JP2002504490A

JP2002504490A - トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアゾールペプチド模倣体

Info

Publication number: JP2002504490A
Application number: JP2000532427A
Authority: JP
Inventors: ホークストラ，ウイリアム; ハルシザー，ベツキー・エル
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1998-02-19
Filing date: 1999-02-08
Publication date: 2002-02-12
Also published as: DE69902887T2; DK1054892T3; CA2321104A1; EP1054892B1; DE69902887D1; ES2183515T3; HK1031388A1; ATE223928T1; PT1054892E; EP1054892A1; AU2590799A; WO1999042475A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）のアゾール誘導体が血小板媒介血栓疾患の処理に有用であることが開示される。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

トロンビンは止血（ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）及び血栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｓｉ
ｓ）における重要なセリンプロテアーゼである。トロンビンの重要な作用の一つ
は受容体活性化である。１９９１年にＣｏｕｇｈｌｉｎによりクローニングされ
た（Ｔ．−Ｋ．Ｖｕ，Ｃｅｌｌ１９９１，６４，１０５７）機能的ヒトトロン
ビン受容体はＧタンパク質共役受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎｃｏｕｐｌｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一員であることが見いだ
された。受容体活性化は、Ｎ末端認識及びＡｒｇ−４１／Ｓｅｒ−４２ペプチド
結合においてタンパク質分解開裂（ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｃｌｅａｖａｇｅ
）して切頭されたＮ末端（ｔｒｕｎｃａｔｅｄＮ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ）を出現
させる（ｒｅｖｅａｌ）ことにより起こるものと考えられている。束縛されたリ
ガンド（ｔｅｔｈｅｒｅｄｌｉｇａｎｄ）として作用して受容体上の部位を認
識するＳＦＬＬＲＮ（Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ）Ｎ末
端を有するこの新しい受容体配列は、血小板凝集にみちびく活性化及びシグナル
伝達をトリガーすることができる。１９９１年以来、トロンビン受容体に対する
広範な相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を有する二つの他のプロテアーゼで活性化さ
れる受容体（ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ）、「
ＰＡＲ−２」（Ｓ．Ｎｙｓｔｅｄｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｃ．Ｓｃｉ
ＵＳＡ１９９４，９１，９２０８）及び「ＰＡＲ−３」（Ｈ．Ｉｓｈｈａｒａ
，Ｎａｔｕｒｅ１９９７，３８６，５０２）がクローニングされ、そして同様
なＮ末端ヘキサペプチド配列により活性化されることが見いだされた。血小板ト
ロンビン受容体のトロンビン受容体（ＰＡＲ−１）特異的抗体で誘導される遮断
（ｔｈｒｏｍｂｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＡＲ−１）ｓｐｅｃｉｆｉｃａ
ｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｃｋａｄｅ）は、生体内での動脈血栓
症（ａｒｔｅｒｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）に対する有効性を示した（Ｊ．
Ｊ．ＣｏｏｋＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１９９５，９１，２９６１）。従って
、ＳＦＬＬＲＮに基づくトロンビン受容体のアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔｓ）は、これらのプロテアーゼで活性化される受容体に拮抗する（ａｎｔａ
ｇｏｎｉｚｉｎｇ）のに有用であり、そして、そのようなものとして、それらの
血小板凝集を阻止する能力により、心筋梗塞（ｍｙｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒ
ｃｔｉｏｎ）、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、狭心
症（ａｎｇｉｎａ）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ）及び虚血性発作（ｉｓｃｈｅｍｉａａｔｔａｃｋｓ）のような血小板介在
血栓疾患（ｐｌａｔｅｌｅｔｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ）を処理するのに使用することができる。

【０００２】トロンビン受容体は他のタイプの細胞：内皮、繊維芽細胞、骨肉腫、平滑筋、
及びニューロン／グリア、においても同定された。内皮細胞のトロンビン活性化
はＰ−セレクチンをアップレギュレーションして多形核白血球接着−脈管壁（ｖ
ｅｓｓｅｌｗａｌｌ）の炎症反応を誘発する（Ｙ．Ｓｕｇａｍａ，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌＢｉｏｌ．１９９２，１１９，９３５）。繊維芽細胞においては、トロンビ
ン受容体活性化はマイトジェンシグナルの増殖及び伝達を誘発する（Ｄ．Ｔ．Ｈ
ｕｎｇ，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１９９２，１１６，８２７）。トロンビンは
、骨芽細胞のその活性化により骨芽細胞増殖に関係している（Ｄ．Ｎ．Ｔａｔａ
ｋｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，
１７４，１８１）。トロンビンはニューロンの調節及退縮（ｒｅｔｒａｃｔｉｏ
ｎ）に関係している（Ｋ．Ｊａｌｉｎｋ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２，
１１８，４１１）。それ故、これに関連して、本発明のアンタゴニスト化合物は
、炎症、再狭窄、骨粗しょう症及びニューロ変性疾患に対して有用であることも
できる。

【０００３】本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）により示されるアゾールペプチド模倣体（
ａｚｏｌｅｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）である。アゾール含有環状ペプ
チドは細胞傷害作用物質として使用されるために合成された（Ｃ．Ｂｏｄｅｎ，
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９４，３５，８２７１）。対照的に、
本発明のアゾールペプチド模倣体は、厳密に非環状であって、トロンビン受容体
に対して活性を有する。アゾールをベースとするドラスタチン類似体が抗腫瘍剤
として製造された（Ｋ．Ｓａｋａｋｉｂａｒａ，ＰＣＴＩｎｔ．Ａｐｐｌ．，
３１ｐｐ．，ＷＯ９６３３２１２）。これらの化合物は４−チアゾール−アル
キルアミドＣ末端を含み、これに対して、本発明の化合物は、トロンビン受容体
に対する活性のための４−チアゾールカルボキサミドに対する少なくとも二つの
アミノ酸残基Ｃ末端を必要とする。同様に、４−チアゾール−カルボン酸Ｃ末端
を含有するアゾールエンドセリンアンタゴニストが製造された（Ｔ．ｖｏｎＧ
ｅｌｄｅｒｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９５７）。

