SK83897A3 - Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors - Google Patents

Description

(54) Názov prihlášky vynálezu: Bicyklické inhibitory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou

(13)	Druh dokumentu: A3
(51)	Int. Cl.6 :
	C 07D 513/04, A 61K 31/435, C 07D 487/04, A 61K 31/495 U (C 07D 513/04, C 07D 277:00, C 07D 211:00) (C 07D 513/04, C 07D 279:00, C07D 221:00) (C 07D 487/04, C07D 241:00, C 07D 209:00)

(57) Anotácia:

Opísané sú heterocyklické kompetetívne inhibitory enzýmu trombínu, ktoré majú vzorec (I), v ktorom A môže byť (CH-Rs)o-i, S, SO, SO₂, O a NR₈, v ktorom R₈ je vodík, C|.₆alkyl voliteľne prerušený s 1 alebo 2 heteroatómami; C|.e aryl, C3.7 cykloalkyl alebo heterocyklický kruh alebo hydrofóbna skupina; B môže byť S, SO₂, O, -N=, NH-, -CH= a CR6R7, v ktorom R« a R₇ môžu byť nezávisle vodík alebo C|.₆ alkyl s podmienkou keď A je S, SO, SO₂, O alebo NR_S, potom B je CR₆R₇; D môže byť (CH-R₉)o_₂, kde R₉ je vodík, C_b6 alkyl alebo -C(O)R|; a CH s dvojitou väzbou k B, keď B je -N= alebo -CH=; E môže byť CH₂ alebo CH substituované s -C(O)R_b s podmienkou, že len jedno D a E je substituované s C(O)R_b X môže byť O, N-R₅, alebo CH-R_S; Y môže byť O, S, SO, SO₂, N-R₅ alebo CH-R₈, s podminenkou, že keď X je N-R_s, potom Y je CH-R_S alebo O, a keď X je O, potom Y je CH-R₈; Z môže byť O, S a H₂; R] je polárny aminokyselinový zvyšok arginylu alebo analóg, alebo derivát, alebo jeho derivát voliteľne substituovaný aminokyselinou, peptidom alebo heterocyklom; R₂ môže byť H alebo C_b6 alkyl voliteľne substituovaný s C₆ arylom, 6-členný heterocykel alebo C₃. .7, cykloalkylový kruh; R₃ môže byť H, NR₆R₇, alebo C_b6 alkyl a R4 a R₅ môžu byť nezávisle H; NR₆R_7> C₆.₁₆ aryl alebo C₃.₇ cykloalkyl voliteľne substituovaný s C_b6 alkylom; C_bl6 alkyl voliteľne prerušený s jedným alebo viac heteroatómami, alebo karbonylovou skupinou a voliteľne substituovaný s OH, SH, NR₆R₇, alebo C_b|₆ arylom, heterocyklom alebo C₃.₇ cykloalkylovou skupinou vo liteľne substituovanou s halogénom, hydroxylom, C_b6 alkylom; bočný reťazec aminokyseliny; a hydrofóbna skupina. Tieto zlúčeniny možno in vitro použiť ako antikoagulanty a in vivo na liečenie a profílaxiu trombotických ochorení, akými sú cievne trombózy, pľúcne embólie a arteriálne trombózy vyvolávajúce akútne ischemické javy, ako sú myokardiálne infarkty alebo cerebrálne infarkty.

-iBicyklické inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlúčenín vhodných na liečenie trombotických ochorení, presnejšie nových heterocyklických inhibítorov trombínu.

Doterajší stav techniky

Nepravidelné trombusové formácie po stenách krvných ciev urýchľujú akútne kardiovaskulárne chorobné stavy, ktoré sú hlavnou príčinou úmrtia v ekonomicky vyvinutých spoločnostiach. Bielkoviny plazmy ako je fibrinogén, proteázy a bunkové receptory, ktoré sa zúčastňujú hemostázy, sa zdajú byť dôležitými faktormi, ktoré hrajú úlohu pri akútnom a pri chronickom koronárnom ochorení, a tak isto aj pri cerebrálnom ochorení artérii tým, že napomáhajú tvorbe trombusu alebo krvných zrazenín, ktoré účinné znižujú normálny krvný prietok a prívod. Vaskuláme aberácie, ktoré pramenia z primárnych patologických stavov, aké sú hypertenzia, prasknutie arterosklerotických plakov alebo obnaženého endotélia, aktivujú biochemické kaskády, ktoré slúžia ako odpoveď a na opravu poškodeného miesta. Trombín je kľúčový regulačný enzým v koagulačnej kaskáde; vykonáva početné úlohy, ako pozitívny aj negatívny spätno-väzobný regulátor. Avšak, za patologických podmienok táto regulačná úloha je znásobená cez katalytickú aktiváciu kofaktormi, ktoré sú potrebné tak na tvorbu trombínu ako aj na aktiváciu faktoru ΧΙΠ vyžadovaného na sieťovanie a stabilizáciu fibrínu.

Okrem priameho účinku na hemostázu, trombín vykazuje priame účinky na rôzne typy buniek, ktoré podporujú a zvyšujú patogenézu arteriálnej trombózy. Enzým je najsilnejším aktivátorom doštičiek spôsobujúci ich agregáciu a uvoľnenie látok ( ako napr. ADP TXA, NE), ktoré ďalej propagujú trombotický cyklus. Krvné doštičky vo fibrínovej sieti predstavujú zásadný rámec bielej trombózy. Trombín tiež vykazuje priame účinky na endoteliálne bunky, kde spôsobuje uvoľnenie vazokonstrikčných látok a translokáciu adhéznych molekúl, ktoré sa stávajú miestami na pripojenie imúnnych buniek. Naviac, enzým spôsobuje mitogenézu buniek hladkého svalstva a proliferáciu fibroblastov. Z tejto analýzy je jasné, že inhibícia trombínovej aktivity predstavuje životaschopný terapeutický prístup za účelom spomalenia proliferatívnych javov sprevádzajúcich trombózy.

-2• Základný endogénny neutralizačný faktor trombínovej aktivity u cicavcov je antitrombín III (ΑΊΊΠ), ktorý je cirkulujúci plazmatický makroglobulín s nízkou afinitou pre enzým. Heparín vykazuje klinickú účinnosť pri cievnych trombózach tým, že zvyšuje behom katalýzy ATIH/trombínovu väzbu. Avšak, heparín tiež katalyzuje v koagulačnej kaskáde inhibíciu iných proteáz, a jeho efektívnosť v trombózach, ktoré sú závislé na krvných doštičkách, je značne redukovaná alebo rušená v dôsledku neprístupnosti trombus-viažúceho enzýmu. Po dlhšej aplikácii heparínu boli pozorované nežiadúce vedľajšie účinky akými sú napríklad trombocytopénia, osteoporóza, a triglyceridémia.

Hirudín, získavaný zo žľazových sekrécii pijavíc hiridio medicinalis, je jedným z prírodných antikoagulačnych proteínových inhibítorov trombínovej aktivity s vysokou molekulovou hmotnosťou (Markwardt F. Cardiovascular Drug Reviews, 10, 211, 1922). Je to biofarmakum, ktoré preukazuje účinnosť pri experimentálnych a klinických trombózach. Potenciálnym nedostatkom využitia hirudínu ako terapeutickej látky je pravdepodobná antigenicita a nedostatok účinných metód neutralizácie, obzvlášť z hľadiska jeho extrémne silných väzbových charakteristík voči trombínu. Nadmerne vysoká afinita voči trombínu je unikátna a je pripisovaná ako súčasnej interakcii s katalytickým miestom, tak aj prítomnosťou vzdialeného “exo-miesta pre väzbu aniónov“ v samotnom enzýme.

Aktivita trombínu môže byť tiež zrušená hirudínu-podobnými molekulami ako hirulogové (Maraganore, J.M. et al., Biochemistry, 29, 7095, 1990) alebo hirutonínové peptidy (DiMaio, J. et al., J. Med. Chem., 35, 3331, 1992).

Aktivita trombínu môže byť tiež inhibovaná zlúčeninami s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré súťažia s fibrinogénom o katalytické miesto trombínu a takto inhibujú proteolýzu tohoto proteínu alebo iných proteínových substrátov ako napríklad trombínového receptora. Spoločná stratégia pri navrhovaní inhibujúcich zlúčenín spolieha na napodobňovanie špecifických vlastnosti v primárnej a sekundárnej štruktúre prirodzených substrátov enzýmu. Takto, Blomback a spol. ako prvý navrhli inhibítor trombínu, ktorý bol modelovaný podľa čiastočnej sekvencie fibrinogénového A(LBl)a reťazca obsahujúceho segment, ktorý podlieha proteolýze (Blomback, et al., J. Clin. Lab. Invest., 24, 59, 1969). Tento segment fibrinogénu obsahuje minimálne zvyšky začínajúce od fenylalanínu:

-3Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg

T štiepaná väzba

Systematická substitúcia aminokyselín vo vnútri tohto segmentu viedla k optimalizácii tripeptidových inhibičných sekvencií, ako v prípade peptidu (D)-Phe-Pro-Arg, ktorý je analogický ku interakciám vo vnútri P-P-P lokálneho väzobného miesta vtrombíne. (Bajusz S. et al., in Peptides: Chemistry Structure and Biology: Proceedings of the Fourth Američan Peptide Symposium, Walter R., Meienhofer J. Eds. Ann Arbor Science Publishers Inc., Ann Arbor MI, 1975, pp. 603).

Bajusz a spol. tiež opísali podobné zlúčeniny ako je (D)Phe-Pro-Arg-(CO)H (GYKJ14166) a (D)MePhe-Pro-Arg-(CO)H (GYKI 14766) (Peptides-Synthesis, Structure and Function: Proceedings of the Seventh Američan Peptide Symposium, Rich, D.H. & Gross, E. eds., Pierce Chemical Company, 1981, pp. 417). Tieto tripeptidylové aldehydy sú účinnými inhibítormi trombínu ako in vitro tak aj in vivo. V prípade oboch GYKI-14166 a GYKI-14766 sa predpokladá, že aldehydická skupina silne prispieva k inhibičnej aktivite z hľadiska jej chemickej reaktivity voči katalytickému Ser zvyšku trombínu tým, že vytvára hemiacetátový intermediát.

Podobné práce v oblasti trombínových inhibičných aktivít využili základný rozpoznávací väzobný motív poskytovaný tripeptidom (D)Phe-Pro-Arg tým, že sa inkorporovali rôzne funkčné a reaktívne skupiny do lokusu, ktorý zodpovedá predpokladanej štiepnej väzbe (Pi-Pi).

V patente Spojených štátov 4 318 904, Shaw opisuje chlormetylketóny (PPACK), ktoré sú reaktívne voči Ser a His. Tieto dva zvyšky predstavujú časť ztrombínovej katalytickej triády (Bode, W a spol.., EMBO Joumal 8, 3467, 1989).

Iné príklady trombínových inhibítorov, v ktorých sa nachádza základný motív (D)PhePro-Arg, sú také, do ktorých sú inkorporované COOH-terminálne boroarginínové varianty akými sú kyselina boritá, alebo boritany (Kettner, C. a spol., J. Biol. Chem., 268, 4734. 1993).

Ďalšie príbuzné zlúčeniny tohoto motívu sú také, ktoré obsahujú fosfonáty (Wang, C-L.J., Tetrahedron Letters, 33, 7667, 1982) a α-keto estery (Iwanovicy, E.J. a spol., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12, 1607, 1992).

-4Neises, B. a spol. opísali trichlórmetyl ketónový inhibítor trombínu (MDL-73756) a Attenburger, J.M. a spol. objavili príbuzný difluóralkyl amidoketón (Tetrahedron Letters, 32, 7255,1991).

Maraganore a spol. (European 0 333 356: WO 91/02750: USA 5 196 404) odhaľujú sériu trombínových inhibítorov, ktoré obsahujú D-Phe-Pro- zvyšok a predpokladajú, že tato navrhnutá štruktúra dobre zapadá do brázdy (ryhy) v blízkosti aktívneho miesta trombínu. Obmeny týchto inhibítorov sú v podstate lineárne alebo cyklické peptidy budované na základe zvyšku D-Phe-ProDalšia séria patentov a patentových prihlášok opisuje pokusy vyvinúť účinné inhibítori trombózy využívajúc alfa-ketoamidové a peptid aldehydové analógy. (EP 0333356: WO 93/15756: WO 93/22344: WO 94/08941: WO 94/17817).

Aj ďalší sústredili svoju pozornosť na peptidy, peptidové deriváty, peptidické alkoholy, alebo cyklické peptidy ako anti-trombotické činidlá (WO93/22344, EP 0276014: EP 0341607 : EP 0291982). Ďalší skúšali pre tento istý účel použiť zvyšky amidín-sulfónovej kyseliny (USA 4 781 866), zatiaľ čo iný skúšali para- alebo metá- substituované fenylalanínové deriváty (WO 92/08709: WO 92/6549).

Séria patentov Mitsubishi a patentových prihlášok poskytli zrejme účinné arginínamidové zlúčeniny pre použitie ako antitrombotické látky. Chemické štruktúry, ktoré sú opísané v týchto dokumentoch reprezentujú obmeny postranných skupín na arginínamidovej zlúčenine (USA 4173 630 : USA 4 097 591 : CA 1 131 621 : USA 4 096 255 : USA 4 046 876 : USA 4 097 472 : CA 2 114 153).

Kanadské prihlášky patentov 2 076 311 a 2 055 850 poskytujú cyklické imino deriváty, ktoré vykazujú inhibičný účinok na bunkové agregácie.

Mnohé z príkladov uvedených vyššie konvergujú na udržanie aspoň lineárneho acyklického tripeptidového motívu obsahujúceho arginylovu jednotku, ktorej vedľajší reťazec je potrebný pre interakcie s karboxylovou skupinou lokalizovanou na základe Pi špecifického štepu vtrombíne. Dve susedné hydrofóbne skupiny poskytujú dodatočnú väzbu cez výhodné Van der Waalsove interakcie vo vnútri vedľajšej hydrofóbnej štrbiny na povrchu enzýmu predpokladaného P-P miesta.

Jeden z predmetov predkladaného vynálezu je poskytnúť trombínové inhibítory, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu voči cieľovému enzýmu, trombínu.

-5Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť trombínové inhibítory, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu voči cieľovému enzýmu trombínu a sú poskytované vo farmakologicky akceptovateľnej forme.

Ešte ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť na použitie heterocyklické trombínové inhibítory, a ich formulácie ako antikoagulantov a trombín inhibičných látok.

Ešte ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť na použitie heterocyklické trombínové inhibítory a ich formulácie za účelom terapeutických aplikácii pre rôzne trombotické ochorenia.

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je proces syntézy týchto inhibítorov trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou. Enzýmové inhibítory predkladaného vynálezu sú obklopené štruktúrou všeobecného vzorca I.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje štyri nové zlúčeniny, ktoré vykazujú trombín inhibičnú aktivitu, ako sú vyjadrené vo vzorci I:

kde:

A môže byť (CH-Rs)o-i, S, SO, SO2, O, a NRs, v ktorom Rs je vodík, Ci-e alkyl voliteľne prerušený s 1 alebo 2 heteroatómami; Có-16 aryl, C3.7 cykloalkyl alebo heterocyklický kruh alebo hydrofóbna skupina;

B môže byť S, SO2, O., -N=, NH, -CH= a CR₆ R₇ v ktorom R$ a R₇ môžu byť nezávisle vodík alebo Ci.g alkyl s podmienkou keď A je S, SO, SO2, O alebo NRs, potom B je CR^ R₇

D môže byť (CH-R9 )0-2 kde R₉ je vodík, Ci-6 alkyl alebo -C(O)Ri; a CH s dvojitou väzbou k B, keď B je -N= alebo -CH=;

E môže byť CH2 alebo CH substituované s -C(O)Ri, s podmienkou že len jedno D a E je substituované s -C(O)Ri;

X môže byť O, N-R5, alebo CH-R5;

-6Y môže byť O, S, SO, SO?, N-R5 alebo CH-Rg, s podmienkou, že keď X je N-R5, potom Y je CH-Rg alebo O, a keď X je O potom Y je CH-R₈;

Z môže byť O, S a H2;

Rj je polárny aminokyselinový zbytok arginylu alebo analóg alebo derivát alebo jeho derivát voliteľne substituovaný aminokyselinou, peptidom alebo heterocyklom;

R2 môže byť H alebo Ci-6 alkyl voliteľne substituovaný s Có arylom, 6 - členný heterocykel alebo C3.7, cykloalkylový kruh;

R^ môže byť H, NR6R7, alebo Ci-6 alkyl a ^R4 ^{2 R}5 môžu byť nezávisle H; NR^R?; Có-ió aryl alebo C3.7 cykloalkyl voliteľne substituovaný s Ci-6 alkylom;

C i-i6 alkyl voliteľne prerušený s jedným alebo viac heteroatómami alebo karbonylovou skupinou a voliteľne substituovaný s OH, SH, NR5R7, alebo Có-ió arylom, heterocyklom alebo C3.7 cykloalkylovou skupinou voliteľne substituovanou s halogénom, hydroxylom, C1-6 alkylom; bočný reťazec aminokyseliny; a hydrofóbna skupina.

Ako bude jasné z nasledujúcich zistení, molekuly, zmesi a spôsoby podľa tohto vynálezu sú užitočné ako antikoagulanty, alebo pri liečbe a prevencii rôznych chorôb pripisovaným nežiaducim účinkom trombínu, ako aj na diagnostické účely.

Detailnejší opis vynálezu

Predkladaný vynález sa vzťahuje na molekuly ktoré inhibujú enzým trombín.Tieto molekuly sa vyznačujú heterocyklickými zvyškami, ako je to zobrazené vo Vzorci I:

kde X, Y, Z, A, B, D, E a R, až R4 sú ako boli predtým definované.

Termín hydrofóbna skupina (HG) ako bude ďalej používané, zodpovedá hociktorej skupine, ktorá nemá afinitu ku, alebo vytesňuje vodu. Hydrofóbne skupiny zahrňujú, ale nie sú obmedzené na C 1.20 alkyl, C2.20 alkenyl (napr. vinyl, alyl), alebo C2.20 alkinyl (napr. propargyl C—C-CH-OH) voliteľne prerušený karbonylovou skupinou (napr. tvoriaca acyl skupina); Cô-ió aryl, C3.7 cykloalkyl, Cô-20 aralkyl, C^o cykloalkyl substituovaný C1.20 alkyl, kde alifatická časť

-7je voliteľne prerušená karbonylovou skupinou (napr. tvoriaca acyl skupiny) a kruhová Časť je voliteľne substituovaná C|_6 alkylom, ako je metyl, etyl alebo terc.-butyl; alebo hydrofóbny bočný aminokyselinový reťazec. Výhodné hydrofóbne skupiny sú cyklohexyl, benzyl, fenylmetyl,2-fenyletyl, a para-terc.-butyl-fenylmetyl.

Termín arginylový zvyšok predstavuje aminokyselinový zvyšok arginínu alebo analógu, alebo jeho derivátu. Napríklad , analóg alebo derivát prírodného zvyšku môže inkorporovať dlhší alebo kratší reťazec z alfa uhlíka (napr. etylénový alebo butylénový reťazec); nahradením guanidínovej skupiny vodíkovou väzbou donorovej alebo akceptorovej skupiny (napr. amino, amidino alebo metoxylom); nahradenie metylénového reťazca so skupinou so stérickym napätím (napr. arylom, cykloalkylom, alebo heterocyklickým kruhom); elimináciou koncového karboxylu (napr. dekarboxy) alebo hydroxylu (napr. aldehydom), alebo ich kombináciou.

Termín alkyl reprezentuje lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený reťazec, majúci špecifikovaný celkový počet uhlíkových atómov.

Termín aromatický alebo aryl reprezentuje nenasýtený karbocyklický kruh, pozostávajúci zo 6 až 16 uhlíkových atómov, ktoré sú voliteľne mono- alebo di-substituované s OH, SH, amino (napr. NR.6R7) halogénom alebo C|.c alkylom. Aromatické kruhy zahrňujú benzén, naftalén, penantrén a antracén. Výhodné aromatické kruhy sú benzén a naftalén.

Termín cykloalkyl reprezentuje nasýtený karbocyklický kníh pozostávajúci z 3 až 7 uhlíkových atómov, ktoré sú voliteľne mono alebo di-substituované s OH, SH, amino (napr. NRóR?) halogénom alebo Ci-6 alkylom. Cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklo - propyl, -butyl, -pentyl, -hexyl a -heptyl. Výhodná cykloalkylová skupina je cyklohexyl.

Termín aralkyl reprezentuje substituenta obsahujúceho arylový zvyšok naviazaný cez alkylový reťazec (napr. benzyl. fenetyl) kde celkový počet uhlíkových atómov arylových zvyškov a alkylového reťazca je špecifikovaný. Aryl alebo reťazcová časť skupiny je voliteľne mono- alebo di-substituovaná s OH, SH, aminom (napr. NR^Ry), halogénom alebo Ci-6 alkylom..

Termín heteroatóm, ako je tu používaný, reprezentuje kyslík, dusík alebo síru (O, N alebo S), sulfoxyl alebo sulfonyl (SO alebo SO2) ak nie je ináč ukázané. Je pochopiteľné, že alkylové reťazce prerušované jedným alebo viacerými heteroatómami znamenajú že uhlíkový atóm reťazca je nahradený heteroatómom s rovnakým mocenstvom. Preferenčne, alkylový

-8reťazec je prerušovaný s 0 až 4 heteroatómami a že dva susedné uhlíkové atómy nie sú súčasne nahradené.

Termín heterocyklický reprezentuje nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo polycyklický (napr. bicyklický) kruh v ktorom je inkorporovaný 1 alebo viac (napr. 1-4) heteroatómov, ktorými môžu byť N, O a S. Je jasné, že heterocyklus je voliteľne mono- alebo disubstituovaný s OH, SH, amino (napr. (NR^Rj), halogénom , CF3 , oxo alebo C1-6 alkylom. Príkladmi vhodných monocyklických heterocyklov môžu byť pyridin, piperidín, pyrazín, imidazol, tiazol, oxazol, furán, pyrán a tiofén. Príkladmi vhodných bicyklických heterocyklov môžu byť indol, chinolín, izochinolín, purín a karbazol.

