CZ189997A3 - Bicyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Bicyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ189997A3
CZ189997A3 CZ971899A CZ189997A CZ189997A3 CZ 189997 A3 CZ189997 A3 CZ 189997A3 CZ 971899 A CZ971899 A CZ 971899A CZ 189997 A CZ189997 A CZ 189997A CZ 189997 A3 CZ189997 A3 CZ 189997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
CZ971899A
Other languages
English (en)
Inventor
John Dimaio
Arshad M. Siddiqui
John W. Gillard
Yves St-Denis
Micheline Tarazi
Patrice Preville
Sophie Levesque
Benoit Bachand
Jeremy John Edmonds
Annette Marian Doherty
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9426038.7A external-priority patent/GB9426038D0/en
Priority claimed from GBGB9510265.3A external-priority patent/GB9510265D0/en
Priority claimed from GBGB9510266.1A external-priority patent/GB9510266D0/en
Priority claimed from GBGB9510267.9A external-priority patent/GB9510267D0/en
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of CZ189997A3 publication Critical patent/CZ189997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Bicyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká bicyklických sloučenin, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše bicyklické heterocyklické sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory thrombinu, a proto se hodí prq léčení thrombotických chorob.
Dosavadní stav techniky
Nadměrná tvorba thrombů na stěnách cév je příčinou akutních stavů kardiovaskulárních chorob, které v ekonomicky rozvinutých společnostech představují hlavní příčinu úmrtí. Ukázalo se, že plasmové proteiny, jako fibrinogen, proteasy a buněčné receptory, které se podílejí na hemostáze, jsou hlavními faktory, které hrají úlohu při akutních a chronických chorobách koronárních tepen, jakož i při chorobách cerebrálních artérií tím, že přispívají ke vzniku thrombů nebo krevních sraženin značně snižujících normální krevních tok a zásobování. Vaskulární aberace, které mají původ v primárních patologických stavech, jako je hypertense, ruptura arteriosklerotického plátu nebo obnažení endothelia, aktivují biochemickou kaskádu, která se podílí na odpovědi a vyhojení poškozeného místa. Thrombin je klíčovým regulačním enzymem v koagulační kaskádě; hraje vícenásobnou úlohu jako pozitivní i negativní regulátor zpětné vazby. Avšak při patologických stavech je pozitivní regulátor amplifikován katalytickou aktivací kofaktorů nezbytných pro tvorbu thrombinu, jakož i aktivací faktoru XIII potřebného pro zesíůování a stabilizaci fibrinu.
• · · · • · · · · · • · · ·
Kromě svého přímého účinku na hemostázu thrombin vykazuje přímé účinky na různé typy buněk, které podporují a rozšiřují patogenesi thrombotické choroby artérii. Tento enzym je nejsilnějším aktivátorem destiček, který vyvolává jejich agregaci a uvolňování látek (například ADP TXA2 NE), které dále rozvíjejí thrombotický cyklus. Destičky v zesilovaném fibrinu zahrnují hlavní kostru bílých thrombů.
Thrombin také vykazuje přímé účinky na endotheliální buňky, které způsobují uvolňování vasokonstrikčních látek a přemístění adhesivních molekul, které se stávají místy pro vazbu imunitních buněk. Kromě toho enzym vyvolává mitogenesi buněk hladkého svalstva a proliferaci fibroblastů. Z této analýzy je zřemé, že inhibice účinnosti thrombinu představuje schůdný terapeutický přístup k zeslabení proliferativních jevů spojených s thrombosou.
Hlavním endogenním neutralizačním faktorem účinnosti thrombinu je u savců antithrombin III (ATIII), cirkulující plasmový makroglobulin s nízkou afinitou k enzymu. Heparin vykazuje klinickou účinnost na žilní thrombosu, tím že je katalyzátorem zvýšení vazby ATIII/thrombin. Ačkoliv heparin také katalyzuje inhibici dalších proteas v koagulační kaskádě, jeho účinnost při thrombose závislé na destičkách je výrazně snížena nebo eliminována neprostupností enzymu vázaného k thrombů. Při dlouhodobém léčení heparinem byly zjištěny nežádoucí vedlejší účinky, jako thrombocytopenie, osteoporosa a triglyceridémie.
Hirudin získaný z výměšků žlázy pijavice Hirido medicinalis je jedním z vysokomolekulárních přírodních antikoagulačně účinných proteinových inhibitorů aktivity thrombinu (Markwardt F., Cardiovascular Drug Reviews, 10, 211, 1992). Jedná se o biofarmaceutické činidlo, u něhož byla prokázána účinnost při experimentální a klinické thrombose. Potenciální nevýhodou používání hirudinu, jakožto terapeu• · • · · · • · · · · · • · · · · «· · ···· · • · 9 · · · ··· ·· · · · 9 ·· · · tického činidla, je jeho pravděpodobná antigenicita a neexistence účinné metody jeho neutralizace, obzvláště s ohledem na jeho extrémně vysokou pevnost vazby k thrombinu. Nadměrně vysoká afinita k thrombinu je zcela výjimečná a lze ji vysvětlit současnou interakcí s katalytickým místem a distálním vnějším místem vázajícím anion na enzymu.
Účinnost thrombinu je také možno eliminovat molekulami, které se podobají hirudinu, jako je hirulog (Maraganore J. M. et al., Biochemistry 29, 7095, 1990) nebo hirutoninovými peptidy (DiMaio J. et al., J. Med. Chem. 35, 3331, 1992).
Účinnost thrombinu je také možno inhibovat nízkomolekulárními sloučeninami, které soutěží s fibrinogenem o katalytická místa thrombinu, čímž inhibují proteolýzu tohoto proteinového substrátu nebo jiných proteinových substrátů, jako receptorů thrombinu. Společná strategie při navrhování sloučenin inhibujících enzym se spoléhá na napodobení specificity, která je vlastní primární a sekundární struktuře přirozeného substrátu pro enzym. V souladu s tím Blomback et al. jak první navrhli inhibitor thrombinu, který byl modelován podle parciální sekvence fibrinogenového A(LBl)a řetězce obsahující jeho proteolyticky susceptibilní oblast (Blomback et al., J. Clin. Lab. Invest. 24, 59, 1969). Tato oblast fibrinogenu minimálně zahrnuje zbytky začínající fenylalaninem
Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg r
1— stepitelna vazba
Systematické nahrazování aminokyselin v této oblasti vedlo k optimalizaci tripeptidylové inhibiční • · · · • · · · • · sekvence, jejímž příkladem je peptid (D)-Phe-Pro-Arg, který odpovídá interakcím v lokálních vazebných místech p3_p2~pl thrombinu (Bajusz S. et al., v Peptides: Chemistry,
Structure and Biology: Proceedings of the Fourth American Peptide Symposium, Walter R., Meienhofer J., eds., Ann Arbor Science Publishers lne., Ann Arbor, MI, USA, 1975, str.
603).
Bajusz et al. také popsali příbuzné sloučeniny, jako je (D)Phe-Pro-Arg-(CO)H (GYKI-14166) a (D)MePhe-ProArg-(C0)H (GYKI-14766) (Peptides-Synthesis, Structure and Function: Proceedings of the Seventh American Peptide Symposium, Rich D. H. & Gross, Ε. , eds., Pierce Chemical Company, 1981, str. 417). Tyto tripeptidylaldehydy jsou účinnými inhibitory thrombinu jak in vitro, tak in vivo. V případě obou těchto látek, GYKI-14166 a GYKI-14766 se předpokládá, že aldehydová skupina silně přispívá k inhibiční účinnosti, vzhledem k jejich chemické reaktivitě vůči thrombinovému katalytickému zbytku Serlg5 za vzniku hemiacetalového meziproduktu.
Příbuzné práce v oblasti inhibiční účinnosti vůči thrombinu využívají základního poznatku vazebného motivu tvořeného tripeptidem (D)Phe-Pro-Arg, přičemž začleňují různé funkční nebo reaktivní skupiny do místa odpovídajícího putativní štěpitelné vazbě (tj. P1-P1,).
V US patentu 4 318 904 Shaw uvádí chlormethylketony (PPACK), které jsou reaktivní vůči Ser195 a His57. Tyto dva zbytky zahrnují část thrombinové katalytické triády (Bode, W. et al., EMBO Journal 8, 3467, 1989).
Jako jiné příklady inhibitorů thrombinu nesoucích obecný motiv (D)Phe-Pro-Arg je možno uvést inhibitory zahrnující COOH-terminální boroargininové varianty, jako jsou • · • · · · • · · · • · • · · · · · · · ···· · ··· ··· ··· • · · ·· · ·· ·· boronové kyseliny nebo boronáty (Kettner, C. et al., J. Biol Chem., 268, 4734, 1993). Ještě dalšími kongenery tohoto motivu jsou látky nesoucí fosfonátové skupiny (Wang, C-L J., Tetrahedron Letters, 33, 7667, 1992) a a-ketoestery (Iwanowicz, E. J. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12, 1607, 1992).
Neises, B. et al. popsali trichlormethylketonový inhibitor thrombinu (MDL-73756) a Attenburger, J. M. et al., popsali příbuzný difluoralkylamidketon (Tetrahedron Letters, 32, 7255, 1991).
Maraganore et al. (EP 0 333 356; WO 91/02750; US 5 196 404) popisují řadu inhibitorů thrombinu, které zahrnují zbytek D-Phe-Pro-, a domnívají se, že tato přednostní struktura se dobře hodí do štěrbiny sousedící s aktivním místem thrombinu. Variacemi těchto inhibitorů jsou v podstatě lineární nebo cyklické peptidy vybudované na zbytku D-Phe-Pro.
V další sérii patentu a patentových přihlášek jsou popsány pokusy o vyvinutí účinných inhibitorů proti thrombose za použití α-ketoamidových a peptidaldehydových analogů (EP 0 333 356; WO 93/15756; WO 93/22344; WO 94/08941;
WO 94/17817). Ještě další vědci se zaměřili na peptidy, deriváty peptidů, peptidové alkoholy a cyklické peptidy jako antithrombotická činidla (WO 93/22344, EP 0 276 014;
EP 0 341 607; EP 0 291 982). Jiní vědci se snažili dosáhnout stejného cíle za použití skupin amidinsulfonové kyseliny (US 4 781 866). Ještě další vědci zkoumali para- nebo meta-substituované fenylalaninové deriváty (WO 92/08709; WO 92/6549)
V sérii patentů a patentových přihlášek firmy Mitsubishi jsou popsány údajně účinné argininamidové sloučeniny pro použití jako antithrombotická činidla. Z hlediska • · · · • · • · · ·
chemické struktury zahrnují sloučeniny popsané v těchto dokumentech obměny vedlejších skupin argininamidové sloučeniny (US 4 173 630; US 4 097 591; CA 1 131 621; US 4 096 255; US 4 046 876; US 4 097 472; CA 2 114 153).
Kanadské patentové přihlášky 2 076 311 a 2 055 850 popisují cyklické iminoderiváty, které vykazují inhibiční účinky na buněčnou agregaci.
Mnohé z příkladů citovaných výše se shodují v tom, že zachovávají alespoň lineární acylický tripeptidylový motiv skládající se z arginylové jednotky, jejíž hlavní postranní řetězec je potřebný pro interakci s karboxylátovou skupinou umístěnou u báze štěrbiny P-^ specificity v thrombinu. Dvě sousední hydrofobní skupiny poskytují přídavnou vazbu prostřednictvím příznivých Van der Waalsových interakcí v přilehlé hydrofobní štěrbině na povrchu enzymu označené jako místo P3-P2.
Jedním úkolem tohoto vynálezu je vyvinout inhibitory thrombinu vykazující inhibiční účinnost proti cílovému enzymu, kterým je thrombin.
Dalším úkolem tohoto vynálezu je vyvinout inhibitory thrombinu vykazující inhibiční účinnost vůči cílovému enzymu, kterým je thrombin, které by byly k dispozici ve farmakologicky přijatelném stavu.
Dalším úkolem tohoto vynálezu je vyvinout heterocyklické inhibitory thrombinu a prostředky na jejich bázi, jakožto antikoagulanty a činidla inhibující thrombin.
Ještě dalším úkolem vynálezu je také vyvinout hetero cyklické inhibitory thrombinu a prostředky na jejich bázi pro terapeutické použití při léčení různých thrombotických • · • · • · · ·
chorob.
Konečně je úkolem vynálezu také vyvinout způsob syntézy těchto nízkomolekulárních inhibitorů thrombinu.
Podstata vynálezu
Inhibitory enzymu podle vynálezu vykazují strukturu znázorněnou obecným vzorcem I.
Předmětem vynálezu jsou bicyklické sloučeniny obecného vzorce I
A představuje skupinu (CH-Rg)0_-^, atom síry, skupinu
SO nebo S02, atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NRg, kde Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 1 nebo 2 heteroatomy; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo hydrofobní skupinu;
B představuje atom síry, skupinu S02, atom kyslíku, skupinu -N=, NH, -CH= nebo CRgR7, kde Rg a R7 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když A představuje atom síry, skupinu SO nebo S02, atom kyslíku nebo skupinu NRg, potom B představuje skupinu CRgR7;
• · · · • · · · • · • · « ···· ·
D představuje skupinu (CH-R9)0_2, kde Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CÍOjRj,· nebo skupinu CH, která je ke zbytku B připojena dvojnou vazbou, když B představuje skupinu -N= nebo -CH=;
E představuje skupinu CH2 a CH substituovanou skupinou -C(O)Rlř přičemž však skupinou -CÍOjR^ je substituován pouze jeden ze zbytků D a E;
X představuje atom kyslíku nebo skupinu N-R5 nebo
CH-R5;
Y představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO,
S02, NR5 a CH-Rg, přičemž však když X představuje skupinu N-Rg, potom Y představuje skupinu CH-Rg nebo atom kyslíku a když X představuje atom kyslíku, potom Y představuje skupinu CH-Rg;
Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo dva atomy vodíku;
Rg představuje zbytek polární aminokyseliny, arginylový zbytek nebo jejich analog nebo derivát popřípadě substituovaný aminokyselinou, peptidem nebo heterocyklem;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylovým kruhem se 6 atomy uhlíku, šestičlenným heterocyklickým kruhem nebo cykloalkýlovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR7 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a • · • · · ·
R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu
NR6R7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a je popřípadě substituována skupinou OH, SH, NRgRy nebo arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; a hydrofobní skupinu.
Jak je zřejmé z následujícího popisu, sloučeniny, prostředky a postupy podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako antikoagulanty nebo při léčbě a prevenci různých chorob spojených s nežádoucími účinky thrombinu, jakož i pro diagnostické účely.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, které inhibují enzym thrombin. Tyto sloučeniny jsou charakterizovány heterobicyklickým zbytkem vyjádřeným obecným vzorcem I
kde X, Y, Z, A, B, D, E a Rj až R4 mají výše uvedený význam.
Pod pojmem hydrofobní skupina (HG), jak se ho používá v tomto textu se rozumí kterákoliv skupina, která • · • · · · • · · · • · · ·· ·· · ···· · • vy ··· ···
- 10 - *· · ·· . ....
nemá afinitu k vodě nebo ji vytěsňuje. Jako neomezující příklady hydrofobních skupin je možno uvést alkylskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku (například vinylskupinu nebo allylskupinu) nebo alkinylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku (například propargylskupinu), která je popřípadě přerušena karbonylskupinou (například tvořící acylskupinu); arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku substituovanou alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, kde alifatická část je popřípadě přerušena karbonylovou skupinou (například tvořící acylskupinu) a kruhová část je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methylskupinou, ethylskupinou nebo terč.butylskupinou; nebo hydrofobní postranní řetězec aminokyseliny. Přednostními hydrofobními skupinami jsou cyklohexylskupina, benzylskupina, benzoylskupina, fenylmethylskupina, fenethylskupina a para-terc.butylfenylmethylskupina.
Pod pojmem arginylový zbytek se rozumí zbytek aminokyseliny argininu nebo jeho analog nebo derivát. Analog nebo derivát přírodního zbytku může například zahrnovat delší nebo kratší methylenový řetězec od alfa uhlíku (tj. ethylenový nebo butylenový řetězec); nahrazení guanidinoskupiny skupinou poskytující nebo přebírající vodíkovou vazbu (tj. amino, amidino nebo methoxy); nahrazení methylenového řetězce sevřenou skupinou (tj. arylovým, cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem); odstranění terminální karboxyskupiny (tj. des-karboxy) nebo hydroxyskupiny (tj. aldehyd); nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec, který obsahuje uvedený celkový počet atomů uhlíku.
• · · ·
Pod pojmem aromatická skupina nebo arylskupina se rozumí nenasycený karbocyklický kruh nebo kruhy se 6 až 16 atomy uhlíku, které jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány hydroxyskupinou, skupinou SH, aminoskupinou (tj. skupinou vzorce NRgR7), halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Aromatické kruhy zahrnují benzen, naftalen, fenanthren a anthracen. Přednostním aromatickým kruhem je benzen a naftalen.
Pod pojmem cykloalkylskupina se rozumý nasycený karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě mono- nebo disubstituován hydroxyskupinou, skupinou SH, aminoskupinou (tj. skupinou vzorce NRgR7), halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Cykloalkylskupiny zahrnují cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu a cykloheptylskupinu. Přednostní cykloalkylskupinou je cyklohexylskupina.
Pod pojmem aralkylskupina se rozumí substituent, který zahrnuje arylový zbytek připojený přes alkylový řetězec (například benzyl nebo fenethyl), který obsahuje uvedený počet atomů uhlíku, jenž je dán součtem atomů uhlíku v arylovém zbytku a alkylovém řetězci. Arylový zbytek nebo alkylový řetězec jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány hydroxyskupinou, skupinou SH, aminoskupinou (tj. skupinou vzorce NRgR7), halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroatom, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí atom kyslíku, dusíku nebo síry (O, N nebo
S), jakož i sulfoxylová nebo sulfonylová skupina (SO nebo S02), pokud není uvedeno jinak. Rozumí se, že v alkylovém řetězci, který je přerušen jedním nebo více heteroatomy, je atom uhlíku v tomto řetězci nahrazen heteroatomem s odpovídacím mocenstvím. Přednost se dává alkylovému řetězci • · · · • · · · • · přerušenému O až 4 heteroatomy, v němž dva sousední atomy uhlíku nejsou oba nahrazeny.
Pod pojmem heterocyklus se rozumí nasycený nebo nenasycený mono- nebo polycyklický (tj. bicyklický) zbytek, který obsahuje jeden nebo více (tj. 1 až 4) heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Rozumí se, že heterocyklus je popřípadě mono- nebo disubstituován hydroxyskupinou, skupinou SH, aminoskupinou (tj. skupinou vzorce NRgR7), halogenem, trifluoremthylskupinou, oxoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako neomezující příklady vhodných monocyklických heterocyklů je možno uvést pyridin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyrimidin, imidazol, thiazol, oxazol, furan, pyran a thiofen. Jako neomezující příklady vhodných bicyklických heterocyklů je možno uvést indol, chinolin, isochinolin, purin a karbazol.
Výraz hydrofobní aminokyselina označuje zbytek aminokyseliny, který nese alkylskupinu nebo arylskupinu vázanou k α-uhlíkovému atomu. Glycin, který nemá takovou skupinu vázanou k α-uhlíkovému atomu tedy není hydrofobní aminokyselinou. Alkylskupina nebo arylskupina mohou být substituovány, za předpokladu, že substituent nebo substituenty neoslabují celkový hydrofobní charakter aminokyseliny. Jako příklady zbytků hydrofobních aminokyselin je možno uvést zbytky přírodních aminokyselin, jako alaninu; isoleucinu; leucinu; a fenylalaninu; a zbytky aminokyselin, které se v přírodě nevyskytují, jak jsou popsány v The Peptides, sv. 5, 1983, Academie Press, kapitola 6, D. C. Roberts a F. Vellaccio. Jako příklady vhodných aminokyselin, které se v přírodě nevyskytují, je možno uvést cyklohexy1alanin a 1-aminocyklohexankarboxylovou kyselinu.
• · · · • · · · · · • · ·· • · · ·· · ···· • · · · · · · · ··· · · • · · ··· ··· • · · · · · ·· · ·
Pod pojmem postranní řetězec aminokyseliny se rozumí substituent připojený k uhlíku v poloze a vzhledem k aminoskupině. Postranním řetězcem aminokyseliny alaninu je methylskupina, zatímco benzyl je postranním řetězcem fenylalaninu.
R2 přednostně představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. R2 výhodněji představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu, nejvýhodněji atom vodíku.
R3 přednostně představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. R3 výhodněji představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu, nejvýhodněji atom vodíku.