【０００４】（発明の開示）本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸは、後に定義されるとおりである、により示される化合物に関する。本発明の化合物は、血小板凝集抑制剤であり、
そして、そのようなものとして、動脈及び静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓崩壊
治療及び血管形成術後の再閉塞、炎症、不安定狭心症及び種々の血管閉塞疾患の
如き血小板媒介血栓疾患を処理するのに有用である。これらの化合物はフィブリ
ン溶解性治療（例えば、１−ＰＡ又はストレプトキナーゼ）に協力して抗血栓剤
としても有用である。活性成分としてこのような化合物を含有する製薬学的組成
物及び該化合物を製造する方法も本発明の一部である。

【０００７】（発明の詳細な説明）更に特定的には、本発明は、下記式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】式中、Ａ₁はＳａｒ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（ＣＨ₂Ｐｈ）、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、β−Ａｌａ、又はＡｌａより選ばれるアミノ酸残基であり、そしてＡ ₁ はＣ₂−Ｃ₆−アシル基、例えば、アセチル、プロピオニル、もしくはブチリル又はＣ₁−Ｃ₈−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、もしくはブチ
ルであることもでき、Ａ₂はＣｈａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ及びＧｌｕより選ばれるアルキルアミノ酸残基、又はＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、ホモＡｒｇ及びＡｒｇのようなアミノ
アルキルアミノ酸残基であり、Ａ₃はＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ及びホモＡｒｇから選ばれるアミノアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₄はＰｈｅ及びＴｙｒより選ばれるアリールアルキル残基、又はベンジルアミノもしくはフェネチルアミノ基のようなアラルキルアミノ基であり；Ｒ₁はＨ又はアルキルより選ばれ、Ｒ₂はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アラルキル又は置換されたアラルキル基であり、しかしながら、Ｒ₂は好ましくはアラルキルであり、Ｒ₃はＨ又はアルキルより選ばれ；ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ₄（ここでＲ₄はＨ又はアルキルより選ばれる）より選ばれ
る、の化合物及びその製薬学的に許容できる塩に関する。

【００１０】特記しないかぎり、本明細書で使用したアルキル及びアルコキシは、単独で使
用されていようと置換基の一部として使用されていようと、１〜８個の炭素を有
する直鎖及び分岐鎖を包含する。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルフェニル等を包含する
。アルコキシ基は前記した直鎖又は分岐鎖アルキル基から形成される酸素エーテ
ルである。アシル基はヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導された２〜６
個の炭素原子を有する残基である。

【００１１】本明細書で単独で又は他の用語と組み合わせて使用された用語「アリール」、
「ヘテロアリール」、「置換されたアリール」、及び「置換されたヘテロアリー
ル」は、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、チ
エニル、フラニル、又はキノリニルを示し、ここで置換基はハロ、アルキル、ア
ミノ、ニトロ又はアルコキシ基である。用語「アラルキル」はアリール基で置換
されたアルキル基を意味する。

【００１２】特記しない限り、Ｒ₂が結合している炭素における他の置換基は水素である。

【００１３】本発明の化合物は製薬学的に許容できる塩の形態で存在することもできる。製
薬学的許容できる塩は、一般に塩基性窒素が無機酸又は有機酸とプロトン化され
ている形態を取る。代表的な有機酸又は無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリ
フルオロ酢酸を包含する。

【００１４】本発明の特に好ましい化合物は表１に示されたこれらの化合物を包含し、該化
合物においてアミノ酸は特記しないかぎり「Ｌ」絶対配置を有する。

【００１５】

【表１】

【００１６】本発明のアンタゴニストはスキームＡＡに示されたようにして製造することが
できる。保護されたオキサゾール中間体（ＡＡ２）は、対応するジペプチド（Ａ
Ａ１）からオキサゾリンへのバーゲス試薬（ＢｕｒｇｅｓｓＲｅａｇｅｎｔ）
媒介環化、次いで例えばｔ−ブチルパーオキシベンゾエートにより酸化してオキ
サゾール（ＡＡ２）を得る二つの段階で製造することができる。ＡＡ１のような
ジペプチドは、活性化剤としてＥＤＣ、塩基としてＮＭＭ及び溶媒としてＤＣＭ
を使用する標準的な液相ペプチドカップリング条件を使用して対応する保護され
たアミノ酸から合成することができる。標準ペプチド法を使用して合成を完了さ
せる（例えば化合物１）。例えばＴＦＡ又はＨＣｌのような酸を利用するＡＡ２
からのＢｏｃ除去及びＢｏｃ−Ｓａｒ−ＯＳｕとのカップリングはＡＡ３を与え
る。次いでエステルを例えば水酸化リチウムあるいはアルカリ金属塩基又はアル
カリ土類金属塩基のような塩基でけん化し、そしてカルボン酸生成物をＨ−Ｃｈ
ａ−ＯＭｅとカップリングさせてＡＡ４を得る。例えば、水酸化リチウムのよう
な塩基によるＡＡ４のけん化、例えばＨ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＮＨＢｎ（ＥＤＣ
）とのカップリング及びＴＦＡによる脱保護により生成物（１）を得る。上記し
たＡｒｇ試薬及び他のＡｒｇアミド類は一般にベンジルアミンとのＥＤＣ媒介カ
ップリング、次いでジオキサン中の２０％ピペリジンによるＦｍｏｃ除去により
Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨから二段階で製造することができる。式はＲ ₂ がｐ−Ｆ−Ｐｈであるこれらの化合物の製造を説明するのに使用されるけれども、本発明の化合物のすべては、適当に置換されたオキサゾール、チアゾール又
はイミダゾールを出発物質として利用することによりスキームＡＡに示された方
法を使用して製造することができる。オキサゾールＡＡ２以外の中間体アゾール
類はスキームＡＢ、ＡＣ、及びＡＤに例示された方法に従って製造することがで
きる。