Termín hydrofóbna aminokyselina reprezentuje aminokyselinový zvyšok ktorý nesie alkylovú alebo arylovú skupinu naviazanú na α-uhlíkovom atóme. Tak glycín, ktorý nemá takúto skupinu naviazanú na α-uhlíkovom atóme nie je hydrofóbna aminokyselina. Alkylová alebo arylová skupina môže byť substituovaná s podmienkou že substituent, alebo substituenty, neuberajú z celkového hydrofóbneho charakteru aminokyseliny. Príklady hydrofóbnych prírodných aminokyselín sú alanín, izoleucín, leucín, fenylalanín, a v prírode sa nenachádzajúcich aminokyselín , ako sú opísané v The Peptides vol.5, 1983, Academic Press, Chapter 6, by D.C. Roberts a F. Vallaccio. Vhodnými, v prírode sa nenachádzajúcimi aminokyselinami, sú cyklohexylalanín a 1-aminocyklohexánkarboxylová kyselina.

Pod aminokyselinovým bočným reťazcom sa mieni substituent naviazaný na a-uhlík vzhľadom ku amino skupine. Napríklad, bočný reťazec aminokyseliny alanínu je metylova skupina, zatiaľ čo benzyl je bočný reťazec fenylalanínu.

je výhodne H alebo Ci-6 alkyl. Výhodnejšie je H, metyl alebo etyl, a najvýhodnejšie R2 je H.

R- je výhodne H alebo Ci-6 alkyl. Výhodnejšie Rj je H, metyl alebo etyl, a najvýhodnejšie R3 je H.

Je výhodné, ak jeden z R4 alebo Rsje hydrofóbna skupina, tak ako nasýtený alebo nenasýtený 5 alebo 6 uhlíkatý kruh voliteľne spojený s inou skupinou uhlíkatého kruhu, zatiaľ čo druhý je H, Ci-i6 alkyl voliteľne substituovaný s NR6R7 alebo karboxylom. Hydrofóbna časť môže byť naviazaná cez spojítko akým je Cmó alkylový reťazec voliteľne prerušovaný s 1 alebo viac (1-

4) heteroatómami, karbonylovou alebo sulfonylovou skupinou. Výhodnejšie je, ak jeden z R4 alebo R5 je fenyl, cyklohexyl, indol, tienyl, chinolín, tetrahydroizochinolín, naftyl, alebo benzodioxalan viazaný cez Cmô alkyl voliteľne prerušený s heteroatómom alebo karbonyiom, zatiaľ čo druhý je H, karboxymetyl alebo karboxyetyl.

Je výhodné, ak A nie je prítomná, alebo je CH2.

Je výhodné, ak B je S, alebo CH2.

Je výhodné, ak D je CH2.

Je výhodné, ak E je CH substituované s -C(O)R|, kde Ri je ako bolo predtým definované.

Je výhodné, ak X je CH-R5 alebo N- R5.

Je výhodné, ak Y je CH-Rg alebo S.

Je výhodné, ak Z je O.

Vo výhodnejšom uskutočnení Rj je reprezentované jedným zo vzorcov Vla až VId:

kde :

Rn je vodík alebo Ci-6 alkyl;

K je väzba alebo -NH-;

G je Ci-6 alkoxy; kyano; -NH2; -CH2 -NH2; -C(NH)-NH₂; -NH-C(NH)-NH₂; -CH₂-NHC(NH) -NH₂;

Cô cykloalkyl alebo aryl substituovaný s kyano, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH₂, -ΝΉC(NH)-NH2 alebo -CH₂-NH-C(NH) -NH₂; alebo 5 alebo 6 členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus voliteľne substituovaný s kyano, -NH2, -CH2 -NH2, -C(NH) -NH2, -NH-C(NH) -NH₂ alebo -CH -NH-C(NH) -NH₂;

U je kyano, -NH₂, -C(NH) -NH₂ alebo -NH-C(NH) -NH₂.

P je väzba, -C(O)- alebo dvojmocná skupina:

x CH

OK

' CH

- 10J je Ci-6 alkylén voliteľne substituovaný s OH, NH2 aC|.6 alkylom a voliteľne prerušený heteroatómom, ktorým môže byť O, S a N.

n je 0 alebo 1; a

T je H, OH, amino, peptidový reťazec, C m 6 alkyl, C m 6 alkoxy, C6-20 aralkyl, alebo heterocyklus voliteľne substituovaný.

R11 je výhodne H alebo metyl, najvýhodnejšie je H.

K je výhodne väzba.

G je výhodne -NH-C(NH) -NH2 naviazaná cez metylénový reťazec z 3-7 uhlíkov, alebo fenyl substituovaný s -C(NH)-NH2 naviazaný cez metylénový reťazec z 0 až 3 uhlíkov. Najvýhodnejšie G je -NH-C(NH)-NH2 naviazané cez metylénový reťazec z 3 atómov.

P je výhodne -C(O)-.

J je výhodne vyberané z: -CH2-S-CH2-CH2; -CH2-O-CH2-CH2; -CH2-NH-CH2-CH2; a väzba, ak n je 0. Najvýhodnejšie J, keď n je 0, a J je väzba,

V ďalšom uskutočnení podľa vynálezu R môže byť jedným z nasledujúcich amonikyselinových derivátov pripravených podľa postupu opísaného v Bioorg. Med. Chem. 1995, 3 : 1145 :

NH kde n = 1-6, n 1 = 1-2, n2 = 0-7 a T je ako bolo predtým definované.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu, T je peptid s dĺžkou 1 až 4 aminokyselín a A alebo B je výhodne reťazec fibrinogénu alebo fragment jeho derivátu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu T je heterocyklus vybratý zo skupiny pozostávajúcej z :

kde X₅, Xio a Xu X12 sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z N alebo C-X7, kde X7 je vodík, C1-6 alkyl, alebo Ce-16 aryl;

Xó a X13 sú každý nezávisle vybratý zo skupiny pozostávajúcej z C, O, N, S, N-X alebo CH-X7;

R' je vodík, Cmô alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -C0-16 alkyl-CO2 - C1-16 alkylom,

C6-20 aralkylom, C3.7 cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

- 15Výhodne T je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z:

Výhodnejšie T je vybraté zo skupiny zo skupiny pozostávajúcej z:

R*

R’

Kde R' je ako bolo definované predtým.

Výhodnejšie T je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z:

Kde R' je definované predtým.

- 16Najvýhodnejšie T je or

R'

kde R' je H alebo Cm alkyl, taký ako metyl, etyl, propyl alebo butyl, a najvýhodnejšie je ak R' je vodík. Iná podstata vynálezu je, že T je 1,2 tiazol voliteľne substituovaný s R' a, alebo je naviazaný na J v 2, 3,4 alebo 5 pozícii kruhu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú zlúčeniny vynálezu reprezentované vzorcami Π, ΠΙ, IV, a V, kde X, Y, B, R až R» a Rs sú predtým definované.

Predovšetkým výhodné uskutočnenie podľa vynálezu sú zlúčeniny reprezentované vzorcami VII,

Vín, IX a X:

(VII) (IX)

kde

B je O, S, -CH2-, alebo -NH-;

Y môže byť O, S, SO, SO2, N-R5, a CH-Rs;

-17Rj je arginylový zvyšok alebo analóg alebo jeho derivát voliteľne substituovaný s aminokyselinou, peptidom alebo heterocyklom;

R₂ je H alebo Ci-6 alkyl;

R₃ môže byť H, NR6R7 a C m alkyl; a

Rj a R5 sú nezávisle vybraté z H; NR^; Cg-ie arylu alebo C3.7 cykloalkylu voliteľne substituovaného s C1-6 alkylom; C 1.6 alkylu voliteľne prerušeného s jedným alebo viac heteroatómami alebo karbonylovou skupinou a voliteľne substituovaného s OH, SH, NR$R7 alebo Có-iô arylom, heterocyklom alebo C3.7 cykloalkylovou skupinou voliteľne substituovanou s halogénom, hydroxylom, C 1.6 alkylom; z aminokyselinového reťazca; a hydrofóbnou skupinou,

Rs je vodík, Ci-6 alkyl výhodne prerušený s 1 alebo 2 heteroatómami, Có-ió aryl, C3.7 cykloalkyl alebo heterocyklický kruh a hydrofóbna skupina, a n je 1 alebo 2.

Výhodné zlúčeniny podľa vzorca VII sú:

0005 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H tiazolo -[3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido (propyl arginín)

0010 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido (butyl arginín)

0015 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido (propylkarbometoxy arginín)

0020 6S-cyklohexylmetyl hexahydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido (benzyl arginín)

- 180025 6S-cyklohexylmetyl hexahydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido (karbometoxy propylcykloditioketalarginín)

0030 6S-cyklohexylmetyl hexaliydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido ((S)- Arg-(R)kyselina pipekolínová

0035 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Htiazol [3,2-a] pyridín-3Rkarboxyamido (karboxyamidopropyl cykloditioketal arginín)

0040 6S-cyklohexylmetylhexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-a] pyridin-3R- karboxyamido ((S)-Arg amid kys. hexahydropyridín-

4- karboxylovej

0045 6S-cyklohexylmetylhexahydro-

5- oxo-5H-tiazol [3,2-a] pyridín-3Rkarboxyamido ((S)-Arg amid kys. izohexahydropyridín-

4-karboxylovej

0050 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5Htiazol [3,2-a] pyridín-3-Rkarboxyamido (karboxyamidopentyl cykloditioketal arginín)

I

H N

- 196S-benzylhexahydro-5-oxo-5Htiazol [3,2-a] pyridín-3-Rkarboxyamido (karbometoxypropyl cykloditioketal arginín)

S -cyklohexylmety lhexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyridín-3-R-karboxyamido (1karboxy-3-tiobutyl ketoarginín)

S -cyklohexylmety lhexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyridín-3-R-karboxyamido (1karboxy-3-tiobutyl ketoarginín)

6S-cyklohexylmetylhexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-a] pyridín-3-R-karboxyamido (1karboxy-2-metyl-3-tiobutyl ketoarginín)

6S-cyklohexylmetylhexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyridín-3-R-karboxyamido ((3-tiobutyl kyselina sulfonová) ketoarginín)

S -cyklohexylmetylhexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]pyridín-3-R- karboxyamido (izochinolínmetylketoarginín)

s

-200085 6 S-cyklohexylmety Ihexahydro-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-aJpyridín-3-R- karboxyamido (propylkarbometoxy ketoarginín)

0090 6S-cyklohexylmetylhexahydro5-oxo-5H-tiazol [3,2-aJpyridín-3-Rkarboxyamido (propylketo) ArgPhe-Arg-NHz)

0095 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido ((kyselina propánová) ketoarginín)

0100 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H tiazolo [3,2-a] pyridín-3Rkarboxamido (propyl karbometoxyketoarginín)

0105 6S-cyklohexylpropylhexahydro 5-ΟΧΟ-5Η- tiazolo [3,2-a]pyridín-3R-karboxamido (abenzotiazolo ketoarginín) a

OHO 6S-cyklohexylpropylhexahydro 5-OXO-5H- tiazolo [3,2-a]pyridín-3Rkarboxamido (propylkarbometoxy ketoarginín)

NH.

-21 0205 6-Benzyl-5-oxo-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [1(benzotiazol-2-karbonyl)-4-guanidinobutyl]-amid

0210 6-Benzyl-5-oxo-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [1(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidinobutyl]-amid

0215 6-Benzyl-5-oxo-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [ 1 (benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidinobutyl]-amid

0220 6-Benzyl-8a-metyl-5-oxohexahydro-tiazolo [3,2-a] pyridín-3 -karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidinobutyl]-amid

0225 8a-Metyl-5-oxo-6fenyletyl-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselinafl(benzotiazol-2karbonyl) -4-guanidinobutyl]-amid

H

H

-22230 8a-Metyl-5-oxo-6fenyletyl-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [1(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidinobutylj-amid

0240 8a-Metyl-5-oxo-6-(2trifluorometyl chinolín6-ylmetyl)-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina[l(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidinobutyl]-amid

0245 6-Benzyl-5-oxo-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0250 6-Benzyl-5-oxo-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl] -amid

0255 6-Benzyl-5-oxo-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(1 -metyl-1H imidazol-2karbony l)buty 1] -amid

H

-23 0260

0265

0275

0280

6-Benzyl-8a-metyl-5-oxohexahydro-tiazolo[3,2-a]pyridín-3-karboxylová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

5- Oxo-6-(3-cyklohexylpropyl)-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

8a-Metyl-5-oxo-6-(3fenyl-propyl-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

8a-Metyl-5-oxo-6-(3fenyl-propyl-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

8a-Metyl-5-oxo-6-(2trifluórmetylchinolin-

6- yImetyl)-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-buty 1]-amid

0285

0295 6-(l,3-Dioxo-l,3-dihydroizoindoI-2-yl)-5-oxohexahydro-tiazolo[3,2

-a] pyridín-3-karboxyiová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl) -butyl]-amid

0305 5-Oxo-6-(3-fenylpropionyl amino)-hexahydrotiazolo[3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0315 5-Oxo-6-(3-fenylpropionyl amino)-hexahydrotiazolo [3,2-a] pyridín-3karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

Výhodnejšie zlúčeniny podľa vzorca (VII) sú:

0085 6S- cyklohexylmetylhexahydro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pyridín-3R-karboxamido(propylkarbometoxyarginín);

0090 6S- cyklohexylmetylhexahydro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pyridín-3R-karboxamido(propylketo)Arg-Phe-ArgNH₂);

0095 6S-benzylhexahydro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] pyridín3R-karboxamido ((propanová kyselina) arginín);

0105 6S- cyklohexylmetylhexahydro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pyridín-3 R-karboxamido (a-benztiazolo-ketoarginín);

-250210 6-Benzyl-5-oxo-hexahydro-tiazolo[3,2-a]pyridín-3karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2-karbonyi)-4guanidino-butyl]-amid;

0220 6-Benzyl-8a-metyl-5-oxo-hexahydro-tiazoIo[3,2 -a]pyridín-3-karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidino-butyl]-amid;

0240 8a-Metyl-5-oxo-6-(2-trifluorometyl- chinolin-6-ylmetyl)hexahydro-tiazolo[3,2-a]pyridín-3-karboxylová kyselina [1(benzoti azol-2-karbonyl-4-guanidino-butyl] -amid;

0245 6-Benzyl-5-oxo-hexahydro-tiazolo[3,2-a]pyridín-3karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid;

0260 6-Benzyl-8a-metyl-5-oxo-hexahydro-tiazolo[3,2 -a]pyridín-3-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(tiazol-

2-karbonyl)-butyl]-amid;

0265 5-Oxo-6-(3-cyklohexyl-propyl)-hexahydro-tiazolo[3,2 -a]pyridín-3-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(tiazoI-

2-karbonyl)-butyl]-amid;

0285 8a-Metyl-5-oxo-6-(2-trifluórmetyl-chinolin-6ylmetyl)-hexahydro-tiazolo[3,2-a]pyridín-3karboxylová kyselina (4-guanidino-l-(tiazol-2-karbonyl) -butyl]-amid; a

0315 5-Oxo-6-(3-fenyl-propionyl amino)-hexahydrotiazolo [3,2-a]pyridín-3-karboxylová kyselina [4-guanidinol-(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid;

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vzorca VII sú:

0085 6S- cyklohexylmetylhexahydro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a] pyridín-3R-karboxamido(propylkarbometoxyketoarginín); a

0105 6S- cyklohexylmetylhexahydro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2a]pyridín-3R-karboxamido (a-benztiazoloketoarginín);

-26Výhodné zlúčeniny podľa vzorca VIH sú:

0325 3-Aminometyl-2-benzoyl-4oxooktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyridín-6-karboxylová kyselina [ 1 -(benzotiazol-2-karbonyl)-

4-guanidino-butyl]-amid

0330 3-Aminometyl-4-oxo-2fenylacetyl-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselinafl(benzotiazol-2-karbonyl)-4guanidino-butyl]-amid

0335 2-Benzoyl-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxy lová kyse 1 ina [4-guani d ino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

0340 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolof 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol-

2-karbonyl)-butyl]-amid

0345 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(5-metyltiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

o

2-(3 -Cyklohexyl-propiony 1)-4oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(2-tiazolkarbonyl)-butyl]-amid

5-Oxo- 7-(3-fenyl-propionyl )oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

4-Oxo-2-(4-fenyl-butyryl)oktahydro-pyrolofl ,2-

a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

4-Oxo-2-fenylacetyloktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

2-(2-Amino-3-fenylpropionyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4--guanidino-

1- (tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

2- [2-Amino-3-(4-hydroxy

-fenyl] -propionyl)-4-oxooktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

NM

-282-[2-Amino-3-(4-fluorofenyl)-propionyi]-4-oxooktahydro-pyrolof 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

2-(2-Amino-3-( 1 H-indol-3-yl)propionyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

4-Oxo-2-(3-tiofén-3-yl propionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

NH

NH

NH

4-Oxo-2-(3-tiofén-2-yl propionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

-290410

2-(3-1 H-Imidazol-4-ylpropionyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[ 1,2-a]pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

O

NM

0415 2-(2-Amino-3-tiofén-3-yl propionyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

O

NM

0420 4-Oxo-2-( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karbonyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0425 2-(hydroxy-fenyl 1 -acetyl)-4oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0430 2-(2-Hydroxy-3-fenylpropionyl)-4-oxo-oktahydropyrolof 1,2-a]pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

-300435 4-Oxo-2-fenoxyacetyloktahydro-pyrolof 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl] -amid

0440 4-Oxo-2-(3-fenoxy-propionyl)oktahydro-pyrolof 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0445 4-Oxo-2-(2-fenyletánsulfonyl)-oktahydropyrolo[l,2-a]pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]amid

NH

°.í?

NH

0450 2-(Naftalén-2-sulfonyl)-4oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0455 4-(6-[4-Guanidino-1 (tiazol-2karbonyl)-butylkarbamoyl]-4-oxohexahydro-pyrolofl ,2-a]pyrazín-2yl)-4-oxo-3-(2propylpentanoylamino)-metylester kyseliny maslovej

0460 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolofl ,2-a] pyrazin-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 )-butyl]-amid

NH

-31 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [3guanidino-propyl]-amid

4-(6-[4-Guanidino-1 (tiazol-2karbonyl)-butylkarbamoyl]-4-oxohexahydro-pyrolo [ 1,2-a] pyrazín -2yl)-4-oxo-kyselina maslová

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [1(5-etyl-tiazol-2-karbonyl)4-guanidino-butyl]-amid

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propiony 1)oktahydro-pyrolof 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(5-metyl-tiazol2-karbonyl)-butyl]-amid

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(4-metyl-tiazol2-karbonyl)-butyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo [1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [1(4-etyl-tiazol-2-karbonyl)4-guanidino-butyl]-amid

-320495 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxyiová kyselina (4karbamimidoyl - fenyl) ämid

0500 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina (4guanidino-1 -(5-fenyI-tiazol2-karbonyl)-butyl]-amid

0505 4-Oxo-2-(3-fenyI-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina ( 1(5-benzyl-tiazol-2-karbonyl 4-guanidino-butyl]-amid

NH

0510 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolof 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1(4-karbamimidoyl-benzyl)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0515 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1(3 -karbamimidoyl-benzyl)-2-oxo2-tiazol-2-yI-etyl]-amid

0520 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1(1 -karbamimidoyl-piperidin-4ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl]-amid

-330525 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1(l-karbamimidoyl-piperidín-3ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-

etyl]-amid

0530 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo [ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1 (1 -karbamimidoyl-piperidin-2ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl]-amid

0535 [6-[4-Guanidino-1 -(tiazol-2k.arbonyl)-butylkarbamoyl]-4-oxo2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazin-3-yl]-kyselina octová

0540 3-[6-[4-Guanidino-l-(tiazol-2karbonyl)-butylkarbamoyl]-4-oxo-

2- (3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a]pyrazin-

3- yl]-kyselina propionová

0545 [6-[ 1 -(1 -Karbamimidoyl-piperin-4-ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2 -yl-etylkarbamoyl)-4-oxo-2-(3 fenyl-prop ionyl)-oktahydropyrol [ 1,2-a]pyrazin-3-yl] kyselina octová

-340550 3-[6-[l-(l-Karbamimidoylpiperidin-4-ylmetyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etylkarbamoyl)-4oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolf 1,2-a]pyrazin-

3-yl]-kyselina octová

0555 [6-[l-(l-Karbamimidoylpiperidin-3 -ylmetyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etylkarbamoyl)-4oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrol[ 1,2-a]pyrazin-

3-yl]-kyselina octová

0560 [6-(3Guanidinopropylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3fenyl-propionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina octová

hTH

0565 3-[6-(3-Guanidinopropylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3fenyl-propionyl)-oktahydropyrolo[l ,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina propionová

0570 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolof 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 4guanidino-1 -(tiazoI-2karbonyl)-butyl]-metyl amid

-350575 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1 (1 -karbamimidoyl-piperidin-4ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletylj-metybamid

0580 [6-[ 1 -(1 -Karbamimidoyl-piperidin -4-ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2 -yl-etyl]-metylkarbamoyl)-4oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolf 1,2-a]pyrazin-

3-yl]-kyselina octová

0585 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolof 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1(1 -karbamimidoyl-piperidin-3ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletylj-metyl amid

0590 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l ,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina (3guanidino-propyl)-metyl-amid

0595 2-(Naftalén-2-karbonyl)-4oxo-oktahydro-pyrolo[l ,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0600 2-(Naftalén-l-karbonyl)-4oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-l-(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

-360605 2-(3-Naftalén-l-ylpropionyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0610 2-(4-terc-Butyl-benzoyl)-4-oxooktahydro-pyrolof 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1-(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0615 2-(Benzo[l,3] dioxol-5karbonyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0620 2-(3-Benzo[l,3] dioxol-5-yl propionyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]amid

0625 2-[2-(2-Metyl-benzylidén)-but-

3-enoyl]- 4-oxo-oktahydropyrolof 1,2-a]pyrazín-6karboxylová kyselina [ 1-(1karbamimidoyl-piperidin-3ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl] amid

0630 2-[2-(2-Metyl-benzylidén)-but-

3-enoyl]- 4-oxo-oktahydropyrolo[ 1,2-a]pyrazín-6karboxylová kyselina [ 1-(1karbamimidoyl-piperidin-4ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl] amid

NK

O

NH.

