HUT77651A - Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77651A
HUT77651A HU9800216A HU9800216A HUT77651A HU T77651 A HUT77651 A HU T77651A HU 9800216 A HU9800216 A HU 9800216A HU 9800216 A HU9800216 A HU 9800216A HU T77651 A HUT77651 A HU T77651A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
optionally substituted
carbonyl
Prior art date
Application number
HU9800216A
Other languages
English (en)
Inventor
Benoit Bachand
John Dimaio
John W. Gillard
Sophie Levesque
Patrice Preville
M. Arshad Siddiqui
Yves St-Denis
Micheline Tarazi
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9426038.7A external-priority patent/GB9426038D0/en
Priority claimed from GBGB9510267.9A external-priority patent/GB9510267D0/en
Priority claimed from GBGB9510265.3A external-priority patent/GB9510265D0/en
Priority claimed from GBGB9510266.1A external-priority patent/GB9510266D0/en
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of HUT77651A publication Critical patent/HUT77651A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ρ/Ά x-L í <v S t. cd í>j F e 131 c c\ L χ |t>£ Ia. ..
A találmány trombot’ikus rendellenességek kezelésére felhasználható vegyületekre, közelebbről a trombin enzim új heterociklusps inhibitoraira vonatkozik.
Ατ-fcaíáljaány szerinti vegyüíebek} (I) általános képletében
(I)
A ^jolonfeéso-| (CH-Rg)0_i általános képletű csoport, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, oxigénatom vagy NRg általános képletű csoport; -aho-l·12448 KO
- 2 • * ·· · «« ·
R8 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy egy hi^tofób csoport;
(jj-eientés-e^ kénatom, szulfonilcsoport, oxigén-, nitrogénatom, metincsoport vagy CRgR7 általános képletű csoport,'
-ahol·
X /
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcspport;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, oxigénatom vagy NRg általános képletű csoport, akkor B jelentése CRgR7 általános képletű csoport;
D jelentése' (CH-R9)0_2 általános képletű csoport^ jri&i^Éen
R9 jelentése .'hidrogénatom, 1-.6^ szénatomos alkilcsoport vag^z>C(O)R1 általáno^képletű csoport,
L^és-^/űnétTncsoport^/kettős kötéssel kapcsolódik B-hez, ha B jelentése nitrogénatom vagy metincsoport; / ——
E |g^jL-entéae( metiléncsoport vagy -C^Rj általános képletű csoporttal szubsztituált metincsoport;
azzal a megkötéssel, hogy D és E közül csak egyet szübsztituál -CÍOJRi általános képletű csoport;
X ^elentésa-joxigénatom, N-R5 általános képletű csoport vagy
CH-R5 általános képletű csoport;
Y jelentése) oxigén-, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport,
N-R5 vagy CH-R8 általános képletű csoport;
R.
azzal a megkötéssel, hogy ^a X jelentése N-R5 általános képletű csoport, akkor Y jelentése CH-R8 általános képletű csoport vagy oxigénatom, és ha X jelentése oxigénatom, akkor Y jelentése CH-Rg általános képletű csoport;
Z ^j-elentése) oxigén-, kén- vagy két hidrogénatom;
Rj jelentése) poláris aminosavcsoport, adott esetben egy aminosavcsoporttal, peptidcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 (jelentései hidrogénatom vagy adott esetben 6 szénatomos arilcsoporttal, 6-tagú heterociklusos csoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 /jelentése) hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
R4 (és—Rg ^üOhTésé^égymá'gtól ft?
íöggetlenöá /liidrogénatom/
NR6R7 általános képletű csoporty adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport^. ^tdctü/^étben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsc>pt>/rctal megszakított és adott esetben hidroxicsopor^alú merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csppo^ttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicso^ortztal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szuJdSz titulált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vág)/ 3-7 a-£énatomos cikloalkilcsoporttal szubsztitu^lt 1-16/szénatomos alkilcsoport/ aminosav-oldalláricf vagyz/égy-hldrofób csoport, i
Le fék. 'Lreu.'úptK- étkeké I o-r ίνγ i x u. λ k í\ í Λ4. 1 U i -iX <r | I
Cvk-ΓΛ. A. ( 0
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY'
ADVOPATENT SZABADALMI IRODA M KŐVÁRI GYÖRGY szabadalmi ügyvivő
1011 Budapest. Fő u. 19
P98002 1 6
Owlülo- is psrrdcL'Y'Uf'-·'·'1·''-1 /-5 ( -c] ti-'ft!LK-kt\rboX^>v<crÍc felfl MOLEKULÁTOKÉGŰ BICIKLUSOS -TROMBIN-INHIBITOROK/ <d zj λ íl c } £-i Lis c X C !í\-t t,/ (λχζ 6ΙΊ I k-JC^'bsLut vJ Ck C
BIOCHEM PHARMA INC., Laval, Quebec, CA
Feltalálók:
DIMAIO, John, Montreal, Quebec, CA
SIDDIQUI, M., Arshad, Saint-Laurent, Quebec, CA
GILLARD, John, W., Bate d’Urfé, Quebec, CA
ST-DENIS, Yves, Montreal, Quebec, CA
TARAZI, Micheliné, Montreal, Quebec, CA
PREVILLE, Patrice, Saint-Charles Borromée, Quebec, CA
LEVESQUE, Sophie, Laval, Quebec, CA
BACHAND, Benőit, Montreal, Quebec, CA
A bejelentés napja: 1995. 12. 21.
Az elsőbbség napja: 1994. 12. 22. (9426038.7 GB)
1995. 02. 17. (9503136.5 GB)
1995. 05. 22. (9510265.3 GB)
1995. 05. 22. (9510267.9 GB)
1995. 05. 22. (9510266.1 GB)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/CA95/00708
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/19483
12488 KO • · ·
A találmány trombotikus rendellenességek kezelésére felhasználható vegyületekre, közelebbről a trombin enzim új heterociklusos inhibitoraira vonatkozik.
Az érfalakon történő túlzott thrombus-képződés akut cardiovascularis betegállapotokat vált ki; az ilyen akut cardiovascularis betegállapotok jelentik a gazdaságilag fejlett társadalmakban az egyik legfőbb halálokot. A haemostasisban részt vevő plazmaproteinek, például a fibrinogén, a proteázok és a celluláris receptorok olyan tényezők, amelyek a thrombus- vagy vérrögképződés elősegítésével lényegesen csökkentve a normál véráramlást és vérellátást, lényeges szerepet játszanak az akut és krónikus szívkoszorúér-betegségekben, valamint a cerebralis artériabetegségekben. A primer patológiás állapotokból származó vascularis aberratiók (például a hypertensio, az atheroscleroticus plakkok töredezése vagy a denudált endothelium) egy megfelelő válaszreakciót és a sérült hely kijavítását szolgáló biokémiai kaszkádot aktiválnak. A koagulációs kaszkádban a trombin kulcsfontosságú szabályozó enzim; a trombin pozitív és negatív visszacsatolási (feedback) szabályozóként sokoldalú szerepet játszik a folyamatban. Patológiás állapotokban azonban a trombin a trombinképződéshez szükséges ko-faktorok katalitikus aktivációjával, valamint a fibrin térhálósodásához és stabilizációjához szükséges XIII faktor aktivációjával egészül ki (amplifikálódik) .
A haemostasisra kifejtett közvetlen hatásán kívül a trombin közvetlen hatást gyakorol különféle, az arterialis thrombus betegség patogenezisét támogató és kiegészítő sejttípusokra is.
• · · · ·
- 3 Az enzim a vérlemezkék legerősebb olyan aktivátora, amely a vérlemezkék aggregációját és a trombotikus ciklus további kiterjedését eredményező anyagok (például ADP, TXA2, NE) felszabadulását okozza. A fibrinhálóban lévő vérlemezkék alkotják a fehér thrombus alapszerkezetét. A trombin az endothelialis sejtekre is közvetlen hatással van, amelynek eredményeként vasoconstrictor anyagok szabadulnak fel és adhéziós molekulák transzlokációja révén az immunsejtek kapcsolódására alkalmas helyek alakulnak ki. Ezen túlmenően az enzim simaizomsejt-mitogenezist és fibroblaszt-proliferációt is kivált. Az előbbiek elemzése alapján úgy tűnik, hogy a trombin aktivitásának gátlása a gyakorlatban is alkalmazható megoldás lehet a trombózissal kapcsolatos proliferatív események csillapítására.
Emlősökben a trombin leglényegesebb endogén neutralizáló faktora az antitrombin III (ATIII), amely egy,, az enzimre nézve csekély affinitással rendelkező, keringő plazma-makroglobulin. A vénás trombózis esetén alkalmazott heparin klinikai hatékonysága az ATIII/trombin kötés katalitikus fokozásán alapul. Ugyanakkor azonban a heparin más, a koagulációs kaszkádban lévő proteázok gátlását is katalizálja, és így a vérlemezkefüggő trombózisban kifejtett hatása a thrombus-kötő enzim hozzáférhetetlensége következtében nagymértékben csökken vagy megszűnik. A heparinnal hosszabb időn keresztül végzett kezelést követően hátrányos mellékhatásokat, például thromocytopeniát, osteoporosist és triglyceridaemiát figyeltek meg.
A trombin-aktivitás nagy molekulatömegű, természetes antikoaguláns protein inhibitorainak egyike az orvosi pióca (Hirudo • · · medicinalis) mirigyváladékából származó hirudin [Markwardt, F., Cardiovascular Drug Reviews, 10, 211 (1992)]. A természetes anyag hatékonysága kísérleti és klinikai trombózisok esetén egyaránt bizonyított. A hirudin gyógyászati alkalmazásának viszont igen súlyos hátrányát jelenti, hogy a hatóanyag antigén jellegű, ugyanakkor ennek semlegesítésére jelenleg még nincs megfelelő hatékonyságú módszer; a hirudin igen erős kötési jellemzőket mutat a trombinra vonatkozóan. A trombin iránti rendkívül nagy affinitás egészen egyedi, amely a katalitikus hellyel és egy, az enzimen lévő távolabbi anionkötő külső hellyel történő egyidejű kölcsönhatásnak tudható be.
A trombin-aktivitás hirudinszerű molekulák, például hirulog [Maraganore, J. M. et al., Biochemistry, 29, 7095 (1990)] vagy hirutonin peptidek [DiMaio, J. et al., J. Med. Chem., 35, 3331 (1992)] alkalmazásával is csökkenthető.
A trombin-aktivitás olyan, kis molekulatömegű vegyületekkel is gátolható, amelyek a fibrinogénnel konkurálnak a trombin katalitikus helyéért, miáltal gátolják a protein vagy más protein-szubsztrátok, például a trombin receptor proteolízisét. Az enzim-inhibitor vegyületek megtervezésének egyik szokásos stratégiája során utánozzák az enzim természetes szubsztrátjának primer és szekunder szerkezete által meghatározott specifitást. Például Blomback és munkatársai először egy olyan trombin-inhibitort terveztek, amelyet a proteolitikusan érzékeny szakaszt tartalmazó fibrinogén A(LBl)a lánc részleges szekvenciája alapján modelleztek [Blomback et al., J. Clin. Láb. Invest., 24, 59 (1969)]. A fibrinogén ezen szakasza legalább a következő, fenilalaninnal kezdődő csoportokat tartalmazza:
Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly
-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg í hasítható kötés
Az aminosavaknak a szakaszon belüli szisztematikus cseréje a (D)-Phe-Pro-Arg peptid által képviselt tripeptidil-inhibitor szekvenciát eredményezte, amely megfelel a trombinon lévő P3-P2-Pi helyi kötőhelyeken belüli kölcsönhatásoknak [Bajusz,
S. et al., Chemistry Structure and Biology, Proceedings of the
Fourth American Peptide Symposium, Walter, R., Meienhofer, J.,
Eds., Ann Arbor Science Publishers Inc., Ann Arbor, MI (1975),
603] .
Bajusz és munkatársai más, hasonló vegyületeket is bemutattak, amilyen például a (D)Phe-Pro-Arg-(CO)H (GYKI-14166) és a (D)MePhe-Pro-Arg-(CO)H (GYKI-14766) [Peptides-Synthesis, Structure and Function: Proceedings of the Seventh American
Peptide Symposium, Rich, D. H. & Gross, E., eds., Pierce Chemical Company (1981) 417] . Ezek a tripeptidil-aldehidek in vitro és in vivő egyaránt hatásos trombin-inhibitorok. Mind a
GYKI-14166, mind pedig a GYKI-14766 esetében feltételezhető, hogy az aldehidcsoport jelentősen hozzájárul a gátló hatáshoz, tekintve, hogy az aldehidcsoport erős kémiai reaktivitást mutatva a trombin katalitikus Ser195 csoportjával szemben, egy félacetálos intermediert alakít ki.
A trombint gátló hatás területén megjelentetett további ·· · · munkák során felhasználták a (D)-Phe-Pro-Arg tripeptid által létrehozott bázikus felismerési kötés ismétlődést, illetve különféle funkciós és reaktív csoportokat építettek be a ténylegesen hasítható kötésnek (azaz a Ρχ-Pir-nek) megfelelő helyre.
A 4 318 904. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Show olyan (klór-metil)-ketonokról (PPACK) számol be, amelyek reakcióba képesek lépni a Ser^gs és a H1S57 csoporttal. Ez a két csoport a trombin katalitikus triádjának a részét képezi [Bode, W. et al., EMBO Journal, é), 3467 (198.9)].
A (D)Phe-Pro-Arg általános ismétlődést hordozó trombin-inhibitorok más példái közé tartoznak a COOH-terminális bór-arginin-variánsok, például a megfelelő bórsavak vagy boronátok [Kettner, C. et al., J. Biol. Chem., 268, 4734 (1993)].
Az ilyen ismétlődést hordozó további, hasonló anyagok közé tartoznak a foszfonátok [Wang, C-L. J., Tetrahedron Letters, 33,
7667 (1992)] és az α-keto-észterek [Iwanowicz, E. J. et al.,
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12, 1607 (1992) ] .
B. Neises és munkatársai egy (triklór-metil)-keton trombin-inhibitort (MDL-73756) ismertettek, míg Attenburger és munkatársai egy hasonló [(difluor-alkil)-amid]-ketont írtak le [Attenburger et al., Tetrahedron Letters, 32, 7255 (1991)].
Maraganore és munkatársai egy egész sorozat olyan trombin-inhibitort ismertetnek (0 333 356. számú európai szabadalmi bejelentés; WO 91/02750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; 5 196 404·. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), amelyekbe beépítették a D-Phe-Pro- részt. Feltételezik, hogy ez az előnyös szerkezet jól beilleszkedik a
trombin aktív helyével szomszédos mélyedésbe. Ezeknek az inhibitoroknak a variánsai alapvetően a D-Phe-Pro- részre épülő lineáris vagy ciklusos peptidek.
A szabadalmi leírásoknak és a szabadalmi bejelentéseknek egy másik sorozata alfa-keto-amidok és peptid-aldehid-analógok alkalmazásával kifejlesztett, trombózissal szemben hatásos inhibitorokra vonatkozik (0 333 356. számú európai szabadalmi bejelentés; WO 93/15756., WO 93/22344., WO 94/08941. és WO 94/17817. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).
Mások az antitrombotikus hatóanyagok kutatása során a peptidekre, peptidszármazékokra, peptid jellegű alkoholokra vagy a ciklusos peptidekre összpontosították figyelmüket (WO 93/22344. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; 0 276 014.,
341 607. és 0 291 982. számú európai szabadalmi bejelentés).
Ismét mások ugyanezen célból az amidin-szulfonsav-csoportokat (4 781 866. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), illetve a para- vagy meta-szubsztituált fenilalanin-származékokat viszgálták (WO 92/08709. és WO 92/6549. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).
A Mitsubishi szabadalmi leírásainak és szabadalmi bejelentéseinek egy egész sorozata antitrombotikus szerekként történő felhasználásra alkalmas argininamid-vegyületeket ismertet. Az ezekben a dokumentumokban leírt kémiai szerkezetek az argininamid-vegyületen lévő oldalcsoportok különféle változataira vonatkoznak (4 173 630., 4 097 591., 4 096 255., 4 046 876. és
097 472. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint 1 131 621. és 2 114 153. számú kanadai szabadal8 mi bejelentés).
A 2 076 311. és a 2 055 850. számú kanadai szabadalmi bejelentésben olyan, ciklusos iminoszármazékokat ismertetnek, amelyek gátló hatást gyakorolnak a celluláris aggregációra.
A fentiekben hivatkozott példák között sok hasonló találunk, legalábbis abból a szempontból, hogy legalább egy olyan lineáris, aciklusos tripeptidil-ismétlődést tartalmaznak, amelyben egy arginilegységnek a bázikus oldalláncára van szükség a trombinban lévő P^ specifikus hasadás bázisánál elhelyezkedő karboxilátcsoporttal történő kölcsönhatáshoz. Két szomszédos hidrofób csoport előnyös Van dér Waals-kölcsönhatások révén további kötést biztosít egy, az enzim felületén lévő, P3-P2 helyként jelölt, szomszédos hidrofób hasadás belsejében.
A jelen találmány egyik tárgya olyan trombin-inhibitorokra vonatkozik, amelyek a megcélzott enzimmel, azaz a trombinnal szemben inhibitor-aktivitást fejtenek ki.
A találmánynak egy másik tárgya olyan trombin-inhibitorokra vonatkozik, amelyek a megcélzott enzimmel, azaz a trombinnal szemben inhibitor-aktivitást fejtenek ki, és amelyek gyógyszerészetileg elfogadható állapotban vannak.
A találmánynak egy további tárgya heterociklusos trombininhibitoroknak és készítményeiknek antikoaguláns és trombin-inhibitor szerekként történő felhasználására vonatkozik.
A találmánynak egy ismét további tárgya heterociklusos trombin-inhibitoroknak és készítményeiknek különféle trombotikus betegségek gyógyászati kezelésében történő felhasználására vonatkozik.
- 9 Szintén a találmány tárgyát képezi egy eljárás kis molekulatömegű trombin-inhibitorok előállítására. A találmány szerinti enzim-inhibitorokat az (I) általános képlettel írhatjuk le.
A jelen találmány trombin-inhibitor aktivitással rendelkező új. vegyületekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletében
A jelentése (CH-Rg)0_1 általános képletű csoport, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy egy hidrofób csoport;
B jelentése kénatom, szulfonilcsoport, oxigén-, nitrogénatom, metincsoport vagy CR5R7 általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport, akkor B jelentése CRgR7 általános képletű csoport;
jelentése (CH-R9)0_2 általános képletű csoport, amelyben
- 10 R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R! általános képletű csoport, és a metincsoport kettős kötéssel kapcsolódik B-hez, ha B jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
E jelentése metiléncsoport vagy -C(O)Ri általános képletű csoporttal szubsztituált metincsoport;
azzal a megkötéssel, hogy D és E közül csak egyet szubsztituál -C(O)Ri általános képletű csoport;
X jelentése oxigénatom, N-R5 általános képletű csoport vagy CH-R5 általános képletű csoport;
Y jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, N-R5 vagy CH-Rg általános képletű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ja X jelentése N-R5 általános képletű csoport, akkor Y jelentése CH-Rg általános képletű csoport vagy oxigénatom, és ha X jelentése oxigénatom, akkor Y jelentése CH-Rg általános képletű csoport;
Z jelentése oxigén-, kén- vagy két hidrogénatom;
Rl jelentése poláris aminosavcsoport, adott esetben egy aminosavcsoporttal, peptidcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 6 szénatomos arilcsoporttal, 6-tagú heterociklusos csoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint ·· · · ·
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport.
Amint az az alábbi leírásból egyértelműen kitűnik, a találmány szerinti molekulák, kompozíciók és eljárások antikoagulánsként vagy különféle, a trombin nemkívánatos hatásainak tulajdonítható betegségek kezelésére vagy megelőzésére történő felhasználásra, illetve diagnosztikai célokat szolgálnak.
A jelen találmány a trombin enzimet gátló molekulákra vonatkozik. A találmány szerinti molekulák az (I) általános képletnek megfelelő heterobiciklusos egységgel jellemezhetők,
X
(I) amelyben X, Y, Z, A, B, D, E, Rlz R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott.
A jelen leírásban alkalmazott hidrofób csoport (HG) kifejezés magában foglalja az összes olyan csoportot, amelynek a víz iránt nincs affinitás, illetve amely kiszorítja a vizet. A hidrofób csoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például ,a következők: olyan 1-20 szénatomos alkilcsoportok, 2-20 szénatomos alkenilcsoportok (például vinil-, allilcsoport) vagy
2-20 szénatomos alkinilcsoportok (például propargilcsoport), amelyeket adott esetben egy karbonilcsoport szakít meg (például egy acilcsoportot képezve); 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport,
1-20 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-20 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben az alifás részt adott esetben egy karbonilcsoport szakítja meg (például egy acilcsoportot képezve) és amelyben a gyűrűs rész adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil- vagy terc-butil-csoporttal szubsztituált; vagy egy hidrofób aminosav-oldallánc. Az előnyös hidrofób csoportok körébe tartozik a ciklohexil-, benzil-, benzoil-, fenetil- és a para-terc-butil-benzil-csoport.