【００１７】

【化５】

【００１８】

【化６】

【００１９】チアゾール中間体ＡＢ２は、ハンツ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）環化方法（スキームＡ
Ｂ）を使用してアミノ酸残基（ＡＢ１）から三つの段階で製造することができる
。ＡＢ１はロウエッソンの試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ′ｓＲｅａｇｅｎｔ）を使
用して対応するチオアミドに転化される。次いでチオアミドをエチル３−ブロモ
ピルベートでアルキル化し、そして生成物を無水トリフルオロ酢酸で環化してＡ
Ｂ２を得る。ＸがＳである本発明のこれらの化合物は、スキームＡＡに例示され
た標準ペプチドカップリング方法を使用してＡＢ２から製造することができる。

【００２０】

【化７】

【００２１】５−メチル−オキサゾール中間体ＡＣ２はジペプチド（ＡＣ１）から二段階で
製造することができる（スキームＡＣ）。ＡＣ１を、デス−マルチン試薬（Ｄｅ
ｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｒｅａｇｅｎｔ）を使用して対応するメチルケトンに転化
し、次いでメチルケトンをトリフェニルホスフィン／ヨウ素により環化してＡＣ
２を得る。化合物１０の場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ誘導体を
、例えばＡＣ２からＴＦＡによるＢｏｃ除去に続いて、例えば、ホルムアルデヒ
ド／トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｔｒｉａｃｅｔｏｘ
ｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）による還元アルキル化により製造し、次いで式ＡＡ
に示されたように合成を完了させる。

【００２２】ＸがＮＲ₄であるこれらの出発物質は当業者に知られた方法に従って合成することができる（Ｓ．Ｋ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，
３７，３１００）。この方法では、Ｂｏｃ−ｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ＡＤ１）と４−
アミノ−イソキサゾールとのＥＤＣ媒介カップリング、続いて水素化（Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ）及び水酸化ナトリウム媒介環化により、対応する２−置換イミダゾール
−４−カルボキサルデヒド（ＡＤ２、スキームＡＤ）を得る。このアルデヒドの
標準方法（ＮａＣｌＯ₂）を使用する対応するイミダゾール−４−カルボン酸への酸化及びトリメチルシリルジアゾメタンエステル化によりイミダゾールＡＤ３
が得られる。ＸがＮＲ₄である本発明のこれらの化合物は、スキームＡＡに例示された標準ペプチドカップリング方法を使用してＡＤ３から製造することができ
る。公知の方法によるイミダゾールのアルキル化により、Ｒ₄がアルキルである本発明のこれらの化合物が製造される。

【００２３】

【化８】

【００２４】本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分として本発明の１種以上
の式（Ｉ）の化合物又はその塩を慣用の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体
と均質に混合する。該担体は、投与、例えば経口又は非経口、例えば筋肉内投与
のために所望される製剤の形態に依存して広い多様な形態をとることができる。
経口投与形態の組成物を製造するには、通常の製薬学的媒体のいずれでも使用す
ることができる。かくして、液体経口製剤、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、
及び溶液剤では、適当な担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香
味剤、保存剤、着色剤等を包含し；固体経口製剤、例えば、粉末剤、カプセル剤
、カプレット剤、ゲルカップ剤及び錠剤では、適当な担体及び添加剤は、デンプ
ン、糖、希釈剤、粒状化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。錠剤及びカプ
セル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口投与単位形態であり、この場
合に、固体の製薬学的担体が使用されるのは明らかである。所望により、錠剤を
標準技術により糖被覆又は腸溶性被覆することができる。非経口剤（ｐａｒｅｎ
ｔｅｒａｌｓ）では、担体は、通常無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助長
させるためもしくは保存のための他の成分を含むことはできる。注入可能な懸濁
液剤も製造することができ、この場合には、適当な液体担体、懸濁化剤等を使用
することができる。本発明の製薬学的組成物は、投与単位当たり、例えば、錠剤
、カプセル剤、粉末剤、注射剤、ティースプーンフル剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕ
ｌ）等当たり上記した有効用量を送りこむのに必要な活性成分の量を含有するで
あろう。本発明の製薬学的組成物は、単位投与量単位当たり、例えば、錠剤、カ
プセル剤、粉末剤、注射剤、坐剤、ティースプーンフル剤等当たり、約０．０３
ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ）を含有し、そし
て約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日）の用
量で与えられることができる。しかしながら、投与量は患者の要求、処置される
病状のひどさ及び使用される化合物に依存して変えることができる。毎日の投与
（ｄａｉｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又は周期的後投与（ｐｏｓｔ−
ｐｅｒｉｏｄｉｃｄｏｓｉｎｇ）を使用することができる。

【００２５】生物学本発明の化合物は、その血小板表面受容体のトロンビンのタンパク質分解的開
裂により誘発される血小板活性化を阻止し、それにより血小板凝集を抑制する。
従って、このような化合物は、動脈及び静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓崩壊治
療及び血管形成術後の再閉塞及び種々の血管閉塞疾患のような血小板媒介血栓疾
患を処置するのに有用である。

【００２６】生体外トロンビン受容体結合アッセイＣＨＲＦ膜（ＪｏｎｅｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９
９２，１１３６，２７２）を−７０℃から解凍し、最大速度で５分間遠心分離し
、結合緩衝液（５ｍＭＭｇＣｌ₂及び０．１％ＢＳＡを含有する５０ｍＭＨＥＰＥＳ）で２回洗浄し、そして結合緩衝液中に再懸濁させた（２５μｇ／１０
０ｍＬ）。膜１００μｌを２４−ワラックプレート（２４−Ｗａｌｌａｃｐｌ
ａｔｅｓ）に加えそしてトムテク装置（Ｔｏｍｔｅｃｈａｐｐａｒａｔｕｓ）
に送った。典型的な実験では、サンプル（１２５μｇ／ｍＬ中間プレート（ｉｎ
ｔｅｒｍｅｄｉａｒｙｐｌａｔｅ）、２０％ＤＭＳＯからの）６μｌ及び緩衝
液４４μｌをプレートに送る（化合物の最終濃度は３．７μｇ／ｍｌ、０．６％
ＤＭＳＯである）。同様に、２０％ＤＭＳＯ６μｌ及び緩衝液４４μｌをカラム
１（ＮＳＢ）及びカラム１２（ＴＢ）の両方に送る。１０μｌのＳｅｒ−ｐＦＰ
ｈｅ−Ｈａｒ−Ｌｅｕ−Ｈａｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂（７２１−４０；脱イオン水中５００μＭ）をカラム１に加える。５０μｌのトリチウム化された７２
１−４０（比活性４６Ｃｉ／ミリモル）をすべてのウエルに加える。プレートを
２０秒間良く混合し、３０分間インキュベーションし、次いでスカトロン採取器
（Ｓｋａｔｒｏｎｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して１０ｍＭＨＥＰＥＳ／１
３８ｍＭＮａＣｌにより採取する。フィルター（ＧＦ／ＣＢｒａｎｄｅｌ
ＦＰＸＬＲ２９６）をＨＥＰＥＳ／０．１ＭＮ−アセチルグルコサミン中の
０．５％ポリエチレンイミン中に３時間予備浸漬し、サランラップ内にセットし
、マイクロ波中で３分間乾燥し、そしてサンプルバッグ（Ｗａｌｌａｃ１４５
０−４３２）に入れる。４．５ｍＬのシンチレーション流体（Ｗａｌｌａｃ，Ｂ
ｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔ１２０５−４４０）を加える。バッグをシール
し、フィルターカセット（Ｗａｌｌａｃ１４５０−１０４）に入れ、そしてミ
クロベータカウンター（ｍｉｃｒｏｂｅｔａｃｏｕｎｔｅｒ）で分析する。

【００２７】トロンビン誘発ゲルろ過血小板凝集アッセイの生体外抑制血小板凝集の百分率を、化合物処理血小板濃厚物対照処理血小板濃厚物の光透
過率の増加として計算する。ヒト血液を薬剤を含まない正常の供血者から０．１
３Ｍクエン酸ナトリウムを含有するチューブ内に得た。血小板に富んだ血漿（Ｐ
ＲＰ）を２５℃で１０分間の２００×ｇでの全血の遠心分離により集める。ＰＲ
Ｐ（５ｍＬ）をセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）２Ｂ（床容積５０ｍＬ）を
とおしてゲルろ過し、そして血小板計数を２×１０⁷血小板／サンプルに調節する。下記の成分をシリコン処理されたキュベットに加える：濃厚血小板ろ液及び
タイロードの緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ′ｓｂｕｆｆｅｒ）（０．１４ＭＮａＣ
ｌ、０．００２７ＭＫＣｌ、０．０１２ＭＮａＨＣＯ₃、０．７６ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、０．００５５Ｍグルコース、２ｍｇ／ｍＬＢＳＡ及び５．０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）３５０μｌに等しい量、２０ｍＭカルシウム５０μ
ｌ及び試験化合物５０μｌ。アゴニスト（１単位／ｍＬのトロンビン５０μｌ）
の添加の後３分間バイオデータ血小板凝集計（ＢＩＯＤＡＴＡａｇｇｒｅｇｏ
ｍｅｔｅｒ）において凝集を監視する。

【００２８】表ＩＩは本発明の化合物の生物学的活性を示す。表は、トロンビン受容体結合
アッセイにおける化合物のＩＣ₅₀値（μＭ）及び２つのアゴニスト、トロンビン
又はＳＦＬＬＲＮ−ＮＨ₂（ＴＲＡＰ）により刺激された血小板凝集に対するＩＣ₅₀値（μＭ）を含む。

【００２９】

【表２】

【００３０】（実施例）保護されたアミノ酸をＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｃａｌ又はＢａｃｈｅｍＢ
ｉｏｓｃｉｅｎｃｅＩｎｃから購入した。すべての他の化学薬品はＡｌｄｒｉ
ｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から購入した。高フイール
ド¹ＨＮＭＲスベクトルをＢｒｕｋｅｒＡＣ−３６０分光計において３６０ＭＨｚで記録し、そしてカップリング定数はヘルツ（Ｈｅｒｚ）で与えられる。融
点はメル−テンプＩＩ融点装置（Ｍｅｌ−ＴｅｍｐＩＩｍｅｌｔｉｎｇｐ
ｏｉｎｔａｐｐａｒａｔｕｓ）で決定しそして補正はしない。ミクロ分析をＲ
ｏｂｅｒｔｓｏｎＭｉｃｒｏｌｉｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ，．
Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙで行った。

【００３１】実施例において及びこの出願全体にわたって、下記の略号は下記する意味を有
する。

【００３２】ＡｃアセチルＢｎベンジルＢｏｃｔ−ブトキシカルボニルＣｂｚベンジルオキシカルボニルＣＰ化合物ＤＣＥ１，２−ジクロロエタンＤＣＭジクロロメタンＤＩＣジイソプロピルカルボジイミドＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ１，２−ジメトキシエタンＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥＤＣエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸Ｅｔ₂ＯジエチルエーテルＦｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニルＨＯＢＴヒドロキシベンゾトリアゾールｉ−ＰｒイソプロピルＮＭＭＮ−メチルモルホリンＯＳｕＮ−オキシスクシンイミドＰｍｃ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルＰＴＳＡｐ−トルエンスルホン酸ＲＴ室温ＴＦＡトリフルオロ酢酸アミノ酸略号を以下に定義する。

【００３３】Ａｌａアラニン β−Ａｌａ β−アラニンＡｒｇアルギニンＡｓｐアスパラギン酸Ｃｈａシクロヘキシルアラニンｐ−Ｆ−Ｐｈｅ４−フルオロフェニルアラニンＧｌｕグルタミン酸ＧｌｙグリシンｈＡｒｇホモアルギニン（ホモＡｒｇ）ＨｉｓヒスチジンＩｌｅイソロイシンＬｅｕロイシンＬｙｓリシンＯｒオルニチンＰｈｅフェニルアラニンＳａｒサルコシンＳｅｒセリンＴｈｒトレオニンＴｙｒチロシンメチル２−［１（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］オキサゾール−４−カルボキシレート（ＡＡ２）５℃のＢｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．０１８モル）、ＤＣＭ（２００ｍ
Ｌ）、Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ（０．０１８モル）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ）及びＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（０．０３６モル）の溶液に、ＮＭＭ（０．０３６モル）を加えた。
反応を３．５時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ ₄ ）、そして蒸発させて白色粉末（５．９ｇ）を得た。粉末をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド（０．０１５モル）で処理しそして還流で１時間加熱した。反応を
室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて白色
固体（４．８ｇ）を得た。固体をベンゼン（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｃｕ（ＯＡ
ｃ）₂（０．０１４モル）、ＣｕＢｒ（０．０１４モル）、及びｔ−ブチルパーオキシベンゾエート（０．０２０モル）で処理し、そして還流で５時間加熱した
。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。ろ液の層を分離させそして有機層を乾燥し、そして蒸
発させて褐色油（ｂｒｏｗｎｏｉｌ）とした。油をシリカゲル（２％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ）上で精製して金色の固体（１．７５ｇ）としてＡＡ２を得た：Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，４Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ
）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ３６５（ＭＨ＋）下記の実施例により本発明を更に詳細に説明する。該実施例は本発明を説明す
ることを意図するものであって本発明を限定することを意図するものではない。

【００３４】実施例１２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］オキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド（１）中間体ＡＡ２（４．１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ
）に溶解しそして１時間撹拌した。溶液を濃縮して褐色油を得、そしてこの油を
ヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕した。油をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−
Ｓａｒ−ＯＳｕ（４．１ミリモル）及びＮＭＭ（１２．３ミリモル）で処理し、
そして２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（２％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）により精製して褐色油（ＡＡ３、１．０ｇ）を得た。ＡＡ３（２．
１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、水性ＬｉＯＨ（４
ミリモル／２０ｍＬ水）で処理しそして２時間撹拌した。反応をクエン酸（０．
５ｇ）で酸性化しそしてＣＨＣｌ₃（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機物質を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて金色の発泡体（０．８５ｇ）を得た。こ
の発泡体（２．０ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解しそしてＨ−Ｃｈａ−
ＯＭｅ・ＨＣｌ（２．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（
３．０ミリモル）及びＮＭＭ（４．０ミリモル）で処理した。この混合物を２時
間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離させた。有機層を乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（３％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）により精製して、金色の油（ＡＡ４，１．０ｇ；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ
５８９，ＭＨ＋）を得た。ＡＡ４（１．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に
溶解し、５℃に冷却し、水性ＬｉＯＨ（３．４ミリモル／２０ｍＬ水）で処理し
、そして２時間撹拌した。反応をクエン酸（０．５ｇ）で酸性化しそしてＣＨＣ
ｌ₃（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて金色の油（０．７１ｇ）を得た。油（１．２ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ
）に溶解し、そしてＨ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＮＨＣＨ₂Ｐｈ（１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４ミリモル）及びＮＭＭ（１．
２ミリモル）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ
そしてシリカゲルクロマトグラフイー（７％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して
透明なガラス（０．９０ｇ）を得た。このガラスをＤＣＭ（５ｍＬ）及びアニソ
ール（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、そして２．５時間
撹拌した。溶液を蒸発させ、そして得られる緑色の油をＥｔ₂Ｏ（４×３０ｍＬ）で摩砕し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして白色粉末（０．９０ｇ）として単離し
た。融点１２７〜１３０℃；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ７２０（ＭＨ⁺）；［α］² ⁴ Ｄ−２１．８゜（ｃ０．２８，ＭｅＯＨ）。分析．Ｃ₃₇Ｈ₅₀Ｎ₉Ｏ₅Ｆ・２．０ＴＦＡ（９４７．９１）にたいする計算値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，５．５３；Ｎ
，１３．３０．実測値Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．０５。

【００３５】実施例２２−［１（Ｓ）−β−アラニンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］オキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド（２）実施例１に記載の方法を使用して化合物２を製造した。中間体ＡＡ２（２．２
ミリモル）をＴＦＡで脱保護し、次いで説明した如くしてＨ−β−Ａｌａ−ＯＳ
ｕ（２．２ミリモル）と反応させた。化合物２を白色粉末（０．２１ｇ）として
単離した。融点１０８〜１１２℃；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ７２０（ＭＨ＋）；
分析．Ｃ₃₇Ｈ₅₀Ｎ₉Ｏ₅Ｆ・２．０ＴＦＡ・０．５Ｈ₂Ｏ（９５６．９３）にたいする計算値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１３．１７；ＫＦ，０．９１
．実測値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，５．９５；Ｎ，１３．２０；ＫＦ，０．８８
。