-372-(2-Benzyiidén-pent-3-enoyl)-oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina (3guanidino-propyl)-amid. . r . _:

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina 4karbamimidoyl-benzyl amid

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [4-imidazol-lyl-1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

)SNH

H. N

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [4-(2-aminoimidazol-1 yl)-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid o

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [3-(2-amino-6metyl-pyrimidin-4-yl)-1 (tiazol-2-karbonyl)-propyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [3-(2-amino-6chlór-pyrimidin-4-yl)-1 - (tiazol-2-karbonyl)-propyl]amid

O

mi

-380675 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)- oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [3-(6-amino pyridin-2-yl)-l-(tiazoi-2- - ' karbonyl)-propyl]-amid

0680 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [3-(2-amino pyridin-4-yl)-1 -(tiazol-2karbonyl)-propyl]-amid

0685 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [2-(2-amino pyridin-4-yl)-1 -(tiazol-2karbonyl)-etyl]-amid

0690 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina [2-(6-aminopyr idin-2-y 1)-1 -(t iazol-2karbonyl)-etyl]-amid

0695 2-[4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karbonyl] -3-(tiazol-2karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-6-karboxamidín

0700 2-[4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karbonyl]-3- (tiazol-2karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-karboxamidín

-39N-[l-(4-Oxo-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karbonyl]-5- (tiazol-2karbonyl)-pyrolidin-3-yl]guanidín

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(4-amino cyklohexyl)-2-oxo-2-tiazol-2yl-etyl]-amid

4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(4-amino cyklohexylmetyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(4-amino benzyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [ 1 -(4aminometyl-benzyl)-2-oxo-2tiazo 1-2-yl-etyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(3aminometyl-benzyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etyl]-amid

O

-400735 4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina-(2-oxo-lpiperidin-4-ylmetyl-2-tiazol2-yl-etyl)-amid

0740 4-Oxo-2-(3 -fenyl-prop ionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina-(2-oxo-lpiperidin-3-yl-2-tiazol2-yletyl)-amid

0745 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(3guanidino-cyklohexylmetyl)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0750 4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [ 1 -(4guanidino-cyklohexylmetyl)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0755 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(2guanidino-cyklohexylmetyl)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0760 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [l-(5-benzyl tiazol-2-karbonyl)-4guanidino-butyl]-amid

MN.

NM.

-41 0765 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-guanidinol-(5-fenyl-tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0770 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-guanidinol-(tiazoI-2-karbonyl)-butyl]-amid

0775 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a, 7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0780 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [ 1 -(4-karbamimidoyl-benzyl)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0785 5-Oxo-7-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [ 1 -(3 -karbamimidoyl-benzy l)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0790 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [ 1 -(1 -karbamimidoyl-piperidin-3yletyl))-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl]-amid

5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [ 1 -(1 -karbamimidoyl-piperidin-4ylmetyl-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl]-amid [4(4-Guanidino-1 -(tiazol-2karbony l)-butylkarbamoy 1] -5 -oxo-

7-(3 -fenyl-prop ióny 1)oktahydro-2-tia-4a, 7diazanaftalén-6-yl]-kyselina octová

5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol-

2- karbonyl)-butyl]-amid

3- [4(4-Guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butylkarbamoyl]-5-oxo-

7-(3-fenyl-propÍonyl)oktahydro-2-tia-4a, 7diazanaftalén-6-yl]-kyselina octová

5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [3-guanidino-propyl]-amid

-Oxo-7-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7-diazanaftalén-4-karboxylová kyselina [ 1 -(1 -karbamimidoyl-piperidin-3ylmetyl))-2-oxo-2-tiazol-2-yletyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(hydroxy-tiazol-2-yl-metyl)butyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyI)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-ltiazol-2-yl-metyl-butyl]-amid

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolof 1,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-ltiazol-2-yl-butyl]-amid

NM.

4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-metoxy-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]amid

[6-[4-Metoxy-1 -(tiazol-2karbonyl)-butylkarbamoyl]-4-oxo-

2- (3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazin-

3- yl] -kyselina octová [2-[5-Metoxy-2-([4-oxo-2-(3fenyl-propionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karbonyl] -amino)-pentanoyl)tiazol-5-yl] -kyselina octová

-440855 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-amino-l(tiazol-2-karbonyl)-butyljamid

0860 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [5-amino-l(tiazol-2-karbonyl)-pentylJamid

0865 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [5-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)-pentyl]amid

0870 2-(3-Naftalen-2-yl-propionyl)4-oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxyIová kyselina [4guanidino -1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0875 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0880 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín6-karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(1 -tiazol-2-karbonyl)-butyl]amid

-45 0885 8,8-Dimetyl-4-oxo-(3-fenylpropionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina [4-guanidino-1(1 -tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

Výhodné zlúčeniny podľa vzorca (VĽH) sú:

0325 3-Aminometyl-2-benzoyl-4oxo-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyridín-6-karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidino-butyl]-amid

0330 3 -Aminometyl-4-oxo-2-fenylacetyl-oktahydropyrolof 1,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina[l(benzotiazol-2-karbonyl)-4-guanidino-butyl]-amid

0515 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ l-(3-karbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0530 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [ l-(l-karbamimidoylpiperidin-2-ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]amid

0545 [6-[ 1 -(1 -Karbamimidoyl-piperin-4-ylmetyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etylkarbamoyl)-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydro-pyrol[l ,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina octová

0550 3-[6-[ 1 -(1 -Karbamimidoyl-piperidin-4-ylmetyl)-2-oxo2-tiazoI-2-yl-etylkarbamoyl)-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydro-pyrol[ 1,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina octová

-460555 [6-(1-(1 -Karbamimidoyl-piperidin-3-ylmetyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etylkarbamoyl)-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydro-pyrol[ 1,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina octová

0560 (6-(3Guanidino-propylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydro-pyroio[ 1,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina octová

0565 3-[6-(3-Guanidino-propylkarbamoyl]-4-oxo-2-(3-fenylpropionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina propiónová

0575 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [ l-(l-karbamimidoylpiperidin-4-ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]metyl-amid

0580 [6-(1-(1 -Karbamimidoyl-piperidin-4-yImetyl)-2-oxo-2tiazol-2-yl-etyl]-metylkarbamoyl)-4-oxo-2-(3fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrol[ 1,2-a]pyrazin-3-yl]kyselina octová

0585 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina ( l-(l-karbamimidoylpiperidin-3-ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]metyl-amid

0590 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo(l ,2a]pyrazín-6-karboxylová kyselina (3-guanidino-propyl)metyl-amid

0595 2-(Naftalén-2-karbonyl)-4-oxo-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

-470625 2-[2-(2-Metyl-benzylidén)-but-3-enoyl]- 4-oxooktahydro-pyrolo[l,2-a]pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1(1 -karbamimidoyl-piperidin-3-ylmetyl)-2-oxo2-tiazol-2-yl-etyl] amid

0630 2-[2-(2-Metyl-benzylidén)-but-3-enoyl]- 4-oxooktahydro-pyrolo[l,2-a]pyrazín-6-karboxyIová kyselina [ 1(1 -karbamimidoyl-piperidin-4-ylmetyl)-2-oxo-2-tiazol2-yl-etyl] amid

635 2-(2-Benzylidén-pent-3-enoyl)-4-oxo-oktahydro-pyrolo[l,2-a]pyrazín-6-karboxylová kyselina (3-guanidino-propyl)-amid

0645 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-imidazol-l-yl-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0670 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [3-(2-amino-6-chIórpyrimidin-4-yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-propyl]-amid

0675 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [3-(6-aminopyridin-2yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-propyl]-amid

0680 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [3-(2-aminopyridin-4yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-propyl]-amid

0685 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [2-(2-aminopyridin-4yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-etyl]-amid

0690 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [2-(6-aminopyridin-2yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-etyl]-amid

0695	2-[4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2- a] pyrazín-6-karbonyl] -3-(tiazol-2- karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro- izochinolín-6-karboxamidín
0700	2-[4-Oxo-2-(3-fenyI-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2- a] pyrazín-6-karbonyl]-3- (tiazol-2-karbonyl)-
rf	1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-7-karboxamidín
0705 rf	N-[l-(4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydropyrolo[l,2-a] pyrazín-6-karbonyl]-5- (tiazol-2karbony l)-pyrolidin-3 -yl] -guanidín
0710	4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2- a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [ 1 -(4-aminocyklohexyl)- 2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid
0730	4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2-
•	a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(3-aminometyIbenzyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid
0745	4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(3-guanidino -cyklohexylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid
0755	4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(2-guanidinocyklohexylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid
0795	5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalén-4-karboxylová kyselina [1-(1karbamimidoyl-piperidin-4-yletyl))-2-oxo-2-tiazol2-yl-etyl]-amid

-490800 [4(4-Guanidino-1 -(tiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-5-oxo-7-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a, 7diaza-naftalen-6-yl]-kyselina octová

0810 3-[4(4-Guanidino-1 -(tiazol-2-karbonyl)butylkarbamoyl]-5 -oxo-7-(3 -fenyl-propionyl)oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalen-6-yl]-kyselina octová

0815 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a>7diaza-naftalén-4-karboxyIová kyselina [3-guanidino-propyl]-amid

0820 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a, 7-diazanaftalén-4-karboxylo vá kyselina [ 1 -(1 -karbamimidoylpiperidin-3ylmetyl-)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0830 4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2-

a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-tiazol-2yl-metyl-butyl]-amid

083 5 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2-

a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-tiazol-2yl-butyl]-amid

Výhodnejšie zlúčeniny podľa vzorca VRI sú:

0335 2-Benzoyl-4-oxo-oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-6karboxylová kyselina[4-guanidino-1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

0650 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-(2-amino-imidazol-l yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0655 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [3-(2-amino-6-metylpyrimidin-4-yl)-1 -(tiazol-2-karbonyl)-propyl]-amid

-500715 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(4-aminocyklohexylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0720 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(4-aminobenzyl)-2oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0725 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(4-aminometylbenzyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

073 5 4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina-(2-oxo-l-piperidin-4ylmetyl-2-tiazol2-yl-etyl)-amid i

i

0740 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2-a] pyrazín-

6-karboxylová kyselina-(2-oxo-1 -piperidin-3 -yl-

2-tiazol2-yl-etyl)-amid

0750 4-Oxo-2-(3 -fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(4-guanidinocyklohexylmetyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0760 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [l-(5-benzyltiazol-2karbonyl)-4-guanidino-butyl]-amid

0765 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidinotiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0770 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(tiazol2-karbonyl)-butyl]-amid

-51 0775 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalén-4-karboxylová kyselina [4-guanidino-l(tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0780 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalén-4-karboxylová kyselina [l-(4karbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]amid

0785 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalén-4-karboxylová kyselina [l-(3karbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-2-tiazol-2-yl-etyl]-amid

0790 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalén-4-karboxylová kyselina[ 1-(1karbamimidoyl-piperidin-3-yletyl))-2-oxo-2-tiazol2-yl-etyl]-amid

0805 5-Oxo-7-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-2-tia-4a,7diaza-naftalén-4-karboxylová kyselina[4-guanidino-1 (tiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid

0825 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l ,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(hydroxytiazol-2-yl-metyl)-butyl]-amid

0840 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l ,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-metoxy-l-(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0845 [6-[4-Metoxy-1 -(tiazol-2-karbonyl)-butylkarbamoyl]-

4-oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-3-yl]-kyselina octová

0850 [2-[5-Metoxy-2-([4-oxo-2-(3-fenyl-propionyl)oktahydro-pyrolo[ 1,2-a] pyrazín-6-karbonyl]-amino)pentanoyl)-tiazol-5-yl] -kyselina octová

0855 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-amino-l-(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0860 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [5-amino-l-(tiazol-2karbonyl)-pentyl]-amid

0865 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[ 1,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [5-guanidino-l-(tiazol2-karbonyl)-pentyl]-amid

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vzorca VIII sú:

0345 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(5-metyltiazol-2-karbonyl)-butyl]-amid a

0340 4-Oxo-2-(3-fenyl-propionyl)-oktahydro-pyrolo[l,2a] pyrazín-6-karboxylová kyselina[4-guanidino-l-(tiazol-2karbony l)-buty 1] -amid

Výhodné zúčeniny podľa vzorca IX sú:

0890 3-Amino-l-4-oxo-2-fenyl hexahydro-pyrolo [2,1b [1,3] tiazín-6-karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2karbonyl)-4guanidino-butyl]amid

-530895 3-Amino-2-benzyl-4-oxohexahydro-pyrolo[2,1 -

b] [1,3] tiazín-6-karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2karbonyl)-4guanidino-butyl]amid

0900 3-Amino-2-cyklohexyl-4-oxohexahydro-pyrolo[2,l-

b] [1,3] tiazín-6-karboxylová kyselina [l-(benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidino-butyl]amid

Výhodné zlúčeniny podľa vzorca X sú:

0905 7-Benzyl-6-oxo-oktahydropyrolo[2,l-c] [l,4]tiazín-4karboxylová kyselina [1(benzotiazol-2-karbonyl)-4guanidino-butyl]-amid

0910 7(4-terc.Butyl-benzyl)—Benzyl-6-οχοoktahydro-pyrolo[2,1 -

c] [l,4]tiazin-4-karboxylová kyselina [1- (benzotiazol-2karbonyl)-4-guanidino-butyl]amid

0915 6-Oxo-oktahydro-pyrido[2,1-

c] [ 1,4]tiazín-4-karboxylová kyselina [4-guanidino-1 -(tiazol2-karbonyl) butyl]-amid

H

'‘Nh

CNM

H.N

S ’IO

M N

o

-540925 7-Benzyl-6-oxo-oktahydropyrido[2,l-c] [1,4]tiazín-4karboxylová kyselina [4-guanidinol-(tiazol-2-karbonyl) butyl]amid

0935 7-Benzyl-6-oxo-oktahydropyrido[2,l-c] [I,4]tiazín-4karboxylová kyselina [4-guanidinol-(tiazol-2-karbonyl) butyl]amid

0940 6-Oxo-7-fenetyl-oktahydropyrido[2,l-c] [ 1,4]tiazín-4karboxylová kyselina [4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonyl)butyl]-amid

0950 7-Benzyl-2,2,6-trioxooktahydro-21) 6 pyrido[2,l-cj[ 1,4]tiazín-4-karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(tiazol2-karbonyl) butyl]-amid

u

H

Výhodnejšie zlúčeniny podľa vzorca X sú

0925 7-Benzyl-6-oxo-oktahydro-pyrido[2,l-c] [ 1,4]tiazín-4karboxylová kyselina [4-guanidino-l-(tiazol-2karbonyl) butylj-amid a

0940 6-Oxo-7-fenetyl-oktahydro-pyrido[2,l-c] [1,4]tiazín-4karboxylová kyselina (4-guanidino-l-(tiazol-2-karbonyl) butylj-amid

Výhodné zlúčeniny podľa vzorca ΠΙ sú:

-550960 4-Oxo-(3-fenyl-propionyl)oktahydro pyrolo[l,2] pyrimidín-

6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonyl)-butyl]-amid

0965 ' 4-Oxo-l-(fenetyIsulfonyl)oktahydropyrolo[l,2] pyrimidín* 6-karboxylová kyselina [4guanidino-1 -(tiazol-2¹ karbonyl)-butyl]-amid

Na prípravu zlúčenín vzorca (VII) môžu byť použité rôzne postupy individuálne podľa východiskového materiálu, a/alebo vzniknutých intermediátov. Nasledujúca schéma je jedna z nich.

-56SCHÉMA 1

Krok 1

-----►

Krok 3'

Krok 4

4..........

o

-57Krok 1: Alkylácia a, sa vykoná s vhodnou bázou podľa postupu opísaného v Evans et al. (J. Chem. Soc., 1981, 103, 2127, resp. 1982, 104, 1737; Aldrichimica Acta 1982, 15, 23), aby sa získalo b.

Krok 2: Zlúčenina b sa podrobí hydroborácii a oxiduje podľa podmienok prístupných v literatúre (Synthesis, 1980, 151), výsledkom čoho je aldehyde.

Krok 3: Tvorba produktu adície e z aldehydu c s d sa uskutoční miešaním reaktantov v aromatickom rozpúšťadle napr. benzéne alebo toluéne, v prítomnosti katalytického množstva vhodnej kyseliny, napr. p-toluénsulfónovej kyseliny.

Krok 3': Zabránenie konverzie aldehydu c na aldehyd a sa ľahko dosiahne ochranou a odstránením ochrany podľa protokolu nachádzajúceho sa v T.Green: Protective Groups In Organic Synthesis. (John Wiley & Sons, 1981).

Krok 4: Cyklizácia produktu adície e na f sa môže ľahko dosiahnuť s vhodnou Lewisovou kyselinou napr. trimetylalbumínom vo vhodnom rozpúšťadle napr. dichlórmetáne, metóda sa nachádza v T.Green , (viď krok 3')·

Krok 4': Alternatívne, zlúčenina f môže vzniknúť pôsobením d na aldehyd a v prítomnosti vhodného aromatického rozpúšťadla napr. benzénu.

Krok 5: Esterová funkčná skupina (-C(O)O-R) bicyklického intermediátu vzorca f je potom podrobená hydrolýze, za použitia vhodného činidla ako je HCL, vhodného rozpúšťadla, ako je etyléter, za vzniku voľnej karboxylovej kyseliny. Vzniknutá zlúčenina je potom naviazaná na RjH s peptidom pomocou spojovacieho činidla, akým je BOP, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, za vzniku bicyklickej zloženej zlúčeniny vzorca (VHI). Podmienky vhodné pre vznik peptidovej väzby sú dobre známe v chémii peptidov. Napr. viď Principál of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; and The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academiec Press, New York, San Francisko, London, 1979.

Na prípravu zlúčenín vzorca (VHI) môžu sa použiť rôzne postupy v závislosti na použitom východiskovom materiáli a/alebo vznikajúcich intermediátoch. Nasledovná schéma je jedna z možných spôsobov prípravy.

-58SCHÉMA2

Krok 1 ozonolýza

g

VIII

-59kde :

Pgje dusíková ochranná skupina;

každá Rjq a Rj j je nezávisle C alkyl; a X, Rj , R R^ , a R^ sú definované ako predtým.

V krátkosti je opis procesu v schéme 2 nasledovný:

Krok 1: Amino a karboxylové funkčné skupiny nenasýtených zlúčeniny vzorca (a) sú chránené s vhodnými ochrannými skupinami. Rozmanité ochranné skupiny, pre rôzne reakčné funkčné skupiny a protokoly vhodnej ochrany a ich odstránenie sa nachádzajú v T.Green, Protective Groups In Organic Synthesis. (John Wiley & Sons, 1981). Použitie vhodných ochranných skupín v danej syntetickej schéme bude závisieť na mnohých faktoroch, zahrňujúcich prítomnosť iných reakčných skupín a reakčné podmienky ich odstránenia. Nenasýtené zlúčeniny vzorca sú ľahko získateľné metódami a protokolmi známymi v chemickom odbore. Ochrana nenasýtených zlúčenín vzorca (a) sa uskutoční za vhodných podmienok dovoľujúcich cyklizáciu použitím vhodného činidla, ako je acetát ortuťnatý v inertnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofúrán (THF) výsledkom čoho je chránený aminoalkohol vzorca (b).

Krok 2: Chránený aminoalkohol vzorca (b) sa oxiduje za použitia vhodného oxidujúceho činidla, tak ako je komplex pyridín - kysličník sírový vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid, výsledkom čoho je chránený aminoaldehyd vzorca (c). Alternatívne, intermediát (C) môže byť vyrobený ozonolýzou zlúčeniny vzorca (a') pripravenej podľa Colladó et al., J.Org.Chem. 1995, 60:5011.

Krok 3: Aminoaldehyd vzorca (c) je chránený spojením s alkylesterom aminokyseliny vzorca (d), za najprv vytvorenia imínu, následne získaný imín sa dá do vhodného Činidla, ako je triacetoxy tetrahydroboritan sodný NABH(OAc) čím sa získa cyklický intermediát vzorca (e)

Krok 4: Cyklický intermediát vzorca (e) je funkcionalizovaný v amino pozícii, výťažkom čoho je amino substituovaný cyklický intermediát vzorca (f). Vhodné podmienky pre takéto reakcie sú dobre známe a budú závisieť od povahy substituenta R*.

Krok 5: Ochranná aminoskupina cyklického intermediátu vzorca (f) je odstránená za vhodných podmienok, a výsledná zlúčenina je potom za vhodných podmienok podrobená vnútornému uzavretiu kruhu, tak ako zahriatím pri nízkej teplote v inertnom rozpúšťadle, alebo ako surová zlúčenina, výsledkom čoho je bicyklický intermediát vzorca (g). Bicyklický intermediát vzorca (g) môže byť tiež získaný hydrolýzou esterovej funkčnej skupiny (-QOjO-R?,,) cyklického

-60intermediátu vzorca (g) za uvoľnenie karboxylovej skupiny, po čom nasleduje spojenie so štandartným peptidom pri použití vhodného zlučovacieho činidla, akým je benzotriazol-l-yloxytris-(dimetylamino) fosfónium hexafluórfosfát (BOP), v inertnom rozpúšťadle tak ako je dimetyl formamid (DMF).

