LT4368B - Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai - Google Patents

Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT4368B
LT4368B LT97-132A LT97132A LT4368B LT 4368 B LT4368 B LT 4368B LT 97132 A LT97132 A LT 97132A LT 4368 B LT4368 B LT 4368B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
oxo
compound
Prior art date
Application number
LT97-132A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97132A (lt
Inventor
John W. Gillard
John Dimaio
M. Arshad Siddiqui
Patrice Preville
Yves St-Denis
Micheline Tarazi
Sophie Levesque
Benoit Bachand
Jeremy John Edmunds
Annette Marian Doherty
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of LT97132A publication Critical patent/LT97132A/lt
Publication of LT4368B publication Critical patent/LT4368B/lt

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su junginiais, kurie tinka trombozinių sutrikimų gydymui, o tiksliau su naujais heterocikliniais fermento trombino inhibitoriais.
Išradimo kilmė
Bereikalingas trombų susidarymas ant kraujagyslių sienelių pagreitina ūmias širdies-kraujagyslių ligų būsenas, kurios yra pagrindinė mirties priežastis ekonomiškai išsivysčiusiose visuomenėse. Plazmos baltymai, tokie kaip fibrinogenas, proteazės ir ląstelių receptoriai, dalyvaujantys hemostazėje, yra svarbūs faktoriai, kurie vaidina vaidmenį ūmiose ir chroniškose koronarinėse ligose, bei smegenų arterijų ligose; jie dalyvauja trombo arba kraujo krešulių susidaryme, kurie žymiai sumažina normalų kraujo tekėjimą ir tiekimą. Kraujagyslių nenormalumai, atsirandantys dėl pirminių patologinių būsenų, tokių kaip hipertenzija, aterosklerotinių plokštelių sutrūkinėjimai arba atplėštas endotelis, aktyvuoja biochemines kaskadas, kurios tarnauja kaip atsakas į pažeidimą ir pažeistos vietos atstatymui. Koaguliacijos kaskadoje trombinas yra pagrindinis reguliavimo fermentas; jis vaidina pliuralistinį vaidmenį ir kaip teigiamo, ir kaip neigiamo grįžtamojo ryšio reguliatorius. Tačiau patologinėse būsenose pastarasis ryšys yra , sustiprinamas per kofaktorių katalitinį aktyvavimą, kurio reikia trombino generacijai, o taip pat ir faktoriaus XIII, reikalingo fibrino -susisiuvimui ir stabilizacijai, aktyvavimui.
Be tiesioginio poveikio į hemostazę, trombinas turi tiesioginį poveikį į įvairius ląstelių tipus, kurie palaiko ir didina arterinės trombinės ligos patogenezę. Šis fermentas yra stipriausias trombocitų aktyvatorius, sukeliantis jų agregaciją ir išsilaisvinimą medžiagų (pvz., ADP TXA2 NE), kurios toliau skatina trombotinį ciklą. Trombocitai, esantys fibrino tinkle, sudaro pagrindinį baltojo trombo karkasą. Trombinas taip pat turi tiesioginį poveikį į endotelines ląsteles, sukeldamas vazokonstriktorinių medžiagų išsilaisvinimą ir adhezinių molekulių translokaciją, kurios tampa imuninių ląstelių pririšimo vietomis. Be to, šis fermentas sukelia lygiųjų raumenų ląstelių mitogenezę ir fibroblastų proliferaciją. Išeinant iš šios analizės, darosi aišku, kad trombino aktyvumo inhibavimas yra veiksmingas terapinis priėjimas prie proliferacijos, susijusios su tromboze, slopinimo.
Pagrindinis endogeninis trombino aktyvumą neutralizuojantis faktorius žinduolių organizme yra antitrombinas III (ATIII) - plazmoje cirkuliuojantis makroglobulinas, kuris turi mažą giminingumą šiam fermentui. Heparinas pasižymi klinikiniu efektyvumu veninėje trombozėje, stiprindamas ATIII/trombino susirišimą dėl katalitinio efekto. Tačiau heparinas katalizuoja ir kitų koaguliacijos kaskados proteazių inhibavimą, ir jo efektyvumas nuo trombocitų priklausančioje trombozėje yra labai sumažintas arba panaikintas dėl to, kad jis neprieina prie su trombu sujungto fermento. Ilgą laiką gydant heparinu, pastebimi nepageidaujami pašaliniai poveikiai, tokie kaip trombocitopenija, osteoporozė ir trigliceridemija.
Hirudinas, gautas iš dėlių hirido medicinalis liaukų išskyrų, yra vienas iš didelės molekulinės masės gamtinių trombino aktyvumo antikoaguliantinių baltymų inhibitorių (Markvvardt F. Cardiovascular Drug Reviews, 10, 211, 1992). Jis yra farmacinis biopreparatas, kuris pasižymi veiksmingumu eksperimentinės ir klinikinės trombozės atvejais. Svarbiausias hirudino, kaip terapinio agento, panaudojimo trūkumas yra jo antigeniškumas ir efektyvių neutralizacijos metodų nebuvimas, ypač jo labai išreikštų susirišimo su trombinu charakteristikų požiūriu. Nepaprastai didelė jo trauka trombinui yra unikali ir yra priskiriama vienalaikei sąveikai su katalitine vieta, bei su tolimesne fermento “anijoną rišančia egzovieta.
Trombino aktyvumą taip pat galima panaikinti panašiomis j hirudiną molekulėmis, tokiomis kaip hirulogas (Maraganore, J.M. et ai., Biochemistry, 29, 7095,1990) arba hirutonino peptidai (DiMaio, J. et ai., J. Med. Chem., 35, 3331, 1992).
Trombino aktyvumą taip pat galima inhibuoti mažos molekulinės masės junginiais, kurie konkuruoja su fibrinogenu dėl trombino katalitinės vietos, inhibuodami šio baltymo arba kitų baltyminių substratų, tokių kaip trombino receptorius, proteolizę. Bendra fermentą inhibuojančių junginių modeliavimo strategija remiasi specifiškumo, būdingo gamtinio fermento substrato pirminei ir antrinei struktūrai, imitavimu. Tokiu būdu, Blomback et ai. pirmieji sukūrė trombino inhibitorių, kuris buvo sumodeliuotas pagal dalinę fibrinogeno A(LBi)a grandinės seką, apimančią jo proteolitiškai prieinamą sritį (Blomback, et ai., J. Clin. Lab. Invest., 24, 59, 1969). Ši fibrinogeno sritis apima bent jau liekanas, prasidedančias fenilalaninu:
Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-GlyGly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg t skaldoma jungtis
Sisteminis aminorūgščių pakeitimas šioje srityje leido optimizuoti tripeptidinę inhibitoriaus seką, kurio pavyzdys yra (D)Phe-Pro-Arg peptidas, atitinkantis sąveikas P3-P2-P1 lokalinėse trombino susirišimo vietose (Bajusz S. et ai. in Peptides: Chemistry, Structure and Biology: Proceedings of the Fourth American Peptide Symposium, VValter R., Meienhofer J. Eds. Ann Arbor Science Publishers Ine., Ann Arbor Ml, 1975, p.603).
Bajusz et ai. taip pat aprašė giminingus junginius, tokius kaip (D)PhePro-Arg-(CO)H (GYKI-14166) ir (D)MePhe-Pro-Arg-(CO)H (GYKI-14766) (Peptides-Synthesis, Structure and Function; Proceedings of the Seventh American Peptide Symposium, Rich, D.H. &Gross, E. eds., Pierce Chemical Company, 1981, pp.417). Šie tripeptidil-aldehidai yra efektyvūs trombino inhibitoriai tiek in vitro, tiek ir in vivo. Abiejų GYKI-14166 ir GYKI-14766 atveju laikoma, kad aldehido grupė labai stipriai dalyvauja inhibitoriniame aktyvume dėl jos cheminio reaktingumo trombino katalitinės Seri95 liekanos atžvilgiu, susidarant pusiauacetalio intermediatui.
Giminingame darbe trombino inhibitorinio aktyvumo srityje buvo panaudotas pagrindinis atpažinimo ryšio motyvas, kurį sukelia (D)Phe-ProArg tripeptidas, jeigu įvedamos įvairios funkcinės arba reaktingos grupės į vietą, atitinkančią visuotinai pripažintą skylančią jungtį (t.y. P1-P1’).
US patente 4318904 Shaw aprašo chlormetilketonus (PPACK), kurie yra reaktingi Seri95 ir His57 atžvilgiu. Šios dvi liekanos apima dalį trombino katalitinės triados (Bode, W. et ai., EMBO Journal, 8, 3467,1989).
Kitais trombino inhibitorių, turinčių (D)-Phe-Pro-Arg pagrindinį fragmentą, pavyzdžiais yra tokie inhibitoriai, kuriuose yra COOH-galiniai borarginino variantai, tokie kaip boro rūgštys arba boratai (Kettner, C. et ak, J. Biol. Chem., 268, 4734,1993).
Dar kitos giminingos šiam fragmentui medžiagos yra tokios, kuriose yra fosfonatų grupės (Wang, C-L. J., Tetrahedron Letters, 33, 7667, 1992) ir a-ketoesteriai (lwanowicz, E.J. et ak, Bioorganic and Medicinai Chemistry Letters, 12, 1607, 1992).
Neises, B. et ak aprašė trichlormetilketono tipo trombino inhibitorių (MDL-73756), o Attenburger, J.M. et ak aprašė giminingą difluoraliklamido ketoną (Tetrahedron Letters, 32, 7255, 1991).
Maraganore et ak (EP 0333356; WO 91/02750; US 5196404) aprašo keletą trombino inhibitorių, kuriuose yra D-Phe-Pro- liekana ir daro prielaidą, kad ši tinkama struktūra gerai tinka į “griovelį”, esantį greta trombino aktyviosios vietos. Tokių inhibitorių įvairiais pavyzdžiais yra pagrindinai linijiniai arba cikliniai peptidai, sukonstruoti remiantis D-Phe-Pro liekanos pagrindu.
Kita patentų ir patentinių paraiškų serija aprašo mėginimus gauti įvairius inhibitorius prieš trombozę, panaudojant aifa-ketoamidus ir peptidinių aldehidų analogus (EP 0333356; WO 93/15756; WO 93/22344; WO 94/08941; WO 94/17817).
Dar kiti sukoncentravo savo dėmesį į peptidus, peptidinius darinius, peptidinius alkoholius arba ciklinius peptidus, kaip prieštrombinius agentus (WO 93/22344, EP 0276014; EP 0341607; EP 0291982). Kiti autoriai tyrė amidinsulforūgščių liekanas, norėdami gauti tą patį efektą (US 4781866), o dar kiti tyrė para- arba meta-pakeistus fenilalanino darinius (WO 92/08709; WO 92/6549).
Eilėje Mitsubishi patentų ir patentinių paraiškų aprašomi aiškiai efektyvūs argininamido junginiai, skirti panaudoti kaip antitrombiniai agentai. Šiuose dokumentuose aprašytos cheminės struktūros atstovauja argininamido junginio šoninių grupių variacijas (US 4173630; US 4097591; CA 1131621; US 4096255; US 4046876; US 4097472; CA 2114153).
Paraiškose Kanados patentui 2076311 ir 2055850 aprašomi cikliniai imino dariniai, kurie pasižymi inhibiciniais efektais į ląstelių agregaciją.
Dauguma iš aukščiau pacituotų pavyzdžių susiveda galų gale į išlaikymą linijinio aciklinio tripeptidinio fragmento, turinčio arginilo liekaną, kurios bazinė šoninė grandinė yra reikalinga sąveikai su karboksilato grupe, esančia trombino Pi specifiškumo “plyšio apačioje. Dvi gretimos hidrofobinės grupės dalyvauja papildomo ryšio sudaryme dėl naudingos Van der Valso sąveikos gretimame hidrofobiniame “plyšyje ant fermento paviršiaus, pažymėtame P3-P2 vieta.
Šio išradimo tikslas yra pateikti trombino inhibitorius, kurie turėtų inhibitorinį aktyvumą tiksliniam fermentui - trombinui.
Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti trombino inhibitorius, kurie turėtų inhibitorinį aktyvumą tiksliniam fermentui trombinui ir pateikti juos farmakologiškai tinkamamoje būsenoje.
Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti panaudojimui heterociklinius trombino inhibitorius ir jų, kaip antikoaguliantinių ir inhibuojančių trombiną agentų, receptūras.
Ir dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti panaudojimui heterociklinius trombino inhibitorius ir jų receptūras, skirtas įvairių trombozinių susirgimų gydymui.
Dar vienas šio išradimo tikslas yra šių mažos molekulinės masės trombino inhibitorių sintezės būdas. Šio išradimo fermento inhibitorių struktūrą vaizduoja bendroji formulė I.
Išradimo santrauka
Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, pasižymintys trombiną inhibuojančiu aktyvumu, kurių bendroji formulė yra I:
Z
d)
X kurioje;
A yra pasirinktas iš (CH-Re)o-i, S. SO, SO2, O ir NR8, kur R8 yra vandenilis, Ci.6-alkilas, kuris, esant reikalui, gali būti pertrauktas 1 arba 2 heteroatomais; C6-i6 -arilas, C3.7 -cikloalkilas arba heterociklinis žiedas, arba hidrofobinė grupė;
B yra pasirinktas iš S, SO2, O, -N=, NH, -CH= ir CReRz, kur R6 ir R?, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš vandenilio ir Ci.6-alkiio, su sąlyga, kad kai A yra S, SO, SO2, O arba NR8, B yra CR6R7;
D yra pasirinktas iš (CH-Rg)o-2, kur Rg yra vandenilis, Ci-e-alkilas arba C(O)Ri; o CH su dviguba jungtimi sujungta su B, kai B yra -N= arba -CH=;
E yra pasirinktas iš CH2 ir CH, turinčio -C(O)Ri pakaitą, su sąlyga, kad tik vienas iš D ir E turi -C(O)Ri pakaitą;
X yra pasirinktas iš O, N-R5 arba CH-R5;
Y yra pasirinktas iš O, S, SO, SO , N-R5 ir CH-R8, su sąlyga, kad kai X yra N-R5, tada Y yra CH-R8 arba O, o kai X yra O, tada Y yra CH-R8;
Z yra pasirinktas iš O, S ir H2;
R1 yra polinės aminorūgšties liekana, arginilo liekana arba jų analogas arba darinys, kuriuose gali būti kaip pakaitai aminorūgštis, peptidas arba heterociklas;
R2 yra pasirinktas iš H ir Ci.6-alkilo, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip Ce-arilas, 6-naris heterociklas arba C3.7-cikloaliko žiedas;
R3 yra pasirinktas iš H, NR6R7 ir Ci.6-alkilo; ir
R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NR6R7; C6-i6-arilo arba C3_7-cikloalkilo, kuriame kaip pakaitas gali būti Ci.6-alkilas; Cne-alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NR6R7 arba C6-i6-arilas, heterociklas arba C3.7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Ci-e-alkilas; aminorūgšties šoninės grandinės; ir hidrofobines grupės.
Kaip paaiškės iš toliau duodamo aprašymo, šio išradimo molekulės, kompozicijos ir metodai yra naudingi kaip antikoaguliantai, arba jie tinka
Ί įvairių ligų, susijusių su nepageidautinais trombino poveikiais, gydymui ir profilaktikai, o taip pat ir diagnostikos tikslams.
Smulkus išradimo aprašymas
Šis išradimas yra susijęs su molekulėmis, kurios inhibuoja fermentą trombiną. Šioms molekulėms būdinga heterobiciklinė liekana, kuri parodyta I formulėje:
kurioje X, Y, Z, A, B, D, E ir Rį - R4 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
Terminas “hidrofobinė grupė (HG), panaudotas čia ir toliau, reiškia bet kokią grupę, kuri nėra gimininga vandeniui, arba išstumia vandenį. Hidrofobinės grupės yra (bet jomis neapsiribojama) Ci.2o-alkilas, C2-20alkenilas (pvz., vinilas, alilas) arba C2-2o-alkinilas (pvz. propargilas), kurios gali būti pertrauktos karbonilo grupe (pvz. susidarant acilo grupei): C6-i6-arilas, C3-7-cikloalkilas, C6-2o-aralkilas, C6-2o-cikloalikilas, kuriose kaip pakaitas gali būti Ci-20-alkilas, kurio alifatinė dalis gali būti pertraukta karbonilo grupe (pvz., susidarant alkilui), o žiedo dalyje gali būti pakaitas, toks kaip C^o-alkilas, pavyzdžiui, metilas, etilas arba t-butilas; arba hidrofobinės aminorūgšties šoninė grandinė. Tinkamiausios hidrofobinės grupės yra cikloheksilas, benzilas, benzoilas, fenilmetilas, fenetilas ir para-t-butilfenilmetilas.
Terminas “arginilo liekana” reiškia arginino aminorūgšties liekaną, jos analogą arba darinį. Pavyzdžiui, gamtinės liekanos analoge arba darinyje gali būti ilgesnė arba trumpesnė metileno grandinė prie alfa-anglies (t.y. etileno arba butileno grandinė): guanidino grupės pakeitimas vandenilinio ryšio donoro arba akceptoriaus grupe (t.y. amino-, amidino- arba metoksi-grupe); metileno grandinės pakeitimas nejudria grupe (t.y. arilo, cikloalkilo arba heterociklinių žiedu); galinio karboksilo eliminavimas (t.y. dekarboksilinimas) arba hidroksilo eliminavimas (t.y. aldehido grupė); arba šių pakeitimų kombinacija.
Terminas “alkilas reiškia tiesią arba šakotą, sočią arba nesočią grandinę, kurioje yra nurodytas bendras anglies atomų skaičius.
Terminas “aromatinis arba “arilas reiškia nesotų karbociklinį žiedą(us) iš 6-16 anglies atomų, kuriame gali būti vienas arba du pakaitai, tokie kaip OH, SH, aminogrupė (t.y. NReRz). halogenas arba C^-alkilas. Aromatiniai žiedai apima benzeną, naftaleną, fenantreną ir antraceną. Tinkamiausi aromatiniai žiedai yra benzenas ir naftalenas.
Terminas “cikloalkilas reiškia sotų karbociklinį žiedą iš 3-7 anglies atomų, kuriame gali būti vienas arba du pakaitai, tokie kaip OH, SH, aminogrupė (t.y. NReRz), halogenas arba Ci.6-alkilas. Cikloalkilo grupės apima ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą ir cikloheptilą. Tinkamiausia cikloalkilo grupė yra cikloheksilas.
Terminas “aralkilas” reiškia pakaitą, turintį arilo liekaną, prijungtą per alkilo grandinę (pvz., benzilas, fenetilas), kuriame bendras arilo liekanos ir alkilo grandinės anglies atomų skaičius yra toks, koks nurodytas. Arilo liekanoje arba grandinėje gali būti vienas arba du pakaitai, tokie kaip OH, SH, aminogrupė (t,y. NReRz), halogenas arba Ci-6-alkilas.
Čia naudojamas terminas “heteroatomas reiškia deguonį, azotą arba sierą (O, N arba S), o taip pat ir sulfoksilą arba sulfonilą (SO arba SO2), jeigu nenurodyta kitaip. Suprantama, kad alkilo grandinės, pertrauktos vienu arba daugiau heteroatomų, reiškia, kad grandinės anglies atomas yra pakeistas heteroatomų, turinčiu tinkamą valentingumą. Pageidautina, kad alkilo grandinės būtų pertrauktos 0-4 heteroatomais ir kad du gretimi anglies atomai nebūtų pakeisti.
Terminas “heterociklas reiškia sotų arba nesotų mono- arba policiklinj (t.y. biciklinį) žiedą, kuriame yra vienas arba daugiau (t.y. 1-4) heteroatomai, pasirinkti iš N, O ir S. Suprantama, kad heterocikle gali būti vienas arba du pakaitai, tokie kaip tokie kaip OH, SH, aminogrupė (t.y. NReRz), halogenas, CF3, oksogrupė arba Cve-alkilas. Tinkamų monociklinių heterociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) piridinas, piperidinas, pirazinas, piperazinas, pirimidinas, imidazolas, tiazolas, oksazolas, furanas, piranas ir tiofenas. Tinkamų biciklinių heterociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) indolas, chinolinas, izochinolinas, purinas ir karbazolas.
Terminas “hidrofobinė aminorūgštis” reiškia aminorūgšties liekaną, kurioje yra alkilo arba arilo grupė, prijungta prie a-anglies atomo. Taigi glicinas, kuris neturi tokios grupės, prijungtos prie a-anglies atomo, nėra hidrofobinė aminorūgštis. Alkilo arba arilo grupėje gali būti pakaitų, su sąlyga, kad šis pakaitas arba pakaitai nesumažina aminorūgšties bendro hidrofobinio charakterio. Hidrofobinių aminorūgščių pavyzdžais yra gamtinės aminorūgštys, tokios kaip alaninas, izoleucinas, leucinas, fenilalaninas, ir negamtinės aminorūgštys, tokios kaip aprašytos The Peptides, Vol. 5,
1983, Academic Press, Chapter 6 by D.C. Roberts and F. Vellaccio. Tinkamos negamtinės aminorūgštys yra cikloheksilalaninas ir 1aminocikloheksankarboksirūgštis.
Terminas “aminorūgšties šoninė grandinė” reiškia pakaitą, prijungtą prie anglies, kuri yra a-padėtyje aminogrupės atžvilgiu. Pavyzdžiui, aminorūgšties alanino šoninė grandinė yra metilo grupė, o fenilalanino šoninė grandinė yra benzilas.
Pageidautina, kad R2 būtų H arba Ci.6-alkilas. Dar geriau, kai R2 yra H, metilas arba etilas, o geriausia, kai R2 yra H.
Pageidautina, kad R3 būtų H arba Ci-6-alkilas. Dar geriau, kai R3 yra H, metilas arba etilas, o geriausia, kai R3 yra H.
Pageidautina, kad vienas iš R4 arba R5 būtų hidrofobinė grupė, tokia kaip 5- arba 6-naris sotus arba nesotus karbociklas, kuris gali būti sulietas su kita karbocikline grupe, o antrasis būtų H, Ci.6-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip NR6Rz arba karboksigrupė. Hidrofobinė liekana gali būti prijungta per tiltelį, tokį kaip Ci.16-alkilo grandinė, kuri gali būti pertraukta 1 arba daugiau (t.y. 1-4) heteroatomais, karbonilo arba sulfonilo (SO2) grupėmis. Geriau, kai vienas iš R4 ir R5 yra fenilas, cikloheksilas, indolas, tienilas, chinolinas, tetrahidroizochinolinas, naftilas arba benzodioksolanas, prijungtas per Cne-alkilą, kuris gali būti pertrauktas heteroatomu arba karbonilu, o antrasis yra H, karboksimetilas arba karboksietilas.
Pageidautina, kad A nebūtų, arba būtų CH2.
Pageidautina, kad B būtų S arba CH2.
Pageidautina, kad D būtų CH2.
Pageidautina, kad E būtų CH, pakeistas -C(O)Rb kur R1 yra toks, kaip aprašyta anksčiau.
Pageidautina, kad X būtų CH-R5 arba N-R5.
Pageidautina, kad Y būtų CH-Rs arba S.
Pageidautina, kad Z būtų O.
Tinkamiausiame šio išradimo realizavimo variante R1 yra atvaizduotas viena iš Vla-Vld formulių:
kuriose:
R11 yra vandenilis arba Cve-alkilas;
K yra jungtis arba -NH-;
G yra C^-alkoksigrupė; cianogrupę, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NHC(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2,' C6-cikloalkilas arba arilas, kuriuose yra pakaitai, tokie kaip cianogrupę, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2; arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus heterociklas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip cianogrupę, NH2; CH2NH2: -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2;
U yra cianogrupę,-NH2, -C(NH)-NH2 arba-NH-C(NH)-NH2;
P yra jungtis, -C(O)- arba dvivalentė grupė:
J yra Ci.6-alkilenas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, NH2 ir Ci.6alkilas, ir jis gali būti pertrauktas heteroatomu, pasirinktu iš O, S ir N;
n yra 0 arba 1; ir
T yra H, OH, aminogrupė, peptido grandinė, Cvie-alkilas, Cuealkoksigrupė, C6-2o-aralkilas arba heterociklas, kuriame gali būti pakaitų.
Pageidautina, kad Rn būtų H arba metilas, geriausia H.
Pageidautina, kad K būtų jungtis.
Pageidautina, kad G būtų -NH-C(NH)-NH2, prijungta per 3-7 anglies atomų metileno grandinę, arba fenilas, turintis -C(NH)-NH2 pakaitą, prijungtą per 0-3 anglies atomų grandinę. Dar geriau, kad G būtų -NH-C(NH)-NH2, prijungta per 3 anglies atomų grandinę.
Pageidautina, kad P būtų -C(O)-.
Pageidautina, kad J būtų pasirinktas iš -CH2-S-CH2-CH2-; -CH2-OCH2-CH2-; -CH2-NH-CH2-CH2-; ir būtų jungtis, kai n yra 0.
Tam tikruose šio išradimo įgyvendinimo variantuose Ri yra pasirinktas iš toliau duodamų aminorūgščių darinių, pagaminamų pagal Bioorg. Med. Chem., 1995, 3; 1145 aprašytas metodikas:
HN
kuriose n=1-6, n1 = 1-2, n2=0-7, o T yra toks, kaip aprašyta anksčiau.
Pageidautiname išradimo realizavimo variante T yra 1-4 aminorūgščių liekanų ilgio peptidas, geriausia fibrinogeno A arba B grandinė, jos fragmentas arba darinys. Kitame pageidautiname variante T yra heterociklas, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro:
kurioje
Xs, Χίο, Xn ir Xi2, nepriklausomai vienas nuo kito,-yra -pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N arba C-X7 , kur X7 yra vandenilis, Ci.4-alkilas arba C6-t6arilas;
Xe ir Xi3, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš C, O, N, S, N-X7 arba CH-X7;
R’ yra vandenilis; Cvie-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip karboksilas; karboksilas; -Co-i6-alkilas-C02-Ci-i6-alkilas; C6-2o-aralkilas C3.7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
Geriausia T pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
R'
kur R’ yra toks, kaip aprašyta aukščiau.
Dar geriau T pasirinkti iš grupės, susidedančios iš:
R’
R’
kur R’ yra toks, kaip aprašyta aukščiau.
Dar geriau T pasirinkti iš grupės, susidedančios iš;
kur R’ yra toks, kaip aprašyta aukščiau. Visų geriausia, kai T yra:
R’ r
sarba
R' kur R' yra H arba C 1-4-alkilas, toks kaip metilas, etilas, propilas arba butilas, o geriausia, kai R' yra vandenilis. Kitame realizavimo variante T yra 1,2-tiazolas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip R’ ir/arba yra prijungtas prie J 2-, 3-, 4arba 5-je žiedo padėtyje.
Tam tikruose realizavimo variantuose šio išradimo junginiai yra atvaizduoti II, III, IV ir V formulėmis, kuriose X, Y, B, Ri-R4 ir R8 yra tokie, kaip aprašyta anksčiau.
Ypatingai tinkamame realizavimo variante, šio išradimo junginiai yra atvaizduoti viena iš VII, VIII, IX ia X formulių:
kuriose:
B yra O, S, -CH2- arba -NH-;
Y yra pasirinktas iš O, S, SO, SO2, N-R5 ir CH-Re;
Ri yra arginilo liekana arba jos analogas arba darinys, kuriuose kaip pakaitas gali būti aminorūgštis, peptidas arba heterociklas;
R2 yra H arba Ci.6-alkilas;
R3 yra pasirinktas iš H, NR6R7 ir Ci^-alkilo; ir
R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NR6R7; C6-i6-arilo arba C3-7-cikloalkilo, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip Cve-alkilas; Cm6alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NR6R7 arba Ce.i6arilas, heterociklas arba C3.7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Ci.6-alkilas; aminorūgšties šoninės grandinės; ir .· · ' hidrofobinės grupės;
Re yra vandenilis, Ci-6-alkilas, kuris gali būti pertrauktas 1 arba 2 heteroatomais; C6-i6-arilas, C3-7-cikloalkįlas arba heterociklinis žiedas arba hidrofobinė grupė; ir n yra 1 arba 2.
Tinkami VII formulės junginiai yra:
0005 6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(propilketoargininas)
0010 6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(butilketoargininas)
0015 6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(propilkarbmetok siketoargininas)
0020 6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido(benzilketoargininas)
0025 6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3Rkarboksamido(karbmetoksipropilcikloditioketalargininas)
HN'^iKNH2
hn<^nh2
O
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido((S)-Arg-(R)pipekolilinė rūgštis)
6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(karboksamidopropilcikloditioketalargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido((S)-Argnipekotamidas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido((S)-Argizonipekotamidas)
6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(karboksamidopentilcikloditioketalargininas)
6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(karbmetoksipropilcikloditioketalargininas)
ΟΗ0^° οΕνηχΛΛ XNH
HN^NH, θ cf
ΓΛ
NH,
NH
A
HN
NH,
CUo
-NH
NH,
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido(1 -karboksi-3tiobutilketoargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H -ti azol o [3,2-a] p i ri d i n 3R-karboksamido(1-karboksi-3tiobutilketoargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido(1 -karboksi-2metil-3-tiobutilketoargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido((3-tiobutilsulforūgšties)ketoargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido(izochinolinio-metilketoargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3Rkarboksamido(propilkarbmetok
-siketoargininas)
0090
0095
0100
0105
0110
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3Rkarboksamido((propilketo)ArgPhe-Arg-NH2)
6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido((propano rūgšties)ketoargininas)
6S-benzilheksahidro-5-okso5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(propilkarbmetok
-siketoargininas)
6S-cikloheksilmetilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3 R-karboksam i do (abenzotiazol- ketoargininas)
6S-cikloheksilpropilheksahidro5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin3R-karboksamido(propilkarbmetoksiketoargininas) '6-benzil-5-okso-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[1-benzotiazol2-karbonil)-4-guanidinobutil]amidas
0205 '
6-benzil-5-okso-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[1-benzotiazol2-karbonil)-4-guanidinobutil]amidas
6-benzil-5-okso-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[1-benzotiazol2- karbonil)-4-guanidinobutil]amidas
6-benzil-8a-metil-5-oksoheksahidro-tiazolo[3,2a] pi ridin-3-karboksi rūgšties [1 benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutilj-amidas
8a-M eti l-5-okso-6-f eneti Iheksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[1 benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutilj-amidas
8a-Metil-5-okso-6-fenetilheksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[1 benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutil]-amidas
8a-Metil-5-okso-6-(2-trifluormetilchinolin-6-ilmetil)heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin3- karboksirūgšties[1benzotiazol-2-karbonil)-4H
guanidinobutilj-amidas 6-Benzil-5-okso-heksahidroti azolo [3,2-a] p i r i d i n-3karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
6-Benzil-5-okso-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
6-Benzil-5-okso-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2karbonil)butil]amidas
6-Benzil-8a-metil-5-oksoheksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butil]amidas
5-Okso-6-(3-cikloheksilpropil)heksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butil]amidas
H
8a-Metil-5-okso-6-(3fenilpropil)-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
8a-Metil-5-okso-6-(3fenilpropil)-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
8a-Metil-5-okso-6-(2-trifluormetilchinolin-6-ilmetil)heksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1-(tiazol-2karbonii)birtil]amidas
6-(1,3-Diokso-1,3dihidroizoindol-2-il)-5-oksoheksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1-(tiazol-2karbonil)butil]amidas
5-Okso-6-(3-fenilpropionilamino)-heksahidro-tiazolo[3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butil]amidas
0315 5-Okso-6-(3-fenilpropionilami no) -heksahi dro-tiazolo [3,2a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1-(tiazol-2karbonil)butil]amidas
Tinkamesni VII formulės junginiai yra:
0085 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(propilkarbometoksiketoargininas);
0090 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido((propilketo)Arg-Phe-Arg-NH2):
0095 6S-benzilheksahidro-5-okso-5H-tazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido((propano rūgštiesjketoargininas);
0105 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksam i do (a-benzoti azolketoargini nas);
0210 6-benzil-5-okso-heksahidro-tiazolo[3,2-a]piridin-3-karboksirūgšties[1(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidino-butil]amidas;
0220 6-benzil-8a-metil-5-okso-heksahidro-tiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidino-butil]amidas;
0240 8a-metil-5-okso-6-(2-trifluormetil-chinolin-6-ilmetil)-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3-karboksirūgšties[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4guanidino-butiljamidas;
0245' 6-benzil-5-okso-heksahidro-tiazolo[3,2-a]piridin-3-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butil]amidas;
0260 6-benzil-8a-metil-5-okso-heksahidro-tiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
0265 5-okso-6-(3-cikloheksil-propil)-heksahidro-tiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas;
0285 8a-metil-5-okso-6-(2-trifluormetil-chinolin-6-ilmetil)-heksahidrotiazolo[3,2-a]piridin-3-karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2karbonil)-butil]amidas; ir
0315 5-okso-6-(3-fenil-propionilamino)-heksahidro-tiazolo[3,2-a]piridin-3karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas. Patys tinkamiausi VII formulės junginiai yra;
0085 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(propilkarbometoksiketoargininas); ir
0105 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(a-benzotiazolketoargininas).
Pageidautini VIII formulės junginiai yr 0325 3-Aminometil-2-benzoil-4-oksooktahidro-pirolo[1,2-a]piridin-6karboksirūgšties[1(benzotiazol-2-karbonil)-4guanidino-butiljamidas
0330 3-Aminometil-4-okso-2fenilacetil-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karboksirūgšties[1 (benzotiazol-2-karbonil)-4guanidino-butiljamidas
0335 2-Benzoil-4-okso-oktahidropirolo [1,2-a]pirazin-6-karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol2-karbonil)butil]amidas
NH HN^NH,
H
O
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1- (tiazol-2-karbonil)butil]amidas
4- Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1 -(5-metiltiazol-2-karbonil)butiljamidas
2- (3-cikloheksilpropionil)-4okso-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(2-tiazolkarbonil)butiljamidas
5- Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7diazanaftalen-4karboksirūgšties-[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas 4-Okso-2-(4-fenilbutiril)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirązin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
4-Okso-2-fenilacetil-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
0375
0380
0385
0390
2- (2-Ami ηο-3-f enil propioni I) -4okso-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karboksirūgšties[4giianidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
2-[2-Amino-3-(4-hidroksifenil)propionil]-4-okso-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1- (tiazol-2-karbonil)butiljamidas
2- [2-Amino-3-(4-fluorfenil)propionil]-4-okso-oktahidropirolo [1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
4-okso-2-(3-fenilpropil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1- (tiazol-2-karbonil)butiljamidas
2- [2-Amino-3-(1 H-indol-3-il) propionil]-4-okso-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
0395
4-okso-2-(3-tiofen-3-ilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
4-okso-2-(3-tiofen-2-ilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
2-(3-1 H-lmidazol-4-il-propionil)4-okso-oktahidro-pirolo[1,2a] pi razin-6-karboksi rūgšti es [4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
2-(2-Amino-3-tiofen-3propionil)-4-okso-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksirūgšties[4-guanidino-1 -(tiazol2-karbonil)-butil]amidas
4-Okso-2-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-karbonil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
2-(Hidroksifenilacetil)-4-oksooktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1- (tiazoI-2-karbonil)butil]amidas
2- (2-Hidroksi-3-fenilpropionil)-4okso-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
4-Okso-2fenoksiacetiloktahidropirolo [ 1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenoksipropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
4-Okso-2-(2-feniletansulfonil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
NH
2-(Naftalen-2-sulfonil)-4-oksooktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
4-(6-[4-guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)-butilkarbamoil]-4okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-okso-3-(2-propilpentanoilamino)-butankarboksirūgšties metilo esteris
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[3-guanidinopropil]amidas
NH
4-(6-[4-guanidino-1 - (tiazol-2karbonil)-butilkarbamoil]-4okso-heksahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-okso-butankarboksirūgštis
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(5etiltiazol-2-karbonil)-4guanidinobutil]-amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1-(5-metiltiazol-2karbonil)-butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1-(4-metiltiazol-2karbonil)-butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4etiltiazol-2-karbonil)-4guanidinobutil]-amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties (4-karbamįmidoil-feniOamidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 - (5-fen il-ti azol-2karbonil)butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahi dro-pi rol o [ 1, 2-a] -pirazin6-karboksirūgšties [1-(5benziltiazol-2-karbonil)-4guanidinobutil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4karbamimidoilbenzil)-2-okso--2tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(3karbamimidoilbenzil)-2-okso-2tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(1karbamimidoilpiperidin-4-ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(1karbamimidoilpiperidin-3ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(1karbamimidoilpiperidin-2ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2iletil]amidas [6-[4-Guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)-butilkarbamoil]-4okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin3-il]acto rūgštis [6-[4-Guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)-butilkarbamoil]-4okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin3-i I ] propan karboksirū gšti s [6-[1 - (1 -Karbamimidoilpiperidin-4-ilmetil)-2-okso-2• tiazol-2-iletilkarbamoil]-4-okso2-(3-fenilpropionil)-oktahidropirolo [1,2-a]-pirazin-3-il]acto rūgštis
3-[6-[ 1 -(1 -Karbamimidoilpiperidin-4-ilmetil)-2-okso-2tiazol-2-iletilkarbamoil]-4-okso2-(3-fenilpropionil)-oktahidropirolo [1,2-a]-pirazin-3-il]acto rūgštis [6-(1-(1 -Karbamimidoilpiperidin-3-ilmetil)-2-okso-2tiazol-2-iletilkarbamoil]-4-okso2- (3-fenilpropionil)-oktahidropirolo [1,2-a]-pirazin-3-il]acto rūgštis [6-(3-Guanidinopropilkarbamoil)-4-okso-2-(3fenilpropionil)-oktahidropirolo[1,2-a]-pirazin-3-il]acto rūgštis
3- [6-(3-Guanidinopropilkarbamoil)-4-okso-2-(3fenilpropionil)-oktahidropirolo[1,2-a]-pirazin-3il]propankarboksirūgštis
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butil]-metil-amidas
NH
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(1 karbamimidoil-piperidin-4ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]metilamidas [6-[1 -(1 -Karbamimidoilpiperidin-4-ilmetil)-2-okso-2tiazol-2-iletil]metilkarbamoil]-4okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin3- il]acto rūgštis
4- Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karb oksirūgšti es [ 1 - (1 karbamimidoil-piperidin-3ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]metilamidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties (3guanidinopropil)metilamidas
2-(Naftalen-2-karbonil)-4-oksooktahidro-piroio[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 - (tiazol-2karbonil)butil]amidas
o
0600 ,
0605
0610
2-(Naftalen-1 -karbonil)-4-oksooktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1-(tiazol-2karbonil)butil]amidas
2-(3-Naftalen-1 -ilpropionil)-4okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksirūgšties [4guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butil]amidas
2-(4-tret-Butilbenzoil)-4-oksooktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 - (tiazol-2karbonil)butil]amidas
0615
0620
2-(Benzo[1,3]dioksol-5karbonil)-4-okso-oktahidropirolo[1,2-a]-pirazin-6karboksirūgšties [4-guanidino1- (tiazol-2-karbonil)butil]amidas
2- (3-Benzo[1,3]dioksol-5ilpropionil)-4-okso-oktahidropirolo[1,2-a]-pirazin-6karboksirūgšties [4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butil]amidas
2-[2-(2-Metilbenziliden)-but-3enoil]-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazirt-6karboksirūgšties [1-(1karbamimidoil-piperidin-3ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas
2-[2-(2-Metilbenziliden)-but-3enoil]-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin-6karboksirūgšties [1-(1karbamimidoil-piperidin-4ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas
2-(2-Benziliden)-pent-3-enoil]-4okso-oktahidro-pirolo-[1,2-a]pirazin-6-karboksirūgšties (3guanidinopropil)amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties 4karbamimidoil-benzilamidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4-imidazol1 -il-1 -(tiazol-2o
H
N
0650
0655
0670
0675
0680 karbonil)butil]amidas 4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4-(2amino-imidazol-1-il-1-(tiazol-2karbonil)butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-aj-pirazin6-karboksirūgšties [3-(2amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1(tiazol-2-karbonil)propil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo [1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [3-(2amino-6-chlor-pirimidin-4-il)-1(tiazol-2-karbonil)propil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [3-(6amino-6-chlor-piridin-2-il)-1(tiazol-2-karbonil)propil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [3-(2am i no-pi ri di η-4-il) -1 -(tiazol-2karbonil)propil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [2-(2ami no-pi ri d i η-4-i I) -1 -(tiazol-2karbonil)etil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [2-(6ami no-pi ri d i η-2-i I)-1 -(tiazol-2karbonil)etil]amidas
2-[4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karbonil]-3-(tiazo!-2-karbonil) 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6karboksamidinas
2-[4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karbonii]-3-(tiazol-2-karbonil)1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-7karboksamidinas
N-[1-4-Okso-2-(3fenilpropionil)-oktahidropirolo[1,2-a]-pirazin-6karbonil]-5-(tiazol-2-karbonil)pirolidin-3-ilJguanidinas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4amino-cikloheksil)-2-okso-2tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4amino-cikloheksilmetil)-2-okso2-tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4amino-benzil)-2-okso-2-tiazol-2iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4amino-metilbenzil)-2-okso-2tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(3amino-metil-benzil)-2-okso-2tiazol-2-iletil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties (2-okso-1pi peri di η-4-il -2-ti azol -2iletil)amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties (2-okso-1piperidin-3-il-2-tiazol-2iletil)amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(3guanidino-cikloheksilmetil)-2okso-2-tiazol-2-iletil]amidas 4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-aj-pirazin6-karboksirūgšties [1-(4guanidino-cikloheksilmetil)-2okso-2-tiazol-2-iletil]amidas 4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(2guanidino-cikloheksilmetil)-2okso-2-ti azol -2-il eti I ] am i das
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(5benzil)-tiazol-2-karbonil)-4guanidinobutiljamidas o
s
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [1-(5benzil)-tiazol-2-karbonil)-4guanidinobutil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 - (5-feni l-tiazol-2karbonil)-butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirido[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
5-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
5-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [1(4-karbamimidoil-benzil)-2okso-2-tiazol-2-iletil]amidas
5-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [1 (3-karbamimidoil-benzil)-2okso-2-tiazol-2-iletil]amidas
5-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [1 (1 -karbamimidoil-piperidin-3ilm eti I)-2-okso-2-tiazol-2iletil]amidas
5-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [1 (1 -karbamimidoil-piperidin-4ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2iletil]amidas
[4-[4-Guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butilkarbamoil]-5okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-6-il]acto rūgštis
o
5-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a.7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
o
3-[4-[4-Guanidino-1 -(tiazol-2karbonil)butilkarbamoil]-5okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-6iljpropankarboksirūgštis
5-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-2-tia-4a,7-diazanaftalen-4-karboksirūgšties [3guanidinopropiljamidas o
5- Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahi dro-2-tia-4a, 7- d i azanaftalen-4-karboksirūgšties [1(1 -karbamimidoil-piperidin-3ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2iletil]amidas
4-Okso-7-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6- karboksirūgšties [4guanidino-1-(hidroksi-tiazol-2-il metil)butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 -tiazol-2-ilmetil)butil]amidas h2 n^nh
nh2
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 -tiazol-2-i I butiljamidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-aJ-pirazin6-karboksirūgšties [4-metoksi(1-tiazol-2-karbonil)butil]amidas [6-[4-Metoksi-1 - (ti azol-2karbonil)-butilkarbamoil]-4okso-2(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin3- il]acto rūgštis [2- [5-Metoksi-2- ([4-okso-2- (3fenilpropionilj-oktahidropirolo [1,2-a]-pirazin-6karbonil]-amino)-pentanoil)tiazol-5-il]acto rūgštis
4- Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4-amino-1tiazol-2-karbonil)butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [5-amino-1tiazol-2-karbonil)pentil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [5guanidino-1 -(tiazoi-2karbonil)pentil]amidas
2-(3-Naftalen-2-il-propionil)-4okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksirūgšties [4guanidino-1-(tiazol-2karbonil)butil]amidas
4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1 -(1 -m etil-1Himidazol-2karbonil)butil]amidas 4-Okso-2-(3-fenilpropionil)oktahidro-pirolo[1,2-aj-pirazin6-karboksirūgšties [4guanidino-1-(tiazol-2karbonil)butil]amidas.
8,8-Dimetil-4-okso-2-(3fenilpropionil)-oktahidropirolo [1,2-a]-pirazin-6karboksirūgšties [4-guanidino1 -(1 -tiazol-2karbonil)butil]amidas
nh2
nh2
nh2
nh2
Tinkami VIII formulės junginiai yra:
3-aminometil-2-benzoil-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]piridin-6karboksirūgšties[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidino-butil]amidas;
3- aminometil-4-okso-2-fenilacetil-oktahidro-pirolo[1,2-a]piridin-6karboksirūgšties[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidino-butil]amidas;
4- okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(3-karbamimidoil-benzil)-2-okso-2-tiazol-2-iletiljamidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-2-ilmetil)-2-okso-2-tiazol2- il-etil]amidas;
6-[1-(1-karbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletiikarbamoil]-4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-3-il)acto rūgštis;
3- [6-[1-(1-karbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletilkarbamoil]-4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-3-il)acto rūgštis;
6-[1-(1-karbamimidoil-piperidin-3-ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletilkarbamoil]-4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-3-il)acto rūgštis;
[6-(3-guanidino-propilkarbamoil)-4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-3-il)acto rūgštis;
3- [6-(3-guanidino-propilkarbamoil)-4-okso-2-(3-fenil-propionil)oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-3-il)acto rūgštis;
4- okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-2-tiazol2-il-etil]metilamidas;
[6-([1-karbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-il-etil]-metilkarbamoil)-4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-3iljacto rūgštis;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-3-ilmetil)-2-okso-2-tiazol2-il-etil]metilamidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties(3-guanidino-propil)metilamidas;
2-[naftalen-2-karbonil)-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
2-[2-(2-metil-benziliden)-but-3-enoil]-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-3-ilmetil)-2okso-2-ti azol -2-i I -eti I ] am i d as;
2-[2-(2-metil-benziliden)-but-3-enoil]-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2okso-2-ti azol-2-i l-eti I ] am i d as;
2-(2-benziliden-pent-3-enoil]-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties(3-guanidino-propil)amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-imidazol-1-il-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[3-(2-amino-6-chlor-pirimidin-4-il)-1-(tiazol-2-karbonil)propil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[3-(6-amino-piridin-2-il)-1-(tiazol-2-karbonil)propil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[3-(2-amino-piridin-4-il)-1-(tiazol-2-karbonil)propil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[2-(2-amino-piridin-4-il)-1-(tiazol-2-karbonil)etil] amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[2-(6-amino-piridin-2-il)-1-(tiazol-2-karbonil)etil]amidas;
0695 2-[4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karbonil]-3-(tiazol-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-6karboksamidinas;
0700 2-[4-okso-2-(3-feni!-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karbonil]-3-(tiazol-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-izochinolin-7karboksamidinas;
0705 N-[1 -[4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karbonil]-5-(tiazol-2-karbonil)-pirolidin-3-il]guanidinas;
0710 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(4-amino-cikloheksil)-2-okso-2-tiazol-2-il]amidas;
0730 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(3-aminometil-benzil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas;
0745 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(3-guanidino-cikloheksilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletiljamidas;
0755 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(2-guanidino-cikloheksilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas;
0795 5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-4-i!metil)-2-okso-2-tiazol2-il-etil]amidas;
0800 [4-[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butilkarbamoil]-5-okso-7-(3-fenilpropionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-6-il]acto rūgštis;
0810 3-[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butilkarbamoil]-5-okso-7-(3-fenilpropionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-6-il]propiono rūgštis;
0815 5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[3-guanidino-propil]amidas;
0820 5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-3-ilmetil)-2-okso-2-tiazol2-il-etil]amidas;
0830 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-tiazol-2-ilmetil-butil)amidas;
0835 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-tiazol-2-il-butilJamidas.
Tinkamesni VIII formulės junginiai yra:
0335 2-benzoil-4-okso-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksirūgšties[4guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
0650 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-(2-amino-imidazol-1-il)-1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas;
0655 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1-(tiazol-2-karbonil)propiljamidas;
0715 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(4-amino-cikloheksilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas;
0720 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(4-amino-benzil)-2-okso-2-tiazol-2-il-etil]amidas;
0725 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(4-aminometil-benzil)-2-okso-2-tiazol-2-iletiljamidas;
0735 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksir*ūgšties(2-okso-1-piperidin-4-ilmetil)-2-tiazol-2-il-etil)amidas;
0740 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[i ,2-a]pirazin-6karboksirūgšties(2-okso-1-piperidin-3-il-2-tiazol-2-il-etil)amidas;
0750 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(4-guanidino-cikloheksilmetil)-2-okso-2-tiazol-2-iletiljamidas;
0760 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[1-(5-benzil-tiazol-2-karbonil)-4-guanidinobutiljamidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(5-fenil-tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
4- okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
5- okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[1-(4-karbamimidoil-benzil)-2-okso-2-tiazol-2-iletiljamidas;
5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[1-(3-karbamimidoil-benzil)-2-okso-2-tiazol-2-iletil]amidas;
5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[1-(1-karbamimidoil-piperidin-3-ilmetil)-2-okso-2-tiazol2-il-etil]amidas;
5-okso-7-(3-fenil-propionil)-oktahidro-2-tia-4a,7-diaza-naftalen-4karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-butil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-metoksi-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
[6-[4-metoksi-1-(tiazol-2-karbonil)-butilkarbamoil]-4-okso-2-(3-fenilpropionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-3-il]acto rūgštis;
[2-[5-metoksi-2-([4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2a]pirazin-6-karbonil]-amino)-pentanoil)-tiazol-5-ii]acto rūgštis;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-amino-1-(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[5-amino-1-(tiazol-2-karbonil)-pentil]amidas;
4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[5-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)-pentil]amidas.
Tinkamiausi VIII formulės junginiai yra:
0345 4-okso-2-(3-feml-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(5-metil-tiazol-2-karbonil)-butil]amidas;
ir
0340 4-okso-2-(3-fenil-propionil)-oktahidro-pirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-; Pageidautini IX formulės junginiai yra:
0890 3-Amino-4-okso-2-fenilheksahidro-pirolo[2,1 -b] [1,3] tiazin-6-karboksirūgšties [1(benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutiljamidas
0895 3-Amino-2-benzil-4-oksoheksahidro-pirolo[2,1-b][1,3]tiazin-6-karboksirūgšties [1(benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutiljamidas
0900 3-Amino-2-cikloheksil-4-okso heksahidro-pirolo[2,1 -b][1,3] tiazin-6-karboksirūgšties [1(benzotiazol-karbonil)-4guanidinobutil]amidas :-karbonil)-butil]amidas;
nh2
Pageidautini X formulės junginiai yra:
7-Benzi l-6-okso-oktahi d ropirido[2,1-c][1,4]tiazin-4karboksirūgšties[1(benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutil]-amidas
7- (4-tret-Buti I benzil-6-oksooktahidro-pirido[2,1c][1,4]tiazin-4karboksirūgšties[1(benzotiazol-2-karbonil)-4guanidinobutilj-amidas
6- Okso-oktahidro-pirido[2,1c][1,4]tiazin-4karboksirūgšties[4-guanidino1 -(tiazo l-2-karbonil)-būti I ] amidas
7- Benzil-6-okso-oktahidropirido[2,1 -c] [1,4]tiazin-4karboksirūgšties[4-guanidino1 - (ti azol-2-karboni I)-būti I ] amidas
7-Benzil-6-okso-oktahidrop iri do [2,1 -c] [ 1,4]tiazi n-4karboksirūgšties[4-guanidino1 -(tiazol-2-karbonil)-butil]amidas
NHj
NHj
O
0940 6-Okso-7-fenetil-oktahidropi rido [2,1 -c] [1,4]tiazin-4karboksirūgšties[4-guanidino1 - (tiazol-2-karboni I) -būti I ]H
o
LA, amidas
0950 7-Benzil-2,2,6-trioksooktahidro-pirido[2,1c][1,4]tiazin-4karboksirūgšties[4-guanidino1 - (tiazol-2-karboni I)-būti I ]H
amidas
Tinkamiausi X formulės junginiai yra:
0925 7-benzil-6-okso-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butil]amidas; ir
0940 6-okso-7-fenetil-oktahidro-pirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butil]amidas.
Pageidautini III formulės junginiai yra:
0960 4-Okso-1-(3-fenilpropionil)- ° oktahidropirolo[1,2]pirimidin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
0965 4-Okso-1-(fenetilsulfonil)oktahidropirolo[1,2]pirimidin-6karboksirūgšties[4-guanidino1-(tiazol-2-karbonil)butiljamidas
VII formulės junginiams gauti gali būti naudojami įvairūs metodai, priklausomai nuo pradinių medžiagų ir/arba susidarančių tarpinių medžiagų. Vienas konkretus metodas yra parodytas toliau duodamoje schemoje:
SCHEMA
stadija stadija:
a junginio alkilinimas vykdomas atitinkama baze pagal Evans et ai. (J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 2127; ibid, 1982, 104. 1737; Aldrichimica Actą, 1982,15, 23) aprašytas metodikas, ir gaunamas b junginys.
stadi ja:
b junginys, atlikus hidroborinimą ir oksidaciją literatūroje nurodytomis sąlygomis (Synthesis, 1980,151), duoda aldehidą c.
stadija:
Adukto e sintezė iš aldehido c ir junginio d atliekama, maišant reagentus aromatiniuose tirpikliuose, pvz., benzene arba toluene, esant katalitiniam kiekiui tinkamos rūgšties, pvz., p-toluensulforūgšties.
3’ stadi ja:
Aldehido c pavertimas j aldehidą g lengvai pasiekiamas pagal atitinkamas blokavimo-deblokavimo metodikas, kurias galima rasti T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (John VViley & Sons, 1981).
stadija:
Adukto e ciklizacija j junginį f gali būti lengvai įvykdoma, panaudojant atitinkamas Liuiso rūgštis, pvz., trimetilaliuminį, tinkamuose tirpikliuose, pvz., dichlormetane; metodiką galima rasti T. Greene, supra.
4’ stadija:
Kitu būdu, junginį f galima gauti, veikiant aldehidą g junginiu d, esant tinkamiems aromatiniams tirpikliams, pvz., benzenui.
stadija:
Tada hidrolizuojama biciklinio tarpinio formulės f junginio esterinė grupė (-C-(0)0-R2o), panaudojant atitinkamą agentą, tokį kaip HCI atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip etilo, eteris, ir- gaunama laisva karboksirūgštis. Po to, gautas junginys jungiamas su R)H, panaudojant peptidų kopuliavimo agentą, tokį kaip BOP tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir gaunamas biciklinis VII formulės junginys. Tinkamos peptidinio ryšio sudarymo sąlygos yra gerai žinomos peptidų chemijoje. Pavyzdžiui, žr. Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, Nevv York, Tokyo 1984; ir The Peptides, Analysis, Synthesis,
Biology, Vol.1, edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979.
VIII formulės junginiams gauti gali būti naudojami įvairūs metodai, priklausomai nuo pradinių medžiagų ir/arba susidarančių tarpinių medžiagų. Vienas konkretus metodas yra parodytas toliau duodamoje schemoje:
SCHEMA
ozonolizė
stadija
stadija
kurioje:
Pg yra azoto apsauginė grupė;
R20 ir R21. nepriklausomai vienas nuo kito, yra Cve-alkilas; o X, R1, R3, R4 ir Rs yra tokie, kaip aprašyta anksčiau.
schemoje pavaizduotas gavimo būdas trumpai aprašomas taip:
stadija:
Nesotaus a formulės junginio amino- ir karboksigrupės blokuojamos atitinkamomis apsauginėmis grupėmis. Daug įvairių apsauginių grupių, tinkamų apsaugoti reaktingoms funkcinėms grupėms, ir tinkamas jų blokavimo ir deblokavimo metodikas galima rasti T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1981). Konkreti apsauginė grupė, naudojama tam tikroje sintezės schemoje, priklauso nuo daugelio faktorių, įskaitant kitų reaktingų funkcinių grupių buvimą ir jos atskėlimo reakcijos sąlygas. Nesotų a formulės junginį galima lengvai gauti, panaudojant patyrusiam šios srities chemikui žinomus metodus ir metodikas. Nesotus blokuotas a formulės junginys atitinkamomis sąlygomis ciklinamas, panaudojant tinkamą reagentą, tokį kaip gyvsidabrio acetatas, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas (THF), ir gaunamas blokuotas aminoalkoholis, kurio formulė b.
stadija:
Blokuotas b formulės aminoalkoholis oksidinamas, panaudojant tinkamą oksidinimo agentą, tokį kaip sieros trioksido-piridino kompleksas, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas arba dimetilformamidas, ir gaunamas blokuotas aminoaldehidas, kurio formulė c. Kitu būdu, tarpinė medžiaga c gali būti pagaminta, panaudojant a’ formulės junginio, pagaminto pagal Collado et ai., J. Org. Chem., 1995, 60, 5011, ozonolizę, stadi ja:
Blokuotas c formulės aminoaldehidas sujungiamas su d formulės aminorūgšties alkilo esteriu, iš pradžių susidarant iminui, kurį po to veikiant atitinkamu reagentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas NaBH(OAc)3, gaunamas ciklinis e formulės tarpinis junginys.
stadija:
Cikliniame e formulės tarpiniame junginyje įvedama aminofunkcinė grupė, ir gaunamas aminopakeistas ciklinis f formulės tarpinis junginys.
Tokioms reakcijoms tinkamos sąlygos yra gerai žinomos specialistams ir jos priklauso nuo R5 pakaito prigimties.
stadija:
Tinkamomis sąlygomis pašalinama i formulės ciklinio tarpinio junginio amino-apsauginė grupė, ir tada gautas junginys atitinkamomis sąlygomis, tokiomis kaip silpnai šildant inertiniame tirpiklyje, ciklinamas kaip nevalyta medžiaga, ir gaunamas biciklinis g formulės tarpinis junginys. Šis biciklinis g formulės tarpinis junginys taip pat gali būti gaunamas, hidrolizuojant ciklinio f formulės tarpinio junginio esterinę grupę (-C(0)0-R2o) iki laisvos karboksirūgšties, o po to panaudojant standartinį peptidinj sujungimą, esant tinkamam kopuliavimo reagentui, tokiam kaip benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatui (BOP) inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas (DMF).
stadija
Tada biciklinio g formulės tarpinio junginio esterinė grupė (-C(O)OR21) hidrolizuojama, panaudojant atitinkamą agentą, tokj kaip HCl tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip etilo eteris, ir gaunama laisva karboksirūgštis. Gautasis junginys tada sujungiamas su R1H, panaudojant peptidinio kopuliavimo agentą, tokj kaip BOP, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir gaunamas biciklinis VIII formulės junginys. Tinkamos peptidinės jungties sudarymo sąlygos yra gerai žinomos peptidų chemijos specialistams. Pavyzdžiui, žr. Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; ir The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol.1, edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979.
IX formulės junginiams gauti gali būti naudojami įvairūs metodai, priklausomai nuo pradinių medžiagų ir/arba susidarančių tarpinių medžiagų. Vienas konkretus metodas yra parodytas toliau duodamoje schemoje:
SCHEMA
kurioje:
Pg yra sieros arba aminogrupės apsauginė grupė;
L yra atskylanti grupė;
R20 ir R21, nepriklausomai vienas nuo kito, yra Ci.6-alkilas; o R1, R3, R4 ir Rs yra tokie, kaip aprašyta anksčiau.
schemoje pavaizduotas gavimo būdas trumpai aprašomas taip:
stadija:
Karboksirūgštis, kurios formulė a, sujungiama su cikliniu amino junginiu b, panaudojant peptidų kopuliavimo agentą, tokį kaip benzotriazol-1iloksi-tris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatą (BOP reagentą), esant bazei, tokiai kaip n-metilmorfolinui, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas (DMF) arba dichlormetanas (DCM), ir gaunamas c formulės amidojunginys. Tinkamos peptidinės jungties sudarymo sąlygos yra gerai žinomos peptidų chemijos specialistams. Pavyzdžiui, žr. Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; ir The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol.1, edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979.
stadija:
Tinkamomis sąlygomis vykdoma c junginio vidinė ciklizacija, ir gaunamas biciklinis tarpinis d formulės junginys. Pavyzdžiui, gali būti vykdoma rūgščių skatinama ciklizacija, panaudojant p-toluensulforūgštj arba TFA tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.
stadija:
Tada biciklinio d formulės tarpinio junginio esterinė grupė (-C(0)0-R2o) hidrolizuojama, panaudojant atitinkamą agentą, tokį kaip ličio hidroksidas (UOH) tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas (THF), ir gaunama laisva karboksirūgštis. Gautasis junginys tada sujungiamas su RiH, panaudojant peptidinio kopuliavimo agentą, tokį kaip BOP, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir gaunamas junginys e. Tinkamos peptidinės jungties sudarymo sąlygos yra gerai žinomos peptidų chemijos specialistams. Pavyzdžiui, žr. Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; ir The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol.1, edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979.
X formulės junginiams gauti gali būti naudojami įvairūs metodai, priklausomai nuo pradinių medžiagų ir/arba susidarančių tarpinių medžiagų. Vienas konkretus metodas yra parodytas toliau duodamoje 4 schemoje:
SCHEMA
O O
X kurioje
R20 ir R21, nepriklausomai vienas nuo kito, yra Cve-alkilas; o B, Rb R3, R4 ir Rs yra tokie, kaip aprašyta anksčiau.
schemoje pavaizduotas gavimo būdas trumpai aprašomas taip:
stadi ja:
Halogenintas a formulės junginys yra paverčiamas b formulės halometilketonu, panaudojant tinkamą reagentą, tokį kaip diazometanas, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris, maždaug -25-0 °C temperatūroje. Gautas mišinys apdorojamas rūgštinėse sąlygose, ir gaunamas b formulės halometilketonas.
stadija:
b formulės halometilketonas sujungiamas su c formulės aminorūgšties alkilo esteriu, panaudojant atitinkamą bazę, tokią kaip natrio cianborhidridas, organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis (MeOH), ir gaunamas d formulės ciklinis tarpinis junginys.
stadija:
Ciklinis d formulės tarpinis junginys apdorojamas rūgštinėse sąlygose, panaudojant atitinkamą rūgštį, tokią kaip kamparo sulforūgštis, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas, ir gaunamas biciklinis e formulės tarpinis junginys.
stadija:
Tada biciklinio e formulės tarpinio junginio esterinė grupė (-C(0)0-R2o) hidrolizuojama, panaudojant atitinkamą agentą, tokj kaip ličio hidroksidas (LiOH), ir gaunama laisva karboksirūgštis. Gautasis junginys tada sujungiamas su RiH, panaudojant peptidinio kopuliavimo agentą, tokj kaip BOP, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir gaunamas junginys, kurio formulė X. Tinkamos peptidinės jungties sudarymo sąlygos yra gerai žinomos peptidų chemijos specialistams. Pavyzdžiui, žr. Principles of Peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984; ir The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol.1, edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979.
Toliau šio išradimo junginiai yra apibūdinami jų sugebėjimu inhibuoti trombino katalitinį aktyvumą, kuris yra nustatomas toliau aprašytame bandyme. Šiam bandymui pagaminami šio išradimo junginių tirpalai buferyje, kurių koncentracijos yra 1-100 mM ribose. Nustatant konkretaus junginip inhibicinę disociacijos konstantą K, į tiriamojo junginio tirpalą reikia pridėti trombino chromogeninio arba fluorogeninio substrato ir trombino ir nustatyti gaunamą fermento katalitinį aktyvumą spektrofotometriniu būdu, Tokio tipo bandymas yra gerai žinomas šios srities specialistams.
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti kaip antikoaguliantai in vitro arba ex vivo kontaktinės aktyvacijos su svetimais trombogeniniais paviršiais, tokiais kaip paviršiai, sutinkami vamzdeliuose, naudojamuose ekstrakorporaliniuose šuntuose, atveju. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti tokių trombogeninių vamzdelių paviršiams padengti. Šiam tikslui šio išradimo junginiai pagaminami liofilizuotų miltelių pavidalu, vėl ištirpinami izotoniniame natrio chlorido tirpale, ir pridedamas toks kiekis, kad jo pakaktų išlaikyti kraują antikoaguliacinėje būsenoje.
Šio išradimo terapiniai agentai gali būti vartojami vieni arba kartu su farmaciškai tinkamais nešikliais. Kiekvieno nešiklio dalj apsprendžia junginio tirpumas ir cheminė prigimtis, vartojimo būdas ir įprasta farmacijos praktika. Pavyzdžiui, junginiai gali būti suleidžiami parenteriniu būdu, t.y. j raumenis, j veną arba po oda. Parenteriniam vartojimui skirti junginiai turi būti paruošti sterilių tirpalų, kuriuose yra ir kitų ištirpintų medžiagų, pavyzdžiui, pakankamas natrio chlorido arba gliukozės kiekis, kad tirpalas būtų izotoninis, formoje. Junginiai gali būti vartojami peroraliniu būdu tablečių, kapsulių arba granulių, kuriose yra tinkamos pagalbinės medžiagos, tokios kaip krakmolas, laktozė, baltasis cukrus ir pan., formoje. Šie junginiai taip pat gali būti vartojami sublingualiniu būdu tablečių arba paplotėlių formoje, kuriuose kiekvienas veiklusis ingredientas sumaišomas su cukrumi arba grūdų sirupais, skonj suteikiančiais agentais ir dažais, o tada pakankamai dehidratuojami, kad mišinj būtų galima supresuoti į kietą formą. Junginiai gali būti vartojami peroraliniu būdu ir tirpalų formoje, kuriuose gali būti spalvą ir/arba skonj suteikiančių agentų.
Tinkamiausias šio išradimo terapinių agentų dozes nustatys terapeutai.
Dozės gali kisti priklausomai nuo vartojimo būdo ir konkretaus pasirinkto junginio. Be to, dozės gali būti skirtingos skirtingiems gydomiems pacientams.
Paprastai, jeigu kompozicija yra vartojama peroraliniu būdu, norint pasiekti tą patį efektą, reikia didesnio veikliojo agento kiekio, nei vartojant parenteriniu būdu.
Norint padėti geriau suprasti išradimą, toliau duodami tokių trombiną inhibuojančių junginių pavyzdžiai. Aišku, kad toliau duodami pavyzdžiai neturi būti laikomi apribojančiais šj išradimą; yra galimos įvairios dabar žinomos arba vėliau išaiškėsiančios jo variacijos, kurias šios srities specialistai turi suprasti, kad jos jeina į šio išradimo sferą, kaip čia aprašyta. Tinkamiausi šio išradimo junginiai sintezuoti, panaudojant įprastas preparatyvines stadijas ir išskyrimo metodus, žinomus organinės ir bioorganinės sintezės specialistams, pateikiant naują unikalią bendros kiekvieno junginio sintezės kombinaciją. Toliau duodami tinkamiausi tarpinių medžiagų, dalyvaujančių sintezėje, bei gaunamų šio išradimo prieštrombinių junginių sintezės būdai.
PAVYZDŽIAI pavyzdys
Boc och3
I ch3
1. Zn/Cu pora; ultragarsas ->
2. [(o-CH3C6H4Py2PdCl2
4-jodbenzonitrilas
H 0 ‘ > i ch3
Tret-butiloksikarboniljodalanin-N,O-dimetilamido (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404) tirpalas sausame benzene (30 ml) ir sausame N,N-dimetilacetamide (2,0 ml) supilamas j sausu azotu prapučiamą apvaliadugnę kolbą, kurioje yra cinko-vario lydinio (0,90 g). Mišinys veikiamas ultragarsu, leidžiant azotą tol, kol nelieka pradinės medžiagos (pagal TLC). Pridedama bis(tri-o-tolilfosfin)paladžio dichlorido (0,35 g, 0,40 mmol), o po to 4-jodbe'nzonitrilo (1,72 g, 7,5 mmol). Gautas mišinys maišomas azoto atmosferoje šildant, leidžiama atšalti, pridedama etilacetato (100 ml), ir mišinys nufiltruojamas j dalinamąjį piltuvą. Perplovus iš eilės vandeniniu HCI (50 ml; 0,1 N), distiliuotu H2O (3 x 50 ml), išdžiovinus Na2SO4, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas nevalytas produktas. Po ekspres-chromatografijos per silikagelj (lengvojo petrolio eterio ir etilacetato gradientas) gaunamas išvalytas produktas.
Boc
2.[(o-CH3C6H4Py2PdCl2
I CH.
3-jodce nzonitrilas
H
O
1-Zn/Cu pora; ultragarsas
OCH3
Tret-butiloksikarboniljodalanin-N.O-dimetilamido (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404) tirpalas sausame benzene (30 ml) ir sausame N,N-dimetilacetamide (2,0 ml) supilamas į sausu azotu prapučiamą apvaliadugnę kolbą, kurioje yra cinko-vario lydinio (0,90 g). Mišinys veikiamas ultragarsu, leidžiant azotą tol, kol nelieka pradinės medžiagos (pagal TLC). Pridedama bis(tri-o-tolilfosfin)paladžio dichlorido (0,35 g, 0,40 mmol), o po to 3-jodbenzonitrilo (1,72 g, 7,5 mmol). Gautas mišinys maišomas azoto atmosferoje šildant, leidžiama atšalti, pridedama etilacetato (100 ml), ir mišinys nufiltruojamas į dalinamąjį piltuvą. Perplovus iš eilės vandeniniu HCI (50 ml; 0,1 N), distiliuotu H2O (3 x 50 ml), išdžiovinus Na2SO4, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas nevalytas produktas. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (lengvojo petrolio eterio ir etilacetato gradientas) gaunamas išvalytas produktas.
Boc o
IĮ
OCH
Tret-butiloksikarboniljodalanin-N,O-dimetilamido (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404) tirpalas sausame benzene (30 ml) ir sausame N,N-dimetilacetamide (2,0 ml) supilamas į sausu azotu prapučiamą apvaliadugnę kolbą, kurioje yra cinko-vario lydinio (0,90 g). Mišinys veikiamas ultragarsu, leidžiant azotą tol, kol nelieka pradinės medžiagos (pagal TLC). Pridedama bis(tri-o-tolilfosfin)paladžio dichlorido (0,35 g, 0,40 mmol), o po to 2-jodbenzonitrilo (1,72 g, 7,5 mmol). Gautas mišinys maišomas azoto atmosferoje šildant, leidžiama atšalti, pridedama etilacetato (100 ml), ir mišinys nufiltruojamas į dalinamąjį piltuvą. Perplovus iš eilės vandeniniu HCI (50 ml; 0,1 N), distiliuotu H2O (3 x 50 ml), išdžiovinus Na2SO4, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas nevalytas produktas. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (lengvojo petrolio eterio ir etilacetato gradientas) gaunamas išvalytas produktas.
į tret-butiloksikarbonil-para-cianofenilalanin-N,O-dimetilamido (1,33 g, 4,0 mmol) tirpalą sausame etanolyje (20 ml) pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,416 g, 6,0 mmol) ir diizopropiletilamino (1,02 ml, 6,0 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to atšaldomas. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos šaltu etanoliu, diizopropileteriu, tirpalas džiovinamas MgSO4, koncentruojamas sumažintame slėgyje ir naudojamas tolesnėje stadijoje. Pusiau kieta medžiaga suspenduojama acto rūgšties (20 ml) ir sauso etanolio (40 ml) mišinyje šildant. Po to pridedama Pd/C katalizatoriaus (0,30 g, 10 % Pd), ir šildant per mišinį burbuliukais leidžiamas vandenilis. Hidrinimas tęsiamas tol, kol nebegalima pastebėti pradinės medžiagos pagal TLC. Katalizatorius nufiltruojamas, tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje (50 ml), pridedama HCI (50 ml, 1N), ir mišinys vėl koncentruojamas iki 50 ml. Šis tirpalas šaldomas per naktį, ir gaunamas norimas junginys.
c H, į tret-butiloksikarbonil-meta-cianofenilalanin-N,O-dimetilamido (1,33 g, 4,0 mmol) tirpalą sausame etanolyje (20 ml) pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,416 g, 6,0 mmol) ir diizopropiletilamino (1,02 ml, 6,0 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to atšaldomas. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos šaltu etanoliu, diizopropileteriu, tirpalas džiovinamas MgSO4, koncentruojamas sumažintame slėgyje ir naudojamas tolesnėje stadijoje. Pusiau kieta medžiaga suspenduojama acto rūgšties (20 ml) ir sauso etanolio (40 ml) mišinyje šildant. Po to pridedama Pd/C katalizatoriaus (0,30 g, 10 % Pd), ir šildant per mišinj burbuliukais leidžiamas vandenilis. Hidrinimas tęsiamas tol, kol nebegalima pastebėti pradinės medžiagos pagal TLC. Katalizatorius nufiltruojamas, tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje (50 ml), pridedama HCl (50 ml, 1N), ir mišinys vėl koncentruojamas iki 50 ml. Šis tirpalas šaldomas per naktį, ir gaunamas norimas junginys.
Boc
/OCH3
1. NH2OH, DIEA/EtOI^
2. H2,Pd/C/EtOH; HOAc
J tret-butiloksikarbonil-orto-cianofenilalanin-N.O-dimetilamido (1,33 g, 4,0 mmol) tirpalą sausame etanolyje (20 ml) pridedama hidroksilamino hidrochlorido (0,416 g, 6,0 mmol) ir diizopropiletilamino (1,02 ml, 6,0 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to atšaldomas. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos šaltu etanoliu, diizopropileteriu, tirpalas džiovinamas MgSO4, koncentruojamas sumažintame slėgyje ir naudojamas tolesnėje stadijoje. Pusiau kieta medžiaga suspenduojama acto rūgšties (20 ml) ir sauso etanolio (40 ml) mišinyje šildant. Po to pridedama Pd/C katalizatoriaus (0,30 g, 10 % Pd), ir šildant per mišinj burbuliukais leidžiamas vandenilis. Hidrinimas tęsiamas tol, kol nebegalima pastebėti pradinės medžiagos pagal TLC.. Katalizatorius nufiltruojamas, tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje (50 ml), pridedama HCl (50 ml, 1N), ir mišinys vėl koncentruojamas iki 50 ml. Šis tirpalas šaldomas per naktį, ir gaunamas norimas junginys.
J tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) sulašinama n-BuLi (1,6 m/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol) -78 °C temperatūroje, ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas tret-butiloksikarbonil-paraamidinfenilalanin-N,O-dimetilamido (1,15 g, 3,3 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelj (etilacetatas/heksanas), ir nugarinant sumažintame slėgyje.
j tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) sulašinama n-BuLi (1,6 m/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol) -78 °C temperatūroje, ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas tret-butiloksikarbonil-metaamidinfenilalanin-N,O-dimetilamido (1,15 g, 3,3 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelj (etilacetatas/heksanas), ir nugarinant sumažintame slėgyje.
j tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) sulašinama n-BuLi (1,6 m/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol) -78 °C temperatūroje, ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas tret-butiloksikarbonil-ortoamidinfenilalanin-N,O-dimetilamido (1,15 g, 3,3 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagėlį (etilacetatas/heksanas), ir nugarinant sumažintame slėgyje.
NC
Boc
H
/OCH3 p
ch3
Tret-butiloksikarbonil-para-cianfenilalanin-N,O-dimetilamidas (1,33 g, 4,0 mmol) ištirpinamas etanolyje, prisotintame amoniaku (30 ml), ir pridedama akyto Renėjaus nikelio (100 mg). Tirpalas purtomas H2 (slėgis 40 psi) atmosferoje kambario temperatūroje. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama skaidri liekana. Ši liekana ištirpinama etilacetate (250 ml), plaunama 1N NaOH (2 x 50 ml) ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje.
Tret-butiloksikarbonil-meta-cianfenilalanin-N,O-dimetilamidas (1,33 g, 4,0 mmol) ištirpinamas etanolyje, prisotintame amoniaku (30 ml), ir pridedama akyto Renėjaus nikelio (100 mg). Tirpalas purtomas H2 (slėgis 40 psi) atmosferoje kambario temperatūroje. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama skaidri liekana. Ši liekana ištirpinama etilacetate (250 ml), plaunama 1N NaOH (2 x 50 ml) ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje.
Tret-butiloksikarbonil-orto-cianfenilalanin-N,O-dimetilamidas (1,33 g, 4,0 mmol) ištirpinamas etanolyje, prisotintame amoniaku (30 ml), ir pridedama akyto Renėjaus nikelio (100 mg). Tirpalas purtomas H2 (slėgis 40 psi) atmosferoje kambario temperatūroje. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama skaidri liekana. Ši liekana ištirpinama etilacetate (250 ml), plaunama 1N NaOH (2 x 50 ml) ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas sumažintame slėgyje.
NZ
Tret-butiloksikarbonil-para-aminometilfenilalanin-N,O-dimetilamidas (1,00 g, 3,1 mmol) ištirpinamas sausame THF (10 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas ir pridedama N,N’-bis(benziloksikarbonil)-Smetilizotiokarbamido (1,14 g, 3,2 mmol) ir HgCI2 (0,95 g, 3,5 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (200 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas grynas junginys.
ch3
och3
Tret-butiloksikarbonil-meta-aminometilfenilalanin-N,O-dimetilamidas (1,00 g, 3,1 mmol) ištirpinamas sausame THF (10 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas ir pridedama N,N’-bis(benziloksikarbonil)-Smetilizotiokarbamido (1,14 g, 3,2 mmol) ir HgCI2 (0,95 g, 3,5 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (200 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas grynas junginys.
ZN
Tret-butiloksikarbonil-orto-aminometilfenilalanin-N,O-dimetilamidas (1,00 g, 3,1 mmol) ištirpinamas sausame THF (10 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas ir pridedama N,N'-bis(benziloksikarbonil)-Smetilizotiokarbamido (1,14 g, 3,2 mmol) ir HgCi2 (0,95 g, 3,5 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (200 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį
NZ j tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas blokuotos aminorūgšties (1,36 g, 3,3 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelį (etilacetatas/heksanas) ir sukoncentruojant sumažintame slėgyje.
. j tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas blokuotos aminorūgšties (1,36 g, 3,3 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelį (etilacetatas/heksanas) ir sukoncentruojant sumažintame slėgyje.
j tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas blokuotos aminorūgšties (1,36 g, 3,3 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelį (etilacetatas/heksanas) ir sukoncentruojant sumažintame slėgyje.
OCH,
Boc^
N i
CH /OCH3
1. Ζη/Cu pora, ultragarsas
2. [(o-CH3CeH4)3P]2PdCI2 2-amino-5-brompiridinas
Boc^
I
CH,
Tret-butiloksikarboniljodalanin-N.O-dimetilamido (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404) tirpalas sausame benzene (30 ml) ir sausame N,N-dimetilacetamide (2,0 ml) supilamas į sausu azotu prapučiamą apvaliadugnę kolbą, kurioje yra cinko-vario lydinio (0,90 g). Mišinys veikiamas ultragarsu, leidžiant azotą tol, kol nelieka pradinės medžiagos (pagal TLC). Pridedama bis(tri-o-tolilfosfin)paladžio dichlorido (0,35 g, 0,40 mmol), o po to 2-amino-5-brompiridino (1,72 g, 7,5 mmol). Gautas mišinys maišomas azoto atmosferoje šildant, leidžiama atšalti, pridedama etilacetato (100 ml), ir mišinys nufiltruojamas j dalinamąjį piltuvą. Perplovus iš eilės vandeniniu HCI (50 ml; 0,1 N), distiliuotu H2O (3 x 50 ml), išdžiovinus Na2SO4, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas nevalytas produktas. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (lengvojo petrolio eterio ir etilacetato gradientas) gaunamas išvalytas produktas.
J tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aminorūgšties N,O-dimetilamido (1,07 g, 3,3 mmol) tirpalas bevandeniame THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4l nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikageij (etilacetatas/heksanas), ir koncentruojama sumažintame slėgyje.
H
Boc-f’
N l
CH, .OCH,
1. Zn/Cu pora, ultragarsas
2. [(o-CH3C6H4)3P]2PdCr2 2-ciano-5-brom pi ri di nas
NC
O
Tret-butiloksikarboniljodalanin-N.O-dimetilamido (2,68 g, 7,5 mmol) (J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404) tirpalas sausame benzene (30 mi) ir sausame Ν,Ν-dimetilacetamide (2,0 ml) supilamas j sausu azotu prapučiamą apvaliadugnę kolbą, kurioje yra cinko-vario lydinio (0,90 g). Mišinys veikiamas ultragarsu, leidžiant azotą tol, kol nelieka pradinės medžiagos (pagal TLC), Pridedama bis(tri-o-tolilfosfin)paladžio dichlorido (0,35 g, 0,40 mmol), o po to 2-ciano-5-brompiridino (1,72 g, 7,5 mmol). Gautas mišinys maišomas azoto atmosferoje šildant, leidžiama atšalti, pridedama etilacetato (100 ml), ir mišinys nufiltruojamas į dalinamąjį piltuvą. Perplovus iš eilės vandeniniu HCI (50 ml; 0,1 N), distiliuotu H2O (3 x 50 ml), išdžiovinus Na2SO4, nufiltravus ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas nevalytas produktas. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (lengvojo petrolio eterio ir etilacetato gradientas) gaunamas išvalytas produktas.
j tret-butiloksikarbonil-(4-ciano)3-piridilalanin-N,0-dimetilamido (1,34 g, 4,0 mmol) tirpalą sausame etanolyje (20 ml) pridedama N,Ohidroksilamino hidrochlorido (0,416 g, 6,0 mmol) ir diizopropiletilamino (1,02 ml, 6,0 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to atšaldomas. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos šaltu etanoliu, diizopropileteriu, tirpalas džiovinamas MgSO4, koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir gauta medžiaga naudojama tolesnėje stadijoje. Pusiau kieta medžiaga suspenduojama acto rūgšties (20 ml) ir sauso etanolio (40 ml) mišinyje šildant. Po to pridedama Pd/C katalizatoriaus (0,30 g, 10 % Pd), ir šildant per mišinį burbuliukais leidžiamas vandenilis. Hidrinimas tęsiamas tol, kol nebegalima pastebėti pradinės medžiagos pagal TLC. Katalizatorius nufiltruojamas, tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje (50 ml), pridedama HCI (50 ml, 1N), ir mišinys vėl koncentruojamas iki 50 ml. Šis tirpalas šaldomas per naktį, ir gaunamas norimas junginys.
į tiazolo (1,28 g, 15,0 mmol) tirpalą bevandeniame THF (30 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,9 ml, 13,9 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aminorūgšties N,O-dimetilamido (1,16 g, 3,3 mmol) tirpalas bevandeniame THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelį (etilacetatas/heksanas), ir koncentruojama sumažintame slėgyje.
Tret-butiloksikarbonil-3-(4-piridil)alanin-N,O-dimetilamidas (4,50 g, 14,4 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (100 ml) ir pridedama PtO2 (100 mg). Tirpalas purtomas H2 atmosferoje, kol sustoja dujų sugėrimas. Nufiltravus tirpalą per ceolitą ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas tretbutiloksikarbonil-3-(4-piperidil)alanin-N,O-dimetilamidas. Liekana ištirpinama etilacetate (250 ml), plaunama 1N NaOH (2 x 50 ml), koncentruotu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), džiovinama MgSO4, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama norima medžiaga.
o ^/OCHa -į H?| ptoyĄcOH I
och3
BoA
Tret-butiloksikarbonil-3-(3-piridil)alanin-N,O-dimetilamidas (4,50 g, 14,4 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (100 ml) ir pridedama PtO2 (100 mg). Tirpalas purtomas H2 atmosferoje, kol sustoja dujų sugėrimas. Nufiltravus tirpalą per ceolitą ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas tretbutiloksikarbonil-3-(3-piperidil)alanin-N,O-dimetilamidas. Liekana ištirpinama etilacetate (250 ml), plaunama 1N NaOH (2 x 50 ml), koncentruotu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), džiovinama MgSO4, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama norima medžiaga.
Tret-butiloksikarbonil-3-(2-piridil)alanin-N,O-dimetilamidas (4,50 g, 14,4 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (100 ml) ir pridedama PtO2 (100 mg). Tirpalas purtomas H2 atmosferoje, kol sustoja dujų sugėrimas. Nufiltravus tirpalą per ceolitą ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunamas tretbutiloksikarbonil-3-(2-piperidil)alanin-N,O-dimetilamidas. Liekana ištirpinama etilacetate (250 ml), plaunama 1N NaOH (2 x 50 ml), koncentruotu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), džiovinama MgSO4, nufiltruojama ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama norima medžiaga.
Tret-butiloksikarbonil-3-(4-piperidil)alanin-N,O-dimetilamidas (1,00 g,
3,2 mmol) ištirpinamas sausame THF (10 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas ir pridedamą N,N’-bis(benziloksikarbonil)-Smetilizotiokarbamido (1,14 g, 3,2 mmol) ir HgCI2 (0,95 g, 3,5 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama 'etilacetate (200 ml) ir nufiltruojama per'ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas norimas junginys.
Tret-t>utiloksikarbonil-3-(3-piperidil)alanin-N,0-dimetilamidas (1,00 g,
3,2 mmol) ištirpinamas sausame THF (10 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas ir pridedama N,N'-bis(benziloksikarbonil)-Smetilizotiokarbamido (1,14 g, 3,2 mmol) ir HgCI2 (0,95 g, 3,5 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (200 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas norimas junginys.
Tret-butiloksikarbonil-3-(2-piperidil)alanin-N,O-dimetilamidas (1,00 g,
3,2 mmol) ištirpinamas sausame THF (10 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas ir pridedama N,N’-bis(benziloksikarbonil)-Smetilizotiokarbamido (1,14 g, 3,2 mmol) ir HgCI2 (0,95 g, 3,5 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (200 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas norimas junginys.
NZ
Į tiazolo (1,23 g, 14,4 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,4 ml, 13,4 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas guanidilinto 4-piperidilalanino darinio (2,00 g, 3,2 mmol) tirpalas bevandeniame THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje.
j tiazolo (1,23 g, 14,4 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,4 ml, 13,4 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas guanidilinto 3-piperidilalanino darinio (2,00 g, 3,2 mmol) tirpalas bevandeniame THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4l nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje.
H i?
I och3
K^nhz ZN
Li-tiazolas/THR
Boc
j tiazolo (1,23 g, 14,4 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,4 ml, 13,4 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas guanidilinto 2-piperidilalanino darinio (2,00 g, 3,2 mmol) tirpalas bevandeniame THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje.
Tret-butiloksikarbonil-para-nitrofenilalanin-N,O-dimetilamidas (13,88 g,
39,3 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (100 ml) ir pridedama PtO2 (100 mg). Tirpalas purtomas H2 atmosferoje, kol sustoja dujų sugėrimas. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, koncentuojamas sumažintame slėgyje, gauta medžiaga ištirpinama H2O (150 ml) ir liofilizuojama. Pusiau kieta medžiaga ištirpinama etilacetate (350ml), plaunama 1N NaOH (3 x 50 ml) ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu (3 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama norimas junginys.
Tret-butiloksikarbonil-meta-nitrofenilalanin-N,O-dimetilamidas-(13,88 g,
39,3 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (100 ml) ir pridedama PtO2 (100 mg). Tirpalas purtomas H2 atmosferoje, kol sustoja dujų sugėrimas. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, koncentuojamas sumažintame slėgyje, gauta medžiaga ištirpinama H2O (150 ml) ir liofilizuojama. Pusiau kieta medžiaga ištirpinama etilacetate (350 ml), plaunama 1N NaOH (3 x 50 ml) ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu (3 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama norimas junginys.
Tret-butiloksikarbonil-orto-nitrofenilalanin-N,O-dimetilamidas (13,88 g,
39,3 mmol) ištirpinamas acto rūgštyje (100 ml) ir pridedama PtO2 (100 mg). Tirpalas purtomas H2 atmosferoje, kol sustoja dujų sugėrimas. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, koncentuojamas sumažintame slėgyje, gauta medžiaga ištirpinama H2O (150 ml) ir liofilizuojama. Pusiau kieta medžiaga ištirpinama etilacetate (350 ml), plaunama 1N NaOH (3 x 50 ml) ir koncentruotu natrio chlorido tirpalu (3 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, gaunama norimas junginys.
1. Maišant ištirpinamas tret-butiloksikarbonil-3-(cis/trans-4-aminocikloheksil)alanin-N,O-dimetilamidas (1,00g, 3,0 mmol) sočiame vandeniniame natrio karbonate ir THF [60 ml, (1:1)]. Atšaldžius · tirpalą, sulašinamas benzilchloroformato (0,43 ml, 3,0 mmol) tirpalas THF (10 ml). Pridedamas kieto natrio karbonato perteklius, THF nugarinamas sumažintame slėgyje, likusi vandeninė fazė supilama į etilacetatą (250 ml) ir gerai sumaišoma. Vandeninė fazė atskiriama, o likęs tirpalas plaunamas prisotintu vandeniniu natrio bikarbonatu (2 x 50 ml), 4N vandeniniu natrio bisulfatu (2 x 50 ml) ir prisotintu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4l nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Pusiau kieta medžiaga chromatografuojama per silikagėlį (etilacetatas/heksanas).
2. | tiazolo (1,16 g, 13,7 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,0 ml, 12,8 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aukščiau duotos blokuotos aminorūgšies amido (1,41 g, 3,0 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelj (etilacetatas/heksanas), ir tirpalas nugarinamas sumažintame slėgyje.
1. Maišant ištirpinamas tret-butiloksikarbonil-3-(cis/trans-3-aminocikloheksil)alanin-N,O-dimetilamidas (1,00g, 3,0 mmol) sočiame vandeniniame natrio karbonate ir THF [60 ml, (1:1)]. Atšaldžius tirpalą, sulašinamas benzilchloroformato (0,43 ml, 3,0 mmol) tirpalas THF (10 ml). Pridedamas kieto natrio karbonato perteklius, THF nugarinamas sumažintame slėgyje, likusi vandeninė fazė supilama j etilacetatą (250 ml) ir gerai sumaišoma. Vandeninė fazė atskiriama, o likęs tirpalas plaunamas prisotintu vandeniniu natrio bikarbonatu (2 x 50 ml), 4N vandeniniu natrio bisulfatu (2 x 50 ml) ir prisotintu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Pusiau kieta medžiaga chromatografuojama per silikagelj (etilacetatas/heksanas).
2. J tiazolo (1,16 g, 13,7 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,0 ml, 12,8 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aukščiau duotos blokuotos aminorūgšies amido (1,41 g, 3,0 mmol) tirpalas THF (15 mi), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (etilacetatas/heksanas), ir tirpalas nugarinamas sumažintame slėgyje.
OCH,
1. Z-Cl, NaHCO3/THF:HjQ^
2. L i-tiazolas/THF
1. Maišant ištirpinamas tret-butiloksikarbonil-3-(cis/trans-2-aminocikloheksil)alanin-N,O-dimetilamidas (1,00g, 3,0 mmol) sočiame vandeniniame natrio karbonate ir THF [60 ml, (1:1)]. Atšaldžius tirpalą, sulašinamas benzilchloroformato (0,43 ml, 3,0 mmol) tirpalas THF (10 ml). Pridedamas kieto natrio karbonato perteklius, THF nugarinamas sumažintame slėgyje, likusi vandeninė fazė supilama j etilacetatą (250 ml) ir gerai sumaišoma. Vandeninė fazė atskiriama, o likęs tirpalas plaunamas prisotintu vandeniniu natrio bikarbonatu (2 x 50 ml), 4N vandeniniu natrio bisulfatu (2 x 50 ml) ir prisotintu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml). Tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Pusiau kieta medžiaga chromatografuojama per silikagelį (etilacetatas/heksanas).
2. J tiazolo (1,16 g, 13,7 mmol) tirpalą bevandeniame THF -73 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 8,0 ml, 12,8 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aukščiau duotos blokuotos aminorūgšies amido (1,41 g, 3,0 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelį (etilacetatas/heksanas), ir tirpalas nugarinamas sumažintame slėgyje.
1. Tret-butiloksikarbonil-3-(cis/trans-4-aminocikloheksil)alanin-N,Odimetilamidas (2,0 g, 6,1 mmol) ištirpinamas sausame THF (20 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir pridedama N,N'bis(benziloksikarbonil)-S-metilizotiokarbamido (2,18 g, 6,1 mmol) ir HgCI2 (1,81 g, 6,7 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (300 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas norimas junginys.
2. į tiazolo (2,32 g, 27,3 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 15,9 ml, 25,4 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aukščiau nurodytos guanidilintos aminorūgšties (3,88 g, 6,1 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelį . (etilacetatas/heksanas), ir tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje.
„ch3 N 3
I och3
NZ
X
1. ch3s nhz
HgCIj/THF 2. Li-tiazolas/THF
ZHN
1. T ret-butiloksikarbonil-3-(cis/trans-3-aminocikloheksil)alanin-N ,0dimetilamidas (2,0 g, 6,1 mmol) ištirpinamas sausame THF (20 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir pridedama N,N'bis(benziloksikarbonil)-S-metilizotiokarbamido (2,18 g, 6,1 mmol) ir HgCI2 (1,81 g, 6,7 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (300 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas norimas junginys.
2. J tiazolo (2,32 g, 27,3 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 15,9 ml, 25,4 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aukščiau nurodytos guanidilintos aminorūgšties (3,88 g, 6,1 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelj (etilacetatas/heksanas), ir tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje.
1. Tret-butiloksikarbonil-3-(cis/trans-2-aminocikloheksil)alanin-N,0dimetilamidas (2,0 g, 6,1 mmol) ištirpinamas sausame THF (20 ml) azoto atmosferoje, maišant. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir pridedama N,N’bis(benziloksikarbonil)-S-metilizotiokarbamido (2,18 g, 6,1 mmol) ir HgCI2 (1,81 g, 6,7 mmol). Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, likusi liekana suspenduojama etilacetate (300 ml) ir nufiltruojama per ceolitą. Filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Po ekspres-chromatografijos per silikagelį (heksano/etilacetato gradientas) gaunamas norimas junginys.
2. į tiazolo (2,32 g, 27,3 mmol) tirpalą bevandeniame THF -78 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,6 M/heksane, 15,9 ml, 25,4 mmol), ir tirpalas maišomas. Tada sulašinamas aukščiau nurodytos guanidilintos aminorūgšties (3,88 g, 6,1 mmol) tirpalas THF (15 ml), ir gautas mišinys maišomas. Reakcija sustabdoma prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (150 ml), organinis sluoksnis plaunamas prisotintu vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 x 50 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per silikagelį (etilacetatas/heksanas), ir tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje.
pavyzdys
Tarpinių junginių sintezė
(4S,5R)-3-(1 -okso-3-fenilpropil)-4-(fenil)-5-(metil)-2-oksazolidonas (2). į 10,0 g (1 ekv., 56,4 mmol) (4S,5R)-4-fenil-5-metil-2-oksazolidono (1) tirpalą 250 ml sauso THF, maišomą -78 °C temperatūroje argono atmosferoje, sulašinamas n-butillitis (1,6M heksane, 1,1 ekv., 38,8 ml). Pamaišius 30 min., per 10 minučių sulašinama 8,4 ml (1,0 ekv., 56,4 mmol) hidrocinamoilchlorido. Gautas mišinys sušildomas iki 0 °C, maišomas dar vieną valandą ir skaldomas sočiu amonio chlorido tirpalu. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o gauta balta kieta medžiaga ištirpinama etilacetate ir ddH2O. Atskiriama vandeninė fazė ir ekstrahuojama dar dviem etilacetato porcijomis. Ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami natrio sulfatu, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama kieta balta kristalinė medžiaga (2). Išeiga 91 %.
Lyd. temp.: 95-96,6; [a]o =-35,8 (c =1, CH2CI2); [a]D =-26,6 (c =1,018 CH2CI2);
1H-BMR (CDCIs) d 0,89 (d, 3H, CH3, J = 6,6 Hz), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H) 4,73-4,78 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,22-7,46 (m,
10H).
5,0 g (1,00 ekv., 16,2 mmol) (2) tirpalas 100 ml sauso THF atšaldomas iki -78 °C. Enolizacija vykdoma 17,8 ml (1,1 ekv., 17,8 mmol) ličio bistrimetilsililamido, kuris sulašinamas švirkštu. Tirpalas pamaišomas 30 minučių, po to pridedama 4,45 ml (3,0 ekv., 48,5 mmol) aūlo jodido, ir mišinys sušildomas iki -15 °C. Po vienos valandos, reakcija sustabdoma sočiu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu (3x). Organinė fazė plaunama natrio metabisulfitu, džiovinama natrio sulfatu, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama bespalvė alyva. Valoma ekspres-chromatografijos būdu per silikagelį, naudojant laipsnišką gradientą (15:1, 12:1, 10:1), ir gaunama bespalvė alyva (95 %).
[a]D = 47,5 (c =3,12, CH2CI2);
1H-BMR (CDCIa) d 0,82 (d, 3H, CHg, J = 6,6 Hz), 2,31-2,40 (m, 1H, RCH=CHCH2), 2,49-2,57 (m, 1H, RCH=CHCH2), 2,84-3,00 (m, 2H, Ph-CHa), 4,32-4,37 (m, 1H, CH-(N)CO), 4,53-4,58 (m, 1H, CH3-CH-), 5,03-5,13 (m, 2H,
ΑΒΧ, CH=CH2), 5,21 (d, 1H, Ph-CH, J = 7,1 Hz), 5,81-5,89 (m, 1H, CH=CH2), 7,20-7,42 (m, 10H, ArH);
13C-BMR (CDCb) d 14,4, 36,2, 38,2, 43,9, 54,7, 78,7, 117,1, 125,4, 126,3, 128,2, 128,5, 129,0, 133,1, 134,8, 138,9, 152,4, 174,9.
Alil-junginio (3) mėginys (4,75 g, 13,6 mmol) THF (100 ml) veikiamas 13,6 ml (1,0 ekv., 13,6 mmol) 1,0M boro-tetrahidrofurano komplekso, 0 °C temperatūroje maišant 2 valandas. Nugarinamas tirpiklis ir švirkštu suleidžiamas chloroformas (100 ml). Bororganinio junginio oksidacija įvykdoma, pridedant 4,7 g (2,0 ekv., 27,8 mmol) 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties 0 °C temperatūroje, sušildant iki kambario temperatūros ir maišant dar vieną valandą. Organinė fazė plaunama 5 % Na2CO3, ddH2O ir džiovinama natrio sulfatu. Dėl alkoholio nestabilumo greitai chromatografuojama per kolonėlę, norint pašalinti papildomas polines ir nepolines medžiagas, kurios atsiranda iš 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties. Gaunamas alkoholis (4), kurio išeiga yra 65 %.
[a]D = 39,3 (c =1,038, CH2CI2);
1H-BMR (CDCIa) d 1,07 (d, 3H, ΟΗ^-ΟΗ, J = 6,5 Hz), 1,81-1,93 (m, 3H, CH2-CH-H), 2,10-2,19 (m, 1H, CH2-CH-H), 3,10-3,17 (m, 2H, Ph-CHs), 3,87-3,90 (m, 2H, CHs-OH), 4,43-4,49 (m, 1H, CH-CO), 4,70-4,75 (m, 1H,
CHa-CH), 5,36 (d, 1H, Ph-CĮ± J = 7,1 Hz), 7,41-7,63 (m, 10H, ArH).
O
O
O
pridedama 876 mg (1,5 ekv., 4,1 mmol) piridinio chlorchromato ir 1,0 g 4 angstremų molekulinių tinklelių; mišinio spalva pasikeičia iš ryškiai oranžinės j juodą. Reakcija kontroliuojama TLC būdu, ir po 30 min., jeigu dar yra pradinės medžiagos, vėl pridedama molekulinių tinklelių. Tirpalas nufiltruojamas per ceolitą, ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama sočiu natrio chlorido tirpalu. Jeigu organinėje fazėje vis dar laikosi oranžinė spalva, dar kartą filtruojama per ceolito sluoksnį. Kiekybine išeiga gaunamas aldehidas (5), kuris yra skaidri bespalvė alyva.
1H-BMR (CDCIs) d 0,84 (d, 3H, CHą-CH, J = 6,6 Hz), 1,87-1,94 (m, 1H, CH2-CH(H)-CHO), 2,04-2,13 (m, 1H, CH2-CH(H)-CHO), 2,45-2,50 (m, 2H, PhCH2), 2,79-2,85 (dd, 1H, CHg-CHO, J=13,3 & J=6,6), 2,92-2,99 (dd, 1H, CHg-CHO, J=13,2 & J=8,8), 4,19-4,22 (m, 1H, CH-CO), 4,46-4,51 (m, 1H, CH3-CH), 5,13-5,25 (m, 1H, Ph-CH), 7,20-7,39 (m, 10H, ArH), 9,69 (s, 1H, CHO);
13C-BMR (CDCIs) d 14,2, 23,8, 39,0, 41,2, 43,8, 54,9, 78,6, 125,3, 126,4, 128,2, 128,4, 128,5, 128,9, 132,8, 138,4, 152,4, 174,9, 201,1.
Aldehidas (5) (2,6 g, 7,10 mmol) ištirpinamas benzene (70 ml) ir pridedamas katalitinis kiekis p-toluensulforūgšties, o po to 1,58 g (1,2 ekv., 8,52 mmol) L-cisteino etilo esterio ir 4 angstremų molekulinių tinklelių. Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje, o po to vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama chloroforme, plaunama sočiu natrio chlorido tirpalu, bidistiliuotu vandeniu ir džiovinama natrio sulfatu. Vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama lipni kieta medžiaga (6).
2,0 M trietilaliuminio heksane (2,4 ml, 4,8 mmol, 3 ekv.) lėtai sudedama j pradinę medžiagą (6) (800 mg, 1,61 mmol) maišant bevandeniame dichlormetane, argono atmosferoje, panaudojant krosnyje iškaitintą įrangą. Pamaišius per naktį, HPLC rodo, kad kad reakcija pilnai įvyko. Mišinys skaldomas metanolio pertekliumi, po to nufiltruojamas per trumpą silikagelio kolonėlę (plaunama 10% metanolio etilacetate pertekliumi). Nugarinus, gaunama 784 mg negrynos medžiagos, kuri valoma chromatografuojant per silikagelį, naudojant 2:1 heksano:EtOAc mišinį, ir gaunama 258 mg (0,81 mmol, išeiga 50 %) gryno junginio (7) - 6S-benzilheksahidro-5-okso-5Htiazolo[3,2-a]piridin-3R-etilo esterio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.
1H-BMR (CDCIs) d 1,28-1,31 (m, 3H), 1,72-1,81 (m, 3H,), 2,10-2,13 (m,
1H), 2,66 (dd, 1H, J=11,5 ir 6,0 Hz), 3,29-3,34 (m, 2H), 4,19-4,29 (m, 2H),
4,88 (dd, 1H, J = 9,0 ir 5,0 Hz), 5,22 (dd, 1H, J=8,0 ir 6,0 Hz), 7,18-7,23 (m,
3H), 7,28-7,31 (m, 2H).
į pradinę medžiagą (7) (240 mg, 0,76 mmol), ištirpintą 10 ml dioksano, pridedama LiOH.H2O (48 mg, 1,12 mmol) 10 ml vandens. Po 1 vai. TLC (1:1 heksanas:EtAc) nerodo pradinės medžiagos. Reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgštimi, po to du kartus ekstrahuojama dichlormetanu. Išdžiovinus ir nugarinus sumaišytus organinius sluoksnius, gaunama 354 mg negryno produkto; Šis produktas ištirpinamas dichlormetane ir nusodinamas, pridedant heksano perteklių. Produktas nufiltruojamas, ir gaunama 200 mg (0,68 mmol, išeiga 90 %) nelabai baltos medžiagos (8), kuris yra 6Sbenzilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-ajpiridin-3R-karboksirūgštis.
1H-BMR (CD3OD) d 1,71-1,82 (m, 3H), 2,12-2,17 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H, J=14 ir 11 Hz), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 3H), 4,81 (dd, 1H, J = 8,5 ir 4,9 Hz), 5,16 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,18-7,31 (m, 5H).
ei
Oksalilchloridas (9) (25 g, 0,197 mol) atšaldomas iki 0 °C ir pridedama cikloheksanpropiono rūgšties (20 ml, 0,14 mol). Maišoma per naktj. Gautas mišinys nudistiliuojamas ir gaunamas bespalvis skystis (10) cikloheksilpropiono rūgšties chloridas (išeiga 84 %).
O
X
HN O
Ph h3c
Chiralinė pagalbinė medžiaga (11) (13,6 g, 76,7 mmol, 1 ekv.) ištirpinama sausame THF ir atšaldoma iki -78 °C. Tada pridedama n-BuLi (52,8 ml, 84,4 mmol, 1,2 ekv) ir paliekama 30 min. (tamsiai oranžinis tirpalas). Po to pridedama rūgšties chlorido (10) (13,4 g, 76,6 mmol, 1 ekv.) ir maišoma per naktj. Apdorojama skaldant sočiu NH4CI, ekstrahuojant etilacetatu, plaunant ekstraktus vandeniu ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinant natrio sulfatu ir sukoncentruojant. Produkto valymui panaudojama greitai pratekanti, sausai užpildyta kolonėlė (6:1 heksanas:etilacetatas). Gaunama balta kieta medžiaga (12), kuri perkristalinama iš eterio ir heksano. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga 78 %.
Lyd. temp.: 90,5-91,5 °C; [a]D =-20,1 (c=1, EtOH);
1H-BMR (CDCI3) d 0,86-1,10 (m, 5H), 1,18-1,30 (m, 4H,), 1,54-1,75 (m, 7H), 2,86-2.97 (m, 2H), 4,70-4,76 (m, 1H), 5,65 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,28-7,42 (m, 5H).
O
Me
Pradinė medžiaga (12) (9,13 g, 29 mmol, 1 ekv.) ištirpinama sausame THF ir atšaldoma iki -78 °C, po to per 40 min. sulašinama LiHMDS (31,9 ml, 31,9 mmol, 1,1 ekv.). Po 30 min., lėtai pridedama alilo bromido (7,5 ml, 86,9 mmol, 3 ekv.) per 10 minučių. Mišinys paliekamas sušilti per naktį. Apdorojimas apima reakcijos sustabdymą sočiu amonio chlorido tirpalu, ekstrakciją etilacetatu, plovimą 10 % natrio tiosulfatu, spalvos pašalinimą aktyvuota anglimi, džiovinimą natrio sulfatu ir nugarinimą vakuume. Gaunamas geltonos alyvos pavidalo produktas (13), kurio išeiga 96 %.
[a]D = +9,5 (c=1, EtOH);
1H-BMR (CDCb) d 0,92-1,10 (m, 5H), 1,10-1,39 (m, 5H,), 1,63-1,75 (m, 6H), 2,27-2,42 (m, 2H), 4,01-4,14 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 5,00-5,07 (m, 2H), 5,65 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,64-5,88 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 5H).
o
o
Ph
2-Metil-2-butenas sulašinamas į bordimetilsulfido kompleksą -12 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys išlaikomas šioje temperatūroje 15 minučių, po to sušildomas iki 0 °C ir maišoma 2 valandas. Tada j pradinės medžiagos (13) tirpalą THF, naudojant adatą su dviem galais, 0 °C temperatūroje pridedamas disiamilboranas. Mišinys pamaišomas 2 valandas, po to nugarinami tirpikliai ir liekana ištirpinama dichlormetane. Ši liekana atsargiai sudedama į piridinio chlorchromato suspensiją dichlormetane, esančią kolboje su prijungtu grįžtamu šaldytuvu. Kai atslūgsta pradinė egzoterminė reakcija, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 50 °C temperatūroje 1 valandą. Tamsiai rudas skystis ištirpinamas etilacetate ir nufiltruojamas perFlorisil’ą. Juoda PCC liekana ekstrahuojama etilacetatu ir vėl filtruojama per tą patį Florisil’o sluoksnį. Nugarinus filtratus, gaunama geltonas lipnus produktas (14), kurio išeiga 78 %.
[a]D = -17,8(0=1,245, EtOH);
1H-BMR (CDCI3) d 0,89-1,18 (m, 5H), 1,20-1,47 (m, 8H), 1,60-1,74 (m,
6H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,48-2.53 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 1H), 4,12-4,16 (m,
1H), 4,76-4,80 (m, 1H), 5,67 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,27-7,46 (m, 5H), 9,77 (s, 1H).
Gautas aldehidas (14) (7,7 g nevalyto, 20,8 mmol, 1 ekv.) ištirpinamas 75 ml tolueno. | šj tirpalą pridedamas katalitinis kiekis p-toluensulforūgšties (50 mg), 10 g 4 angstremų molekulinių tinklelių ir L-cisteino etilo esterio (3,78 g, 20,8 mmol, 1 ekv.). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje, nufiltruojamas ir koncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelj (6:1 heksanas:etilacetatas) ir gaunama 6,36 g produkto (15), kurio išeiga yra 61 %.
[a]0 = -48,3 (c= 1,095, EtOH);
1H-BMR (CDCI3) d 0,84-0,98 (m, 4H), 1,11-1,38 (m, 7H), 1,50-1,90 (m, 10H), 2,80-2,99 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,77-4,29 (m, 4H), 4,46-4,81 (m,
7,27-7,46 (m, 5H).
2H), 5,66 (d, 1H, J = 7 Hz)
Me,Al/DCM --->
0°C RT
Pradinė medžiaga (15) (1,97, 3,9 mmol, 1 ekv.) ištirpinama 20 ml sauso dichlormetano ir atšaldoma iki 0 °C. Sulašinamas trimetilaliuminis (5,9 ml, 11,8 mmol, 3 ekv.) ir mišinys maišomas per naktį. Pasibaigus reakcijai (pagal HPLC), pilamas metanolis, kol susidaro kieta geltona masė. Kietai medžiagai ištirpinti pripilama dichlormetano, mišinys pamaišomas 15-30 minučių ir nufiltruojamas. Sukoncentravus vakuume, liekana chromatografuojama per greitai praleidžiančią kolonėlę (6:1 heksanas:etilacetatas), norint pašalinti pagalbines medžiagas ir kiek galima daugiau polinių skilimo produktų, ir gaunama geltona alyva (16), kurios išeiga yra 50 %.
1H-BMR (CDCI3) d 0,83-0,98 (m, 2H), 1,09-1,38 (m, 10H), 1,57-2,00 (m, 11 H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,12-2,18 (m, 1 H), 2,49-2,54 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J =11 ir 6 Hz), 3,27 (dd, 1H, J =11,5 ir 8,0 Hz), 4,11-4,25 (m, 2H), 4,88 (dd, 1H, J =11,0 ir 5,0 Hz), 5,14 (dd, 1H, J= 10 ir 6 Hz).
Pradinė medžiaga (16) (0,95 g, 2,9 mmol, 1 ekv.) ištirpinama 10 ml dioksano. Tirpalas atšaldomas iki 10 °C ir į jį pridedama LiOH.H2O (0,123 g, 2,9 mmol, 1 ekv.), ištirpinto 10 ml vandens. Šaldymo vonia nuimama, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. TLC rodo, kad reakcija pilnai įvyko; tada vakuume nugarinamas tirpiklis. Likęs vandeninis sluoksnis plaunamas eteriu (2x), parūgštinamas 10 % citrinos rūgštimi ir ekstrahuojamas dichlormetanu (3x). Sumaišyti ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinus tirpiklį, gaunama balta kieta medžiaga, kuri perkristalinama iš eterio. Sukoncentravus filtratą ir išvalius chromatografuojant per silikagėlio kolonėlę (2:1 heksanas;etilacetatas), dar gaunama produkto (17).
Lyd. temp.: 198,2-199 °C;
1H-BMR (DMSČ-d6) d 0,78-0,93 (m, 2H), 1,11-1,27 (m, 5H), 1,34-1,36 (m, 1H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,82-1,87 (m, 1H), 2,15-2,18 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J =11,5 ir 5,5 Hz), 3,35-3,38 (m, 2H), 4,83 (dd, 1 H, J =9 ir 4 Hz), 4,95 (dd, 1H, J = 8 ir 5,5 Hz).
100
Cbz Cbz Cbz
19 20
BOC-DiCbz-Arg (18) (7,6 g, 14,0 mmol) ištirpinamas bevandeniame THF (40 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. Pridedama trietilamino (2,2 ml), o po to švirkštu suleidžiama 14,5 mmol 1M izopropilchloroformato tirpalo toluene. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 minučių, o po to greitai nufiltruojamas. Atskiriama balta kieta medžiaga, j filtratą burbuliukais leidžiamas šviežiai pagamintas diazometanas, kol tirpalo spalva pasidaro geltona. Reakcijos mišinys paliekamas per naktį gerai ventiliuojamoje traukoje, kas palengvina diazometano pertekliaus pašalinimą. Norint nusodinti diazoketoną, pridedama sauso eterio. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinus vakuume, gaunama šiek tiek gelsva, pūkelių pavidalo kieta medžiaga (4,6 g, 58 %). Diazoketonas (19) (1 g, 1,77 mmol) ištirpinamas THF (20 ml), ir į šį tirpalą pridedama 1M HCI eteryje (20 ml) 0 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje: per šį laiką susidaro baltos nuosėdos. Daugiau nuosėdų gaunama, pridėjus eterio. Nufiltravus ir išdžiovinus kietą medžiagą, gaunamas produktas (20).(1,02 g, 100%).
1H-BMR (DMSO-de) d 1,65-1,77 (m, 3H), 2,06-2,50 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,76 (d, 1H, J=18 Hz), 4,95 (d, 1H, J =18 Hz), 7,35 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,35-7,41 (m, 10H), 8,71 (pl.s,'3H), 10,1 (pl.s, 2H).
13C-BMR (DMSO-de) d 23,7, 26,4, 47,2, 47,9, 56,2, 68,0, 69,3, 128,6, 128,7, 128,8, 128,9, 135,2, 135,9, 153,4, 157,4, 198,9.
101
O
j imitatorių (17) (0,422 g, 1,42 mmol) THF (50 ml) 0 °C temperatūroje, esant N-metilmorfolinui (0,19 ml), lėtai pridedama 1M izopropilchloroformato tirpalo toluene (1,71 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 minučių, tada veikiamas mažomis porcijomis aminochlormetilketono (20). Pabaigus dėti aminochlormetilketoną, reakcijos mišinys maišomas dar 15 minučių, o po to pridedama N-metilmorfolino (0,19 ml). Pamaišius kambario temperatūroje 3 valandas, ekstrahuojama etilacetatu, po to plaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu ir 10 % vandenine citrinos rūgštimi. Nugarinus organinį tirpiklį, gaunama baltų putų pavidalo (21) (1,03 g, 96 %), kuris naudojamas be papildomo valymo.
1H-BMR (CDCIs) d 0,07-0,97 (m, 1H), 1,15-1,41 (m, 7H), 1,62-1,91 (m, 10H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 4,74-4,86 (m, 2H), 5,09-5,24 (m, 4H), 7,30-7,39 (m, 10H), 7,95 (d, 1H, J =8 Hz), 9,4 (pl.s, 1H), 9,56 (pl.s, 1 H).
BOC
pavyzdys
H
N\/\/\/
NH /J
HN
NH, (N-t-BOC-N-tozil)butirilketoargininas (240 mg, 0,515 mmol) deblokuojamas, naudojant 30 % TFA dichiormetane. Deblokuoto arginino darinys kopuliuojamas su imitatoriumi (8) (100 mg, 0,343 mmol) DMF
102 bazinėmis sąlygomis (Et3N, pH = 8-9), panaudojant BOP reagentą (228 mg,
0,52 mmol) kaip dehidratuojantj agentą. Paprastai reakcija įvyksta per 2-4 valandas. Išekstrahavus etilacetatu, perplovus prisotintu natrio chlorido tirpalu ir 10 % vandenine citrinos rūgštimi, gaunamas negrynas produktas. Šis produktas valomas, panaudojant kolonėlių chromatografiją, ir gaunama 180 mg (76 %) švaraus produkto. Tada šis produktas veikiamas HF, norint pašalinti tozilo grupę. Išvalius išskirtą deblokuotą produktą HPLC būdu, gaunamas BCH-2737.
HN=<
, NCbz pavyzdys
HN=<
u
NH,
Chlormetilketonas (21) (0,188 g, 0,245 mmol) ištirpinamas THF (10 ml), veikiamas NMM (0,036 ml), o po to merkaptoacto rūgštimi (0,02 ml, 0,299 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Išekstrahavus reakcijos mišinį etilacetatu, po to perplovus sočiu natrio chlorido tirpalu ir 10% vandenine citrinos rūgštimi ir nugarinus organinį tirpiklį, gaunamas negrynas produktas, kurį išvalius kolonėlių chromatografijos būdu, gaunamas putų pavidalo kietas produktas (0,125 g, 62 %).
Šis blokuotas pirmtakas (0,125 g, 0,154 mmol) ištirpinamas DCM (5 ml), ir tirpalas atšaldomas iki -78 °C. Lėtai pridedamas 1M BBr3 (1,54 ml, 1,54 mmol) tirpalas DCM. Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 5 valandas, tada vėl atšaldomas iki -78 °C ir veikiamas bevandeniu metanoliu (2 ml). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas dar 2 valandas. Tirpikliai nugarinami sumažintame slėgyje, o liekana paskirstoma tarp eterio ir vandens. Surenkamas vandeninis sluoksnis, liofilizuojama ir gaunamas galutinis produktas (23) kaip miltelių pavidalo medžiaga, išgryninus HPLC būdu ir liofilizavus.
103
Aukščiau aprašytos reakcijos produktai gali būti išskirti laisvoje formoje arba druskų formoje. Be to, produktai gali būti gaunami farmaciškai tinkamų adityvinių druskų su rūgštimis formoje, veikiant vieną iš laisvų bazių rūgštimi. Panašiai, produktas gali būti gaunamas farmaciškai tinkamų druskų pavidalu, veikiant vieną iš laisvų karboksirūgščių baze. Taip pat, veikiant druskas baze arba rūgštimi, regeneruojamas laisvas amidas.
pavyzdys
Bendras II arba III formulės junginių sintezės metodas yra:
CBzNH
NH2CBz nh2
pavyzdys
104 sintezė
stadija: 2-Benziloksikarbonilamino-4-hidroksibutankarboksirūqšties tretbutilesterio sintezė
NHZ (Ci k loheksil^NH · HOOC (D o
οΆι
NMM.THF
CO2t-Bu 2)NaBH4, MeOH
NHZ
CO2tBu (2) j blokuotos asparto rūgšties (1) (Bachem, 2,50 g, 4,95 mmol) tirpalą 50 ml sauso tetrahidrofurano (THF) -10 °C temperatūroje, N2 atmosferoje pridedama N-metilmorfolino (109 ml, 0,2 ekv.) ir izopropilchloroformato (1,0 M/toluene: 384 ml, 1,1 ekv.). Tirpalas maišomas -10 °C temperatūroje 60 minučių. Kitoje kolboje suspenduojamas NaBH4 (375 mg, 2 ekv.) sausame THF/MeOH 5:1 mišinyje (50 ml) -78 °C temperatūroje N2 atmosferoje. Ši suspensija maišoma -78 °C temperatūroje 30 minučių. Tada į NaBH4 •suspensiją per vamzdelį sulašinamas sumaišytas anhidrido tirpalas, ir galutinis, tirpalas maišomas -78 °C temperatūroje. 3 valandas. Po to pridedama acto rūgšties (2,8 ml, 10 ekv.), ir tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros (30 min.). Tirpikliai nugarinami, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama sočiu vandeniniu NaHCO3 (2x) ir sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSO4, nufiltruojama ir nugarinus tirpiklį, gaunama 1,53 g (4,95 mmol, 100 %) alkoholio (2), kuris yra skaidri alyva.
1H-BMR (CDCb, 400 MHz): d 7,40-7,31 (m, 5H, ArH), 5,63 (d, 1H, J=7,3, NH), 5,13 (AB sistema, 2H, J=12,2, CH2Ph), 4,43 (m, 1H, H-2), 3,69 (m, 2H, H-4), 2,17 (m, 1H, H-3), 1,63 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).
105 stadija: 2-Benziloksikarbonilamino-4-iodbutankarboksirūqšties tretbutilesterio sintezė
HO
NHZ
Ph P,I 'CO2t-Bu (2) CH3CN/Et2O
NHZ
CO2t-Bu (3)
J alkoholio (2) (1,53 g, 4,95 mmol) tirpalą CH3CN/Et2O 1:1 mišinyje (50 ml) -10 °C temperatūroje N2 atmosferoje pridedama imidazolo (607 mg, 1,8 ekv.) ir po to Ph3P (2,21 g, 1,7 ekv.). Tada mažomis porcijomis per 15 minučių pridedama jodo (2,14 g, 1,7 ekv.). Sudėjus jodą, susidaro baltos nuosėdos, o tirpalas pasidaro rudas. Jis maišomas -10 °C temperatūroje 45 min. Tada tirpalas supilamas j Et2O, organinė fazė plaunama sočiu vandeniniu Na2SO3, sočiu vandeniniu CuSO4, H2O ir džiovinamas MgSO4. Kietos medžiagos nufiltruojamos ir nugarinus tirpiklį, gaunama geltona alyva, kuri valoma ekspres-chromatografijos būdu (silikagelis, nuo 5% iki 20 % EtOAc/heksanas). Jodidas (3) gaunamas kaip skaidri alyva (1,71 g), kurios išeiga 83 %.
1H-BMR (CDCIs, 400 MHz): d 7,41-7,31 (m, 5H, ArH), 5,35 (pl.d, 1H, J=7,3, NH), 5,13 (s, 2H, CH2Ph), 4,30 (m, 1H, H-2), 3,22-3,12 (m, 2H, H-4), 2,42 (m, 1H, H-3), 2,20 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).
stadija: 2-Benziloksikarbonilamino-4-heksenkarboksirūqšties tretbutilesterio sintezė
<^MgBr,Cul THF, -78 °C
NHZ
(4)
CO2t-Bu j Cul (2,27 g, 5 ekv.) suspensiją sausame THF (20 ml) -78 °C temperatūroje N2 atmosferoje lėtai supilamas 1,0 M vinilmagnio bromido tirpalas THF (23,4 ml, 9,8 ekv.). Tada tirpalas sušildomas iki -10 °C 30-čiai minučių (pasidaro juodas), po to vėl atšaldomas iki -78 °C. J šj kuprato tirpalą lėtai supilamas jodido (3) (1,00 g, 2,39 mmol) tirpalas sausame THF (3,5 ml).
106
Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 2,5 valandos. Pridedama sotaus vandeninio NH4CI (50 ml) ir intensyviai maišant, leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Tada mišinys supilamas į Et2O ir pamaišoma 5 minutes. Tamsi suspensija nufiltruojama per sukepinto stiklo piltuvėlį ir atskiriamos fazės. Vandeninė fazė ekstrahuojama Et2O (2x), ir sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO4. Kietos medžiagos nufiltruojamos, tirpikliai nugarinami, ir negryna alyva valoma ekspres-chromatografijos būdu (silikgelis, 5 % AcOEt/heksanas), ir gaunama 0,51 g (67 %) gryno alkeno (4).
1H-BMR (CDCIa, 400 MHz): d 7,37-7,31 (m, 5H, ArH), 5,80 (m, 1H, H5), 5,33 (d, 1H, J=7,8, NH), 5,12 (s, 2H, J=12,2, CH2Ph), 5,05 (d, 1H, J=17,2, H-6), 5,01 (d, 1H, J=10,4, H-6). 4,30 (kv, 1H, J = 7,4, H-2), 2,162,08 (m, 2H, H-4), 1,92 (m, 1H, H-3), 1,74 (m, 1H, H-3), 1,48 (s, 9H, t-Bu).
stadija: 1-Benziloksikarbonil-5-hidroksimetil-2-pirolidinkarboksirūqšties tretbutilesterio sintezė
HO
NHZ
1) Hg(O Ac)2,THF
2) NaHCO3.KBr>
3)NaBH4,O2
J alkeno (4) (50 mg, 0,157 mmol) tirpalą sausame THF (3,1 ml) kambario temperatūroje N2 atmosferoje pridedama gyvsidabrio acetato (75 mg, 1,5 ekv.). Tirpalas maišomas kambario temperatūrojfe 18 vai., po to atšaldomas iki 0 °C. Tada pridedama sotaus vandeninio NaHCO3 (2 ml), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 minučių. Pridedama KBr (0,11 g, 6 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Tada jis supilamas į H2O/Et2O, ir atskiriamos fazės. Vandeninė fazė ekstrahuojama Et2O (2x), ir sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO4. Kietos medžiagos nufiltruojamos ir nugarinami tirpikliai, j NaBH4 (3,3 mg, 0,55 ekv.) suspensiją sausame DMF (0,4 ml) 1 valandą burbuliukais leidžiamas deguonis (O2) ir į ją sulašinamas (švirkštiniu siurbliu, 3 ml/val) gyvsidabrio organinio bromido tirpalas DMF (3,1 ml), visą laiką leidžiant O2. Deguonis leidžiamas dar 1 valandą ir pridedama Et2O (5 ml). Pilka suspensija nufiltruojama per ceolitą, ir
107 filtratas nugarinamas. Liekana chromatografuojama (silikgelis, 6:4 heksanas/EtOAc) ir gaunamas pirolidinolis (5) (30 mg, 57 %), kuris yra skaidri alyva.
1H-BMR (CDCI3, 400 MHz): d 7,37-7,28 (m, 5H, ArH), 5,22-5,09 (m, 2H, CH2Ph), 4,30 (dd, 1 H, J = 1,4 ir 8,3, H-2), 4,24 (m, 1H, H-5), 3,70-3,57 (m, 3H, CH2-OH), 2,25 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,34 (s, 9H, t-Bu).
stadija: 1-Benziloksikarbonil-5-karboksi-2-pirolidinkarboksirūašties tretbutilesterio sintezė
j alkoholio (5) (50 ng, 0,149 mmol) ir Et3N (62 ml, 3 ekv.) tirpalą sausame CH2CI2 (0,8 ml) N2 atmosferoje 0 °C temperatūroje lėtai supilamas SCb-piridino kompleksas (71 mg, 3 ekv.) sausame DMSO. Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 30 minučių ir pridedama 10 % citrinos rūgšties (2 ml). 1M NaOH nustatomas pH = 4, ir vandeninė fazė ekstrahuojama Et2O (3x). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO4. Kietos medžiagos nufiltruojamos, ir nugarinus tirpiklius, gaunama negryna alyva, kuri valoma ekspres-chromatografijos būdu (silikagelis, 7:3 heksanas/EtOAc). Gaunamas alyvos pavidalo grynas aldehidas (6) (45 mg, 90 %).
1H-BMR (CDCIa, 400 MHz): d 9,68 + 9,56 (ds,1H, CHO), 7,36-7,29 (m, 5H, ArH), 5,23-5,11 (m, 2H, CH2Ph), 4,57-4,39 (m, 2H, H-2, H-5), 2,30-1,97(m, 4H, H-3, H-4), 1,47 + 1,36 (2s, 9H, t-Bu).
stadija:
108
Pirolidin-aldehidas (6) sujungiamas su blokuota diaminoaminopropankarboksirūgštimi (7), pirmiausia susidarant iminui (8) (MgSO4, CH2CI2). įminąs (8) išskiriamas, nufiltravus MgSO4 ir nugarinus tirpiklj. Tada negrynas iminas veikiamas NaBH(OAc)3 ir acto rūgštimi (AcOH) THF 15 valandų, ir išekstrahavus ir apdorojus ekstraktą, gaunamas aminas (8).
OBut
OBut
Amino (8) CB7 (7) apsauginė grupė pašalinama hidrinimo būdu, kaip katalizatorių naudojant 10 % paladį ant aktyvuotos anglies metanolyje (MeOH). Katalizatorius nufiltruojamas ir nugarinus MeOH, gaunamas negrynas diaminas (9), kuris gali būti naudojamas be papildomo valymo.
OBut
OBut
Ciklinimas atliekamas, šildant 7 stadijos nevalytą alyvą (9) šiek tiek aukščiau metanolio virimo temperatūros. Biciklinis laktamas (10) valomas ekspres-chromatografijos būdu.
109 stadija:
Biciklinio laktamo (10) antrinė aminogrupė blokuojama, paverčiant ją amidu, panaudojus benzoilo chloridą piridine. Nugarinus piridiną ir atlikus ekstrakcijos procedūras, gaunamas biciklinis laktamamidas (11).
stadija:
Biciklinio laktamamido (11) BOC ir t-butilesterio apsauginės grupės pašalinamos rūgštinėse sąlygose (HCI etilo eteryje (Et2O)). Iš tirpalo nusėda amino druska (12), kuri surenkama nufiltruojant.
stadija:
c6h5ch2ococi K2CO3, CH3'CN
Junginio (12) pirminė aminogrupė blokuojama CBZ grupe, veikiant benzilchloroformatu acetonitrile (CH3CN) su K2CO3, kaip baze. Atlikus ekstrakcijos procedūras, gaunama pilnai blokuota karboksirūgštis (13), kuri gali būti naudojama 12 stadijoje be papildomo valymo.
110
HN^NHZ
Karboksirūgštis (13) sujungiama su benzotiazolketoargininu (14) DMF, panaudojant BOP, kaip kopuliavimo agentą, esant diizopropiletilaminui (EtNiPr2 ). Išekstrahavus etilacetatu (EtOAc), gaunamas baltos kietos medžiagos pavidalo junginys (15), kuris valomas chromatografiškai.
stadija:
Junginio (15) abi CBZ (Z) apsauginės grupės pašalinamos katalitiškai hidrinant su Pd/C 10 %, kaip katalizatoriumi. Nufiltravus katalizatorių ir nugarinus tirpiklį, gaunamas amino-guanidinas (16).
pavyzdys Junginio (10) sintezė
111
Kambario temperatūroje į karboksirūgšties (2) (1,7 g, 4,9 mmol, 1,0 ekv.), 4-hidroksiprolino (3) (5,39 mmol, 1,1 ekv.) ir BOP reagento (2,17 g, 4,9 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą bevandeniame THF (10 ml) pridedama 4metilmorfolino (NMM). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj/reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu (50 ml) ir etilacetatu (100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu (10 %, 2x50 ml), natrio bikarbonatu (10 %, 2x50 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (50 ml). Gautas organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma ekspreschromatografijos būdu (5:4:1, etilacetatas-heksanas-metanolis), Gaunama 1,1 g švaraus produkto (4), kurio išeiga 48 %.
stadija:
112
(4) (5)
J 4-hidroksiprolino darinio (4) (115 mg, 240 mm, 1 ekv.) tirpalą dichlormetane (bevandenis, 10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (72 mg, 720 mmol, 3,0 ekv.) ir metansulfonilchlorido (28 mg, 240 mmol, 1,0 ekv.), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje. Tada reakcija stabdoma vandeniniu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas 10 % citrinos rūgštimi ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas, nufiltruojamas ir sausai nugarinus tirpiklj, gaunamas junginys (5).
stadija:
Enaminas (5) (1,0 ekv.) veikiamas gyvsidabrio acetatu (1,1 ekv.) THF. Sausai nugarinamas tirpiklis, o liekana ištirpinama metanolyje. Gautas gyvsidabrio organinis junginys skaldomas redukciniu būdu natrio borhidridu (1,3 ekv.). Gautas negrynas laktamo tioeteris valomas ekspreschromatografijos būdu per silikagelį, ir gaunamas junginys (6).
stadija:
113
\
J laktamo tioeterio (6) (1,0 ekv.) tirpalą sausame dichlormetane 0 °C temperatūroje pridedama N-chlorsukcinimido (1,0 ekv.). Kai reakcijos mišinyje nebesimato pradinės medžiagos, kieta medžiaga nufiltruojama, o tirpiklis sausai nugarinamas. Negryna medžiaga (7) naudojama 5 stadijoje be papildomo valymo.
O \
stadiją·.
O \
J alfa-chlortioeterio (7) (1,0 ekv.) tirpalą THF (bevandenis) žemoje temperatūroje pridedamas fenilkuprato (1,0 ekv.) tirpalas (pagamintas pagal literatūroje aprašytą metodiką). Kai reakcijos mišinyje nebesimato pradinio chlortioeterio, pridedama sotaus natrio chlorido tirpalo ir etilacetato. Organinis sluoksnis išdžiovinamas, nufiltruojama ir sausai nugarinus, gaunamas norimas produktas (8). '
stadija:
114
Išskirtas biciklinis laktamas (8) hidrolizuojamas vienu ekvivalentu ličio hidroksido THF ir vandens 1:1 mišinyje. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Gautas mišinys ekstrahuojamas eteriu, gautas tirpalas supilamas į 10 % citrinos rūgšties vandeninj tirpalą ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Gaunama atitinkama karboksirūgštis (9).
stadija:
Nevalyta karboksirūgštis (9) sujungiama su benzotiazolketoargininu DMF, naudojant BOP kaip kopuliavimo reagentą, esant diizopropiletilaminui. Išekstrahavus EtOAc, gaunama kieta medžiaga, kurią išvalius chromatografuojant per silikagelį, gaunamas blokuotas amidas. CBZ apsauginė grupė pašalinama BBr3 dichlormetane kambario temperatūroje, ir pagaliau gaunamas biciklinis benotiazolketoarginininis inhibitorius (10).
Toliau duodami junginiai gaminami taip pat, išskyrus tai, kad galutiniams produktams gauti reakcijose naudojami junginiai, turintys atitinkamus pakaitus.
junginys
115
junginys
pavyzdys stadija:
O O
I l.CH2=N = N,THF/ Eteris,-15°C < -j
2.HC1/Eteris j
O^OCHj O^-OCHj
Prekybinis glutaro rūgšties monometilo esterio chloridas (1) (20 ml, 0,144 mmol) ištirpinamas 40 ml sauso tetrahidrofurano (THF) ir atšaldomas iki -15 °C. j šj tirpalą per vamzdelj -15 °C temperatūroje pridedamas šviežiai pagaminto diazometano tirpalas 300 ml eterio. Mišinys paliekamas per naktį sušilti iki kambario temperatūros. Argono srove iš kolbos pašalinamas diazometano perteklius. Kad reakcija pilnai įvyktų, 0 °C temperatūroje pridedama 75 ml 1N HCl eteryje, ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 5 valandas. Sumažinamas tirpiklio tūris, ir tada plaunama
116
2x 5 % NaHCO3, džiovinama Na2CO3 ir nugarinus, gaunama negrynas chlormetilketonas (20,46 g, 79 %), kuris naudojamas tolesnėje stadijoje be papildomo valymo.
1H-BMR (CDCI3, 400 MHz): d 1,16-1,2 (t, 1H), 1,83-1,9 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,6-2,64 (t, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,04 (s, 2H).
stadija:
Nevalytas chlormetilketonas (2) (10,04 g, 56,15 mmol) ištirpinamas 300 ml sauso MeOH. Pridedama natrio acetato (2 ekv., 9,21 g, 112,3 mmol), o po to L-cisteino etilo esterio hidrochlorido (1,3 ekv., 13,55 g, 72,98 mmol) ir natrio cianborhidrido 1,4 ekv., 4,9 g, 78,59 mmol). Heterogeninis mišinys maišomas kambario tempertūroje 2,5 vai. Tada pridedama 200 ml metanolio (MeOH) visoms kietoms medžiagoms ištirpinti, ir 1N HCI nustatomas pH = 2. Po to mišinys pašarminamas sočiu NaHCO3 iki pH = 8. Nugarinamas metanolis, o likęs vandeninis tirpalas plaunamas etilacetatu ir dichlormetanu. Tirpikliai sumaišomi, džiovinami Na2SO4 ir nugarinami. Negryna liekana valoma ekspres-chromatografijos būdu per silikagelį, naudojant etilacetato/heksano gradientą tokiais santykiais: 3:7, 5:5, 6:4, 7:3. Gaunamas ciklinis junginys (3).
(3) junginio 1H-BMR (CDCI3, 400 MHz): d 1,21-1,27 (t, 3H, J=7,06 Hz), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 4H), 2,57-2,63 (t, 1H, J=10,9 Hz), 2,72-2,76 (dd, 1H, J=10,7 Hz), 2,8-2,86 (m, 1H), 3,6-3,64 (d, 4H, J=2,55 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,13-4,2 (m, 2H).
13C-BMR (CDCI3i 400 MHz): d 13,078, 19,888, 28,326, 31,133, 32,741, 35,277, 50,462, 56,394, 59,149, 60,188, 69,713, 170,182, 172,52.
117
Ciklinis junginys (3) (913 mg, 3,32 mmol) ištirpinamas 50 ml sauso tolueno. Pridedama (1S)-(+)-10-kamparo sulforūgšties (92 mg, 0,39 mmol), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 dienas. Kai visa pradinė medžiaga susinaudoja (pagal TLC), mišinys apdorojamas nugarinant tirpiklį, liekaną ištirpinant etilacetate ir perplaunant 2x 5 % NaHCO3. Etilacetato sluoksnis džiovinamas Na2SO4 ir nugarinamas. Negryna liekana valoma ekspres-chromatografijos būdu per silikagelį, naudojant 60% EtOAc/40% heksano mišinj, o po to 70% EtOAc/30% heksano mišinj. Gaunama 62,5 % biciklinio junginio (4).
(4) junginio 1H-BMR (CDCI3, 400 MHz): d 1,27-1,31 (t, 3H, J=7 Hz), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,72-1,87 (m, 2H), 2,02-2,1 (m, 1H), 2,33-2,46 (m, 2H), 2,522,59 (m, 2H), 2,83-2,88 (dd, 1H, J=14 ir 4 Hz), 3,14-3,18 (d, 1H), 3,78-3,85 (m, 1H), 4,2-4,27 (kv, 2H, J=3,9 Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,4 Hz).
stadija:
Biciklinis junginys (4) (366 mg, 1,5 mmol) ištirpinamas 25 ml THF ir 5 ml H2O. Supilamas ličio hidroksido monohidrato (1,1 ekv., 7,05 g, 1,68 mmol) tirpalas 2,3 ml H2O 0 °C temperatūroje, ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą ir kambario temperatūroje 3 valandas. Tada
118 nugarinamas THF, o likęs vandeninis mišinys parūgštinamas, pridedant citrinos rūgšties, iki pH = 2. Išekstrahavus vandeninį mišinį 2x CH2CI2 ir 2x EtOAc, išdžiovinus sumaišytus organinius sluoksnius Na2SO4 ir nugarinus, gaunama liekana, kuri valoma ekspres-chromatografijos būdu per silikagelio kolonėlę, naudojant 70% EtOAc/30% heksano mišinį, o po to 4,7% HOAc/etilacetate. Gaunama gryna rūgštis (5), kurios išeiga 54 %. Išskiriama ir 16 % pradinės medžiagos (4).
(5) junginio 1H-BMR (MeOD, 400 MHz): d 1,57-1,69 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,02-2,1 (m, 1H), 2,05-2,12 (m,1H), 2,35-2,5 (m, 2H), 2,51-2,66 (m, 2H), 2,86-2,91 (dd, 1H, J=13,8 ir 4 Hz), 3,12-3,17 (d, 1H),
3,3-3,32 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 1H), 5,76-5,78 (t, 1H, J=3,53 Hz).
13C-BMR (MeOD, 400 MHz): d 17,052, 27,07, 28,928, 31,382, 32,096, 51,016, 55,138, 170,088, 171,24.
j ličio bis(trimetilsilil)amido (5 ml 1M tirpalo THF, 5 mmol) tirpalo THF (10 ml) -78 °C temperatūroje supilamas karboksirūgšties (5) (500 mg, 2,32 mmol) tirpalas, ir gautas tirpalas mišomas 1 valandą šioje temperatūroje. Tada pridedama benzilo bromido (0,26 ml, 2,22 mmol), mišiniui leidžiama pasiekti kambario temperatūrą ir maišoma 15 valandų. Mišinys supilamas j 10 % HCI (50 ml) ir ekstrahuojamas dichlormetanu (4x60 .ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos MgSO4, ir nugarinus tirpiklį, gaunamas nevalytas alkilintas amidas (6).
stadija:
119
2) BBr3 Z CH2CI2
Nevalytas alkilintas amidas (6) sujungiamas su benzotiazolketoargininu DMF, naudojant BOP kaip kopuliavimo reagentą, esant diizopropiletilaminui. Išekstrahavus EtOAc, gaunama kieta medžiaga, kurią išvalius chromatografuojant per silikagelį, gaunamas blokuotas amidas. CBZ apsauginė grupė pašalinama BBr3 dichlormetane kambario temperatūroje, ir pagaliau gaunamas biciklinis benotiazolketoarginininis inhibitorius (7).
Toliau duodamas junginys gaminamas taip pat, išskyrus tai, kad galutiniam produktui gauti reakcijose naudojami junginiai, turintys atitinkamus pakaitus.
pavyzdys
Heterocikliniu junginiu K, reikšmių nustatymas Inhibitorių trauka trombinui buvo matuota pagal DiMaio et ai., J. Biol.
Chem., 1990, 265:21698 aprašytas metodikas. Žmogaus trombino amidolitinio aktyvumo inhibavimas buvo matuojamas fluorimetriškai,
120 panaudojant Tos-Gly-Pro-Arg-AMC kaip fluorogeninj substratą 50 mM TrisHCl buferyje (pH 7,52, 37 °C), turinčiame 0,1 M NaCl ir 0,1 % polietilenglikolio 8000 kambario temperatūroje (Szevvczuk et ak, Biochemistry, 1992, 31:9132).
Trombino katalizuojama substrato hidrolizė buvo kontroliuojama Varian-Cary 2000™ spektrofotometru jo fluorescencijos variante (lex = 383 nm, km = 455 nm) arba Hitachi F2000™ fluorescencijos spektrofotometru (lex = 383 nm, km = 455 nm), o fluorescencijos intensyvumas buvo kalibruojamas naudojant AMC. Po trombino ir substrato sumaišymo su inhibitoriumi, reakcija pasiekia pusiausvyros būseną per 3 minutes. Tada keletą minučių matuojamas pusiausvyrinės būsenos greitis. Šio išradimo junginiai taip pat buvo inkubuojami prieš bandymą su trombinu 20 minučių kambario temperatūroje, prieš pridedant substrato. Pusiausvyros būsena pasiekiama per 3 minutes ir matuojama keletą minučių. Konkurencinės inhibicijos kinetiniai duomenys (pusiausvyros būsenos greitis, esant įvairioms substrato ir inhibitorių koncentracijoms) buvo analizuojami, panaudojant Segei (1975) aprašytus metodus. Kinetinių parametrų (Km, Vmax ir K) įvertinimui panaudota netiesinės regresijos programa RNLIN iš IMSL bibliotekos (IMSL, 1987), LMDER iš MINPACK bibliotekos (More et ak, 1980) arba Microsoft™ Excell™.
dTT bandymas
Fibrino krešėjimo bandymas buvo atliktas 50 mM Tris-HCl buferyje (pH 7,52, 37 °C), turinčiame 0,1M NaCl ir 0,1 % polietilenglikolio 8000, esant atitinkamai 9,0x10'1° M (0,1 NIH vieneto/ml) ir 0,03 % (masė/tūris) galutinėms žmogaus trombino ir jaučio fibrinogeno koncentracijoms, kaip aprašyta Szevvczuk et ak, supra. Braižomas, krešėjimo laiko priklausomybės nuo inhibitoriaus koncentracijos grafikas, ir nustatoma IC5o, kaip inhibitoriaus koncentracija, kurios reikia padvigubinti krešėjimo laikui, lyginant su kontrole. Rezultatai duoti 1 ir 2 lentelėse.
Fibrino krešulio bandymas
121
Fibrino krešulio bandymas buvo atliekamas iš esmės taip pat, kaip aprašė Krtenansky et ai., FEBS, 1987, 211:10. Buvo pagaminta eilė inhibitoriaus praskiedimų 50 mM Tris-HCI buferyje (pH 7,8, 23 °C), turinčiame 0,1 M NaCl ir 0,1 % (masė/tūris) polietilenglikolio 8000. j mikrotitrų duobutes (mikrotitrų plokštelė, Falcon), kuriose buvo po 100 ml įvairaus praskiedimo inhibitoriaus tirpalo, pridėta žmogaus plazmos (60 ml, surinktos 3,8 % natrio citrate, kraujo/antikoagulianto santykis 9:1). Tirpalas buvo sumaišytas, ir po to pridėta pridėta 50 ml žmogaus trombino (galutinė koncentracija 1 nM) ir vėl maišyta 15 sekundžių. Tuoj pat buvo nustatomas krešulio drumstumas, panaudojant plokštelių automatuoklj (Dynateck MR 5000), esant 405 nm, ir išmatuojamas kas 3 minutės. Maksimalus drumstumas, nesant inhibitoriaus, gautas praėjus 60 min. Išskaičiuotos IC5o reikšmės, esant 30 min., kurios rodo inhibitoriaus koncentraciją, kuri duoda pusę kontrolinio pavyzdžio optinio tankio reikšmės.
Trombocitu agregacija ir sekrecija
Buvo surinktas žiurkių kraujas j ACD (6/1 t/t) širdies punkcijos būdu. Pagamintos išplautų trombocitų suspensijos pagal Ardlie et ai. (Br. J. Haematol., 1970,19:7 ir Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1971, 136:1021) aprašytą metodiką. Galutinė suspendavimo terpė buvo modifikuotas Tyrode tirpalas (NaCl 138 mM, KCI 2,9 mM, HEPES 20 mM, NaH2PO4 0,42 mM, NaHCO3 12 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 2 mM, 0,1 % gliukozės, 0,35 % albumino, 1 ml/ml apirazės; pH 7,4). Trombocitų skaičius buvo sureguliuotas, kad būtų 5000000/ml.
Kad būtų galima išmatuoti tankių granulių kiekio išsilaisvinimo dydį, trombocitai, buvo pažymėti pirmame plovimo tirpale 14C-serotoninu (5-HT) (1 mCi/10 ml plovimo skysčio) ir buvo nustatomas 14C-serotonino išsilaisvinimas pagal Holmsen et ai. (Enzymology, 1989, 169:206) aprašytą metodiką. Norint pateikti išsilaisvinusio serotonino susinaudojimą, pridėta inipramino (galutinė koncentracija 5 mM).
Trombocitų agregacija registruota 37 °C temperatūroje agregometru (BioData PAP-4), esant 1100 aps/min. maišymo greičiui, matuojant šviesos
122 pralaidumo pokyčius. Agregacijos procentai nustatyti, praėjus 3 min. po stimuliuojančio agento (žmogaus trombinas, galutinė koncentracija 0,1 lU/ml) pridėjimo. Prieš pridedant stimuliuojantį agentą, inhibitoriai buvo inkubuojami 1 min. 37 °C temperatūroje. IC50 reikšmės parodo koncentraciją, kurios reikia, kad būtų inhibuojama trombocitų agregacija arba sekrecija, sudaranti 50 % nuo kontrolės.
Arterinės trombozės modelis
FeCIg sukeliamas miego arterijos pažeidimo modelis
FeCI3 sukeliamas žiurkių miego arterijos pažeidimas buvo sukeltas pagal Kurtz, K.D., Main, R.W., Sandusky, G.E., Thromosis Research, 60, 269280 (1990) ir Schumacher, W.A et ai., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 267,1237-1242 (1993) aprašytas metodikas.
Sprague-Dawley žiurkių patinėliai (375-410 g) buvo anestezuojami uretanu (1500 mg/kg i.p.). Gyvuliukai buvo padėti ant šildomo (37 °C) padėklo. Per vidurinį kaklo pjūvj atveriama miego arterija. Kraujagyslė atskiriama nuo miego arterijos apdangalo, panaudojant kruopštų pjūvj buka adata. Naudojant pincetą, arterija buvo pakelta, kad po ja būtų pakankamai vietos įstatyti dviems mažiems gabaliukams polietileninio vamzdelio (PE-205). Tarp vieno iš gabaliukų ir arterijos įstatytas temperatūros matuoklis (Physitemp MT23/3). Pažeidimas sukeliamas, panaudojant Vatmano Nr.1 filtro popieriaus, iš anksto sumirkyto 35 % FeCI3 tirpalu, mažo disko (3 mm skersmens) vietinę aplikaciją ant miego arterijos virš temperatūros matuoklio. Pjūvio plotas padengiamas aliuminio folija, kad FeCI3 būtų apsaugotas nuo šviesos sukeliamos degradacijos. Kraujagyslės temperatūra stebima 60 minučių po FeCI3 aplikacijos, kaip kraujo cirkuliacijos rodiklis. Kraujagyslės temperatūros pokyčiai registruojami termisteriu (Cole-Palmer Model 0853341).
Laikas tarp FeCI3 aplikacijos ir laiko, kada staigiai sumažėja kraujagyslės temperatūra (> 2,4 °C), priimamas kaip kraujagyslės užsikimšimo laikas. Inhibitoriniai junginiai buvo duodami kaip i.v. porcija, o po to tuoj pat daroma i.v. infuzija (mg/kg/min. per šlaunies veną). Nustatoma
123 inhibitoriaus dozė, reikalinga padvigubinti užsikimšimo laikui, lyginant su kontroliniais gyvuliukais, kuriems pažeidimas buvo sukeltas, nesant inhibitoriaus.
lentelė
Junginys K, μΜ3 Antitrombocitinis aktyvumas, μΜ dTT IC50, μΜ Plazmos fibrino krešėjimo bandymo IC5o, μΜ
Agregacija* 5-HT sekrecija
0005 4 nenustatyta nenustatyta 47 >450
0010 4,6 21 19 89,5 >450
0015 16 >100 >100 162 >450
0020 2,2 18 14,2 22 >450
0025 53 >100 >100 >625 >450
0030 8,6 >100 >100 67 320
0035 34 >100 >100 319 >450
0040 19 >100 >100 207,5 >450
0045 74 nenustatyta nenustatyta 415 >450
0050 62 nenustatyta nenustatyta >450
0065 32,7 47,5 52 42 200
0070 4,4 22 2,1 25 78
0080 0,048 0,4 0,38 0,375 nenustatyta
0090 0,031 nenustatyta nenustatyta 0,33 nenustatyta
0095 26 nenustatyta nenustatyta
0100 19 nenustatyta nenustatyta 165 nenustatyta
* pelių išp autų tromocitų suspensija
a Inhibicinė disociacijos konstanta žmogaus cc-trombinui.
lentelė
Junginys K, nM dTT, nM Jvedimo būdas, ivb+inf M.O.T, min±st. nukr.
0220 0225 18 550 0,75-50 23±7
0245 235 5 0,5-30 27±3
0250 8 40. 350 0,75-50 0,25-20 22,6±2,6 23±8
0295a 1500 0,75-50 0,75-50 22±3 20±1
0295b 0240 18 5000 520 0,75-50 0,75-50 19±2,7 17±2,6
0210 8 0,75-50 20,13±3,4
0255 0260 500 16 0,75-50 14,78±0,2
0305a 220
124
0305b 0265a 0265b 0285 0315a+b 0315b 0335 12000 4 18 10 150 45 10 25 138 0,75-50 0,75-50 0,75-50 0,75-50 0,75-50 21,5±10 14,83±2,3 11,33±1,34 30,33±8,4 45,8±14,2
0,5-30 41,5±7,27
0,25-20 27,5±11,3
0340 0,6 0,25-20 36±9,6
0,75-50 42,25±11,9
0345 2 0,75-50 50±5,86
0915 1600 0,75-50 15±1,3
0935 120
0925a+b 10 0,75-50 19,6±0,2
0925b 30
0925a 7 0,75-50 20,3±3,5
0940a 16 0,75-50 15,2±0,82
0940b 160
0950a 150
0950b 1000
a = ankstyvesnio išplovimo RP HPLC atskiras izomeras
b = vėlyvesnio išplovimo RP HPLC atskiras izomeras a+b = mišinys
125

Claims (55)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė (I):
    kurioje:
    A yra pasirinktas iš (CH-R8)0-i, S, SO, SO2, O ir NR8, kur R8 yra vandenilis, Ci-6-alkilas, kuris, esant reikalui, gali būti pertrauktas 1 arba 2 heteroatomais: C6-16 -arilas, C3-7 -cikloalkilas arba heterociklinis žiedas, arba hidrofobinė grupė;
    B yra pasirinktas iš S, SO2, O, -N=, NH, -CH= ir CR6R7, kur R6 ir R7, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš vandenilio ir C^-alkilo, su sąlyga, kad kai A yra S, SO, SO2, O arba NR8, B yra CR6R7;
    D yra pasirinktas iš (CH-R9)o-2, kur Rg yra vandenilis, Ci.6-alkilas arba C(O)Ri ; o CH su dviguba jungtimi sujungta su B, kai B yra -N= arba CH=;
    E yra pasirinktas iš CH2 ir CH, turinčio -C(O)Ri pakaitą, su sąlyga, kad tik vienas iš D ir E turi -C(O)Ri pakaitą;
    X yra pasirinktas iš O, N-R5 arba CH-R5;
    Y yra pasirinktas iš O, S, SO, SO2 , N-R5 ir CH-R8, su sąlyga, kad kai X yra N-R5, tada Y yra CH-Ra arba O, o kai X yra O, tada Y yra CH-R8;
    Z yra pasirinktas iš O, S ir H2;
    R1 yra arginilo liekana arba jos analogas arba darinys, kuriuose, kaip pakaitai, gali būti aminorūgštis, peptidas arba heterociklas;
    R2 yra pasirinktas iš H ir Cve-alkilo, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip C6-arilas, 6-naris heterociklas arba C3-7-cikloaliko žiedas;
    R3 yra pasirinktas iš H, NR6R7 ir Ci-6-alkilo; ir
    126
    FL ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NR6R7; Οθ16-arilo arba C3.7-cikloalkilo, kuriame kaip pakaitas gali būti C^-alkilas; Cm6alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NR6R7 arba Ce-iearilas, heterociklas arba C3.7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Ci.6-alkilas; aminorūgšties šoninė grandinė; ir hidrofobinė grupė.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra viena iš grupių, kurių formulės yra Vla-Vld:
    kuriose:
    Ri i yra vandenilis arba C^-alkilas;
    K yra jungtis arba -NH-;
    G yra Ci.4-alkoksigrupė; cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NHC(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; C6-cikloalkilas arba arilas, kuriuose yra pakaitai, tokie kaip cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2; arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus heterociklas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip cianogrupė, NH2; CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    U yra cianogrupė, -NH2l -C(NH)-NH2 arba -NH-C(NH)-NH2;
    P yra jungtis, -C(O)- arba dvivalentė grupė:
    127
    J yra C^-alkilenas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, NH2 ir Ci-6alkilas, ir jis gali būti pertrauktas heteroatomu, pasirinktu iš O, S ir N;
    n yra 0 arba 1; ir
    T yra H, OH, aminogrupę, peptido grandinė, C,.i6-alkilas, Ci.16alkoksigrupė, C6-2o-aralkilas arba heterociklas, kuriame gali būti pakaitų.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra heterociklas, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro:
    kurioje
    Χδ, Χίο, Xn ir Xi2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N arba C-X7 , kur X7 yra vandenilis, Ci.4-alkilas arba C6-16arilas;
    X6 ir Xi3, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš C, O, N, S, N-X7 arba CH-X7;
    R' yra vandenilis; Ci-i6-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip karboksilas; karboksilas; -Co.i6-alkilas-C02-Ci-i6-alkilas; C6-2o-aralkilas, C3.7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš;
    128
    R' R' / / kur R’ yra vandenilis, Cne-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-ie-alkil-CCb-Cvie-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  5. 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš:
    R'
    R’ s—1 kur R' yra vandenilis, Cne-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co.i6-alkil-C02-Cn6-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3.7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  6. 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vienas iš R4 ir R5 yra hidrofobinė grupė, pasirinkta iš Ci-20-alkilo, C2.20-alkenilo arba C2.20-alkinilo, kurie gali būti pertraukti karbonilo grupe, Ce-ie-arilo, C3.7-cikloalkilo, Ce-2oaralkilo, C6-2o-cikloalkilu pakeisto Ci.20-alkilo, kurio alifatinė dalis gali būti pertraukta karbonilo grupe, o žiedo dalis, kaip pakaitą, gali turėti Ci-6-alkilą: ir hidrofobinės aminorūgšties šoninė grandinė.
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra H.
  8. 8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra O.
    129
  9. 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra H.
  10. 10. Junginys, kurio formulė (VII):
    kurioje
    Rį yra arginilo liekana arba jos analogas arba darinys, kuriuose kaip pakaitas gali būti aminorūgštis, peptidas arba heterociklas:
    R2 yra H arba C^-alkilas;
    R3 yra pasirinktas iš H, NR6R7 ir C^-alkilo; ir
    R4 ir R5l nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NR6R7; C6-i6-arilo arba C3.7-cikloalkilo, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip Ci.6-alkilas; Ci-i6alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NR6R7 arba C6-16arilas, heterociklas arba C3.7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Cve-alkilas; aminorūgšties šoninės grandinės; ir hidrofobinės grupės.
  11. 11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rį yra viena iš grupių, kurių formulės yra Vla-Vld:
    RnN
    Vlb y)°-8 K (J)n kuriose:
    130
    R i! yra vandenilis arba Ci-e-alkilas;
    K yra jungtis arba -NH-;
    G yra CM-alkoksigrupė; cianogrupę, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NHC(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; C6-cikloalkilas arba arilas, kuriuose yra pakaitai, tokie kaip cianogrupę, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2; arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus heterociklas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip cianogrupę, NH2; CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    U yra cianogrupę, -NH2, -C(NH)-NH2 arba -NH-C(NH)-NH2;
    P yra jungtis, -C(O)- arba dvivalentė grupė:
    \ z CH
    OH ch2
    J yra Ci.6-alkilenas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, NH2 ir Cvealkilas, ir jis gali būti pertrauktas heteroatomu, pasirinktu iš O, S ir N;
    n yra 0 arba 1; ir
    T yra H, OH, aminogrupė, peptido grandinė, Cvie-alkilas, Cviealkoksigrupė, C6.2o-aralkilas arba heterociklas, kuriame gali būti pakaitų.
  12. 12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra heterociklas, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro:
    kurioje
    Xs, Χίο. Χ11 ir Xi2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N arba C-X7 , kur X7 yra vandenilis, CM-alkilas arba C6-iearilas;
    Xe ir Xi3, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš C, O, N, S, N-X7 arba CH-X7;
    131
    R’ yra vandenilis: Ci-i6-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip karboksilas; karboksilas; -Co-i6-alkilas-C02-Ci.i6-alkilas: Ce-2o-aralkilas C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  13. 13. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    kur R’ yra vandenilis, Ci-i6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-i6-alkil-C02-Ci-i6-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  14. 14. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas
    R’ arba
    N
    R’ kur R' yra vandenilis, Ci-i6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-^-alkil-CO^Cvie-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  15. 15. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 ir R3 yra H.
    132
  16. 16. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad R4 yra Cm6alkilas, kuris gali būti pertrauktas heteroatomų arba karbonilu ir gali turėti kaip pakaitą Ce-ie-aromatinį, C3.7-cikloalkilo arba heterociklinį žiedą, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip CF3 arba oksogrupė.
  17. 17. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad R5 yra H.
  18. 18. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad:
    R3 yra H;
    R4 yra Ci-ie-alkilas, kuris gali būti pertrauktas heteroatomų arba karbonilu ir gali turėti kaip pakaitą C6-i6-aromatinį, Cs-z-cikloalkilo arba heterociklinį žiedą, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip CF3 arba oksogrupė; ir
    R5 yra H.
  19. 19. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    0085 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(propilkarbometoksiketoarginino) ir
    0105 6S-cikloheksilmetilheksahidro-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-3Rkarboksamido(a-benzotiazolketoarginino).
  20. 20. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (VIII):
    kurioje
    Rį yra arginilo liekana arba jos analogas arba darinys, kuriuose kaip pakaitas gali būti aminorūgštis, peptidas arba heterociklas;
    R2 yra H arba Ci-e-alkilas;
    R3 yra pasirinktas iš H, NR6Rz ir Ci.6-alkilo; ir
    R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NReRzl C6-i6-arilo arba C3.7-cikloalkilo, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip Cve-alkilas; Cm6alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba
    133 karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NR6R? arba Ce-iearilas, heterociklas arba C3-7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Ci.6-alkilas; aminorūgšties šoninė grandinė; ir hidrofobinė grupė.
  21. 21. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra viena iš grupių, kurių formulės yra Vla-Vld:
    kuriose:
    Ri i yra vandenilis arba Ci-6-a1kilas;
    K yra jungtis arba -NH-;
    G yra CM-alkoksigrupė; cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NHC(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; C6-cikloalkilas arba arilas, kuriuose yra pakaitai, tokie kaip cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2; arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus heterociklas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip cianogrupė, NH2; CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    U yra cianogrupė, -NH2, -C(NH)-NH2 arba -NH-C(NH)-NH2;
    P yra jungtis, -C(O)- arba dvivalentė grupė:
    J yra Ci.6-alkilenas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, NH2 ir Ci.6alkilas, ir jis gali būti pertrauktas heteroatomų, pasirinktu iš O, S ir N;
    134 n yra O arba 1; ir
    T yra H, OH, aminogrupė, peptido grandinė, Ci-ie-alkilas, Cm6alkoksigrupė, C6.2o-aralkilas arba heterociklas, kuriame gali būti pakaitų.
  22. 22. Junginys pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra heterociklas, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro:
    kurioje
    Χ5, Χίο, Xn ir Χ12. nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N arba C-X7, kur X7 yra vandenilis, C^-alkilas arba Ce-16arilas;
    Xe ir Xi3, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš C, O, N, S, N-X7 arba CH-X7;
    R’ yra vandenilis; Ci.16-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip karboksilas; karboksilas; -C0.16 -alkilas-CO2-Ci-i6-alkilas; C6-2o*aralkilas C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  23. 23. Junginys pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    135 kur R’ yra vandenilis, Ci-i6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -C0-i6-alkil-CO2-C 1-16-alkilas, C6-2o-aialkilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  24. 24. Junginys pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš:
    arba
    R' kur R’ yra vandenilis, Cv^-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co .i6-alkil-CO2-Ci-i6-aIkilas, C6-2o-aralkilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  25. 25. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 ir R3 yra H.
  26. 26. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad R4 yra H arba Cv e-alkilas, kuriame kaip pakaitas yra COOH.
  27. 27. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2, R3 ir R4 yra H, o R5 yra Cvie-alkilas, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe ir kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH,
    136
    SH, NR6R7 arba C6-i6-arilas, heterociklas arba C3.7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas arba Ci-e-alkilas.
  28. 28. Junginys pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad:
    R2, R3 ir R4 yra H; o R5 yra Ci.i6-alkilas, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe ir kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, SH, NR6R7, arba C6-i6-arilas, heterociklas arba Cs-7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas arba Ci.6-alkilas.
  29. 29. Junginys pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš:
    0345 4-okso-2-(3-fenilpropionil)-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(5-metiltiazol-2-karbonil)butil]amido; ir
    0340 4-okso-2-(3-fenilpropionil)-oktahidropirolo[1,2-ajpirazin-6karboksirūgšties[4-guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)butiljamido.
  30. 30. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (IX):
    kurioje
    Y yra pasirinktas iš O, S, SO, SO2, N-R5 ir CH-R8;
    Ri yra arginilo liekana arba jos analogas arba darinys, kuriuose kaip pakaitas gali būti aminorugštis, peptidas arba heterociklas;
    R2 yra H arba Ci.6-alkilas;
    R3 yra pasirinktas iš H, NR6R7 ir Cve-alkilo; ir
    R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NReR7; C6-i6-ariIo arba C3.7-cikloalkilo, kuriame gali'būti pakaitai, tokie kaip Ci.6-alkilas; Ci.16alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NR6R7 arba C6-i6arilas, heterociklas arba C3.7-cikloalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Ci.6-alkilas; aminorūgšties šoninė grandinė; ir hidrofobinė grupė;
    137
    R8 yra vandenilis, Ci.6-alkilas, kuris gali būti pertrauktas 1 arba 2 heteroatomais: C6-i6-arilas, C3.7-cikloalkilas arba heterociklinis žiedas, arba hidrofobinė grupė; ir n yra 1 arba 2.
  31. 31. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra viena iš grupių, kurių formulės yra Vla-Vld:
    kuriose;
    Ri i yra vandenilis arba C^-alkilas;
    K yra jungtis arba -NH-;
    G yra Ci.4-alkoksigrupė; cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NHC(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; Ce-cikloalkilas arba arilas, kuriuose yra pakaitai, tokie kaip cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2; arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus heterociklas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip cianogrupė, NH2; CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    U yra cianogrupė, -NH2, -C(NH)-NH2 arba -NH-C(NH)-NH2;
    P yra jungtis, -C(O)- arba dvivalentė grupė:·
    J yra Ci.6-alkilenas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, NH2 ir Ci-6alkilas, ir jis gali būti pertrauktas heteroatomų, pasirinktu iš O, S ir N;
    138 n yra O arba 1; ir
    T yra H, OH, aminogrupė, peptido grandinė, Ci-i6-alkilas, Ci-i6alkoksigrupė, C6-2o-aralkilas arba heterociklas, kuriame gali būti pakaitų.
  32. 32. Junginys pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra heterociklas, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro:
    kurioje
    Χ5, Χ10. Χ11 ir Χ12, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N arba C-X7, kur X7 yra vandenilis, Ci.4-alkilas arba C6-16arilas;
    X6 ir Χ13, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš C, O, N, S, N-X7 arba CH-X7;
    R’ yra vandenilis; Ci.16-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip karboksilas; karboksilas; -C0-i6-alkilas-CO2-Ci-i6-alkilas; C6-2o-aralkilas C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  33. 33. Junginys pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš;
    139
    R' R' kur R’ yra vandenilis, Cne-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-i6-alkil-C02-Ci-i6-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3.7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  34. 34. Junginys pagal 33 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš:
    arba kur R’ yra vandenilis, Ci-16-alkilaš, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-i6-alkil-C02-Ci.16-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3.7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  35. 35. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 ir R3 yra H.
  36. 36. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad R4 yra H, NR6R7 arba C^-alkilas, kuriame kaip pakaitas yra COOH.
  37. 37. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad R5 yra C6-i6-arilas, C6.2o-aralkilas arba Ci-i6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti C^r cikloalkilas.
  38. 38. Junginys pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad:
    140 n yra 1;
    R2, R3 ir R4yraH; ir
    Rs yra Ce-ie-arilas, C6-2o-aralkilas arba Ci-i6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti C3.7-cikloalkilas.
  39. 39. Junginys pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:
    0890 3-amino-4-okso-2-fenil-heksahidropirolo[2,1-b][1,3]tiazin-6karboksirūgšties[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidinobutil]amido;
    0895 3-amino-2-benzil-4-okso-heksahidropirolo[2,1-b][1,3]tiazin-6karboksirūgšties-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidinobutil]amido; ir 0900 3-amino-2-cikloheksil-4-okso-heksahidropirolo[2,1-b][1,3]tiazin-6karboksi-rūgšties[1-(benzotiazol-2-karbonil)-4-guanidinobutil]amido.
  40. 40. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra (X):
    R.
    (X)
    B yra pasirinktas iš O, S, -CH2- arba -NH-;
    Ri yra arginilo liekana arba jos analogas arba darinys, kuriuose kaip pakaitas gali būti aminorūgštis, peptidas arba heterociklas;
    R2 yra H arba Ci.6-alkilas;
    R3 yra pasirinktas iš H, NReRz ir Ci.6-alkilo; ir
    R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H; NR6Rz: Ce-ie-arilo arba C3-7-cikloalkilo, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip Ci.6-alkilas; Cm6alkilo, kuris gali būti pertrauktas vienu arba daugiau heteroatomų arba karbonilo grupe, ir gali turėti pakaitus, tokius kaip OH, SH, NReRz arba C6-i6ariias, heterociklas arba C3.7-cikioalkilo grupė, kurioje gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, Ci.6-alkilas; aminorūgšties šoninė grandinė; ir hidrofobinė grupė.
  41. 41. Junginys pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra viena iš grupių, kurių formulės yra Vla-Vld:
    141 kuriose:
    Ri i yra vandenilis arba Cve-alkilas;
    K yra jungtis arba -NH-;
    G yra Ci-4-alkoksigrupė; cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NHC(NH)-NH2; -CH2-NH-C(NH)-NH2; C6-cikloalkilas arba arilas, kuriuose yra pakaitai, tokie kaip cianogrupė, -NH2; -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2; arba 5- arba 6-naris sotus arba nesotus heterociklas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip cianogrupė, NH2;
    -CH2NH2; -C(NH)-NH2; -NH-C(NH)-NH2 arba -CH2-NH-C(NH)-NH2;
    yra cianogrupė, -NH2, -C(NH)-NH2 arba -NH-C(NH)-NH2; yra jungtis, -C(O)- arba dvivalentė grupė:
    \ z CH
    OH
    OH arba
    CH,
    J yra Ci.6-alkilenas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip OH, NH2 ir C^alkilas, ir jis gali būti pertrauktas heteroatomų, pasirinktu iš O, S ir N;
    n yra 0 arba 1; ir
    T yra H, OH, aminogrupė, peptido grandinė, Ci-i6-alkilas, Ci.16alkoksigrupė, C6.2o-aralkilas arba heterociklas, kuriame gali būti pakaitų.
  42. 42. Junginys pagal 41 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra heterociklas, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro:
    142 kurioje
    Xs, Χ10, Χ11 ir Χ12, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš N arba C-X7, kur X7 yra vandenilis, ŪM-alkilas arba C6-16arilas;
    Xe ir Χ13, nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš C, O, N, S, N-X7 arba CH-X7;
    R’ yra vandenilis; Cvie-alkilas, kuriame gali būti pakaitas, toks kaip karboksilas; karboksilas; -Co-i6-alkilas-C02-Ci.i6-alkilas; C6-2o-aralkilas C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas,
  43. 43. Junginys pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:
    kur R’ yra vandenilis, Cvie-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-i6-alkil-C02-Ci.16-alkilas, C6-2o-aralkilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
    143
  44. 44. Junginys pagal 43 punktą, besiskiriantis tuo, kad T yra pasirinktas iš:
    R’ arba
    R' kur R’ yra vandenilis, Ci.i6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti karboksilas, karboksilas, -Co-i6-alkil-C02-Ci-i6-alkilas, C6-2o-ara!kilas, C3-7cikloalkilas, arilas arba aromatinis heterociklas.
  45. 45. Junginys pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 ir R3 yra H.
  46. 46. Junginys pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad R4 yra Cm6alkilas, kuriame kaip pakaitas yra C6-i6-arilas, kuriame kaip pakaitas gali būti Ci-16-alkilas.
  47. 47. Junginys pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad R5 yra H.
  48. 48. Junginys pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad:
    B yra S;
    R2. R3 ir R5 yra H; ir
    R4 yra Cvie-alkilas, kuriame kaip pakaitas yra C6-i6-arilas, kuriame kaip pakaitas gali būti Ci.i6-alkilas..
  49. 49. Junginys pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš: 0925 7-benzil-6-okso-oktahidropirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karboksirūgšties[4guanidino-1-(tiazol-2-karbonil)butil]amido; ir
    0940 6-okso 7-fenetil-oktahidropirido[2,1-c][1,4]tiazin-4-karboksirūgšties[4guanidino-1 -(tiazol-2-karbonil)butil]amido.
  50. 50. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas vaisto, skirto žinduolių trombozinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai.
  51. 51. Panaudojimas pagal 50 punktą, besiskiriantis tuo, kad trombozinis sutrikimas yra veninė trombozė.
  52. 52. Panaudojimas pagal 50 punktą, besiskiriantis tuo, kad trombozinis sutrikimas yra plautinės arterijos užsikimšimas embolu.
  53. 53. Panaudojimas pagal 50 punktą, besiskiriantis tuo, kad trombozinis sutrikimas yra arterinė trombozė.
    144
  54. 54. Panaudojimas pagal 50 punktą, besiskiriantis tuo, kad trombozinis sutrikimas yra miokardo infarktas.
  55. 55. Panaudojimas pagal 50 punktą, besiskiriantis tuo, kad trombozinis sutrikimas yra cerebralinis infarktas.
LT97-132A 1994-12-22 1997-07-21 Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai LT4368B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9426038.7A GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97132A LT97132A (lt) 1998-03-25
LT4368B true LT4368B (lt) 1998-08-25

Family

ID=10766468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-132A LT4368B (lt) 1994-12-22 1997-07-21 Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai

Country Status (3)

Country Link
GB (2) GB9426038D0 (lt)
LT (1) LT4368B (lt)
ZA (2) ZA9510960B (lt)

Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046876A (en) 1974-11-08 1977-09-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4096255A (en) 1974-11-08 1978-06-20 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US4097591A (en) 1974-11-08 1978-06-27 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4097472A (en) 1974-11-08 1978-06-27 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4173630A (en) 1974-11-08 1979-11-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4318904A (en) 1980-04-25 1982-03-09 Research Corporation Peptide affinity labels for thrombin and other trypsin-like proteases
CA1131621A (en) 1977-01-19 1982-09-14 Shosuke Okamoto N.sup.2-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0276014A2 (en) 1987-01-23 1988-07-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant peptides
US4781866A (en) 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
EP0294982A2 (en) 1987-06-01 1988-12-14 Joel H. Rosenblatt Multi-staged turbine system with bypassable bottom stage
EP0333356A2 (en) 1988-03-04 1989-09-20 Biogen, Inc. Hirudin peptides
EP0341607A2 (en) 1988-05-10 1989-11-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant peptide alcohols
WO1991002750A1 (en) 1989-08-18 1991-03-07 Biogen, Inc. Novel inhibitors of thrombin
WO1992006549A1 (en) 1990-09-27 1992-04-16 Motorola, Inc. Cordless telephone with internal debit and credit memory
WO1992008709A1 (de) 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
CA2055850A1 (en) 1990-11-30 1992-05-31 Robert D. Butterfield Tonometry system for determining blood pressure
CA2076311A1 (en) 1991-08-19 1993-02-20 Volkhard Austel Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO1993015756A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
WO1993022344A1 (en) 1992-04-25 1993-11-11 Ciba-Geigy Ag Peptide derivatives corresponding to the carboxy terminal sequence of hirudin
WO1994008941A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Corvas International, Inc. Arginine keto-amide enzyme inhibitors
CA2114153A1 (en) 1993-01-25 1994-07-26 Matsuo Igaki Antithrombin composition and process for preparation thereof
WO1994017817A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046876A (en) 1974-11-08 1977-09-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4096255A (en) 1974-11-08 1978-06-20 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US4097591A (en) 1974-11-08 1978-06-27 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4097472A (en) 1974-11-08 1978-06-27 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4173630A (en) 1974-11-08 1979-11-06 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1131621A (en) 1977-01-19 1982-09-14 Shosuke Okamoto N.sup.2-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4318904A (en) 1980-04-25 1982-03-09 Research Corporation Peptide affinity labels for thrombin and other trypsin-like proteases
US4781866A (en) 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
EP0276014A2 (en) 1987-01-23 1988-07-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant peptides
EP0294982A2 (en) 1987-06-01 1988-12-14 Joel H. Rosenblatt Multi-staged turbine system with bypassable bottom stage
EP0333356A2 (en) 1988-03-04 1989-09-20 Biogen, Inc. Hirudin peptides
EP0341607A2 (en) 1988-05-10 1989-11-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant peptide alcohols
WO1991002750A1 (en) 1989-08-18 1991-03-07 Biogen, Inc. Novel inhibitors of thrombin
WO1992006549A1 (en) 1990-09-27 1992-04-16 Motorola, Inc. Cordless telephone with internal debit and credit memory
WO1992008709A1 (de) 1990-11-15 1992-05-29 Pentapharm Ag Meta-substituierte phenylalanin-derivate
CA2055850A1 (en) 1990-11-30 1992-05-31 Robert D. Butterfield Tonometry system for determining blood pressure
CA2076311A1 (en) 1991-08-19 1993-02-20 Volkhard Austel Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO1993015756A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
WO1993022344A1 (en) 1992-04-25 1993-11-11 Ciba-Geigy Ag Peptide derivatives corresponding to the carboxy terminal sequence of hirudin
WO1994008941A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Corvas International, Inc. Arginine keto-amide enzyme inhibitors
CA2114153A1 (en) 1993-01-25 1994-07-26 Matsuo Igaki Antithrombin composition and process for preparation thereof
WO1994017817A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIA-LIN J. WANG: "Synthesis of phosphonopeptides as thrombin inhibitors", TETRAHEDRON LETTERS, 1992, pages 7667, XP022403311, DOI: doi:10.1016/0040-4039(93)88011-7
EDWIN J. IWANOWICZ: "α-hydroxy- and α-ketoester functionalized thrombin inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1992, pages 1607, XP000569748, DOI: doi:10.1016/S0960-894X(00)80440-0
FRITZ MARKWARDT: "Hirudin: The Promising Antithrombotic", CARDIOVASCULAR DRUG REVIEWS, 1992, pages 211
J. M. MARAGANORE: "Design and characterization of hirulogs: a novel class of bivalent peptide inhibitors of thrombin", BIOCHEMISTRY, 1990, pages 7095, XP000136069, DOI: doi:10.1021/bi00482a021
J.M. ALTENBURGER ET AL.: "General synthesis of polyfunctionalized fluoromethyleneketone retroamides as potential inhibitors of thrombin", TETRAHEDRON LETTERS, 1991, pages 7255, XP026615005, DOI: doi:10.1016/0040-4039(91)80491-N
JOHN DIMAIO ET AL.: "Synthesis of a homologous series of ketomethylene arginyl pseudodipeptides and application to low molecular weight hirudin-like thrombin inhibitors", J. MED. CHEM., 1992, pages 3331, XP002007421, DOI: doi:10.1021/jm00096a004
ST LAURENT DR ET AL.: "Active site-directed thrombin inhibitors--II. Studies related to arginine/guanidine bioisosteres", BIOORG MED CHEM., 1995, pages 1145 - 1156, XP002123943, DOI: doi:10.1016/0968-0896(95)00103-N
TAPPARELLI, C. ET AL.: "In vitro and in vivo characterization of a neutral boron-containing thrombin inhibitor", J BIOL CHEM., 1993, pages 4734
W BODE: "The refined 1.9 A crystal structure of human alpha-thrombin: interaction with D-Phe-Pro-Arg chloromethylketone and significance of the Tyr-Pro-Pro-Trp insertion segment", EMBO J., 1989, pages 3467

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9510960B (en) 1996-07-09
LT97132A (lt) 1998-03-25
ZA9510961B (en) 1996-07-09
GB9426038D0 (en) 1995-02-22
GB9503136D0 (en) 1995-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU715378B2 (en) Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
AU698911B2 (en) Thrombin inhibitors
US5714485A (en) Piperidine and hexahydropyridazine thrombin inhibitors
US7705146B2 (en) Hepatitis C inhibitor peptide analogs
US20070249637A1 (en) Inhibitors Of Hepatitis C Virus Protease, And Compositions And Treatments Using The Same
AU772024B2 (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
EP0934064B1 (en) Thrombin inhibitors
WO1998009987A1 (en) Lactam inhibitors of thrombin
JPH11503455A (ja) トロンビン阻害剤
US6124291A (en) Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
JP2001512742A (ja) 選択的Ｘａ因子阻害剤
WO1996019491A1 (en) Heterocyclic keto arginine peptides as thrombin inhibitors
JP2000506837A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤
EP0858262B1 (en) Thrombin inhibitors
WO1996037497A1 (en) Low molecular weight bicyclic-urea type thrombin inhibitors
JP2002501044A (ja) カリクレインプロテアーゼ阻害剤としての複素環アミジン
NZ500352A (en) Cyclic diaza selective factor Xa inhibitors
LT4368B (lt) Mažos molekulinės masės bicikliniai trombino inhibitoriai
WO1998028326A1 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
WO1998028326A9 (en) Bicyclic thrombin inhibitors
AU705819B2 (en) Acylated enol derivatives of alpha-ketoesters and alpha-ketoamides
US6057314A (en) Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
AU753842B2 (en) Selective factor Xa inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19981221