V přednostním provedení jeden ze zbytků R4 a R5 představuje hydrofobní skupinu, jako nasycenou nebo nenasycenou pěti- nebo šestičlennou karbocyklickou skupinu, která je popřípadě kondenzována k jiné karbocyklické skupině, zatímco druhý ze zbytků R4 a R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou NRgR7 nebo karboxy. Hydrofobní zbytek může být vázán prostřednictvím spojovací skupiny, jako je alkylový řetězec s 1 až 16 atomy uhlíku, který je popřípadě přerušen jedním nebo více (tj. 1 až 4) heteroatomy, karbonylskupinami nebo sulfonylskupinami. Ve výhodnějším provedení jeden ze zbytků R4 a R5 představuje fenylový, cyklohexylový, indolový, thienylový, chinolinový, tetrahydroisochinolinový, naftylový nebo benzodioxolanový zbytek vázáný přes alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena heteroatomem nebo karbonylskupinou, zatímco druhý ze zbytků R4 a R5 představuje atom vodíku, karboxymethylskupinu nebo karboxyethylskupinu.
• · ·· ····
A přednostně chybí nebo představuje skupinu CH2.
B přednostně představuje atom síry nebo skupinu ch2.
D přednostně představuje skupinu CH2.
E přednostně představuje skupinu CH, která je substituována skupinou -C(O)Rlř kde Rj má výše uvedený význam.
X přednostně představuje skupinu CH-R5 nebo N-R5·
Y přednostně představuje skupinu CH-Rg nebo atom síry.
Z přednostně představuje atom kyslíku.
Podle přednostního provedení R^ představuje skupinu obecného vzorce Via, VIb, Víc nebo Vid
RI1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
K představuje vazbu nebo skupinu -NH-;
·· ···· ·· ·· • · · · ·
G představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
kyanoskupinu; skupinu -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; cykloalkylskupinu se 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu substituovanou kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2; nebo pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2 C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2;
U představuje kyanoskupinu nebo skupinu -NH2,
-C-(NH)-NH2 nebo -NH-C(NH)-NH2;
P představuje vazbu, skupinu -C(0)- nebo dvojvaznou skupinu vzorce
J představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NH2 a alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a je popřípadě přerušena heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
n představuje číslo 0 nebo 1; a
T představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, peptidický řetězec, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován.
·· ·· • · · · · · · · · ·· ···· • · · ·· ·· · ···· • · · ··· ·· • · · ·· · ·· ··
Ri;l přednostně představuje atom vodíku nebo methyl skupinu, nejvýhodněji atom vodíku.
K přednostně představuje vazbu.
G přednostně představuje skupinu -NH-C(NH)-NH2 vázanou prostřednictvím methylenového řetězce se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou skupinou -C(NH)-NH2 vázanou prostřednictvím methylenového řetězce s 0 až 3 atomy uhlíku. Výhodněji G představuje skupinu -NH-C(NH)-NH2 vázanou prostřednictvím methylenového řetězce se 3 atomy uhlíku.
P přednostně představuje skupinu -c(0)-.
J přednostně představuje skupinu -CH2-S-CH2-CH2; -CH2-O-CH2-CH2-; -CH2-NH-CH2-CH2-; a vazbu, pokud n představuje číslo 0. Výhodněji J představuje vazbu, pokud n představuje číslo 0.
V konkrétním provedení vynálezu je R^ zvolen z následujících zbyků aminokyselinových derivátů, které je možno připravit postupy popsanými v Bioorg. Med. Chem., 1995, 3; 1145:
• · • · · · •fe ····
·· ····
• · • · · · · · • ·
kde η představuje číslo 1 až 6, nl představuje číslo 1 až 2 n2 představuje číslo 0 až 7 a T má výše uvedený význam.
Podle přednostního provedení T představuje peptidický zbytek o délce 1 až 4 aminokyselinových zbytků, přednostně řetězec A nebo B fibrinogenu nebo jeho fragment nebo derivát. Podle jiného přednostního provedení T představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího
• ·
kde x5' x10' X11 a x12 Představuje každý nezávisle atom dusíku, nebo skupinu C-X7, kde X7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku;
x6 a x13 Představuje každý nezávisle atom uhlíku, kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu N-X? nebo CH-X7;
R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkylCO2~alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
T přednostně představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce
• fe ··· fe •fe 9 9··
• fe · fe 4 • · 4
99
kde R' má výše uvedený význam.
Výhodněji je T zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce
kde R' má výše uvedený význam.
Ještě výhodněji je T zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce
kde R' má výše uvedený význam.
Nejvýhodněji T představuje skupinu obecného vzorce
·· ···· ·· ·99·
- 23 ·· ·· * · « · · · · · · · ··· e · · · · ·· • · · · · ·· · ··· · · ··· ··· · · · ·· · ·· · ·· ·· kde R' představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo butylskupinu, nejvýhodněji atom vodíku. Podle jiného provedení T představuje 1,2-thiazolskupinu, která je popřípadě substituována R' a/nebo je k J připojena v poloze 2, 3, 4 nebo 5 kruhu.
V konkrétních provedeních jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V di:
(III)
(IV) (V)
R,
kde X, Y, B, Rj až R4 a Rg mají výše uvedený význam.
Podle přednostního provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce VII, VIII, IX a X (VII) (IX)
·· ···· • · · ·· ···· ·· ·· • · · • · · · · · · • · · · · · ·· · ·· · • ··· · · • · · ·· ·· kde
B představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu -CH2nebo -NH-;
Y představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu
SO, S02, Ν-Rg nebo CH-Rg;
Rx představuje arginylový zbytek nebo jeho analog nebo derivát, který je popřípadě substituován aminokyselinou, peptidem nebo heterotíyklem;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR? nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu NRgR7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylovými skupinami a je popřípadě substituována hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, skupinou NR6R7 nebo arylskupinóu se 6 až 16 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; nebo hydrofobní skupinu;
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 1 nebo 2 • · • · · · • · • · · · heteroatomy; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh nebo hydrofobní skupinu; a n představuje číslo 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kterým se dává přednost, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
• · · ·
0005
0010
0015
0020
0025
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(propylketoarginin)
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(butylketoarginin)
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(propylmethoxykarbonylketoarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin3R-karboxamido(benzylketoarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin3R-karboxamido(methoxykarbonylpropylcyklodithioketalarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin3R-karboxamido((S)-Arg(R)-pipekolililovou kyselinu)
nh2
NH
HN^NH2
0030
HN NH.
• · • · · ·
0035
0040
0045
0050
0055
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolot 3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(karboxamidopropy1cyklodithioketalarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido((S)-Arg-nipekotamid)
6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido((S)-Arg-isonipekotamid)
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(karboxamidopentylcyklodithioketalarginin)
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(methoxykarbony1propylcyklodithioketalarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido-(1karboxy-3-thiobutylketoarginin
0060
0065
0070
0075
0080
0085 • · • ·
6S-cyklohexylmethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido(lkarboxy-3-thiobutylketoarginin)
6S-cyklohexyImethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido-(1karboxy-2-methyl-3-thiobutylketoarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin3R-karboxamido((3-thiobutylsulfonová kyselina)ketoarginin)
6S-cyklohexyImethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido(isochinoliniummethylketoarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido(propylmethoxykarbonylketoarginin)
6S-cyklohexylmethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido((propylketo)Arg-Phe-Arg-NH2)
HN
NH
NH,
0090
• · • ·
0095
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolot 3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido((propanová kyselina ) ke toarginin )
0100
6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido(propylmethoxykarbonylketoarginin)
0105
6S-cyklohexylmethylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido-(abenzothiazoloketoarginin) a
0110
6S-cyklohexylpropylhexahydro5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido(propylmethoxykarbonylketoarginin)
o
- 30 ·· ·· ·· · ···· · • · · · · ··· • · ··· ····
0205
0210
0215 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 6-benzyl-8a-methyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny
o
0220 • ·
0225
0230 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 8a-methyl-5-oxo-6-fenylethylhexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 8a-methyl-5-oxo-6-fenylethylhexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny
Me
0240 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 8a-methyl-5-oxo-6-(2-trifluormethylchinolin-6-ylmethyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny
0245 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolot 3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny
H
O • · • ·
0250 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny
0255
H
14-guanidino-l-(1-methyllH-imidazol-2-karbonyl)butyl]amid 6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny
H
Me
0260 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 6-benzyl8a-methyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny
O ’
HN
NH,
0265 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 5-oxo6-(3-cyklohexylpropyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny
[4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 8a-methyl-5-oxo-6-(3-fenylpropyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny
Me
O
0275 • ·
0280
0285
0295 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 8a-methyl-5-oxo-6-(3-fenylpropyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]-pyridin-3-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 8a-methyl-5-oxo-6-(2-trifluormethylchinolin-6-yl methyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid
6-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 5-oxo-6-(3-fenylpropionylamino)hexahydrothiazolo[3,2-a]-pyridin-3-karboxylové kyseliny • · · ·
0305
0315 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid
5-oxo-6-(3-fenylpropionylamino)hexahydrothiazolo[3,2-a]-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ze sloučenin obecného vzorce VII se dává větší přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0085 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido(propylmethoxykarbonylketoarginin);
0090 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido((propylketo)Arg-Phe-Arg-NH2);
0095 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3Rkarboxamido((propanová kyselina)ketoarginin);
0105 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido-(α-benzothiazoloketoarginin);
0210 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl)amid
6-benzyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny;
0220 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid 6-benzyl-8a-methyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny;
0240 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid
8a-methyl-5-oxo-6-(2-trifluormethylchinolin-6-ylmethyl) hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny;
• · · · · · • ·
0245 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
6-benzyl-5-oxohexahydro-thiazolo[3,2-a]pyridin-3karboxylové kyseliny;
0260 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
6-benzyl-8a-methyl-5-oxohexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny;
0265 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 5-oxo6-(3-cyklohexylpropyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin
3-karboxylové kyseliny;
0285 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
8a-methyl-5-oxo-6-(2-trifluormethyl-chinolin-6-ylmethyl)hexahydrothiazolo[3,2-a]pyridin-3-karboxylové kyseliny a
0315 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
5-OXO-6-(3-fenylpropionylamino Jhexahydrothiazolo[ 3,2-a]-pyridin-3-karboxylové kyseliny.
Největší přednost se ze sloučenin obecného vzorce
VII dává sloučeném zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0085 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyridin-3R-karboxamido(propylmethoxykarbonylketoarginin) a
0105 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyridin-3R-karboxamido-(α-benzothiazoloketoarginin).
• · · · · · • · · · · ·· » « • ·
Ze sloučenin obecného vzorce VIII se sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
dává přednost
0325 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid
3- aminomethyl-2-benzoyl-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny
0330 [l-(benzothiazol-2-karbonyl)4- guanidinobutyl]amid
3-aminomethyl-4-oxo-2-fenylacetyloktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0335 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 2-benzoyl-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
0340 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid
4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0345
0350
0355
0365 • · · · * · • ·
[4-guanidino-l-(5-methylthiazol2-karbony1)buty1]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(2-thiazolkarbonyl)butyl]amid 2-(3-cyklohexylpropionyl)-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 5-OXO-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 4-OXO-2-(4-fenylbutyryl) oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 4-oxo-2-fenylacetyloktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
HN
NH-/ O
NH
0370 • ·· · • ·
0375
0380
385
390
- 38 • · · · · · · · • · · · » · · · · [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)buty1]amid 2—(2-amino-3-fenylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)buty1]amid
2-[2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)buty1]amid 2-[2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionyl]-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)buty1]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 2-[2-amino-3-(lH-indol-3-yl)propionyl]-4-oxooktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
HN
HN
O
395
0400
0405
0410
0415 • · ···· • · · · • ·
[4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 4-OXO-2-(3-thiofen-3-ylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 4-oxo-2-(3-thiofen-2-ylpropionyl)oktahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 2-(3-lH-imidazol-4-ylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 2-(2-amino-3-thiofen-3-ylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 4—oxo—2—(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0420 ···· • 0 0 0 · 0 • 0
0425
0430
0435 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)buty1]amid 2-(hydroxyfenylácetyl)-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 2-(2-hydroxy-3-fenylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)buty1]amid 4-oxo-2-fenoxyacetyloktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
NH
O ·· ···· ·· ···· ·· ·· « · · · ··· · I • · a ·· ··
0440 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-OXO-2-(3-fenoxypropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0445 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 4-ΟΧΟ-2-(2-fenylethansulfonyl)oktahydropyrrolo [1 ,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
0450 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 2-(naftalen-2-sulfonyl)-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0455
0460
0465 methylester 4-(6-[4-guanidino1-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-4-oxo-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-4-oxo-3-(2propylpentanoylamino Jmáselné kyseliny [4-guanidino-l-butyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [3-guanidinopropyl]amid
4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
HN
0470
0475
0480
485
490
- 42 4-(6-[4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butylkarbamoyl]-4-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin2-yl)-4-oxomáselnou kyselinu [1-(5-ethylthiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(5-methylthiazol2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(4-methylthiazol2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [1-(4-ethylthiazol-2-karbonyl)-4guanidinobutyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny (4-karbamimidoylfenyl)amid 4-oxo2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
495 • · · · · · • · · · • · • ·
0500
0505
0510
0515
0520
0525
[4-guanidino-l-(5-fenylthiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
[1-(5-benzylthiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyraz in-6-karboxylové kyseliny [ 1-(4-karbamimidoylbenzyl)-2-oxó-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [ 1-(3-karbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [ 1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
• · · • · · · • · · «· · ·· • ·
0530 [1-( l-karbamimidoylpiperidin-2-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0535
0540
0545
0550 [6-[4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]octovou kyselinu
3-[6-[4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-4-oxo-2- (3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra zin-3-yl]propionovou kyselinu [6-[1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin3-yl)octovou kyselinu
3-[6-[1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin3-yl)octovou kyselinu
NH,
HN 7
O
O ^N ^NH,
HM • · • ·
0555 [ 6- [ 1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin3-yl)octovou kyselinu
0560
0565
0570
0575 [6-[3-guanidinopropylkarbamoy1] - 4oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-3-y1]octovou kyselinu
3-[6-[3-guanidinopropylkarbamoy1]-4oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]propionovou kyselinu [ 4-guanidino-l-(thiazolo-2-karbonyl)butyl]methylamid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]methylamid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
•X^NH
HjN
• · • · · ·
0580
0585
0590
0595
0600
C 6 — ([l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]methylkarbamoy1)-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]octovou kyselinu
[1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]methylamid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny (3-guanidinopropyl)methylamid
4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2-(naftalen-2-karbonyl-4oxooktahydropyrrolot1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2-(naftalen-l-karbonyl-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
• · • · · · • · • ·
0605
0610
0615
0620
0625
[4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2-(3-naftalen-l-ylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a] pyrazin-6-karboxylové kyseliny
[4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2-(4-terc.butylbenzoyl)4- oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid (2-benzo[1,3]dioxol5- karbonyl)-4-oxooktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2-(3-benzo[1,3]dioxol5-ylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 2-[2-(2-methylbenzyliden)but3-enoyl]-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
O • ·
0630 [ 1- (l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 2-[2-(2-methylbenzyliden)but3-enoyl]-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0635
(3-guanidinopropyl)amid 2-(2benzylidenpent-3-enoyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny
• ·
0640
4-karbamimidoylbenzylamid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
0645 [4-imidazol-l-yl-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0650
0655 [4-(2-aminoimidazol-l-yl)-1(thia zol-2-karbony1)butyl]amid 4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [3-(2-amino-6-methylpyrimidin-4yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)propyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [3-(2-amino-6-chlorpyrimidin-4yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)propyl]amid 4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
0670
O
0675
0680
0685
0690
[3-(6-aminopyridin-2-yl)-1(thiazol-2-karbonyl)propyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [3-(2-aminopyridin-4-yl)-1(thiazol-2-karbonyl)propyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [2-(2-aminopyridin-4-yl)-1(thiazol-2-karbonyl)ethyl]amid 4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6karboxylové kyseliny [2-(6-aminopyridin-2-yl)-1(thiazol-2-karbonyl)ethyl]amid 4—oxo—2—(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
2-[4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in6-karbonyl]-3-(thiazol-2-karbonyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6karboxamidin
O
0695 • · ··· · • ·
0700
0705
0710
0715
0720
2-[4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karbonyl]-3-(thiazol-2-karbonyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7karboxamidin
N-[1-[4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karbonyl]-5-(thiazol-2-karbonyl)pyrrolidin-3-yljguanidin [1-(4-aminocyklohexyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [1-(4-aminocyklohexylmethyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionylJoktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-6-karboxylově kyseliny [1-(4-aminobenzyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
O • · ·· ···· • ·
- 52 0725
0730
0735 [1-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [1-(3-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionylJoktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny (2-oxo-l-piperidin-4-ylmethyl2-thiazol-2-ylethyl)amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0740 (2-oxo-l-piperidin-3-yl-2-thiazol2-ylethyl)amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
HN
O [1-(3-guanidinocyklohexylmethyl)2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
0745 ·· ···· • ·
0750
0755
0760 [1-(4-guanidinocyklohexyImethy1)2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [1-(2-guanidinocyklohexylmethyl)2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropiony1)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [1-(5-benzylthiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0765 [4-guanidino-l-(5-fenylthiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolot1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0770 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl )oktahydro-2-thia-4a,Ίdiazanaftalen-4-karboxylové kyseliny
0775
0780 [1-(4-karbamimidoylbenzyl)-2oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid
5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen4-karboxylové kyseliny
0785 [1-(3-karbamimidoylbenzyl)-2oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid
5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen4-karboxylové kyseliny
0790 [l-(l-karbamimidoylpiperidin-3ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny
0795
0800 [l-(l-karbamimidoylpiperidin-4ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyljamid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny [4-[4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butylkarbamoyl]-5-oxo7-(3-fenylpropionyl)oktahydro2-thia-4a,7-diazanaftalen-6-yl]octovou kyselinu
NH,
S N
0805 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny
0810
3-[4-[4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butylkarbamoyl]-5-oxo7-(3-fenylpropionyl)oktahydro2-thia-4a,7-diazanaftalen-6-yl]propionovou kyselinu
0815
[ 3-guanidinopropyl]amid 5-oxo-7(3-fenylpropionyl)oktahydro-2thia-4a,7-diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny
0820
[1—(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen4-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(hydroxythiazol-2yImethy1)butyl]amid 4-oxo-2-(3-feny1propionyl)oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0825
OH • · · ·
- 56 0830
0835 (4-guanidino-l-thiazol-2-ylmethylbutyl)amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny (4-guanidino-l-thiazol-2-ylbutyljamid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0840 [ 4-methoxy-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
0845 [ 6-[4-methoxy-l-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin 3-yl]octovou kyselinu
V > -S
0850
0855 [2-(5-methoxy-2-([4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karbony1]amino)pentanoy1)thiazol-5-yl]octovou kyselinu [4-amino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )propionyl)oktahydropyrrolofl,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
OH
n. vy s yHN V ° y o—
o nh2
0860
0865
0870
0875 • ·
[5-amino-l-(thiazol-2-karbonyl)pentyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [ 5-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)pentyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2-(3-naftalen-2ylpropionyl)-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(1-methyl-lH-imidazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)buty1]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny
—NH
Jt=NH
NH2
NH,
0880
NH, • · · * » · · ·
0885 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbony1)buty1]amid 8,8-dimethyl-4oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny
NH, • · 9 9 99 *· ····
9 · ·· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9
Ze sloučenin obecného vzorce VIII se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0325 [l-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid
3-aminomethyl-2-benzoyl-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny;
0330 [l-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid 3-aminomethyl-4-oxo-2-fenylacetyloktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0515 [1-(3-karbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl ]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionylJoktahydropyrrolo[1,2-a ] pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0530 [l-(l-karbamimidoylpiperidin-2-ylmethyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0545 [6-[1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydr opyr rolo [ 1 ,2-a]pyrazin-3-ylJoctovou kyselinu;
0550 3- [ 6-[ 1- (l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl) -2-oxo-2thiazol-2-ylethylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-3-y1)octovou kyselinu;
0555 [6-[1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2thiazol-2-ylethylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[I,2-a]pyrazin-3-yl)octovou kyselinu;
0560 [6-[3-guanidinopropylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-3-y1]octovou kyselinu φφ ···· ·· ···· ·· φφ φ φ · ·· · φφφφ ··· ··· ···· • · · ···· φ ··· · · • · · φφφ φφφ φφ φ φφ φ φφ φφ
- 60 0565 3-[6-[3-guanidinopropylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]propionovou kyselinu;
0575 [1-(1-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol2-ylethyl]methylamid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)okta4hydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0580 C 6 —([l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol 2-ylethyl]methylkarbamoyl)-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]octovou kyselinu;
0585 [1-(1-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol2-ylethyl]methylamid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny;
0590 (3-guanidinopropyl)methylamid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl )oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny;
0595 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 2(naftalen-2-karbonyl-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a] pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0625 [1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol2-ylethyl]amid 2-[2-(2-methylbenzyliden)but-3-enoyl]-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny;
0630 [1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol2-ylethyl]amid 2-[2-(2-methylbenzyliden)but-3-enoyl]-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0635 (3-guanidinopropyl)amid 2-(2-benzylidenpent-3-enoyl)-4oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
• · • · • · · · tt ·
0645 [4-imidazol-l-yl-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo
2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny;
0670 [3-(2-amino-6-chlorpyrimidin-4-yl)-1-(thiazol-2-karbony1)propy1]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6-karboxylové kyseliny;
0675 [3-(6-aminopyridin-2-yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)propyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0680 [3-(2-aminopyridin-4-yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)propyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0685 [2-(2-aminopyridin-4-yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)ethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0690 [2-(6-aminopyridin-2-yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)ethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0695 2-[4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karbony1]-3-(thiazol-2-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-6-karboxamidin;
0700 2-[4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karbony1]-3-(thiazol-2-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-karboxamidin;
0705 N-[1-[4-ΟΧΟ-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karbony1]-5-(thiazol-2-karbonyl)pyrrolidin-3-yl]guanidin;
• · · ·
0710 [1-(4-aminocyklohexyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid
4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0730 [l-(3-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid
4- OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny;
0745 [1—(3-guanidinocyklohexylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0755 [1-(2-guanidinocyklohexylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0795 [1-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol2-ylethyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2thia-4a,7-diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny;
0800 [4-[4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoy1]-5oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaf talen-6-yl] octovou kyselinu;
0810 3-[4-[4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]5- OXO-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaf talen-6-yl ]propionovou kyselinu;
0815 [3-guanidinopropyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny;
0820 [1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol2-ylethyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2thia-4a,7-diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny;
• ·
0830 (4-guanidino-l-thiazol-2-ylmethylbutyl)amid 4-oxo-2-(3 fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny a
0835 (4-guanidino-l-thiazol-2-ylbutyl)amid 4-oxo-2-(3-fenyl propionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny.