Az arginilcsoport kifejezés egy arginin aminosavcsoportot jelent vagy ennek egy analógját vagy származékát jelenti. Például a természetes csoportnak egy analógjába vagy származékába beépül egy rövidebb vagy hosszabb metilénlánc az alfaszénatomtól (például egy etilén- vagy butilénlánc); a metilénláncot egy feszített csoport (például egy aril-, cikloalkilvagy egy heterociklusos csoport) helyettesíti; eliminálódik a láncvégi karboxilcsoport (azaz egy dekarboxi-származék jön létre) vagy hidroxicsoport (például egy aldehidcsoport kialakulá- 13 savai); illetve előfordulhatnak az előbbiek különféle kombinációi is.
Az alkilcsoport kifejezés egy olyan, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen láncú csoport, amely az adott helyen jelzett számú szénatommal rendelkezik.
Az aromás csoport vagy arilcsoport kifejezés egy olyan, 6-16 szénatomos telítetlen karbociklusos gyűrűs csoportot jelent, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, aminocsoporttal (például NRgR7 általános képletű csoporttal), halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. Az aromás csoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: fenil-, naftil-, fenantril- és antrilcsoport. Előnyös aromás csoport a fenil- és a naftilcsoport.
A cikloalkilcsoport kifejezés egy olyan, 3-7 szénatomos telített karbociklusos csoportra vonatkozik, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, aminocsoporttal (például NR6R7 általános képletű csoporttal), halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. A cikloalkilcsoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport. Az egyik előnyös cikloalkilcsoport a ciklohexilcsoport.
Az aralkilcsoport kifejezés egy olyan szubsztituensre vonatkozik, amelyben egy arilcsoport egy alkilláncon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez; az adott helyen az arilcsoport és az alkilcsoport együttes szénatomszámát tüntet- 14 jük fel. Az aralkilcsoport arilcsoportja vagy alkilcsoportja adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, aminocsoporttal (például NR6R7 általános képletű csoporttal), halogénatommal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
A heteroatom kifejezés — amennyiben másképpen nem jelöljük — oxigén- (O), nitrogén- (N) és kénatomot (S), valamint szulfinil- (SO) és szulfonilcsoportot (SO2) jelent. Nyilvánvaló, hogy az egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport kifejezés azt jelenti, hogy az alkilcsoport egy vagy több szénatomjának helyén a megfelelő vegyértékkel egy vagy több heteroatom helyezkedik el. Előnyösen az alkilcsoportokat adott esetben legfeljebb 4 heteroatom szakítja meg, és ugyancsak előnyösen két szomszédos szénatom esetén nincs mind a két szénatom heteroatommal helyettesítve.
A heterociklusos csoport kifejezés egy telített vagy telítetlen, egy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó, mono- vagy policiklusos (például biciklusos) csoportot jelent. Egy heterociklusos csoport adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, aminocsoporttal (például NR6R7 általános képletű csoporttal), halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, oxocsoporttal és/vagy
1-6 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet. A monociklusos heterociklusos csoportok kialakítására alkalmas vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: piridin, piperidin, pirazin, piperazin, pirimidin, imidazol, tiazol, oxazol, furán, pirán és • · · · · • · tiofén. A biciklusos heterociklusos csoportok kialakítására alkalmas vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: indol, kinolin, izokinolin, purin és karbazol.
A hidrofób aminosavcsoport kifejezés egy olyan aminosavcsoportra vonatkozik, amely az α-szénatomhoz kapcsolva egy alkil- vagy árucsoportot hordoz. Ennek megfelelően az olyan glicin, amely az α-szénatomhoz kapcsoltan nem tartalmaz ilyen csoportot, nem hidrofób aminosav. Az alkil- vagy arilcsoport szubsztituált lehet, azzal a megkötéssel, hogy a szubsztituens vagy a szubsztituensek nem befolyásolják hátrányosan az aminosav egészének hidrofób jellegét. A hidrofón aminosavak csoportjába egyrészt természetes aminosavak, például alanin, izoleucin, leucin, fenilalanin, másrészt nem természetes előfordulású (például a következő szakirodalmi helyen ismertetett) aminosavak tartoznak (The Peptides, vol. 5, 1983, Academic Press, Chapter 6; D.C. Roberts and F. Vellaccio). Az alkalmas nem természetes előfordulású aminosavak közé tartozik a ciklohexil-alanin és az 1-amino-ciklohexánkarbonsav.
Az aminosav-oldallánc kifejezés egy olyan szubsztituenst jelent, amely az aminocsoporthoz képest α-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. Például az alanin aminosav oldallánca egy metilcsoport, míg a fenilalanin esetén az oldallánc egy benzilcsoport.
Előnyösen R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebben R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és legelőnyösebben R2 jelentése hidrogénatom.
•· · ····· ·· ·.···· · · · • ······ 9 * · ······ ···· ··· ··· · ····
- 16 Előnyösen R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebben R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és legelőnyösebben R3 jelentése hidrogénatom.
Előnyösen R4 vagy R5 egyikének jelentése egy hidrofób csoport, például egy öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen, adott esetben egy másik karbociklusos csoporttal kondenzált karbociklusos csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom, adott esetben NR6R7 általános képletű csoporttal vagy karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport. A hidrofób csoport egy hídcsoporton (”spacer-en), például egy adott esetben egy vagy több (például 1-4) heteroatommal, karbonilcsoporttal vagy szulfonilcsoporttal megszakított 1-16 szénatomos alkilcsoporton keresztül kapcsolódhat a molekula további részéhez. Még előnyösebben R4 és R5 egyikének jelentése olyan fenil-, ciklohexil-, indolil-, tienil-, kinolil-, tetrahidroizokinolil-, naftil- vagy benzodioxolanil-csoport, amely egy adott esetben heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított 1-16 szénatomos alkilcsoporton keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez, míg a másik jelentése hidrogénatom, karbóxi-metil- vagy karboxi-etil-csoport.
Előnyösen A nincs jelen vagy jelentése metiléncsoport.
Előnyösen B jelentése kénatom vagy metiléncsoport.
Előnyösen D jelentése metiléncsoport.
Előnyösen E jelentése -C(O)R4 általános képletű csoporttal szubsztituált metincsoport, ahol R4 jelentése a fentiekben meghatározott .
Előnyösen X jelentése CH-R8 vagy N-R5 általános képletű csoport vagy kénatom.
Előnyösen Y jelentése CH-R8 általános képletű csoport vagy kénatom.
Előnyösen Z jelentése oxigénatom.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében Rx egy (Via), (VIb), (VIc) vagy (VId) általános képletű csoportot jelent, (Via)
r.Isk T (J)n >0-7 (VIc) 'N. ^P,
1-3
R„N, (VIb) <?>o-8
W ahol R11 3 elentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
K jelentése kémiai kötés vagy iminocsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2;
-CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoport; ~NH2, -CH2-NH2,
-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált 6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport; vagy egy adott esetben cianocsoporttal, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2~NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;
U jelentése cianocsoport, -NH2, -C(NH)-NH2 vagy
-NH-C(NH)-NH2 képletű csoport;
P jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy egy
CH
képletű kétvegyértékű csoport;
J jelentése adott esetben hidroxicsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és adott esetben egy, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
n értéke 0 vagy 1; és
T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, egy peptidlánc, 1-16 szénatomos alkilcsoport, 1-16 szénatomos alkoxicsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
Előnyösen RX1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.
Előnyösen K jelentése kémiai kötés.
Előnyösen G jelentése egy 3-7 szénatomos metilénláncon keresztül kapcsolódó -NH-C(NH)-NH2 képletű csoport vagy egy adott esetben 1-3 szénatomos metilénláncon keresztül kapcsolódó -C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Még előnyösebben G egy 3 szénatomos metilénláncon keresztül kapcsolódó -NH-C(NH)-NH2 képletű csoportot jelent.
Előnyösen P jelentése karbonilcsoport.
Előnyösen J jelentése -CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-CH2- képletű csoport, vagy kémiai kötés, ha n értéke 0. Még előnyösebben J jelentése kémiai kötés, miközben n értéke 0.
A találmány egyik egyedi megoldása értelmében az Rj szubsztituens a következő, a Bioorg. Med. Chem., j3, 1145 (1995) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásoknak megfelelően előállított aminosav-származékok közül kerül kiválasztásra:
• · · · · • ·
• ··
ahol n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; ni értéke 1 vagy 2; n2 értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7; és T jelentése a fentiekben meghatározott.
Egy előnyös találmány szerinti megoldás értelmében T jelentése egy 1-4 aminosavcsoportnak megfelelő hosszúságú peptidilcsoport, még előnyösebben a fibrinogén A vagy B lánca vagy ennek fragmentuma vagy származéka. Egy másik előnyös megoldás szerint T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, • ·
ahol az általános képletekben
X5, X10, XT1 és X12 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy C-X7 általános képletű csoport, ahol X7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-16 szénatomos arilcsoport;
X6 és X13 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, oxigén-, nitrogén-, kénatom, N-X7 vagy CH-X7 általános képletű csoport; és
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport. Előnyösen T a következők közül kerül kiválasztásra,
• · · · «
ahol az általános képletekben R’ jelentése a fentiekben mégha tározott.
Még előnyösebben T a következők közül kerül kiválasztásra
ahol az általános képletekben R' jelentése a fentiekben mégha tározott.
Még ennél is előnyösebben T a következők közül kerül kivá lasztásra,
- 25 • ·* ·
ahol az általános képletekben R’ jelentése a fentiekben meghatározott .
Legelőnyösebben T a következők közül kerül kiválasztásra,
R‘
vagy
ahol az általános képletekben R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propilvagy butilcsoport, és legelőnyösebben R' jelentése hidrogénatom.
Egy másik megoldás értelmében a találmány szerinti vegyületek a (II), (III), (IV) és (V) általános képletekkel írhatók le, (IV)
Rí
Rí
ahol az általános képletekben X, Y, B, Rlz R2, R3, R4 és Rg jelentése a fentiekben meghatározott.
Egy különösen előnyös megoldás értelmében a találmány szerinti vegyületek a (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képle- 26 tekkel írhatók le,
ahol az általános képletekben
B jelentése oxigén-, kénatom, metilén- vagy iminocsoport;
Y jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport,
N-R5 vagy CH-R8 általános képletű csoport;
R3 jelentése adott esetben egy aminosavcsoporttal, egy peptidilcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben
- 27 *··« · halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy egy hidrofób csoport; és n értéke 1 vagy 2.
A (VII) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak a következők:
0005 1- [a/1- { 6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propán ·
0010 1- [a/31- { 6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-bután
*· ·«·· · ·* ····· · «·
0015
0020
0025
1- [δΖ*- {6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3H-karbonil}-arginil]-2-(metoxikarbonil)-etán
1- [tP- { 6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-l-fenil-metán
2- {1-[{6S-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-3R-karbonil}-amino]-4-guanidino-l-butil}-2-[2-(metoxi-karbonil)-1-etil]—1,3-ditiolán
N- [2#- { 6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3, 2-a] piridin-3.R-karbonil }- (2Sj -arginil] - (2R) -
-pipekolinsav
0030 ··»· fc »w
0035 2—{1—[{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5íf-tiazolo [3,2-a]piridin-3R-karbonil}-amino]-4-guanidino-l-butil}-2-[2-karbamoil-l-etil]-1,3-ditiolán
0040 N- [2\Z*-{6S-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-(2S)-arginil]-nikotinamid
0045 N-[αΛ-{6S-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-2S-arginil]-izonikotinamid
0050 2-{1-[{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5/f-tiazolo [3,2-a]piridin-3R-karbonil}-amino]-4-guanidino-l-butil}-2-[4-karbamoil-l-butil]-1,3-
ditiolán • · ···· · • · • ·* · « * ···· ·»· 9
0055 2-{1-[{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5íf-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-amino]-4-guanidino-l-butil}-2-[2(metoxi-karbonil)-1-etil]-1,3-ditiolán
0060 [{ [pP--{6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-2S-arginil]-metil}-tio]ecetsav
0065 [{[fik-{6S-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5tf-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-metil}-tío]-ecetsav
0070 2-[{ [2#-{65-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-metil}-
-tio]-propionsav • · • · · · • ·
0075 2-[ { [#-{6S-(ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5.fi-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-metil}-tio]-etánszulfonsav
0080 N-{ [i^-{ 6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5.fi-tiazolo[3,2-a]piridin-3ff-karbonil}-arginil]-metil}-izokinolinium-klórid
0085 metil-3- [a/*- { 6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5.fi-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propionát
0090 -{3-[i#-{6S- (ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5ií-tiazolo[3,2-a] piridin-3.R-karbonil} -arginil]-propionil}-
-fenilalanil]-arginin-amid ····
3-[bP-{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propionsav metil-3-[lP-{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5íf-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propionát
2-[ri*-{6S-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5/í-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-benzotiazol metil-3-[αΛ-{6S-(3-ciklohexil-1-propil)-hexahidro-5-oxo-5íf-tiazolo [3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propionát
2- [^-{öS-benzil-hexahidro-5-oxo-5íí-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil]-arginil]-
-benzotiazol
0210 2-[Na-{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5íf-8a-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-benzotiazol
Η
0215 2-[i/x-{6R-benzil-hexahidro-5-oxo-5H-8a-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonilj-arginil]-benzotiazol
0220 2-[Z#- { 6R-benzil-hexahidro-8a-metil-5-oxo-5#-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-benzotiazol
0225 2-[n“-{6R-fenetil-hexahidro-8a-metil-5-oxo-5#-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-
-benzotiazol
0230 2- [2\/x-{6S-fenetil-hexahidro-8a-metil-5-oxo-52í-tiazolo [3, 2-a]piridin-3K-karbonil}-arginil]. -benzotiazol
0240 2-(7^-[6S-{[2-(trifluor-metil)-6-kinolil]-metil}-hexahidro-8a-nietil-5-oxo-5í/-tiazolo [3,2-a]piridin-37?-karbonil]-arginil}-benzotiazol
0245 2-[íf-{6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5íf-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-tiazol
0250 2- 6S-benzil-hexahidro-5-oxo-5í7-oxazolo [3,2-a]piridin-37?-karbonilj-arginil]-tiazol
H
H
0255 2-[/Vüt-{65-benzil-hexahidro-5-oxo-5/í-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-1. metil-1H-imidazol
H
0260 2-[!#-{6S-benzil-hexahidro-8a-metil-5-oxo-5í/-tiazolo [3, 2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-tiazol
0265 2-[í/*-{ 6S-(3-ciklohexil-l-propil)-hexahidro-5-oxo-51/-tiazolo [3, 2-a]piridin-3.R-karbonil }-arginil] -tiazol
0275 2-[^-{6S-(3-fenil-l-propil)-hexahidro-8a-meti1-5-oxo-5H-tiazoΙοί 3, 2-a]piridin-3R-karbonilj-arginil]-tiazol
0280 2-[Ι}/*-{6R-(3-fenil-l-propil)-hexahidro-8a-me ti1-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R. -karbonil}-arginil]-tiazol
0285 2-ÍW01-[6S-{ [2-(trifluor-metil)-6-kinolil]-metil}-hexahidro-8a-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil]-arginil}-tiazol
0295 2-[a/*- { 6R-ftálimido-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-tiazol
0305 2- [/#-{ 6R- [ (3-fenil-propionil)-amino]-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil] • · ·
-tiazol • · ·
0315 2- [2#- { 6S- [ (3-fenil-propionil)-amino]-hexahidro-5-oxo-527-
-tiazolo[3,2-a]piridin-377-karbonil}-arginil ]-tiazol
A (VII) általános képletű vegyületek még előnyösebb példái közé tartoznak a következő vegyületek:
0085 metil-3- [7^- { 6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-577-tiazolo[3,2-a]piridin-377-karbonil}-arginil] -propionát;
0090 7^-[7#'-{3-[7^-(65- (ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-577-tiazolo[3,2-a]piridin-377-karbonil}-arginil]-propionil}-fenilalanil]-arginin-amid;
0095 3- [7\Α- { 6S-benzil-hexahidro-5-oxo-577-tiazolo [3, 2-a]piridin-377-karbonil} -arginil] -propionsav;
0105 2- [2\Z*- { 6S- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-57í-tiazolo-[3,2-a]piridin-377-karbonil)-arginil]-benzotiazol;
0210 2- [Τ'/*- { 6S-benzil-hexahidro-5-oxo-577-8a-tiazolo [3, 2-a] piridin-327-karbonil]-arginil]-benzotiazol;
0220 2- [7\Ζ*- {677-benzil-hexahidro-8a-metil-5-oxo-577-tiazolo[3, 2-a] piridin-377-karbonil}-arginil] -benzotiazol;
0240 2 - {TV01- [ 6S- { [2- (trifluor-metil) -6-kinolil ] -metil} -hexahidro-8a-metil-5-oxo-577-tiazolo [3, 2-a] piridin-377-karbonil]-arginil}-benzotiazol;
0245 2- [T\A- { 6S-benzil-hexahidro-5-oxo-577-tiazolo [3, 2-a] piridin• · · · · • · • · · · ·
-3R-karbonil} - arginil]-tiazol;
0260 2- [N0·- { 65-benzil-hexahidro-8a-metil-5-oxo-5/í-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-tiazol;
0265 2- [f/*— { 65- (3-ciklohexil-l-propil) -hexahidro-5-oxo-5R-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-tiazol;
0285 2-(7^-[ 65- {[2-(trifluor-metil)-6-kinolil]-metil}-hexahidro-8a-metil-5-oxo-5íí-tiazolo [3, 2-a]piridin-3R-karbonil]-arginil}-tiazol; és
0315 2- [iP1- { 65- [ (3-fenil-propionil) -amino] -hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-tiazol.
A legelőnyösebb (VII) általános képletű vegyületek a következők:
0085 metil-3-[iP1-{65-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propionát; és
0105 2- [iP1- { 65- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo-[3, 2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-benzotiazol.
A (VIII) általános képletű tartoznak a következők:
0325 2- [iF-{3-(amino-metil)-2-benzoil-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]piridin-6-karbonil}-arginil]vegyületek előnyös példái közé
-benzotiazol ··· ·
2-[iF-{3-(amino-metil)-2- (fenil-acetil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]
-benzotiazol
2- [á/*- {2-benzoil-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]
-tiazol
2- [?/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
2- [lF-{2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-metil-tiazol
Νγ-\
Ο / NH s \ II ....
NH-U--NH,
/ NH S Me
NH-^-NH,
2-[n“-{2-(3-ciklohexil-propionil)-4-oxo-oktahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonilj-arginil]-tiazol
• · ····
0355 2 - { αΛ-[7-(3-fenil-propionil) -5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-4-naftil)-karbonil]-arginil}-tiazol
0365 2- [α/*-{2- (4-fenil-butiril)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0370 2-[Aj“-{2- (fenil-acetil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
NH
0375 2-[A^-{2-(2-amino-3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonilj-arginil]-tiazol
0380 2- [AJpt-{2-[2-amino-3- (4-hidroxi-fenil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-
-tiazol • *
- 41 0385 2- [iF- {2 - [2-amino-3- (4-fluor-fenil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0390 2-[í/1-{2-(3-fenil-propil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0395 2-[2#-{2-[2-amino-3-(ltf-3-indolil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]
-tiazol
0400 2-[N“-{2-[3-(3-tienil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0405 2-[ν“-{2-[3-(2-tienil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo [ 1,2-a] pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0410 2-[Α)“-{2-[3-(ltf-4-imidazolil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonilj-arginil]-tiazol o
NH
0415 2-[aA-{2-[2-amino-3-(3-tienil)-propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]
-tiazol
0420 2-[aA-{2-[(1,2,3, 4-tetrahidro-3-izokinolil)-karbonil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0425 2- [a/x- {2- (2-hidroxi-2-fenil-acetil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0430 2-[ aA-{2-(2-hidroxi-3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
- 43 2- [lF-{2-(fenoxi-acetil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
2- [2^-(2- (3-fenoxi-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
2- [2\Z*-{2- (fenetil-szulfonil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
2-[2#-{2-[ (2-naftil)-szulfonil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
HjN
NH
2-(2^- [2-{2- [ (2-propil-butiril)-amino]-3-(metoxi-karbonil)-propionil}-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil]-arginil}-
-tiazol ·»»· «
2-(3-fenil-l-propionil)-6-[(4-guanidino-l-butil)-karbamoil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
2-(3-fenil-l-propionil)-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
2-[íP-{2-(3-karboxi-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
2-[íP-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-etil-tiazol
2-[}P-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-metil-tiazol
NH
* · ··· · • »R· « • · • ·· · · • ··«« • ··· ·
0485 2- [a/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-4-metil-tiazol
0490 2- [a/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-4-etil-tiazol
NH
0495 2-(3-fenil-propionil)-6-[(4-amidino-fenil)-karbamoil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0500 2- [A/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-fenil-tiazol
'0505 2- [a/x— {2— (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-
-arginil]-5-benzil-tiazol ··
L • · « • · ·♦ •·· ··«
WC?