Krok 6: Esterová funkčná skupina (-CfOjO-R^j ) bicyklického intermediátu vzorca (g) je potom podrobená hydrolýze sa použitia vhodného činidla, ako je HCI, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etyléter výsledkom čoho je voľná karboxylová kyselina. Výsledná zlúčenina je potom pripojená na RiH pomocou peptidového spojovacieho činidla ako BOP vo vhodnom rozpúšťadle, tak ako je DMF výsledkom čoho je, bicyklická zložená zlúčenina vzorca (VHI). Vhodné podmienky pre vznik peptidickej väzby sú dobre známe v peptidovej chémii. Napr. viď Principál of Peptide Šynthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; and The Peptides Analvsis. Synthesis. Biology, Vol. 1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academiec Press, New York, San Francisko, London, 1979.

Na prípravu zlúčenín vzorca (D<) môžu byť použité rôzne metódy v závislosti na použitom východiskovom materiáli a/alebo vznikajúcich intermediátoch. Nasledovná schéma je jedna z možných spôsobov prípravy.

Schéma 3

b

KROK 1

----------►

MeO

Y= S-Pg NH-Pg

I

o

KROK 3

c

-61 kde:

Pg je sírová, alebo amínová ochranná skupina;

L je odchádzajúca skupina každá R20 ^a ^21 ^nezav*^s^^e C alkyl; ^a Rj > R y Rj, a R- sú definované predtým.

Postup zobrazený v schéme 2 je v krátkosti opísaný nasledovne:

KROK 1:

Karboxylová zlúčenina (a) sa pripojí na cyklickú amínovú zlúčeninu (b) pomocou peptidového spojovacieho činidla tak ako je benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (BOP činidlo) v prítomnosti bázy, takej ako je n-metylmorfolín vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako je dimetylformamid (DMF) alebo dichlorometán (DCM) výsledkom čoho je zlúčenina amidu vzorca (c). Vhodné podmienky na tvorbu peptidickej väzby sú v chémii peptidov dobre známe. Napr. viď Principál of Peptide Synthesis, Bodanszkv M., Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; and The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academiec Press, New York, San Francisko, London, 1979.

KROK 2:

Zlúčenina vzorca (c) je podrobená vhodným podmienkam dovoľujúcim vnútornú cyklizáciu výsledkom čoho je bicyklický intermediát vzorca (d). Napr. cyklizácia sprostredkovaná kyselinou, za použitia p-toluénsulfónovej kyseliny, alebo TFA vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako je dichlóretán.

KROK 3:

Esterovaná funkčná skupina (-C(O)O-R) bicyklického intermediátu vzorca (d) sa podrobí hydrolýze za použitia vhodného činidla, tak ako je hydroxid lítny (LiOH) vo vhodnom rozpúšťadle, takým ako tetrahydrofurán (THF) výsledkom čoho je voľná karboxylová kyselina. Výsledná zlúčenina je potom pripojená na P.H. pomocou peptid spájajúceho činidla, tak ako je BOP vo vhodnom rozpúšťadle, takom ako je DMF, za vzniku zlúčeniny (e). Vhodné podmienky pre tvorbu peptidickej väzby sú v chémii peptidov dobre známe. Napr. viď Principál of Peptide Synthesis, Bodanszkv M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; and The Peptides Analysis, Synthesis. Biology. Vol, 1, edited by Gross E., and Meienhofer J., Academiec Press, New York, San Francisko, London, 1979.

Na izoláciu zlúčenín vzorca (IX) sa môžu použiť rôzne postupy v závislosti na danom štartovacom materiály a/alebo na vznikajúcich intermediátoch.

-62 Nasledovná schéma 4 je jedna z možných spôsobov prípravy.

SCHÉMA 4

KROK 1

KROK 4 ’

T

-63Kde:

každá z a j^e nezávisle alkyl; a B, R* , R j, R*, a sú definované ako predtým. Postup načrtnutý v schéme 4 je v krátkosti opísaný nasledovne:

KR0K1:

Halogénovaná zlúčenina vzorca (a) je premenená na halogénmetyl ketón vzorca (b) za použitia vhodného činidla, takého ako je diazometán, v inertnom rozpúšťadle, takom ako je dietyléter pri teplote okolo -25 °C až 0 °C. Výsledná zmes sa potom podrobí kyslým podmienkam za vzniku halogénmetyl ketónu vzorca (b).

KROK 2:

Halogénmetyl ketón vzorca (b) je spojený s alkylesterom aminokyseliny vzorca (c) s vhodnou bázou, takou ako je kyanotetrahydroboritan sodný v organickom rozpúšťadle, takom ako je metanol (MeOH) za vzniku cyklického intermediátu vzorca (d).

KROK 3:

Cyklický intermediát vzorca (d) sa spracuje za kyslých podmienok použitím vhodnej kyseliny, takej ako je gáforsulfónová kyselina vo vhodnom rozpúšťadle takom ako je toluén, za vzniku intermediátu vzorca (e)

KROK 4:

Esterová funkčná skupina (-C(O)O-R2q ) bicyklického intermediátu vzorca (e) sa potom podrobí hydrolýze za použitia vhodného činidla, ako je LiOH, výsledkom čoho je voľná karboxylová kyselina. Výsledná zlúčenina sa potom pripojí na R^g pomocou peptidového spojovacieho činidla ako BOP vo vhodnom rozpúšťadle tak ako je dimetylformamid výsledkom čoho je, bicyklická spojená zlúčenina vzorca (X). Vhodné podmienky pre vznik peptidickej väzby sú dobre známe v peptidovej chémii. Napr. viď Principál of Peptide Svnthesis. Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; and The Peptides Analysis, Svnthesis, Biology, Vol.

1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academiec Press, New York, San Francisko, London, 1979.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa ďalej vyznačujú podľa ich schopností inhibovať katalytickú aktivitu trombínu, ktorá je vysvetlená v nasledovnom stanovení. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu sa pripraviť na stanovenie ich rozpustením v tlmivom roztoku s výslednou koncentráciou od 1 do ΙΟΟμΜ. Na stanovenie inhibičnej disociačnej konštanty K-64daných zlúčenín, sa do roztoku obsahujúceho skúšané zlúčeniny a trombín, pridá chromogénny alebo fluorogénny substrát trombínu; Výsledná katalytická aktivita enzýmu sa stanoví spektrofotometricky. Tento typ stanovenia je u kvalifikovaných ľudí v tomto odbore dobre známy.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité ako antikoagulanty in vivo alebo ex vitro pre prípad kontaktnej aktivácie s cudzím trombogénnym povrchom, ktorý by sa nachádzal v hadici použitej na mimotelový obeh. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť ako povrchový obal takýchto trombogénnych hadíc. Nakoniec, zlúčeniny predkladaného vynálezu sa získajú ako lyofilizovaný prášok, znovu rozpustia v izotonickej fyziologickom roztoku a pridajú v dostatočnom množstve do krvi udržiavanej v antikoagulačnom stave.

Liečebné látky predkladaného vynálezu sa môžu podávať samotné, alebo s vhodným farmaceutický akceptovateľným nosičom. Podiel každého nosiča je určený rozpustnosťou a chemickou povahou zlúčeniny, akou cestou je podávaný a štandardnou farmaceutickou praxou. Napr. zlúčeniny môžu byť parenterálne vstrekované, a to môže byť vnútrosvalovo, vnútrožilovo alebo podkožné. Pre parenterálne podávanie, zlúčeniny môžu byť použité vo forme sterilných roztokov obsahujúcich iné roztoky, napr. vhodný fyziologický roztok alebo glukózu, aby bol roztok izotonický. Zlúčeniny môžu byť podávané orálne vo forme tabletiek, kapsúl, alebo granúl obsahujúcich vhodné vehikulum tak ako je škrob, laktóza, biely cukor a podobne. Zlúčeniny môžu byť tiež podávané pod jazyk vo forme tabliet, piluliek alebo pastiliek v ktorých každá aktívna zložka je zmiešaná s cukrom alebo žitnými sirupmi, príchuťovými činidlami a farbivami, a potom sa urobí dostatočne dehydratovaná zmes vhodná na lisovanie do pevnej formy. Zlúčeniny môžu byť podané orálne vo forme roztoku, ktorý môže obsahovať farbiace a/alebo príchuťové látky.

Lekári určia dávku danej liečebnej látky, ktorá bude najvhodnejšia. Dávky môžu byť rôzne podľa spôsobu podania a konkrétnej vybranej zlúčeniny. Okrem toho, dávka môže byť rôzna podľa daných podmienok u konkrétneho pacienta.

Ak zmes je podaná orálne, tak sa je potrebné väčšie množstvo aktívnej látky, aby mala taký istý účinok, ako keď sa podá parenterálne.

Pre ďalšie vysvetlenie predloženého vynálezu nasleduje poskytnutie neobmedzeného množstva príkladov takýchto zlúčenín inhibujúcich trombín. Nasledujúce príklady, samozrejme,

-65nemôžu obmedzovať rozsah predloženého vynálezu, obmeny v súčasnosti známe alebo neskoršie vyvinuté budú vzhľadom na dosah odborníka z danej oblasti považované, že spadajú do rozsahu uvedeného vynálezu opísaného predtým. Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú syntetizované za použitia bežných preparatívnych krokov a postupov známym odborníkom z oblasti organickej a bioorganickej syntézy, súčasne poskytujúc nové a unikátne kombinácie pre celkovú syntézu každej zlúčeniny. Výhodné syntetické cesty pre medziprodukty zahrňujú v syntézach okrem toho výsledné antitrombotické zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok terc.butyloxokarbonyl-jodo-alanín-N,O-dimetylamidu (2,65 g, 7.5 mmól) (J.Org.Chem. 1992, 57, 3397-3404) v bezvodom benzéne (30 ml), a bezvodý N,Ndimetylacetamid (2,0 ml) sa dali na spodok okrúhlej, dusíkom premytej banky naplnenej s dvojicou zinok/meď (0,9 g). Výsledná zmes je sonifikovaná pod dusíkom, pokial nezostane žiadny štartovací matéria! (zisťované pomocou tenko-vrstvovej chromatografie). Potom sa pridá bis-(tri-o-tolylfosfin) chlorid paladnatý (0,35 g, 0,40 mmól), a za ním 4-jódbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmol). Výsledná zmes sa miešala v dusíkovej atmosfére za zahrievania, následného ochladenia, a potom sa pridá acetát etylnatý (100 ml) a zmes sa filtruje cez deliaci lievik. Jalej je premývaná s HCI (50 ml, 0,lN), destilovanou vodou (3 x 50 ml, a vysušená nad Na2SO^, filtrovaná, koncentrovaná za zníženého tlaku, výsledkom čoho je surový produkt. Rýchla chromatografia cez silikagél (petroéter - etylacetátový gradient) poskytuje purifikovanú zlúčeninu.

-66Roztok terc. butyloxykarbonyl-jodo-alanín-N,O-dimetylamidu (2,65 g, 7,5 mmól) (J.Org.Chem. 1992, 57, 3397-3404) v bezvodom benzéne (30 ml), a bezvodý N,N-dimetylacetamid (2,0 ml) boli dané na spodok okrúhlej, dusíkom premytej banky naplnenej s dvojicou zinok/meď (0,9 g).Výsledná zmes sa sonifíkovala pod dusíkom, pokial nezostane žiadny štartovací materiál (zisťované pomocou tenko-vrstvovej chromatografíe). Potom sa pridá bis-(tri-o-tolylfosfín) chlorid paládnatý (0,35 g, 0,40 mmól), a za ním 3-jódbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmôl). Výsledná zmes sa miešala v dusíkovej atmosfére za zahrievania, následného ochladenia, a potom sa pridá acetát etylnatý (100 ml) a zmes sa filtruje cez deliaci lievik. Ďalej sa premývala s HCI (50 ml, 0,lN), destilovanou vodou (3 x 50 ml, a vysušila nad IS^SO^ filtrovala, koncentrovala za zníženého tlaku, výsledkom čoho je surový produkt. Rýchla chromatografia cez silikagél (petroléter - etylacetátový gradient) poskytuje purifikovanú zlúčeninu.

Roztok terc.butyloxokarbonyl-jodo-alanín-N,0-dimetylamidu (2,65 g, 7,5 mmól) (J.Org.Chem. 1992, 57, 3397-3404) v bezvodom benzéne (30 ml), a bezvodý N,N-dimetylacetamid (2,0 ml) sa dali na spodok okrúhlej, dusíkom premytej banky naplnenej s dvojicou zinok/meď (0,9 g).Výsledná zmes sa sonifíkovala pod dusíkom, pokial nezostane žiadny štartovací materiál (zisťované pomocou tenko-vrstvovej chromatografíe). Potom je pridaný bis-(tri-o-tolylfosfín) chlorid paladnatý (0,35 g, 0,40 mmól), a za ním 2-jódbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmôl). Výsledná zmes sa miešala v dusíkovej atmosfére za zahrievania, následného ochladenia, a potom sa pridá acetát etylnatý (100 ml) a zmes sa filtruje cez deliaci lievik. Ďalej sa zmes premývala s HCI (50 ml, 0,lN), destilovanou vodou (3 x 50 ml, a vysušila nad l^SC^, filtrovala, koncentrovala za zníženého tlaku, výsledkom čoho bol surový produkt. Rýchla chromatografia cez silikagél (petroéter - etylacetátový gradient) poskytuje purifikovanú zlúčeninu.

-67K roztoku terc-butyloxykarbonyl-p<7r<7-kyanofenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,33 g, 4,0 mmólu) v bezvodom etanole (20 ml) sa pridal hydroxylamín hydrochlorid (0,416 g, 6,0 mmól), a diizopropyletylamín (1,02 ml, 6,0 mmól). Zmes sa refluxovala a potom ochladila. Zrazenina bola filtrovaná, premývaná so chladeným etanolom, diizopropyl éterom, vysušená s MgSO^, zahustená za zníženého tlaku a použitá priamo k ďalšiemu kroku. Polotuhá bola suspendovaná do zmesi kyselina octová (20 ml) a bezvodý etanol (40 ml) za zahrievania. . Následne bol pridaný katalyzátor Pd/C (0,30 g, 10% Pd) a cez zmes sa za zahrievania prebublával vodík. Hydrogenácia pokračovala, až pokiaľ nebol žiadny štartovací materiál detekovateľný pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Katalyzátor bol odstránený filtráciou, roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku (50 ml) a bola pridaná HCI (50 ml), a zmes zas bola skoncentrovaná na 50 ml. Roztok sa zmrazil cez noc za vzniku titulnej zlúčeniny.

K roztoku terc-butyloxykarbonyl-mern-kyanofenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,33 g, 4,0 mmólu) v bezvodom etanole (20 ml) sa pridal hydroxylamín hydrochlorid (0,416 g, 6,0 mmól), a diizopropyletylamín (1,02 ml, 6,0 mmól). Zmes sa refluxovala a potom ochladila. Zrazenina bola filtrovaná, premytaná s chladeným etanolom, diizopropyl éterom, vysušená s MgSO^, zahustená za zníženého tlaku a použitá priamo k ďalšiemu kroku. Polotuhá sa suspendovala do zmesi kyselina octová (20 ml) a bezvodý etanol (40 ml) za zahrievania. Následne sa pridal katalyzátor Pd/C (0,30 g, 10% Pd) a cez zmes sa za zahrievania prebublával vodík. Hydrogenácia pokračovala, až pokiaľ nebol žiadny štartovací materiál detekovateľný pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Katalyzátor sa odstránil filtráciou, roztok sa koncentroval za zníženého tlaku (50 ml) a bola pridaná HCI (50 ml), a zmes zas bola skoncentrovaná na 50 ml. Roztok sa zmrazil cez noc za vzniku titulnej zlúčeniny.

-68K. roztoku terc.-butyloxykarbonyl-o/7o-kyanofenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,33 g, 4,0 mmólu) v bezvodom etanole (20 ml) bol pridaný hydroxylamín hydrochlorid (0,416 g, 6,0 mmól), a diizopropyletylamín (1,02 ml, 6,0 mmól). Zmes bola refluxovaná a potom ochladená. Zrazenina bola filtrovaná, premývaná s chladeným etanolom, diizopropyl éterom, vysušená s MgSO^, zahustená za zníženého tlaku a použitá priamo k ďalšiemu kroku. Polotuhá bola suspendovaná do zmesi kyselina octová (20 ml) a bezvodý etanol (40 ml) za zahrievania. Následne sa pridal katalyzátor Pd/C (0,30 g, 10% Pd) a cez zmes sa za zahrievania prebublával vodík. Hydrogenácia pokračovala, až pokiaľ nebol žiadny východiskový materiál detekovateľný pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Katalyzátor bol odstránený filtráciou, roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku (50 ml) a bola pridaná HCI (50 ml), a zmes sa zas skoncentrovala na 50 ml. Roztok sa zmrazil cez noc za vzniku titulnej zlúčeniny.

K roztoku tiazolu (1,28 g, 15,0 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok sa miešal. Potom sa pridal po kvapkách terc.-butylkarbonyl-/?(7/-íz-amidino-fenylalanín-N,O-dimetylamid (1,15 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Zmes bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa zriedila s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom chloridu amonného ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušila s MgSO^, filtrovala a zahustila za zníženého tlaku. Surový materiál sa purifíkoval na silikagéli (etylacetát /hexán) a koncentroval za zníženého tlaku.

-69K roztoku tiazolu (1,28 g, 15,0 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok sa miešal. Potom bol pridaný po kvapkách terc.-butylkarbonyl-/neta-amidino-fenylalanín-N,O-dimetylamid (1,15 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Zmes bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amonného. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál sa purifikoval na silikagéli (etylacetát /hexán) a koncentroval za zníženého tlaku.

K roztoku tiazolu (1,28 g, 15,0 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok sa miešal. Potom bol pridaný po kvapkách terc.- butylkarbonyl-orro-amidino-fenylalanín-N,O-dimetylamid (1,15 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Zmes bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát /hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

- 70Terc. - Butyloxykarbonyl-para-kyano-fenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,33 g, 4,0 mmólu ) bol rozpustený v etanole nasýtenom amoniakom (30 ml), a bol pridaný pórovitý Raneyov nikel (100 mg). Roztok bol miešaný na trepačke pod pri izbovej teplote (40 psi). Roztok bol filtrovaný cez celit a koncentrovaný za zníženého tlaku čím sa získal číry zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (250 ml), a premyl s 1 N NaOH (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 50 ml). Roztok sa vysušil s MgSO^, filtroval a zahustil za zníženého tlaku.

Terc. - butyloxykarbonyl-meta-kyano-fenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,33 g, 4,0 mmólu ) sa rozpustil v etanole nasýtenom amoniakom (30 ml), a pridal sa pórovitý Raneyov nikel (100 mg). Roztok bol miešaný na trepačke pod pri izbovej teplote (40 psi). Roztok sa filtroval cez celit a koncentroval za zníženého tlaku čím sa získal číry zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (250 ml), a premyl s 1 N NaOH (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 50 ml). Roztok sa vysušil s MgSO^, filtroval a zahustil za zníženého tlaku.

Terc. - butyloxykarbonyl-orto-kyano-fenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,33 g, 4,0 mmólu ) sa rozpustil v etanole nasýtenom amoniakom (30 ml), a pridal sa pórovitý Raneyov nikel (100 mg). Roztok bol miešaný na trepačke pod H₂ pri izbovej teplote (40 psi). Roztok sa filtroval cez celit a koncentroval za zníženého tlaku čím sa získal číry zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (250 ml), a premyl s 1 N NaOH (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 50 ml). Roztok sa vysušil s MgSO^, filtroval a zahustil za zníženého tlaku.

terc - Butyloxykarbonyl-pŕ7rň-aminometyl-fenylalanm-N,O-dimetylamidu (1,00 g, 3,1 mmólu ) bol rozpustený v bezvodom tetrahydroftiráne (10 ml) za miešania pod dusíkom. Roztok bol chladený. Pridal sa Ν,Ν'-bis- (benzyloxykarbonyl)-S-metyl-izotiomočovina (1,14 g, 3,2 mmól) a HgC^ (0,95 g, 3,5 mmól). Roztok sa koncentroval za zníženého tlaku, zvyšok sa suspendoval v etylacetáte (200 ml) a sfiltroval cez celit. Filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Rýchla chromatografía cez silikagél (hexán / etylacetát) poskytla čistú zlúčeninu.

terc - Biityloxykarbonyl-w?eta-aminometyl-fenylalanin-N,O-dimetylamidu (1,00 g, 3,1 mmólu ) bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) za miešania pod dusíkom. Roztok bol chladený. Pridala sa Ν,Ν'-bis- (benzyloxykarbonyl)-S-metyl-izotiomočovina (1,14 g, 3,2 mmól) a HgC^ (0,95 g, 3,5 mmól). Roztok sa koncentroval za zníženého tlaku, získaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (200 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku Rýchla chromatografía cez silikagél (hexán / etylacetát) poskytla čistú zlúčeninu.

OCHj

HgCK/THF

-72terc - Butyloxykarbonyl-o/7o-aminometyl-fenylalanín-N,O-dimetylamidu (1,00 g, 3,1 mmólu ) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) za miešania pod dusíkom. Roztok bol chladený. Pridal sa Ν,Ν'-bis- (benzyloxykarbonyl)-S-metyl-izotiomočovina (1,14 g, 3,2 mmól) a HgC^ (0,95 g, 3,5 mmól). Roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku, získaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (200 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku Rýchla chromatografia cez silikagél (hexán / etylacetát) poskytla čistú zlúčeninu.

K roztoku tiazolu (1,28 g, 15 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) bol pridaný n BuLi (1,6 M / hexán, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách chránená aminokyselina (1,36 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amonného. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amonného ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

K roztoku tiazolu (1.28 g, 15 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) bol pridaný n BuLi (1,6 M / hexán, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách chránená aminokyselina (1,36 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná

-73zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO₄, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifíkovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

1. Lítium tiazol/THF

K roztoku tiazolu (1.28 g, 15 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexan, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách chránená aminokyselina (1,36 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amonného ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO₄, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifíkovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

OCH,

I

CH,

Roztok terc - butyloxykarbonyI-jodo-alanín-N,O-dimetylamidu (2,65 g, 7,5 mmól) (J.Org.Chem. 1992, 57, 3397-3404) v bezvodom benzéne (30 ml), a bezvodý N,N dimetylacetamid (2,0 ml) boli dané na spodok okrúhlej, dusíkom premytej banky naplnenej s dvojicou zinok/meď (0,9 g).Výsledná zmes je sonifikovaná pod dusíkom, pokial nezostane žiadny štartovací materiál (zisťované pomocou tenko-vrstvovej chromatografie). Potom sa pridal bis-(tri -o-tolylfosfín) chlorid paladnatý (0,35 g, 0,40 mmól) a za ním 2-jódbenzonitril (1,72 g, 7,5 mmól). Výsledná zmes je miešaná v dusíkovej atmosfére za zahrievania, následného ochladenia, a potom sa pridá acetát etylnatý (100 ml) a zmes sa filtruje cez deliaci lievik. Ďalej je premývaná

-74s HCI (50 ml, O,1N), destilovanou vodou (3 x 50 ml, a vysušená nad Na₂SO₄, filtrovaná, koncentrovaná za zníženého tlaku, výsledkom čoho je surový produkt. Rýchla chromatografia cez silikagél (petroléter - etylacetátový gradient) poskytuje purifikovanú zlúčeninu.

K roztoku tiazolu (1.28 g, 15 mmôl) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexan, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách Ν,Ο-dimetylamid aminokyseliny (1,36 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na siiikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

1. Zn/Cu dvojica; ultrazvuk

2. ío-CH.,C₆H₄)3PliPdCl₂

2-kyano-S-bromopyridin

O

Roztok terc - butyloxykarbonyl-jodo-alanin-N,O-dimetylamidu (2,65 g, 7,5 mmól) (J.Org.Chem. 1992, 57, 3397-3404) v bezvodom benzéne (30 ml), a bezvodý N,N-dimetylacetamid (2,0 ml) boli dané na spodok okrúhlej, dusíkom premytej banky naplnenej s dvojicou zinok/meď (0,9 g). Výsledná zmes je sonifikovaná pod dusíkom, pokiaľ nezostane žiadny východiskový materiál (zisťované pomocou tenko-vrstvovej chromatografie). Potom je pridaný bis-(tri-o-tolylfosfm) chlorid paladnatý (0,35 g, 0,40 mmól), a za ním 2-jódobenzonitril (1,72 g, 7,5 mmól). Výsledná zmes je miešaná v dusíkovej atmosfére za zahrievania, následného ochladenia, a potom sa pridá acetát etylnatý (100 ml) a zmes sa filtruje cez deliaci lievik. Ďalej je premývaná s HCI (50 ml, 0,lN), destilovanou vodou (3 x 50 ml, a vysušená nad Na₂SO^, filtrovaná, koncentrovaná za zníženého tlaku, výsledkom čoho je surový produkt. Rýchla chromatografia cez silikagél (petroléter - etylacetátový gradient) poskytuje purifikovanú zlúčeninu.

K roztoku terc-butyloxykarbonyl-(4-kyano)-3-pyridylalanín-N,O-dimetylamid (1,34 g, 4,0 mmól) v bezvodom etanole bol pridaný Ν,Ο-hydroxylamín hydrochlorid (0,416 g, 6.0 mmól), a diizopropyletylamín (1,02 ml, 6,0 mmól). Zmes bola refluxovaná a potom ochladená. Zrazenina bola filtrovaná a premytá so studeným etanolom, diizopropyléterom, vysušená s MgSO^, zahustená za zníženého tlaku, a použitá priamo na ďalší krok. Polotuhá bola suspendovaná do zmesi kyselina octová (20 ml) a bezvodý etanol (40 ml) za zahrievania. . Následne sa pridal katalyzátor Pd/C (0,30 g, 10% Pd) a cez zmes sa za zahrievania prebublával vodík. Hydrogenácia pokračovala, až pokiaľ nebol žiadny štartovací materiál detekovateľný pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Katalyzátor bol odstránený filtráciou, roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku (50 ml) a bola pridaná HCI (50 ml), a zmes zas bola zkoncentrovaná na 50 ml. Roztok bol zmrazený cez noc za vzniku titulnej zlúčeniny.

K roztoku tiazolu (1.28 g, 15 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,9 ml, 13,9 mmól) pri -78 °C, a roztok sa miešal. Potom bola pridaná po kvapkách Ν,Ο-dimetylamid aminokyseliny (1,16 g, 3,3 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát /hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

l.Hj.ľtOj/AcOH

terc-Butyloxykarbonyl-3-(4-pyridyl)alanín-N,O-dinietylamid (4,5 g, 14,4 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml), a bol pridaný PtO (100 mg). Roztok bol trepaný pod H_? do jeho rt nasýtenia plynom. Roztok bol filtrovaný cez celit, a koncentrovaný za zníženého tlaku, za vzniku terc.-butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl)alanín-N,O-dimetylamid. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (250 ml), premytý s 1 N NaOH (2 x 50 ml), soľankou (2x50 ml), vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny.

1. H_;. PtO./AcOH

terc-Butyloxykarbonyl-3-(3-pyridyl)alanin-N,O-dimetylamid (4,5 g, 14,4 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml), a bol pridaný PtO (100 mg). Roztok bol trepaný pod H^, do jeho nasýtenia plynom. Roztok bol filtrovaný cez celit, a koncentrovaný za zníženého tlaku, za vzniku terc.-butyloxykarbonyl-3-(3-piperidyl)alanín-N,O-dimetylamid. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (250 ml) premytý s 1 N NaOH (2 x 50 ml), soľankou (2 x 50 ml), vysušený s MgSO. filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny.

1. H_;. PtO./AcOH

-

Terc-Butyloxykarbonyl-3-(2-pyridyl)alanín-N,O-dimetylamid (4,5 g, 14,4 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml), a bol pridaný PtO (100 mg). Roztok bol trepaný pod do jeho nasýtenia plynom. Roztok bol filtrovaný cez celit, a koncentrovaný za zníženého tlaku, za vzniku tert-butyloxykarbonyl-3-(2-piperidyl) alanin-N,O-dimetylamid. Zvyšok bol rozpustený v

-ΊΊetylacetáte (250 ml) premytý s 1 N NaOH (2 x 50 ml), soľankou (2 x 50 ml), vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny.

terc-Butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl)alanín-N,O-dimetylamid (1,00 g, 3,2 mmól), bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml), za miešania pod dusíkom. Roztok bol chladený. Bol pridaný N,N'-bis-(benzyloxykarbonyl)-S-metyl-tiomočovina (1,14 g, 3,2 mmól), a HgC^ (0,95 g, 3,5 mmól). Roztok bol zahustený za zníženého tlaku, obdržaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (200 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Rýchla chromatografia cez silikagél (hexán / etylacetátový gradient) poskytla titulnú zlúčeninu.

terc-Butyloxykarbonyl-3-(3-piperidyl)alamn-N,O-dimetylamid (1,00 g, 3,2 mmól), bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml), za miešania pod dusíkom. Roztok bol chladený. Bol pridaný N,N'-bis-(benzyloxykarbonyl)-S-metyl-tiomočovina (1,14 g, 3,2 mmól), a HgC^ (0,95 g, 3,5 mmól). Roztok bol zahustený za zníženého tlaku, získaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (200 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Rýchla chromatografia cez silikagél (hexán / etylacetátový gradient) poskytla titulnú zlúčeninu.

ΝΖ

HgCl/THF

terc-Butyloxykarbonyl-3-(2-piperidyl)alanin-N,O-dimetylamid (1,00 g, 3,2 mmól), bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml), za miešania pod dusíkom. Roztok bol chladený. Bol pridaný N,N'-bis-(benzyloxykarbonyl)-S-metyl-tiomočovina (1,14 g, 3,2 mmól), a HgCl_? (0,95 g, 3,5 mmól). Roztok bol zahustený za zníženého tlaku, obdržaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (200 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku. Rýchla chromatografia cez silikagél (hexán / etylacetátový gradient) poskytla titulnú zlúčeninu.

K roztoku tiazolu v bezvodom tetrahydrofuráne (1.23 g, 14,4 mmól) bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,4 ml, 13,4 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách guanidilovaný 4-piperidylalanínový derivát (2,0 g, 3,2 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladená s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku.

1. Lítium tiazol/lHl

- 79K roztoku tiazolu v bezvodom tetrahydrofuráne (1.23 g, 14,4 mmól) bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,4 ml, 13,4 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách guanidilovaný 3-piperidyIalanínový derivát (2,0 g, 3,2 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku.

o

1. Lítium tiazol/THF

K roztoku tiazolu v bezvodom tetrahydrofuráne (1.23 g, 14,4 mmól) bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,4 ml, 13,4 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách guanidilovaný 2-piperidylalanínový derivát (2,0 g, 3,2 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku.

terc-Butyloxykarbonyl-/x7ra-nitro-fenylalanín-N,O-dimetylarnid (13,88 g, 39,3 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml), a bol pridaný PtO (100 mg). Roztok bol trepaný pod do jeho nasýtenia plynom. Roztok bol filtrovaný cez celit, a koncentrovaný za zníženého tlaku, prenesený do H^O (150 ml) a lyofilizovaný. za vzniku terc-butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl)alanín-N,O-dimetylamid. Polotuhý bol rozpustený v etylacetáte (250 ml), premytý s 1 N NaOH

-80(3 x 50 ml), soľankou (3 x 50 ml), vysušený s MgSO₄ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny.

/CH,

N I OCH,

1. H_:. 1ΊΟ_:/Α<.ΌΗ

/CH, N

I

OCH, terc-Butyloxykarbonyl-/neta-nitro-fenylalanín-N,O-dirnetylamid (13,88 g, 39,3 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml), a bol pridaný PtO (100 mg). Roztok bol trepaný pod do jeho nasýtenia plynom. Roztok bol filtrovaný cez celit, a koncentrovaný za zníženého tlaku, prenesený o ΡΕ,Ο (150 ml) a lyofilizovaný. za vzniku terc.-butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl) alanín-N,O-dimetylamid. Polotuhý bol rozpustený v etylacetáte (250 ml), premytý s 1 N NaOH (3 x 50 ml), soľankou (3 x 50 ml), vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny.

1. H,. PtOi/AcOH

---------------------->.

terc-Butyloxykarbonyl-o/7o-nitro-fenylalanín-N,O-dimetylamid (13,88 g, 39,3 mmól) bol rozpustený v kyseline octovej (100 ml), a bol pridaný PtO (100 mg). Roztok bol trepaný pod EL do jeho nasýtenia plynom. Roztok bol filtrovaný cez celit, a koncentrovaný za zníženého tlaku, prenesený o ΕΕ,Ο (150 ml) a lyofilizovaný. za vzniku tert-butyloxykarbonyl-3-(4-piperidyl) alanin-N,O-dimetylamid. Polotuhý bol rozpustený v etylacetáte (250 ml), premytý s 1 N NaOH (3 x 50 ml), soľankou (3 x 50 ml), vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny.

1. terc.-Butyloxykarbonyl-3-<czV//YW-4-aminocyklohexyl)alanín-N,O-dimetylamid (1,00 g, 3,0 mmól) bol rozpustený v nasýtenom vodnom roztoku hydrouhličitanu sodného a tetrahydrofuránu (THF) [60 ml (1:1)] za miešania. Roztok bol ochladený, a po kvapkách bol pridávaný roztok benzyl chlórmravčanu (0,43 ml, 3,0mmól) v THF (10 ml). Bol pridaný nadbytok hydrouhličitanu sodného. THF bol odstránený za zníženého tlaku a získaná vodná fáza bola naliata do etyl acetátu (250 ml), a dokonale premiešaná. Vodná fáza bola odstránená a získaný roztok bol premytý s nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2 x 50 ml), 4 N vodným roztokom hydrosíranu sodného (2 x 50 ml). Roztok bol vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku. Polotuhý bol chromatografovaný cez silikagél (etylacetát/hexán).

2. K roztoku tiazolu (1,16 g, 13,7 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 8,0 ml, 12,8 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bol pridaný po kvapkách hore uvedený chránený amid aminokyseliny (1,41 g, 3,0 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

1. Z-Cl. NuHCO/THF:H_:O -------------:------------>

- Lítium tiazol/THF

1. terc.-Butyloxykarbonyl-3-CcL/tra/?5- 3 -aminocyklohexyl)alanín-N,O-dimetylamid (1,00 g, 3,0 mmól) bol rozpustený v nasýtenom vodnom roztoku hydrouhličitanu sodného a tetrahydrofuránu (THF) [60 ml (1:1)] za miešania. Roztok bol ochladený, a po kvapkách bol pridávaný roztok benzyl chlórmravčanu (0,43 ml, 3,0mmól) v THF (10 ml). Bol pridaný nadbytok hydrouhličitanu sodného. THF bol odstránený za zníženého tlaku a získaná vodná fáza bola naliata do etyl acetátu (250 ml), a dokonale premiešaná. Vodná fáza bola odstránená a získaný roztok bol premytý s nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2 x 50 ml), 4 N vodným roztokom hydrosíranu sodného (2 x 50 ml). Roztok bol vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku. Polotuhý bol chromatografovaný cez silikagél (etylacetát/hexán).

2. K roztoku tiazolu (1,16 g, 13.7 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne sa pridal po kvapkách n BuLi (1,6 M / hexán, 8,0 ml, 12,8 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách hore uvedený chránený amid aminokyseliny (1,41 g, 3,0 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etyl acetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

1. Z-C1. NuHCO/THF:H.O

2. Lítium tiazol/THF

1. terc.-Butyloxykarbonyl-3-(cz5/t/-m75- 2 -aminocyklohexyl)alanin-N,O-dimetylamid (1,00 g, 3,0 mmól) bol rozpustený v nasýtenom vodnom roztoku hydrouhličitanu sodného a tetrahydrofuránu (THF) [60 ml (1:1)] za miešania. Roztok bol ochladený, a po kvapkách bol pridávaný roztok benzyl chlórmravčanu (0,43 ml, 3,0 mmól) v THF (10 ml). Bol pridaný nadbytok hydrouhličitanu sodného. THF bol odstránený za zníženého tlaku a získaná vodná fáza bola naliata do etyl acetátu (250 ml), a dokonale premiešaná. Vodná fáza bola odstránená a získaný roztok bol premytý s nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (2 x 50 ml), 4 N vodným roztokom hydrosíranu sodného (2 x 50 ml). Roztok bol vysušený s MgSO^ filtrovaný a zahustený za zníženého tlaku . Polotuhý bol chromatografovaný cez silikagél (etylacetát/hexán).

2. K roztoku tiazolu (1,16 g, 13,7 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexan, 8,0 ml, 12,8 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách hore uvedený chránený amid aminokyseliny (1,41 g, 3,0 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

1. terc. - Butyloxykarbonyl-3-fczs/rrans-4-aminocyklohexyl)alanín-N,0-dimetylamid (2,0 g, 6,1 mmól) bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (20 ml) pod dusíkom, za miešania. Roztok bol ochladený na 0 °C, a bol pridanýN,Nj-bis-(benzyloxykarbonyl)-S-metyl-izomočoviiia (2,18 g, 6,1 mmól). Roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku a získaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (300 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku .Rýchla chromatografia cez silikagél (hexan/etylacetátový gradient) poskytla purifíkovaný produkt

2. K roztoku tiazolu (2,32 g, 27,3 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 15,9 ml, 25,4 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách hore uvedená guanidylovaná aminokyselina (3,88 g, 6,1 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etyl acetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml),

NZ soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifíkovaný na silikagéli (etyl acetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

och₃

HgCL/THF

2. Lítium tiazol/THF

1. terc - Butyloxykarbonyl-3-(cz5/trara-3-aminocyklohexyl)alanín-N,O-dimerylamid (2,0 g, 6,1 mmól) bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (20 ml) pod dusíkom, za miešania. Roztok bol ochladený na 0 °C, a bol pridaný N,Ni-bis-(benzyloxykarbonyl)-S-metyl-izomočovina produkt (2,18 g, 6,1 mmól). Roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku a získaný zbytok bol suspendovaný do etylacetátu (300 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku .Rýchla chromatografia cez silikagél (hexán/etylacetátový gradient) poskytla purifíkovaný

2. K roztoku tiazolu (2,32 g, 27,3 mmôl) v bezvodom tetrahydrofuráne bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexan, 15,9 ml, 25,4 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách hore uvedená guanidylovaná aminokyselina (3,88 g, 6,1 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

HgCl/THF

2. Lítium tiazol/THF

1. terc.- Butyloxykarbonyl-3-7cz5/tra/?5-2-aminocyklohexyl)alanín-N,O-dimetylamid (2,0 g,

6,1 mmól) bol rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (20 ml) pod dusíkom, za miešania. Roztok bol ochladený na 0 °C, a bol pridaný N,Nj-bis-(benzyloxykarbonyl)-S-metylizomočovina (2,18 g, 6,1 mmól). Roztok bol koncentrovaný za zníženého tlaku a získaný zvyšok bol suspendovaný do etylacetátu (300 ml), a filtrovaný cez celit. Filtrát bol zahustený za zníženého tlaku. Rýchla chromatografia cez silikagél (hexán/'etylacetátový gradient ) poskytla purifikovaný produkt

2. K roztoku tiazolu (2,32 g, 27,3 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne bol pridaný po kvapkách n - BuLi (1,6 M / hexán, 15,9 ml, 25,'4 mmól) pri -78 °C, a roztok bol miešaný. Potom bola pridaná po kvapkách hore uvedená guanidylovaná aminokyselina (3,88 g, 6,1 mmól) v tetrahydrofuráne (15 ml) a výsledná zmes bola miešaná. Reakcia bola rýchlo ochladené s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes bola nariedená s etylacetátom (150 ml), a organická vrstva premytá s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho ( 2 x 50 ml), soľankou (50 ml), vysušená s MgSO^, filtrovaná a zahustená za zníženého tlaku. Surový materiál bol purifikovaný na silikagéli (etylacetát / hexán) a koncentrovaný za zníženého tlaku.

Príklad 2

Syntéza intermediátov.

THF/-7g9c (4S, 5 R)-3-( 1 -oxo-3-fenylpropyl)-4-(fenyl)-5-(metyl)-2-oxazolidón (2).

K roztoku 10,0 g (1,0 ekv., 56,4 mmól) (4S, 5R)-4-fenyl-5-metyl-2-oxazolidónu (1) v 250 ml bezvodého THF, miešanom pri -78 °C pod argónom sa pridával po kvapkách n-BuLi (1,6 M v hexáne, 1,1 ekv., 38,8 ml). Po 30 min. miešaní, bol po kvapkách pridávaný hydrocinamoyl chloride v 10 minútových intervaloch. Výsledná zmes bola zohriata na 00C, miešaná ďalšiu hodinu a rýchlo ochladená nasýteným chloridom amónnym. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo, a výsledná biela tuhá látka bola rozpustená v etylacetáte a v dd^O. Vodná fáza bola odstránené s dvoma ďalšími prídavkami etylacetátu. Extrakty boli skombinované, premyté s nasýteným chloridom sodný, sušené nad síranom sodným a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, za vzniku bielej tuhej kryštalickej látky (2) (91% výťažok).

b.t. 95-96,5 0C; [a]_D =-35,8 (c=l CH_?C1₂); [α]_β =-26,6 (c=l,018 CH₂C1_? );

1HNMR(CDC1₃) δ 0,89 (d, 3H, CH₃ J=6,6Hz), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,26-3,34

(m, 2H), 4,73-4,78	(m, 1H),	5,64, (d.,lH,	J=7,4 Hz), 7,22-7,46 (m, 10H)
				c o
/A	t	A	1. LHMDS	-
	J Me	1 —‘‘Ί/ Ph	3. THF/-7S	L v /y7 X Me
	2			3

Roztok 5,0 g (1 ekv., 16,2 mmól) látky (2) v 100ml bezvodého THF, bol ochladený na 78 °C. Enolizácia bola dosiahnutá s bis-trimetylamidom lítnym, ktorý bol počas miešania prikvapkávaný. Roztok sa miešal 30 min. predtým ako bol pridaný 4,45 ml (3 ekv., 48,5 mmól) alyljodidu, a reakcia sa zohriala na -15 °C. Po 1 hod. reakcia bola rýchlo ochladená nasýteným chloridom amónnym a extrahovaná (3x) s etylacetátom. Organická fáza bola premytá s metabisulfitom sodným, vysušená nad síranom sodným a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo za poskytnutia bezfarebného oleja. Purifíkácia bola dosiahnutá rýchlou chromatografiou na

-86silikagéli použitím postupného gradientu (15:1, 12:1. 10:1) za vzniku (3), bezfarebného oleja (95%).

[a]_D =47,5 (c = 3,12 CH₂C1₂);

1HNMR(CDC1₃) δ 0,82 (d, 3H, CH₃ J=6,6Hz), 2,31-2,40 (m, 1H

RCH=CHCH₂), 2,49-2,57(m, 1HRCH=CHCH₂ ), 2,84-3,00 (m, 2H, Ph-CH₂ ) 4,32-4 ,37 (m, 1H CH-(N)CO), 4,53-4,56 (m, 1HCH₃-CH-), 5,03-5,13 (m, ΤΗ,ΑΒΧ,

CH=CH₂), 5,21, (d.,lH, Ph-CH, J= 7, 1 Hz), 5,81-5,89 (m, 1H„ CH=CH₂ ), 7,20-7,42 (m, 10H, ArH);

13C(CDC1₃) δ 14,4, 36,2, 38,2, 43,9, 54,7, 78,4,

133,1, 134,8, 138,9, 152,4, 174,9.

117,1, 125,4, 126,3, 128,2, 129,0,

Na alylovú zlúčeninu (3), (4,75g, 13,6 mmól) v THF (100 ml), sa pôsobilo s 13,6 ml (1 ekv. 13,6 mmól) 0,1 M roztokom tetrahydrofurán boranovým komplexom pri 0 °C a miešalo 2h. Rozpúšťadlo bolo odparené a za miešania sa pridal chloroform (100 ml). Oxidácia organobóranu bola prevedená pridaním 4,7 g (2 ekv., 27,2 mmól) 3-chlóroperoxybenzoovej kyseliny pri 0 0C, so zahriatím na teplotu okolia a miešaním ďalšiu hodinu. Organická fáza bola premytá s 5% Na₂CO₃, ddH₂O a sušená nad síranom sodným. Vzhľadom na veľkú nestabilitu alkoholu, bola prevedená rýchlo kolóna na odstránenie nepolámeho materiálu, ktorý pochádzal z 3chlórperoxybenzoovej kyseliny. Alkohol (4) bol získaný v 65% výťažku.

[a]_D39,3 (c= 1,936 CH₂C1₂);

1NMR(CDC1₃) δ l,07(d, 3H, CH₃-CH J= 6,5 Hz), 1,81-1,92 (m, 3H CH₂-CHH), 2,10-2,19 (m, 1HR, ΟΗ_?-CH-H), 3J0-3,17(m, 2H, Ph-CH₂ ) 3,87-3,90 (m, 2H

CH₂ OH), 4,43-4 ,49 (m, 1H CH- CO), 4,70-4,75 (m, fH,CH₃-CH), 5,36, (d.,lH, Ph-CH, J=7, 1 Hz), 7,41-7,63 (m, 10H, ArH);

K roztoku alkoholu (4) (1,0 g, 2,7 mmól), rozpusteného v dichlórometane (27 ml), bolo pridané 876 mg (1,5 ekv., 4,1 mmól) pyridín chlórmetánu a 1,0 g 4 angstromového molekulového sita a zmes sa menila z oranžovej na čiernu farbu. Reakcia bola sledovaná s tenkovrstvovou chromatografiou a po 30 min., keď už nebol žiadny štartovací materiál, bolo pridané ďalšie množstvo molekulového sita. Roztok bol filtrovaný cez celit a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a premytý s nasýteným roztokom chloridu sodného. Ak oranžová farba pretrvávala v organickej fáze, bola prevedená ďalšia filtrácia cez celit. Aldehyd bol získaný v kvantitatívnom výťažku ako priesvitný bezfarebný olej (5).

1H NMR (CDCip δ 0,84 (d, 3H, CHyCH- J= 6,6 Hz), 1,87-1,94 (m, 1H CH₂ CH(H)-CHO), 2,04-2,12 (m, 1H CH₂~CH(Hr-CHO), 2,45-2,50 (m, 2H, Ph-CHj ), 2,79-2,85 (dd, 1HCH₂-CHO J=13,3 a J= 6,6), 2,92-2,99 (dd, 1HCH₂-CHO J=Í3?2 a J= 8,8),4,19-4,22 (m, 1H CH-CO), 4,46-4,51 (m, 1H, CH₃-CH-), 5,13-5,25, (m.,1H, PhCH), 7,20-7,39 (m, 10H, ArH), 9,69 (s, 1H, CHO);

13C(CDC1₃) δ 14,2,23,8, 39,0, 41,2, 43,8, 54,9, 78,6, 125,2, 126,4, 128,2, 128,4, 128,5,

:

Aldehyd (5) (2,6 g, 7,0 mmól) bol rozpustený v benzéne (70 ml) a bolo pridané katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny, a potom bolo pridané l,58g (1,2 ekv. , 8,52 mmól) etylesteru L-cysteínu a 4 A molekulové sito. Reakcia prebiehala za miešania cez noc pri izbovej teplote, potom nasledovalo odstránenie rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v chloroforme, premytý s nasýteným roztokom chloridu sodného, ddH₂O a vysušený nad síranom sodným. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu pri vzniku gumovitej tuhej látky (6).

2,0 M trimetylalumínium v hexáne (2,4 ml, 4,8 mm'pl, 3 ekv.), bol pomaly pridaný k štartovaciemu materiálu (6) (800 mg, 1,61 mmól) za miešania v dichlórmetáne pod argónom, pri použití sušiarne. Po celonočnom miešaní, HPLC ukázala, že reakcia prebehla kompletne.

Zmes bola rýchlo ochladená s nadbytkom metanolu, potom filtrovaná na krátkej silikagélovej kolóne (premývaná nadbytkom 10% metanolu v etylacetáte). Po odparení sa získalo 784 mg surového materiálu, ktorý bol purifikovaný použitím silikagélovej kolóny vymývanej s hexán : etylacetát 2 : 1, čo poskytlo 258 mg (0,81 mmól, 50%výťažok) čistej látky (7), 6Sbenzylhexahydro-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a] pyridín-3R-etylester, ako žlto-bielu tuhú látku.

1HNMR(CDC1₃) δ 1,28-1,31 (M, 3H), 1,72-1,81 (m, 3H), 2,10-2,13 (m, 1H), 2,66 (dd, 1H, J= 11,5 a 6,0 Hz), 3,29-3,34 (m, 2H), 4,19-4,29 (M, 2H), 4,88 (dd, 1H, J=9,0 a 5,0 Hz), 5,22 (dd, 1H J= 8,0 a 6,é Hz), 7,18-7,23 (M, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H).

8

LiOH.^O (48 mg, 1,12 mmól) v 10 ml vody bol pridaný do východiskového materiálu (7) (240 mg, 0,76 mmól) rozpusteného v 10 ml dioxánu. Po 1 hodine, tenkovrstvová chromatografia v hexán : etylacetáte 1:1, neukázala žiadny štartovací materiál. Reakčná zmes bola rýchlo ochladená s 10% kyselinou citrónovou, potom extrahovaná 2 x s dichlórmetánom. Sušením a odparovaním, spojené organické vrstvy dali 354 mg surového produktu. Tento bol rozpustený v dichlórmetáne, a potom vyzrážaný nadbytkom hexánu. Product bol filtrovaný a dal 200 mg (0,68 mmól, 90% výťažok) nie celkom bielej tuhej látky (8), tiež známej ako 6S-benzylhexahydro-5oxo-5H-tiazol [3,2-a] pyridín-3R-karboxylová kyselina.

-89H NMR (CD30D) d 1,71-1,82 (m, 3H), 2,12-2,17 (m, IH), 2,67 (dd, IH, J= 14 a 11 Hz), 2,77-2,81 (m, IH), 3,30-3,40 (m, 3H), 4,81 (dd, IH J= 8,5 a 4,9 Hz), 5,16 (t, IH J-7,5 Hz), 7,18-7,31 (m, 5H).

OH (COCI)₂

----------►

Ci

Oxalyl chlorid (9) (25 g, propiónová kyselina (20 ml, 0,14 mól). Toto sa cez noc miešalo. Výsledná zmes bola destilovaná za 84% výťažku bezfarebnej kvapaliny (10), chloridu kyseliny cyklohexán propiónovej.

O

0,197 mól) bol ochladený na 0 °C a bola pridaná cyklohexán

1. n-BuLi / THF / -78oC

HN O

CH₃ Ph

2.

CH₃ Ph

Cl

Pomocný chirálny (11) (13,6 g 76,7 mmól, 1 ekv.) bol rozpustený v THF a ochladený na -78 °C. Potom bol pridaný n-BuLi (52,8 ml, 84,4 mmól, 1,2 ekv.) a nechaný 30 min (tmavo oranžový roztok). Potom bol pridaný chlorid kyseliny (10) (13,4 g, 76,6 mmól, 1 ekv.) a nechal sa miešať cez noc. Ďalej sa spracoval rýchlym ochladením s etylacetátom nasýteným chloridom amónnym., extrakty boli premyté s vodou a soľankou, vysušené nad síranom sodným a skoncentrované.Z pevnej kolóny so suchou náplňou, (hexán : etylacetát 6:1) vytiekol čistý produkt. Toto poskytlo bielu tuhú látku (12), ktorá bola rekryštalizovaná z éteru a hexánu, za vzniku menovanej zlúčeniny, v 78% výťažku.

[a]_D = -20,1 (c=l, EtOH), MP/BP, mp = 90,5 - 91,5 °C

1HNMR(CDC1₃) δ 0,86-1,10 (M, 5H), 1,18-1,30 (m 4H), 1,54-1,75 (m, 7H), 2,862,97 (m, 2H), 4,70-4,76 (m, IH), 5,65 (d, IH, J= 7,2 Hz), 7,28-7,42 (m, 5H).

-9QVýchodiskový materiál (12) (9,13 g, 29 mmól, 1 ekv.) bol rozpustený v THF a ochladený na 78 °C, potom bol počas 40 min po kvapkách pridávaný LiHMDS (31,9 ml, 31,9 mmól, 1,1 ekv.). Potom o 30 min neskoršie bol pomaly počas 10 min. pridávaný alylbromid (7,5 ml, 86,9 mmól, 3 ekv.). Zmes bola nechaná cez noc aby sa zahriala. Spracovanie bolo zakončené ochladením s nasýteným chloridom amónnym, extrakciou s etylacetátom, premytím s 10% tiosíranom sodným, a odfarbením s aktívnym uhlím, sušením nad síranom sodným a skoncentrované vo vákuu. Produkt bol získaný ako žltý olej (13), v 96% výťažku.

[a]_D = +9,5 (c=l,EtOH),

1HNMR(CDC1₃) δ 0,92-1,10 (M, 5H), 1,10-1-35 (m, 5H), 1,63-1,75 (m, 6H), 2,272,42 (m, 2H), 4,01-4,14 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 5,00-5,07 (m, 2HO, 5,65 (d, 1H, J= 7 hz), 5,64-5,88 (m, 1HO, 7,27-7,46 (M, 5H).

K bóran dimetylsulfidovému komplexu bol pridaný pri -12 °C 2-metyl-2-butén. Reakcia bola pri tejto teplote udržovaná 15 min. a potom bola ohriata na 0 °C, a potom sa nechala miešať 2 hod. Potom bol pridaný k zmesi štartovacej látky (13) v THF za použitia obojstrannej ihly pri 0 °C disilamyl bóran.Zmes sa nechala miešať 2 hod., po ktorých bolo rozpúšťadlo odstránené a zvyšok bol rozpustený v dichóorometane. Toto bolo opatrne pridané k suspenzii pyridínium chlórchromanu v dichlórmetáne, ktorá bola v banke opatrenej refluxom. Po poklese počiatočnej exotermickej reakcii, zmes bola refluxovaná 1 hod. pri 50 °C. Tmavo hnedá tekutina bola rozpustená v etylacetáte a prefiltrovaná cez Florisil. Čierny zvyšok PCC bol extrahovaný s etylacetátom a prefiltrovaný cez ten istý florisil. Po skoncentrovaní fíltrátu sa získal 78% výťažok žltého gumovitého produktu (14).

[a]_D=-17,8 (¢=1,245, EtOH)

-91 1HNMR(CDC1₃) δ 0,89-1,18 (m, 5H), 1,20-1,47 (m, 8H), 1,60-1,74 (m, 6H) 1,832,00 (m, 1H) 2,48-2,53 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 1HO, 4,12-4,16 (m, 1H), 4,76-4,80 (m, 1HO, 5,67 (d, 1H, J=7Hz), 7,27-7,46 (m, 5H), 9,77 (s, 1H).

CO₂Et

Získaný aldehyd (14) (7,7 g surový, 20,8 mmól, 1 ekv.), bol rozpustený v 75 ml toluénu. K roztoku bolo pridané katalytické množstvo p- toluénsulfónovej kyseliny (50 mg), 10 g 4 A molekulového sita a etylester L-cysteínu (3,87 g, 20,8 mmól, 1 ekv.) Zmes sa cez noc nechala miešať, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Zvyšok bol purifikovaný pomocou sikagélovej chromatografie (hexán : etylacetát 6 : 1), pričom sa získalo 6,36 g produktu (15) v 61% výťažku.

[a]_D=-48,3 (c=l,095, EtOH)

1HNMR(CDC1₃) δ 0,84-0,98 (m, 4H), 1,11-1,38 (m, 7H), l,50-l,90(m, 1OH), 2,802,99 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,77-4,29 (m, 4H), 4,46-4,81 (m, 2H), 5,66 (d, lh, J= 7 Hz), 7,27-7,46 (m, 5H).

O

i.

S

NH

CHj

Ph

Me₃AI / DCM

P*

0°C RT

'CO₂Et

Východiskový materiál (15) (1,97 g, 3,9 mmól, 1 ekv.) bol rozpustený v 20 ml suchého dichlórmetánu a ochladený na 0 °C. Po kvapkách bol pridaný trimetylalumínium (5,9 ml, 11,8 mmól, 3 ekv.), a zmes sa nechala miešať cez noc. Po kompletnej reakcii, dokázanej pomocou

-92HPLC, sa pridával metanol, pokiaľ sa nevytvorila žltá tuhá hmota. Na jej rozpustenie bol pridaný dichlórmetán a celá zmes bola miešaná cez 15-30 min. a potom prefiltrovaná. Zvyšok po zkoncentrovaní vo vákuu bol preliaty cez rýchlu kolónu (hexán : etylacetát 6 : 1), aby sa odstránili vedľajšie a čo najviac možných polárnych rozkladových produktov, za 50% výťažku žltého oleja (16).

1HNMR(CDC1₃) δ 0,83-0,98 (m, 2H), 1,09-1,38 (m, 1OH), 1,57-2,00 (m, 11H), 2,122,18 (m, IH), 2,49-2,54 (m, IH), 3,10 (dd, IH, >11 a 6 Hz), 3,27 (dd, IH, >11,5 a 8,0 Hz), 4,11-4,25 (m, 2H), 4,88 (dd, IH, >11,0 a 5,0 Hz), 5,14 (dd, IH >10 a 6 Hz).

Východiskový materiál (16) (0,95 g, 2,9 mmól, 1 ekv.) bol rozpustený v 10 ml dioxánu. Roztok bol ochladený na 10 °C a bol k nemu pridaný LiOH . F^O (0,123 g, 2,9 mmól, 1 ekv.) rozpustený v 10 ml vody. Kúpeľ bola odstránená a zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 hod. Tenkovrstvová chromatografia ukázala kompletne prebehnutú reakciu a rozpúšťadlo bolo odparené pod vákuom. Získaná vodná vrstva bola (2 x) premytá éterom, okyslená s 10% kyselinou citrónovou a extrahovaná (3 x) s dichlórmetánom. Kombinované extrakty boli vysušené nad síranom sodným a koncentrované za vzniku bielej tuhej látky, ktorá bola rekryštalizovaná z éteru. Koncentráciou filtrátu a purifíkáciou silikagélovou kolónovou chromatografiou (hexán : etylacetát 2 : 1) sa získalo viac produktu (17) s b.t. 198,2 - 199 °C.

1HNMR (DMSO-d6) d 0,78-0,93 (m, 2H), 1,11-1,27 (m, 5H), 1,34-1,36 (M, IH), 1,511,56 (m, IH), 1,60-1,75 (m, IH), 1,82-1,87 (m, IH), 2,15-2,18 (m, IH), 2,37-2,41 (m, IH), 3,03 (dd, IH, > 11,5 a 5,5 Hz), 3,35-3,38 (m, 2H), 4,83 (dd, IH, >9a4Hz),

4,95 (dd, IH, >8a5,5 Hz).

C3Z /

N

HN N i-.

Čoz

HN NH

-93BOC-DiCBz Arg (18) (17,6 g, 14,0 mmól) bol rozpustený bezvodom THF (40 ml) a ochladený na 0 °C. Potom bol pridaný trietylamín (2,2 ml) a za ním 14,5 mmólu IM toluénového roztoku izopropyl chlórmravčanu, cez injekčnú striekačku. Reakcia sa miešala 30 min pri 0 °C a potom sa rýchlo prefiltrovala. Biela tuhá látka bola odstránená. Cez filtrát bol bol prebubiávaný čerstvo pripravený diazometán, až pokiaľ nevznikla žltá farba roztoku. Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc v dobre vetranom odparovacom kryte ktorého zariadenie odoberie nadbytočný diazometán. Na vyzrážanie diazoketónu bol pridaný suchý éter. Produkt bol filtrovaný a vysušený vo vákuu za vzniku svetložltej páperovitej tuhej látky (4,6 g, 58%).

Diazoketón (19) (lg, 1,77 mmól) bol rozpustený v THF (20 ml) a k tomuto roztoku bola pridaná pri 0 °C, IM HCI v éteri (20 ml).Reakcia sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote, a počas tohoto času sa vytvorila biela zrazenina. Precipitácia bola dosiahnutá pridaním éteru. Filtráciou a sušením látky sa získal produkt (20) (1,02 g, 100%).

1HNMR (DMSO-d6) δ 1,65-1,77 (m, 3H), 2706-2,50 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 2H),

4,76 (d, 1H, J= 18,7 Hz), 4,95 (d, 1H, J=18Hz), 7,35 (s, 2H), 7,35-7,41 (m, 10H), 8,71 (br s, 3H), 10,1 (br s, 2H).

C NMR (DMSO-d6) δ 23,7, 26,4, 47,2, 47,9, 56,2, 68,0, 69,3, 128,6, 126,7, 128,8, 128,9, 135,2, 135,9, 153,4, 157,4, 198,9.

Q

HN NC5Z .~*N

N

NH

1,42 mmól) v THF (50 ml) pri 0 °C, a v prítomnosti N-metyl

S?

K zlúčenine (17) (0,422 morfolínu bol pomaly pridaný IM toluénový roztok izopropylchlórmravčanu (1,71 ml). Reakcia bežala za miešania pri 0 °C, 30 min., a potom bola v malých častiach spracovaná s aminochlórmetylketónu (20). Kompletne reakcia prebehla ďalším 15 min. miešaním a pridaním N-metylmorfolínu (0,19ml). Reakcia sa nechala miešať pri izbovej teplote 3 hod., potom sa etrahovala etylacetátom, po ktorom nasledovalo premývanie so soľankou a 10% kyselinou citrónovou. Po odstránení organického rozpúšťadla sa získala biela penovitá látka (21) (1,03 g, 96%), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie.

1HNMR(CDC1₃) δ 0,07-0,97 (m, 1H), 1,15-1,41 (m, 7H), 1,62-1,91 (m, 1OH), 2,102,16 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,87-3,94 (m,

-941Η), 4,11-4,19 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 4,74-4,86 (m, 2H), 5,09-5,24 (m, 4H),

47,30-7,39 (m, 1OH), 7,95 (d, 1H, J= 8 Hz), 9,4 (br s. 1H), 9,56 (br s. 1H).

PRÍKLAD 3

Z (N-t-BOC-N-tosyl) butyrylketoarginínu (240 mg, 0,525 mmól), bola odstránená chrániacej skupina použitím 30% trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne. Po odstránení chrániacej skupiny bol derivát arginínu, spojený smimetickou (8) (100 mg, 0,343 mmól) v DMF za alkalických podmienok (EtN, pH=8-9), ako dehydratačné činidlo bol použitý BOP (228 mg, 0,52 mmól). Kompletná reakcia prebehla za 3-4 hod. Po extrakcii s etylacetátom nasledovalo za sebou idúce premývanie so soľankou a 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej za vzniku surového produktu. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou, čím sa získalo 181 mg (76%) čistého produktu. Na odstránenie tosylovej skupiny z tohto produktu sa použil HF. Purifikáciou izolovaného produktu bez ochrannej skupiny, pomocou HPLC sa získal BCH-2737.

PRÍKLAD 4

1. HS-CH2-CO2H

NHCOÍ ( NMM/THF/RT ncs:

2. BBR3/DCM

O

Chlórmetylketón (21) (0,188 g, 0,254 mmól) bol rozpustený v THF (10 ml), upravený s NMM (0,036ml), a následne s merkaptooctovou kyselinou (0,02 ml, 0,299 mmól). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Po etrakcii reakčnej zmesi s etylacetátom, následnom po sebe idúcom premývaní so soľankou a 10% kyselinou citrónovou, a po odparení organického

-95rozpúšťadla sa získal surový produkt ktorý bol purifikovaný kolónovou chromatografiou za vzniku penovitého tuhého produktu (0,125 g, 62%).

Tento prekurzor s ochrannou skupinou (0,125 g, 0,154 mmólov) bol rozpustený v DCM (5 ml) a ochladený na -78 °C. Pomaly bol pridávaný IM roztok BBr v DCM (1,54 ml, 1,54 mmól). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 5 hod., potom ochladená na -78 °C a zas spracovaná s bezvodým metanolom (2 ml). Reakcia bola prenesená na izbovú teplotu a nechala sa miešať ďalšie 2 hod. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol rozdelený medzi éter a vodu. Vodná vrstva bola zbieraná, lyofilizovaná a po HPLC a lyofilizácii bol získaný konečný produkt (23) vo forme prášku.

Produkty hore opísaných reakcii môžu byť získané vo voľnej forme, alebo vo forme ich solí. Okrem toho môžu byť produkty získané vo farmaceutický akceptovateľnej kyseliny prídavkom solí reagujúcej jednou z voľných báz s kyselinou. Podobne, produkt môže byť získaný ako farmaceutický akceptovateľná soľ, reagovaním jednej z voľných karboxylových kyselín s bázou. Podobne, pôsobením bázy alebo kyseliny na soľ, sa regeneruje voľný amid.

-96PRÍKLAD 5

Všeobecná metóda syntézy zlúčenín vzorca Π alebo ΙΠ.

ch₃cn

NaCN8H₃

RT 16 hi

KHMDS/THF

Tosyl Ng

ako v príklade 3

-97Príklad 6

Syntéza zlúčeniny:

(16 >

KROK 1:

Syntéza terc, butylesteru 2-benzyloxykarbonylamino-4-hydroxybutánovej kyseliny o

1) \ A )—o Cl

N MM. THF

2) NaBH₄. MeOH

NHZ (Cvl'lohexvi).NH.HOOC_XzZJx_co

HO

NHZ

CO.t-Bu

K roztoku kyseliny asparágovej s chránenou skupinou (1) (Bachem) 2,5 g, 4,95 mmólov) v 50 ml bezvodého tetrahydrofiiránu (THF), pri -100C, pod dusíkom, bol pridaný N-metylmorfolín (109 μΐ, 0,2 ekv.) a izopropyl chlórmravčan (1,0M/ toluén : 384 μΐ, 1,1 ekv.Roztok sa miešal 60 min. pri -10 °C. V inej banke bol suspendovaný NaBH^ (375 mg, 2 ekv.) v bezvodej zmesi (THF/MeOH (50ml), pri -78 °C, pod dusíkom. Táto suspenzia sa miešala pri -78 °C, 30 min. Zmiešaný anhydridový roztok bol potom po kvapkách pridávaný k NaBH^ cez kanylu, a výsledný roztok bol miešaný 3 hod. pri -78 °C. Potom bola pridaná kyselina octová (2,8 ml, lOekv.) a roztok bol zohriaty na izbovú teplotu (30 min). Rozpúšťadlá boli potom odparené a zvyšok bol daný do etylacetátu a premytý s nasýteným roztokom NaHCO^ (2x) a so soľankou. Organická vrstva bola vysušená nad MgSO^, tuhá látka bola prefiltrovaná a rozpúšťadlo odparené za vzniku 1,53 g (4,95 mmólov, 100%) alkoholu (2), ako priezračného oleja. 1HNMR(CDC1₃ 400MHz):Ô 7,40-7,31 (m, 5H, ArH), 5,63 (d, 1H, J=7,3, NH), 5,13 (AB systém, 2H, J= 12,2, C^Ph), 4,43 (m, 1H, H-2), 3,69 (m, 2H, H-4), 2,17 (m, 1H, H-3), 1,63 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).

KROK 2

Terc.-Butylesteru 2-benzyloxykarbonylamino-4-jódbutánovej kyseliny

	NHZ	Ph,P. I,	NHZ
HO^	(2)	Imidazol. -IO°C CHjCN/EuO	I'X Sx^XCO;t-Bu (3)

-98K roztoku alkoholu (2) (1,53 g, 4,95 mmólov) v zmesi CH^CN/Et ₂O (50ml), pri -10 °C, pod dusíkom boli následne za sebou pridaní imidazol (607 mg, 1,8 ekv.) a fenolfosfát (2,21 g, 1,7 ekv.). Potom bol pridaný jód (2,14g, 17 ekv) v malých častiach v priebehu 15 min. Po úplnom pridaní sa vytvorila biela zrazenina a roztok bol hnedý. Toto bolo miešané 45 min. pri - 10 °C. Potom to bolo naliate do etanolu, a organická fáza bola premytá s nasýteným roztokom siričitanu sodného, nasýteným roztokom síranu meďnatého, vodou a vysušená nad síranom horečnatým. Tuhé látky boli prefiltrované a rozpúšťadlo odparené, pričom sa získal žltý olej, ktorý bol purifíkovaný rýchlou chromatografíou (silikagél, 5 až 20% octan etylnatý / hexán). Jodid (3) bol obdržaný v 83% výťažku (1,71 g), ako priezračný olej

1HNMR(CDC1₃ 400 MHz) :δ 7,41-7,31 (m, 5H, ArH), 5,35 (bd, 1H, J= 7,3, NH), 5,13 (s, 2H, CH₂Ph), 4,30 (m, 1H, H-2), 3,22-3,12 (m, 2H, H-4), 2,42 (m, 1H, H-3), 2,20 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).

KROK 3

Syntéza terc.-butylesteru 2-benzyloxykarbonylamino-4-hexénovej kyseliny

NHZ	MgBr. CuJ	NHZ
I^^^^CO.t-Bu	THF. -78°C
(3)		(4)

K suspenzii CuJ (2,27 g, 5 ekv.), v bezvodom THF (20ml), pri -78 °C, pod dusíkom bol pomaly pridávaný 1,0 M vinylbromid horečnatý v THF (23,4 ml, 9,8 ekv.). Roztok bol potom zahriaty na10 °C (sčemal) a ochladený späť na -78 °C. Potom bol pomaly k meďnatému roztoku pridávaný roztok jodidu (3) (1,0 g, 2,39 mmólov) v bezvodom THF (3,5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri -78 °C, 2,5 hod. K zmesi bol pridávaný nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml), a zmes bola prenesená späť na izbovú teplotu za silného miešania. Potom bola naliata do etanolu a miešala sa 5 min. Tmavá suspenzia bola prefiltrovaná cez deliaci lievik a boli oddelené fázy. Vodná fáza bola (2 x) extrahovaná s etanolom a spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým. Tuhá látka bola odfiltrovaná, rozpúšťadlo odparené a surový olej bol purifíkovaný rýchlou chromatografíou (silikagél, 5 % octan etylnatý/hexán) za vzniku 0,51 g (67%) čistého alkénu (4).

1HNMR(CDC1₃ 400 MHz) :δ 7,37-7,31 (m, 5H, ArH), 5,80 (m, 1H H_5), 5,33 (d, 1H,

J=7,8, NH), 5,12 (s, 2H, CH₂Ph), 5,05 (d, 1H, J= 17,2, H-6), 5,01 (d, 1H, J= 10,4, H-6),

-994,30 (q, 1H,J=17,2, H-2), 2,16-2,08 (m, 2H, H-4), 1,92 (m, 1H, H-3), 1,74 (m, 1H,

H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).

KROK 4

Syntéza terc.-butylesterul-benzyloxykarbonyl-5-hydroxymetyl-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny.

(4) (5)

K roztoku alkénu (4) (50 mg, 0,157 mmólov) v bezvodom THF (3,1 ml), pri izbovej teplote, pod dusíkom, bol pridaný octan ortutnatý (75 mg, 1,5 ekv.). Roztok sa miešal pri izbovej teplote 18 hod., potom sa ochladil na 0 °C. Potom bol pridaný nasýtený roztok NaHCO^ (2 ml), a zmes sa miešala pri 0 °C, 30 min. Potom bol pridaný KBr (0,11 g, 6 ekv.) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hod. Potom bola naliata do ^O/l^O a boli oddelené fázy. Vodná fáza bola extrahovaná s Et20 (2x) a spojené organické fázy boli vysušené nad MgSO^ Tuhá fáza bola odfiltrovaná a rozpúšťadlá odparené. Kyslík (C^) bol prebublávaný cez suspenziu NaBH^ (3,3 mg, 0,55 ekv.) v suchom DMF (0,4 ml) 1 hod., a k tomuto bol po kvapkách pridaný (injekčnou striekačkou, 3ml/hod) a roztok bromidu organoortutnatého v DMF (1,1 ml) za neustálej prítomnosti kyslíka. Prebublávanie pokračovalo 1 hod. a bol pridaný Et^C) (5 ml). Šedá suspenzia bola prefiltrovaná cez celit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, octan etylnatý : hexán, 4 : 6) za vzniku pyrolidinolu (5) (30 mg, 57%) ako čistý olej.

1HNMR(CDC1₃ 400 MHz) :δ 7,37-7,28 (m, 5H, ArH), 5,22-5,09 (m, 2H, C^Ph), 4,30 (dd, 1H, J= 1,4, 8,3,,2-H), 4,24 (m, 1H, H-5), 3,70-3,57 (m, 3H, CH₂_OH), 2,25 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,34 (s, 9H t-Bu).

KROK5

Syntéza terc-butylesteru l-benzyloxykarbonyl-5-karboxy-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny.

SO,-Pyr. Et,N

DMSO/CHjClj. 0°C

Ot-Bu (5)

(6)

- iooK roztoku alkoholu (5) (50 mg, 0,149 mmólov) a Et2N (62 μΐ, 3ekv.) v suchom CH^C^ (0,8 ml) bol pomaly pridaný pod dusíkom, pri 0 °C, roztok komplexu SOypyridín (71 mg, 3ekv.) v suchom DMSO. Roztok bol miešaný pri 0 °C 30 min., a potom bola pridaná 10% kys. citrónová. pH bolo upravené na 4 s IM NaOH, a vodná fáza bola extrahovaná s Et₂O (3x). Spojené organické extrakty boli sušené nad MgSO^. Tuhá fáza bola odfiltrovaná a roztok odparený za vzniku surového oleja, ktorý bol purifikovaný rýchlou chromatografiou (silikagél, octan etylnatý : hexán, 3 : 7). Čistý aldehyd (6) bol získaný ako čistý olej (45 mg, 90%).

1HNMR(CDC1₃ 400 MHz) :δ 9,63-9,56 (ds, 2H, CHO), 7,36-7,29 (m, 5H, ArH), 5,23-

5,11 (m, 2H, CH₂Ph), 4-57-4,19 (M, 2H, H-2, H-5), 2,30-1,97 (m, 4H, H-3, H-4), 1,47 (2s, 9H t-Bu).

KROK 6 (7)

MgSO₄, CH₂c:2

2) Na3H(0AC)_;

AcOH, TH?

(ó)

Pirolidín-aldehyd (6) bol naviazaný na chránenú diamino-propánovú kyselinu (7), vytvorením najprv imínu (8) (MgSO^ CH₂C1₂). Izolácia imínu (8) sa uskutočnila filtráciou MgSO^ a odparením roztoku. Surový imín spracovaný s NaBH (OAc) a kyselinou octovou v THF, 15 hod., po extrakcii za vzniku amínu (8).

KROK 7

U* ·>

Hi!

U -M-/ÍH (?í

CB7 ochranná skupina amínu (8) bola odstránená hydrogenáciou s paládiom na 10% aktívnom uhlí v metanole, použitom ako katalyzátor. Katalyzátor bol odfiltrovaný a metanol bol odparený, za získania surového diamínu (9) ktorý sa môže použiť bez ďalšej purifikácie.

- 101 KROK 8

OBuc

Teplo

--------->

Cyklizácia sa uskutočnila zahriatím surového oleja (9), z kroku 7, trochu nad bod varu metanolu. Bicyklický laktám (10), bol purifíkovaný rýchlou chromatografiou.

KROK 9

8CC . (10;

G H

8CC (11)

Sekundárny amín bicyklického laktámu (10) bol chránený ako amid, za použitia chloridu v pyridíne. Odparenie pyridínu a spracovanie extrakciou dalo byciklický laktám-amid (11).

KROK 10

9OC (i:· <í-^2!

Ochranné skupiny bicyklického laktám amidu (11), BOC a terc-butylester, boli odstránené za kyslých podmienok (HCI v etylétere (Et20). Z roztoku vyprecipitovala amínová soľ (12) sa získala filtráciou.

KROK 11

(12) (13)

- 102 Zlúčenina primárneho amínu (12) bola chránená s CBZ skupinou vzniknutou reakciou benzylchlórmravčanu v acetonitrile s K^CO^ ako bázou. Extrakčné spracovanie dalo plne chránenú karboxylovú kyselinu (13), ktorá môže byť bez ďalšej purifikácie použitá pre krok 12 .

KROK 12

Karboxylová kyselina (13) je spojená s benzotiazol ketoarginínom (14) v DMF, za použitia spojovacieho činidla BOP v prítomnosti diizopropyletylenamínu (EtNiPr). S ektrakciou s etylacetátom (EtOAc) sa získala zlúčenina 15, vo forme tuhej látky, ktorá bola chromatograficky purifikovaná .

KROK 13

Na odstránenie dvoch ochranných skupín CBZ (Z) zo zlúčeniny (15) sa použila katalytická hydrogenácia, s použitím 10% Pd/C ako katalyzátora. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo odstránilo odparovaním, za vzniku amino-guanidínu (16).

-103 Príklad 7

Syntéza zlúčeniny (10)

KROK 1

(2)

4-Metylmorfolín (NMM) sa pridal k roztoku karboxylovej kyseliny (2) (l,7g, 4,9 mmól, 1,0 ekv.), 4-hydroxyprolínu (3) (5,39 mmól, 1,1 ekv), a BOP činidla (2,17g, 4,9 mmól, 1,0 ekv.) v bezvodom DMF (10ml) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, ochladila soľankou (50 ml) a etylacetátom (100 ml). Organické vrstvy sa premyli s vodnou kyselinou citrónovou (10%, 2 x 50 ml), hydrogénuhličitanom sodným (10%, 2 x 50 ml) a soľankou (50 ml). Výsledná organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (5:4:1, etylacetát-hexán-metanol). Získalo sa 1,1 g čistého produktu v 48% výťažku.

1) triaylamín

2) MsO

CPC

- 104 K roztoku 4-hydroxyprolínového derivátu (4) (115 mg, 240 pmól, 1,0 ekv.) v dichlórmetáne (10 ml, bezvodý) pri 0 °C sa pridal trietylamín (72 mg, 720 pmól, 3 ekv.) a metánsulfonyl chlorid (28 mg, 240 pmól, 1 ekv.) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom ochladila s vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla s 10% kyselinou citrónovou a soľankou, vysušila, sfíltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za vzniku zlúčeniny (5).

KROK 3

l)Hg(CAc)₂

CF3CCCH/CPC

2)Nc3H₄

Na enamín (5) (1 ekv.) sa pôsobí octanom ortuťnatým (1,1 ekv.) v THF. Rozpúšťadlo sa odparilo sušením a zvyšok sa rozpustil v metanole. Výsledná organoortuťnatá zlúčenina sa redukčné štiepi s tetrahydroboritanom sodným (1,3 ekv.). Výsledný surový laktám tioéter sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za poskytnutia zlúčeniny (6).

KROK 4

K roztoku laktám tioéteru (6) (1,0 ekv.) v suchom dichlórmetáne sa pridá Nchlórsukcínimid (1,0 ekv.) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Ak sa

-105 už pri reakcii nezistí východiskový materiál, tak sa tuhá látka sfiltruje a rozpúšťadlo odparí sušením. Surový produkt (7) sa použije bez ďalšieho čistenia na krok 5.

KROK 5

(7)

PhjClli

THF

(8)

K roztoku alfa-chlórtioéteru (7) (1,0 ekv.) v THF (bezvodom) sa pridá roztok fenyl meďnatanu (1,0 ekv.) (pripraveného podľa návodu známeho z literatúry) pri nízkej teplote. Keď reakčná zmes nevykazuje východiskový chlórtioéter, pridá sa etylacetát a soľanka. Organická vrstva sa suší, sfiltruje a odparí sušením za získania požadovaného produktu (8).

Izolovaný bicyklický laktám (8) sa hydrolyzuje s jedným ekvivalentom hydroxidu lítneho v zmesi THF a voda (1:1). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Surová zmes sa extrahuje s éterom a výsledný roztok sa naleje do 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a extrahuje s dichlórmetánom za vzniku odpovedajúcej karboxylovej kyseliny (9).

KROK 7

O)

(10)

- ί 06 Neupravená karboxylová kyselina (9) sa spojí s benzyltiazol ketoarginínom v DMF za použitia BOP ako spájacieho činidla za prítomnosti diizopropyletylamínu. Extrakciou s etylacetátom sa získa tuhá látka, ktorá sa čistí na siiikagéli za vzniku chráneného amidu. CBZ ochranná skupina sa odstráni s BBr v dichlórmetáne pri teplote miestnosti, čí sa nakoniec získajú bicyklické benzotiazol ketoarginínové inhibítory (10).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili okrem toho tak, že sa uskutočnili vhodné substitúcie produktov, aby sa získali konečné zlúčeniny.

Zlúčenina #11

(11) Lnh ' ' H N

Zlúčenina #12

(12)

-107 -

Príklad 8

Komerčne vhodný monoetylester chlorid kyseliny glutarovej (1) (20 ml, 0,144 mól) sa rozpustil v 40 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) a ochladil sa na -15 °C. Prebytok čerstvo pripraveného diazometánu v 300 ml éteru sa vložil kanylou pri teplote -15 °C do roztoku. Zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti počas noci. Prebytok diazometánu sa evakuoval z nádoby prúdom argónu. Aby sa reakcia ukončila pridalo sa 75 ml 1 N HCI v éteri pri teplote 0 °C a zmes sa nechala zohrievať na teplotu miestnosti počas 5 hodín. Objem rozpúšťadla sa zredukoval a potom premyl 2 x 5% NaHCOj. vysušil Na₂CO3 a odparil za získania surového chlórmetylketónu (20,46 g, 79%), ktorý sa použil v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.

'HNMR(CDC1₃, 400 MHz, d 1,16-1,2 (t, 1H), 1,83-1,9 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,6-2,64 (t, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,04 (s, 2H).

KROK 2

¹ HC.H-Cvs-CtT / CH.COCNa/NcCNBH.

/ ---------------3------------, MeCH.R.T _o^och₃

Neupravený chlórmetylketón (2) (10,04 g, 56,15 mmól) sa rozpustil v 300 ml suchého metanolu. Pridal sa octan sodný (2 ekv., 9,21 g, 112,3 mmól), nasledovne L-cysteín etylester hydrochlorid (1,3 ekv., 13,55 g, 72,98 mmól) a kyántetrahydroboritan sodný (1,4 ekv., 4,9 g, 78,59 mmól). Heterogénna zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny. Potom sa pridalo 200 ml metanolu, aby sa rozpustili všetky tuhé látky a pH sa udržiavalo s IN HCI. Zmes sa potom zalkalizovala nasýteným hydrogénuhličitanom sodným až do pH 8. Metano, sa odparil

-108 a zostávajúci vodný roztok sa premyl s etylacetátom a dichlórmetánom. Roztoky sa spojili, vysušili nad síranom sodným a odparili. Surový zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou na silikagéli za použitia gradientových eluentov etylacetát/hexán v nasledujúcich pomeroch: (3:7, 5:5, 7:3) za získania cyklickej zlúčeniny (3).

'H NMR (CDC1₃, 400 MHz) zlúčeniny (3) d 1,21-1,27 (t, 3H), J=7,06 Hz), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 4H), 2,57-2,63 (t, IH, J=10,9), 2,72-2,76 (dd, IH, J=10,7 Hz!, 2,8-2,86 (m, IH), 3,6-3,64 (d, 4H, J=2,55 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,13-4,2 (m, 2H) ^,3C NMR (CDC1₃,400 MHz), 13,078,19,888, 28,326, 31,133, 32,741, 35,277, 50,462, 56,394, 59,149, 60,188, 69,713, 170,182,172,52.

KROK 4

O. .OCH.CH, <5^ r 3

Toluén / H⁺

RefliK

Cyklická zlúčenina (3) (913 mg, 3,32 mmól) sa rozpustila v 50 ml suchého toluénu. Pridala sa (lS)-(+)-10-gáforsulfónová kyselina (92 mg, 0,39 mmól) a zmes sa nechala refluxovať počas 4 dní. Keď sa spotreboval všetok východiskový materiál (TLC), zmes sa upravila odparením rozpúšťadla, zvyšok sa rozustil v etylacetáte a premyl 2 x 5% hydrogénuhličitanom sodným. Vrstva etylacetátu sa vysušila síranom sodným a odparila. Surový zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou na silikagéli za použitia 60% etylacetátu/40% hexánu, následne 70%etylacetátu/30% hexánu za vzniku 62,5 % bicyklickej zlúčeniny (4).

’HNMR (CDCls, 400 MHz) zlúčeniny (4) d 1,27-1,31 (t, 3H, J=7Hz), 1,5-1,6 (m, IH), 1,72-1,87 (m, 2H), 2,02-2,1 (m, IH), 2,33-2,46 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 2H), 2,83-2,88 (dd, IH, J=14,4 Hz), 3,14-3,18 (d, IH), 3,78-3,85 (m, IH), 4,2-4,27 (Q, 2H, J=3,9 Hz), 5,9-5,92 (t, lh, J=3,4 Hz).

-109 KROK 5

ΐίΟΗ.Η₂Ο.ΤΗΡ/Η₂Ο

O°C +G.T

5

Bicyklická zlúčenina (4) (3,66 mg, 1,5 mmól) sa rozpustila v 25 ml THF a 5 ml vody. Pridal sa monohydrát hydroxidu lítneho (1,1 ekv., 7,05 mg, 1,68 mmól) v 2,3 ml vody pri 0 °Ca zmes sa nechala miešať pri tejto teplote 1 hodinu a pri teplote miestnosti ešte 3 hodiny. THF sa potom odparil a zvyšná vodná zmes sa okyslila pridaním kyseliny citrónovej do pH 2. Extrakciou 2 x CH2CI2 a 2 x etylacetátom, sušením kombinovanej organickej vrstvy so síranom sodným a odparením sa získal surový zvyšok, ktorý sa čistil rýchlou chromatografiou na kolóne na silikagéli za použitia 70 % etylacetátu/30 % hexánu a následne 4,7 % HOAC/etylacetát za získania čistej kyseliny (5) s 5 % výťažkom, 16 % východiskovej látky sa regenerovalo.

'HNMR(MeOD, 400 MHz) zlúčeniny (5) d 1,57-1,69 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 2H), 2,51-2,66 (m, 2H), 2,86-2,91 (dd, 1H, J=13,8 4 Hz), 3,12-3,17 (d, 1H), 3,3-3,32 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 1H), 5,76-5,78 (t, 1H, J=3,53 Hz).

^,3C NMR (MeOD, 400 MHz) d 17,052, 27,7,28,928, 31,382, 32,096, 51,016, 55,138, 170,088, 171,24.

KROK 6

ή

K roztoku lítium bis (trimetylsilyl) amidu (5 ml 1 M THF roztok, 5 mmól) v THF (10 ml sa pridal pri teplote -78 °C roztok karboxylovej kyseliny (5) (500 mg, 2,32 mmól). Výsledný

- 110 roztok sa miešal pri teplote -78 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridal benzylbromid (0,26 ml, 2,22 mmól) a zmes sa nechala pri teplote miestnosti a miešala počas 15 hodín. Zmes sa potom vliala do 10% HCI (50 ml) a extrahovala s dichlórmetánom (4x 60 ml). Kombinovaná organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením, čím sa získal surový alkylovaný amid (6).