Ze sloučenin obecného vzorce VIII se dává větší přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0335 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
2-benzoyl-4-oxooktahydropyrrolo[1,2-a]pyra z in-6karboxylové kyseliny;
0650 [4-(2-aminoimidazol-l-yl)-1-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0655 [3-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-1-(thiazol-2-karbo nyl)propyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0715 [1-(4-aminocyklohexylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0720 [1-(4-aminobenzyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0725 [1-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
• · · ·
- 64 0735 (2-oxo-l-piperidin-4-ylmethyl-2-thiazol-2-ylethyl)amid
4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny;
0740 (2-oxo-l-piperidin-3-yl-2-thiazol-2-ylethyl)amid 4-oxo2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrrolo-6karboxylové kyseliny;
0750 [ 1-(4-guanidinocyklohexylmethyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid 4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0760 [l-(5-benzylthiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid
4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny;
0765 [4-guanidino-l-(5-fenylthiazol-2-karbonyl)butyl]amid
4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny;
0770 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny;
0775 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 5-oxo-7(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen4- karboxylové kyseliny;
0780 C1—(4-karbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid
5- OXO-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaf talen-4-karboxylové kyseliny;
0785 [ 1-(3-karbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-thiazol-2-ylethyl]amid
5—oxo—7—(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaf talen-4-karboxylové kyseliny;
0790 [1-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-thiazol
2- ylethyl]amid 5-oxo-7-(3-fenylpropionyl)oktahydro-2thia-4a,7-diazanaftalen-4-karboxylové kyseliny;
0805 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 5-oxo-7(3-fenylpropionyl)oktahydro-2-thia-4a,7-diazanaftalen4-karboxylové kyseliny;
0825 [4-guanidino-l-(hydroxythiazol-2-ylmethyl)butyl]amid 4-OXO-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0840 [4-methoxy-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0845 [6-[4-methoxy-l-(thiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-4oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin3- yl]octovou kyselinu;
0850 [2-(5-methoxy-2-([4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazin-6-karbonyl]amino)pentanoyl)thiazol-5-yl]octovou kyselinu;
0855 [4-amino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)-oktahydropyrrolo[1,2a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0860 [5-amino-l-(thiazol-2-karbonyl)pentyl]amid 4-oxo-2-(3fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboxylové kyseliny;
0865 [5-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)pentyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyraz in-6karboxylové kyseliny;
• · · · • ·
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce VIII zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0345 [4-guanidino-l-(5-methylthiazol-2-karbonyl)butyl]amid
4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny a
0340 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny.
Ze sloučenin obecného vzorce IX se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0890 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 3-amino4-oxo-2-fenylhexahydropyrrolo[ 2,1-b][1,3]thiazin-6-karboxylové kyseliny
NH }=NH
0895 [l-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 3-amino2-benzyl-4-oxo-hexahydropyrrolo[2,l-b][l,3]thiazin-6-karboxylové kyseliny
0900 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 3-amino2-cyklohexyl-4-oxo-hexahydropyrrolo[2,1-b][1,3]thiazin6-karboxylové kyseliny
NH
Lnh
NH
Lnh
Ze sloučenin obecného vzorce X se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
přednost
0905
0910 [l-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 7-benzyl-6-oxooktahydropyrido[2,1-c][l,4]thiazin-4-karboxylové kyseliny [1-(benzothiazol-2-karbonyl)4-guanidinobutyl]amid 7—(4— terč.butylbenzyl)-6-oxooktahydropyrido[2,1-c] [ 1,4 ]thiazin-4-karboxylové kyseliny
0915 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 6-oxooktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin-4-karboxylové kyseliny
0925
0935 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbony1)butyl]amid 7-benzyl6-oxooktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin-4-karboxylové kyseliny [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 7-benzyl6-oxooktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin-4-karboxylové kyseliny
- 68 0940
0950 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 6-oxo7-fenylethyloktahydropyrido [ 2,1-c][1,4]thiazin4-karboxylově kyseliny a [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 7-benzyl2,2,6-trioxooktahydro-21>6pyrido[2,l-c][1,4]thiazin4-karboxylově kyseliny
Ze sloučenin obecného vzorce X se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:
0925 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
7-benzyl-6-oxooktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin4-karboxylové kyseliny a
0940 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 6-oxo7-fenylethyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin4-karboxylové kyseliny.
Ze sloučenin obecného vzorce III se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího
0960 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-oxo-l(3-fenylpropionylJoktahydropyrrolo[1,2]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny a
0965 [4-guanidino-l-(thiazol-2karbonyl)butyl]amid 4-oxo-l(fenylethylsulfonyl)oktahydropyrrolo[1,2]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny.
O'
H/4
NH
J^NH
NH
4=NH
H.N • · • · · · • ·
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat různými postupy v závislosti na konkrétních výchozích látkách a/nebo meziproduktech. V následujícím schématu je ilustrován jeden z těchto postupů.
• ·
- 70 Schéma 1
D
Ra
Rí ··
Stupeň 1:
Alkylace sloučeniny vzorce a se provádí za použití vhodné báze způsobem popsaným v Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2127; tamtéž, 1982, 104, 1737 a Aldrichimica Acta, 1982, 15, 23, za vzniku sloučeniny vzorce b.
Stupeň 2;
Sloučenina vzorce b se podrobí hydroborací a oxidaci za podmínek, které jsou dostupné z literatury: Synthesis, 1980, 151) za vzniku aldehydu vzorce c.
Stupeň 3:
Reakce aldehydu vzorce c se sloučeninou vzorce d za vzniku aduktu vzorce e se provádí za míchání reakčních činidel v aromatickém rozpouštědle, například benzenu nebo toluenu, za přítomnosti katalytického množství vhodné kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové.
Stupeň 3':
Interkonverze aldehydu vzorce c na aldehyd vzorce g se snadno provádí za použití vhodných postupů zavádění a odštěpování chránících skupin, které je možno nalézt v T. Green, Protective Groups In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Stupeň 4:
Cyklizace aduktu vzorce e za vzniku sloučeniny vzorce f se snadno provádí za použití vhodné Lewisovy kyseliny, například trimethylaluminia ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, postupem popsaným v T. Green, viz výše.
• ·
Stupeň 4':
Alternativně je sloučeninu vzorce f možno získat reakcí aldehydu vzorce g se sloučeninou vzorce d za přítomnosti vhodného aromatického rozpouštědle, například benzenu.
Stupeň 5:
Esterová funkční skupina (-C(O)O-R20) bicyklického meziproduktu vzorce f se poté hydrolyzuje za použití vhodného činidla, jako chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru, za vzniku volné karboxylové kyseliny Získaná sloučenina se poté kopuluje se sloučeninou vzorce R1H za použití peptidového kopulačního činidla, jako BOP ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za vzniku bicyklické kopulované sloučeniny vzorce VIII. Vhodné podmínky pro vznik peptidické vazby jsou v chemii peptidů dobře známy, viz například Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokio 1984; a The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, sv. 1, ed. Gross E. a Meienhofer J., Academie Press, New York, San Francisco, Londýn, 1979.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat různými postupy v závislosti na konkrétních výchozích látkách a/nebo meziproduktech. V následujícím schématu je ilustrován jeden z těchto postupů.
• · · · · · ·· ··· · ·· • · ·· • · · · 1 • · ·· ··
- 73 Schéma 2
Stupeň 1
OH
O
ozonolýza b
Stupeň 2
·· ···· kde
Pg představuje chránící skupinu dusíku;
R20 a R21 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
X, R1# R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Následuje stručný popis postupu znázorněného ve schématu 2.
Stupeň 1:
Aminová a karboxylová funkční skupina nenasycené sloučeniny vzorce a se chrání vhodnými chránícími skupinami. Různé známé chránící skupiny reaktivních funkčních skupin a vhodné postupy jejich zavádění a odštěpování je možno nalézt v T. Green, Protective Groups In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Při konkrétních syntetických postupech bude použití vhodné chránící skupiny záviset na několika faktorech, jako je přítomnost jiných reaktivních funkčních skupin a reakční podmínky potřebné pro odstranění chránící skupiny. Nenasycené sloučeniny se snadno získají metodami a postupy známými odborníkům v tomto oboru chemie. Chráněná nenasycená sloučenina vzorce a se podrobí za vhodných podmínek cyklizaci za použití vhodného reakčního činidla, jako octanu rtutnatého v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. Získá se chráněný aminoalkohol vzorce b.
Stupeň 2:
Chráněný aminoalkohol vzorce b se oxiduje vhodným oxidačním činidlem, jako je komplex oxidu sírového a pyridinu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo ·· ····
• · ···· dimethylformamidu, čímž se získá chráněný aminoaldehyd vzorce c. Meziprodukt vzorce c je alternativně možno získat ozonolýzou sloučeniny vzorce a' připravené způsobem popsaným v Collado et al., J. Org. Chem. 1995, 60: 5011.
Stupeň 3:
Chráněný aminoaldehyd vzorce c se kopuluje s alkylesterem aminokyseliny vzorce d. Při této reakci se nejprve získá imin, který se nechá reagovat s vhodným reakčním činidlem, j ako natriumtriacetoxyborhydridem [NaBH(OAc)3]. Získá se cyklický meziprodukt vzorce e.
Stupeň 4:
Aminoskupina cyklického meziproduktu vzorce e se funkcionalizuje, čímž se získá aminosubstituovaný cyklický meziprodukt vzorce f. Podmínky vhodné pro tuto reakci jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé a budou záviset na povaze substituentu R5·
Stupeň 5:
Chrániči skupina aminoskupiny v cyklickém meziproduktu vzorce f se za vhodných podmínek odstraní a výsledná sloučenina se poté podrobí podmínkám vhodným pro uzavření vnitřního kruhu, jako je mírné zahřívání sloučeniny v inertním rozpouštědle nebo surové sloučeniny jako takové, za vzniku bicyklického meziproduktu vzorce g. Bicyklický meziprodukt vzorce g je možno také získat tak, že se esterová funkční skupina vzorce -C(O)O-R2q cyklického meziproduktu vzorce g hydrolyzuje za vzniku volné karboxylové kyseliny. Tato karboxylová kyselina se poté podrobí standardním podmínkám kopulace peptidů za použití vhodného kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxytris- 76 • ·· ·· ·· · ···· · ··· ··· ··· ·· · ·· · ·· ·· (dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP) v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu.
Stupeň 6:
Esterová funkční skupina vzorce -C(O)O-R21 bicyklického meziproduktu vzorce g se poté hydrolyzuje za použití vhodného činidla, jako chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru, čímž se získá volná karboxylová kyselina. Tato kyselina se poté kopuluje se sloučeninou vzorce RjH za použití vhodného peptidového kopulačního činidla, jako BOP ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za vzniku bicyklické kopulované sloučeniny obecného vzorce VIII. Podmínky vhodné pro vznik peptidické vazby jsou v oboru chemie peptidů dobře známy (viz například Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokio 1984; a The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, sv. 1, ed. Gross E. a Meienhofer J., Academie Press, New York, San Francisco, Londýn, 1979).
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat různými postupy v závislosti na konkrétních výchozích látkách a/nebo meziproduktech. V následujícím schématu je ilustrován jeden z těchto postupů.
·· ··· ·
Schéma 3
b
O
c
Y= S-Pg NH-Pg
e
skupinu aminoPg představuje skupiny;
síru nebo chránicí představuje odstupující skupinu;
R20 a R21 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rj, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Následuje stručný popis postupu znázorněného ve schématu 3.
• 9·9 ·· ····
- 78 • · · ·· ·· · ···· · • · · ··· ··· ♦ · · ·· · ·· ··
Stupeň 1:
Karboxylová kyselina vzorce a se kopuluje s cyklickou aminosloučeninu vzorce b za použití peptidového kopulačního činidla, jako benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) za přítomnosti báze, jako N-methylmorfolinu ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dichlormethanu, za vzniku aminosloučeniny vzorce c. Podmínky vhodné pro vznik peptidické vazby jsou v oboru chemie peptidů dobře známy (viz například Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., SpringerVerlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokio 1984; a The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, sv. 1, ed. Gross E. a Meienhofer J., Academie Press, New York, San Francisco, Londýn, 1979).
Stupeň 2;
Sloučenina vzorce c se podrobí podmínkám vhodným pro vnitřní cyklizaci za vzniku bicyklického meziproduktu vzorce d. Je možno například použít cyklizace působením kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlorethanu.
Stupeň 3:
Esterová funkční skupina vzorce -C(O)O-R20 bicyklického meziproduktu vzorce d se poté hydrolyzuje za použití vhodného činidla, jako hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, čímž se získá volná karboxylová kyselina. Tato kyselina se poté kopuluje se sloučeninou vzorce R^H za použití vhodného peptidového kopulačního činidla, jako BOP ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za vzniku sloučeniny vzorce e.
• « • *··
Podmínky vhodné pro vznik peptidické vazby jsou v oboru chemie peptidů dobře známy (viz například Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky Μ., Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokio 1984; a The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, sv. 1, ed. Gross E. a Meienhofer J., Academie Press, New York, San Francisco, Londýn, 1979).
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravovat různými postupy v závislosti na konkrétních výchozích látkách a/nebo meziproduktech. V následujícím schématu 4 je ilustrován jeden z těchto postupů.
• · · · · · • · ·· • ·
Schéma 4 kde
Stupeň 4
r20 a r21 Představu3e každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
B, Rlz R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
• tt ···· • fe ·· • fe · ·· · ···· • ·· · · ·· · · tt · · · • fefe fettfe ··· fefe · ·· · ttfe · ·
Následuje stručný popis postupu znázorněného ve schématu 4.
Stupeň 1;
Halogenovaná sloučenina vzorce a se převede na halogenmethylketon vzorce b za použiti vhodného reakčního činidla, jako diazomethanu v inertním rozpouštědle, jako diethyletheru, při teplotě od asi -25 do asi 0eC. Z výsledné směsi se za kyselých podmínek získá halogenmethylketon vzorce b.
Stupeň 2:
Halogenmethylketon vzorce b se kopuluje s alkylesterem aminokyseliny vzorce c za použití vhodné báze, jako natriumkyanborhydridu v organickém rozpouštědle, jako methanolu, za vzniku cyklického meziproduktu vzorce d.
Stupeň 3;
Cyklický meziprodukt vzorce d se podrobí kyselým podmínkám za použití vhodné kyseliny, jako kafrsulfonové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, za vzniku bicyklického meziproduktu vzorce e.
Stupeň 4:
Esterová funkční skupina vzorce -C(O)O-R20 bicyklického meziproduktu vzorce e se poté hydrolyzuje za použití vhodného činidla, jako hydroxidu lithného, čímž se získá volná karboxylová kyselina. Tato kyselina se poté kopuluje se sloučeninou vzorce RjH za použití vhodného peptidového kopulačního činidla, jako BOP ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za vzniku kopulačního ·· ···· ···· • · · ·· · · · · · • · · · · · ···· • · · · · ·· · ···· « • · · · · « · · · ·· · ·· · *· ·« produktu, kterým je bicyklická sloučenina obecného vzorce X. Podmínky vhodné pro vznik peptidické vazby jsou v oboru chemie peptidů dobře známy (viz například Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky Μ., Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokio 1984; a The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, sv. 1, ed. Gross E. a Meienhofer J. , Academie Press, New York, San Francisco, Londýn, 1979).
Pro sloučeniny podle vynálezu jsou charakteristické svou schopností inhibovat katalytickou aktivitu thrombinu. Tato schopnost je demonstrována následující zkouškou. Pro účely zkoušky je možno použít roztoků sloučenin podle vynálezu v pufru o koncentracích 1 až ΙΟΟμΜ. Při zkoušce stanovení inhibiční disociační konstanty u daných sloučenin se k roztoku obsahujícímu zkoušenou sloučeninu a thrombin přidá chromogenní nebo fluorogenní substrát pro thrombin. Výsledná katalytická účinnost enzymu se stanoví spektrofotometricky. Tento typ zkoušky je odborníkům v tomto oboru dobře znám.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat jako antikoagulanty in vitro nebo ex vivo, jako v případě kontaktní aktivace cizorodými thrombogenními povrchy, jaké se nalézají v trubicích používaných v mimotělních umělých cévách. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno používat pro potahování povrchu takových thrombogenních trubic.
Za tímto účelem se sloučeniny podle vynálezu připravují ve formě lyofilizovaných prášků, které se znovu rozpustí v isotonickém solném roztoku. Tohoto roztoku se používá v množství postačujícím k udržení krve v antikoagulovaném stavu.
Terapeutická činidla podle vynálezu je možno podávat samotná nebo ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči. Množství každého nosiče závisí na rozpustnosti a chemické povaze sloučeniny, způsobu podávání a standarní ·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·· · • · • · • · • · ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ···· · • · · · • ·· ·· farmaceutické praxi. Tak například sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě parenterálních injekcí, intramuskulárních, intravenosních nebo subkutánních. Pro parenterální podávání se používá sloučenin podle vynálezu ve formě sterilního roztoku, který obsahuje další soluty, například chlorid sodný nebo glukosu v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat orálně ve formě tablet, kapslí nebo granulí, které obsahují vhodné excipienty, jako škrob, laktosu, rafinovaný cukr apod. Tyto sloučeniny je také možno podávat sublinguálně ve formě pastilek nebo tabletek. Při výrobě těchto prostředků se účinná složka smísí s cukerným nebo kukuřičným sirupem, aromatizačním a barvicím činidlem a vzniklá směs se zbaví vody do té míry, aby byla lisovatelná na pevnou formy. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat orálně ve formě roztoků, které mohou obsahovat barvicí a/nebo aromatizační činidla.
Nejvhodnější dávkování konkrétního terapeutického činidla určí ošetřující lékař. Dávkování může kolísat v závislosti na způsobu podávání a konkrétně zvolené sloučenině. Dalším takovým faktorem je pacient a způsob podávání léčiva.
Při orálním podávání je pro dosažení stejného účinku, jakého se dosáhne při parenterálním podávání, obvykle třeba vyšších množství účinného činidla.