【００３６】エチル２−［１（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チアゾール−４−カルボキシレート（ＡＢ２）ジオキサン（６０ｍＬ）中のＡＢ１（１４．９ミリモル）の溶液に、ロウエソン
の試薬（８．９ミリモル）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、ろ過し、ろ液
を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に
より精製してチオアミド（３．９ｇ）を得た。チオアミド（１３．１ミリモル）
をＤＭＥ（８０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃（０．１０モル）及びエチルブロモピルベート（３９．３ミリモル）で処理しそして２０分間撹拌した。混合物を
５℃に冷却し、ＴＨＡＡ（５２．４ミリモル）、ピリジン（０．１０モル）及び
ＤＭＥ（１０ｍＬ）の溶液で処理し、そして氷浴を除去した。この混合物を１７
時間撹拌し、ろ過し、濃縮し、ＤＣＭで希釈しそして水で洗浄した。有機層を乾
燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そしてシリカゲルクロマトグラフイー（１．５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）により精製して白色発泡体（４．６ｇ）としてＡＢ２を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、５．３（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１
．５（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ３９５（Ｍ
Ｈ⁺）。

【００３７】実施例３２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンフェネチルアミド（３）化合物１で説明した方法により化合物３を製造した。中間体ＡＢ１（１．２ミ
リモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）に溶解し、得られる溶液
を１時間撹拌した。次いで溶液を濃縮して褐色油を得、そしてこの油をヘキサン
（５０ｍＬ）で摩砕した。油をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｓａｒ−
ＯＳｕ（１ミリモル）及びＮＭＭ（３ミリモル）で処理し、そして２４時間撹拌
した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し
て油を得た。この油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、水性ＬｉＯ
Ｈ（１ミリモル／６ｍＬ水）で処理しそして２時間撹拌した。反応をクエン酸（
０．２ｇ）で酸性化しそしてＣＨＣｌ₃（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機物質を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて発泡体を得た。この発泡体（０．５
ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解しそしてＨ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（
０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１ミリモル）及びＮ
ＭＭ（１．５ミリモル）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
により精製して、透明な油を得た。油をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却
し、水性ＬｉＯＨ（０．２ミリモル／４ｍＬ水）で処理し、そして２時間撹拌し
た。反応をクエン酸（０．５ｇ）で酸性化しそしてＣＨＣｌ₃（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させて金色の油（０．７
１ｇ）を得た。油（１．２ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＨ
−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０
ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４ミリモル）及びＮＭＭ（１．２ミリモル）で処
理した。この混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。有機層を乾燥し、蒸発させそしてシリカゲルクロマトグラフ
イー（７％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して透明なガラス（０．３ｇ）を得た
。ガラスをＤＣＭ（５ｍＬ）及びアニソール（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（
１０ｍＬ）で処理し、そして２．５時間撹拌した。溶液を蒸発させ、そして得ら
れる褐色油をＥｔ₂Ｏ（４×３０ｍＬ）で摩砕し、乾燥しそしてベージュ色の粉末（０．０９３ｇ）として単離した。Ｈ¹ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．２（
ｍ，２Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）
、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ，９Ｈ）、５
．４（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｑ，２
Ｈ）、３．０〜３．５（ｍ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）
、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３〜１．９（ｍ，１０Ｈ）、０．８〜１．３（ｍ
，１０Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ７５０（ＭＨ⁺）。

【００３８】実施例４２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］トリアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−ホモアルギニルフェニルアラニンアミド（４）実施例３に記載の方法により、ＡＢ２（１．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｓａｒ
−ＯＳｕ（１．０ミリモル）から化合物４を製造し、そして黄褐色（ｔａｎ）粉
末（０．０２１ｇ）として単離した。Ｈ¹ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３８
（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）
、７．０〜７．４（ｍ，９Ｈ）、５．４（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４
．４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｑ，２Ｈ）、３．４（ｍ，４
Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．
７（ｍ，１Ｈ）、１．３〜１．８（ｍ，８Ｈ）、０．８〜１．４（ｍ，１６Ｈ）
；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ８０７（ＭＨ⁺）。

【００３９】実施例５２−［１（Ｓ）−イソロイシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］トリアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニル−フェニルアラニンアミド（５）実施例３に記載の方法により、ＡＢ２（１．３ミリモル）及びＢｏｃ−Ｉｌ
ｅ−ＯＨ（１．３ミリモル）から化合物５を製造し、そして淡黄色（ｐａｌｅ
ｙｅｌｌｏｗ）粉末（０．０７９ｇ）として単離した。Ｈ¹ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ ９．２（ｍ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７〜８．１（ｍ，７Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ，９Ｈ
）、５．４（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．３（
ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、
２．７〜３．２（ｍ，６Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．０〜１．７（ｍ，１８
Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ８３
５（ＭＨ⁺）。

【００４０】実施例６２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チアゾール−４−カルボキシ−リシル−アルギニン−フェネチルアミド（６）実施例３に記載の方法により、ＡＢ２（１．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｓａ
ｒ−ＯＳｕ（１．４ミリモル）から化合物６を製造し、そして黄褐色（ｔａｎ）
粉末（０．０９９ｇ）として単離した。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ７２５（ＭＨ⁺ ）。

【００４１】メチル２−［１（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチルオキサゾール−４−カルボキシレート（ＡＣ２）実施例ＡＡ２のＢｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＯＭｅの製造で述べた方法
により製造されたジペプチドＡＣ１（１２．６ミリモル）をＤＣＭ（１２５ｍＬ
）及び水（０．２ｍＬ）に溶解しそして１，１，１−トリス（アセチルオキシ）
−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾジオキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−
マルチン試薬；１５．１ミリモル）で処理した。反応を３０分間撹拌し、ＤＣＭ
（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー（３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）により精製してケトンを得た。ＤＣＭ（７０ｍＬ）、ＰＰｈ
３（８．３ミリモル）、及びＴＥＡ（１６．５ミリモル）の溶液をケトン（８．
３ミリモル）で処理しそして５分間撹拌した。混合物を水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃及び飽和ＮａＨＣＯ₃により洗浄しそして有機層を乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してＡＣ２を
白色発泡体（２．５ｇ）として得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．１（ｍ，
２Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３
．２（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓｍ／ｅ３７９（ＭＨ⁺）。

【００４２】実施例７２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ −５−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド（７）化合物１の製造で説明した方法により化合物７を製造した。中間体ＡＣ１（１
．３ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）に溶解し、そして
溶液を１時間撹拌した。溶液を濃縮して黄褐色油（ｔａｎｏｉｌ）を得、そし
てこの油をヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕した。油をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し
、Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＳｕ（１．３ミリモル）及びＮＭＭ（４ミリモル）で処理
し、そして２４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフイー（２％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ）により精製して油を得た。この油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５
℃に冷却し、水性ＬｉＯＨ（１ミリモル／６ｍＬ水）で処理し、混合物を２時間
撹拌した。反応混合物をクエン酸（０．２ｇ）で酸性化しそしてＣＨＣｌ₃（２ ×７０ｍＬ）で抽出した。有機物質を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて
発泡体を得た。この発泡体（０．６ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解しそ
して溶液をＨ−Ｃｈａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．６ミリモル）、ＨＯＢＴ（３ｍｇ
）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１ミリモル）及びＮＭＭ（１．５ミリモル）で処理した。
この混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈し、そして層を分離させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色油を
得た。油をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、水性ＬｉＯＨ（０．２ミ
リモル／４ｍＬ水）で処理し、そして混合物を２時間撹拌した。反応混合物をク
エン酸（０．５ｇ）で酸性化しそしてＣＨＣｌ₃（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物質を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸発させてガラス（０．７１ｇ）を得た
。ガラス（１．２ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、そして溶液をＨ−
Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＮＨＢｎ（１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２．４ミリモル）及びＮＭＭ（１．２ミリモル）で処理した。この混
合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈しそして層を分離させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させそして残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイー（７％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）により精製して透明なガラス（０．３ｇ
）を得た。ガラスをＤＣＭ（５ｍＬ）及びアニソール（０．５ｍＬ）に溶解し、
得られる溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、そして２．５時間撹拌した。溶液
を蒸発させ、そして得られるガラスをＥｔ₂Ｏ（４×２５ｍＬ）で摩砕し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして白色粉末（０．１０ｇ）として単離した。融点１１７〜
１２１℃；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ７３４（ＭＨ⁺）。分析．Ｃ₃₈Ｈ₅₂Ｎ₉Ｏ₅Ｆ・２．０ＴＦＡ・０．５Ｈ₂Ｏ（９７０．９４）にたいする計算値：Ｃ，５１．９６；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．９８；ＫＦ，０．９４．実測値：Ｃ，５１．
８８；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．６０；ＫＦ，１．０。

【００４３】実施例８２−［１（Ｓ）−Ｎ（ｔａｕ）−ベンジル−ヒスチジンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド（８）化合物７の製造で説明した方法によりＡＣ２（１．１ミリモル）及びＢｏｃ−
Ｈｉｓ（Ｂｎ）−ＯＨ（１．１ミリモル）から化合物８を製造し、そして白色粉
末（０．０８３ｇ）として単離した。融点１０１〜１０６℃；ＦＡＢ−ＭＳｍ
／ｅ８９０（ＭＨ⁺）；分析．Ｃ₄₈Ｈ₆₀Ｎ₁₁Ｏ₅Ｆ・２．６ＴＦＡ・０．８アニ
ソール・１．０Ｈ₂Ｏ（１２９４．５）にたいする計算値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．９０；ＫＦ，１．３９．実測値：Ｃ，５４．２３；Ｈ
，５．４４；Ｎ，１１．９６；ＫＦ，１．７５。

【００４４】実施例９２−［１（Ｓ）−アセトアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５ −メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド（９）化合物７の製造で説明した方法によりＡＣ２（１．２ミリモル）及びアセチル
クロリド（１．２ミリモル）から化合物９を製造し、そして白色粉末（０．１０
ｇ）として単離した。融点１１１〜１１６℃；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ７０５（
ＭＨ⁺）；分析．Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₈Ｏ₅Ｆ・１．０ＴＦＡ・１．０アニソール・１．０Ｈ₂Ｏ（９０１．７８）にたいする計算値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．４３；ＫＦ，２．０．実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，６．２７；Ｎ，
１２．４９；ＫＦ，２．３２。

【００４５】実施例１０２−［１（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ −５−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド（１０）化合物７の製造で説明した方法により製造された化合物１０は、下記のように
メチル２−［１（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−５−メチルオキサゾール−４−カルボキシレートを経由して合成された
。中間体ＡＣ２（１．０ミリモル）を説明した如くＴＦＡによりＢｏｃ基から脱
保護した。第一級アミンＴＦＡ塩をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍＬ）とに分配し、層を分離させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして蒸
発させてガラスとした。このガラスをＤＣＥ（１０ｍＬ）及び３７％ホルムアル
デヒド（０．２３ｍＬ）に室温で溶解し、次いでナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド（４．０ミリモル）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ
（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、得られる発泡体をシリカゲルクロマトグ
ラフイー（１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してメチル２−［１（Ｓ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチルオキ
サゾール−４−カルボキシレートをガラス（０．２４ｇ）として得た。このガラ
スを使用して実施例７に記載の方法により１０を製造した。化合物１０を黄褐色
粉末（ｔａｎｐｏｗｄｅｒ）（０．０８８ｇ）として単離した。融点１１５℃
；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ６９１（ＭＨ⁺）；分析．Ｃ₃₇Ｈ₅₁Ｎ₈Ｏ₄Ｆ・２．０ＴＦＡ・２．１Ｈ₂Ｏ（９５６．７５）にたいする計算値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．７１；ＫＦ，３．９５．実測値：Ｃ，５１．２４；Ｈ
，６．２８；Ｎ，１２．０９；ＫＦ，４．２３。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA15 BA32 CA59 DB70 NA14 ZA362 ZA542 ZC422 4H045 AA10 AA20 BA11 BA12 EA23

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】式中、Ａ₁はＳａｒ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（ＣＨ₂Ｐｈ）、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、β−Ａｌａ、Ａｌａより選ばれるアミノ酸残基、Ｃ₂ーＣ₆−アシル基
及びＣ₁ーＣ₈−アルキル基であり、Ａ₂はＣｈａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ及びＧｌｕより選ばれるアルキルアミノ酸残基、又はＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、ホモＡｒｇ及びＡｒｇより選ばれるア
ミノアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₃はＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ及びホモＡｒｇより選ばれるアミノアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₄はＰｈｅ及びＴｙｒより選ばれるアリールアルキル残基、又はアラルキルアミノ基であり、Ｒ₁はＨ又はアルキルより選ばれ、Ｒ₂はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アラルキル又は置換されたアラルキル基であり、Ｒ₃はＨ又はアルキルであり、ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ₄（ここでＲ₄はＨもしくはアルキルより選ばれる）より選
ばれる、により表される化合物及びその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】ＸがＯである請求項１の化合物。
【請求項３】ＸがＳである請求項１の化合物。
【請求項４】ＸがＮＲ₄である請求項１の化合物。
【請求項５】Ａ₁がアミノ酸残基であり、Ａ₂がアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₃がアミノアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₄がアラルキルであり、Ｒ₁がＨ又はアルキルであり、Ｒ₂がアリール又は置換されたアリールであり、Ｒ³がＨ又はアルキルであり、そしてＸがＳ、Ｏ又はＮＲ₄である、請求項１の化合物及びその製薬学的に許容できる塩。
【請求項６】ＸがＯである請求項５の化合物。
【請求項７】ＸがＳである請求項５の化合物。
【請求項８】ＸがＮＲ₄である請求項５の化合物。
【請求項９】２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］オキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−ア
ルギニンベンジルアミド、２−［１（Ｓ）−β−アラニンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル
］オキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジ
ルアミド、２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
チアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンフェネチル
アミド、２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
トリアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−ホモアルギニル−フ
ェニルアラニンアミド、２−［１（Ｓ）−イソロイシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル
］トリアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニル−フェ
ニルアラニンアミド、２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
チアゾール−４−カルボキシ−リシル−アルギニンフェネチルアミド、２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−５−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギ
ニンベンジルアミド、２−［１（Ｓ）−Ｎ「ｔａｕ）−ベンジル−ヒスチジンアミド−２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］−５−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロ
ヘキシルアラニル−アルギニンベンジルアミド、２−［１（Ｓ）−アセトアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５
−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニン
ベンジルアミド、及び２−［１（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−５−メチルオキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギ
ニンベンジルアミド、のいずれかより選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１０】２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］オキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−
アルギニンベンジルアミド、２−［１（Ｓ）−β−アラニンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル
］オキサゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンベンジ
ルアミド、及び２−［１（Ｓ）−サルコシンアミド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
チアゾール−４−カルボキシ−シクロヘキシルアラニル−アルギニンフェネチル
アミド、よりなる群から選ばれる請求項９の化合物。
【請求項１１】式【化２】式中、Ａ₁はＳａｒ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（ＣＨ₂Ｐｈ）、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、β−Ａｌａ、Ａｌａより選ばれるアミノ酸残基、Ｃ₂ーＣ₆−アシル基
又はＣ₁ーＣ₈−アルキル基であり、Ａ₂はＣｈａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐより選ばれるアルキルアミノ酸残基、及びＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、ホモＡｒｇ及びＡｒｇより選ばれるアミノアルキ
ルアミノ酸残基であり、Ａ₃はＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ及びホモＡｒｇより選ばれるアミノアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₄はＰｈｅ、Ｔｙｒより選ばれるアリールアルキル残基、又はアラルキルアミノ基であり；Ｒ₃はＨ又はアルキルであり；ＸはＳ、Ｏ又はＮＲ₄（ここでＲ₄はＨもしくはアルキルより選ばれる）より選
ばれる、の請求項１の化合物及びその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】ＸがＯである請求項１１の化合物。
【請求項１３】ＸがＳである請求項１１の化合物。
【請求項１４】ＸがＮＲ₄である請求項１１の化合物。
【請求項１５】Ａ₁がアミノ酸残基であり、Ａ₂がアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₃がアミノアルキルアミノ酸残基であり、Ａ₄がアリールアルキル又はアラルキルアミノであり、Ｒ³がＨであり、そしてＸがＳ、Ｏ又はＮＲ₄である、請求項１１の化合物。
【請求項１６】ＸがＯである請求項１５の化合物。
【請求項１７】ＸがＳである請求項１５の化合物。
【請求項１８】ＸがＮＲ₄である請求項１５の化合物。
【請求項１９】製薬学的に許容できる塩がトリフルオロアセテートである
請求項１の化合物。
【請求項２０】血小板媒介血栓疾患を治療するための有効量の請求項１の
化合物を製薬学的に許容できる担体と組み合わせて含有してなる血小板媒介血栓
疾患を処理するための組成物。
【請求項２１】血小板媒介血栓疾患を処理するのに有効量の請求項１の化
合物をこのような疾患にかかっている患者に投与することを含んでなる血小板媒
介血栓疾患を処理する方法。
【請求項２２】該量が０．０３ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項
２１の方法。