Surový alkylovaný amid (6) sa spojil s benzyltiazol ketoarginínom v DKíF za použitia BOP ako spájacieho činidla za prítomnosti diizopropyletylamínu. Extrakciou s etylacetátom sa získala tuhá látka, ktorá sa čistila na silikagéli za získania chráneného amidu. CBZ ochranná skupina sa odstránila s BBr v dichlórmetáne pri teplote miestnosti, čím sa nakoniec získali bicyklické benztiatol ketoarginínové inhibítory.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili rovnako, s tým, že sa uskutočnili vhodné substitúcie, aby sa získali konečné zlúčeniny.

Zlúčenina #8

^XNH ^NH H N

Príklad 9

Stanovenie K hodnoty heterocyklických zlúčenín

Afinita inhibitorov trombínu sa merala podľa metód opísaných v (DiMaio a iní J.Bio.

Chem., 1990, 265:21698). Inhobícia amidolytickej aktivity ľudského trombínu sa merala

-111 fluorometricky za použitia Tos-Gly-Pro-Arg-AMC ako fluorogenického substrátu v 50 mM TrisHCI pufri (pH 7,52 pri 37 °C) obsahujúcom 0,1 M NaCl a 0,1 % polyetylénglykol 8000 pri teplote miestnosti (Szewczuk a iní, Biochémia, 1992 31:9132).

Hydrolýza substrátu trombínom sa monitorovala na spektrometri Varian-Cary 2000 fluorescenčnom režime (λεΧ=383 nm, Xem= 455 nm) alebo na fluorescenčnom spektrometri Hitachi F2000^Tí^ (λ=383 nm, λ=455 nm), a fluorescenčná intenzita sa kalibrovala použitím AMC. Reakcia získala ustálený stav do 3 minút po zmiešaní trombínu so substrátom a inhibítorom. Ustálený stav rýchlosti sa potom meral počas niekoľkých minút. Zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež predinkubované trombínom počas 20 minút pri teplote miestnosti pred pridaním substrátu. Ustálený stav sa dosiahol do 3 minút a meralo sa niekoľko minút. Kinetické údaje (ustálený stav rýchlosti pri rôznej koncentrácii substrátu a inhibítorov) konkurenčných inhibítorov sa analyzoval s použitím metód opísaných Segelom (1975). Nelineárny regresný program PNLIN vIMSL knižnici (IMSL, 1987), LMDER vMINPACK knižnici (More a iní, 1980) alebo Microsoft™ Excell™, sa použili na výpočet kinetických parametrov (K, V a K).

dTT test

Fibrínový zrážací test sa vykonal v 50 mM Tris HCI pufri (pH 7,52 pri 37 °C) obsahujúcom 0,1 M NaCl a 0,1% polyetylénglykol 8000 s 9,0 x 10-10 M (0,1 NIH jednotiek /ml) a 0,03 % (hmotnosť/objem) konečnej koncentrácie ľudského trombínu a dobytčieho fibrinogénu, jednotlivo, ako je opísané inde (Szewczuk a iní., supra). Doba zrážania sa vyniesla oproti koncentrácii inhibítora a ICó, vypočítala sa ako koncentrácia inhibítora potrebná k dvom dobám zrážania vzhľadom na kontrolu. Výsledky sú zhrnuté v Tabuľke 1 a 2 ďalej.

Fibrínový zrážací test

Fibrínový zrážací test sa vykonal v podstate tak ako je opísané Krtenanskym a inými., FEBS, 1987, 211:10. Zriedený roztok inhibítora sa pripravil v 50 mM Tris HCI pufra (pH 7,8 pri 23 °C) obsahujúcom 0,1 M NaCl a 0,1% (hmotnosť/objem) polyetylénglykolu 8000. Ľudská plazma (60 μΐ, zhromaždená v citrane sodnom, krv/antikoagulant 9:1) sa pridala do mikrotitračnej nádoby (mikrotitračná platňa, Falcon) obsahujúcej 100 μΐ rôznych zriedení inhibítora. Roztok sa miešal po pridaní 50 μΐ ľudského trombínu (lnM, konečná kone.) a miešal sa počas 15 sekúnd. Zákal zrážania sa ihneď monitoroval mikroplatňovým autočítačom (Dynateck MR 5000) pri 405

-112 nm a zapísal každé 3 minúty. Maximálny zákal v neprítomnosti inhibítorov sa dosiahol do 60 minút. IC hodnoty sa vypočítali pri 30 minútach ako koncentrácia inhibítora, ktorá dáva polovičnú optickú hustotu kontrolnej vzorky.

Trombocytové zhlukovanie a sekrécia

Krv z potkana sa nazbierala do ACD (6/1 v/v) kardiálnou punkciou. Suspenzia premytých trombocytov sa pripravila podľa postupu opísaného Ardlie a iní (Br. J. Haematol. 1970, 19:7 and Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1971, 136:1021). Konečné suspendujúce médium sa modifikovalo roztokom Tyrode ((NaCl 138 mM, KC1 2,9 mM, HEPES 20 mM, Na2HPO4 0,42 mM, NaHCCh 12 mM, CaCh , MgCl 2,0,1% glukóza, 0,35% albumín, apyráza 1 μΙ/ml pH 7,4). Výsledná suma trombocytov sa upravila na 5 000 000/μ1.

Na umožnenie merania rozsahu uvoľnenia obsahu hustých okrúhlych teliesok, trombocyty sa označili pri prvom premytí roztoku s ¹⁴C-serotonínom (5-HT) (1 pCi/10 ml premývacej kvapaliny) a uvoľnený ^l4C-serotonín sa stanovil postupom uvedeným v Holmsen a iní (Enzymology, 1989, 169:206). Inipramín (5 μΜ koneč. kone.) sa pridal na zistenie reabsorbcie uvoľneného serotonínu.

Trombocytové zhluky sa zaznamenaváli pri 37 °C v agregometri (BioData PAP-4) pri rýchlosti miešania 1 100 rpm meraním zmien svetelnej priepustnosti. Percentá zhlukovania sa stanovili 3 minúty po pridaní stimulátora (ľudský trombín 0,1 IU/ml koneč. kone.) Inhibitory sa predinkubovali 1 minútu pri 37 °C pred pridaním stimulátora. IC hodnoty reprezentujú koncentráciu potrebnú na potlačenie trombocytových zhlukov alebo sekrécií vzhľadom k 50 % kontrolných vzoriek.

Model arteriálnej trombózy

FeCE Model vyvolaného karotického arteriálneho poškodenia

S FeCE vyvolané poškodenie karotickej artérie (tepny) u potkanov sa vyvolalo podľa postupu opísaného Kurz, K.D., Main, R.W., Sandusky G.E., Trombosis Research 60. 269-280, 1990 and Schumacher W.A. a iní J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 267. 12371242, 1993. Samci, Sprague-Dawley potkaní (375-410 g) sa anestetizovali uretánom (1500 mg/kg ip). Zvieratá sa uložili na podložku zohriatu na 37 °C. Karotická artéria sa vystavila

-113účinku cez stredovú čiaru cervikálnej incízii. Opatrná tupá disekcia sa použila na izoláciu cievy z karotickej pošvy. S použitím pinzety sa zdvihla artéria, a pod ňu sa vložili dva malé kúsky polyetylénových rúrok (PE-205), aby sa uskutočnilo účinné odstránenie. Teplotná sonda (Physitemp MT23/3) sa umiestnila medzi jedným kúskom rúrky a artériou. Ochorenie sa vyvolalo lokálnou aplikáciou na karotickú artériu hore uvedenej teplotnej sonde malého disku (3 mm dia). Whatman č. 1 pričom filtračný papier bol najskôr ponorený do 36% roztoku FeC13. Incízna oblasť sa pokryla hliníkovou fóliou, aby chránila FeCh pred degradáciou svetlom. Teplota cievy sa monitorovala počas 60 minút po aplikácii FeCh ako indikácia krvného prúdu. Zmeny teploty cievy sa zaznamenali na termistore (Cole-Palmer Model 08533-41).

Čas medzi aplikáciou FeCh a časom pri ktorom teplota cievy prudko klesá (>2,4 °C) sa zaznamenávala ako čas do oklúzie cievy. Zlúčeniny inhibítorov sa dávali iv ako bolus (pilulka) (mg/kg) po čom nasledovala ihneď iv infúzia (pg/kg/min. cez stehnovú žilu). Stanovilo sa, že dávka inhibitora potrebovala dvojnásobok času na oklúziu v porovnaní s kontrolnou vzorkou zvierat v ktorých poškodenie bolo vyvolané v neprítomnosti inhibitora.

114 Tabuľka 1

Antitrombocytová aktivita' μΜ

cmpd	Ki μΜ	Zhlukovanie	5-HT Sekrécia	dnics μΜ	Plazmový fibrínový zrážacitest ic, μΜ
0005	4	ND	ND	47	>450
0010	4.6	21	19	89.5	>450
0015	Ίό	>100	>100	162	>450
0020	2.2	18	14.2	22	>450
0025	53	>100	>100	>625	>450
0030	8.6	>100	>100	67	320
0035	34	>100	>100	319	>450
0040	19	>100	>100	207.5	>450
0045	74	ND	ND	415	>450
0050	62	ND	ND		>450
0065	32.7	47.5	52	42	200
0070	4.4	22	2.1	25	78
0080	0.048	0.4	0.38	0.375	ND
0090	0.031	ND	ND	0.33	ND
0095	26	ND	ND
0100	19	ND	ND	165	ND

’ Suspenzia premytých trombocytov z potkanov Inhibičná disociačná konštanta ľudského a-trombínu

-115Tabuľka 2

Zlúčenina	ki (nM)	dTT (nM)	Cesta ivb+inf	M.O.T (min)+/-sem
0220	18
0225	550 235	•	0.75-50	23+/-7
0245	5 8		0.5-30 0.75-50	27+/-3 22.6+/-2.6
0250	40	350	0.25-20 0.75-50	23+/-8 22+/-3
0295a	1500		0.75-50	20+/-1
0295b		5000 520	0.75-50	19+/-2.7
0240	18		0.75-50	17+/-2.6-,
0210	8		0.75-50	20.13+/-3.4
0255	500
0260	16		0.75-50	14.83+/-0.2
0305a	220
0305b	12000
0265a	4		0.75-50	21.5+/-10
0265b	18		0.75-50	14.83+/-2.3
0285	10 150		0.75-50	11.33+/-1.34
0315a+b	45
0315b	10		0.75-50	30.33+/-8.4
0335	25	138	0.75-50 0.5-30 0.25-20	45.8+/-14.2 41.5+/-7.27 27.5+/-11,3
0340	0.6		0.25-20 0.75-50	36+/-9.6 42.25+/-11,9
0345	2		0.75-50	50+/-5.86
0915	1600		0.75-50	15+/-1,3
0935	120

-116Tabuľka 2 (pokračovanie)

Zlúčenina	kí (nM)	dTT (nM)	Cesta ivb+inf	M.O.T (min)+/-sem
0925a+b	10		0.75-50	19.6+/-0.2
0925b	30
0925a	7		0.75-50	20.3+/-3.5
0940a	16		0.75-50	15.2+/-0.82
0940b	160
0950a	150
0950b	1000

a = skoršiá elúcia jednotlivého izoméru na RP HPLC b = neskoršia elúcia jednotlivého izoméru na RP HPLC a + b - zmes

7/

- 117PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. Zlúčenina vzorca (I):

Kde

A môže byť (CH-Rs)o-i, S, SO, SO2, O, a NRs, v ktorom Rs je vodík, C1.6 alkyl voliteľne prerušený s 1 alebo 2 heteroatómami; Ce-i6 aryl, C3.7 cykloalkyl alebo heterocyklický kruh alebo hydrofóbna skupina;

B môže byť S, SO2, O, -N=, NH, -CH= a CRô R7 v ktorom R^ a R7 môžu byť nezávisle vodík alebo C1-6 alkyl s podmienkou keď A je S, SO, SO2, O alebo NRs, potom B je CR$ R7

D môže byť (CH-R9 )0-2 kde R9 je vodík, C|-6 alkyl alebo -C(O)Ri; a CH s dvojitou väzbou k B, keď B je -N= alebo -CH=;

E môže byť CH2 alebo CH substituované s-C(O)Ri , s podmienkou že len jedno D a E je substituované s -C(O)Ri;

X môže byť O, N-R5, alebo CH-R5;

Y môže byť O, S, SO, SO2, N-R5 alebo CH-Rs, s podmienkou, že keď X je N-R5, potom Y je CH-Rs alebo O, a keď X je O potom Y je CH-Rs;

Z môže byť O, S a H2;

Rj je polárny aminokyselinový zvyšok arginylu alebo analóg alebo derivát alebo jeho derivát voliteľne substituovaný aminokyselinou, peptidom alebo heterocyklom;

R₂ môže byť H alebo C].6 alkyl voliteľne substituovaný s Cô arylom, 6 - členný heterocykel alebo C3.7, cykloalkylový kruh;

R₃ môže byť H, NR6R7, alebo C 1.6 alkyl a

R₄ a R_g môžu byť nezávisle H; NRóR? ; Có-iď aryl alebo C3.7 cykloalkyl voliteľne substituovaný s C 1.6 alkylom;

Ci-i6 alkyl voliteľne prerušený s jedným alebo viac heteroatómami alebo karbonylovou skupinou a voliteľne substituovaný s OH, SH, NRJR.7, alebo Cô-ió arylom, heterocyklom alebo

-118C3.7 cykloalkylovou skupinou voliteľne substituovanou s halogénom, hydroxylom, C ι-e alkylom; bočný reťazec aminokyseliny; a hydrofóbna skupina.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

Vla až VId:

R j je reprezentované jedným zo vzorcov

R11 je vodík alebo Ct-ealkyl;

K je väzba alebo -NH-;

G je C 1.4 alkoxy; kyano; -NH?; -CH? -NH?; -C(NH)-NH₂; -NH-C(NH)-NH₂; -CH₂-NHC(NH) -NH?; Cô cykloalkyl alebo aryl substituovaný s kyano, -NH₂, -CH₂-NH?, -C(NH)-NH?, -NH-C(NH)-NH₂ alebo -CH₂-NH-C(NH) -NH?; alebo 5 alebo 6 členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus voliteľne substituovaný s kyano, -NH?, -CH? -NH?, -C(NH) -NH?, -NHC(NH) -NH? alebo -CH -NH-C(NH) -NH?;

U je kyano, -NH₂,. -C(NH)-NH? alebo -NH-C(NH) -NH?. P je väzba, -C(O)- alebo dvojmocná skupina:

OH

J je C1-6 alkylén voliteľne substituovaný s OH, NH? aC|.6 alkylom a voliteľne prerušený heteroatómom, ktorým môže byť O, S a N.

n je 0 alebo 1; a

T je H, OH, amino, peptidový reťazec, Ci-16 alkyl, Cmô alkoxy, Cô-?o aralkyl, alebo heterocyklus voliteľne substituovaný.

. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že T je heterocyklus vybratý zo skupiny pozostávajúcej z :

-119kde

Xs, X10 a Xn Xi2 sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z N alebo C-X7, kde X7 je vodík, Ci-6 alkyl, alebo Có-iô aryl;

X₆ a X13 sú každý nezávisle vybratý zo skupiny pozostávajúcej z C, O, N, S, N-X alebo CH-X7;

R' je vodík, C1-16alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -Co-ióalkyl-CCh - Cmó alkylom, Có-20 aralkylom, C3.7 cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

3-f

S·

- 120kde

R' je vodík, Ci_i₆ alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -C₀.i6 alkyl-CO₂ - Cm₆ alkylom, Cg-20 aralkylom, C₃.₇ cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

4 a R₅ je hydrofóbna skupina vybraná z C1.20 alkyl, C2-20 alkenyl alebo C2.20 alkinyl voliteľne prerušená karbonylovou skupinou,; C₆.i₆ aryl, C₃.₇ cykloalkyl, C₆-2o aralkyl, C₆.₂₀ cykloalkyl substituovaný C1.20 alkyl, kde alifatická časť je voliteľne prerušená karbonylovou skupinou a kruhová časť je voliteľne substituovaná Cj_6 alkylom; a hydrofóbny bočný aminokyselinový reťazec.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

kde

R' je vodík, Cm6alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -Co-16alkyl-CC>2 - Chó alkylom,

Cô-20 aralkylom, C3.7 cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

5-oxo-5H- tiazolo [3,2-a]- pyridín-3R-karboxamido (abenzotiazolo ketoarginín)

- 124-

5-oxo-5H-tiazol [3,2-aJ- pyridín-3-Rkarboxyamido (propylkarbometoxy ketoarginín)

0105 6S-cyklohexylpropylhexahydro

5. Zlúčenina podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

R’

6. Zlúčenina podľa nároku I, vyznačujúca sa tým, že jedna R

7. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že R₃ je vodík.

8. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Z je 0.

9. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R₃ je vodík

10. Zlúčenina vzorca VH kde

R je časť arginylu alebo analóg alebo derivát alebo jeho derivát voliteľne substituovaný aminokyselinou, peptidom alebo heterocyklom;

R2 môže byť H alebo C 1.6 alkyl;

R₃ môže byť H, NR$R₇, alebo alkyl a ^R4 ^aR _S môžu byť nezávisle H; NR^R?; C₆-i6 aryl alebo C₃.₇ cykloalkyl voliteľne substituovaný s alkylom; Cmó alkyl voliteľne prerušený s jedným alebo viac heteroatómami alebo karbonylovou skupinou a voliteľne substituovaný s OH, SH, NR^R?, alebo

Ce-16 arylom, heterocyklom alebo C₃.₇ cykloalkylovou skupinou voliteľne substituovanou s halogénom, hydroxylom, Cj^ alkylom; bočný reťazec aminokyseliny; a hydrofóbna skupina.

- 121 -

11. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že R^ je jedným zo vzorcov Vla až VId:

kde :Rn je vodík alebo C i.6 alkyl

K je väzba alebo -NH-;

G je Či-6 alkoxy; kyano; -NH₂; -CH? -NH₂; -C(NH)-NH₂; -NH-C(NH)-NH₂; -CH₂-NHC(NH) -NH₂; Có cykloalkyl alebo aryl substituovaný s kyano, -NH₂, -CH₂-NH₂. -C(NH)NH₂, -NH-C(NH)-NH₂ alebo -CH₂-NH-C(NH) -NH₂; alebo 5 alebo 6 členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus voliteľne substituovaný s kyano, -NH₂, -CH₂ -NH?, -C(NH) -NH?, -NH-C(NH) -NH₂ alebo -CH -NH-C(NH) -NH?;

U je kyano, -NH₂, -C(NH) -NH₂ alebo -NH-C(NH) -NH?,

P je väzba, -C(O)- alebo dvojmocná skupina:

OH

J je alkylén voliteľne substituovaný s OH, NH? a C].6 alkylom a voliteľne prerušený heteroatómom, ktorým môže byť O, S a N.

n je 0 alebo 1; a

T je H, OH, amino, peptidový reťazec, Cj-ió alkyl, Cmó alkoxy, Có-?o aralkyl, alebo heterocyklus voliteľne substituovaný.

12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde T je heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

I

- 122kde

X_s, Χίο a X_n X12 sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z N alebo C-X₇, kde X₇ je vodík, alkyl, alebo C₆._I6 aryl;

X₆ a Xu sú každý nezávisle vybratý zo skupiny pozostávajúcej z C, O, N, S, N- X₇ alebo CH-X₇;

R' je vodík, C_W6 alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -Co-ie alkyl-CO₂ - Ci._i6 alkylom, Cmo aralkylom, C3.₇cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

13. Zlúčenina podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že T je heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

ť a R' je vodík, Cmô alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -Co-i6alkyl-C0₂ - C|.|6 alkylom,

Cô-20 aralkylom, C3.7 cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

14. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že T je vybraný z: R·

S

- 123 a R' je vodík, Cm₆ alkyl voliteľne substituovaný karboxylom, -C₀.i6 alkyl-CO₂ - Ci_₁₆ alkylom, Cfi-20 aralkylom, C₃.₇ cykloalkylom, arylom alebo aromatickým heterocyklom.

15. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že R₂ a R₃ sú H.

16. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že R4 je Cmô alkyl voliteľne prerušovaný s heteroatómom alebo karbonylom, a voliteľne substituovaný s C/.ió aromatickým uhľovodíkom, C₃.₇ cykloalkylom alebo heterocyklickým kruhom kde je kruh voliteľne substituovaný CF₃ alebo oxo.

17. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že R_sje vodík.

18. Zlúčenina podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že

R₃je vodík;

R4 je Calkyl voliteľne prerušovaný s heteroatómom alebo karbonylom, a voliteľne substituovaný s C₆_i₆ aromatickým uhľovodíkom, C₃.₇ cykloalkylom alebo heterocyklickým kruhom kde je kruh voliteľne substituovaný CF₃ alebo oxo; a

R₅ je vodík.

19. Zlúčenina podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že je vybraná z:

0085 6S-cyklohexylmetylhexahydro-

20. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca VIII kde

Ri je arginylový zvyšok alebo analóg alebo jeho derivát voliteľne substituovaný s aminokyselinou, peptidom alebo heterocyklom;

R₂ je H alebo alkyl;

Ra môže byť H, NR^R₇ a Ci-6 alkyl; a

R4 a Rs sú nezávisle vybraté z H; NRóR₇; Ce-ie arylu alebo C3.7 cykloalkylu voliteľne substituovaného s Ci^ alkylom; Cpie alkylu voliteľne prerušeného s jedným alebo viac heteroatómami alebo karbonylovou skupinou a voliteľne substituovaného s OH, SH, NR^R₇ alebo C₆.₁₆ arylom, heterocyklom alebo C₃.₇ cykloalkylovou skupinou voliteľne substituovanou s halogénom, hydroxylom, C 1.6 alkylom; aminokyselinovým bočným reťazcom; a hydrofóbnou skupinou,