Pro lepší porozumění vynálezu jsou dále uvedeny neomezující příklady sloučenin podle vynálezu s inhibičním účinkem vůči thrombinu. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i všechny obměny, které jsou v současné době známé nebo které budou vyvinuty v budoucnu, pokud se neodchylují od základní myšlenky vyná• · • · ·· · · · · ···· ··· · · · ···· • · · · · ·· · · · · · · lezu. Přednostní sloučeniny podle vynálezu se syntetizují za použití obvyklých preparativních stupňů a izolují se způsoby známými odborníkům v oboru organické a bioorganické syntézy, za vzniku jedinečné kombinace celkové syntézy každé sloučeniny. V příkladech jsou uvedeny přednostní syntetické postupy vedoucí k meziproduktům pro syntézu požadovaných cílových sloučenin a k vlastním antithrombotickým sloučeninám podle tohoto vynálezu.
• · • · ·· · · · · · ·· · · ·· · · · · · · • · · · · ··· • · · ·« · ·· ··
Zkratkou RT se v reakčních schématech označuje teplotě místnosti.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Roztok terc.butyloxykarbonyljodalanin-N,0-dimethylamidu (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397 až 3404) v suchém benzenu (30 ml) a suchém N,N-dimethylacetamidu (2,0 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem propláchnuté suchým dusíkem, která obsahuje slitinu zinku a mědi (0,90 g). Na výslednou směs se pod atmosférou dusíku působí ultrazvukem tak dlouho, až již neobsahuje žádný zbytek výchozí látky (podle chromatografie na tenké vrstvě). K výsledné směsi se přidá postupně chlorid bis(tri-o-tolylfosfin)palladnatý (0,35 g, 0,40 mmol) a 4-jodbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmol). Vzniklá směs se zahřívá za míchání pod atmosférou dusíku, nechá zchladnout a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Výsledná směs se přefiltruje do dělicí nálevky. Filtrát se postupně promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 0,lM), destilovanou vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným , přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu petroletheru a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se přečištěná sloučenina.
• · · · • · · ·
Roztok terč.butyloxykarbonyljodalanin-N,O-dimethylamidu (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397 až 3404) v suchém benzenu (30 ml) a suchém N,N-dimethylacetamidu (2,0 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem propláchnuté suchým dusíkem, která obsahuje slitinu zinku a mědi (0,90 g). Na výslednou směs se pod atmosférou dusíku působí ultrazvukem tak dlouho, až již neobsahuje žádný zbytek výchozí látky (podle chromatografie na tenké vrstvě). K výsledné směsi se postupně přidá chlorid bis(tri-o-tolylfosfin)palladnatý (0,35 g, 0,40 mmol) a 3-jodbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmol). Vzniklá směs se zahřívá za míchání pod atmosférou dusíku, nechá zchladnout a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Výsledná směs se přefiltruje do dělicí nálevky. Filtrát se postupně promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 0,lM) a destilovanou vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu petroletheru a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se přečištěná sloučenina.
1. slitina Zn/Cu; ultrazvuk
->
2. [(o-CH3C6H4)3Pd]2PdCl2 2-jodbenzonitril
CN • · · · • · · ·
Roztok terč.butyloxykarbonylj odalanin-N,O-dimethy1amidu (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397 až 3404) v suchém benzenu (30 ml) a suchém N,N-dimethylacetamidu (2,0 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem propláchnuté suchým dusíkem, která obsahuje slitinu zinku a mědi (0,90 g). Na výslednou směs se pod atmosférou dusíku působí ultrazvukem tak dlouho, až již neobsahuje žádný zbytek výchozí látky (podle chromatografie na tenké vrstvě). K výsledné směsi se postupně přidá chlorid bis(tri-o-tolylfosfin)palladnatý (0,35 g, 0,40 mmol) a 2-jodbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmol). Vzniklá směs se zahřívá za míchání pod atmosférou dusíku, nechá zchladnout a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Výsledná směs se přefiltruje do dělicí nálevky. Filtrát se postupně promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 0,lM) a destilovanou vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí mžikové chromatograf ii na silikagelu za použití gradientu petroletheru a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se přečištěná sloučenina.
K roztoku terc.butyloxykarbonyl-p-kyanofenylalanin-N,O-dimethylamidu (1,33 g, 4,0 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,416 g, 6,0 mmol) a diisopropylethylamin (1,02 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená • · • · · ·
sraženina se odfiltruje, promyje chladným ethanolem a diisopropyletherem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytku se použije přímo v následujícím stupni. Polopevný zbytek se za zahřívání suspenduje ve směsi kyseliny octové (20 ml) a suchého ethanolu (40 ml). K výsledné suspenzi se poté přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (0,30 g) a za zahřívání se jí nechá probublávat vodík. Reakční směs se hydrogenuje, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že v ní již není přítomna žádná výchozí látka. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 ml a přidá se k němu kyselina chlorovodíková (50 ml, 1M). Vzniklá směs se znovu zkoncentruje na objem 50 ml a výsledný roztok se přes noc chladí. Získá se titulní sloučenina.
K roztoku terc.butyloxykarbonyl-m-kyanofenylalanin-N,O-dimethylamidu (1,33 g, 4,0 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,416 g, 6,0 mmol) a diisopropylethylamin (1,02 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje chladným ethanolem a diisopropyletherem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytku se použije přímo v následujícím stupni. Polopevný zbytek se za zahřívání suspenduje ve směsi kyseliny octové (20 ml) a suchého ethanolu (40 ml). K výsledné suspenzi se poté přidá katalyzátor, 10% palladium na • ·
uhlíku (0,30 g) a za zahřívání se jí nechá probublávat vodík. Reakčni směs se hydrogenuje, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že v ní již není přítomna žádná výchozí látka. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 ml a přidá se k němu kyselina chlorovodíková (50 ml, IM). Vzniklá směs se znovu zkoncentruje na objem 50 ml a výsledný roztok se přes noc chladí. Získá se titulní sloučenina.
1. NH2OH, DIEA/EtOH
2. H2, Pd/C/EtOH:HOAc
K roztoku terc.butyloxykarbonyl-o-kyanofenylalanin-N,O-dimethylamidu (1,33 g, 4,0 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,416 g, 6,0 mmol) a diisopropylethylamin (1,02 ml, 6,0 mmol). Reakčni směs se zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje chladným ethanolem a diisopropyletherem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytku se použije přímo v následujícím stupni. Polopevný zbytek se za zahřívání suspenduje ve směsi kyseliny octové (20 ml) a suchého ethanolu (40 ml). K výsledné suspenzi se poté přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (0,30 g) a za zahřívání se jí nechá probublávat vodík. Reakčni směs se hydrogenuje, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že v ní již není přítomna žádná výchozí látka. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 ml a přidá se k němu kyselina chlorovodíková (50 ml, IM). Vzniklá směs se znovu zkoncentruje na objem 50 ml a výsledný roztok se přes noc chladí. Získá se titulní sloučenina.
• · · · • ·
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape terc.butyloxykarbonylp-amidinofenylalanin-N,0-dimethylamid (1,15 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
• · · · • · · · · • · · • · ··
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape terč.butyloxykarbonylm-amidinofenylalanin-N,0-dimethylamid (1,15 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape terc.butyloxykarbonylo-amidinofenylalanin-N,0-dimethylamid (1,15 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na • · · ·
silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
terč.Butyloxykarbonyl-p-kyanofenylalanin-N, 0dimethylamid (1,33 g, 4,0 mmol) se rozpustí v ethanolu nasyceném amoniakem (30 ml). K výslednému roztoku se přidá houbovitý Raneův nikl (100 mg). Reakčni roztok se třepe pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti za tlaku 274,8 kPa, přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Čirý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), ethylacetátový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
terč.Butyloxykarbonyl-m-kyanofenylalanin-N, Odimethylamid (1,33 g, 4,0 mmol) se rozpustí v ethanolu • · · ·
nasyceném amoniak (30 ml). K výslednému roztoku se přidá houbovitý Raneův nikl (100 mg). Reakční roztok se třepe pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti za tlaku 274,8 kPa, přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Čirý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), ethylacetátový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
terč.Butyloxykarbonyl-o-kyanofenylalanin-N,O- dimethylamid (1,33 g, 4,0 mmol) se rozpustí v ethanolu nasyceném amoniakem (30 ml). K výslednému roztoku se přidá houbovitý Raneův nikl (100 mg). Reakční roztok se třepe pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti za tlaku 274,8 kPa, přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Čirý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), ethylacetátový roztok se promyje IM hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
fi
H3CS'
X <^*ΝΗΖ
Boc'
HgCl2/THF
I och3
H2N
terč.Butyloxykarbonyl-p-aminomethylfenylalanin-N, 0dimethylamid (1,00 g, 3,1 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklý roztok se ochladí a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (1,14 g, 3,2 mmol) a chlorid rtufnatý (0,95 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá přečištěná sloučenina.
ΖΗΝ NZ terč.Butyloxykarbonyl-m-aminomethylfenylalanin-N,Odimethylamid (1,00 g, 3,1 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklý roztok se ochladí a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (1,14 g, 3,2 mmol) a chlorid rtuinatý (0,95 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá přečištěná sloučenina.
• · · ·
terč. Butyloxykarbonyl-o-aminomethylf enylalanin-N, 0dimethylamid (1,00 g, 3,1 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklý roztok se ochladí a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (1,14 g, 3,2 mmol) a chlorid rtučnatý (0,95 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla se získá přečištěná sloučenina.
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78°C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok ·· ···· se promíchá, načež se k němu přikape chráněná aminokyselina (1,36 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape chráněná aminokyselina (1,36 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
• ·
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,Ó mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78’C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape chráněná aminokyselina (1,36 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Roztok terč. butyloxykarbonyljodalanin-N,O-dimethylamidu (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397 až ·· ·*··
3404) v suchém benzenu (30 ml) a suchém N,N-dimethylacetamidu (2,0 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem propláchnuté suchým dusíkem, která obsahuje slitinu zinku a mědi (0,90 g). Na výslednou směs se pod atmosférou dusíku působí ultrazvukem tak dlouho, až již neobsahuje žádný zbytek výchozí látky (podle chromatografie na tenké vrstvě). K výsledné směsi se postupně přidá chlorid bis(tri-o-tolylfosfin)palladnatý (0,35 g, 0,40 mmol) a 2-amino-5-brompyridin (1,72 g, 7,5 mmol). Vzniklá směs se zahřívá za míchání pod atmosférou dusíku, nechá zchladnout a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Výsledná směs se přefiltruje do dělicí nálevky. Filtrát se postupně promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 0,lM) a destilovanou vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu petroletheru a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se přečištěná sloučenina.
tyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape Ν,O-dimethylamid aminokyseliny (1,07 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakčni směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), • · ·»·· ·· · · · · • · · · · ···
vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkončentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkončentruje za sníženého tlaku.
Roztok terc.butyloxykarbonyljodalanin-N,O-dimethylamidu (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397 až 3404) v suchém benzenu (30 ml) a suchém N,N-dimethylacetamidu (2,0 ml) se přidá do baňky s kulatým dnem propláchnuté suchým dusíkem, která obsahuje slitinu zinku a mědi (0,90 g). Na výslednou směs se pod atmosférou dusíku působí ultrazvukem tak dlouho, až již neobsahuje žádný zbytek výchozí látky (podle chromatografie na tenké vrstvě). K výsledné směsi se postupně přidá chlorid bis(tri-o-tolylfosfin)palladnatý (0,35 g, 0,40 mmol) a 2-kyano-5-brompyridin (1,72 g, 7,5 mmol). Vzniklá směs se zahřívá za míchání pod atmosférou dusíku, nechá zchladnout a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Výsledná směs se přefiltruje do dělicí nálevky. Filtrát se postupně promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 0,lM) a destilovanou vodou (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkončentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití gradientu • ·
- 100 petroletheru a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se přečištěná sloučenina.
K roztoku terc.butyloxykarbonyl-(4-kyano)-3-pyridylalanin-N,O-dimethylamidu (1,34 g, 4,0 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) se přidá hydrochlorid N,0-hydroxylaminu (0,416 g, 6,0 mmol) a diisopropylethylamin (1,02 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje chladným ethanólem a diisopropyletherem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytku se použije přímo v následujícím stupni. Polopevný zbytek se za zahřívání suspenduje ve směsi kyseliny octové (20 ml) a suchého ethanolu (40 ml). K výsledné suspenzi se poté přidá katalyzátor, 10% palladium na uhlíku (0,30 g) a za zahřívání se jí nechá probublávat vodík. Reakční směs se hydrogenuje, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukáže, že v ní již není přítomna žádná výchozí látka. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrační roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 50 ml a přidá se k němu kyselina chlorovodíková (50 ml, IM). Vzniklá směs se znovu zkoncentruje na objem 50 ml a výsledný roztok se přes noc chladí. Získá se titulní sloučenina.
• ·« ·
- 101 • ·
K roztoku thiazolu (1,28 g, 15,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,9 ml, 13,9 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape N,O-dimethylamid aminokyseliny (1,16 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
terč.Butyloxykarbonyl-3-(4-pyridyl)alanin-N,0dimethylamid (4,50 g, 14,4 mmol) se rozpustí v kyselině • · ··· ·
- 102
octové (100 ml) a k výslednému roztoku se přidá oxid platičitý (100 mg). Reakční směs se třepe pod atmosférou vodíku až do skončení absorpce plynu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá terč.butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl)alanin-N,Odimethylamid. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), ethylacetátový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina.
terč.Butyloxykarbonyl-3-(3-pyridyl)alanin-N,θά imethy 1 amid (4,50 g, 14,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a k výslednému roztoku se přidá oxid platičitý (100 mg). Reakční směs se třepe pod atmosférou vodíku až do skončení absorpce plynu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá terč.butyloxykarbonyl-3-(3-piperidyl)alanin-N,Odimethylamid. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), ethylacetátový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina.
•A ····
- 103 ····
AA AA
A A A A
A A A ·
A A A · A • A A
A A A A
terč.Butyloxykarbony1-3-(2-pyridyl)alanin-N,Odimethylamid (4,50 g, 14,4 mmol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a k výslednému roztoku sé přidá oxid platičitý (100 mg). Reakční směs se třepe pod atmosférou vodíku až do skončení absorpce plynu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá terč.butyloxykarbonyl-3-(2-piperidyl)alanin-N,Odimethylamid. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml), ethylacetátový roztok se promyje IN hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina.
terč.Butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl)alanin-N,Odimethylamid (1,00 g, 3,2 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklý roztok se ochladí a přidá se k němu N,Ν'-bis(benzyloxykarbonyl )-S-methylisothiomočovina (1,14 g, 3,2 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,95 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje ·· ····
- 104
•fe ···· • · · • fefe • · · • · · • fe · • fe fefe fe · · · • · ·· • fefe· · · » · · • fe ·· za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla se získá titulní sloučenina.
terč.Butyloxykarbonyl-3-(3-piperidyl)alanin-N, 0dimethylamid (1,00 g, 3,2 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklý roztok se ochladí a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (1,14 g, 3,2 mmol) a chlorid rtuůnatý (0,95 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla se získá titulní sloučenina.
NH ·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · ·· ·
105 ·· ·· • · · · • · ·· • ···· · • · · ·· ·· terč.Butyloxykarbonyl-3-(2-piperidyl)alanin-N,Odimethylamid (1,00 g, 3,2 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklý roztok se ochladí a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (1,14 g, 3,2 mmol) a chlorid rtuťnatý (0,95 g, 3,5 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla se získá titulní sloučenina.
K roztoku thiazolu (1,23 g, 14,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se při -78°C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,4 ml, 13,4 mmol). Vzniklý roztok se promíchá, načež se k němu přikape guanidylovaný 4-piperidylalaninový derivát (2,00 g, 3,2 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
• · • · · ·
- 106 -
K roztoku thiazolu (1,23 g, 14,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se za míchání při -78°C přikape roztok nbutyllithia (1,6M v hexanu, 8,4 ml, 13,4 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a přikape se k ní guanidylovaný 3-piperidylalaninový derivát (2,00 g, 3,2 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
K roztoku thiazolu (1,23 g, 14,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se za míchání při -78°C přikape roztok nbutyllithia (1,6M v hexanu, 8,4 ml, 13,4 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při -78“C a přikape se k ní guanidylovaný 2-piperidylalaninový derivát (2,00 g, 3,2 mmol) v tetra- 107 hydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
terč.Butyloxykarbonyl-p-nitrofenylalanin-N,Odimethylamid (13,88 g, 39,3 mmol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a k výslednému roztoku se přidá oxid platičitý (100 mg). Reakční směs se třepe pod atmosférou vodíku až do skončení absorpce plynu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody (150 ml) a vodný roztok se lyofilizuje. Polopevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (350 ml), ethylacetátový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina.
H· • · · ·
- 108
terč.Butyloxykarbonyl-m-nitrofenylalanin-N,0dimethylamid (13,88 g, 39,3 mmol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a k výslednému roztoku se přidá oxid platičitý (100 mg). Reakčni směs se třepe pod atmosférou vodíku až do skončení absorpce plynu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody (150 ml) a vodný roztok se lyofilizuje. Polopevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (350 ml), ethylacetátový roztok se promyje IN hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina.
terč.Butyloxykarbonyl-o-nitrofenylalanin-N,Odimethylamid (13,88 g, 39,3 mmol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml) a k výslednému roztoku se přidá oxid platičitý (100 mg). Reakčni směs se třepe pod atmosférou vodíku až do skončení absorpce plynu a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody (150 ml) a vodný roztok se lyofilizuje. Polopevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (350 ml), ethylacetátový roztok se promyje IN hydroxidem sodným (3 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina.
• · · · • · • · • ·· · · ·· · · · · · · ··· · · · · · ·
- 109 - ·· · ... ·· ··
1. terč.Butyloxykarbonyl-3-(cis/trans-4-aminocyklohexyl)alanin-N,0-dimethylamid (1,00 g, 3,0 mmol) se za míchání rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tetrahydrofuranu (60 ml, (1 : 1)]. Výsledný roztok se ochladí a přikape se k němu roztok benzylchlorformiátu (0,43 ml, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá pevný hydrogenuhličitan sodný v přebytku a za sníženého tlaku se odstraní tetrahydrofuran. Vodná fáze se nalije do ethylacetátu (250 ml) a výsledná směs se důkladně promíchá. Vodná fáze se zahodí a organický roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), 4M vodným hydrogensíranem sodným (2 x 50 ml) a vodným síranem sodným (2 x 50 ml). Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Polopevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.
2. K roztoku thiazolu (1,16 g, 13,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se za míchání při -78°C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,0 ml, 12,8 mmol). Vzniklý roztok se míchá a přidá se k němu amid chráněné aminokyseliny získaný podle předchozího odstavce (1,41 g,
3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasy• · · · • ·
- 110
ceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
cyklohexyl)alanin-N,O-dimethylamid (1,00 g, 3,0 mmo) se za míchání rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhičitanu sodného a tetrahydrofuranu [60 ml, (1 : 1)]. Výsledný roztok se ochladí a přikape se k němu roztok benzylchlorformiátu (0,43 ml, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá pevný hydrogenuhličitan sodný v přebytku a za sníženého tlaku se odstraní tetrahydrofuran. Vodná fáze se nalije do ethylacetátu (250 ml) a výsledná směs se důkladně promíchá. Vodná fáze se zahodí a organický roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), 4N vodným hydrogensíranem sodným (2 x 50 ml) a vodným síranem sodným (2 x 50 ml). Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Polopevný zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.
2. K roztoku thiazolu (1,16 g, 13,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se za míchání při -78°C přikape • ·
- 111 roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,0 ml, 12,8 mmol). Vzniklý roztok se míchá a přidá se k němu amid chráněné aminokyseliny získaný podle předchozího odstavce (1,41 g,
3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
1. terč.Butyloxykarbonyl-3-(cis/trans-2-aminocyklohexyl)alanin-N,O-dimethylamid (1,00 g, 3,0 mmo) se za míchání rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhičitanu sodného a tetrahydrofuranu [60 ml, (1 : 1)]. Výsledný roztok se ochladí a přikape se k němu roztok benzylchlorformiátu (0,43 ml, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá pevný hydrogenuhličitan sodný v přebytku a za sníženého tlaku se odstraní tetrahydrofuran. Vodná fáze se nalije do ethylacetátu (250 ml) a výsledná směs se důkladně promíchá. Vodná fáze se zahodí a organický roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), 4N vodným hydrogensíranem sodným (2 x 50 ml) a vodným síranem sodným (2 x 50 ml). Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát • · · ·
- 112 se zkoncentruje za sníženého tlaku. Polopevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.