• <, ··· ι >
0510 2- [tF-[2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(4-amidino-fenil)-alanil]-tiazol
0515 2-[fF-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(3-amidino-fenil)-alanil]-tiazol
0520 2- [^/*-{2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-4-piperidil)-alanil]-tiazol
0525 2-[ff*-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil) -alanil]-tiazol
·*.· · ···*
0530 2- [λ/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-2-piperidil)-alanil]-tiazol »· · * ·»· ··· ···
0535 2- [fP- {2- (3-fenil-propionil) -3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil]-arginil]-tiazol
NH,
0540 2-[lP-{2-(3-fenil-propionil)-3-(2-karboxi-l-etil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0545
2-[lP-{2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-4-piperidil)-alanil]-
-tiazol • · · «
··· ··· ·
0550 2- [ff*- {2- (3-fenil-propionil) -3-(2-karboxi-l-etil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-4-piperidil)-alanil]-tiazol
0555
2- [2^-(2- (3-fenil-propionil) -3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol
0560 2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0565 2-(3-fenil-propionil)-3-(2-karboxi-l-etil)-4-oxo-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo-
[1,2-a]pirazin ····
0570 2- [7^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-t/*-metil-arginil]-tiazol
0575 2- [7^-(2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3- (l-amidino-4-piperidil) -tf'-metil-alanil]-tiazol
0580
2- [7)^-(2- (3-fenil-propionil) -3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-4-piperidil)-T^-metil-alanil]-tiazol
0585 2- [7^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3- (l-amidino-3-piperidil) -t/*-metil-alanil]-tiazol
• · · · ·
2-(3-fenil-propionil)-3-(2-karboxi-l-etil)-4-oxo-6-[N-(3-guanidino-l-propil)-N-metil-karbamoil]-oktahidropirrolo[1,2-a]pirazin
2- [lF-{2- (2-naftoil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]
-tiazol
2-[iF-{2-(1-naftoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]
-tiazol o
NH,
2-[lF-{2- [3- (1-naftil)-propionil]-4-oxo-oktahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonilj-arginil]-tiazol
2- [íF-{2- (4-terc-butil-benzoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
• · • ·
2- [λΛ-{2-[3,4-(metilén-dioxi) -benzoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
2-{ [2-{3- [3,4- (metilén-dioxi)-benzoil]-propionil}-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karboni1]-arginil}-tiazol
2- [í/*- {2- (2-naftoil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol
2- [2\Z*- {2- (2-naftoil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-4-piperidil)-alanil]-tiazol
2- (2-naftoil)-4-ΟΧΟ-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
• ·
0640 2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6- [ (4-amidino-benzil) -karbamoil]-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin
0645 2- (3-fenil-propionil)-4-OXO-6- [ {4-(1-imidazolil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-butil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin
0650 2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6- [ {4 - (2-amino-l-imidazolil) -1-[ (2-tiazolil)-karbonil]-1-butil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazin
0655 2- (3-fenil-propionil)-4-OXO-6- [ {3- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirroΙοί 1,2-a]pirazin
• · · · ·
0670 2-(3-fenil-propionil)-4-οχο-β-[{3-(2-amino-6-klór-4-pirimidinil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0675 2-(3-fenil-propionil)-4-ΟΧΟ-6-[{3-(6-amino-2-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0680 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{3-(2-amino-4-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0685 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(2-amino-4-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
« ·
0690 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(6-amino-2-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0695 2— {2—(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-[(2-tiazolil)-karbonil]-6-amidino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
0700
2— {2— (3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karboni1}-3-[(2-tiazolil)-karbonil]-7-amidino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
1-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-2-[(2-tiazolil)-karbonil]-4-guanidino-pirrolidin
0705 • · · ·· · ·
0710 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{1-(4-amino-ciklohexil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-metil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0715 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-amino-ciklohexil)-1- [ (2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0720 2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-amino-fenil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0725 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-[4-(amino-metil)-fenil]-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0730
2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-[4-(amino-metil)-fenil]-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0735 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-piperidil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0740 2-(3-fenil-propionil)-4-OXO-6-[{1-(3-piperidil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-metil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin
0745 2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6- [ {2-(3-guanidino-ciklohexil)-1- [ (2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
···· · ··
0750 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6- [ {2- (4-guanidino-ciklohexil) -1- [ (2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0755 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6- [ {2- (2-guanidino-ciklohexil)-1- [ (2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0760 2- [ljx-{2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-benzil-tiazol
s
65 2- [a/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-fenil-tiazol
0770 2- [A/01-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-
-tiazol ··· · ·
077 5 2-[iF-{[Ί-(3-fenil-propionil) -5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-4-naftil]-karbonil}-arginil]-tiazol
0780 2-(2^-( [7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-4-naftil]-karbonil}-(4-amidino-fenil)-alanil]-tiazol
0785 2- [Δ/01- { [7- (3-fenil-propionil) -5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-4-naftil]-karbonil}-(3-amidino-fenil)-alanil]-tiazol
0790 2-(2^-([7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol
0795 2-(lF-{[7-(3-fenil-propionil) _ ..pr·'
-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-3-(l-amidino-4-piperidil)-alanil ]-tiazol ··>o
·»·· • · ·
0800 2- [Λ^-{[7-(3-fenil-propionil)-6-(karboxi-metil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonilj-arginil]. tiazol o
0805 2- [iP-{[7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-arginil]-tiazol
0810 2-[lP-{[7-(3-fenil-propionil)-6-(2-karboxi-l-etil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-arginil]tiazol
0815 7-(3-fenil-propionil)-4-[(3guanidino-propil)-karbamoil]-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-naftalin
0820 2- [ί/1- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino-3-piperidil)-alanil]-
-tiazol ···
0825 2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6-{5-guanidino-l-(2-tiazolil)-l-hidroxi-2-pentil]-karbamoil}-oktahidro-pirrolo[1,2-a]. pirazin
0830 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-{5-guanidino-l-(2-tiazolil)-2-pentil]-karbamoil}-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
0835
2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6-{4-guanidino-l-(2-tiazolil)-1
-butil]-karbamoil}-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin
NH
0840 2- [N*x- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-metoxi-l-etil)-alanil]-tiazol
0845 2- [a/*- {2 - (3-fenil-propionil) -3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-metoxi-l-etil)-alanil]-tiazol
• » • · « ···· ·
0850 2- [Τ'/*— {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-metoxi-l-etil)-alanil]-5-(karboxi-metil)-tiazol
0855 2- [2s/x— {2— (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-amino-l-etil)-alanil]-tiazol
0860 2-[7^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(3-amino-l-propil)-alanil]-tiazol
0865 2- [í/*-{2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karboni1}-3-(3-guanidino-l-propil)-
H
N
-alanil]-tiazol ··· · ·
0870 2-[A/*-{ 2-[3-(2-naftil) -propionil]-4-oxo-oktahidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-6karbonil}-arginil]-tiazol
0875 2- [1^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil] -1-metil-líf-imidazol
0880 2- [a/*- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo-[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-A^-metil-arginil]-tiazol
0885 2- [a/*- {2- (3-fenil-propionil) -8,8-dimetil-4-oxo-oktahidro-pirrolo-[1/2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
NH,
Az előnyös (VIII) általános képletű vegyület körébe tar toznak a következő vegyületek:
0325 2- [2#-{3-(amino-metil)-2-benzoil-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]piridin-6-karbonil}-arginil]-benzotiazol;
0330 2- [a/x— { 3- (amino-metil) -2- (f enil-acetil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-benzotiazol;
ν··« « • «!· * * « ···* « ··· ► ··*·
2- [7#- {2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-6-karbonil} — 3—(3-amidino-fenil)-alanilJ-tiazol;
2- [7^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-2-piperidil)-alanil]-tiazol;
2-[7^-(2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino -4-piperidil)-alanil]-tiazol;
2- [7\ZX— {2— (3-fenil-propionil) -3- (2-karboxi-l-etil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino -4-piperidil)-alanil]-tiazol;
2- [7^-(2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino -3-piperidil)-alanil]-tiazol;
2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
2- (3-fenil-propionil)-3-(2-karboxi-l-etil)-4-oxo-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
2-[7^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3- (l-amidino-4-piperidil) -T'/*-metil-alanil]-tiazol;
2-[7#-{2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(1-amidino -4-piperidil)-T^-metil-alanil]-tiazol;
• · ·* ····
2- [α/χ—{2—(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-alpirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil)-7\ZX-metil-alanil]-tiazol;
2- (3-fenil-propionil) -3- (2-karboxi-l-etil) -4-oxo-6- [7\7- (3.-guanidino-l-propil)-TV-met il-karbamoil]-oktahidro-pirrolo t1,2-a]pirazin;
2-[7#- {2-(2-naftoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]-. pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol;
2-[/#-{2-(2-naftoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol;
2- [7#-{2-(2-naftoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-4-piperidil)-alanil]-tiazol;
2-(2-naftoil)-4-ΟΧΟ-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
2- [7s/x- {2- (2-naftoil) - 4-oxo-oktahidro-pirrolo [ 1,2-a] pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol;
2-[7^-(2-(2-naftoil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-4-piperidil)-alanil]-tiazol;
2-(2-naftoil)-4-oxo-6-[(3-guanidino-l-propil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{4-(1-imidazolil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-butil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
• · ·· · · • · · • ···
0670 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{3-(2-amino-6-klór-4-pirimidinil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0675 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{3-(6-amino-2-piridil)-1- [ (2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0680 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{3-(2-amino-4-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0685 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(2-amino-4-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-l-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0690 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(6-amino-2-piridil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0695 2-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-[(2-tiazolil)-karbonil]-6-amidino-1,2,3, 4-tetrahidro-izokinolin;
0700 2— {2 —(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-[(2-tiazolil)-karbonil]-7-amidino-1,2,3, 4-tetrahidro-izokinolin;
0705 1—{2—(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-2-[(2-tiazolil)-karbonil]-4-guanidino-pirrolidin;
0710 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{1-(4-amino-ciklohexil)-1-[ (2-tiazolil)-karbonil]-metil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
• · · • ···
0730 2-(3-fenil-propionil)-4-οχο-β-[{2-[4-(amino-metil)-fenil] -1- [ (2-tiazolil)-karbonil]-l-etil]-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0745 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(3-guanidinoc-ciklohexil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]
-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0755 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(2-guanidino-ciklohexil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]
-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0795 2-[a/*-{[7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-3-(1-amidino-4-piperidil)-alanil]-tiazol;
0800 2- [a/*-{ [7- (3-fenil-propionil) -6- (karboxi-metil) -5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-4-naftil]-karbonilj-arginil]-tiazol;
0810 2- [A/31-{ [7- (3-fenil-propionil) -6- (2-karboxi-l-etil) -5-oxo-oktahidro-2-tia-4a, 7-diaza-4-naftil]-karbonil}-arginil]-tiazol;
0815 7-(3-fenil-propionil)-4-[(3-guanidino-propil)-karbamoil]-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftálin;
0820 2- [lF-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol;
0830 2-(3-fenil-propionil)-4-OXO-6-{5-guanidino-l-(2-tiazolil) -2-pentil]-karbamoil}-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin; és
0835 2- (3-fenil-pröpionil)-4-oxo-6-{4-guanidino-l-(2-tiazolil)
-1-butil]-karbamoil}-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin.
Még előnyösebbek a következő (VIII) általános képletű vegyületek:
0335 2- [2#-{2-benzoil-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonilj-arginil]-tiazol;
0650 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{4-(2-amino-l-imidazolil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-l-butil)-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0655 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[ {3—(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-propil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0715 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-amino-ciklohexil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0720 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-amino-fenil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0725 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-[4-(amino-metil)-fenil]-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0735 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-piperidil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-1-etil}-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0740 2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{1-(3-piperidil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-metilj-karbamoil]-oktahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin;
0750 2- (3-fenil-propionil)-4-oxo-6-[{2-(4-guanidino-ciklohexil)-1-[(2-tiazolil)-karbonil]-l-etil}-karbamoil]• · ·
- 68 -oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0760 2-[{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-benzil-tiazol;
0765 2-[2#-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-fenil-tiazol;
0770 2-[íF-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol;
0775 2-llF-][7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-arginil]-tiazol;
0780 2-[lF-{[7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-(4-amidino-fenil)-alanil]-tiazol;
0785 2-[Ι^-{[7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-(3-amidino-fenil)-alanil]-tiazol;
0790 2- [lF-{[7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-3-(l-amidino-3-piperidil)-alanil]-tiazol;
0805 2-[//*-{[7-(3-fenil-propionil)-5-oxo-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-4-naftil]-karbonil}-arginil]-tiazol;
0825 2-(3-fenil-propionil)-4-OXO-6-{5-guanidino-l-(2-tiazolil)-l-hidroxi-2-pentil]-karbamoil}-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin;
0840 2- [2^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-metoxi-l-etil)-alanil]-tiazol;
0845 2- [22^-(2-(3-fenil-propionil)-3-(karboxi-metil)-4-oxo• · · · ·
- 69 -oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-metoxi-1-etil)-alanil]-tiazol;
0850 2-[2^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-metoxi-1-etil)-alanil]-57(karboxi-metil)-tiazol;
0855 2- [2\ZX- {2- (3-fenil-propionil) -4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(2-amino-l-etil)-alanil]-tiazol;
0860 2- [ik-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3- (3-amino-l-propil) -alanj.1] -tiazol; és
0865 2-[2^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-3-(3-guanidino-l-propil)-alanil]-tiazol.
A legelőnyösebb (VIII) általános képletű vegyületek a következők:
0345 2-[2\Z*-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-5-metil-tiazol; és
0340 2-[2^-(2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol.
• * • · · · · ·
A (IX) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak a következő származékok:
0890 2-[/#-{3-amino-4-oxo-2-fenil, -hexahidro-pirrolo [2,1-b] [1,3]tiazin-6-karbonil}-arginil]-benzotiazol
0895 2- [7^-{3-amino-4-oxo-2-benzil-hexahidro-pirrolo[2,1-b][1,3]tiazin-6-karbonil}-arginil]-benzotiazol
0900 2-[t/*- {3-amino-4-oxo-2-ciklohexil-hexahidro-pirrolo[2,1-b][1,3]tiazin-6-karbonil}-arginil]-benzotiazol
NH ^NH
H,N
A (X) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak a következő származékok:
0905 2-[t/*- {7-benzil-6-oxo-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]— tiazin-4-karbonil}-arginil]-benzotiazol
2-[íF-{7-(4-terc-butil-benzil-6-oxo-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karbonil}-arginil]-benzotiazol
2-[hF-{6-oxo-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karbonil}-arginil]-tiazol
2- [2^-(7 (S) -benzil-6-οχο-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karbonil}-arginil]-tiazol
2- [Kp- {7 (R) -benzil-6-οχο-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karboni1}-arginil]-tiazol
2- [iF1-{Ί (S) -fenetil-6-οχο-oktahidro-pirido[2,1-c] [1,4]tiazin-4-karbonil[-arginil]• · · ·
o o
0 \ JL
-tiazol
0 • · · ·
0950 2- [n“-{7 (S) -benzil-2,2, 6-trioxo-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karbonil}-arginil]-tiazol
Még előnyösebb (X) általános képletű vegyület a következő: 0925 2-[N0·-{7 (S)-benzil-6-oxo-oktahidro-pirido [2,1-c] [1,4] — tiazin-4-karboni1}-arginil]-tiazol.
A (III) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak a következő vegyületek:
0960 2-[íP-{1-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2]pirimidin-6-karbonil}-arginil]-tiazol
0965 2- [2#-{l-(fenetil-szulfonil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2]— pirimidin-6-karbonil}H,N
-arginil]-tiazol
A (VII) általános képletű vegyületek előállításához az adott kiindulási anyagoktól és/vagy köztitermékektől függően többféle eljárást alkalmazhatunk. A következő reakcióvázlat az egyik egyedi eljárást mutatja be.
1. REAKCIÓVÁZLAT
I
1. lépés:
Az (a) általános képletű vegyületeket megfelelő bázisokkal, az Evans és munkatársai által ismertetett eljárásoknak [Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 103, 2127 (1981); Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 1737 (1982); Evans et al.,
Aldrichimica Acta, 15, 23 (1982) ] megfelelően alkilezve a (b) általános képletű vegyületeket nyerjük.
2. lépés:
A (b) általános képletű vegyületeknek a szakirodalmi körülmények [Synthesis, 151 (1980)] alkalmazásával · végzett hidroborálása és oxidálása a (c),általános képletű aldehideket eredményezi .
3. lépés:
Az (c) általános képletű aldehidből és a (d) általános képletű reagensből úgy állítjuk elő az (e) általános képletű addíciós vegyületet, hogy a reaktánsokat egy alkalmas sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében aromás oldószerekben, például benzolban vagy tolulban kevertetjük.
3’. lépés:
A (c) általános képletű aldehidnek a (g) általános képletű aldehiddé történő konverzióját a következő szakirodalmi helyen található megfelelő védőcsoport-kialakítási és védőcsoport-eltávolítási előírások alkalmazásával egyszerűen végrehajthatjuk: [T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis (John Wiley
A
& Sons, 1981)].
4. lépés:
Az (e) általános képletű vegyületnek az (f) általános képletű vegyületté történő ciklizálását úgy végezhetjük el, hogy a kiindulási anyagot a következő szakirodalmi helyen található általános ismertetésnek megfelelően alkalmas oldószerekben, például metilén-dikloridban, megfelelő Lewis-savakkal, például trimetil-aluminiummal reagáltatjuk: [T. Greene, Protective
Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1981)].
4’. lépés:
Egy alternatív megoldás értelmében az (f) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (g) általános képletű aldehidet alkalmas aromás oldószerek, például benzol jelenlétében egy (d) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
5. lépés:
Az (f) általános képletű biciklusos intermedier észtercsoportját [-C(0)0-R2ol e2t követően egy alkalmas oldószerben, például dietil-éterben egy megfelelő reagenssel, például hidrogén-kloriddal hidrolizálva a szabad karbonsavat nyerjük. Az így előállított vegyületet egy megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, egy peptidkapcsoló szer, például BOP reagens {[(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]— —(hexafluoro-foszfát)} jelenlétében egy R^H általános képletű • · · vegyülettel kapcsolva egy (VII) általános képletű biciklusos kapcsolt vegyületet nyerünk. A peptidkötés kialakítására alkalmas reakciókörülmények a peptidkémia területén jól ismertek [lásd például: Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo (1984); valamint The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, edited by Gross E. and Meienhofer J., Academic Press, New York,
San Francisco, London (1979)].
A (VIII) általános képletű vegyületek előállításához az adott kiindulási anyagoktól és/vagy köztitermékektől függően többféle eljárást alkalmazhatunk. A következő reakcióvázlat az egyik egyedi előállítási eljárást mutatja be.
• · «· · • ··· ··· ··· ·· · · «
2. REAKCIÓVÁZLAT
(g) o
(VIII)
ahol az általános képletekben
Pg jelentése nitrogén-védőcsoport;
R2q és R2i mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
X, Rlz R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárást röviden az alábbiakban ismertetjük.
1. lépés:
Az (a) általános képletű telítetlen vegyület amino- és karboxicsoportját megfelelő védőcsoportokkal védjük. A reaktív funkciós csoportok védésére alkalmas különféle védőcsoportok, valamint a megfelelő védőcsoport-kialakítási és védőcsoport-eltávolítási eljárások ismertetése megtalálható például a következő szakirodalmi helyen: T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1981). Egy konkrét eljárásban történő felhasználásra alkalmas védőcsoport kiválasztását számos tényező befolyásolja, így — egyebek mellett — például a jelenlévő további reaktív funkciós csoportok, valamint a védőcsoport eltávolításához szükséges körülmények jellege. Az (a) általános képletű telítetlen vegyület az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával egyszerűen előállíthatok. Az (a) általános képletű védett, teli tetlen vegyületet megfelelő reakciókörülmények között inért oldószerben, például tetrahidrofuránban egy alkalmas reagens, például higany(II)-acetát alkalmazásával ciklizálva egy (b) általános képletű védett amino-alkoholt nyerünk.
·· · ···· · • · · · · · • · ··· · · • ·____· φ·ί
2. lépés:
A (b) általános képletű védett amino-alkoholt egy megfelelő oldószerben, például metilén-dikloridban vagy N, N-dimetil-formamidban, egy alkalmas oxidálószerrel, például kén-trioxid/piridin komplex alkalmazásával oxidálva egy (c) általános képletű védett amino-aldehidet állítunk elő. Alternatví módon úgy is előállíthatjuk a (c) általános képletű intermediert, hogy egy (a’) általános képletű vegyületet ozonolizálunk; az (a’) általános képletű vegyületeket Collado eljárásának [Collado et al., J. Org. Chem., 60, 5011 (1995)] megfelelően állíthatjuk elő.
3. lépés:
A (c) általános képletű védett amino-aldehidet egy (d) általános képletű aminosav-alkil-észterrel kapcsoljuk, amelynek során először a megfelelő imint alakítjuk ki, majd az imint egy alkalmas reagenssel, például nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel [NaBH(0Ac)3] reagáltatva egy (e) általános képletű gyűrűs intermediert nyerünk.
4. lépés:
Az (e) általános képletű gyűrűs köztiterméket az aminocsoportján egy megfelelő csoporttal helyettesítjük, amelynek eredményeként az aminocsoportján szubsztituált (f) általános képletű gyűrűs intermediert állítjuk elő. Az ilyen reakciók számára megfelelő reakciókörülmények a szakterületen jól ismertek. A konkrét körülmények megválasztását az R5 szubsztituens jellege • ·· · »»· · • a · « »··· ··· ·*· határozza meg.
5. lépés:
Az (f) általános képletű gyűrűs intermedier amino-védőcsopőrtját megfelelő körülmények között eltávolítjuk, majd az így nyert vegyületet megfelelő körülmények között gyűrűzárási reakcióba visszük, például oly módon, hogy a vegyületet adott esetben inért oldószerben enyhén melegítjük, amelynek eredményeként egy (g) általános képletű biciklusos köztiterméket nyerünk. A (g) általános képletű biciklusos intermediert úgy is előállíthatjuk, hogy a (g) általános képletű gyűrűs intermediert észtercsoportját [-C(0)0-R2o] hidrolizáljuk, majd a szabad karbonsavval inért oldószerben, például N,W-dimetil-formamidban (DMF), egy megfelelő kapcsolószer, például [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagens alkalmazásával, standard peptidkapcsolást hajtunk végre.
6. lépés:
A (g) általános képletű gyűrűs intermediert észtercsoportját [-C(0)0-R2ol alkalmas oldószerben, például dietil-éterben egy megfelelő reagens, például hidrogén-klorid alkalmazásával hidrolizálva a szabad karbonsavat állítjuk elő. Az így előállított vegyületet ezt követően egy megfelelő oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, egy peptidkapcsoló szer, például BOP reagens {[(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino) -foszfónium]—(hexafluoro-foszfát)} jelenlétében egy R3H ál···· » •·« · · · • »·«« · ··· · ··· talános képletű vegyülettel kapcsolva egy (VIII) általános képletű biciklusos kapcsolt vegyületet nyerünk. A peptidkötés kialakítására alkalmas reakciókörülmények a peptidkémia területén jól ismertek [lásd például: Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York,
Tokyo (1984); valamint The Peptides, Analysis, Synthesis,
Biology, Vol. 1, edited by Gross E. and Meienhofer J., Academic
Press, New York, San Francisco, London (1979)].
A (IX) általános képletű vegyületek előállításához az adott kiindulási anyagoktól és/vagy köztitermékektől függően többféle eljárást alkalmazhatunk. A következő reakcióvázlat az egyik egyedi előállítási eljárást mutatja be.
3. reakcióvAzlat *·*» · ·· » » * ··· · « · • »··« · • *·· · ···
Y = S-Pg NH-Pg
1. LÉPÉS
3. LÉPÉS
(e) ahol az általános képletekben
Pg jelentése kén- vagy amino-védőcsoport;
L jelentése kilépő csoport;
R2o és R21 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
Rlz R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárást röviden az alábbiakban ismertetjük.
1. lépés:
Az (a) általános képletű karbonsavat egy megfelelő oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban, bázis, például N-metil-morfolin jelenlétében, egy peptid··· * kapcsoló szer, például [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagens alkalmazásával egy (b) általános képletű vegyülettel kapcsolva egy (c) általános képletű amidszármazékot nyerünk. A peptidkötés kialakítására alkalmas reakciókörülmények a peptidkémia területén jól ismertek [lásd például: Principles of Peptide Synthesis,
Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo (1984); valamint The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, edited by Gross E. and Meienhofer J., Academic
Press, New York, San Francisco, London (1979)].
2. lépés:
A (c) általános képletű vegyületet megfelelő körülmények között ciklizálva egy (d) általános képletű biciklusos intermediert nyerünk. Például savkatalizált ciklizálás során p-toluolszulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk egy megfelelő oldószerben, például metilén-dikloridban.
3. lépés:
A (d) általános képletű biciklusos intermedier észtercsoportját [-C(0)0-R2oJ egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban egy alkalmas szer, például lítium-hidroxid alkalmazásával hidrolizálva a szabad karbonsavat nyerjük. Az így előállított vegyületet egy megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, egy peptidkapcsoló szer, például BOP reagens {[(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]— —(hexafluoro-foszfát)} jelenlétében egy R]H általános képletű • · »·· · «
• ·* · · * * «··» · ·«· · ··· vegyülettel kapcsolva egy (e) általános képletű vegyületet nyerünk. A peptidkötés kialakítására alkalmas reakciókörülmények a peptidkémia területén jól ismertek [lásd például: Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo (1984); valamint The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, edited by Gross E. and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London (1979)].
A (X) általános képletű vegyületek előállításához az adott kiindulási anyagoktól és/vagy köztitermékektől függően többféle eljárást alkalmazhatunk. A következő 4. reakcióvázlat az egyik egyedi előállítási eljárást mutatja be.
···· · « « ·» »··· • ·· « · ····
4. REAKCIÓVÁZLAT
ahol az általános képletekben
R2q és R21 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
B, R]_ ,R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárást röviden az alábbiak86 ·· · · · · • ··· · · · • · ···· · ··· ··· « ···· inért ol»· • * ···· bán ismertetjük.
1. lépés:
Az (a) általános képletű halogénezett vegyületet dószerben, például körülbelül -25 °C és körülbelül 0 eC közötti hőmérséklet-tartományban egy megfelelő reagenssel, például diazo-metánnal átalakítjuk egy (b) általános képletű (halogén-metil)-ketonná. Az így nyert keveréket ezt követően savas körülmények között kezelve a (b) általános képletű (halogén-metil)-ketont nyerjük.
2. lépés:
A (b) általános képletű (halogén-metil)-ketont szerves oldószerben, például metanolban, megfelelő bázis, például nátrium- [ciano- trihidrido-borát ] (1—) reagens jelenlétében egy (c) általános képletű aminosav-alkil-észterrel kapcsoljuk, amelynek eredményeként egy (d) általános képletű gyűrűs köztiterméket állítunk elő.
3. lépés:
A (d) általános képletű ciklusos intermediert alkalmas oldószerben, például toluolban egy megfelelő sav, például kámforszulfonsav alkalmazásával savas körülmények között kezelve egy (e) általános képletű biciklusos köztiterméket nyerünk.
4. lépés:
Az (e) általános képletű biciklusos intermedier észtercso- 87 portját [-C(0)0-R2o] egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban egy alkalmas szer, például lítium-hidroxid alkalmazásával hidrolizálva a szabad karbonsavat nyerjük. Az így előállított vegyületet egy megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, egy peptidkapcsoló szer, például BOP reagens {[(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]— —(hexafluoro-foszfát)} jelenlétében egy R4H általános képletű vegyülettel kapcsolva egy (X) általános képletű vegyületet nyerünk. A peptidkötés kialakítására alkalmas reakciókörülmények a peptidkémia területén jól ismertek [lásd például: Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo (1984); valamint The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, edited by Gross E. and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London (1979) ] .
A találmány szerinti vegyületek további jellemzője, hogy képesek gátolni a trombin katalitikus aktivitását. A vegyületek ezen tulajdonságát az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk. A vizsgálatokhoz a találmány szerinti vegyületeket pufferben oldjuk, és így 1 μΜ és 100 μΜ közötti koncentrációjú oldatokat állítunk elő. Egy adott vegyület esetén az inhibitor disszociációs állandó (K^) meghatározásához egy, a tesztvegyületet és trombint tartalmazó oldathoz a trombinnak egy kromogén vagy fluorogén szubsztrátját adjuk. Az enzim így nyert katalitikus aktivitását spektrofotometriás úton határozzuk meg. Az ilyen típusú vizsgálatok az ezen a területen jártas szakemeber számára jól ismer88 tek.
A találmány szerinti vegyületeket in vitro vagy in vivő antikoagulánsokként alkalmazhatjuk, például az olyan idegen trombogén felületekkel történő kontakt aktiválás esetében, amilyenek az extracorporalis cirkulációban alkalmazott csövekben találhatók. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk az ilyen trombogén csövek felületének a bevonására is. A liofilizált porok formájában nyert találmány szerinti vegyületeket fiziológiás (izotóniás) nátrium-klorid-oldatban oldjuk, majd az oldatot olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami elegendő az antikoagulált állapot fenntartásához a vérben.
A találmány szerinti gyógyászati szereket beadhatjuk önmagukban, illetve gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal alkotott kombinációik formájában. Az egyes hordozók részarányát a vegyület oldékonysága és kémiai jellege, a beadás módja, valamint a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatból jól ismert egyéb tényezők határozzák meg. Például a vegyületeket beadhatjuk parenteralis (intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután) injekció útján. A parenteralis beadás esetén a vegyületet például olyan steril oldatok formájában alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyagon kivül más oldott anyagokat, például az oldat izotóniássá tételéhez elegendő mennyiségben nátrium-kloridot vagy glükózt is tartalmazhatnak. A vegyületeket alkalmas vivőanyagokat, például keményítőt, laktózt, fehér cukrot stb. tartalmazó tabletták, kapszulák vagy granulák formájában orálisan is beadhatjuk. A vegyületeket ezenkívül sublingualis úton is beadhatjuk olyan pasztillák vagy gyógycukorkák formájában, amelyeket úgy • · állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot cukorral vagy kukoricasziruppal, ízesítőszerekkel és színező anyagokkal keverjük össze, majd a keveréket annyira víztelenítjük, hogy szilárd formává lehessen préselni. Orális úton a vegyületeket adott esetben színező- és/vagy ízesítőszereket is tartalmazó oldatok formájában is beadhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagok legalkalmasabb adagolását a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Az adagolást befolyásolja a választott beadási mód, illetve a konkrét vegyület. Ezenkívül az adagolás meghatározásánál figyelembe kell venni a kezelt beteg egyedi jellemzőit is.
Amennyiben a készítményt orális úton adjuk be, általában a hatóanyag nagyobb mennyiségének az alkalmazására van szükség ugyanannak a hatásnak az eléréséhez, amit parenetralis beadás esetén a hatóanyag kisebb mennyiségével érhetünk el.
A találmány jobb megértése érdekében az ilyen trombin-inhibitor vegyületek néhány nem korlátozó jellegű példáját mutatjuk be. A példák a találmány terjedelmét nem korlátozzák. A jelenleg ismert vagy később kifejlesztendő, az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló variációk is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti előnyös vegyületeket a szerves és bio-organikus szintézisek területén jártas szakember számára külön-külön jól ismert, de összességükben új kombinációkat jelentő hagyományos preparatív lépések és kinyerési módszerek alkalmazásával állítjuk elő. Az előnyös előállítási eljárások egyaránt magukban foglalják a szintézisek intermediereinek és a találmány szerinti anti-trombotikus vegyüle• · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
ΛΛ *····♦· — 90 - ....... ··· · · teknek az előállítását.
1. PÉLDA
2,68 g (7,5 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-jód-W-metil-W-metoxi-propionsavamid [J. Org. Chem., 57, 3397-3404 (1992)] 30 ml vízmentes benzollal és 2,0 ml vízmentes N, N-dimetil-acetamiddal készített oldatát hozzáadtuk vízmentes nitrogéngázzal átöblített lombikban elhelyezett 0,90 g cink/réz kapcsolószerhez. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszféra alatt a kiindulási anyag teljes átalakulásáig ultrahanggal kezeltük (a kiindulási anyag konverzióját vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon). Ezt követően előbb 0,35 g (0,40 mmol) bisz(tri-o-tolil-foszfin)-palládium-dikloridot, majd 0,72 g (7,5 mmol) 4-jód-benzonitrilt adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt és melegítés közben kevertettük, majd lehűtöttük, hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot, ezt követően pedig a keveréket választótölcsérbe öntöttük. A keveréket egymást követően 50 ml 1 M sósavoldattal, majd háromszor 50 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tiszti91 tottuk, amelynek során eluensként petroléter/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
2,68 g (7,5 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-jód-N-metil-N-metoxi-propionsavamid [J. Org. Chem., 57, 3397-3404 (1992)] 30 ml vízmentes benzollal és 2,0 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatát hozzáadtuk vízmentes nitrogéngázzal átöblített lombikban elhelyezett 0,90 g cink/réz kapcsolószerhez. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszféra alatt a kiindulási anyag teljes átalakulásáig ultrahanggal kezeltük (a kiindulási anyag konverzióját vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon). Ezt követően előbb 0,35 g (0,40 mmol) bisz(tri-o-tolil-foszfin)-palládium-dikloridot, majd 0,72 g (7,5 mmol) 3-jód-benzonitrilt adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt és melegítés közben kevertettük, majd lehűtöttük, hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot, ezt követően pedig a keveréket választótölcsérbe öntöttük. A keveréket egymást követően 50 ml 1 M sósavoldattal, majd háromszor 50 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítet- 92 • · · · · · • ···· · ··· · ··· tűk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként petroléter/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
Boc’
O
1. Zn/Cu kapcsolás; ultrahang.
2. [o-CHjCWaPljPdaj 2-jód-benzonitril
2,68 g (7,5 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-jód-N-metil-N-metoxi-propionsavamid [J. Org. Chem., 57, 3397-3404 (1992)] 30 ml vízmentes benzollal és 2,0 ml vízmentes N, N-dimetil-acetamiddal készített oldatát hozzáadtuk vízmentes nitrogéngázzal átöblített lombikban elhelyezett 0,90 g cink/réz kapcsolószerhez. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszféra alatt a kiindulási anyag teljes átalakulásáig ultrahanggal kezeltük (a kiindulási anyag konverzióját vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon). Ezt követően előbb 0,35 g (0,40 mmol) bisz(tri-o-tolil-foszfin)-palládium-dikloridot, majd 0,72 g (7,5 mmol) 2-jód-benzonitrilt adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt és melegítés közben kevertettük, majd lehűtöttük, hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot, ezt követően pedig a keveréket választótölcsérbe öntöttük. A keveréket egymást követően 50 ml 1 M sósavoldattal, majd háromszor 50 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítet- 93 tűk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként petroléter/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
1,33 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-ciano-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamid 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,416 g (6,0 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,02 ml (6,0 mmol) diizopropil-etil-amint. A keveréket visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. A csapadékot kiszűrtük, hideg etanollal, majd diizopropil-éterrel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott anyagot közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. A félszilárd anyagot 20 ml ecetsav és 40 ml vízmentes etanol elegyében melegítés közben szuszpendáltűk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,30 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd melegítés közben hidrogéngázt buborékoltattunk a keveréken át. A hidrogénezést addig folytattuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot már nem tudtunk detektálni. A katalizátort kiszűrtük, a szűrletet csők94 kentett nyomás alatt 50 ml-re betöményítettük, hozzáadtunk 50 ml 1 M sósavoldatot, majd a keveréket ismételten betöményítettük 50 ml-es térfogatra. Az oldatot egy éjszakán keresztül hűtve a címvegyületet nyertük.
1,33 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3-ciano-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamid 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,416 g (6,0 mmol) hidroxil-amin—hidrokloridot és 1,02 ml (6,0 mmol) diizopropil-etil-amint. A keveréket visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. A csapadékot kiszűrtük, hideg etanollal, majd diizopropil-éterrel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott anyagot közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. A félszilárd anyagot 20 ml ecetsav és 40 ml vízmentes etanol elegyében melegítés közben szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,30 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd melegítés közben hidrogéngázt buborékoltattunk a keveréken át. A hidrogénezést addig folytattuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot már nem ···· · tudtunk detektálni. A katalizátort kiszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomás alatt 50 ml-re betöményítettük, hozzáadtunk 50 ml 1 M sósavoldatot, majd a keveréket ismételten betöményítettük 50 ml-es térfogatra. Az oldatot egy éjszakán keresztül hűtve a címvegyületet nyertük.
o
1,33 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-ciano-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamid 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,416 g (6,0 mmol) hidroxi1-amin—hidrokloridot és 1,02 ml (6,0 mmol) diizopropil-etil-amint. A keveréket visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. A csapadékot kiszűrtük, hideg etanollal, majd diizopropil-éterrel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott anyagot közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. A félszilárd anyagot 20 ml ecetsav és 40 ml vízmentes etanol elegyében melegítés közben szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,30 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd melegítés közben hidrogéngázt buborékoltattunk a keveréken át. A hidrogénezést addig folytattuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot már nem tudtunk detektálni. A katalizátort kiszűrtük, a szűrletet csők- 96 kentett nyomás alatt 50 ml-re betöményítettük, hozzáadtunk 50 ml 1 M sósavoldatot, majd a keveréket ismételten betöményítettük 50 ml-es térfogatra. Az oldatot egy éjszakán keresztül hűtve a címvegyületet nyertük.
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,15 g (3,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -3- (4-amidino-fenil) -W-metil-TV-metoxi-propionsavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet al- 97 « «·»· <
• · · · 1 * · ·« · • · · «« · ·*·»«· v r ·* · kalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük .
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 eC hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,15 g (3,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3-amidino-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük .
·«·· 9
Ο
ΗΝ
Lítium-tiazol/THF
Ο
ΝΗ
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,15 g (3,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-amidino-fenil) -N-metil-N-metoxi-propionsavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük .
• · · · ·
1,33 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-ciano-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 30 ml ammóniával telített etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg Raney-nikkel szivacsot. Az oldatot 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten rázattuk. Az oldatot celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítve egy tiszta maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk 250 ml etil-acetátban, és az oldatot előbb kétszer 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
1,33 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3-ciano-fenil)-N-metil-W-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 30
100 • · · · ml ammóniával telített etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk
100 mg Raney-nikkel szivacsot. Az oldatot 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten rázattuk. Az oldatot celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítve egy tiszta maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk 250 ml etil-acetátban, és az oldatot előbb kétszer 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szülfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
1,33 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-ciano-fenil)-N-metil-W-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 30 ml ammóniával telített etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk
100 mg Raney-nikkel szivacsot. Az oldatot 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten rázattuk. Az oldatot celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítve egy tiszta maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk 250 ml etil-acetátban, és az oldatot előbb kétszer 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves
101 fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
1,00 g (3,1 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-[4-(amino-metil)-fenil]-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt keverés közben feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük, majd hozzáadtunk
1,14 g (3,2 mmol) N, N'-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 0,95 g (3,5 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
• ·
1,00 g (3,1 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-[3- (amino-metil) -fenil] -2V-metil-2\7-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt keverés közben feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük, majd hozzáadtunk
1,14 g (3,2 mmol) N, N'-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 0,95 g (3,5 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
HgCI2/THF
- 103 1,00 g (3,1 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-[2-(amino-metil)-fenil]-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt keverés közben feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük, majd hozzáadtunk
1,14 g (3,2 mmol) N, N'-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 0,95 g (3,5 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
NZ
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 m hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 1,36 g (3,3 mmol) védett aminosav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. A reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzá- 104 adásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal. A szerves fázist előbb kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 m hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 1,36 g (3,3 mmol) védett aminosav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. A reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal. A szerves fázist előbb kétszer 50 ml telített, vi- 105 zes ammónium-klorid-oldattal, majd 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 m hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 1,36 g (3,3 mmol) védett aminosav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. A reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal. A szerves fázist előbb kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, majd 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt
106 • · ·
betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
2,68 g (7,5 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-jód-W-metil-W-metoxi-propionsavamid [J. Org. Chem., 57, 3397-3404 (1992)] 30 ml vízmentes benzollal és 2,0 ml vízmentes N, N-dimetil-acetamiddal készített oldatát hozzáadtuk vízmentes nitrogéngázzal átöblített lombikban elhelyezett 0,90 g cink/réz kapcsolószerhez. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszféra alatt a kiindulási anyag teljes átalakulásáig ultrahanggal kezeltük (a kiindulási anyag konverzióját vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon). Ezt követően előbb 0,35 g (0,40 mmol) bisz(tri-o-tolil-foszfin)-palládium-dikloridot, majd 0,72 g (7,5 mmol) 4-jód-benzonitrilt adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt és melegítés közben kevertettük, majd lehűtöttük, hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot, ezt követően pedig a keveréket választótölcsérbe öntöttük. A keveréket egymást követően 50 ml 1 M sósavoldattal, majd háromszor 50 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett
- 107 szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eluensként petroléter/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,15 g (3,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -3- (4-amino-5-piridil) -N-metil-N-metoxi-propionsavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet al108 •·· ··· • ·· · kalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
2,68 g (7,5 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-jód-N-metil-N-metoxi-propionsavamid [J. Org. Chem., 57, 3397-3404 (1992)] 30 ml vízmentes benzollal és 2,0 ml vízmentes N, N-dimetil-acetamiddal készített oldatát hozzáadtuk vízmentes nitrogéngázzal átöblített lombikban elhelyezett 0,90 g cink/réz kapcsolószerhez. Az így nyert keveréket nitrogénatmoszféra alatt a kiindulási anyag teljes átalakulásáig ultrahanggal kezeltük (a kiindulási anyag konverzióját vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon). Ezt követően előbb 0,35 g (0,40 mmol) bisz(tri-o-tolil-foszfin)-palládium-dikloridot, majd 0,72 g (7,5 mmol) 4-jód-benzonitrilt adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt és melegítés közben kevertettük, majd lehűtöttük, hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot, ezt követően pedig a keveréket választótölcsérbe öntöttük. A keveréket egymást követően 50 ml 1 M sósavoldattal, majd háromszor 50 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként petroléter/etil-acetát oldó··· · ·
- 109 szergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
Boc
NC N
CH, zOCH3
1,34 g (4,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-ciano-5-piridil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamid 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,416 g (6,0 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,02 ml (6,0 mmol) diizopropil-etil-amint. A keveréket visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. A csapadékot kiszűrtük, hideg etanollal, majd diizopropil-éterrel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
A maradékként kapott anyagot közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. A félszilárd anyagot 20 ml ecetsav és 40 ml vízmentes etanol elegyében melegítés közben szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,30 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd melegítés közben hidrogéngázt buborékoltattunk a keveréken át. A hidrogénezést addig folytattuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot már nem tudtunk detektálni. A katalizátort kiszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomás alatt 50 ml-re betöményítettük, hozzáadtunk 50 ml 1 M sósavoldatot, majd a keveréket ismételten betö··« · ·
- 110 - .......... * “ ményítettük 50 ml-es térfogatra. Az oldatot egy éjszakán keresztül hűtve a címvegyületet nyertük.
1,28 g (15,0 mmol) tiazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,9 ml (13,9 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,16 g (3,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-amidino-5-piridil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamid ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
• ·
4,50 g (14,4 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-piridil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 100 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg platina(IV)-oxidot. A keveréket a gázfelvétel befejeződéséig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítve a 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-piperidil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot nyertük. A maradékot feloldottuk 250 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként a címvegyületet állítottuk elő.
4,50 g (14,4 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3• •r ♦
112
-piridil)-V-metil-A/-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 100 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg platina(IV)-oxidot. A keveréket a gázfelvétel befejeződéséig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményí tve a 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3-piperidil)-N-metil-V-metoxi-propionsavamidot nyertük. A maradékot feloldottuk 250 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként a címvegyületet állítottuk elő.
4,50 g (14,4 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-piridil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 100 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg platina(IV)—
-oxidot. A keveréket a gázfelvétel befejeződéséig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítve a 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-piperidil)-V-metil-V-metoxi-propionsavamidot nyertük. A maradékot feloldot113 tűk 250 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként a címvegyületet állítottuk elő.
2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-piperidil)-W-metil-N-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük, majd hozzáadtunk 1,14 g (3,2 mmol) N, W'-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 0,95 g (3,5 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük!
• ·
- 114
1,00 (3,2 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3-piperidil)-W-metil-W-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük, majd hozzáadtunk 1,14 g (3,2 mmol) N, N'-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 0,95 g (3,5 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.
• · · · ·
115
Υ
ΖΝ
1,00 (3,2 mmöl) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-piperidil)-N-metil-W-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtöttük, majd hozzáadtunk 1,14 g (3,2 mmol) N, 2\T'-bisz[ (benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 0,95 g (3,5 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.
o
o
Lítium-t iazol/11IF
116
1,23 g (14,4 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk
8,4 ml (13,4 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 2,00 g (3,2 mmol) guanidilezett (4-piperidil)-alanin-származék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klórid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
1,23 g (14,4 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk
8,4 ml (13,4 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 2,00 g (3,2 mmol) guanidilezett (3-piperidil)-alanin-származék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reak• · · · ·
117 ciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghigítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, .vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük.
1,23 g (14,4 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk
8,4 ml (13,4 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 2,00 g (3,2 mmol) guanidilezett (2-piperidil)-alanin-származék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a. reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telitett, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük.
118
13,88 g (39,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-nitro-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 100 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg platina(IV)-oxidot. A keveréket a gázfelvétel befejeződéséig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot feloldottuk 150 ml vízben, majd az oldatot liofilizáltuk. A félszilárd maradékot feloldottuk 350 ml etil-acetátban, az oldatot háromszor 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
1. Ih. l’IOj/AcOII
h2n • · · · · ····· · · · • ······ · • · ······
- 119 - ...............
13,88 g (39,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(3-nitro-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 100 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg plátina(IV)-oxidot. A keveréket a gázfelvétel befejeződéséig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 150 ml vízben, majd az oldatot liofilizáltuk. A félszilárd maradékot feloldottuk 350 ml etil-acetátban, az oldatot háromszor 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
13,88 g (39,3 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(2-nitro-fenil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot feloldottunk 100 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg platina(IV)-oxidot. A keveréket a gázfelvétel befejeződéséig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 150 ml vízben, majd az
120 oldatot liofilizáltuk. A félszilárd maradékot feloldottuk 350 ml etil-acetátban, az oldatot háromszor 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
1. 1,00 g (3,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(cisz/transz-4-amino-ciklohexil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot keverés közben feloldottunk 60 ml 1:1 térfogatarányú telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/tetrahidrofurán elegyben. Az oldatot lehűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk
0,43 ml (3,0 mmol) benzil-klór-formiát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Feleslegben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk a keverékhez, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott vizes fázist 250 ml etil-acetátra öntöttük, majd a keveréket erőteljesen kevertettük. A vizes fázist félretettük, a szerves fázist pedig kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 50 ml 2 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal és kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szá121 • ·
rítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A félszilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk.
2. .1,16 g (13,7 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,0 ml (12,8 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,41 g (3,0 mmol) fenti védett aminosavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telitett, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
ZHN ·· · ·····
122 ··· ·
1. 1,00 g (3,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(cisz/transz-3-amino-ciklohexil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot keverés közben feloldottunk 60 ml 1:1 térfogatarányú telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/tetrahidrofurán elegyben. Az oldatot·lehűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,43 ml (3,0 mmol) benzil-klór-formiát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Feleslegben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk a keverékhez, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott vizes fázist
250 ml etil-acetátra öntöttük, majd a keveréket erőteljesen kevertettük. A vizes fázist félretettük, a szerves fázist pedig kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 50 ml 2 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal és kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A félszilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk.
2. 1,16 g (13,7 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,0 ml (12,8 mmol)' 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,41 g (3,0 mmol) fenti védett aminosavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígín
- 123 • ···· • · · • · · · • · ··· ··· tottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
1. Ζ-Q, NaHCO/THF;HjO 1 1
2. Lítium-tiazol/THF
1. 1,00 g (3,0 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(cisz/transz-2-amino-ciklohexil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot keverés közben feloldottunk 60 ml 1:1 térfogatarányú telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/tetrahidrofurán elegyben. Az oldatot lehűtöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 0,43 ml (3,0 mmol) benzil-klór-formiát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Feleslegben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk a keverékhez, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott vizes fázist 250 ml etil-acetátra öntöttük, majd a keveréket erőteljesen kevertettük. A vizes fázist félretettük, a szerves fázist pedig kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 50 ml 2 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal ··· · ·
- 124 és kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A félszilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk.
2. 1,16 g (13,7 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 8,0 ml (12,8 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd a keveréket kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 1,41 g (3,0 mmol) fenti védett aminosavamid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
- 125 ·*·· ·
1. 2,0 g (6,1 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(cisz/transz-4-amino-ciklohexil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,18 g (6,1 mmol) N,N’-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 1,81 g (6,7 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt· betöményítettük, a maradékot 300 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
2. 2,32 g (27,3 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk
15,9 ml (25,4 mmol) 1,6 M hexános butil-lítiunv-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 3,88 g (6,1 mmol) fenti, guanidilezett aminosav-származék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A • · ·
- 126 ·*·· · • ·* *« ··· keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A nyers terméket szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük.
1. 2,0 g (6,1 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3- (cisz/transz-3-amino-ciklohexil)-W-metil-N-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,18 g (6,1 mmol) N, W'-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 1,81 g (6,7 mmol) higany(II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 300 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük, majd a maradékként
- 127 ··· · · kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
2. 2,32 g (27,3 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk
15,9 ml (25,4 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 3,88 g (6,1 mmol) fenti, guanidilezett aminosav-származék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük .
- 128 ··«· «
HgCI/THF
2. Lítium-tiazol/THF
1. 2,0 g (6,1 mmol) 2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(cisz/transz-2-amino-ciklohexil)-N-metil-N-metoxi-propionsavamidot nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,18 g (6,1 mmol) N, N'-bisz [ (benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 1,81 g (6,7 mmol) higany (II)-kloridot. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékot 300 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót celiten szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tisztított címvegyületet nyertük.
2. 2,32 g (27,3 mmol) tiazol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk
15,9 ml (25,4 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az oldatot kevertettük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 3,88 g (6,1 mmol) fenti, guanidilezett aminosav-származék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd
- 129 ··» · * • · · *· • · ·
4*· ♦ ♦ » · · * a reakciókeveréket kevertettük. Ezt követően a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 150 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük .
2. PÉLDA
Az intermedierek szintézise
1. n-BuLi 'Z/ ph 2 ·
Ph
THF/-7^C (45,5P)-3-(3-fenil-propionil)-5-fenil-4-metil-2-oxazolidon [(2) képletű vegyület]
10,0 g (56,4 mmol; 1 ekvivalens) (45,5R)-5-fenil-4-metil-2-oxazolidon [(1) képletű vegyület] 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszféra alatt -78 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd az oldathoz cseppenként hozzáad- 130 ··*· · tünk 38,8 ml (1,1 ekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd cseppenként, 10 perc alatt hozzáadtunk 8,4 ml (56,4 mmol; 1,0 ekvivalens) 3-fenil-propionil-kloridot. A reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre melegítettük, további egy órán keresztül kevertettük, majd a reakciót telített, vizes, ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékként kapott fehér, szilárd anyagot feloldottuk etil-acetát és kétszer desztillált víz keverékében. A vizes fázist elkülönítettük, majd további két részlet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként fehér, kristályos szilárd anyag formájában (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 95-96,5 °C. [ot]D -35,8° (c = 1; metilén-diklorid); [a]D -26,6° (c = 1,018; metilén-diklorid).
1H-NMR (CDC13) : 6 0,89 (d, 3H, CH3f, J = 6,6 Hz), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 4, 73-4, 78 (m, 1H), 5,64, d,
1H, J = 7,4 Hz), 7,22-7,46 (m, 10H) .
5,0 g (16,2 mmol; 1,00 ekvivalens) (2) képletű vegyület
131 ··«· · * ·
100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az enolizálást 17,8 ml (17,8 mmol; 1,1 ekvivalens) lítium-[bisz(trimetil-szilil)-amid] fecskendőn keresztül, cseppenként történő hozzáadásával valósítottuk meg. Az oldatot 30 percen keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 4,45 ml (48,5 mmol; 3,0 ekvivalens) allil-jodidot, majd a reakciókeveréket -15 °C hőmérsékletre melegítettük. További egy óra elteltével a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A reakciókeveréket etil-acetáttal háromszor extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, nátrium-diszulfit-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott szürkés színű olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során lépésenként· 15:1, 12:1 és 10:1 térfogatarányú oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában (95 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű vegyületet.
[a]D 47,5° (c = 3,12; metilén-diklorid).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,82 (d, 3H, CH3, J = 6,6), 2,31-2,40 (m, 1H, RCH=CHCH2), 2,49-2,57 (m, 1H, RCH=CHCH2), 2,84-3,00 (m, 2H, Ph-CH2), 4, 32-4,37 (m, 1H, CH-(N)CO), 4,53-4,58 (m, 1H,
CH3-CH-), 5,03-5,13 (m, 2H, ABX, CH=CH2) , 5,21 (d, 1H, Ph-CH, J = 7,1 Hz), 5,81-5,89 (m, 1H, CH=CH2) , 7,20-7, 42 (m, 10H, ArH) .
13C-NMR (CDCI3) : Ö 14,4, 36,2, 38,2, 43, 9, 54,7, 78,4,
117,1, 125,4, 126,3, 128,2, 128,5, 129,0, 133,1, 134,8, 138,9,
152,4, 174,9.
132 ο ο
2. MCPBA/CHC^/RT
1. BEj/THF/Cfc ο ο >
OH
4,75 g (13,6 mmol) (3) képletű allil-vegyület és 100 ml tetrahidrofurán keverékéhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 13,6 ml (13,6 mmol; 1,0 ekvivalens) 1,0 M borán/tetrahidrofurán komplex oldatot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékhoz fecskendőn keresztül hozzáadtunk 100 ml kloroformot. Az organoborán-származék oxidálását úgy hajtottuk végre, hogy az oldathoz 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 4,7 g (27,2 mmol; 2,0 ekvivalens)
3-klór-perbenzoesavat, a reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékletre melegítettük, majd további egy órán keresztül kevertettük. A szerves fázist 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd kétszer desztillált vízzel mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az alkohol instabilitása miatt a
3-klór-perbenzoesavból származó rendkívül poláris, illetve apoláris anyagok eltávolításához gyorsoszlop-kromatográfiás tisztítást végeztünk. Ennek eredményeként 65 %-os kitermeléssel nyertük a (4) képletű vegyületet.
[a]D 39,3° (c = 1,038; metilén-diklorid).
1H-NMR (CDC13) : δ 1,07 (d, 3H, CH3-CH, J = 6,5 Hz), 1,81-1,93 (m, 3H, CH2-CH-H), 2,10-2,19 (m, 1H, CH2-CH-H), 3,10-3,17 (m, 2H, Ph-CH2), 3,87-3,90 (m, 2H, CH2OH), 4,43-4,49 (m, 1H, CH-CO), 4,70-4,75 (m, 1H, CH3-CH), 5,36 (d, 1H, Ph-CH, J = 7,1
133 ··»· *
Hz), 7,41-7,63 (m, 10H, ArH).
o n
O o
OH
H'
O
1,0 g (2,7 mmol) (4) képletű alkohol 27 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 876 mg (4,1 mmol; 1,5 ekvivalens) piridinium-klór-kromátot és 1,0 g 4 angströmös molekulaszitát. Az eredetileg világos narancssárga keverék megfeketedett. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon. Harminc perc elteltével, ha még mindig jelen volt kiindulási anyag, további molekulaszitát adtunk a reakciókeverékhez. Ezt követően az oldatot celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletből az oldószert lepároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban és az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Amennyiben a szerves fázis még mindig narancssárga volt, celitrétegeken további szűréseket hajtottunk végre. Áttetsző, színtelen olaj formájában, kvantitatív hozammal nyertük az (5) képletű aldehidet.
^H-NMR (CDC13) : δ 0,84 (d, 3H, CH3-CH, J = 6,6 Hz), 1,87-1,94 (m, 1H, CH2-CH(H)-CHO) , 2,04-2,13 (m, 1H, CH2-CH(H)-CHO), 2,45-2,50 (m, 2H, Ph-CH2) , 2, 79-2, 85 (dd, 1H, CH2-CHO, J = 13,3 Hz, J = 6,6 Hz), 2, 92-2,99 (dd, 1H, CH2-CHO, J = 13,2 Hz, J =
8,8 Hz), 4,19-4,22 (m, 1H, CH-CO) ,
4,46-4,51 (m, 1H,
CH3-CH), • · · · • · · · · ·
134
5,13-5,25 (m, IH, Ph-CH) , 7,20-7,39 (m, 10H, ArH), 9,69 (s, IH,
CHO) .
13C-NMR (CDC13) : δ 14,2, 23, 8, 39, 0, 41,2, 43, 8, 54,9,
78,6, 125,3, 126,4, 128,2, 128,4, 128,5, 128,9, 132,8, 138,4,
152,4., 174, 9, 201, 1.
2,6 g (7,10 mmol) (5) képletű aldehidet feloldottunk 70 ml benzolban, majd az oldathoz előbb katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat, ezt követően pedig 1,58 g (8,52 mmol; 1,2 ekvivalens) L-cisztein-etil-észtert és 4 angströmös molekulaszitát adtunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk kloroformban, az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és kétszer desztillált vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítva gumiszerű szilárd anyag formájában nyertük a (6) képletű vegyületet.
• · ·
7
A következő reakciót kemencében szárított eszközök alkalmazásával hajtottuk végre. 800 mg (1,61 mmol) (6) képletű' kiindulási anyag vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben lassan hozzáadtunk 2,4 ml (4,8 mmol; 3 ekvivalens) 2,0 M hexános trimetil-alumínium-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakánkét kevertettük, amelynek végén a HPLC vizsgálat azt jelezte, hogy a reakció teljessé vált.
A reakciókeverékhez feleslegben metanolt adtunk, majd egy rövid szilikagéloszlopon szűrtük (mosófolyadékként 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegy feleslegét alkalmaztuk) . Bepárlás után 784 mg nyers terméket kaptunk. Ezt az anyagot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárgásfehér, szilárd anyag formájában és 258 mg (0,91 mmol) mennyiségben (50 %os kitermeléssel) nyertük a tiszta (7) képletű vegyületet, azaz az etil-6S-benzil-5-oxo-hexahidro-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3A-karboxilátot.
^H-NMR (CDC13) : δ 1,28-1,31 (m, 3H, , 1,72-1,81 (m, 3H) ,
136
2,10-2,13 (m, IH), 2,66 (dd, IH, J = 11,5 Hz, J = 6,0 Hz),
3,29-3, 34 (m, 2H) , 4,19-4,29 (m, 2H) , 4,88 (dd, IH, J= 9,0 Hz,
J = 5,0 Hz), 5,22 (dd, IH, J = 8,0 Hz, J = 6,0 Hz), 7,18-7,23 (in, 3H) , 7,28-7,31 (m, 2H) .
8
240 mg (0,76 mmol) (7) képletű kiindulási anyag 10 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadtuk 48 mg (1,12 mmol) litium-hidroxid—monohidrát 10 ml vízzel készített oldatát. Egy óra elteltével a futtatószerként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a reakciókeverékból a kiindulási anyag eltűnt. A reakciót 10 tömeg%-os citromsavoldat hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket metilén-dikloriddal két alkalommal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd betöményítettük. A maradékként kapott 354 mg nyers terméket feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldathoz feleslegben vett hexánt adva kicsapást végeztünk. A szilárd anyagot kiszűrve szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 200 mg (0,68 mmol) mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a (8) képletű vegyületet, azaz a 6S-benzil-5-oxo-hexahidro-5H-tiazolo[3,2-a]pi- 137 ridin-3/R- karbonsavat.
1H-NMR (CD3OD) : δ 1,71-1,82 (m, 3H) , 2,12-2,17 (m, IH) ,
2,67 (dd, IH, J = 14 Hz, J = 11 Hz), 2,77-2,81 (m, IH), 3,30-3,40 (m, 3H) , 4,81 (dd, IH, J = 8,5, J = 4,9 Hz), 5,16 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,18-7,31 (m, 5H) .
g (0,197 mól) oxalil-dikloridot 0 ’C hőmérsékletre hűtöttünk, majd hozzáadtunk 20 ml (0,14 mól) 3-ciklohexil-propionsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, majd desztilláltuk. Ennek eredményeként színtelen folyadék formájában 84 %-os kitermeléssel nyertük a 3-ciklohexil-propionil-kloridot.
13,6 g (76,7 mmol; 1 ekvivalens) (11) képletű királis se-
• · · ·
138 gédanyagot feloldottunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 52,8 ml (84,4 mmol; 1,2 ekvivalens) butil-lítiumoldatot, majd a keveréket egy órán át állni hagytuk, amelynek során a keverék sötét narancssárgává vált. Az így nyert keverékhez hozzáadtunk 13,4 g (76,6 mmol; 1 ekvivalens) (10) képletű savkloridot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük. A feldolgozás során a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a keveréket etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves oldatokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 6:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a (12) képletű vegyületet, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítottunk. Ily módon 78 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
[a]D -20,1 ° (c = 1; etanol). Olvadáspont: 90,5-91,5 °C. 1H-NMR (CDC13) : δ 0,86-1,10 (m, 5H) , 1,18-1,30 (m, 4H) ,
1,54-1,75 (m, 7H) , 2,86-2, 97 (m, 2H) , 4,70-4,76 (m, IH) (d, IH, J = 7,2 Hz), 7,28-7,42 (m, 5H) .
5, 65
- 139 • · · · · · • · · · · · ···· · ····
9,13 g (29 mmol; 1 ekvivalens) (12) képletű kiindulási anyagot feloldottunk vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként, 40 perc alatt hozzáadtunk 31,9 ml (31,9 mmol; 1,1 ekvivalens) lítium-hexametil-diszilazidot (LiHMDS). Harminc perc elteltével lassan, 10 perc alatt 7,5 ml (86,9 mmol; 3 ekvivalens) allil-bromidot adtunk a keverékhez, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk felmelegedni. A feldolgozás során a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a keveréket etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves oldatokat 10 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mostuk, aktív szénnel derítettük, szűrtük, a szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában (96 %-os kitermeléssel) nyertük a (13) képletű terméket.
[a]D +9,5° (c = 1,0; etanol).
1H-NMR (CDC13) : δ 0,92- 1, 10 (m, 5H) , 1,10-1,39 (m, 5H) ,
1,63-1,75 (m, 6H), 2,27-2,42 (m, 2H) , 4,01 -4,14 (m, IH) , 4,76-
-4,85 (m, IH), 5,00-5,07 (m, 2H), 5, 65 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,64-
-5,88 (m, IH), 7,27-7,46 (m, 5H).
Borán/dimetil-szulfid komplexhez -12 °C hőmérsékleten cseppenként 2-metil-2-butént adtunk. A keveréket 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd 0 °C hőmérsékletre melegítettük és 2 órán keresztül kevertettük. A disziámi1-boránt ezt követően egy kettős végű tű alkalmazásával hozzáadtuk a (13) képletű vegyület tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd az oldószert eltávolítottuk, a maradékot pedig feloldottuk metilén-dikloridban. Az így nyert oldatot óvatosan hozzáadtuk piridinium-klór-kromát metilén-dikloriddal készített és egy visszafolyató hűtővel ellátott lombikban elhelyezett szuszpenziójához. A kezdeti exoterm reakció csillapodása után a reakciókeveréket egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten visszafolyatás mellett forraltuk. Az így nyert sötétbarna folyadékot etil-acetátban oldottuk, és az oldatot Florisil-en szűrtük keresztül. A piridinium-klór-kromát fekete maradékát etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves oldatot is átszűrtük ugyanazon a Florosil rétegen. A szűrleteket^ betöményítve sárga, gumiszerű anyag formájában (78 %-os kitermeléssel) nyertük a (14) képletű vegyületet.
[a] D -17,8° (c = 1,245; etanol).
141
1H-NMR (CDC13) : δ 0,89-1,18
1, 60-1, 74 (m, 6H) , 1, 83-2, 00 (m,
-4,10 (m, IH), 4,12-4,16 (m, IH)
IH, J = 7 Hz), 7,27-7,46 (m, 5H) ,
(m, 5H), 1,20-1,47 (τα, 8H) ,
ΙΗ) , 2,48-2, 53 (m, 2Η) 3,904, 76-4, 80 (m, IH), 5,67 (d,
9,77 (s, IH) .
7,7 g (20,8 mmol; 1 ekvivalens) (14) képletű nyers aldehidet feloldottunk 75 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadtunk katalitikus mennyiségű (50 mg) p-toluolszulfonsavat, 10 g 4 angströmös molekulaszitát és 3,87 g (20,8 mmol; 1 ekvivalens) l-cisztein-etil-észtert. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, majd szűrtük és betöményítettük. A maradékot ezt követően szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 6:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 6,36 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a (15) képletű terméket.
[a]D -48,3° (c = 1,095; etanol).
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,84-0, 98 (m, 4H) , 1,11-1,38 (m, 7H) ,
1,50-1,90 (m, 10H), 2, 80-2, 99 (m, IH) , 3,24-3, 34 (m, IH) , 3,77-4,29 (m, 4H), 4,46-4,81 (m, 2H), 5,66 (d, IH, J=7Hz), 7,27142 • ··· ····
-7,46 (m, 5H).
1,97 g (3,9 mmol; 1 ekvivalens) (15) képletű kiindulási anyagot feloldottunk 20 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz cseppenként hozzáadtunk 5,9 ml (11,8 mmol; 3 ekvivalens) trimetil-alumíniumot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük. Amikor a HPLC vizsgálat szerint a reakció befejeződött, a reakciókeverékhez metanolt adtunk midaddig, amíg sárga, szilárd anyag vált ki. A szilárd anyag feloldása érdekében metilén-dikloridot adtunk a keverékhez, amelyet ezt követően 15-30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során 6:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A segédanyagot és a poláris bomlástermékeket ily módon eltávolítva sárga olaj formájában (50 %-os kitermeléssel) nyertük a (16) képletű vegyületet.
- 143 ··«· ··· · · · • ·*♦· · ···· · ···· XH-NMR (CDC13) : δ 0, 83-0, 98 (m, 2H) , 1,09-1,38 (m, 10H) ,
1, 57-2, 00 (m, UH) , 2,12-2,18 (m, IH), 2, 49-2, 54 (m, IH) , 3,10 (dd, IH, J = 11 Hz, J = 6 Hz), 3,27 (dd, IH, J = 11,5, J = 8,0
Hz), 4,11-4,25 (m, 2H) , 4,88 (dd, IH, J = 11,0, J= 5,0 Hz),
5,14. (dd, IH, J = 10, J = 6 Hz).
17
0,95 g (2,9 mmol; 1 ekvivalens) (16) képletű kiindulási anyagot feloldottunk 10 ml dioxánban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtuk 0,123 g (2,9 mmol; 1 ekvivalens) lítium-hidroxid—monohidrát 10 ml vízzel készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a reakció teljessé vált. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a visszamaradt vizes oldatot dietil-éterrel kétszer mostuk, 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal megsavanyítottuk, majd metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítottuk. Az anyalúgot betöményítettük, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítót- 144 • ·· · · tűk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a termék további részletét nyertük.
Olvadáspont: 198,2-199 °C.
(DMSO-d6) : δ 0, 78-0, 93 (m, 2H) , 1,11-1,27 (m, 5H) ,
1,34-1,36 (m, 1H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,82-1,87 (m, 1H) , 2,15-2,18 (m, 1H) , 2,37-2,41 (m, 1H) , 3,03 (dd,
1H, J = 11,5 Hz, J = 5,5 Hz), 3,35-3,38 (m, 2H) , 4,83 (dd, 1H,
J = 9 Hz, J = 4 Hz) , 4, 95 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 5, 5 Hz) .
7,6 g (14,0 mmol) (18) képletű vegyületet (BOC-DiCbz-Arg) feloldottunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz fecskendőn keresztül előbb 2,2 ml trietil-amint, majd 14,5 mmol izopropilklór-formiátot tartalmazó 1 M toluolos izopropil-klór-formiát-oldatot adtunk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd gyorsan szűrtük. A fehér, szilárd anyagot félretettük. A szűrletbe frissen előállított diazo-metánt buborékoltattunk addig, amíg az oldat színe sárgává
- 145 ···· · • ·· β
• · · · vált. A diazo-metán feleslegének eltávozását elősegítendő a reakciókeveréket egy éjszakán át jól szellőző elszívófülkében tároltuk. Ezt követően a diazo-keton precipitálása érdekében vízmentes dietil-étert adtunk a keverékhez. A terméket kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként világossárga, pelyhes szilárd anyag formájában és 4,6 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a (19) képletű vegyületet.
g (1,77 mmol) (19) képletű diazo-ketont feloldottunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 20 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük, amelynek során fehér csapadék képződött. Dietil-éter hozzáadásával további csapadékkiválást értünk el. A szilárd anyagot kiszűrve és szárítva 1,02 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a (20) képletű terméket.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 1,65-1,77 (m, 3H) , 2, 06-2,50 (m, 1H) ,
3, 86-3, 90 (m, 2H), 4,29 (m, 1H) , 4,76 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,35 (s, 2H) , 7,36 (s, 2H) , 7,35-7,41 (m,
10H), 8,71 (széles s, 3H), 10,1 (széles s, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6) : δ 23,7, 26,4, 47,2, 47, 9, 56,2, 68, 0,
69,3, 128,6, 128,7, 128,8, 128,9, 135,2, 135,9, 153,4, 157,4,
198,9.
0,422 g (1,42 mmol) (17) képletű vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,19 ml N-metil-morfolint, majd az így nyert keverékhez hozzáadtunk 1,71 ml 1 M toluolos izopropil-klór-formiát-oldatot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd kis részletekben hozzáadtuk a (20) képletű amino-(klór-metil)-ketont. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,19 ml N-metil-morfolint. Ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal mostuk. A szerves oldószer eltávolítása után fehér hab formájában és 1,03 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) nyertük a (21) képletű terméket, amelyet ezt követően további tisztítás nélkül használtunk fel.
1H-NMR (CDC13) : δ 0, 07-0, 97 (m, 1H) , 1,15-1,41 (m, 7H) ,
1,62-1,91 (m, 10H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3, 87-3, 94 (m, 1H) , 4,11-4,19 (m, 2H), 4, 60-4, 66 (m, 1H), 4, 74-4,86 (m, 2H) , 5,09-5,24 (m, ·· • * · • * · ···« « » *♦ ·
- 147 ·»·· · «
» » · ···
4Η), 7,30-7,39 (m, 10Η), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,4 (széles s,
1H), 9,56 (széles s, 1H) .
3. PÉLDA
240 mg (0,515'mmol) [l-(t-BOC-amino)-4-(3-tozil-l-guanidino)-1-butil]-(1-butil)-keton 30 %-os metilén-dikloridos trifluor-ecetsav-oldattal reagáltatva eltávolitottuk BOC védőcsoportot a kiindulási anyagból. A szabad vegyületet N, N-dimetil-formamidban, bázikus körülmények között (trietil-amin; pH 8-9), dehidratálószerként 228 mg (0,52 mmol) [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagenst alkalmazva, 100 mg (0,343 mmol) (8) képletű vegyülettel kapcsoltuk. A reakció jellegzetesen 2-4 óra alatt teljessé válik. Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük, és előbb telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal mostuk. A szerves fázis betöményítése után maradékként kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként 180 mg meny• · • ) »···
148 nyiségben (76 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta terméket. A tozilcsoport eltávolítása érdekében a terméket hidrogén-fluoriddal reagáltattuk. Izolálás után a védőcsoportot nem tartalmazó terméket HPLC alkalmazásával tisztítva a 0010. számú (BCH-2737) vegyületet nyertük.
4. PÉLDA
0,188 g (0,245 mmol) (21) képletű (klór-metil)-ketont feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk előbb 0, 036 ml N-metil-morfolint (NMM), majd 0,02 ml (0,299 mmol) merkapto-ecetsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal mostuk. A szerves oldószert eltávolítva maradékként a nyers terméket kaptuk, amelyet oszlopkromatográfiás úton tisztítottunk. Ennek eredményeként habszerű, szilárd anyag formájában és 0,125 g mennyiségben (62 %os kitermeléssel) nyertük a védett prekurzort.
149
0,125 g (0,154 mmol) védett prekurzort feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz lassan hozzáadtunk 1,54 ml (1,54 mmol) 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot. A reakciókeveréket 5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd visszahűtöttük -78 ’C-ra, és ezt követően hozzáadtunk 2 ml metanolt. A keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 2 órán keresztül kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk dietil-éter és víz között. A vizes fázist elkülönítettük, majd liofilizáltuk. HPLC útján végzett tisztítás és ismételt liofilizálás után por formájában nyertük a (23) képletű végterméket, azaz a 0060. számú vegyületet.
A fentiekben ismertetett reakciók termékeit szabad formában vagy sók formájában izolálhatjuk. Ezen túlmenően a termékeket gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók formájában is elkülöníthetjük, amennyiben a szabad bázisokat megfelelő savval reagáltatjuk. Hasonló módon eljárhatunk úgy is, hogy egy szabad karbonsavat megfelelő bázissal reagáltatva állítunk elő gyógyszerészetileg^ elfogadható sókat. A sók bázissal, illetve savval történő reagáltatása a szabad amidot eredményezi.
150
5. PÉLDA
A (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket a következő általános eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő:
KHMDS/THF 9-— tozil- N3
UOH ch3cn --►
NaCNBH3 RT 16 óra
N3
• · · ·
151
6. PÉLDA
A (16) képletű vegyület szintézise
(16)
1. lépés
A terc-butil-2-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-4-hidroxi-butirát szintézise
NHZ (ciklohexil)2NH.HOOCXxÁ>co >-<Λα
NMM, THF r
2)NaBH4,MeOH
NHZ
HO
CO2t-Bu (1) (2)
2,50 g (4,95 mmol) (1) képletű védett aszparaginsav (Bachem) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 109 μΐ (0,2 ekvivalens) N-metil-morfolint (NMM) és 384 μΐ (1,1 ekvivalens) 1,0 M toluolos izopropil-klór-formiát-oldatot. Az így nyert oldatot 60 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten kever152 tettük. Egy másik lombikban 375 mg (2 ekvivalens) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst nitrogénatmoszféra alatt, -78 ’C hőmérsékleten 50 ml 5:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószerelegyben szuszpendáltunk. A szuszpenziót 30 percen keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a vegyesanhidrid-oldatot kanülön keresztül hozzáadtuk a nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) szuszpenzióhoz, majd az így nyert oldatot -78 ’C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A reakciókeverékhez 2,8 ml (10 ekvivalens) ecetsavat adtunk, és az oldatot 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítettük. Az oldószereket lepároltuk, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot két alkalommal telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a szilárd anyagot kiszártük, majd az oldószert lepároltuk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 1,53 g (4,95 mmol) mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a (2) képletű alkoholt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,40-7,31 (m, 5H, ArH) , 5,63
(d, 1H, J = 7,3, NH), 5,13 (AB rendszer, 2H, J = 12,2 Hz,
CH2Ph), 4,43 (m, 1H, H-2), 3,69 (m, 2H, H-4), 2,17 (m, 1H,
H-3), 1,63 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu)
2. lépés
A terc-butil-2-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-4-jód-butirát szintézise
153
Imidazol, -10°C CHjCN/E^O
1,53 g (4,95 mmol) (2) képletű alkohol 50 ml 1:1 térfogatarányú acetonitril/diétil-éter oldószereleggyel készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, -10 °C hőmérsékleten hozzáadtunk előbb 607 mg (1,8 ekvivalens) imidazolt, majd 2,21 g (1,7 ekvivalens) trifenil-foszfint. Ezt követően 15 perc alatt, kis részletekben 2,14 g (1,7 ekvivalens) jódot adagoltunk a keverékhez. A beadagolás befejezése után fehér csapadék képződött és az oldat megbámult. A reakciókeveréket 45 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten kevertettük, majd dietil-éterre öntöttük. A szerves fázist egymást követően telített, vizes nátrium-szulfit-oldattal, telített, vizes réz(II)-szulfát-oldattal és vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott sárga olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 -> 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 1,71 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű jodidot .
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7,41-7,31 (m, 5H, ArH) , 5,35 (bd, IH, J = 7,3 Hz, NH) , 5,13 (s, 2H, CH2Ph), 4,30 (m, IH, • · ·
- 154
H-2), 3,22-3,12 (m, 2H, H-4), 2,42 (m, IH, H-3), 2,20 (m, IH,
H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).
• ·· ·
3. lépés
A terc-butil-2-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-5-hexenoát szintézise
2,27 g (5 ekvivalens) réz(I)-jodid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt, -78 ’C hőmérsékleten lassan hozzáadtunk 23,4 ml (9,8 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot. Az oldatot ezt követően 30 perc alatt -10 ’C hőmérsékletre melegítettük (miközben az oldat megfeketedett), majd visszahűtöttük -78 ’C-ra. A rézsó oldatához lassan hozzáadtuk 1,00 g (2,39 mmol) (3) képletű jodid 3,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül
-78 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, a keveréket erőteljes keverés közben szobahőmérsékletre melegítettük, majd dietil-éterre öntöttük és 5 percen keresztül kevertettük. A sötét szuszpenziót zsugorított üvegszűrőn szűrtük, és a szűrlet fázisait elkülönítettük. A vizes fázist két alkalommal dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes
- 155 magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet .alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,51 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a (4) képletű tiszta álként.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,37-7,31 (m, 5H, ArH) , 5,80 (m, IH, H-5), 5,λ3 (d, IH, J = 7,8 Hz, NH) , 5,12 (s, 2H, CH2Ph), 5,05 (d, IH, J = 17,2 Hz, H-6) , 5,01 (d, IH, J = 10,4 Hz, H-6), 4,30 (q, IH, J = 7,4 Hz, H-2), 2,16-2,08 (m, 2H,
H-4), 1,92 (m, IH, H-3), 1,74 (m, IH, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).
4. lépés
A terc-butil-1-[(benzil-oxi)-karbonil]-5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinkarboxilát szintézise
HO
NHZ
CC^t-Bu
1) Hg(OAc)2THF
2) NaHCO3,KBr
3) NaBH4 O2 (4)
mg (0,157 mmol) (4) képletű alkén 3,1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 75 mg (1,5 ekvivalens) higany(II)-acetátot. Az oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd lehátöttük 0 ’C hőmérsékletre. Hozzáadtunk 2
156 ···· ·· ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a keveréket 30 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 0,11 g (6 ekvivalens) kálium-bromidot adtunk hozzá, majd a keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket víz és dietil-éter keverékére öntöttük, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes fázist két alkalommal dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük.
3,3 mg (0,55 ^ekvivalens) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) 0,4 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába egy órán keresztül oxigéngázt buborékoltattunk, majd ehhez a szuszpenzióhoz 3 ml/óra sebességgel hozzáadtuk a szerves higany-bromid-származék 3,1 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, miközben folytattuk az oxigéngáz bevezetését. A buborékoltatást további egy órán keresztül folytattuk, majd 5 ml dietil-étert adtunk a keverékhez. A szürke szuszpenziót celiten szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 6:4 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 30 mg menynyiségben (57 %-os kitermeléssel) nyertük az (5) képletű pirrolidinolt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,37-7,28 (m, 5H, ArH), 5,22-5, 09 (m, 2H, CH2Ph), 4,30 (dd, IH, J = 1,4 Hz, J = 8, 3 Hz, H-2), 4,24 (m, IH, H-5), 3,70-3,57 (m, 3H, CH2-OH) , 2,25 (m,
IH), 2,13 (m, IH) , 1,92 (m, IH) , 1,70 (m, IH) , 1,34 (s, 9H,
157 t-Bu).
5. példa
A terc-butil-1-[(benzil-oxi)-karbonil]-5-formil-2-pirrolidinkarboxilát szintézise
mg (0,149 mmol) (5) képletű alkohol és 62 μΐ (3 ekvivalens) trietil-amin 0,8 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, 0 *C hőmérsékleten lassan hozzáadtuk 71 mg (3 ekvivalens) kén-trioxid/piridin komplex vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az oldatot 30 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2 ml 10 tömeg%-os vizes citromsavoldatot. A keverék pH-jának értékét 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4-re állítottuk be, majd a vizes fázist háromszor dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a szilárd anyagot kiszártük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 45 • ·· · · • · ··· ·
158 ···· mg mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a (6) képletű tiszta aldehidet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9, 68 + 9,56 (ds, 1H, CHO),
7,36-7,29 (m, 5H, ArH), 5,23-5,11 (m, 2H, CH2Ph), 4,57-4, 39 (m, 2H, H-2, H-5), 2,30-1, 97 (m, 4H, H-3, H-4), 1,47 + 1,36 (2s,
9H, t-Bu).
6. lépés
A (6) képletű formil-pirrolidin-származékot a (7) képletű részlegesen védett diamino-propionsavval kapcsoltuk. Ennek során először magnézium-szulfát és metilén-diklorid alkalmazásával a megfelelő imint állítottuk elő. Az imint a magnézium-szulfát kiszűrése és az oldószer lepárlása után nyertük. A nyers imint ezt követően tetrahidrofuránban 15 órán keresztül NaBH(OAc)3 reagenssel és ecetsavval reagáltattuk, majd a szokásos feldolgozást követően a (8) képletű amint nyertük.
159
A (8) képletű amin Z védőcsoportját metanolban, 10 tömeg%os palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel eltávolítottuk. A katalizátort kiszűrtük, majd a metanol lepároltuk. A maradékként kapott (9) képletű nyers diamint további tisztítás nélkül használtuk fel.
8. lépés
(10)
A gyűrűzárást úgy hajtottuk végre, hogy a 7. lépés során olaj formájában nyert (9) képletű diamint némileg a metanol forráspontja feletti hőmérsékleten melegítettük. A (10) képletű biciklusos laktámot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk.
160
9. lépés
(10) (11)
A (10) képletű biciklusos laktám szekunder aminocsoportját piridinben benzoil-kloriddal reagáltatva amid formájában levédtük. A piridin lepárlás és a szokásos extrakciós feldolgozás után a (11) képletű biciklusos laktám-amidot nyertük.
A (11) képletű biciklusos laktám-amid BOC és terc-butil-észter védőcsoportjait savas körülmények között, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat alkalmazásával eltávolítottuk. A (12) képletű aminsót az oldatból precipitáltuk, majd kiszűrtük.
··* · ·
(12) (13)
A (12) képletű vegyület primer aminocsoportját CBZ csoporttal védtük le, amelynek során a kiindulási anyagot acetonitrilben, bázisként kálium-karbonát jelenlétében benzil-klór-formiáttal reagáltattuk. A szokásos extrakciós feldolgozás eredményeként a (13) képletű, teljesen védett karbonsavat nyertük, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
12. lépés
(15)
A (13) karbonsavat Ν,Ν-dimetil-formamidban, diizopropil-etil-amin jelenlétében, kapcsolószerként [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagenst alkalmazva a (14) képletű vegyülettel kapcsoltuk. A szokásos etil-acetátos extrakció alkalmazásával végzett ···· ·
-162 feldolgozást követően szilárd anyag formájában nyertük a (15) képletű vegyületet, amit kromatográfiás úton tisztítottunk.
13. lépés
(15) (16)
A (15) képletű vegyület két CBZ (Z) védőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel távolítottuk el, amelynek során 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort alkalmaztunk. A katalizátort kiszűrve, majd az oldószert lepárolva a (16) képletű amino-guanidin-származékot nyertük.
7. PÉLDA
A (10) képletű vegyület szintézise
Η N (10)
163
1,7 g (4,9 mmol; 1,0 ekvivalens) (2) képletű karbonsav, 5,39 mmol (1,1 ekvivalens) (3) képletű 4-hidroxi-prolin és 2,17 g (4,9 mmol; 1,0 ekvivalens) [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino) -foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagens 10 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten N-metil-morfolint (NMM) adtunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat és 100 ml etil-acetát hozzáadásával leállítottuk. A szerves fázist kétszer 50 ml 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, kétszer 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:4:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek ·* · « • · ♦ ·» *
164 eredményeként 1,1 g mennyiségben (48 %-os kitermeléssel) nyertük a (4) képletű tiszta terméket.
2. lépés
1) trietil-amin
2) mezil-klorid ►
0°C
115 mg (240 pmól; 1,0 ekvivalens) (4) képletű 4-hidroxi-prolin-származék 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 72 mg (720 pmol; 3,0 ekvivalens trietil-amint és 28 mg (240 pmol; 1,0 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, és a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist 10 tÖmeg%-os vizes citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, szűrtük és a szűrletet szárazra párolva az (5) képletű vegyületet nyertük.
··* · *
Λ 4 • β» «
165
3. lépés
(5)
1)Hg(OAc)2
CF3COOH/O°C
2)NaBH4 ·>··
(6)
1,0 ekvivalens (5) képletű enamint tetrahidrofuránban 1,1 ekvivalens higany(II)-acetáttal reagáltattunk. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot metanolban oldottuk. Az így nyert szerves higanyszármazékot 1,3 ekvivalens nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenssel reduktívan hasítottuk. A nyers laktám-tioéter-származékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítva a (6) képletű vegyületet nyertük.
1,0 ekvivalens (6) képletű laktám-tioéter-származék vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 ’C hőmérsékle- 166 ten hozzáadtunk 1,0 ekvivalens N-klór-szukcinimidet. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük. Amikor a reakciókeverékben kiindulási anyagot már nem tudtunk kimutatni, a szilárd anyagot kiszűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk. rA (7) képletű nyers terméket további tisztítás nélkül használtuk fel az 5. lépésben.
5. lépés
1,0 ekvivalens (7) képletű alfa-klór-tioéter-származék vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához alacsony hőmérsékleten 1,0 ekvivalens (a szakirodalom alapján előállított) fenil-kuprát-oldatot adtunk. Amikor a reakciókeverékben kiindulási alfa-klór-tioéter-származékot már nem tudtunk kimutatni, telített, vizes nátrium-klorid-oldatot és etil-acetátot adtunk a reakciókeverékhez. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és szárazra pároltuk, amelynek eredményeként a kívánt (8) képletű vegyületet nyertük.
Az izolált (8) képletű biciklusos laktámot 1:1 térfogatarányú víz/tetrahidrofurán oldószerelegyben egy ekvivalens 11tium-hidroxiddal hidrolizáltuk. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes citromsavoldatra öntöttük, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal extrahálva a megfelelő (9) képletű karbonsavat nyertük.
7. lépés
HN
lsM
MN αο»
P) • · · · · • ·
- 168
Az első lépésben a (9) képletű nyers karbonsavat N, N-dimetil-formamidban, kapcsolószerként [ (1-benzotriazolil-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagenst alkalmazva, diizopropil-etil-amin jelenlétében a megfelelően védett arginil-benzotiazollal kapcsoltuk. Az etil-acetátos extrakció útján nyert szilárd anyagot szilikagéien tisztítva a védett amidot nyertük. A CBZ védőcsoportot úgy távolitottuk el, hogy a védett amidot metilén-dikloridban szobahőmérsékleten bór-tribromiddal reagáltattuk. Ennek eredményeként a (10) képletű inhibitort nyertük.
A következő vegyületeket az előbbi eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a végtermékek előállításához az alkalmasan szubsztituált kiindulási anyagokat, illetve köztitermékeket alkalmaztuk.
(11) képletű vegyület
(11)
169 • · · · · • · · (12) képletű vegyület
(12)
8. PÉLDA
1. lépés
ml (0,144 mól) kereskedelmi forgalomban beszerezhető glutársav-monometil-észter-kloridot feloldottunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot -15 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Feleslegben 300 ml frissen előállított dietil-éteres diazo-metán-oldatot vezettünk -15 °C hőmérsékleten, kanülön keresztül az oldatba. A reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A diazo-metán feleslegét ar• · ·
- 170 gongázárammal eltávolítottuk a lombikból. A reakció befejezéséhez 0 ’C hőmérsékleten 75 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, majd 5 óra alatt a keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószer térfogatát lecsökkentettük, majd a maradékot két alkalommal 5 tömeg%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként 20,46 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a nyers (klór-metil)-ketont, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16-1,2 (t, 1H) , 1,83-1,9 (m, 2H), 2,27-2, 35 (m, 2H) , 2,6-2,64 (t, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 4,04 (s, 2H).
2. lépés
10,04 g (56,15 mmol) (2) képletű nyers (klór-metil)-ketont feloldottunk 300 ml vízmentes metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk előbb 9,21 g (112,3 mmol; 2 ekvivalens) nátrium-acetátot,
171 majd 13,55 g (72,98 mmol; 1,3 ekvivalens) L-cisztein-etil-észter—hidroklorid-sót, végül pedig 4,9 g (78,59 mmol; 1,4 ekvivalens) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenst. A heterogén keveréket 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez 200 ml metanolt adtunk a szilárd anyag feloldásához, majd a keverék pH-jának értékét 1 M sósavoldattal
2-re állítottuk be. Ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-as pH-ig meglúgosítottuk a keveréket. A metanolt lepároltuk, és a visszamaradt vizes oldatot etil-acetáttal és metilén-dikloriddal mostuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A nyers maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7, 5:5, 6:4 és 7:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a (3) képletű gyűrűs vegyületet nyertük.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,21-1,27 (t, 3H, J = 7,06 Hz), 1,41-1,48 (m, 2H) , 1, 65-1,73 (m, 2H) , 2,28-2, 39 (m, 4H) , 2, 57-2, 63 (t, IH, J= 10, 9 Hz) , 2,72-2, 76 (dd, IH, J =
10,7 Hz), 2,8-2,86 (m, IH) , 3,6-3,64 (d, 4H, J = 2,55 Hz),
3,63 (s, 3H), 4,13-4,2 (m, 2H) .
13C-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 13, 078, 19, 888, 28,326, 31,133, 32,741, 35,277, 50,462, 56,394, 59,149, 60,188, 69,713, 170,182, '172,52.
- 172
4. lépés
4
913 mg (3,32 mmol) (3) képletű gyűrűs vegyületet feloldottunk 50 ml vízmentes toluolban. Az oldathoz hozzáadtunk 92 mg (0,39 mmol) (lőj -(+)-10-kámforszulfonsavat, majd a reakciókeveréket 4 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint már az öszszes kiindulási anyag átalakult, a reakciókeveréket feldolgoztuk, amelynek során az oldószert lepároltuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk és az etil-acetátos oldatot kétszer 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A nyers maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb 60:40, majd 70:30 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 62,5 %-os kitermeléssel nyertük a (4) képletű biciklusos vegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,27-1,31 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,72-1,87 (m, 2H) , 2,02-2,1 (m, 1H) , 2,33• · · · • · · · · ·
173
-2,46 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 2H), 2,83-2,88 (dd, IH, J= 14,4 Hz), 3,14-3,18 (d, IH), 3,78-3,85 (m, IH), 4,2-4,27 (q, 2H,
J = 3,9 Hz), 5,9-5,92 (t, IH, J = 3,4 Hz).
5. lépés
366 mg (1,5 mmol) (4) képletű biciklusos vegyületet feloldottunk 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 7,05 mg (1,68 mmol; 1,1 ekvivalens) lítium-hidroxid—monohidrát 2,3 ml vízzel készített oldatát, majd a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a tetrahidrofuránt lepároltuk, és a visszamaradt vizes keveréket citromsav hozzáadásával 2-es pH-értékig megsavanyítottuk. A vizes keveréket két alkalommal metilén-dikloriddal és két alkalommal etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A nyers maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb 70:30 térfogatarányú etil-acetát/hexán, majd 4,7:95,5 térfogatarányú ecetsav/etil-acetát oldószerelegyet al• · · · · « • · · · · · • · · · · · ·
- 174 kalmaztunk. Ennek eredményeként 54 %-os kitermeléssel nyertük az (5) képletű tiszta savat. [Emellett a (4) képletű kiindulási anyag 16 %-át is visszanyertük.] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,57-1, 69 (m, 1H) , 1,70-1,80
(m, 1JI), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,35-2,5 (m,
2H) , 2, 51-2,66 (m, 2H), 2,86-2,91 (dd, 1H , J = 13,8 Hz, J = 4
Hz) , 3,12-3,17 (d, 1H) , 3,3-3,32 (m, 1H) , 3,78-3,84 (m,
1H) , 5,76-5, 78 (t, 1H, J = 3,53 Hz).
13C-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 17,052, 27 ,07, 28, 928,
31, 382, 32,096,
51,016, 55,138,
170,088,
171,24.
6. lépés
ml (5 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldat és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 ’C hőmérsékleten hozzáadtuk 500 mg (2,32 mmol) (5) képletű karbonsav tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 0,26 ml (2,22 mmol) benzil-bromidot, majd a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni és 15 órán keresztül kevertettük. A reakcióke- 175 veréket 50 ml 10 tömeg%-os sósavoldatra öntöttük, majd négyszer ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként a (6) képletű nyers amidot állítottuk elő.
Az első lépésben a (6) képletű nyers alkilezett amidot N, N-dimetil-formamidban, kapcsolószerként [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP) reagenst alkalmazva, diizopropil-etil-amin jelenlétében a megfelelően védett arginil-benzotiazollal kapcsoltuk. Az etil-acetátos extrakció útján nyert szilárd anyagot szilikagélen tisztítva a védett amidot nyertük. A CBZ védőcsoportot úgy távolítottuk el, hogy a védett amidot metilén-dikloridban szobahőmérsékleten bór-tribromiddal reagáltattuk. Ennek eredményeként a (7) képletű inhibitort nyertük.
• ·· · ·
- 176 • ·· • · ·
A következő vegyületet az előbbi eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a végtermék előállításához az alkalmasan szubsztituált kiindulási anyagot, illetve köztiterméket alkalmaztuk.
.(8) képletű vegyület
Η N 2
9. PÉLDA
A K, értékek meghatározása a heterociklusos vegyületek esetén
Az inhibitorok aktivitását trombin esetén a szakirodalomból ismert [DiMaio et al., J. Biol. Chem., 265, 21698 ,(1990)] eljárásnak megfelelően mértük. A humán trombin amidolitikus aktivitásának gátlását ismert módon [Szewczuk et al., Biochemistry,
31, 9132 (1992)], fluorometriásan mértük, amelynek során 0,1 M nátrium-kloridot és 0,1 % polietilénglikol 8000-et tartalmazó 50 mM Tris—HCI pufferben (pH 7,52 37 eC-on) fluorogén szubsztrátként Tos-Gly-Pro-Arg-AMC-t alkalmaztunk szobahőmérsékleten.
A szubsztrát trombin általi hidrolízisét Varian-Cary 2000™ spektrofotométeren fluoreszcens üzemmódban (λβΧ = 383 nm, Xem =
177
455 nm) vagy Hitachi F2000'1” fluoreszcens spektrofotométeren (λθΧ = 383 nm, Xem = 455 nm) követtük nyomon; a fluoreszcens intenzitást AMC alkalmazásával kalibráltuk. A trombinnak a szubsztráttal és egy inhibitorral történő összekeverése után a reakció 3 percen belül egyensúlyi állapotba került. Ezt követően néhány percen keresztül mértük az egyesúlyi sebességet. A szubsztráthoz történő hozzáadás előtt a találmány szerinti vegyületeket is 20 percen keresztül szobahőmérsékleten előinkubáltuk trombinnal. Az egyesúlyi állapot 3 percen belül kialakult, majd néhány percen keresztül mérést végeztünk. A kompetitív gátlás kinetikai adatait (azaz a szubsztrát és az inhibitorok különböző koncentrációi mellett mért egyensúlyi sebességeket) a Segel által ismertetett (1975) módszereknek megfelelően analizáltuk. A kinetikai paraméterek (Km, Vmax és K^) értékeléséhez egy nem-lineáris regressziós programot [RNLIN (IMSL könyvtár; IMSL, 1987); LMDER (MINPACK könyvtár; More et al., 1980) ] vagy Microsoft'1” Excel 1™ programot használtunk.
dTT vizsgálat
A fibrin alvadási vizsgálatot 0,1 M nátrium-kloridot és 0,1 % polietilénglikol 8000-et tartalmazó 50 mM Tris—HC1 pufferben (pH 7,52 37 °C-on), a humán trombinnak és borjú fibrinogénnek — az előbbi sorrendnek megfelelően — 9,0χ10_1° M (0,1 NIH egység/ml), illetve 0,03 tömeg/térfogat% koncentrációja mellett hajtottuk végre, annak megfelelően, ahogyan az más helyen [Szewczuk et al., Biochemistry, 31, 9132 (1992)] már ismertetésre került. Az inhibitor koncentrációjának függvényében áb- 178 rázoltuk az alvadási időt, majd meghatároztuk az IC50 értékét, azaz azt a koncentrációt, amely az alvadási időnek a kontrolihoz viszonyított megkettőzéséhez szükséges. Az eredményeket az alábbi 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
Fibrin alvadási vizsgálat
A fibrin alvadási vizsgálatot lényegében annak megfelelően hajtottuk végre, ahogyan azt Krtenansky a korábbiakban ismertette [Krtenansky et al.( FEBS, 211, 10 (1987)]. Az inhibitorból 0,1 M nátrium-kloridot és 0,1 % polietilénglikol 8000-et tartalmazó 50 mM Tris—HC1 pufferben (pH 7,52 37 ’C-on) sorozathígítást készítettünk. Az inhibitor különböző hígításait tartalmazó mikrotiter vájatokba (Falcon mikrotiter lemez) humán plazmát (60 μΐ, 3,8 % nátrium-citrátban, vér/antikoaguláns arány 9:1) adtunk. Az oldatot összekevertük, majd 50 μΐ humán trombint (1 nM végkoncentráció) adtunk hozzá. Áz így nyert keveréket 15 másodpercen keresztül kevertük. Az alvadók zavarosságát mikrolemez leolvasóval (Dynateck MR 5000) azonnal figyelni kezdtük és minden 3. percben rögzítettük a mért értékeket. Inhibitorok nélkül 60 perc alatt alakult ki a maximális zavarosság. Harminc percnél kiszámítottuk az IC50 értékét, azaz azt a koncentrációt, amely a kontroll optikai sűrűségének felét eredményezi.
Vérlemezke-aggregáció és szekréció
Szívpungálással ACD-be (6/1 v/v) patkányvért vettünk. Mosott vérlemezke-szuszpenziót készítettünk Ardlei módszerének • ·· « *
- 179 megfelelően [Ardlei et al., Br. J. Haematol., 19, 7 (1970); valamint Ardlei et ali, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 136, 1021 (1971)]. A végső szuszpendálóközeg módosított Tyrode oldat (138 mM nátrium-klorid, 2,9 mM kálium-klorid, 20 mM HEPES, 0,42 mM nátrium-dihidrogén-foszfát, 12 mM nátrium-hidrogén-karbonát, 1 mM kalcium-klorid, 2 mM magnézium-klorid, 0,1 % glükóz, 0,35 albumin, 1 μΐ/ml apyrase, pH 7,4) volt. A vérlemezkeszámot 5 000 ΟΟΟ/μΙ-re állítottuk be.
Annak érdekében, hogy mérni tudjuk a sűrű granulák tartalmának szabaddá válását, a vérlemezkéket az első mosóoldatban 14C-szerotoninnal (5-HT) (1 μ<3ΐ/10 ml mosófolyadék) jelöltük, és a 14C-szerotonin szabaddá válását a Holmsen által ismertetetteknek [Holmsen et al., Enzymology, 169, 206 (1989)] megfelelően határoztuk meg. A szabaddá vált szerotonin ismételt felvételének megakadályozása érdekében 5 μΜ végkoncentrációban inipramint adtunk a rendszerhez.
A vérlemezke-aggregációt a fényáteresztés változásainak mérésével 1100 fordulat/perc forgássebesség mellett 37 °C hőmérsékleten egy aggregométerben (BioData PAP-4) rögzítettük. Az aggregáció százalékos értékét a stimulálószer (0,1 NE/ml végkoncentrációjú humán trombin) hozzáadása után 3 perccel határoztuk meg. A stimulálószer hozzáadása előtt az inhibitorokat egy percen keresztül 37 ’C hőmérsékleten előinkubáltuk. Az IC50 értékek azt a koncentrációt fejezik ki, amely a vérlemezke-aggregációnak vagy szekréciónak a kontroll 50 %-ára történő gátlásához szükséges.
»·«» »
- 180 •·· · · · • »·*· · ···· · ···
Artériás trombózis modell
Vas(III)-klorid által indukált nyaki verőér sérülési modell
A vas(III)-klorid által indukált nyaki verőér sérülés modellt patkányokban Kurz és munkatársai módszere szerint alakítottuk ki [Kurz, K. D., Main, R. W., Sandusky, G. E., Thrombosis
Research, 60, 269-280 (1990); valamint Schumacher, W. A. et al.,
J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 267, 1237-1242 (1993)].
375-410 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat 1500 mg/kg intraperitonealis uretánnal anesztetizáltunk. Az állatokat 37 ’C hőmérsékletű fűthető asztalra fektettük. Egy középvonali nyaki metszésen keresztül feltártuk a nyaki artériát. Az érnek a nyaki burokból történő izolálásához óvatos tompa kivágást alkalmaztunk. Csipeszek alkalmazásával az artériát megemeltük annyira, hogy alá beférjen két kis polietilén csodarab (PE-205*). A csodarabok egyike és az artéria közé egy hőmérsék* letmérő elektródot (Physitemp MT23/3) helyeztünk. A sérülést úgy váltottuk ki, hogy a hőmérsékletmérő elektród fölötti nyaki artériára topikálisan egy olyan, kis méretű (3 mm átmérőjű) ★
Whatman No. 1 szűrőpapírt helyeztünk, amelyet előzetesen 35 tömeg%-os vizes vas(III)-klorid-oldatba merítettünk. Annak érdekében, hogy a vas(III)-kloridor megvédjük a fény által okozott bomlástól, a metszési területet alumíniumfóliával' fedtük le. Az érnek a véráramlást indikáló hőmérsékletét a vas (III)-klorid alkalmazása után 60 percen keresztül mértük. Az ér hőmérsékletének változásait termisztorral (Cole-Palmer Model
08533-41) rögzítettük.
Az érelzáródás időpontjaként mértük a vas(III)-klorid al- 181 - ...............
kalmazása és az ér hőmérsékletének hirtelen csökkenése (> 2,4 ’C) között eltelt időtartamot. Az inhibitor vegyületeket intravénás bolusként (mg/kg), majd közvetlen ezt követően intravénás infúzióként (femoralis vénán keresztül; μg/kg/perc) adtuk be. Meghatároztuk az inhibitornak azt a dózisát, amely ahhoz szükséges, hogy kétszeresére növekedjen az elzáródásig eltelt azon időtartam, amit a kontrollállatokban inhibitor nélkül mértünk a teljes elzáródásig.
1. TÁBLÁZAT
Vegy. Ki μΜ3 Aktivitás (μΜ) dTT IC50 μΜ plazma fibrin alvadási vizsgálat ICsq μΜ
aggregáció ellenes* 5-HT szekréció ellenes
0005 4 n.a. n.a. 47 >450
0010 4,6 21 19 89,5 >450
0015 16 >100 >100 162 >450
0020 2,2 18 14,2 22 >450
0025 53 >100 >100 >625 >450
0030 8, 6 >100 >100 67 320
0035 34 >100 >100 319 >450
0040 19 >100 >100 207, 5 >450
0045 74 n.a. n.a. 415 >450
0050 62 n.a. n.a. >450
·» · J» · V ♦ fc « ·· > · · • ··« « _ 9 · ···· · v ··· «·· * ·♦*·
182 ··*'
1. táblázat (folytatás)
Vegy. Ki μΜ3 Aktivitás (μΜ) dTT IC50 μΜ plazma fibrin alvadási vizsgálat Ι050 μΜ
aggregáció ellenes* 5-HT szekréció ellenes
0065 32, 7 47,5 52 42 200
0070 4,4 22 2,1 25 78
0080 0, 048 0,4 0, 38 0, 375 n.a.
0090 0, 031 n.a. n.a. 0, 33 n.a.
0095 26 n.a. n.a.
0100 19 n.a. n.a. 165 n.a. 1
n.a.: nincs adat *: patkányokból nyert mosott vérlemezkék szuszpenziója a: inhibitor disszociációs állandó humán a-trombinra
183
2. TÁBLÁZAT
I j Vegyület Ki (nM) dTT (nM) Beadás iv.b.+inf. M.O.T. (perc)±skhc
0220 18
0225 550 235 0,75-50 23 ± 7
0245 5 8 0,5-30 0,75-50 27 ± 3 22,6 ± 2,6
0250 40 350 0,25-20 0,75-50 23 ± 8 22 1 3
0295a 1500 0,75-50 20 ± 1
0295b 5000 520 0,75-50 19 ± 2,7
0240 IB 0,75-50 17 ± 2,6
0210 8 0,75-50 20,13 ± 3,4
0255 500
0260 16 0,75-50 14,83 ± 0,2
0305a 220
0305b 12000
0265a 4 0,75-50 21,5 ± 10
0265b 18 0,75-50 14,83 ± 2,3
0285 10 150 0,75-50 11,33 ± 1,34
0315a+b 45
184 • ······ · • · ······ ···· ··· ··· · ····
2. táblázat (folytatás)
Vegyület Ki (nM) dTT (nM) Beadás iv.b.+inf. M.O.T. (perc)±skhc
0315b 10 0,75-50 30,33 ± 8,4
0335 25 138 0,75-50 0,5-30 0,25-20 45,8 ± 14,2 41.5 ± 7,27 27.5 ± 11,3
0340 0, 6 0,25-20 0,75-50 36 ± 9,6 42,25 ± 11,9
0345 2 0,75-50 50 ± 5,86
0915 1600 0,75-50 15 ± 1,3
0935 120
0925a+b 10 0,75-50 19,6 ± 0,2
0925b 30
0925a 7 0,75-50 20,3 ± 3,5
0940a 16 0,75-50 15,2 ± 0,82
0940b 160
0950a 150
0950b 1000
a = reverz fázisú HPLC-n korábban eluálódó egyedi izomer b = reverz fázisú HPLC-n később eluálódó egyedi izomer a + b = keverék c = skh: standard középhiba
- 185

Claims (50)

1. Egy (I) általános képletű vegyület, (I) amelynek képletében
A jelentése (CH-R8)0_1 általános képletű csoport, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy egy hidrofób csoport;
B jelentése kénatom, szulfonilcsoport, oxigén-, nitrogénatom, metincsoport vagy CRgR7 általános képletű csoport, ahol
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport, akkor B jelentése CRgR7 általános képletű csoport;
D jelentése (CH-R9)0_2 általános képletű csoport, amelyben • · · • ·
186 • · · *
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -C(O)R! általános képletű csoport, és a metincsoport kettős kötéssel kapcsolódik B-hez, ha B jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
E jelentése metiléncsoport vagy -C(O)R1 általános képletű csoporttal szubsztituált metincsoport;
azzal a megkötéssel, hogy D és E közül csak egyet szubsztituál -C(O)Ri általános képletű csoport;
X jelentése oxigénatom, N-R5 általános képletű csoport vagy CH-R5 általános képletű csoport;
Y jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil-, szulfonilcsoport, N-R5 vagy CH-Rg általános képletű csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ja X jelentése N-R5 általános képletű csoport, akkor Y jelentése CH-R8 általános képletű csoport vagy oxigénatom, és ha X jelentése oxigénatom, akkor Y jelentése CH-Rg általános képletű csoport;
Z jelentése oxigén-, kén- vagy két hidrogénatom;
Rj jelentése poláris aminosavcsoport, adott esetben egy aminosavcsoporttal, peptidcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka,*·
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 6 szénatomos arilcsoporttal, 6-tagú heterociklusos csoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
187
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
Rx egy (Via), (VIb), (VIc) vagy (VId) általános képletű csoportot jelent, (Via) (VIc)
ahol R11 j elentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; K jelentése kémiai kötés vagy iminocsoport; G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; -NH2; -CH2-NH2; C(NH) -NH2; -NH-C(NH)-NH2;
- 188
-CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoport; -NH2, -CH2-NH2,
-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált 6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport; vagy egy adott esetben cianocsoporttal, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;
U jelentése cianocsoport, -NH2, -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2 képletű csoport;
P jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy egy
CH képletű kétvegyértékű csoport;
J jelentése adott esetben hidroxicsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és adott esetben egy, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
n értéke 0 vagy 1; és
T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, egy peptidlánc, 1-16 szénatomos alkilcsoport, 1-16 szénatomos alkoxicsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
189 ahol x5/ *10, X1X és X12 mindegyikének jelentése 'egymástól függetlenül nitrogénatom vagy C-X7 általános képletű csoport, ahol X7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-16 szénatomos arilcsoport;
X6 és X13 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, oxigén-, nitrogén-, kénatom, N-X7 vagy CH-X7 általános képletű csoport; és
R' jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
- 190
R· ··· · · • · · ···· · ahol
R' jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, vagy s- 191 ···· · • *· ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R4 és R5 egyike egy, a következő csoportból kiválasztott hidrofób csoportot jelent: 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos alkenil- vagy 2-20 szénatomos alkinilcsoport, amelyet adott esetben egy karbonilcsoport szakít meg; 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 6-20 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-20 szénatomos alkilcsoport, amelyben az alifás részt adott esetben egy karbonilcsoport szakítja meg és amelyben a gyűrűs rész adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy egy hidrofób aminosav-oldallánc.
7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom.
8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
Z jelentése oxigénatom.
9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom.
10. Egy (VII) általános képletű vegyület, • · · · ·
192 *5 «4
R
Ο (VII) amelynek képletében
Rx jelentése adott esetben egy aminosavcsoporttal, egy peptidilcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport.
11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R3 egy (Via), (VIb), (VIc) vagy (VId) általános képletű cső·· « · ·
193 • ·<
··· portot jelent,
R„N.
(VIb) <>)o-8 (J)n ahol
Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
K jelentése kémiai kötés vagy iminocsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2;
-CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoport; -NH2, -CH2-NH2,
-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C (NH) -NH2 képletű csoporttal szubsztituált 6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport; vagy egy adott esetben cianocsoporttal, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;
U jelentése cianocsoport, -NH2, -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2 képletű csoport;
P jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy egy
CH képletű kétvegyértékű csoport;
• •«04
- 194 • 4*00 * · ♦ « · 0 0« 0 • · 000000
0004 ··· 40* ····
J jelentése adott esetben hidroxicsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és adott esetben egy, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
n értéke 0 vagy 1; és
T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, egy peptidlánc, 1-16 szénatomos alkilcsoport, 1-16 szénatomos alkoxicsoport,
6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
12. Egy 11. igénypont szerinti vegyület, amelyben T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, ahol X5' X10/ Xn és Xj2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy C-X7 általános képletű csoport, ahol X7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-16 szénatomos arilcsoport;
Xg és X13 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, oxigén-, nitrogén-, kénatom, N-X7 vagy CH-X7 általános képletű csoport; és
R' jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal
195 szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
13. Egy 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
R'
N.
R'
196 ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
14. Egy 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
H‘ ahol
R' jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2 _(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
15. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
16. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R4 jelentése adott esetben egy heteroatommal vagy egy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben olyan 6-16 szénatomos arilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, amelyben a gyűrű adott esetben trifluor-metil-csoporttal vagy oxocsoporttal szubsztitu197 ált.
17. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom.
18. Egy 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése adott esetben egy heteroatommal vagy egy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben olyan 6-16 szénatomos arilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, amelyben a gyűrű adott esetben trifluor-metil-csoporttal vagy oxocsoporttal szubsztituált; és
R5 jelentése hidrogénatom.
19. Egy 10. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
0085 metil-3-[ í/*—{65-(ciklohexil-metil)-hexahidro-5-oxo-5tf-tiazolo[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-propionát; és
0105 2- [if1- { 65- (ciklohexil-metil) -hexahidro-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]piridin-3R-karbonil}-arginil]-benzotiazol.
20. Egy 1. igénypont szerinti (VIII) általános képletű vegyület,.
(VIII)
198 amelynek képletében
Rl jelentése adott esetben egy aminosavcsoporttal, egy peptidilcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; valamint
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport.
21. Egy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben
Rl egy (Via), (VIb), (VIc) vagy (VId) általános képletű csoportot jelent, 'J
199 (Via) (VIc) ahol
Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
K jelentése kémiai kötés vagy iminocsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; -nh2; -ch2-nh2; -c(nh)-nh2; -nh-c(nh)-nh2;
-CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoport; -NH2, -CH2-NH2,
-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált 6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport; vagy egy adott esetben cianocsoporttal, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;
U jelentése cianocsoport, -NH2, -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2 képletű csoport;
P jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy egy
CH l . ch3 vagy képletű kétvegyértékű csoport;
J jelentése adott esetben hidroxicsoporttal, aminocsoporttal
200 adott kiváalkivagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és esetben egy, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül lasztott heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos léncsoport;
n értéke 0 vagy 1; és
T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, egy peptidlánc, 1-16 szénatomos alkilcsoport, 1-16 szénatomos alkoxicsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
22. Egy 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, ahol
X5z *10' X1:1 és X12 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy C-X7 általános képletű csoport, ahol X7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-16 szénatomos arilcsoport;
X6 és X13 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, oxigén-, nitrogén-, kénatom, N-X7 vagy CH-X7 általános képletű csoport; és
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szén201 atomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
23. Egy 22. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, ahol
202
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)—CO2—(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
24. Egy 23. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, vagy ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-C02-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
25. Egy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
26. Egy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom vagy karboxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
27. Egy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; és
R5 jelentése adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal,
NR6R7 általános
203 .képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy
3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport.
28. Egy 22. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; és
R5 jelentése adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy
3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport.
29. Egy 20. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
0345 2-[2#-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karboni1}-arginil]-5-metil-tiazol; és
0340 2-[2/*-{2-(3-fenil-propionil)-4-oxo-oktahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-karbonil}-arginil]-tiazol.
30. Egy 1. igénypont szerinti (IX) általános képletű vegyület, ·· · · ···
- 204 amelynek képletében
Y jelentése oxigén-, kénatom, szulfinil-', szulfonilcsoport, N-R5 vagy CH-R8 általános képletű csoport;
Rj jelentése adott esetben egy aminosavcsoporttal, egy peptidilcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilcsoport vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommai vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport;
205 • · · ····» · * ····· · · · • 4*4·*· · • · ·····* ···· ··· ··» 4 ··»·
Rg jelentése hidrogénatom, adott esetben egy vagy két heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-16 szénatomos arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy egy hidrofób csoport; és n értéke 1 vagy 2.
31. Egy 30. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rj egy (Via), (VIb) , (VIc) vagy (VId) általános képletű csoportot jelent, (Via] γ X(J)n >0-7 (VIc) (J)n
R„N, (VIb) Q >0-8 '(J)n ahol
Rlx jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
K jelentése kémiai kötés vagy iminocsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; -NH2; -CH2-NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2;
-CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű - csoport; -NH2, -CH2-NH2,
-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C (NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált 6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport; vagy egy adott esetben cianocsoporttal, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;
«· · ·
206
4 te ·« 4 · · t · ··· · . · • · « ···* ·
4«·· ·····« 4 · ··
U jelentése cianocsoport, -NH2, -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2 képletű csoport;
P jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy egy
CH képletű kétvegyértékű csoport;
J jelentése adott esetben hidroxicsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és adott esetben egy, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
n értéke 0 vagy 1; és
T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, egy peptidlánc, 1-16 szénatomos alkilcsoport, 1-16 szénatomos alkoxicsoport,
6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
32. Egy 31. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, ahol
X5, X10, Xi! és X12 mindegyikének jelentése egymástól függetle207 nül nitrogénatom vagy C-X7 általános képletű csoport, ahol X7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-16 szénatomos arilcsoport;
Xg és X13 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, oxigén-, nitrogén-, kénatom, N-X7 vagy CH-X7 általános képletű csoport; és
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
33. Egy 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
R'
208 • · · · ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
34. Egy 33. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, ahol
R' jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2~(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
35. Egy 30. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
208 ahol
R' jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport. 34. Egy 33. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
R” ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport. 35. Egy 30. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
• ·
- 209 • · · ·
36. Egy 30. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy karboxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport .
37. Egy 30. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R5 jelentése 6-16 szénatomos arilcsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport.
38. Egy 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 1;
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; és
R5 jelentése 6-16 szénatomos arilcsoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport.
39. Egy 20. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
0890 2- [2\Zx-{3-amino-4-oxo-2-fenil-hexahidro-pirrolo [2,1-b][1,3]tiazin-6-karbonil}-arginil]-benzotiazol;
0895 2- [7/x-{3-amino-4-oxo-2-benzil-hexahidro-pirrolo [2,1-b] [1, 3]tiazin-6-karbonil]-arginil]-benzotiazol; és
0900 2- [tí- {3-amino-4-oxo-2-ciklohexi'l-hexahidro-pirrolo[2,1-b][1,3]tiazin-6-karbonil]-arginil]-benzotiazol.
40. Egy 1. igénypont szerinti (X) általános képletű vegyület,
210 ···· ··· · (X) kénatom, metilén- vagy iminocsoport;
amelynek képletében
B jelentése oxigén-,
R]_ jelentése adott esetben egy aminosavcsoporttal, egy peptidilcsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal szubsztituált arginilesöpört vagy ennek egy analógja vagy származéka;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, NR6R7 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; NR6R7 általános képletű csoport; adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos arilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben egy vagy több heteroatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított és adott esetben hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, NR6R7 általános képletű csoporttal vagy adott esetben halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 6-16 szénatomos aril-, heterociklusos vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport; aminosav-oldallánc; vagy egy hidrofób csoport.
41. Egy 40. igénypont szerinti vegyület, amelyben
211
Rl egy (Via), (VIb), (VIc) vagy (VId) általános képletű csoportot jelent, (Via) (VIc) ahol Rll jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
K jelentése kémiai kötés vagy iminocsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; -nh2; -ch2-nh2; -c(nh)-nh2; -nh-c(nh)-nh2;
-CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoport; -NH2, -CH2-NH2,
-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált 6 szénatomos cikloalkil- vagy arilcsoport; vagy egy adott esetben cianocsoporttal, -NH2, -CH2-NH2, -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2 vagy -CH2-NH-C(NH)-NH2 képletű csoporttal szubsztituált, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;
jelentése cianocsoport, -NH2, -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2 képletű csoport;
jelentése kémiai kötés, karbonilcsoport vagy egy
CH ‘CH .OH
CH, vagy ·· · ·
- 212 képletű kétvegyértékű csoport;
J jelentése adott esetben hidroxicsoporttal, aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és adott esetben egy, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatommal megszakított 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
n értéke 0 vagy 1; és
T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, egy peptidlánc, 1-16 szénatomos alkilcsoport, 1-16 szénatomos alkoxicsoport,
6-20 szénatomos aralkilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport.
42. Egy 41. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent, ahol x5/ xi0' ·ΧΧ1 és X12 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy C-X7 általános képletű csoport, ahol X7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-16 szénatomos arilcsoport;
Xg és X13 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül metiléncsoport, oxigén-, nitrogén-, kénatom, N-X7 vagy CH-X7 általános képletű csoport; és
213
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)—CO2—(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
43. Egy 42. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
214 /
ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2—(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
44. Egy 43. igénypont szerinti vegyület, amelyben
T egy, a következő csoportból kiválasztott heterociklusos csoportot jelent,
R* vagy ahol
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, -(0-16 szénatomos alkil)-CO2-(1-16 szénatomos alkil) csoport, 6-20 szénatomos aralkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy egy aromás heterociklusos csoport.
45. Egy 40. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
46. Egy 40. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R4 jelentése 6-16 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált 1-16 szénatomos alkilcsoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-16 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
215 « ···· ··♦·
47. Egy 40. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom.
48. Egy 42. igénypont szerinti vegyület, amelyben B jelentése kénatom;
R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom; és
R4 jelentése 6-16 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált
1-16 szénatomos alkilcsoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-16 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
49. Egy 40. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:
0925 2-[2^-(7(S)-benzil-6-oxo-oktahidro-pirido[2,1-c] [1,4]tiazin-4-karbonil}-arginil]-tiazol; és
0940 2-[2^-(7(S)-fenetil-6-oxo-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karbonil}-arginil]-tiazol.
50. Eljárás trombotikus rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek beadjuk egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos menynyiségét.
51. Az 50. me z ve, hogy a 52. Az 50. m e z ve, hogy a 53. Az 50. m e ζ v e , hogy a 54. Az 50. me z ve, hogy a 55. Az 50.
igénypont szerinti eljárás, azzal jellett ombotikus rendellenesség vénás trombózis, igénypont szerinti eljárás, azzal jelletrombotikus rendellenesség tüdőembólia.
igénypont szerinti eljárás, azzal jelletrombotikus rendellenesség artériás trombózis, igénypont szerinti eljárás, azzal jelle trombotikus rendellenesség szívizominfarktus, igénypont szerinti eljárás, azzal jellé216 w ···· · ·» «V · · - ' « * * · • · ·♦·*· · ··· ··· · ···· mez ve, hogy a trombotikus rendellenesség cerebralis infarktus .
56. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására.
57. Eljárás egy 10., 20., 30. vagy 40. igénypontok bár-
HU9800216A 1994-12-22 1995-12-21 Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77651A (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9426038.7A GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
GBGB9503136.5A GB9503136D0 (en) 1994-12-22 1995-02-17 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
GBGB9510267.9A GB9510267D0 (en) 1995-05-22 1995-05-22 Low molecular weight thiobicyclic thrombin inhibitors
GBGB9510265.3A GB9510265D0 (en) 1995-05-22 1995-05-22 Low molecular weight diaminobicyclic thrombin inhibitors
GBGB9510266.1A GB9510266D0 (en) 1995-05-22 1995-05-22 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77651A true HUT77651A (hu) 1998-07-28

Family

ID=27517273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800216A HUT77651A (hu) 1994-12-22 1995-12-21 Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0802916A1 (hu)
JP (1) JPH11508535A (hu)
CN (1) CN1175259A (hu)
AP (1) AP9701004A0 (hu)
AU (2) AU4250596A (hu)
BG (1) BG101647A (hu)
CA (1) CA2208772A1 (hu)
CZ (1) CZ189997A3 (hu)
EE (1) EE9700113A (hu)
FI (1) FI972466A (hu)
HU (1) HUT77651A (hu)
IL (1) IL116503A0 (hu)
IS (1) IS4504A (hu)
LV (1) LV12019B (hu)
MD (1) MD970253A (hu)
MX (1) MX9704718A (hu)
NO (1) NO972892L (hu)
NZ (1) NZ297360A (hu)
OA (1) OA10493A (hu)
PL (1) PL320965A1 (hu)
SK (1) SK83897A3 (hu)
WO (1) WO1996019483A1 (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699869B1 (en) 1995-03-24 2004-03-02 Myriad Genetics Inc. β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins
US6020331A (en) * 1995-03-24 2000-02-01 Molecumetics, Ltd. β-sheet mimetics and use thereof as protease inhibitors
US6245764B1 (en) 1995-03-24 2001-06-12 Molecumetics Ltd. β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins
IT1277405B1 (it) * 1995-08-01 1997-11-10 Menarini Farma Ind Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina
IL119466A (en) 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6034067A (en) * 1996-02-13 2000-03-07 Akzo Nobel, N.V. Serine protease inhibitors
IL120310A (en) * 1996-03-01 2002-02-10 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
TW523513B (en) * 1996-03-01 2003-03-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors
US6124291A (en) * 1996-06-18 2000-09-26 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
EP1661566A3 (en) * 1996-08-05 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
CA2262900A1 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Molecumetics Ltd. Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors
US6117896A (en) 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
AU4172397A (en) * 1996-09-06 1998-03-26 Biochem Pharma Inc. Lactam inhibitors of thrombin
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998028326A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Biochem Pharma Inc. Bicyclic thrombin inhibitors
EP0975659A1 (en) * 1997-04-14 2000-02-02 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
AU6896298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
NZ500352A (en) 1997-04-14 2001-10-26 Cor Therapeutics Inc Cyclic diaza selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
AU740447B2 (en) * 1997-09-23 2001-11-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
ES2192764T3 (es) * 1998-02-12 2003-10-16 Molecumetics Ltd Mimeticos de lamina beta y metodos relacionados con el uso de los mismos.
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
US8093293B2 (en) 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
EP1140862A4 (en) 1998-12-23 2004-07-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co THROMBIN OR Xa FACTOR INHIBITORS
EA200100815A1 (ru) 1999-01-27 2002-08-29 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Пептидильные гетероциклические кетоны, применимые в качестве ингибиторов триптазы
FR2795072B1 (fr) * 1999-06-15 2001-07-27 Adir Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6586418B2 (en) 2000-06-29 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Thrombin or factor Xa inhibitors
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
CN1642550A (zh) 2002-02-14 2005-07-20 美瑞德生物工程公司 β－折叠模拟物和组合物及其有关方法
WO2003082197A2 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Gpc Biotech Ag Immunosuppressant compounds, methods and uses related thereto
BR112017006920A8 (pt) 2014-10-06 2023-03-07 Quince Therapeutics Inc Inibidores de lisina gingipaína
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
CA3004095A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Cortexyme, Inc. Inhibitors of arginine gingipain
TWI787202B (zh) 2016-09-16 2022-12-21 美商昆斯治療公司 離胺酸牙齦蛋白酶（gingipain）之酮抑制劑
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
EA202091835A1 (ru) 2018-01-31 2020-10-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Замещенные циклоалкилом пиразолопиримидины, обладающие активностью против rsv
AU2019260109B2 (en) 2018-04-23 2023-07-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heteroaromatic compounds having activity against RSV

Also Published As

Publication number Publication date
IL116503A0 (en) 1996-03-31
NO972892L (no) 1997-08-20
AU4062895A (en) 1996-07-04
CN1175259A (zh) 1998-03-04
CA2208772A1 (en) 1996-06-27
WO1996019483A1 (en) 1996-06-27
MD970253A (ro) 1999-05-31
AP9701004A0 (en) 1997-07-31
AU715378B2 (en) 2000-02-03
EE9700113A (et) 1997-12-15
BG101647A (en) 1998-03-31
IS4504A (is) 1997-06-11
SK83897A3 (en) 1998-05-06
MX9704718A (es) 1998-06-28
PL320965A1 (en) 1997-11-24
LV12019B (en) 1998-07-20
AU4250596A (en) 1996-07-10
FI972466A (fi) 1997-08-19
EP0802916A1 (en) 1997-10-29
FI972466A0 (fi) 1997-06-11
NZ297360A (en) 2000-03-27
JPH11508535A (ja) 1999-07-27
NO972892D0 (no) 1997-06-20
LV12019A (lv) 1998-04-20
OA10493A (en) 2002-04-10
CZ189997A3 (cs) 1998-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77651A (hu) Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU698911B2 (en) Thrombin inhibitors
WO1998009987A1 (en) Lactam inhibitors of thrombin
US6515011B2 (en) Thrombin inhibitors
CA2268381A1 (en) Selective factor xa inhibitors
WO1999007732A1 (en) SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
CA2283704A1 (en) Thrombin inhibitors
NZ509400A (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
AU743544B2 (en) Selective factor Xa inhibitors
US6204268B1 (en) Selective factor Xa inhibitors
US6124291A (en) Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
KR20020067702A (ko) 질소 함유 5원환 화합물 및 이러한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
US6262047B1 (en) Selective factor Xa inhibitors
CA2218816A1 (en) Low molecular weight bicyclic-urea type thrombin inhibitors
US6369063B1 (en) Selective factor Xa inhibitors
JPH04210948A (ja) 新規抗ウイルス性ペプチド
WO1998028326A1 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
US6057314A (en) Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
US6194435B1 (en) Lactams as selective factor Xa inhibitors
LT4368B (lt) Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai
AU753842B2 (en) Selective factor Xa inhibitors
AU746471B2 (en) Selective factor Xa inhibitors containing a fused azepinone structure
JP2002515049A (ja) 因子Ｘａ阻害剤としての複素環式誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment