧代-3-苯基丙基)-4-(苯基)-5-(甲基)-2-噁唑烷酮(2)。于-78℃氩气氛下，将搅拌下的10.0g(1.0当量，56.4mmol)(4S，5R)-4-苯基-5-甲基-2-噁唑烷酮(1)的250ml无水THF溶液通过滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，1.1当量，38.8mmol)进行处理。搅拌30分钟后，于10分钟内滴加8.4ml(1.0当量，56.4mmol)氢化肉桂酰氯。将所得混合物温热至0℃，再搅拌1小时并用饱和氯化铵溶液终止反应。真空除去溶剂并将所得白色固体溶于乙酸乙酯和ddH2O。除去水相并再用两份乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到白色固体状结晶(2)(产率91％)。m.p.95-96.5；[α]D-35.8(c＝1，CH2Cl2)；[α]D-26.6(c＝1.018，CH2Cl2).1HNMR(CDCl3)δ0.89(d，3H，CH3，J＝6.6Hz)，3.00-3.05(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，4.73-4.78(m，1H)，5.64，d，1H，J＝7.4Hz)，7.22-7.46(m，10H).
将5.0g(100当量，16.2mmol)(2)的无水THF溶液冷却至-78℃。通过用注射器滴加17.8ml(1.1当量，17.8mmol)二-三甲基甲硅烷基氨化锂进行烯醇化。在加入4.45ml(3.0当量，48.5mmol)烯丙基碘之前，将溶液搅拌30分钟并将反应温热至-15℃。1小时后，用饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取(3×)。有机相用焦亚硫酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到一灰色油状物。用逐级梯度液(15∶1、12∶1、10∶1)于硅胶上进行闪式色谱纯化，得到无色油状(3)(95％)。[α]D 47.5(c＝3.12，CH2Cl2).1HNMR(CDCl3)δ0.82(d，3H，CH3，J＝6.6)，2.31-2.40(m，1H，RCH＝CHCH2)，2.49-2.57(m，1H，RCH＝CHCH2)，2.84-3.00(m，2H，Ph-CH2)，4.32-4.37(m，1H，CH-(N)CO)，4.53-4.58(m，1H，CH3-CH-)，5.03-5.13(m，2H，ABX，CH＝CH2)，5.21(d，1H，Ph-CH，J＝7.1Hz)，5.81-5.89(m，1H，CH＝CH2)，7.20-7.42(m，10H，ArH)；13C(CDCl3)δ14.4，36.2，38.2，43.9，54.7，78.4，117.1，125.4，126.3，128.2，128.5，129.0，133.1，134.8，138.9，152.4，174.9.
于0℃THF(100ml)中将所述烯丙基化合物(3)(4.75g，13.6mmol)样品用13.6ml(1.0当量，13.6mmol)1.0M甲硼烷-四氢呋喃复合物进行处理并搅拌2小时。蒸除溶剂并用注射器加入氯仿(100ml)。于0℃下通过加入4.7g(2.0当量，27.2mmol)3-氯过苯甲酸对所述有机硼烷进行氧化，温热至环境温度并再搅拌1小时。有机相用5％NaCO3、ddH2O洗涤，硫酸钠干燥。由于所述醇化合物不稳定，进行快速柱色谱以除去由3-氯过苯甲酸所产生的超极性和非极性产物。所得醇化合物(4)的产率为65％。[α]D39.3(c＝1.038，CH2Cl2).1HNMR(CDCl3)δ1.07(d，3H，CH3-CH，J＝6.5Hz)，1.81-1.93(m，3H，CH2-CH-H)，2.10-2.19(m，1H，CH2-CH-H)，3.10-3.17(m，2H，Ph-CH2)，3.873.90(m，2H，CH2OH)，4.43-4.49(m，1H，CH-CO)，4.70-4.75(m，1H，CH3-CH)，5.36(d，1H，Ph-CH，J＝7.1Hz)，7.41-7.63(m，10H，ArH)；
向所述醇化合物(4)(1.0g，2.7mmol)的二氯甲烷(27ml)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓和1.0g 4埃分子筛，混合物由亮桔黄色变成黑色。所述反应用TLC监测，30分钟后，如果还剩余有原料，则再加入分子筛。将溶液经硅藻土过滤并蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤。如果有机相仍是桔黄色，则再经一层硅藻土进行过滤，以定量的产率得到无色透明油状醛(5)。1HNMR(CDCl3)δ0.84(d，3H，CH3-CH，J＝6.6Hz)，1.87-1.94(m，1H，CH2-CH(H)-CHO)，2.04-2.13(m，1H，CH2-CH(H)-CHO)，2.45-2.50(m，2H，Ph-CH2)，2.79-2.85(dd，1H，CH2-CHO，J＝13.3 & J＝6.6)，2.92-2.99(dd，1H，CH2-CHO，J＝13.2 &J＝8.8)，4.19-4.22(m，1H，CH-CO)，4.46-4.51(m，1H，CH3-CH  )，5.13-5.25(m，1H，Ph-CH)，7.20-7.39(m，10H，ArH)，9.69(s，1H，CHO)；13C(CDCl3)δ14.2，23.8，39.0，41.2，43.8，54.9，78.6，125.3，126.4，128.2，128.4，128.5，128.9，132.8，138.4，152.4，174.9，201.1.
将所述醛(5)(2.6g，7.10mmol)溶于苯(70ml)中并加入催化量的对甲苯磺酸，随后加入1.58g(1.2当量，8.52mmol)L-半胱氨酸乙酯和4_分子筛。令反应于环境温度下搅拌过夜，随后真空除去溶剂。将残余物溶于氯仿，用饱和氯化钠溶液、ddH2O洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到粘性固体(6)。
Figure A9519761401101
在氩气氛搅拌下，于烘干器中，向无水二氯甲烷(800ml，1.61mmol)中的原料(6)中缓慢地加入2.0M三甲基铝的己烷(2.4ml，4.8mmol，3当量)溶液。搅拌过夜后，HPLC分析表明反应已经完成。用过滤甲醇使反应骤冷，然后在一短硅胶柱上进行过滤(用过滤10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)。蒸发，得到784mg粗产物，将其用2∶1己烷∶EtOAc于硅胶柱上进行纯化，得到258mg(0.81mmol，产率为50％)的白色/黄色固体状纯化合物(7)，6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-乙基酯。1H NMR(CDCl3)d 1.28-1.31(m，3H)，1.72-1.81(m，3H)，2.10-2.13(m，1H)，2.66(dd，1H，J＝11.5和6.0Hz)，3.29-3.34(m，2H)，4.19-4.29(m，2H)，4.88(dd，1H，J＝9.0和5.0Hz)，5.22(dd，1H，J＝8.0和6.0Hz)，7.18-7.23(m，3H)，7.28-7.31(m，2H).
向10ml H2O中的LiOH.H2O(48mg，1.12mmol)中加入溶于10ml二噁烷中的原料(7)(240mg，0.76mmol)。1小时后，用1∶1己烷∶EtOAc进行TLC分析表明，没有原料存在。用10％柠檬酸终止反应，然后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到354mg粗产物。将其再溶于二氯甲烷，然后加入过量己烷使其产生沉淀。将产物过滤，得到灰200mg(0.68mmol，产率为90％)白色固体(8)，已知其是6S-苄基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-3R-羧酸。1H NMR(CD3OD) d 1.71-1.82(m，3H)，2.12-2.17(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝14 and 11Hz)，2.77-2.81(m，1H)，3.30-3.40(m，3H)，4.81(dd，1H，J＝8.5和4.9Hz)，5.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.31(m，5H).
Figure A9519761401111
将草酰氯(9)(25g，0.197mol)冷却至0℃并加入环己烷丙酸(20ml，0.14mol)，令其搅拌过夜。将所得混合物蒸馏，得到产率为84％的无色液体(10)，环己基丙酰氯。
Figure A9519761401112
将手性助剂(11)(13.6g，76.7mmol，1当量)溶于无水THF中并冷却至-78℃，然后加入n-BuLi(52.8ml，84.4mmol，1.2当量)并静置30分钟(深橙色溶液)。加入所述酰氯(10)(13.4g，76.6mmol，l当量)并令其搅拌过夜。经饱和NH4Cl骤冷处理，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在装有干填料的快速柱上进行柱色谱(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，以纯化所述产物。将所获得的白色固体(12)于乙醚和己烷中重结晶，得到所述标题化合物，产率为78％。[α]D＝-20.1(c＝1，EtOH)；MP/BP mp＝90.5-91.5oC1H NMR(CDCl3)d 0.86-1.10(m，5H)，1.18-1.30(m，4H)，1.54-1.75(m，7H)，2.86-2.97(m，2HO，4.70-4.76(m，1H)，5.65(d，1H，J＝7.2Hz)，7.28-7.42(m，5H).
将所述原料(12)(9.13g，29mmol，l当量)溶于无水THF中并冷却至-78℃，此后，于40分钟内滴加LiHMDS(31.9ml，31.9mmol，1.1当量)。然后，于30分钟后，10分钟内缓慢地加入烯丙基溴(7.5ml，86.9mmol，3当量)。将混合物静置温热过滤。后处理包括用饱和氯化铵处理，乙酸乙酯萃取，10％硫代硫酸钠洗涤，用活性碳脱色，硫酸钠干燥并真空浓缩处理。得到黄色油状产物(13)，产率为96％。[α]D＝+9.5(c＝1.0，EtOH)1H NMR(CDCl3)d 0.92-1.10(m，5H)，1.10-1.39(m，5H)，1.63-1.75(m，6H)，2.27-2.42(m，2H)，4.01-4.14(m，1H)，4.76-4.85(m，1H)，5.00-5.07(m，2HO，5.65(d，1H，J＝7Hz)，5.64-5.88(m，1HO，7.27-7.46(m，5H)
于-12℃下向甲硼烷二甲硫醚复合物中滴加2-甲基-2-丁烯。将反应在此温度下保持15分钟，然后将其温热至0℃，此后，将其搅拌2小时。于0℃下，用双头针管向THF中的原料13混合物中加入二异戊基甲硼烷，将混合物搅拌2小时后，除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将其小心地加入到带有回流冷凝器的烧瓶中的氯铬酸吡啶鎓的二氯甲烷悬浮液中。最初的放热反应平息后，将混合物于50℃下回流1小时。将深褐色液体溶于乙酸乙酯并经硅酸镁载体过滤。黑色残余物PCC用乙酸乙酯萃取并再经相同的一层硅酸镁载体过滤。将滤液浓缩，得到黄色粘性产物(14)，产率为78％。[α]D＝-17.8(c＝1.245，EtOH)1H NMR(CDCl3)d 0.89-1.18(m，5H)，1.20-1.47(m，8H)，1.60-1.74(m，6H)，1.83-2.00(m，1H)，2.48-2.53(m，2H)，3.90-4.10(m，1HO，4.12-4.16(m，1H)，4.76-4.80(m，1HO，5.67(d，1H，J＝7Hz)，7.27-7.46(m，5H)，9.77(s，1H).
Figure A9519761401131
将所得醛(14)(7.7g粗品，20.8mmol，l当量)溶于75ml甲苯中，向所述溶液中加入催化量的对甲苯磺酸(50mg)、10g 4_分子筛和L-半胱氨酸乙酯(3.87g，20.8mmol，l当量)。将混合物搅拌过夜，过滤并浓缩。然后将残余物经硅胶色谱法纯化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到6.36g产物(15)，产率为61％。[α]D＝-48.3(c＝1.095，EtOH)1H NMR(CDCl3) d 0.84-0.98(m，4H)，1.11-1.38(m，7H)，1.50-1.90(m，10H)，2.80-2.99(m，1H)，3.24-3.34(m，1H)，3.77-4.29(m，4H)，4.46-4.81(m，2H)，5.66(d，1H，J＝7Hz)，7.27-7.46(m，5H).
Figure A9519761401132
将所述原料(15)(1.97g，3.9mmol，l当量)溶于20ml无水二氯甲烷中并冷却至0℃。滴加三甲基铝(5.9ml，11.8mmol，3当量)并令混合物静置过夜。HPLC显示反应完成后，加入甲醇，直至生成黄色固体物。加入二氯甲烷使固体溶解并将全部混合物搅拌15-30分钟，然后过滤。真空浓缩后，将残余物进行快速柱色谱(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，以除去助剂以及可能的极性分解产物，得到黄色油状物(16)，产率为50％。1H NMR(CDCl3)d 0.83-0.98(m，2H)，1.09-1.38(m，10H)，1.57-2.00(m，11H)，2.12-2.18(m，1H)，2.49-2.54(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11 and 6Hz)，3.27(dd，1H，J＝11.5 and8.0Hz)，4.11-4.25(m，2H)，4.88(dd，1H，J＝11.0 and 5.0Hz)，5.14(dd，1H，J＝10 and 6Hz).
Figure A9519761401141
将原料(16)(0.95g，2.9mmol，l当量)溶于10ml二噁烷中。将溶液冷却至10℃，向其中加入溶于10ml水中的LiOH.H2O(0.123g，2.9mmol，1当量)。除去冷却浴并将混合物于室温下搅拌1小时。TLC分析表明反应已完成，真空下蒸除溶剂。剩下的水层用乙醚(2×)洗涤，用10％柠檬酸酸化并用二氯甲烷(3×)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体，将其于乙醚中重结晶。将滤液浓缩并经硅胶柱色谱法纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到较多的产物(17)，m.p.198.2-199℃。1H NMR(DNSO-d6) d 0.78-0.93(m，2H)，1.11-1.27(m，5H)，1.34-1.36(m，1H)，1.51-1.56(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)，2.15-2.18(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝11.5 and 5.5Hz)，3.35-3.38(m，2H)，4.83(dd，1H，J＝9 and 4Hz)，4.95(dd，1H，J＝8 and 5.5Hz).
将BOC-DiCbz Arg(18)(7.6g，14.0mmol)溶于无水THF(40ml)中并冷却至0℃。加入三乙胺(2.2ml)，随后用注射器加入14.5ml 1M氯甲酸异丙基酯的甲苯溶液。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后迅速过滤。滗析出白色固体。向滤液中通入新制备的重氮甲烷，直至溶液的颜色变为黄色。将反应混合物于通风良好的通风橱中静置过夜，以便于除去过量的重氮甲烷。加入乙醚，使二氮杂酮沉淀。将产物过滤并于真空下干燥，得到浅黄色松散固体(4.6g，58％)。
将重氮酮(19)(1g，1.77mmol)溶于THF(20ml)中并于0℃下向此溶液中加入1M HCl的乙醚(20ml)。将反应于环境温度下搅拌过夜，其间有白色沉淀生成。加入乙醚进一步生成沉淀。过滤并将固体干燥，得到产物(20)(1.02g，100％)。1H NMR(DMSO-d6) d 1.65-1.77(m，3H)，2.06-2.50(m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，4.29(m，1H)，4.76(d，1H，J＝18Hz)，4.95(d，1H，J＝18Hz)，7.35(s，2H)，7.36(s，2H)，7.35-7.41(m，10H)，8.71(br s，3H)，10.1(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)d 23.7，26.4，47.2，47.9，56.2，68.0，69.3，128.6，128.7，128.8，128.9，135.2，135.9，153.4，157.4，198.9.
于20℃下，N-甲基吗啉(0.19ml)存在下，向类似物(mimetic)(17)(O.422g，1.42mmol)的THF(50ml)溶液中缓慢地加入1M氯甲酸异丙基酯的甲苯溶液(1.71ml)。将反应于0℃下搅拌30分钟，然后用少量氨基氯甲基酮(20)处理。一旦加完，将反应再搅拌15分钟，随后加入N-甲基吗啉(0.19ml)。将反应于环境温度下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水和10％柠檬酸水溶液洗涤。除去有机溶剂，得到白色泡沫状物(21)(1.03g，96％)，进一步使用而无需纯化。1H NMR(CDCl3) d 0.07-0.97(m，1H)，1.15-1.41(m，7H)，1.62-1.91(m，10H)，2.10-2.16(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.11-4.19(m，2H)，4.60-4.66(m，1H)，4.74-4.86(m，2H)，5.09-5.24(m，4H)，7.30-7.39(m，10H)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，9.4(br s，1H)，9.56(br s，1H).实施例3
Figure A9519761401161
用30％THF的二氯甲烷溶液将(N-t-BOC-N-甲苯磺酰基)丁酰基酮精氨酸(240mg，0.515mmol)脱保护。于MDF中碱性条件下(Et3N，pH＝8-9)，用BOP试剂(228mg，0.52mmol)作脱水剂，将脱保护的精氨酸衍生物与所述类似物(8)(100mg，0.343mmol)偶合。反应典型地进行2-4小时。用乙酸乙酯萃取，随后依次用盐水和10％柠檬酸水溶液洗涤，得到粗产物。粗产物经柱色谱纯化，得到180mg(76％)纯产物。然后将此产物用HF处理，以除去甲苯磺酰基基团。分离出的脱保护产物经HPLC纯化，得到BCH-2737。实施例4
将溶于THF(10ml)中的氯甲基酮(21)(0.188g，0.245mmol)用NMM(0.036ml)处理，随后用巯基乙酸(0.02ml，0.299mmol)处理。将反应于环境温度下搅拌过夜，反应混合物用乙酸乙酯萃取，随后依次用盐水和10％柠檬酸水溶液洗涤并蒸除有机溶剂，得到粗产物，将其经柱色谱法纯化，得到泡沫状固体产物(0.125g，62％)。
将被保护的此前体化合物(0.125g，0.154mmol)溶于DCM(5ml)并冷却至-78℃。缓慢地加入1M BBr3的DCM溶液(1.54ml，1.54mmol)，将反应于环境温度下搅拌5小时，然后再冷却至-78℃并用无水甲醇(2ml)处理。令反应温度升至室温并再搅拌2小时减压除去溶剂，残余物于乙醚水之间配分。收集水层，冷冻干燥，于HPLC纯化并冷冻干燥后，得到粉末状终产物(23)。
上述反应产物可以以游离形式或以盐的形式分离出来。另外，通过将其中一种游离碱与酸反应，所述产物也可以以药物上可接受的酸加成盐的形式获得。相似地，所述产物也可以通过将其中一种游离羧酸与碱反应以药物上可接受的盐的形式获得。同样，将所述盐用碱或酸处理，可再生出游离的酰胺。实施例5
式II或III化合物的一般合成方法：
Figure A9519761401181
实施例6
下式化合物的合成：
Figure A9519761401191
步骤12-苄氧羰基氨基-4-羟基丁酸叔丁基酯的合成
Figure A9519761401192
于-10℃氮气氛下，向被保护的天冬氨酸(1)(Bachem，2.50g，4.95mmol)的50ml无水四氢呋喃(THF)溶液中加入N-甲基吗啉(109μl，0.2当量)和氯甲酸异丙基酯(1.0M/甲苯；384μl，1.1当量)。在另一个烧瓶中，于-78℃氮气氛下，将NaBH4(375mg，2当量)悬浮于无水5∶1 THF/MeOH混合物(50ml)中，将此悬浮液于-78℃下搅拌30分钟。然后将混合酸酐用导管滴加到所述NaBH4悬浮液中并将最终的溶液于-78℃下搅拌3小时。然后加入乙酸(2.8ml，10当量)并将溶液温热至室温(30min)。蒸除溶剂，残余物溶于EtOAc并用饱和NaHCO3(2×)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，滤除固体并蒸除溶剂，得到1.53g(4.95mmol，100％)透明油状醇(2)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40-7.31(m，5H，ArH)，5.63(d，1H，J＝7.3，NH)，5.13(AB system，2H，J＝12.2，CH2Ph)，4.43(m，1H，H-2)，3.69(m，2H，H-4)，2.17(m，1H，H-3)，1.63(m，1H，H-3)，1.48(s，9H，t-Bu).步骤22-苄氧羰基氨基-4-碘丁酸叔丁基酯
Figure A9519761401201
于-10℃氮气氛下，向所述醇(2)(1.53g，4.95mmol)的1∶1 CH3CN/Et2O混合物(50ml)溶液中依次加入咪唑(607mg，1.8当量)和Ph3P(2.21g，1.7当量)。然后于15分钟内以小比例加入碘(2.14g，1.7当量)，加完后，生成白色沉淀，溶液呈褐色。将其于-10℃下搅拌45分钟，然后倾入Et2O中，有机相用饱和Na2SO3水溶液、饱和CuSO4水溶液、H2O洗涤并用MgSO4干燥。滤除固体并蒸除溶剂，得到一黄色油状物，将其经闪式色谱法(硅胶，5％-20％EtOAc/己烷)纯化。得到透明油状碘化物(3)，产率为83％(1.71g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41-7.31(m，5H，ArH)，5.35(bd，1H，J＝7.3，NH)，5.13(s，2H，CH2Ph)，4.30(m，1H，H-2)，3.22-3.12(m，2H，H-4)，2.42(m，1H，H-3)，2.20(m，1H，H-3)，1.48(s，9H，t-Bu).步骤32-苄氧羰基氨基-4-己烯酸叔丁基酯的合成
于-78℃氮气氛下，向CuI(2.27g，5当量)的无水THF(20ml)悬浮液中缓慢地加入1.0M乙烯基溴化镁的THF溶液(23.4ml，9.8当量)。然后将溶液温热至-10℃30分钟(变成黑色)并再冷却至-78℃。向所述铜酸盐溶液中缓慢地加入所述碘化物(3)(1.00g，2.39mmol)的无水THF(3.5ml)溶液，将反应混合物于-78℃下搅拌2.5小时。加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)，剧烈搅拌下混合物升至室温，将其倾入Et2O缀并搅拌5分钟。黑色悬浮液经cintered漏斗过滤并分相。水相用Et2O(2×)萃取并将合并的有机萃取液用MgSO4干燥。滤除固体，蒸除溶剂并将粗品油状物经闪式色谱法(硅胶，5％AcOE/己烷)纯化，得到0.51g(67％)所述纯烯烃(4)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37-7.31(m，5H，ArH)，5.80(m，1H，H-5)，5.33(d，1H，J＝7.8，NH)，5.12(s，2H，CH2Ph)，5.05(d，1H，J＝17.2，H-6)，5.01(d，1H，J＝10.4，H-6)，4.30(q，1H，J＝7.4，H-2)，2.16-2.08(m，2H，H-4)，1.92(m，1H，H-3)，1.74(m，1H，H-3)，1.48(s，9H，t-Bu).步骤41-苄氧羰基-5-羟甲基-2-吡咯烷羧酸叔丁基酯的合成
Figure A9519761401211
于室温氮气氛下，向所述烯烃(4)(50mg，0.157mmol)的无水THF(3.1ml)溶液中加入乙酸汞(75mg，1.5当量)。将溶液于室温下搅拌18小时，此后将其冷却至0℃。然后加入饱和NaHCO3水溶液(2ml)并将混合物于0℃下搅拌30分钟。加入KBr(0.11g，6当量)，将混合物于室温下搅拌2小时。将其倾入H2O/Et2O中并分相。水相用Et2O(2×)萃取并将合并的有机萃取液用MgSO4干燥。滤除固体并蒸除溶剂。向NaBH4(3.3mg，0.55当量)的无水DMF(0.4ml)悬浮液中通入氧气(O2)1小时并在继续通入O2的同时，向其中滴加(注射器，3ml/hr)有机溴化汞的DMF溶液(3.1ml)。继续通气1小时并加入Et2O。将灰色悬浮液经硅藻土过滤并将滤液蒸发。残余物进行色谱纯化(硅胶，6∶4己烷/EtOAc)，得到透明油状吡咯烷醇(5)(30mg，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37-7.28(m，5H，ArH)，5.22-5.09(m，2H，CH2Ph)，4.30(dd，1H，J＝1.4，8.3，H-2)，4.24(m，1H，H-5)，3.70-3.57(m，3H，CH2-OH)，2.25(m，1H)，2.13(m，1H)，1.92(m，1H)，1.70(m，1H)，1.34(s，9H，t-Bu).步骤51-苄氧羰基-5-羧基-2-吡咯烷羧酸叔丁基酯的合成
Figure A9519761401221
于0℃氮气氛下，向所述醇(5)(50mg，0.149mmol)和Et3N(62μl，3当量)的无水CH2Cl2(0.8ml)溶液中缓慢地加入SO3-吡啶复合物(71mg，3当量)的无水DMSO溶液。将溶液于0℃下搅拌30分钟并加入10％柠檬酸(2ml)。用1M NaOH将pH调至4并将水相用Et2O(3×)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，滤除固体并蒸除溶剂，得到粗品油状物，将其经闪式色谱法(硅胶，7∶3己烷/EtOAc)纯化。得到透明油状纯醛(6)(45mg，90％)。1H NHR(CDCl3，400MHz)：δ9.68+9.56(ds，1H，CHO)，7.36-7.29(m，5H，ArH)，5.23-5.11(m，2H，CH2Ph)，4.57-4.39(m，2H，H-2，H-5)，2.30-1.97(m，4H，H-3，H-4)，1.47+1.36(2s，9H，t-Bu).步骤6
将吡咯烷-醛(6)与被保护的二氨基-丙酸(7)首先形成亚胺(8)(MgSO4，CH2Cl2)进行偶合。通过滤除MgSO4并蒸除溶剂，分离出所述亚胺(8)。然后将亚胺粗产物于THF中用NaBH(0Ac)2和乙酸(AcOH)处理15小时，经后处理后，得到所述胺(8)。步骤7
通过用10％钯/碳作催化剂于甲醇(MeOH)中氢化脱除所述胺(8)的CB7(7)保护基。滤除催化剂并蒸除MeOH，得到二胺粗产物(9)，无需纯化可直接使用。步骤8
在略高于甲醇沸点的温度下，通过加热步骤7中所得粗品油状物(9)进行环合。所述双环内酰胺(10)经闪式色谱法纯化。步骤9
Figure A9519761401233
在吡啶中用苯甲酰氯将所述双环内酰胺(10)中的仲胺保护成酰胺。蒸除吡啶并经萃取处理，得到所述双环内酰胺-酰胺(11)。步骤10
在酸性条件下(HCl)，于乙醚(Et2O)中脱除双环内酰胺酰胺(11)中的BOC和叔丁基保护基。由溶液中沉淀出胺盐(12)并过滤收集。步骤11
用K2CO3作碱，于乙腈(CH3CN)中通过与氯甲酸苄基酯反应，将化合物(12)中的伯胺用CBZ基团进行保护。经萃取处理，得到松散的被保护的羧酸(13)，无需进一步纯化可将其用于步骤12中。步骤12
在二异丙基乙基胺(EtNiPr2)存在下，用BOP作偶合剂，于DMF中将所述羧酸(13)与苯并噻唑酮精氨酸(14)偶合。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，经色谱法纯化，得到固体化合物(15)。步骤13
用Pd/C10％作催化剂，经催化氢化脱除化合物(15)中的两个CBZ(Z)保护基。滤除催化剂并蒸除溶剂，得到所述氨基-胍(16)。实施例7
化合物(10)的合成步骤1
室温下，将4-甲基吗啉(NNM)加入到所述羧酸(2)(1.7g，4.9mmol，1.0当量)、4-羟基脯氨酸(3)(5.39mmol，1.1当量)和BOP试剂(2.17g，4.9mmol，1.0当量)的无水DMF(10ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用盐水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)骤冷。有机层用柠檬酸水溶液(10％，2×50ml)、碳酸氢钠(10％，2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂。残余物粗品经闪式色谱法(5∶4∶1，乙酸乙酯-己烷-甲醇)纯化，得到1.1g纯产物(4)，产率为48％。步骤2
Figure A9519761401262
于0℃下，向4-羟基脯氨酸衍生物(4)(115mg，240umol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml，无水)溶液中加入三乙胺(72mg，720umol，3.0当量)和甲磺酰氯(28mg，240umol，1.0当量)并将反应混合物于室温下进行搅拌。然后用氯化铵水溶液使混合物终止并用乙酸乙酯萃取。有机层用10％柠檬酸和盐水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发至干，得到化合物(5)。步骤3
于THF中，将所述烯胺(5)(1.0当量)用乙酸汞(1.1当量)处理。将溶剂蒸发至干并将残余物溶于甲醇。用硼氢化钠(1.3当量)将所得有机汞化合物还原裂解。所得内酰胺硫醚粗产物于硅胶上经闪式色谱法纯化，得到化合物(6)。步骤4
于0℃下，向所述内酰胺硫醚(6)(1.0当量)的无水二氯甲烷溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.0当量)。将反应混合物温热至室温，当反应显示没有原料存在时，将固体过滤并将溶剂蒸发至干。无需进一步纯化，将粗产物(7)直接用于步骤5中。步骤5
于低温下，向所述α-氯代硫醚(7)(1.0当量)的THF(无水)溶液中加入铜酸苯酯(1.0当量)(按文献中所述方法制备)。当反应混合物显示没有氯代硫醚原料存在时，加入盐水和乙酸乙酯。将有机层干燥，过滤并蒸发至干，得到所需产物(8)。步骤6
于1∶1 THF和水的混合物中，用一当量氢氧化锂将所分离出的双环内酰胺(8)进行水解。混合物于室温下搅拌1小时。混合物粗品用乙醚萃取并将所得溶液倾入10％柠檬酸水溶液中，用二氯甲烷萃取，得到相应的羧酸(9)。步骤6
在二异丙基乙基胺存在下，用BOP作偶合剂，于DMF中将所述羧酸粗品(9)与苯并噻唑酮精氨酸进行偶合。用EtOAc萃取，得一固体，将其于硅胶上纯化，得到被保护的酰胺。于室温下二氯甲烷中，用BBr3脱除CBZ保护基，最终得到所述双环苯并噻唑酮精氨酸抑制剂(10)。
相应地制得下列化合物，只是要对产物进行适宜的取代以外，以获得最终产物。化合物#11化合物#12
Figure A9519761401301
实施例8步骤1
将市售获得的戊二酸单甲酯酰氯(1)(20ml，0.144mmol)溶于40ml无水四氢呋喃(THF)中并冷却至-15℃。于-15℃下，经导管向所述溶液中加入过量的新制备的重氮甲烷的300ml乙醚溶液，令混合物温热至室温过夜。用氩气流将烧瓶中的过量重氮甲烷除去。为了使反应完成，于0℃下加入75ml 1N HCl的乙醚溶液并令其温热至室温5小时。减少溶剂的体积，然后用2×5％NaHCO3洗涤，Na2CO3干燥并蒸发，得到氯甲基酮粗品(20.46g，79％)，无需进一步纯化，将其用于下一步骤。1H NMR(CDCL3，400MHz) d 1.16-1.2(t，1H)，1.83-1.9(m，2H)，2.27-2.35(m，2H)，2.6-2.64(t，1H)，3.6(s，3H)，4.04(s，2H).步骤2
Figure A9519761401311
将氯甲基酮粗品(2)(10.04g，56.15mmol)溶于300ml无水MeOH中，加入乙酸钠(2当量，9.21g，112.3mmol)，随后加入L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(1.3当量，13.55g，72.98mmol)和氰基硼氢化钠(1.4当量，4.9g，78.59mmol)，将非均相混合物于室温下搅拌2小时30分钟。然后加入200ml甲醇(MeOH)，使所有固体溶解并用1N HCl将pH调至2。然后用饱和NaHCO3溶液将混合物碱化，直至pH＝8。蒸除MeOH并将剩余的含水溶剂用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，将溶剂合并，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物粗品经硅胶闪式色谱法纯化，用比例：(3∶7，5∶5，6∶4，7∶3)的乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱，得到环状化合物(3)。1H NMR(CDCl3，400MHz)of compound(3)d 1.21-1.27(t，3H，J＝7.06Hz)，1.41-1.48(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，2.28-2.39(m，4H)，2.57-2.63(t，1H，J＝10.9)，2.72-2.76(dd，1H，J＝10.7Hz)，2.8-2.86(m，1H)，3.6-3.64(d，4H，J＝2.55Hz)，3.63(s，3H)，4.13-4.2(m，2H)13C NMR(CDCl3，400MHz)13.078，19.888，28.326，31.133，32.741，35.277，50.462，56.394，59.149，60.188， 69.713，170.182，172.52步骤4
将环状化合物(3)(913mg，3.32mmol)溶于50ml无水甲苯中，加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(92mg，0.39mmol)并将混合物回流4天。当TLC显示所有原料已被耗尽时，将混合物进行下列处理：蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯并用2×5％NaHCO3洗涤。乙酸乙酯层用Na2SO4干燥并蒸发。残余物粗品经硅胶闪式柱色谱纯化，用60％ETOAc/40％己烷，随后用70％ETOAc/30％己烷洗脱，得到62.5％的双环化合物(4)。1H NMR(CDCl3，400MHz) of compound(4) d 1.27-1.31(t，3H，J＝7Hz)，1.5-1.6(m，1H)，1.72-1.87(m，2H)，2.02-2.1(m，1H)，2.33-2.46(m，2H)，2.52-2.59(m，2H)，2.83-2.88(dd，1H，J＝14，4Hz)，3.14-3.18(d，1H)，3.78-3.85(m，1H)，4.2-4.27(q，2H，J＝3.9Hz)，5.9-5.92(t，1H，J＝3.4Hz).步骤5
Figure A9519761401322
将双环化合物(4)(366mg，1.5mmol)溶于25mlTHF和5ml H2O中，于0℃加入于2.3ml H2O中的氢氧化锂一水合物(1.1当量，7.05mg，1.68mmol)并将混合物于0℃下搅拌1小时，室温下搅拌3小时。然后将THF蒸除并通过加入柠檬酸使剩余的含水混合物酸化至PH＝2。含水混合物用2×CH2Cl2和2×ETOAc萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到残余物粗品，将其经硅胶闪式柱色谱纯化，用70％ETOAc/30％己烷，随后用4.7％HOAc/乙酸乙酯洗脱，得到纯酸(5)，产率为54％。原料(4)的回收率为16％。
1H NMR(MeOD，400MHz)of compound(5) d 1.57-1.69(m，
1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.05-2.12
(m，1H)，2.35-2.5(m，2H)，2.51-2.66(m，2H)，2.86-
2.91(dd，1H，J＝13.8，4Hz)，3.12-3.17(d，1H)，3.3-
3.32(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，5.76-5.78(t，1H，
J＝3.53Hz).
13C NNR(MeOD，400MHz) d 17.052，27.07，28.928，
31.382，32.096，51.016，55.138，170，088，171.24步骤6
Figure A9519761401331
于-78℃下，向二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(5ml 1M THF溶液，5mmol)的THF(10ml)溶液中加入所述羧酸(5)(500mg，2.32mmol)溶液，将所得溶液于-78℃下搅拌1小时。然后加入苄基溴(0.26ml，2.22mmol)并将混合物升至室温，搅拌15小时。将混合物倾入10％HCl(50ml)中并用二氯甲烷(4×60ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并蒸除溶剂，得到所述烷基化的酰胺粗品(6)。步骤7
在二异丙基乙基胺存在下，用BOP作偶合剂，于DMF中将所述烷基化的羧酸粗品(6)与苯并噻唑酮精氨酸进行偶合。用EtOAc萃取，得一固体，将其于硅胶上纯化，得到被保护的酰胺。于室温下二氯甲烷中，用BBr3脱除CBZ保护基，最终得到所述双环苯并噻唑酮精氨酸抑制剂(7)。
相应地制得下列化合物，只是要对产物进行适宜的取代以外，以获得最终产物。化合物#8
Figure A9519761401342
实施例9杂环类化合物Ki值的测定
按照DiMaio等人于J.Bio.Chem.，1990，265：21698和Szewczk等人于Biochemistry，199231：9132中所述方法测定凝血酶抑制剂的亲和性。用Tos-Gly-Pro-Arg-AMC作荧光原底物，于室温下含有0.1M NaCl和0.1％聚(乙二醇)8000的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.52，于37℃下)中用荧光测定法测定人凝血酶的酰胺分解(amidolytic)活性的抑制。
在荧光型(λeX＝383nm，λem＝455nm)Varian-Cary 2000TM分光光度计或者Hitachi F2000TM荧光分光光度计(λeX＝383nm，λem＝455nm)上检测凝血酶对底物的水解作用并用AMC校正荧光密度。在将凝血酶与所述底物和抑制剂混合后3分钟内，反应达到稳定态，然后测定所述稳定态反应速率几分钟。在加入所述底物之前，也可将本发明化合物与凝血酶于室温下预培养20分钟。在3分钟内达到稳定态并检测几分钟。用Segel(1975)所述方法，对所述竞争抑制作用的动力学数据(所述底物和抑制剂的各种浓度情况下的稳定态反应速率)。用IMSL库中的RNLIN(IMSL，1987)、MINPACK库中的LMDER(More等人，1980)或MicrosoftTM ExcellTM非线性回归程序评定动力学参数(Km、Vmax和Ki)。dTT试验
如所报导的(Szewczuk等人，文献同上)，分别用最终浓度为9.0×10-10M(0.1NIH单位/ml)和0.03％(w/v)人凝血酶和牛纤维蛋白原的含有0.1M NaCl和0.1％聚(乙二醇)8000的50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.52，于37℃下)进行纤维蛋白凝块试验。作凝集时间对抑制剂浓度的曲线并评估IC50，它是两倍于对照的凝集时间所需的抑制剂浓度，所得结果汇总于下列表1和2中。纤维蛋白凝块试验
用Krtenansky等人于FEBS，1987，211：10中所述基本相同的方法进行纤维蛋白凝块试验。用含有0.1M NaCl和0.1％(w/v)聚乙二醇8000的50mM tris HCl缓冲液(pH 7.8，于23℃下)制备所述抑制剂的系列稀释液。将人血浆(60μl，收集于3.8％柠檬酸钠中，血/抗凝血药9∶1)加入到含有100μl各种不同抑制剂稀释液的微滴定板(微滴定板，Falcon)中，将溶液混合后，加入50μl人凝血酶(最终浓度1nM)并混合15秒钟，立即用微滴定板自动读数仪(Dynateck MR 5000)于405nm下测定所述凝块的浑浊度并每3分钟记录一次。于60分钟内达到无抑制剂存在下的最大浑浊度。在30分钟时计算IC50值，它是给出半倍于对照光密度所需的抑制剂浓度。血小板的凝集和分泌
用心脏穿刺术将鼠血收集到ACD(6/1 v/v)中，如Ardlie等人所述(Br.J.Haematol.1970，19∶7和Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1971，136：1021)制备清洗过的血小板悬浮液，最终的悬浮液基质是改性的泰洛溶液(NaCl138mM，KCl2.9mM，HEPES 20mM，NaH2PO4 0.42mM，NaHCO3 12mM，CaCl21mM，MgCl22mM，0.1％葡萄糖，0.35％白蛋白，apyrase 1μl/ml pH7.4)。将血小板数调至5000,000/μl。
为了测定稠密颗粒的内容物的释放程度，将血小板用14C-5-羟色胺(5-HT)在第一清洗液(1μCi/10ml清洗液)中进行标记并如Holmsen等人所述(Enzymology，1989，169：206)测定14C-5-羟色胺的释放。加入inipramine(最终浓度为5μM)以显现被释放的5-羟色胺的再摄取。
于37℃、搅拌速度为1,100rpm下，通过测定光透射变化，于集合度计(BioData PAP-4)中记录血小板的凝集作用。在加入激活剂(人凝血酶，最终浓度为0.1IU/ml)后，测定3分钟凝集百分比。在加入激活剂之前，将抑制剂于37℃下预培养1分钟。IC50值表示抑制血小板凝集或分泌至对照的50％所需的(抑制剂)浓度。动脉血栓形成模型FeCl3诱导的颈动脉损伤模型
按Kurz，K.D.，Main，R.W.，Sandusky，G.E.，Thrombosis Research 60；269-280，1990和Schumacher，W.A.等人，J.Pharmacology andExperimental Therapeutics 267；1237-1242，1993所述方法诱发FeCl3诱导的小鼠颈动脉损伤。
用乌拉坦(1500mg/kgip)将雄性Sprague-Dawley鼠(375-410g)麻醉。将动脉置于37℃加热垫上，沿颈部中线切开，露出颈动脉，小心地用钝器解剖法由颈动脉鞘中分离出血管。用动脉钳将所述动脉挂起以提供足够的间隙在其下端插入两个小聚乙烯管(PE-205)，在其中一个聚乙烯管和所述颈动脉之间放置一温度探针(Physitemp MT23/3)。将预先在35％FeCl3溶液中浸泡过的Whatman No.1滤纸小圆片(直径3mm)放置在所述探针之上的颈动脉上，以在局部诱发损伤。将切口区域用铝箔覆盖以使FeCl3不被光降解。在施用了FeCl3后，对血管温度进行监测60分钟以作为血流指示。在热变电阻器(Cole-Palmer Model 08533-41)上记录血管温度变化。
将开始施用FeCl3至血管温度出现突然降低(＞2.4℃)之间的这段时间记作血管闭塞时间。以静脉单次快速注射(mg/kg)的方式施用抑制剂化合物，随后立即施行静脉输注(μg/kg/min，经股静脉)。测定两倍于对照动物的闭塞时间所需的抑制剂剂量，其中所述对照动物的损伤是在无抑制剂存在下诱导的。
                       表  1
                    抗血小板活性
                   5-HT   dTTIC50     血浆纤维蛋白化合物  KiμM  凝集    分泌    μM         凝块试验IC50
                                            μM0005    4      ND      ND      47             ＞4500010    4.6    21      19      89.5           ＞4500015    16    ＞100    ＞100   162            ＞4500020    2.2   18       14.2    22             ＞4500025    53    ＞100    ＞100   ＞625          ＞4500030    8.6   ＞100    ＞100   67             3200035    34    ＞100    ＞100   319            ＞4500040    19    ＞100    ＞100   207.5          ＞4500045    74    ND       ND      415            ＞4500050    62    ND       ND                     ＞4500065    32.7  47.5     52      42             2000070    4.4   22       2.1     25             780080    0.048 0.4      0.38    0.375          ND0090    0.031 ND       ND      0.33           ND0095    26    ND       ND0100    19    ND       ND      165            ND
*大鼠清洗后的血小板悬浮液
 人α-凝血酶的抑制解离常数
表2
化合物     ki(nM)   dTT(nM)    用药方式ivb+inf      M.O.T(min)+/-sem
   0220    18
   0225    550235     0.75-50       23+/-7
   0245    58     0.5-300.75-50       27+/-322.6+/-2.6
   0250    40    350     0.25-200.75-50       23+/-822+/-3
   0295a    1500     0.75-50       20+/-1
   0295b    5000520 0.75-50 19+/-2.7
   0240    18     0.75-50       17+/-2.6
   0210    8     0.75-50       20.13+/-3.4
   0255    500
   0260    16     0.75-50       14.83+/-0.2
   0305a    220
   0305b    12000
   0265a    4     0.75-50       21.5+/-10
   0265b    18     0.75-50       14.83+/-2.3
   0285    10150     0.75-50       11.33+/-1.34
  0315a+b    45
   0315b    10     0.75-50       30.33+/-8.4
   0335    25    138     0.75-500.5-300.25-20       45.8+/-14.241.5+/-7.2727.5+/-11.3
   0340    0.6     0.25-200.75-50       36+/-9.642.25+/-11.9
   0345    2     0.75-50       50+/-5.86
   0915    1600     0.75-50       15+/-1.3
   0935    120
      表2(续)
   化合物     Ki(nM)    dTT(nM)     用药方式ivb+inf      M.O.T(min)+/-sem
   0925a+b     10     0.75-50     19.6+/-0.2
   0925b     30
   0925a     7     0.75-50     20.3+/-3.5
   0940a     16     0.75-50     15.2+/-0.82
   0940b     160
   0950a     150
   0950b     1000
a＝在RP HPLC上先洗脱单一异构体
b＝在RP HPLC上后洗脱单一异构体
a+b＝混合物

Claims (57)

1.下列式(I)化合物：
Figure A9519761400021
其中：A选自CH-R8)0-1、S、SO、SO2、O和NR8，其中R8是氢、可任意地被1或2个杂原子间隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7环烷基或杂环或疏水基；B选自S、SO2、O、-N＝、NH、-CH＝和CR6R7，其中R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基，条件是当A是S、SO、SO2、O或NR8时，B是CR6R7；D选自(CH-R9)0-2，其中R9是氢、C1-6烷基或-C(O)R1；并且当B是-N＝或-CH＝时，CH以双键与B相连；E选自被-C(O)R1取代的CH2和CH，条件是D和E中只有一个被-C(O)R1取代；X选自O、N-R5或CH-R5；Y选自O、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8，条件是当X是N-R5时，Y是CH-R8或O，并且当X是O时，Y是CH-R8；Z选自O、S和H2；R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H和可被C6芳基、6元杂环或C3-7环烷基任意取代的C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔，并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一个：其中：R11是氢或C1-6烷基；K是化学键或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6环烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元饱和或不饱和杂环；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化学键、-C(O)-或下列双价基团：或
Figure A9519761400033
J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被选自O、S或N的杂原子任意间隔的C1-6亚烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽链、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可任意被取代的杂环。
3.根据权利要求2的化合物，其中T是选自下列的杂环：
Figure A9519761400041
其中X5、X10、X11和X12各自独立地选自N或C-X7，其中X7是氢、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自独立地选自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
4.根据权利要求3的化合物，其中T是选自下列的基团：
Figure A9519761400042
其中R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
5.根据权利要求4的化合物，其中T选自：
Figure A9519761400051
或
Figure A9519761400052
其中R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
6.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5中的一个是选自下列基团的疏水基，所述基团是可被羰基任意间隔的C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20链炔基、C6-16芳基、C3-7环烷基、C6-20芳烷基、C6-20环烷基取代的C1-20烷基，其中所述脂肪烃部分可被羰基任意间隔，而所述环部分可被C1-6烷基任意取代；和疏水性氨基酸侧链。
7.根据权利要求6的化合物，其中R3是H。
8.根据权利要求1的化合物，其中Z是O。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是H。
10.下列式(VII)化合物：
Figure A9519761400053
其中R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H或C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔，并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一个：其中：R11是氢或C1-6烷基；K是化学键或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6环烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元饱和或不饱和杂环；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化学键、-C(O)-或下列双价基团：或
Figure A9519761400063
J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被选自O、S或N的杂原子任意间隔的C1-6亚烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽链、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的杂环。
12.根据权利要求11的化合物，其中T是选自下列基团的杂环：
Figure A9519761400071
其中X5、X10、X11和X12各自独立地选自N或C-X7，其中X7是氢、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自独立地选自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
13.根据权利要求12的化合物，其中T选自下列基团：
Figure A9519761400072
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
14.根据权利要求13的化合物，其中T选自：或
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16
烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
15.根据权利要求10的化合物，其中R2和R3是H。
16.根据权利要求10的化合物，其中R4是C1-16烷基，其可被杂原子或羰基任意间隔并且可被C6-16芳基、C3-7环烷基或杂环任意取代，其中所述的环可被CF3或氧代任意取代。
17.根据权利要求10的化合物，其中R5是H。
18.根据权利要求12的化合物，其中：
R3是H；
R4是C1-16烷基，其可被杂原子或羰基任意间隔，并且可被C6-16芳基、
C3-7环烷基或杂环任意取代，其中所述环可被CF3或氧代任意取代；
和
R5是H。
19.根据权利要求10的化合物，所述化合物选自：0085 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-
 3R-甲酰胺基(甲酯基丙基酮精氨酸)；和0105 6S-环己基甲基六氢-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶-
 3R-甲酰胺基(α-苯并噻唑基酮精氨酸)。
20.根据权利要求1的化合物，所述化合物是下列式(VIII)化合物：其中R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H或C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一个：
Figure A9519761400092
其中：R11是氢或C1-6烷基；K是化学键或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH- C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6环烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元饱和或不饱和杂环；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化学键、-C(O)-或下列双价基团：
Figure A9519761400101
或
Figure A9519761400102
J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被选自O、S或N的杂原子任意间隔的C1-6亚烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽链、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的杂环。
22.根据权利要求21的化合物，其中T是选自下列的杂环：
Figure A9519761400103
其中X5、X10、X11和X12各自独立地选自N或C-X7，其中X7是氢、C1-4  烷基或C5-8芳基；X6和X13各自独立地选自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
23.根据权利要求22的化合物，其中T是选自下列的基团：
Figure A9519761400111
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
24.根据权利要求23的化合物，其中T选自：
Figure A9519761400112
或
Figure A9519761400113
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
25.根据权利要求20的化合物，其中R2和R3两者均是H。
26.根据权利要求20的化合物，其中R4是H或被COOH取代的C1-6烷基。
27.根据权利要求20的化合物，其中R2、R3和R4是H并且R5是C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基。
28.根据权利要求22的化合物，其中：
R2、R3和R4是H；和
R5是C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下
列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意
取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基。
29.根据权利要求20的化合物，所述化合物选自：
0345 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-丁基]-胺；和
0340 4-氧代-2-(3-苯基-丙酰基)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)-丁基]-胺。
30.根据权利要求1的化合物，所述化合物是下列式(IX)化合物：其中Y选自O、S、SO、SO2、N-R5和CH-R8；R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H或C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基；R8是氢、可被1或2个杂原子任意间隔的C1-6烷基；C6-16芳基、C3-7环烷基或杂环或疏水基；和n是1或2。
31.根据权利要求30的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一个：其中：R11是氢或C1-6烷基；K是化学键或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6环烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元饱和或不饱和杂环；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化学键、-C(O)-或下列双价基团：或
Figure A9519761400142
J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被选自O、S或N的
 杂原子任意间隔的C1-6亚烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽链、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基
或可被任意取代的杂环。
32.根据权利要求31的化合物，其中T是选自下列的杂环：其中X5、X10、X11和X12各自独立地选自N或C-X7，其中X7是氢、C1-4
烷基或C5-8芳基；X6和X13各自独立地选自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R1是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、
C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
33.根据权利要求32的化合物，其中T是选自下列的基团：
Figure A9519761400151
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
34.根据权利要求33的化合物，其中T选自：或
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
35.根据权利要求30的化合物，其中R2和R3两者均是H。
36.根据权利要求30的化合物，其中R4是H、NR7R8或被COOH取代的C1-6烷基。
37.根据权利要求30的化合物，其中R5是C6-16芳基、C6-20芳烷基或被C3-7环烷基取代的C1-16烷基。
38.根据权利要求32的化合物，其中：n是1；R2、R3和R4是H；和R5是C6-16芳基、C6-20芳烷基或被C3-7环烷基取代的C1-16烷基。
39.根据权利要求30的化合物，所述化合物选自：0890 3-氨基-4-氧代-2-苯基-六氢-比咯并[2，1 -b][1，3]噻嗪-6-
 羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；0895 3-氨基-2-苄基-4-氧代-六氢-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-
 羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺；和0900 3-氨基-2-环己基-4-氧代-六氢-吡咯并[2，1-b][1，3]噻嗪-
 6-羧酰[1-(苯并噻唑-2-羰基)-4-胍基-丁基]-胺。
40.根据权利要求1的化合物，所述化合物是下列式(X)化合物：其中B是O、S、-CH2-或-NH-；R1是可被氨基酸、肽或杂环任意取代的精氨酰基或其类似物或衍生物；R2选自H或C1-6烷基；R3选自H、NR6R7和C1-6烷基；和R4和R5独立地选自H；NR6R7；可被C1-6烷基任意取代的C6-16芳基或C3-7环烷基；C1-16烷基，其可被一个或多个杂原子或羰基任意间隔并且可被下列基团任意取代：OH、SH、NR6R7或被卤素、羟基、C1-6烷基任意取代的C6-16芳基、杂环或C3-7环烷基；氨基酸侧链；和疏水基。
41.根据权利要求40的化合物，其中R1是下列式VIa-VId中的一个：
Figure A9519761400171
其中：R11是氢或C1-6烷基；K是化学键或-NH-；G是C1-4烷氧基；氰基；-NH2；-CH2-NH2；-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2；-CH2-NH-C(NH)-NH2；被氰基、-NH2、-CH2-NH2、-C(NH)-NH2；-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2取代的C6环烷基或芳基；或者可被氰基、-NH2、CH2-NH2、-C(NH)-NH2、-NH-C(NH)-NH2或-CH2-NH-C(NH)-NH2任意取代的5或6元饱和或不饱和杂环；U是氰基；-NH2；-C(NH)-NH2或-NH-C(NH)-NH2；P是化学键、-C(O)-或下列双价基团：或 J是可被OH、NH2和C1-6烷基任意取代的并且可被选自O、S或N的杂原子任意间隔的C1-6亚烷基；n是0或1；和T是H、OH、氨基、肽链、C1-16烷基、C1-16烷氧基、C6-20芳烷基或可被任意取代的杂环。
42.根据权利要求41的化合物，其中T是选自下列的杂环：其中X5、X10、X11和X12各自独立地选自N或C-X7，其中X7是氢、C1-4烷基或C5-8芳基；X6和X13各自独立地选自C、O、N、S、N-X7或CH-X7；R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
43.根据权利要求42的化合物，其中T是选自下列的基团：
Figure A9519761400182
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
44.根据权利要求43的化合物，其中T选自：
Figure A9519761400191
或
并且R′是氢、被羧基任意取代的C1-16烷基、羧基、-C0-16烷基-CO2-C1-16烷基、C6-20芳烷基、C3-7环烷基、芳基或芳杂环。
45.根据权利要求40的化合物，其中R2和R3两者均是H。
46.根据权利要求40的化合物，其中R4是被可由C1-16烷基任意取代的C6-l6芳基取代的C1-16烷基。
47.根据权利要求40的化合物，其中R5是H。
48.根据权利要求42的化合物，其中：
B是S；
R2、R3和R5是H；和
R4是被可由C1-16烷基任意取代的C6-16芳基取代的C1-16烷基。
49.根据权利要求40的化合物，所述化合物选自：
925 7-苄基-6-氧代-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺；和
940 6-氧代-7-苯乙基-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪-4-羧酰[4-胍基-1-(噻唑-2-羰基)丁基]-胺。
50.一种治疗或预防哺乳动物血栓形成疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
51.根据权利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是静脉血栓形成。
52.根据权利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是肺栓塞。
53.根据权利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是动脉血栓形成。
54.根据权利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是心肌梗塞。
55.根据权利要求50的方法，其中所述血栓形成疾病是脑梗塞。
56.一种制备权利要求1所述化合物的方法。
57.一种制备权利要求10、20、30或40中任一权利要求所述化合物的方法。
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