2. K roztoku thiazolu (1,16 g, 13,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se za míchání při -78°C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,0 ml, 12,8 mmol). Vzniklý roztok se míchá a přidá se k němu amid chráněné aminokyseliny získaný podle předchozího odstavce (1,41 g, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakčni směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
1. terč.Butyloxykarbonyl-3-(cis/trans-4-aminocyklohexyl)alanin-N,O-dimethylamid (2,0 g, 6,1 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu Ν, N' -bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (2,18 g, 6,1 mmol) a chlorid rtuťnatý (1,81 g, 6,7 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (300 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníže113 • · ného tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá přečištěný produkt.
2. K roztoku thiazolu (2,32 g, 27,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se při -78“C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,4 ml, 13,4 mmol). Vzniklý roztok se míchá a přikape se k němu guanidylovaná aminokyselina získaná podle předchozího odstavce (3,88 g, 6,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakčni směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
NZ
X
1. h3cs nhz
HgCl2/THF
2. lithiumthiazol/ THF
1. terč. Butyloxykarbonyl-3-(cis/trans-3-aminocyklohexyl)alanin-N,O-dimethylamid (2,0 g, 6,1 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (2,18 g, 6,1 mmol) a chlorid rtutnatý (1,81 g, 6,7 mmol). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (300 ml), ethylacetátová suspenze se • · • · · · • ·
přefiltruje přes celit a filtrát se zkončentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá přečištěný produkt.
2. K roztoku thiazolu (2,32 g, 27,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se při -78 °C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,4 ml, 13,4 mmol). Vzniklý roztok se míchá a přikape se k němu guanidylovaná aminokyselina získaná podle předchozího odstavce (3,88 g, 6,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkončentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkončentruje za sníženého tlaku.
/CH3
N
I och3
NZ
HgCl2/THF
2. lithiumthiazol/ THF
Boc'
1. terč.Butyloxykarbonyl-3-(cis/trans-2-aminocyklohexyl)alanin-N,O-dimethylamid (2,0 g, 6,1 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0’C a přidá se k němu N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (2,18 g, 6,1 mmol) a chlorid rtuinatý (1,81 g, 6,7 mmol). Výsledný roztok se zkončentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspen• · · · · · • · · · • ·
- 115 duje v ethylacetátu (300 ml), ethylacetátová suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografii na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá přečištěný produkt.
2. K roztoku thiazolu (2,32 g, 27,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se při -78 °C přikape roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 8,4 ml, 13,4 mmol). Vzniklý roztok se míchá a přikape se k němu guanidylovaná aminokyselina získaná podle předchozího odstavce (3,88 g, 6,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se po míchání rozloží nasyceným vodným chloridem amonným a zředí ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Příklad 2 Syntéza meziproduktů
O
1. n-BuLi
W 0 -->
THF/-7^C
(4S,5R)-3-(l-oxo-3-fenylpropyl)-4-(fenyl)-5-(methyl)-2oxazolidon vzorce 2
Roztok 10,0 g (1,0 ekvivalentu, 56,4 mmol) (4S,5R)4-fenyl-5-methyl-2-oxazolidonu vzorce 1 ve 250 ml suchého • · • · · ·
- 116 tetrahydrofuranu se za míchání při -78 °C pod atmosférou argonu po kapkách smísí s n-butyllithiem (1,6M v hexanu, 1,1 ekvivalentu, 38,8 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá a poté se k ní během 10 minut přikape 8,4 ml (1,0 ekvivalentu,
56,4 mmol) chloridu 3-fenylpropanové kyseliny. Reakční směs se zahřeje na 0°C, míchá další 1 hodinu, rozloží nasyceným chloridem amonným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Bílý pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a redestilované vodě. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dvěma dalšími dávkami ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se bílá krystalická pevná látka vzorce 2 v 91% výtěžku o teplotě tání 95 až 96,5°C.
[a]D = -35,8 (c = 1, CH2C12); [a]D = -26,6 (c = 1,018, ch2ci2) 1H NMR (CDC13): δ 0,89 (d, 3H, CH3), J = 6,6 Hz), 3,00 -3,05 (m, 2H), 3,26 - 3,34 (m, 2H), 4,73 - 4,78 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22 - 7,46 (m, 10H)
Roztok 5,0 g (1,00 ekvivalentu, 16,2 mmol) sloučeniny vzorce 2 ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78°C. Enolizace se provede tak, že se k získanému roztoku injekční stříkačnou přikape 17,8 ml (1,1 ekvivalentu, 17,8 mmol) lithiumbistrimethylsilylamidu. Reakční roztok se 30 minut míchá a přidá se k němu 4,45 ml (3,0 ekvivalentu, 48,5 mmol) allyljodidu. Reakční směs se zahřeje na -15°C a po 1 hodině rozloží nasyceným chloridem • ·
- 117 • · · · · · · · · · 4 · 4
4 4 4 4 4 4 4 · • · · 4 4 4 44 4 4 amonným a extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje disiřičitanem sodným, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Bezbarvý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití stupňového gradientu 15 : 1, 12 : 1 a 10 : 1. Získá se sloučenina vzorce 3 ve formě bezbarvého oleje (95 %).
[tt]D 47,5 (c=3,12, CH2C12).
1HNMR (CDCI3) δ 0,82 (d, 3H, CH3, J=6,6), 2,31-2,40 (m,
1H, RCH=CHCH2), 2.49-2,57 (m, 1HZ RCH=CHCH2), 2,84-3,00 (m, 2H, Ph-CH2), 4,32-4,37 (m, 1H, CH-(N)CO), 4,53-4,58 (m, 1H, CH3-CH-), 5,03-5,13 (m, 2H, ABX, CH=CH2), 5,21 (d,
1H, Ph-CH, J=7,lHz), 5,81-5,89 (m, 1H, CH=CH2), 7,20-7.42 (m, 10H, ArH);
13C (CDCI3) δ 14,4, 36,2, 38,2, 43,9, 54,7, 78,4., 117,1,
125.4, 126,3, 128,2, 128,5, 129,0, 133,1, 134,8, 1-38,9,
152.4, 174,9.
Vzorek allylové sloučeniny vzorce 3 (4,75 g, 13,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při 0°C smísí s 13,6 ml (1,0 ekvivalentu, 13,6 mmol) l,0M roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se injekční stříkačkou přidá chloroform (100 ml). Oxidace organoboranu se provede tak, že se ke směsi při 0’C přidá 4,7 g (2,0 ekvivalentu, 27,2 mmol) 3-chlorperoxobenzoové kyseliny (MCPBA), reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá další • · · · · · • ·
- 118
hodinu. Organická fáze se promyje 5% uhličitanem sodným a redestilovanou vodou a vysuší síranem sodným. Vzhledem k nestabilitě alkoholu se provede rychlá chromatografie na na sloupci, aby se odstranily extrémně polární a nepolární látky pocházející z 3-chlorperoxobenzoové kyseliny. Získá se alkohol vzorce 4 v 65% výtěžku.
[a]D 39,3 (c=l,038, CH2C12).
iHNMR (CDC13) δ 1,07 (d, 3H, CH3-CH, J=6,5 Hz), 1,81-1,93 (m, 3H, CH2-CH-H), 2,10-2,19 (m, IH, CH2-CH-H), 3,10-3,17 (m, 2H, Ph-CH2), 3,873,90 (m, 2H, CH2OH), 4,43-4,49 (m,
IH, CH-CO), 4,70-4,75 (m, IH, CH3-CH), 5,36 (d, IH, Ph-CH, j=7f1 Hz), 7,41-7,63 (m, 10H, ArH);
K roztoku alkoholu vzorce 4 (1,0 g, 2,7 mmol) v di chlormethanu (27 ml) se přidá 876 mg (1,5 ekvivalentu, 4,1 mmol) pyridiniumchlorchromátu a 1,0 g molekulárního síta 4 (0,4 nm), přičemž zabarvení směsi se změní z jasně oranžové ho na černé. Průběh reakce se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě. Pokud po 30 minutách v reakční směsi je ještě přítomna výchozí látka, se přidá další molekulární síto. Reakční roztok se přefiltruje přes celit a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným chloridem sodným. Pokud organická fáze vykazuje ještě oranžové zabarvení, provedou se další filtrace přes vrstvu celitu. Získá se aldehyd vzorce 5 • · · fe · · ····
- 119 • ·
v kvantitativním výtěžku, jako transparentní bezbarvý olej .
iHNMR (CDC13) δ 0,84 (d, 3H, CH3-CH, J=6,6Hz), 1,87-1,94 (m, 1H, CH2-CH(H)-CH0), 2,04-2,13 (m, 1H, CH2-CH(H)-CHO), 2,45-2,50 (m, 2H, Ph-CH2), 2,79-2,85 (dd, 1H, CH2-CHO, J=13,3 & J=6,6), 2,92-2,99 (dd, 1H, CH2-CHO, J=13,2 & J=8,8), 4,19-4,22 (m, 1H, CH-CO), 4,46-4,51 (m, 1H, CH3CH), 5,13-5,25 (m, 1H, Ph-CH), 7,20-7,39 (m, 10H, ArH), 9,69 (s, 1H, CHO);
13C (CDCI3) δ 14,2, 23,8, 39,0, 41,2, 43,8, 54,9, 78,6,
125.3, 126,4, 128,2, 128,4, 128,5, 128,9, 132,8, 138_,4,
152.4, 174,9, 201,1.
benzen/RT p-toluensulfonová kyselina/ethylester L-cysteinu / mol. síto
Aldehyd vzorce 5 (2,6 g, 7,10 mmol) se rozpustí v benzenu (70 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny a poté 1,58 g (1,2 ekvivalentu, 8,52 mmol) ethylesteru L-cysteinu a molekulární síto 4 (0,4 nm). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje nasyceným chloridem sodným a redestilovanou vodou, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Získá se pryskyřičná pevná látka vzorce 6.
• A · A · ·
A A A A A · · · A · • ·· · A « · · A A A A A • AA * · A A A ·
- 120 - ·· · .· . .· ··
místnosti
2,0M trimethylaluminium v hexanu (2,4 ml, 4,8 mmol, 3 ekvivalenty) se pomalu pod atmosférou argonu přidá k výchozí látce vzorce 6 (800 mg, 1,61 mmol) za míchání v bezvodém dichlórméthanu. Reakce se provádí v zařízení, které bylo vysušeno v sušárně. Reakční směs se míchá přes noc, kdy vysokotlaká kapalinová chromatografie ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se rozloží přebytkem methanolu, přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu, přičemž eluce se provádí přebytkem 10% methanolu v ethylacetátu. Po odpaření se získá 784 mg surového produktu, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 258 mg (0,81 mmol, 50% výtěžek) čisté sloučeniny vzorce 7, 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyridin-3R-ethylesteru, ve formě bíložluté pevné látky.
'H NMR (CDC13) d 1,28-1,31 (m, 3H), 1,72-1,81 (m, 3H) , 2,10-2,13 (m, 1H), 2,66 (dd, 1H, J= 11,5 a 6,0 Hz), 3,29-3,34 (m, 2H), 4,19-4,29 (m, 2H) , 4,88 (dd, 1H, J= 9,0 a 5,0 Hz), 5.22 (dd, 1H, J= 8,0 a 6,0 Hz), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H).
·· ···· ·· ·· • · · · ·
- 121 »· ··<· » · · * · • · · • · · ·· · ·· · • ···· · • · ·
0· «·
8
Monohydrát hydroxidu lithného (48 mg, 1,12 mmol) v 10 ml vody se přidá k výchozí látce vzorce 7 (240 mg,
0,76 mmol) rozpuštěné v 10 ml dioxanu. Po 1 hodině chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla, ukáže, že ve směsi již není přítomna výchozí látka. Reakční směs se rozloží 10% kyselinou citrónovou a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší a odpaří. Získá se 354 mg surového produktu. Tento surový produkt se rozpustí v dichlormethanu, k dichlormethanovému roztoku se v přebytku přidá hexan, čímž dojde k vyloučení sraženiny produktu, která odfiltruje. Získá se 200 mg (0,68 mmol, výtěžek 90 %) špinavě bílé pevné látky, sloučeniny vzorce 8, také známé jako 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyridin-3R-karboxylová kyselina.
XH NMR (CD3OD): δ 1,71 - 1,82 (m, 3H), 2,12 - 2,17 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H, J = 14 a 11 Hz), 2,77 -2,81 (m, 1H), 3,30 3,40 (m, 2H), 4,81 (dd, 1H, J = 8,5 a 4,9 Hz), 5,16 (t, 1H, J = 7,95 Hz), 7,18 - 7,31 (m, 5H)
(COCI)2
Cl • ·
- 122
Oxalylchlorid vzorce 9 (25 g, 0,197 mol) se ochladí na 0°C a přidá se k němu cyklohexanpropionová kyselina (20 ml, 0,14 mol). Vzniklá směs se přes noc míchá a poté předestiluje. Získá se chlorid cyklohexylpropionové kyseliny vzorce 10 (výtěžek 84 %) ve formě bezbarvé kapaliny.
Chirální pomocné činidlo vzorce 11 (13,6 g, 76,7 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu.
Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu n-butyllithium (52,8 ml, 84,4 mmol, 1,2 ekvivalentu). Vzniklá směs se 30 minut nechá stát (tmavě oranžový roztok), načež se k ní přidá chlorid kyseliny vzorce 10 (13,4 g, 76,6 mmol, 1 ekvivalent). Výsledná směs se přes noc míchá a poté rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Zbytek se přečistí na sloupci pro mžikovou chromatografií se suchou náplní za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Výsledná bílá pevná látka vzorce 12 se překrystaluje z etheru a hexanu, čímž se získá sloučenina uvedená v nápisu ve výtěžku 78 %.
[a]D = -20,1 (c = 1, EtOH); teplota tání 90,5 až 91,5°C
1H NMR (CDC13) d 0.86-1.10 (m, 5H), 1,18-1,30 (m, 4H) , 1,54-1,75 (m, 7H), 2,86-2,97 (m, 2H0, 4,70-4,76 (m, 1H),
5,65 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,28-7,42 (m, 5H).
- 123
Výchozí látka vzorce 12 (9,13 g, 29 mmol, 1 ekviva lent) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na -78°C, načež se k němu během 40 minut přikape LiHMDS (31,9 ml, 31,9 mmol, 1,1 ekvivalentu). Po dalších 30 minutách se ke vzniklé směsi během 10 minut pomalu přidá allylbromid (7,5 ml, 86,9 mmol, 3 ekvivalenty) Reakčni směs se přes noc zahřívá, rozloží nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 10% thiosíranem sodným, odbarví aktivním uhlím, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se produkt vzorce 13 ve formě žlutého oleje (výtěžek 96 %).
[a]D=+9,5(c=l70,EtOH) ‘H NMR (CDC13) d 0,92-1,10 (m, 5H), 1,10-1,39 (m, 5H) , 1,63-1,75 (m, 6H) , 2,27-2,42 (m, 2H), 4,01-4,14 (m, 1H) , 4,76-4,85 (m, 1H) , 5,00-5,07 (m, 2H0, 5,65 (d, 1H, J- 7 Hz), 5,64-5,88 (m, 1H0, 7,27-7,46 (m, 5H).
- 124
2-methyl-2-buten se při -12°C přikape k borandimethylsulfidovému komplexu. Reakční směs se udržuje 15 minut při této teplotě, poté zahřeje na 0°C a 2 hodiny míchá. Diisoamylboran se poté pomocí dvojité jehly při 0’C přidá ke směsi výchozí sloučeniny vzorce 13 v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny, načež se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se opatrně přidá k suspenzi pyridiniumchlorchromátu (PCC) v dichlormethanu (DCM) umístěné v reakční nádobě vybavené zpětným chladičem. Po odeznění počáteční exotermické reakce se reakční směs 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku (50°C). Výsledná tmavohnědá kapalina se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se přefiltruje přes Florisil. Černý zbytek obsahující pyridiniumchlorchromát se extrahuje ethylacetátem a rovněž přefiltruje přes stejnou vrstvu Florisilu. Filtráty se zkoncentrují a získá se žlutý pryskyřičný produkt vzorce 14 v 78% výtěžku.
[a]D=-17T8(c=l,245,EtOH) 'H NMR (CDC13) d 0,89-1,18 (m, 5H), 1,20-1,47 (m, 8H) , 1,60-1,74 (m, 6H) , 1,83-2,00 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 1H0, 4,12-4,16 (m, 1H) , 4,76-4,80 (m, 1H0, 5,67 (d, 1H, J= 7Hz) , 7,27-7,46 (m, 5H) , 9,77 (s, 1HJ .
- 125
Získaný aldehyd vzorce 14 (7,7 g surového produktu, 20,8 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 75 ml toluenu. K toluenovému roztoku se přidá katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny (p-TSA) (50 mg), 10 g molekulárního síta 4 (0,4 nm) a ethylester L-cysteinu (3,87 g, 20,8 mmol, 1 ekvivalent). Reakčni směs se přes noc míchá, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 1, jako elučního činidla. Získá se 6,36 g produktu vzorce 15 v 61 % výtěžku.
[a]D=-4873(c=l,095,EtOH) ’h NMR (CDC13) d 0,84-0,98 (m, 4H), 1,11-1,38 (m, 7H) , 1,50-1,90 (m, 10H), 2,80-2,99 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 1H) , 3,77-4,29 (m, 4H), 4,46-4,81 (m, 2H) , 5,66 (d, 1H, J= 7Hz), 7,27-7,46 (m, 5H) .
Výchozí sloučenina vzorce 15 (1,97 g, 3,9 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 20 ml suchého dichlormethanu (DCM). Dichlormethanový roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu trimethylaluminium (5,9 ml, 11,8 mmol, 3 ekvivalenty) . Reakčni směs se přes noc míchá a po dokončení reakce (podle HPCL) se k ní přidává methanol, dokud nedojde k vyloučení žluté pevné látky. Ke směsi se přidá dichlormethan, aby se rozpustila pevná látka a výsledná směs se 15 až 30 minut míchá a poté přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za
- 126 sníženého tlaku a zbytek se nechá projít přes sloupec pro mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla, aby se odstranila pomocná látka a co největší množství polárních produktů rozkladu. Získá se v 50% výtěžku žlutá olejovitá sloučenina vzorce 16.
'h NMR (CDC13) d 0,83-0,98 (m, 2H) , 1,09-1,38 (m, 10H) , 1,57-2,00 (m, 11H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,49-2,54 ( m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J= 11 a 6 Hz), 3.27 (dd, 1H, J= 11,5 a:
8,0 Hz), 4,11-4,25 (m, 2H), 4,88 (dd, 1H, J= 11,0 a 5,o Hz), 5,14 (dd, 1H, J= 10 a 6 Hz).
Výchozí sloučenina vzorce 16 (0,95 g, 2,9 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 10 ml dioxanu. Dioxanový roztok se ochladí na 10 °C a přidá se k němu monohydrát hydroxidu lithného (0,123 g, 2,9 mmol, 1 ekvivalent) rozpuštěný v 10 ml vody. Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě mísntosti. Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je skončena a z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Vodná vrstva se promyje etherem (2 χ), okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje dichlormethanem (3 x). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Bílý pevný zbytek se překrystaluje z etheru. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla, čímž se získá další množství sloučeniny vzorce 17 o teplotě tání 198,2 až 199°C.
• ·
- 127 ’η NMR (DMS0-d6) d 0.78-0,93 (m, 2H) , 1,11-1,27 (m, 5H) , 1,34-1,36 (m, 1H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H) , 1,82-1,87 (m, 1H) , 2,15-2,18 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H) , 3,03 (dd, 1H, J= 11,5 a 5,5 Hz), 3,35-3,38 (m, 2H), 4,83 (dd, 1H, J= 9 a 4 Hz), 4,95 (dd, 1H, j= 8 a 5,5 Hz).
Cbz
Cbz ci~ H3N
CH2CI
Cbz N'
Λ
HN NH I
Cbz
BOC-DiCbz Arg vzorce 18 (7,6 g, 14,0 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na 0’C a přidá se k němu triethylamin (2,2 ml) a poté injekční stříkačkou 14,5 mmol 1M toluenového roztoku isopropylchlorformiátu. Reakční směs se 30 minut míchá při 0’C a poté rychle přefiltruje. Bílá pevná látka se zahodí. Filtrátem se probublává čerstvě připravený diazomethan, dokud roztok nenabyde žlutého zabarvení. Reakční směs se přes noc nechá stát v dobře odvětrávané digestoři, což umožní odvádění přebytečného diazomethanu. Ke směsi se přidá suchý ether, aby se vysrážel diazoketon. Výsledný produkt se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se světle žlutá chmýřovitá pevná látka (4,6 g, 58 %).
Diazoketon vzorce 19 (1 g, 1,77 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se při 0°C přidá 1M chlorovodík v etheru (20 ml). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí, přičemž se vyloučí bílá sraženina. Dalšího srážení se dosáhne přídavkem etheru. Po filtraci a vysušení pevné látky se získá sloučenina vzorce 20 (1,02 g, 100 %).
- 128 'Η NMR (DMS0-d6) d 1,65-1,77 (m, 3H) , 2,06-2,50 (m, 1H) , 3,86-3,90 (m, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 4,76 (d, 1H, J= 18Hz), 4,95 (d, 1H, J= 18 Hz), 7,35 (s, 2H) , 7,36 (s, 2H) , 7,357/41 (m, 10H), 8,71 (br s, 3H), 10,1 (br s, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) d 23,7, 26,4, 47,2, 47,9, 56,2, 68,0, 69,3, 128,6, 128,7, 128,8, 128,9, 135,2, 135,9, 153,4, 157,4, 198,9.
K mimetické sloučenině vzorce 17 (0,422 g, 1,42 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při 0°C za přítomnosti N-methylmorfolinu (0,19 ml) pomalu přidá IM toluenový roztok isopropylchlorformiátu (1,71 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a poté po malých dávkách smísí s aminochlormethylketonem vzorce 20. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá dalších 15 minut a přidá se k ní N-methylmorfolin (0,19 ml). V míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě okolí, načež se směs extrahuje ethylacetátem. Po promytí vodným chloridem sodným a 10% vodnou kyselinou citrónovou a odstranění organického rozpoutědla se získá sloučenina vzorce 21 (1,03 g, 96 %) ve formě bílé pěny, které se použije bez dalšího přečištění.
*H NMR (CDC13) d 0, 07-0,97 (m, 1H b i, .15-1,41 (m, , 7H ) ,
1,62-1.91 (m, 10H) , 2,10-2,16 (m, 1H) , 2,43-2,48 (m, 1H)
2,74-2,80 (m, 1H) , 3,01-3,07 (m, 1H) , 3,87-3,94 (m, 1H) ,
4,11-4,19 (m, 2H) , 4,60-4,66 (m, 1H) , 4,74-4,86 (m, 2H) ,
5,09-5,24 (m, 4H) , 7,30-7,39 (m, 10H) . 7,95 (d, 1H, J= 8
Hz), 9,4 (br s i, 1H) , 9,56 (br s, 1H) .
• · • ·
- 129
Příklad 3
Z (N-t-BOC-N-p-toluensulfonyl)bytyrylketoargininu (240 mg, 0,515 mmol) se za použití 30% trifluoroctové kyseliny (TFA) v dichlormethanu (DCM) odstraní chránící skupina. Výsledný argininový derivát se kopuluje s mimetickou sloučeninou vzorce 8 (100 mg, 0,343 mmol) v dimethylformamidu za bázických podmínek (triethylamin, pH = 8 až 9), za použití BOP (228 mg, 0,52 mmol) jako dehydratačního činidla. Reakce je obvykle dokončena během 2 až 4 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje postupně vodným chloridem sodným a 10% vodnou kyselinou citrónovou. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se 180 mg (76 %) čistého produktu. Tento produkt se poté nechá reagovat s fluorovodíkem, aby se odstranila p-toluensulfonylová skupina. Izolovaný nechráněný produkt se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá BCH-2737.
• 0 0 ·
- 130
Příklad 4
Chlormethylketon vzorce 21 (0,188 g, 0,245 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a vzniklý roztok se postupně smísí s N-methylmorfolinem (NMM) (0,036 ml) a merkaptooctovou kyselinou (0,02 ml, 0,299 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a extrahuje ethylacetátem. Po promytí vodným chloridem sodným a poté 10% vodnou kyselinou citrónovou a odpaření organického rozpouštědla se získá surový produkt. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií, čímž se získá produkt ve formě pěnovité pevné látky (0,125 g, 62 %).
Takto získaný chráněný prekursor (0,125 g, 0,154 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (DCM) (5 ml), vzniklý roztok se ochladí na -78°C a pomalu se k němu přidá 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (DCM) (1,54 ml,
1,54 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí, znovu ochladí na -78°C a smísí s bezvodým methanolem (2 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá další 2 hodiny a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná vrstva se shromáždí a lyofilizuje. Po vysokotlaké kapalinové chromatografií a lyofilizaci se získá konečný produkt vzorce 23 ve formě prášku.
♦ · · · · ·
- 131 -
Produkty z reakcí popsaných výše je možno izolovat ve volné formě nebo ve formě solí. Kromě toho je tyto produkty získat ve formě farmaceuticky vhodných adiční solí reakcí jedné z volných bází s kyselinou. Podobně je možno získat produkt ve formě farmaceuticky vhodných solí reakcí jedné z volných karboxylových kyselin s bází. Obdobně reakce solí s bází nebo kyselinou vede k regeneraci volného amidu.
- 132 • ·· ·
Příklad 5
Obecný postup syntézy sloučeniny obecného vzorce II nebo III
ch3cn ->.
NaCNBHg
RT16h
O COOMe
KHMDS/THF ·«Tosyl N3
LiOH
NH, ___COCH,CH,CO,M·
NH
1. postup podle př.20
O CO-NH^ ^COCH2CH2CO2Me
2. deprotekce
->
podle př. 3
O CO-NH^ ^COCH2CH2CO2Me 'NH
CBz ΝΗ^^ΝΗ,ΟΒζ 'NH
NH^^NH, ·· ····
- 133
Příklad 6
Syntéza sloučeniny vzorce 16
Stupeň 1
Syntéza terc.butylesteru 2-benzyloxykarbonylamino-4-hydroxymáselné kyseliny
NHZ (Cyclohexyl)2NH.HOOC c0^ Ru
1) >-οΛα NMM, THF r
2) NaBH4, MeOH
NHZ
HO CO2t-Bu (1) (2)
K roztoku chráněné aspartové kyseliny vzorce 1 (Bachem, 2,50 g, 4,95 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při -10°C pod atmosférou dusíku přidá N-methylmorfolin (109 μΐ, 0,2 ekvivalentu) a isopropylchlorformiát (l,0M roztok v toluenu: 384 μΐ, 1,1 ekvivalentu). Výsledný roztok se míchá 60 minut při -10°C. V jiné reakčni nádobě se při -78°C pod atmosférou dusíku suspenduje tetrahydroboritan sodný (375 mg, 2 ekvivalenty) v suché směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 5 : 1 (50 ml). Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při -78°C. Roztok směsného anhydridu se poté kanylou přikape k suspenzi tetrahydroboritanu sodného.
·· · ··
- 134 Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při -78 °C a přidá se k němu kyselina octová (2,8 ml, 10 ekvivalentů). Vzniklý roztok se během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti a odpaří se z něj rozpouštědla. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (2x) a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 1,53 g (4,95 mmol, 100%) alkoholu vzorce 2 ve formě čirého oleje.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 7,40-7,31 (m, '5H, ArH), 5,63 (d, 1H, J=7,3, NH) , 5,13 (AB systém, 2H, J=12,2, CH2Ph), 4.43 (m, 1H, H-2), 3,69 (m, 2H, H-4), 2,17 (m, 1H, H-3), 1,63 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu) .’
Stupeň 2 terč.Butylester 2-benzyloxykarbonylamino-4-jodmáselné kyseliny
NHZ
p^p, i2
CO2t-Bu
Imidazol ,-10°C CHjCN/E^O (2:
K roztoku alkoholu vzorce 2 (1,53 g, 4,95 mmol) ve směsi acetonitrilu a diethyletheru v poměru 1 : 1 (50 ml) se při -10°C pod atmosférou dusíku postupně přidá imidazol (607 mg, 1,8 ekvivalentu) a trifenylfosfin (2,21 g, 1,7 ekvivalentu) . Ke vzniklé směsi se poté v malých dávkách během 15 minut přidá jod (2,14 g, 1,7 ekvivalentu). Po dokončení přídavku se vyloučí bílá sraženina a roztok má hnědé zabar·· ····
t · ♦ · ····
- 135 ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ·· · · 9 • · · · • ·* *· vení. Výsledná suspenze se míchá 45 minut při -10 °C a nalije do diethyletheru. Organická fáze se promyje nasyceným vodným siřičitanem sodným, nasyceným vodným síranem mědnatým a vodou a vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5% až 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se 1,71 g (83 %) jodované sloučeniny vzorce 3 ve formě čirého oleje.
lH NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,41-7,31 (m,. 5H, ArH), 5,35 (bd, 1H, J=7,3, NH) , 5,13 (s, 2H, CH2Ph) , 4,30 (m, 1H, H2), 3,22-3,12 (m, 2H, H-4), 2,42 (m, 1H, H-3), 2,20 (m,
1H, H-3), 1.48 (s, 9H, t-Bu).
Stupeň 3
Syntéza terč.butylesteru 2-benzyloxykarbonylamino-4-hexenové kyseliny
<^MgBr, Cul THF, -78°C
K suspenzi jodidů měčfného (2,27 g, 5 ekvivalentů) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku pomalu přidá l,0M roztok vinylmagnesiumbromidu v tetrahyrofuranu (23,4 ml, 9,8 ekvivalentu). Výsledný roztok se poté během 30 minut zahřeje na -10°C (nabyde potom černého zabarvení) a znovu ochladí na -78°C. K roztoku kuprátu se pomalu přidá roztok jodované sloučeniny vzorce 3 • · · ·
(1,00 g, 2,39 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 ml). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při -78 °C a přidá se k ní nasycený vodný chlorid amonný (50 ml). Výsledná směs se za intenzivního míchání opět zahřeje na teplotu místnosti, nalije do diethyletheru a diethyletherová směs se 5 minut míchá. Vzniklá tmavá suspenze se přefiltruje přes fritovou nálevku a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědla. Surový olejovitý produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,51 g (67 %) čistého alkenu vzorce 4.
iH NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,37-7,31 (m, 5H, ArH), 5,80 (m, 1H, H-5), 5,33 (d, 1H, J=7,8, NH) , 5,12 (s, 2H,
CH2Ph), 5,05 (d, 1H, J=17,2, H-6), 5,01 (d, 1H, J=10,4, H-6), 4,30 (q, 1H, J=7,4, H-2), 2,16-2,08 (m, 2H, H-4),
1,92 (m, 1H, H-3), 1,74 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).
Stupeň 4
Syntéza terc.butylesteru l-benzyloxykarbonyl-5-hydroxymethyl 2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny
NHZ
1) Hg(OAc)2, THF
2) NaHCO3, KBr
3) NaBH4, O2 (4)
K roztoku alkenu vzorce 4 (50 mg, 0,157 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3,1 ml) se při teplotě místnosti pod • · · · • · · ·
- 137
atmosférou dusíku přidá octan rtuůnatý (75 mg, 1,5 ekvivalentu). Vzniklý roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0'C a přidá se k němu nasycený vodný hydrogenuhličitna sodný (2 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut při 0°C a přidá se k ní bromid draselný (0,11 g, ekvivalentů). Potom se směsi míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a nalije do směsi vody a diethyletheru. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědla. Suspenzí tetrahydroboritanu sodného (3,3 mg, 0,55 ekvivalentu) v suchém dimethylformamidu (0,4 ml) se 1 hodinu nechá probublávat kyslík a za použití lineárního čerpadla (3 ml/h) se k ní za nepřetržitého zavádění kyslíku přikape roztok organomerkuribromidu v dimethylformamidu (3,1 ml).
V probublávání kyslíku se pokračuje 1 hodinu a potém se ke směsi přidá diethylether (5 ml). Šedá suspenze se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:4, jako elučního činidla. Získá se pyrrolidinol vzorce 5 (30 mg, 57 %) ve formě čirého oleje.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,37-7,28 (m, 5H, ArH), 5,225,09 (m, 2H, CH2Ph) , 4,30 (dd, 1H, J=l,4, 8,3, H-2), 4,24 (m, 1H, H-5), 3,70-3,57 (m, 3H, CH2-OH) , 2,25 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,34 (s, 9H, t-Buj.
Stupeň 5
Syntéza terc.butylesteru l-benzyloxykarbonyl-5-karboxy-2pyrrolidinkarboxylové kyseliny • · · · • ·
- 138
K roztoku alkoholu vzorce 5 (50 mg, 0,149 mmol) a tríethylaminu (62 μΐ, 3 ekvivalenty) v suchém dichlormethanu (0,8 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku pomalu přidá roztok komplexu oxidu sírového s pyridinem (71 mg, 3 ekvivalenty) v suchém dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se míchá 30 minut při 0°C a přidá se k němu 10% kyselina citrónová (2 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se IM hydroxidem sodným nastaví na 4 a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědla. Získaný surový olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se čistý aldehyd vzorce 6 ve formě čirého oleje (45 mg, 90 %).
iH NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 9,68 + 9,56 (ds, 1H, CHO), 7,36-7,29 (m, 5H, ArH), 5,23-5,11 (m, 2H, CH2Ph), 4,574,39 (m, 2H, H-2, H-5), 2,30-1,97 (m, 4H, H-3, H-4), 1,47 +1,36 (2s, 9H, t-Bu).
• · · ·
- 139 • ·
Stupeň 6
(8)
Pyrrolidinaldehyd vzorce 6 se kopuluje s chráněnou diaminopropionovou kyselinou vzorce 7 za vzniku iminu vzorce 8 (síran hořečnatý, dichlormethan). Po odfiltrování síranu hořečnatého a odpaření rozpouštědla se izoluje surový imin vzorce 8. Tento surový imin se 15 hodin nechá reagovat s NaBH(OAc)3 a kyselinou octovou (AcOH) v tetrahydrofuranu. Po extrakčním zpracování se získá amin vzorce 8.
Stupeň 7
Chrániči skupina CB7 (7) aminu vzorce 8 se odstraní hydrogenací za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, v methanolu (MeOH). Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odpaří methanol. Získaného surového diaminu vzorce 9 se může použít bez jakéhokoliv přečištění.
• · • ·
Cyklizace se provádí tak, že se surová olejovitá sloučenina vzorce 9 (v substanci) získaná ve stupni 7 zahřívá těsně nad teplotu varu methanolu. Získaný bicyklický laktam vzorce 10 se přečistí mžikovou chromatografií.
Stupeň 9
(10) (11)
Sekundární amin bicyklického laktamu vzorce 10 se chrání jako amid za použití benzoylchloridu v pyridinu. Po odpaření pyridinu a extrakčním zpracování se získá bicyklický laktamamid vzorce 11.
Stupeň 10
(11) (12) • · • · • ·
- 141
BOC a terc.butylesterová chránící skupina bicyklického laktamamidu vzorce 11 se odstraní za kyselých podmínek (chlorovodík v diethyletheru). Z roztoku se vysráží sůl aminu vzorce 12, která se shromáždí filtrací.
(12)
Stupeň 11
(13)
Primární amin sloučeniny vzorce 12 se chrání CBZ skupinou tak, že se sloučenina vzorce 12 nechá reagovat s benzylchlorformiátem v acetonitrilu za použití uhličitanu draselného, jako báze. Po extrakčním zpracování se získá plně chráněná karboxylová kyselina vzorce 13, které je možno použít ve stupni 12 bez dalšího přečištění.
Stupeň 12
Karboxylová kyselina vzorce 13 se nechá kopulovat s benzothiazolketoargininem vzorce 14 v dimethylformamidu za použití BOP, jako kopulačního činidla, za přítomnosti diiso• · • · · · • ·
- 142
propylethylaminu (EtNiPr2). Po extrakci ethylacetátem (EtOAc) se získá sloučenina vzorce 15 ve formě pevné látky, která se přečistí chromatografií.
Stupeň 13
(15) (16)
Katalytickou hydrogenací za použití 10% palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, se ze sloučeniny vzorce 15 odstraní dvě chránicí skupiny CBZ (Z). Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se aminoguanidin vzorce 16.
Příklad 7
Syntéza sloučeniny vzorce 10
(10)
• · · ·
- 143
Stupeň 1
4-methylmorfolin (NMM) se při teplotě místnosti přidá k roztoku karboxylové kyseliny vzorce 2 (1,7 g, 4,9 mmol, 1,0 ekvivalentu), 4-hydroxyprolinu vzorce 3 (5,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) a BOP (2,17 g, 4,9 mmol, 1,0 ekvivalentu) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží vodným chloridem sodným (50 ml) a ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodnou kyselinou citrónovou (10%, 2 x 50 ml), hydrogenuhličitaném sodným (10%, 2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Získaná organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Surový zbytek se přečistí mžikovu chromatografii za použití směsi ethylacetátu, hexanu a methanolu v poměru 5:4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (48 %) čistého produktu vzorce 4.
• · · · ·· ····
- 144
Stupeň 2
K roztoku 4-hydroxyprolinového derivátu vzorce 4 (115 mg, 240 μιαοί, 1,0 ekvivalentu) v dichlormethanu (10 ml, bezvodém) se při 0°C přidá triethylamin (72 mg, 720 μιαοί, 3,0 ekvivalentu) a methansulfonylchlorid (28 mg, 240 μιαοί, 1,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, poté rozloží vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 10% kyselinou citrónovou a vodným chloridem sodným, vysuší, přefiltruje a z filtrátu se do sucha odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina vzorce 5.
Stupeň 3
1)Hg(OAc)2
CF3000H/OC
2)NcfiH4
(6) ·· · ·
145
Enamin vzorce 5 (1,0 ekvivalentu) se smísí s octanem rtutnatým (1,1 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a suchý zbytek se rozpustí v methanolu. Výsledná organortutnatá sloučenina se reduktivně rozštěpí tetrahydroboritanem sodným (1,3 ekvivalentu). Získaný surový laktamthioether se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 6.
Stupeň 4
(6) (7)
K roztoku laktamthioetheru vzorce 6 (1,0 ekvivalentu) v suchém dichlormethanu se při 0°C přidá N-chlorsukcinimid (1,0 ekvivalentu). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Když reakční směs nevykazuje přítomnost výchozích látek, filtrací se z ní oddělí pevná látka a z filtrátu se do sucha odpaří rozpouštědlo. Surové sloučeniny vzorce 7 se použije ve stupni 5 bez přečištění.
Stupeň 5
(7) (8) • · · ·
- 146
K roztoku alfa-chlorthioetheru vzorce 7 (1,0 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu se při nízké teplotě přidá roztok fenylkuprátu (1,0 ekvivalentu) (připravený postupem známým z literatury). Když reakční směs nevykazuje přítomnost výchozího chlorthioetheru, přidá se k ní vodný chlorid sodný a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získá se požadovaný produkt vzorce 8.
Stupeň 6
(0)
O)
Izolovaný bicyklický laktam vzorce 8 se hydrólyzuje za použití 1 ekvivalentu hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a extrahuje etherem. Výsledný roztok se nalije do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Získá se odpovídající karboxylová kyselina vzorce 9.
Stupeň 7
(10)
(9) • ·
- 147 ··· ···· ······ • · · ··· · · · ·· ♦ ·· · ·· »·
Surová karboxylová kyselina vzorce 9 se kopuluje s benzylthiazolkatoargininem v dimethylformamidu za použití BOP, jako kopulačního činidla, za přítomnosti diisopropylethylaminu. Po extrakci ethylacetátem se získá pevná látka, která se přečistí na silikagelu. Z výsledného chráněného amidu se působením bromidu boritého v dichlormetanu při teplotě místnosti odstraní chránící skupina CBZ, čímž se získají bicyklické benzothiazolketoargininové inhibitory vzorce 10.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným postupem, jaký byl popsán výše, přičemž se však používá vhodných produktů pro získání konečných sloučenin.
Sloučenina vzorce 11
(11)
Sloučenina vzorce 12
(12) • ·
Příklad 8
Stupeň 1
Obchodně dostupný monomethylesterchlorid glutarové kyseliny vzorce 1 (20 ml, 0,144 mol) se rozpustí ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na -15 °C a kanylou se k němu v přebytku přidá čerstvě připravený diazomethan ve 300 ml etheru. Reakčni směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Přebytek diazomethanu se z reakčni nádoby odežene argonem. Aby reakce proběhla úplně, přidá se k reakčni směsi při 0°C IM chlorovodík v etheru (75 ml). Vzniklá směs se během 5 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a sníží se objem rozpouštědla. Zkoncentrovaná směs se promyje 2x5% hydrogenuhličitanem sodným, vysuší uhličitanem sodným a odpaří. Získá se surový chlormethylketon (20,46 g, 79 %), kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.
ΧΗ NMR (CDClg, 400 MHz): δ 1,16 - 1,2 (t, 1H), 1,83 - 1,9 (m, 2H), 2,27 - 2,35 (m, 2H), 2,6 - 2,64 (t, 1H), 3,6 (s,3H), 4,04 (s, 2H) • · · · • · · · · ·· · · · · · · ··· ··· · · · • · · ·· · ·· · ·
- 149 -
Stupeň 2
Surový chlormethylketon vzorce 2 (10,04 g, 56,15 mmol) se rozpustí ve 300 ml suchého methanolu. K methanolickému roztoku se přidá octan sodný (2 ekvivalenty, 9,21 g, 112,3 mmol) a poté hydrochloridová sůl ethylesteru L-cysteinu (1,3 ekvivalentu, 13,55 g, 72,98 mmol) a natriumkyanborhydrid (1,4 ekvivalentu, 4,9 g, 78,59 mmol). Heterogenní směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 200 ml methanolu, aby se rozpustila veškerá pevná látka. Hodnota pH vzniklého roztoku se IM kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2 a okyselená směs se poté zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným na pH 8. Methanol se odpaří a vodná fáze se promyje ethylacetátem a dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu 3 : 7, 5 : 5, : 4 a 7 : 3 směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se cyklická sloučenina vzorce 3.
^H NMR (CDClg, 400 MHz) sloučeniny vzorce 3: δ 1,21 - 1,27 (t, 3H, J = 7,06 Hz), 1,41 - 1,48 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H), 2,28 - 2,39 (m, 4H), 2,57 - 2,63 (t, 1H, J = 10,9),
2,72 - 2,76 (dd, 1H, J = 10,7 Hz), 2,8 - 2,86 (m, 1H), 3,6 3,64 (d, 4H, J = 2,55 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,13 - 4,2 (m, 2H) »· ··· ·
- 150 13C NMR (CDC13, 400 MHz): 13,087, 19,88, 28,326, 31,133, 32,741, 35,277, 50,462, 56,394, 59,149, 60,188, 69,713, 170, 182, 172,52
Cyklická sloučenina vzorce 3 (913 mg, 3,32 mmol) se rozpustí v 50 ml suchého toluenu. Ke vzniklému roztoku se přidá (lS)-(+)-10-kafrsulfonová kyselina (92 mg, 0,39 mmol). Reakčni směs se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku. Když chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že výchozí látka je spotřebována, z reakčni směsi se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 2x5% hydrogenuhličitanem sodným. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6:4a poté 7:3, jako elučního činidla. Získá se 62,5 % bicyklické sloučeniny vzorce 4.
3H NMR (CDCl3) sloučeniny vzorce 4: δ 1,27 - 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,5 - 1,6 (m, IH), 1,72 - 1,87 (m, 2H), 2,02 - 2,1 (m, IH), 2,33 - 2,46 (m, 2H), 2,52 - 2,59 (m, 2H), 2,83 2,88 (dd, IH, J = 14,4 Hz), 3,14 - 3,18 (d, IH), 3,78 - 3,85 (m, IH), 4,2 - 4,27 (q, 2H, J = 3,9 Hz), 5,9 - 5,92 (t, IH,
J = 3,4 Hz) • · ···· • · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · ·· · · · • · · · · · ··· ·· · ·· · ·· *·
- 151 Stupeň 5
Bicyklická sloučenina vzorce 4 (366 mg, 1,5 mmol) se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody. K výslednému roztoku se při 0°C přidá monohydrát hydroxidu lithného (1,1 ekvivalentu, 7,05 mg, 1,68 mmol) ve 2,3 ml vody Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0°C a 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří tetrahydrofuran.
Vodná směs se přídavkem kyseliny citrónové okyselí na pH 2 a extrahuje 2x dichlormethanem a 2x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se surový zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 3 a poté 4,7% kyseliny octové v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se čistá kyselina vzorce 5 ve výtěžku 54 %. 16 % výchozí látky vzorce 4 se regeneruje.
NMR (MeOD, 400 MHz) sloučeniny vzorce 5: 8 1,57 - 1,69 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,81 - 1,89 (m, 1H), 2,05 2,12 (m, 1H), 2,35 - 2,5 (m, 2H), 2,51 - 2,66 (m, 2H), 2,86 - 2,91 (dd, 1H, J = 13,8, 4Hz), 3,12 - 3,17 (d, 1H), 3,3 3,32 (m, 1H), 3,78 - 3,84 (m, 1H), 5,76 - 5,78 (t, 1H, J = 3,53 Hz) 13C NMR (MeOD, 400 MHz): δ 17,052, 27,07, 28,928, 31,382, 32,096, 51,016, 55,138, 170,088, 171,24
- 152 ·· ···· ·· ···· • · ·
A · A • · · · · • · · · • ·· · ♦ ♦ ·· • · < · • · ·· • ··· · · • · · • A ··
Stupeň 6
K roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (5 ml IM roztoku v tetrahydrofuranu, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při -78°C přidá roztok karboxylové kyseliny vzorce 5 (500 mg, 2,32 mmol). Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při -78°C a přidá se k němu benzylbromid (0,26 ml, 2,22 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 15 minut míchá, nalije do 10% kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (4 x 60 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se surový alkylovaný amid vzorce 6.
Stupeň 7
Z
- 153 - u • ·
Surový alkylovaný amid vzorce 6 se kopuluje s benzylthioazolketoargininem v dimethylformamidu za použití BOP, jako kopulačního činidla, za přítomnosti diisopropylethylaminu. Po extrakci ethylacetátem se získá pevná látka, která se přečistí na silikagelu. Získá se chráněný amid. Z tohoto amidu se za použití bromidu boritého v dichlormethanu při teplotě místnosti odstraní chránící skupina CBZ. Získají se bicyklické benzothiazolketoargininové inhibitory vzorce VII.
Následující sloučenina se vyrobí podobným postupem, jaký byl popsán výše, přičemž se však použije vhodných produktů pro získání požadovaných konečných sloučenin.
Sloučenina vzorce 8
(8)
Stanovení hodnoty pro heterocyklické sloučeniny podle vynálezu
Afinita inhibitorů thrombinu se stanoví způsobem popsaným v DiMaio et al., J. Bio. Chem., 1990, 265:21698. Inhibice amidolytické účinnosti lidského thrombinu se měří fluorometričky za použití Tos-Gly-Pro-Arg-AMC, jako fluoro• · · ·
- 154 genního substrátu v 50mM Tris-HCl pufru (pH 7,52 při 37°C) obsahujícím O,1M chlorid sodný a 0,1% polyethylenglykol 8000 při teplotě místnosti (Szewczuk et al., Biochemistry, 1992, 31: 9132).
Hydrolýza substrátu thrombinem se monitoruje spektrofotometrem Varian-Cary 2000(R) pracujícím ve fluorescenčním modu (lambda eX = 383 nm, lambda em = 455 nm) nebo fluorescenčním spektrofotometrem Hitachi F2000^R^ (lambda eX = 383 nm, lambda em = 455 nm). Intenzita fluorescence se kalibruje za použití AMC. Reakce dosáhne ustáleného stavu v průběhu 3 minut po smísení thrombinu se substrátem a inhibitorem. Potom se několik minut měří rychlost v ustáleném stavu. Sloučeniny podle vynálezu se také preinkubují s thrombinem po dobu 20 minut při teplotě místnosti před přidáním k substrátu. I v tomto případě se ustáleného stavu dosáhne v průběhu 3 minut a vlastní měření se provádí po dobu několika minut. Kinetická data (rychlost v ustáleném stavu při různé koncentraci substrátu a inhibitorů) kompetitivní inhibice se analyzují za použití způsobů popsaných Segelem (1975). Pro odhad kinetických parametrů (Km Vmax a K^ se použije nelineárního regresního programu RNLIN v knihovně IMSL (IMSL, 1987), LMDER v knihovně MINPACK (More et al., 1980) nebo Microsoft^) Excell(R).
Stanovení dTT
Zkouška se srážením fibrinu se provádí v 50mM Tris-HCl pufru (pH 7,52 při 37°C) s obsahem chloridu sodného (0,lM) a polyethylenglykolu 8000 (0,1%). Konečná koncentrace lidského thrombinu je 9,0 χ 10“10M (0,1 NIH jednotek/ml) a konečná koncentrace hovězího fibrinogenu je 0,3 g/litr (tyto koncentrace odpovídají hodnotám uvedeným v literatuře, srovnej Szewczuk et al., výše uvedená citace). Doba srážení • · · · • · • · · ·
- 155 -
se vynese do grafu proti koncentraci inhibitoru a stanoví se hodnota IC50, jakožto koncentrace inhibitoru potřebná pro zdvojnásobní doby srážení vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Zkouška se srážením fibrinu
Zkouška se srážením fibrinu se provádí v podstatě způsobem popsaným v publikaci Krtenansky et al., FEBS, 1987, 211: 10. Připraví se sériová zředění inhibitoru v 50mM Tris-HCl pufru (pH 7,0 při 23°C) s obsahem chloridu sodného (O,1M) a polyethylenglykolu 8000 (1 g/litr). Do jamek mikrotitrové misky (Falcon) obsahujících vždy 100 μΐ roztoku inhibitoru o různém zředění se přidá lidská plasma (60 μΐ, shromážděná v 3,8% citranu sodném, krev/antikoagulant, 9 : 1). Roztok se promísí a potom se k němu přidá 50 μΐ lidského thrombinu (konečná koncentrace lnM) a v míšení se pokračuje 15 sekund. Zákal sraženiny se ihned monitoruje pomocí automatického vyhodnocovacího zařízení pro mikroplotny (Dynateck, MR 5000) při 405 nm. Zjištěné hodnoty se zaznamenávají každé 3 minuty. Maximálního zákalu za nepřítomnosti inhibitorů se dosáhne v průběhu 60 minut. Hodnoty IC50 se vypočítají v době 30 minut, jakožto koncentrace inhibitoru poskytující poloviční optickou densitu, vztaženo na kontrolní vzorek.
Agregace a sekrece krevních destiček
Srdeční punkcí se shromáždí krev potkana v ACD (6/1 objemově). Suspenze promytých krevních destiček se připraví způsobem popsaným v publikaci Ardlie et al., Br. J.
Haematol. 1970, 19: 7 a Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 1971,
136: 1021. Jako konečného suspenzního média se použije modifikovaného Tyrodova roztoku (chlorid sodný 138mM, chlorid draselný 2,9mM, HEPES 20mM, dihydrogenfosforečnan sodný • · • · · ·
- 156
0,42mM, hydrogenuhličitan sodný 12mM, chlorid vápenatý lmM, chlorid hořečnatý 2mM, glukosa 0,1%, albumin 0,35%, apyrasa 1 μΙ/ml; pH 7,4). Počet destiček se upraví na 5 x 106/μ1.
Aby bylo možno měřit rozsah uvolňování obsahu granulí o vysoké hustotě, označí se destičky v prvním promývacím roztoku 14C-serotoninem (5-HT) (1 μ0ί/10 ml promývací tekutiny). Uvolňování 14C-serotoninu se stanovuje způsobem popsaným v publikaci Holmsen et al., Enzymology, 1989, 169: 206. Pro reabsorpci uvolněného serotoninu se přidá inipramin (konečná koncentrace 5 μΜ).
Agregace krevních destiček se měří agregometrem (BioData PAP-4) při 37°C a frekvenci otáčení 1100 min-1 měřením změn transmise světla. Procentický podíl agregace se stanovuje 3 minuty po přidání stimulačního činidla (lidského thrombinu o konečné koncentraci 0,1 IU/ml). Inhibitory se před přidáním stimulačního činidla preinkubují 1 minutu při 37°C. Hodnoty IC50 představují koncentraci, které je zapotřebí pro inhibici agregace nebo sekrece krevních destiček o 50 % ve srovnání s kontrolním vzorkem.
Model arteriální thrombosy
Model poškození karotidové artérie vyvolaného chloridem železitým
Způsobem popsaným v publikaci Kurz K. D., Main R.
W., Sandusky G. E, Thrombosis Research 60, 269 až 280, 1990 a Schumacher W. A. et al., J. Pharmakology and Experimental Therapeutics 267, 1237 až 1242, 1993 se u potkanů vyvolá poškození karotidové artérie poškozením chloridu železitého.
Samci potkana Sprague-Dawley o tělesné hmotnosti 375 až 410 g se anestetizují urethanem (1500 mg/kg i.p.).
• · · · • · ·
- 157 - '«.· I
Zvířata se položí na podložku zahřívanou na 37C. Karotidová artérie se exponuje cervikální incisí podél střední čáry.
Pro izolaci cévy z karotidového pouzdra se opatrně provede tupé oddělení. Artérie se pinzetou nadzvedne tak, aby pod ní vznikla dostatečná mezera pro vložení dvou malých kousků polyethylenové trubičky (PE-205). Mezi jeden kousek trubičky a tepnu se umístí teplotní sonda (Physitemp MT23/3). Poškození se vyvolá tak, že se na karotidovou artérii nad teplotní sondou topicky aplikuje malý kotouček (průměr 3 mm) filtračního papíru Whatman č. 1, který byl před tím máčen v 35% roztoku chloridu železitého. Oblast incise se zakryje hliníkovou fólií, aby se zabránilo rozkladu chloridu železitého světelnou degradací. Po dobu 60 minut od aplikace chloridu železitého se sleduje teplota cévy, jakožto měřítko krevního toku. Teplotní změny cévy se zaznamenávají na thermistoru (Cole-Palmer Model 08533-41).
Zaznamená se doba, která uplyne od aplikace chloridu železitého do okamžiku, kdy teplota cévy náhle poklesne (více než o 2,4eC). Tato doba se považuje za dobu, během které dojde k okluzi cévy. Inhibiční sloučeniny se podávají ve formě i.v. bolu (vyjádřen v jednotkách mg/kg) a poté ihned následuje podávání i.v. infusí prostřednictvím femorální vény (dávkování vyjádřeno v jednotkách mg/kg/min). Stanoví se dávka inhibitoru, které je zapotřebí pro zdvojnásobení doby okluze ve srovnání s kontrolními zvířaty, u nichž bylo poškození indukováno za nepřítomnosti inhibitoru.
- 158
Tabulka 1
Účinnost proti destičkám (μΜ)
Sl. Ki (μΜ)9 agregace 5-HT sekrece dTT ic50 (μΜ) Zkouška : srážením fibrinu
0005 4 ND ND 47 >450
0010 4,6 21 19 89,5 >450
0015 16 >100 >100 162 >450
0020 2,2 18 14,2 22 >450
0025 53 >100 >100 >625 >450
0030 8,6 >100 >100 67 320
0035 34 >100 >100 319 >450
0040 19 >100 >100 207,5 >450
0045 74 ND ND 415 >450
0050 62 ND ND >450
0065 32,7 47,5 52 42 200
0070 4,4 22 2,1 25 78
0080 0,048 0,4 0,38 0,375 ND
0090 0,031 ND ND 0,33 ND
0095 26 ND ND
0100 19 ND ND 165 ND
*suspenze promytých krevních destiček potkana ainhibiční disociační konstanta pro lidský alfa-thrombin
- 159 Tabulka 2 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · · «·· ··· · · · · φ · · 9 · · · · · · · · · • · · ··· ··· *· · ·· · ·· ··
Sloučenina ki (nM) dTT (nM) Podávání ivb+inf M.O.T (min)+/-sem
0220 18
0225 550 235 0,75-50 23+/-7
0245 5 8 0,5-30 0,75-50 27+/-3 22,6+/-2.6
0250 40 350 0,25-20 0,75-50 23+/-8 22+/-3
0295a 1500 0,75-50 20+/-1
0295b 5000 520 0,75-50 19+/-2,7
0240 18 0,75-50 17+/-2,6
0210 8 0,75-50 20,13+/-3,4
0255 500
0260 16 0,75-50 14,83+/-0,2
0305a 220
0305b 12000
0265a ..........0265b.......... 4 .........18......... ......................-........ 0,75-50 .........0,75-50 21,5+/-10 ......14783+7-2,3......
0285 10 150 0,75-50 11,33+/-1,34
0315a+b ..........03l5b.......... 45 .....To......... ............................... .........0/75-50......... ......
0335 25 138 0,75-50 0,5-30 0,25-20 45,8+/-14,2 41,5+/-7,27 27,5+/-11,3
0340 0.6 0,25-20 0,75-50 36+/-9,6 42,25+/-11,9
0345 2 0,75-50 50+/-5,86
0915 1600 0,75-50 15+/-1,3
0935 120
- 160
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina Ki (nM) dTT (nM) Podávání ivb+inf M.O.T (min)+/-sem
0925a+b 10 0.75-50 19.6+/-0.2
0925b ..........0925a.......... 30 ...........7........... ...................-.......... ..........Ó/75-5Ó.......... .___.........
0940a 16 0.75-50 15.2+/-0.82
0940b 160
0950a 150
0950b 1000
sem = střední chyba a = jediný isomer eluovaný při RP HPLC dříve b = jediný isomer eluovaný při RP HPLC později a+b = směs

Claims (56)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I kde
    A představuje skupinu (CH-Rg)0_g, atom síry, skupinu
    SO nebo S02, atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NRg, kde Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 1 nebo 2 heteroatomy; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo hydrofobní skupinu;
    B představuje atom síry, skupinu S02, atom kyslíku, skupinu -N=, NH, -CH= nebo CRgR7, kde Rg a R7 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž když A představuje atom síry, skupinu SO nebo S02, atom kyslíku nebo skupinu NRg, potom B představuje skupinu CRgR7;
    D představuje skupinu (CH-Rg)q_2, kde Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -C(O)Rg; nebo skupinu CH, která je ke zbytku B připojena dvojnou vazbou, když B představuje skupinu -N= nebo -CH=;
    E představuje skupinu CH2 a CH substituovanou skupinou -C(O)Rg, přičemž však skupinou -C(O)Rg je substituován pouze jeden ze zbytků D a E;
    • · · · • · · · • ·
    - 162 « · · · · · · « ···· · • · < ··· ··· • · · · · · ·· · ·
    X představuje atom kyslíku nebo skupinu N-R5 nebo
    CH-R5;
    Y představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu SO,
    SO2, NR5 a CH-Rg, přičemž však když X představuje skupinu N-R5, potom Y představuje skupinu CH-Rg nebo atom kyslíku a když X představuje atom kyslíku, potom Y představuje skupinu CH-Rg;
    Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo dva atomy vodíku;
    Rj představuje arginylový zbytek nebo jeho analog nebo derivát popřípadě substituovaný aminokyselinou, peptidem nebo heterocyklem;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylovým kruhem se 6 atomy uhlíku, šestičlenným heterocyklickým kruhem nebo cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR7 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu NRgR7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a je popřípadě substituována skupinou OH, SH, NRgR7 nebo arylskupinóu se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě • · · ·
    - 163 substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; a hydrofobní skupinu.
  2. 2. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde představuje skupinu obecného vzorce Via, VIb, Víc nebo Vid kde R11 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    K představuje vazbu nebo skupinu -NH-;
    G představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    kyanoskupinu; skupinu -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; cykloalkylskupinu se 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu substituovanou kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2; nebo pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    • · · · • · · · · ·
    - 164
    U představuje kyanoskupinu nebo skupinu -NH2,
    -C-(NH)-NH2 nebo -NH-C(NH)-NH2;
    P představuje vazbu, skupinu -C(0)- nebo dvojvaznou skupinu vzorce
    OH
    J představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NH2 a alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a je popřípadě přerušena heteroatorném zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
    n představuje číslo 0 nebo 1; a
    T představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, peptidický řetězec, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován.
  3. 3. Bicyklické sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde T představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího
    X « ·
    0 0 0 0
    0 0 0 0
    - 165 • · · · · 0 0 · 0 0 0 0 · • 00 0 · 0 0 0 0 • · · 00 · 00 00 kde
    X5, X10, X1:L a X12 představuje každý nezávisle atom dusíku, nebo skupinu C-X7, kde X7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    X6 a X13 představuje každý nezávisle atom uhlíku, kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu N-X? nebo CH-X7;
    R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkylCO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  4. 4. Bicyklické sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího o
    ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ···· • · · · · ·· · ···· · • · · ··· · « ·
    - 166 - .··.·*.. ..
    kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  5. 5. Bicyklické sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  6. 6. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R4 a R5 představuje hydrofobní skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 20 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku popřípadě přerušenou karbonylovou skupinou, arylskupinu se 6 až 16
    9 99 9 •9 9999
    9 9
    - 167 • · · 99 99 · 9999 9 ··· 999 999 ·· < 99 9 99 99 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku substituovanou alkylskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž alifatická část je popřípadě přerušena karbonylovou skupinou a kruhová část je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a postranní řetězec hydrofobní aminokyseliny.
  7. 7. Bicyklické sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku.
  8. 8. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje atom kyslíku.
  9. 9. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje atom vodíku.
  10. 10. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce VII, kde (VII) kde
    R-^ představuje arginylový zbytek nebo jeho analog nebo derivát popřípadě substituovaný aminokyselinou, peptidem nebo heterocyklem;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR7 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a ·· ····
    - 168 • · • · · · · ·· · ··· ·
    R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu NRgR7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popři páde přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a je popřípadě substituována skupinou OH, SH, NRgR7 nebo arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; a hydřofobní skupinu.
  11. 11. Bicyklické sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce VII, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce Via, VIb, Víc nebo Vid kde
    R1;l představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    K představuje vazbu nebo skupinu -NH-;
    G představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    kyanoskupinu; skupinu -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; cykloalkylskupi·· ····
    - 169 • · ·· • ·· · · ·· · ·· · · · • · · ··· ··· ·· · ·· · ·· ·· nu se 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu substituovanou kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2; nebo pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    U představuje kyanoskupinu nebo skupinu -NH2,
    -C-(NH)-NH2 nebo -NH-C(NH)-NH2;
    P představuje vazbu, skupinu -C(0)- nebo dvojvaznou skupinu vzorce
    J představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NH2 a alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a je popřípadě přerušena heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
    n představuje číslo 0 nebo 1; a
    T představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, peptidický řetězec, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován.
  12. 12. Bicyklické sloučeniny podle nároku 11 obecného vzorce VII, kde T představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího ·· ····
    - 170 • · · · ··· · * kde
    X5, X10, X-L! a X12 představuje každý nezávisle atom dusíku, nebo skupinu C-X7, kde X? představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    X6 a X13 představuje každý nezávisle atom uhlíku, kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu N-X7 nebo CH-X7;
    R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkylCO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  13. 13. Bicyklické sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce VII, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího ,N • · · · • · · · · · kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  14. 14. Bicyklické sloučeniny podle nároku 13 obecného vzorce VII, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího kde R' představuje atom vodíku, uhlíku popřípadě substituovanou pinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s o až 16 atomy uhlíku alkylskupinu s 1 až 16 atomy karboxyskupinou; karboxysku- 172 ♦ · ···· ·· ·· • · · · · ····· v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  15. 15. Bicyklické sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce VII, kde R2 a Rg představují atomy vodíku.
  16. 16. Bicyklické sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce VII, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena heteroatomem nebo karbonylskupinou a popřípadě substituována aromatickým kruhem se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku nebo heterocyklickým kruhem, přičemž kruh je popřípadě substituován trifluormethylskupinou nebo oxoskupinou.
    vzorce VII, vzorce VII,
    Bicyklické sloučeniny podle nároku 10 obecného kde R5 představuje atom vodíku.
    Bicyklické sloučeniny podle nároku 12 obecného kde
    Rg představuje atom vodíku;
    R4 představuje alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena heteroatomem nebo karbonylskupinou a popřípadě substituována aromatickým kruhem se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku nebo heterocyklickým kruhem, přičemž kruh je popřípadě substituován trifluormethylskupinou nebo oxoskupinou; a
    R5 představuje atom vodíku.
    ·· ···· ·· ····
    - 173
  17. 19. Bicyklické sloučeniny podle nároku 10 zvolené ze souboru zahrnujícího
    0085 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a ] pyridin-3R-karboxamido (propylmethoxykarbonylketoarginin) a
    0105 6S-cyklohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-3R-karboxamido-(a-benzothiazoloketoarginin).
  18. 20. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce VIII, kde (VIII) kde
    R1 představuje arginylový zbytek nebo jeho analog nebo derivát popřípadě substituovaný aminokyselinou, peptidem nebo heterocyklem;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    r3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR7 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu NRgR7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popři pádě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a je popřípadě substituována
    9 9 9 99 9
    99 9999
    - 174 • * skupinou OH, SH, NRgR7 nebo arylskupinóu se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; a hydrofobní skupinu.
  19. 21. Bicyklické sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce VIII, kde Rj představuje skupinu obecného vzorce Via, VIb, Víc nebo Vid R11 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    K představuje vazbu nebo skupinu -NH-;
    G představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    kyanoskupinu; skupinu -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; cykloalkylskupinu se 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu substituovanou kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2; nebo pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2~NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    99 ···· ·· ····
    - 175 ·· 0· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 99 9 99 99
    U představuje kyanoskupinu nebo skupinu -NH2,
    -C-(NH)-NH2 nebo -NH-C(NH)-NH2;
    P představuje vazbu, skupinu -C(0)- nebo dvojvaznou skupinu vzorce
    J představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NH2 a alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a je popřípadě přerušena heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
    n představuje číslo 0 nebo 1; a
    T představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, peptidický řetězec, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován.
  20. 22. Bicyklické sloučeniny podle nároku 21 obecného vzorce VIII, kde T představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího ·· ····
    - 176 ·· ···· β · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· · ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · • ·· ·· kde χ5, Χ10, Χχι a Χ12 představuje každý nezávisle atom dusíku, nebo skupinu C-X7, kde X7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    Xg a X13 představuje každý nezávisle atom uhlíku, kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu N-X7 nebo CH-X7;
    R’ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkylCO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  21. 23. Bicyklické sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce VIII, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího
    - 177
    R' kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  22. 24.
    vzorce VIII, zahrnuj ícího
    Bicyklické sloučeniny podle nároku 23 obecného kde T představuje zbytek zvolený ze souboru kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  23. 25. Bicyklické sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce VIII, kde R2 a R3 představují atomy vodíku.
  24. 26. Bicyklické sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce VIII, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkyl- 178 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxyskupinou .
  25. 27. Bicyklické sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce VIII, kde R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a Rg představuje alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a popřípadě substituována skupinou vzorce OH,
    SH, NR6R7 nebo arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
  26. 28. Bicyklické sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce VIII, kde R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a popřípadě substituována skupinou vzorce OH,
    SH, NRgR7 nebo arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
  27. 29. Bicyklické sloučeniny podle nároku 20 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    0345 [4-guanidino-l-(5-methylthiazol-2-karbonyl)butyl]amid
    4-oxo-2-( 3-f enylpropionyl) oktahydropyrrolo [ 1,2-a]pyrazin6-karboxylové kyseliny a
    0340 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 4-oxo-2(3-fenylpropionyl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6karboxylové kyseliny.
    A A
    A ·
    - 179 vzorce
  28. 30. Bicyklické sloučeniny podle IX, kde nároku 1 obecného kde (IX)
    Y představuje skupinu vzorce 0, S, SO, S02, N-R5 nebo
    CH-R8;
    Rj představuje arginylový zbytek nebo jeho analog nebo derivát popřípadě substituovaný aminokyselinou, peptidem nebo heterocyklem;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR7 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu NRgR7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cýkloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popři pádě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a je popřípadě substituována skupinou OH, SH, NRgR7 nebo arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; a hydrofobní skupinu
    - 180
    R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo dvěma heteroatomy; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo heterocyklický kruh nebo hydrofobní skupinu; a n představuje číslo 1 nebo 2.
  29. 31. Bicyklické sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce IX, kde R^ představuje skupinu obecného vzorce Via, VIb, Víc nebo Vid kde R11 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    K představuje vazbu nebo skupinu -NH-;
    G představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    kyanoskupinu; skupinu -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; cykloalkylskupinu se 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu substituovanou kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2~NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2; nebo pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, který je popřípadě
    181 • · » · · · • · · · • · I • · · · substituován kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2 C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    představuje kyanoskupinu nebo skupinu -NH2, -C-(NH)-NH2 nebo -NH-C(NH)-NH2;
    představuje vazbu, skupinu -C(0)- nebo dvojvaznou skupinu vzorce 'CH
    -OH
    CH,
    OH nebo
    CH, představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NH2 a alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a je popřípadě přerušena heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
    představuje číslo 0 nebo 1; a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, peptidický řetězec, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován.
  30. 32. Bicyklické sloučeniny podle nároku 31 obecného vzorce IX, kde T představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího
    R' ‘12 • ·
    - 182 kde
    X5, X10, Xgi a X12 představuje každý nezávisle atom dusíku, nebo skupinu C-X7, kde X7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    X6 a X13 představuje každý nezávisle atom uhlíku, kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu N-X7 nebo CH-X7;
    R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkylCO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  31. 33. Bicyklické sloučeniny podle nároku 32 obecného vzorce IX, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího o
    • · « · kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  32. 34. Bicyklické sloučeniny podle nároku 33 obecného vzorce IX, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  33. 35. Bicyklické sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce IX, kde R2 a R3 představují atomy vodíku.
  34. 36. Bicyklické sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce IX, kde R4 představuje atom vodíku, skupinu NRgR?
    • · · · · · ·· ····
    - 184 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxyskupinou.
  35. 37. Bicyklické sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce IX, kde R5 představuje arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku.
  36. 38. Bicyklické sloučeniny podle nároku 32 obecného vzorce IX, kde n představuje číslo 1; R2, R3 a R4 představu je vždy atom vodíku a R5 představuje arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku.
  37. 39. Bicyklické sloučeniny podle nároku 30 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    0890 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid 3-amino-4-oxo-2-fenylhexahydropyrrolo[2,1-b][1,3]thiazin-6-karboxy- lové kyseliny
    0895 [1-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid
    3-amino-2-benzyl-4-oxo-hexahydropyrrolo[2,1-b][1,3]thiazin-6-karbo- xylové kyseliny a
    0900 [l-(benzothiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]amid
    3-amino-2-cyklohexyl-4-oxohexahydropyrrolo[2,1-b][1,3] thiazin-6-karboxylové kyseliny.
    • · · · • · • · · ·
    - 185
  38. 40. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce X, kde kde
    B představuje skupinu vzorce 0, S, -CHg- nebo -NH-;
    R·^ představuje arginylový zbytek nebo jeho analog nebo derivát popřípadě substituovaný aminokyselinou, peptidem nebo heterocyklem;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 představuje atom vodíku, skupinu NRgR7 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku; skupinu NRgR7; arylskupinu se 6 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena jedním nebo více heteroatomy nebo karbonylskupinou a je popřípadě substituována skupinou OH, SH, NR6R7 nebo arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou nebo cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; postranní řetězec aminokyseliny; a hydrofobní skupinu.
    • ·
    - 186 • · « • · · »· · · 4
  39. 41. Bicyklické sloučeniny podle nároku 40 obecného vzorce X, kde R-^ představuje skupinu obecného vzorce Via, VIb, Víc nebo Vid kde
    Rjl představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    K představuje vazbu nebo skupinu -NH-;
    G představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    kyanoskupinu; skupinu -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; cykloalkylskupinu se 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu substituovanou kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2 ; nebo pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován kyanoskupinou, skupinou -NH2, -CH2-NH2, C-(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 nebo -CH2-NH-C(NH)-NH2 ;
    U představuje kyanoskupinu nebo skupinu -NH2,
    -C-(NH)-NH2 nebo -NH-C(NH)-NH2;
    P představuje vazbu, skupinu -C(O)- nebo dvojvaznou skupinu vzorce
    187
    J představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou NH2 a alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a je popřípadě přerušena heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;
    n představuje číslo 0 nebo 1; a
    T představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, peptidický řetězec, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklický zbytek, který je popřípadě substituován.
  40. 42. Bicyklické sloučeniny podle nároku 41 obecného vzorce X, kde T představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího
    X5, Xlo, Xjj a X12 představuje každý nezávisle atom dusíku, nebo skupinu C-X?, kde X? představuj e atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    - 188 X6 a X13 představuje každý nezávisle atom uhlíku, kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu N-X7 nebo CH-X7;
    R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkylCO2~alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cýkloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  41. 43. Bicyklické sloučeniny podle nároku 42 obecného vzorce X, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxysku• · · · • · · ·
    - 189 pinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  42. 44. Bicyklické sloučeniny podle nároku 43 obecného vzorce X, kde T představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnuj ícího kde R' představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou; karboxyskupinu, skupinu vzorce -alkyl-CO2-alkyl s 0 až 16 atomy uhlíku v první a 1 až 16 atomy uhlíku ve druhé alkylové části; aralkylskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu.
  43. 45. Bicyklické sloučeniny podle nároku 40 obecného vzorce X, kde R2 a R3 představují atomy vodíku.
  44. 46. Bicyklické sloučeniny podle nároku 40 obecného vzorce X, kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku substituovanou arylskupinou se 6 až 16 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 16 atomy uhlíku.
  45. 47. Bicyklické sloučeniny podle nároku 40 obecného vzorce X, kde R5 představuje atom vodíku.
    • · · · · · * ♦ · · · ·
    - 190
  46. 48. Bicyklické sloučeniny podle nároku 42 obecného vzorce X, kde B představuje atom síry; R2, Rg a R4 představu je vždy atom vodíku a R4 představuje
  47. 49. Bicyklické sloučeniny podle nároku 40 zvolené ze souboru zahrnujícího:
    0925 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid
    7-benzyl-6-oxooktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin4-karboxylové kyseliny a
    0940 [4-guanidino-l-(thiazol-2-karbonyl)butyl]amid 6-oxo7-fenylethyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]thiazin4-karboxylové kyseliny.
  48. 50. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi thrombotických poruch u savců.
  49. 51. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi venosní thrombosy.
  50. 52. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi pulmonární embolie.
  51. 53. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi arteriální thrombosy.
  52. 54. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi infarktu myokardu.
  53. 55. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi mozkového infarktu.
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00
    00 00 0 0000 0 _ _ _ - - - 000 000 — 191 — .. · ·· « ·· ··
  54. 56. Způsob výroby bicyklických sloučenin podle nároku 1.
  55. 57. Způsob výroby bicyklických sloučenin podle některého z nároků 10, 20, 30 nebo 40.
  56. 58. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu bicyklickou sloučeninu podle nároku 1.
CZ971899A 1994-12-22 1995-12-21 Bicyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ189997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9426038.7A GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
GBGB9503136.5A GB9503136D0 (en) 1994-12-22 1995-02-17 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
GBGB9510265.3A GB9510265D0 (en) 1995-05-22 1995-05-22 Low molecular weight diaminobicyclic thrombin inhibitors
GBGB9510266.1A GB9510266D0 (en) 1995-05-22 1995-05-22 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
GBGB9510267.9A GB9510267D0 (en) 1995-05-22 1995-05-22 Low molecular weight thiobicyclic thrombin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ189997A3 true CZ189997A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=27517273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971899A CZ189997A3 (cs) 1994-12-22 1995-12-21 Bicyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0802916A1 (cs)
JP (1) JPH11508535A (cs)
CN (1) CN1175259A (cs)
AP (1) AP9701004A0 (cs)
AU (2) AU4250596A (cs)
BG (1) BG101647A (cs)
CA (1) CA2208772A1 (cs)
CZ (1) CZ189997A3 (cs)
EE (1) EE9700113A (cs)
FI (1) FI972466A7 (cs)
HU (1) HUT77651A (cs)
IL (1) IL116503A0 (cs)
IS (1) IS4504A (cs)
LV (1) LV12019B (cs)
MD (1) MD970253A (cs)
MX (1) MX9704718A (cs)
NO (1) NO972892L (cs)
NZ (1) NZ297360A (cs)
OA (1) OA10493A (cs)
PL (1) PL320965A1 (cs)
SK (1) SK83897A3 (cs)
WO (1) WO1996019483A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699869B1 (en) 1995-03-24 2004-03-02 Myriad Genetics Inc. β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins
US6020331A (en) 1995-03-24 2000-02-01 Molecumetics, Ltd. β-sheet mimetics and use thereof as protease inhibitors
US6245764B1 (en) 1995-03-24 2001-06-12 Molecumetics Ltd. β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins
IT1277405B1 (it) * 1995-08-01 1997-11-10 Menarini Farma Ind Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina
IL119466A (en) 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1007544A1 (en) * 1996-02-13 2000-06-14 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors
TW442452B (en) * 1996-03-01 2001-06-23 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain
IL120311A (en) * 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
US6124291A (en) * 1996-06-18 2000-09-26 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
DE69735545T2 (de) * 1996-08-05 2006-08-10 Myriad Genetics, Inc., Salt Lake City Verwendung von beta-blatt mimetika als protease und kinase hemmer und alshemmer eines transkriptionsfaktors
US6117896A (en) * 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
WO1998009987A1 (en) * 1996-09-06 1998-03-12 Biochem Pharma, Inc. Lactam inhibitors of thrombin
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU5526098A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Biochem Pharma Inc. Bicyclic thrombin inhibitors
US6204268B1 (en) 1997-04-14 2001-03-20 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
CA2285705A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
EP0977773A1 (en) 1997-04-14 2000-02-09 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
EP1017383A4 (en) * 1997-09-23 2001-11-28 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
AU748887B2 (en) * 1998-02-12 2002-06-13 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and methods relating to the use thereof
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
US8093293B2 (en) 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
BR0007778A (pt) 1999-01-27 2002-06-04 Ortho Mcneil Pharm Inc Peptidila cetonas heterocìclicas úteis como inibidores de triptase
FR2795072B1 (fr) * 1999-06-15 2001-07-27 Adir Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7309688B2 (en) 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
WO2002002519A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
EP1482941A4 (en) 2002-02-14 2006-04-12 Myriad Genetics Inc BETA-SHEET MIMETIKA AND COMPOSITION AND RELEVANT PROCEDURES
MXPA04009228A (es) 2002-03-22 2005-08-16 Gpc Biotech Ag Compuestos inmunosupresores, metodos y usos relacionados con los mismos.
SG11201702797RA (en) 2014-10-06 2017-05-30 Cortexyme Inc Inhibitors of lysine gingipain
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
WO2017083433A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Cortexyme, Inc. Inhibitors of arginine gingipain
CN109983012B (zh) 2016-09-16 2023-12-01 莱特豪斯制药公司 赖氨酸牙龈蛋白酶的酮抑制剂
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
MX2020008061A (es) 2018-01-31 2020-09-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirazolopirimidinas sustituidas con cicloalquilo que tienen actividad contra vrs.
JP2021522222A (ja) 2018-04-23 2021-08-30 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｒｓｖに対する活性を有するヘテロ芳香族化合物

Also Published As

Publication number Publication date
LV12019A (lv) 1998-04-20
FI972466L (fi) 1997-08-19
FI972466A0 (fi) 1997-06-11
CN1175259A (zh) 1998-03-04
NZ297360A (en) 2000-03-27
AU4250596A (en) 1996-07-10
BG101647A (bg) 1998-03-31
WO1996019483A1 (en) 1996-06-27
OA10493A (en) 2002-04-10
CA2208772A1 (en) 1996-06-27
AU715378B2 (en) 2000-02-03
AP9701004A0 (en) 1997-07-31
NO972892L (no) 1997-08-20
JPH11508535A (ja) 1999-07-27
FI972466A7 (fi) 1997-08-19
IS4504A (is) 1997-06-11
PL320965A1 (en) 1997-11-24
EE9700113A (et) 1997-12-15
LV12019B (en) 1998-07-20
IL116503A0 (en) 1996-03-31
HUT77651A (hu) 1998-07-28
MX9704718A (es) 1998-06-28
MD970253A (ro) 1999-05-31
NO972892D0 (no) 1997-06-20
AU4062895A (en) 1996-07-04
SK83897A3 (en) 1998-05-06
EP0802916A1 (en) 1997-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ189997A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU698911B2 (en) Thrombin inhibitors
US6867185B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus
EP2086982B1 (en) Hcv ns3 protease inhibitors
AU699679B2 (en) Heterocyclic keto arginine peptides as thrombin inhibitors
US20070249637A1 (en) Inhibitors Of Hepatitis C Virus Protease, And Compositions And Treatments Using The Same
US5635502A (en) Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
WO1998009987A1 (en) Lactam inhibitors of thrombin
SK82198A3 (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
JPH07145167A (ja) 置換アゼピノ［２，１−ａ］イソキノリン化合物
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
US6124291A (en) Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
EP0940400A1 (en) Novel heterocyclic amide compounds and medicinal uses thereof
NZ509400A (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
EP0632052A1 (en) Endothelin antagonistic peptides
WO1996037497A1 (en) Low molecular weight bicyclic-urea type thrombin inhibitors
RU2379288C2 (ru) Новые производные пирролидин-3,4-дикарбоксамида
US6057314A (en) Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
WO1998028326A1 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
WO1998028326A9 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
JP2002504490A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアゾールペプチド模倣体
LT4368B (lt) Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai
CA2222960A1 (en) Imidazo 1,5a pyridine derived serine protease inhibitors
WO1995003278A1 (fr) Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable
JPH05271187A (ja) ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic