JPH05271187A

JPH05271187A - ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩

Info

Publication number: JPH05271187A
Application number: JP1183893A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiko Muraoka; 靖彦村岡; Makoto Tsuda; 誠津田; Tetsuya Someno; 哲也染野; Tomio Takeuchi; 富雄竹内; Takaaki Aoyanagi; 高明青柳
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1992-01-27
Filing date: 1993-01-27
Publication date: 1993-10-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】プロリルエンドペプチダーゼ、セリンプロテ
アーゼ、チオールプロテアーゼに対して阻害活性を有す
る式（１）のピロリジン誘導体を提供する。【構成】式（１）のピロリジン誘導体またはその薬学
的に許容される塩並びにその製造中間体式（２）の化合
物。〔式中Ｘは（１）（置換）ベンゾイル基、（２）（置
換）シクロアルキルカルボニル基、（３）低級アルキル
カルボニル基、（４）（置換）フェニルメチルオキシカ
ルボニル基、又は（５）（置換）フェニル低級アルキル
カルボニル基を示し、Ｙは（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、（３）（置換）フェニル基、
又は（４）（置換）フェニル低級アルキル基を示し、但
し、Ｘが（５）の場合、Ｙは（２）である。〕【効果】本発明化合物は抗健忘症薬の有効成分として
期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セリンプロテアーゼ、
チオールプロテアーゼに対して、特にプロリルエンドペ
プチダーゼに対して阻害活性を有し、抗健忘症薬の有効
成分として期待される新規ピロリジン誘導体又はその薬
学的に許容される塩、およびその合成に有用な中間体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】天然物由来の低分子性のペプチダーゼ阻
害剤としては、ロイペプチン、キモスタチン、エラスタ
チナールなどのペプチジルアルデヒドが知られている。
また、これらを参考にし、多数のペプチジルアルデヒド
がプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤として合成されて
いる。これらのペプチジルアルデヒドはセリンプロテア
ーゼ、チオールプロテアーゼを阻害するに際し、酵素側
の水酸基あるいはチオール基との間で共有結合を形成す
ることが知られている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ．Ｒ．Ｃ．，
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２巻，４７−５１頁（１
９７３））。これらペプチダーゼ阻害剤は抗健忘症薬、
全身性エリテマトーデスの治療薬の有効成分として期待
されるものである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ペプチジルアルデヒド
はアルデヒド基がペプチド鎖のＣ末端にあるために、酵
素との特異性を上げるための手段として、アミノ酸配列
の変換がＮ端側に限定されてしまう。本発明者らが先に
見いだしたポストスタチン等は、作用中心のＣ端側にも
特異性を上げる構造を持ち、ペプチド鎖中にα−ケト酸
構造を有し、ペプチジルアルデヒドと同様な作用機構で
ペプチダーゼを阻害すると考えられる（ＥＰ−Ａ−０，
４２３，３５８、ＥＰ−Ａ−０，４６８，３３９）。し
かし、これらはペプチド又はアミノ酸がＣ，Ｎ両端に結
合しており、生体中種々の蛋白分解酵素により分解する
恐れもある。従って、他の安定な官能基を有する誘導体
が期待される。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究の結
果、セリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼに対し
て、特にプロリルエンドペプチダーゼに対し阻害活性を
有し、抗健忘症薬、全身性エリトマテーデスの治療薬の
活性成分として有用な新規ピロリジン誘導体を見い出し
た。すなわち、本発明は下記式（１）で示される新規ピ
ロリジン誘導体又はその薬学上許容される塩に関する。

【０００５】

【化５】

【０００６】〔式中Ｘは（１）置換されていてもよいベ
ンゾイル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキ
ルカルボニル基、（３）低級アルキルカルボニル基、
（４）置換されていてもよいフェニルメチルオキシカル
ボニル基、又は（５）置換されていてもよいフェニル低
級アルキルカルボニル基を示し、Ｙは（１）低級アルキ
ル基、（２）シクロアルキル基、（３）置換されていて
もよいフェニル基、又は（４）置換されていてもよいフ
ェニル低級アルキル基を示す。但し、Ｘが（５）置換さ
れていてもよいフェニル低級アルキルカルボニル基であ
る場合は、Ｙは（２）シクロアルキル基である。〕

【０００７】本発明において、Ｘにおける（１）置換さ
れていてもよいベンゾイル基とは、置換又は無置換のベ
ンゾイル基を示し、置換基としては、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、
アミノ基、モノ及びジ低級アルキルアミノ基、メチレン
ジオキシ基等を示し、同種、異種の基を問わず１個以上
置換されたものである。好ましくは無置換ベンゾイル基
又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子で置換されたベンゾイル基である。

【０００８】更に詳しく説明すると、上記した低級アル
キル基としては炭素数１〜６個のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは
炭素数１〜４個のメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル等である。

【０００９】低級アルコキシ基としては炭素数１〜６個
のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくは炭
素数１〜４個のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。ハロゲ
ン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子をい
う。

【００１０】又、モノ及びジ低級アルキルアミノ基とし
ては炭素数１〜６個の、好ましくは炭素数１〜４個のア
ルキル基が置換されたモノ及びジ低級アルキルアミノ
基、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ジブチルアミノ等が挙げられる。

【００１１】Ｘにおける（２）置換されていてもよいシ
クロアルキルカルボニル基とは置換または無置換の炭素
数３〜９個のシクロアルキルを持つシクロアルキルカル
ボニル基を示し、例えば、シクロプロパンカルボニル、
シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、
シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル
等が挙げられる。好ましくは炭素数４〜６個のシクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニルである。これらシクロアルキルカルボ
ニル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、アルコ
キシ基、低級アルキル基等があげられる。これらの置換
基は同種、異種を問わず２個以上置換されていてもよ
い。また置換基の位置は環を形成する炭素上のいずれで
もよく、各置換基の定義は前記に示した通りである。

【００１２】Ｘにおける（３）低級アルキルカルボニル
基としてはアルキル基の炭素数が１〜６個のアルキルカ
ルボニル基、例えばアセチル、プロピオニル、２−メチ
ルプロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、ブタ
ノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイ
ル、３，３−ジメチルブタノイル等が挙げられる。好ま
しくは炭素数４〜６個のブタノイル、３−メチルブタノ
イル、３，３−ジメチルブタノイル等である。

【００１３】Ｘにおける（４）置換されていてもよいフ
ェニルメチルオキシカルボニル基とは、置換、非置換い
ずれでもよく、置換基はフェニル基に置換され、前記
（１）の置換されていてもよいベンゾイル基での置換基
と同種である。

【００１４】Ｘにおける（５）置換されていてもよいフ
ェニル低級アルキルカルボニル基とは、置換、非置換い
ずれでもよく、置換基はフェニル基に置換され、前記
（１）の置換されていてもよいベンゾイル基での置換基
と同種である。通常、フェニル低級アルキルカルボニル
としては、炭素数１〜６個のアルキル基が結合したフェ
ニルアセチル（フェニルエタノイル）、３−フェニルプ
ロピオニル、３−フェニル−２−メチルプロピオニル、
４−フェニルブタノイル、４−フェニル−３−メチルブ
タノイル、４−フェニル−３，３−ジメチルブタノイル
等が挙げられる。フェニルアセチル、３−フェニルプロ
ピオニル、４−フェニルブタノイルが好ましい。

【００１５】Ｙにおける（１）の低級アルキル基として
は炭素数１〜６個のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル等が挙
げられ、好ましくは炭素数４〜６個のブチル、ｔ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル
等である。

【００１６】Ｙにおける（２）のシクロアルキル基とし
ては炭素数３〜９個のシクロアルキル基、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなどが挙げられ、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等、炭素数５〜６個のシクロアルキ
ル基が好ましい。

【００１７】Ｙにおける（３）の置換されていてもよい
フェニル基としては、非置換のフェニル基または低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、水酸基、モノ及びジ低級アルキルアミノ
基等で置換されたフェニル基があげられ、非置換のフェ
ニル基が好ましい。

【００１８】Ｙにおける（４）の置換されていてもよい
フェニル低級アルキル基は、置換、非置換いずれでもよ
く、非置換フェニル低級アルキル基としては、低級アル
キル基の炭素数が１〜６個のフェニルアルキル基、例え
ばフェニルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニル
エチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル等が挙げられ、フェニルメチル、フェ
ニルエチル等が好ましい。置換フェニル低級アルキル基
は、これらの基のフェニル核上に前記（３）の置換され
ていてもよいフェニル基の項で例示されている置換基を
もつフェニルアルキル等である。好ましくは非置換のフ
ェニル低級アルキルである。

【００１９】式（１）のピロリジン誘導体は薬学的に許
容される塩としてもよく、かかるものとしては、塩酸、
硫酸、硝酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ク
エン酸、コハク酸、酢酸などの有機酸等との酸付加物が
あげられる。またナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属；カルシウムなどのアルカリ土類金属等との付加物
があげられる。

【００２０】式（１）で示される化合物のうち代表的な
化合物について具体例を以下の表に示す。

【００２１】

【化６】

【００２２】化合物番号ＸＹ１Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ２Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ３Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ４Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ５Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ６４−ＮＯ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ７４−ＮＯ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ８４−ＮＯ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ９４−ＮＯ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ１０４−ＮＯ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２３】１１４−ＮＨ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ１２４−ＮＨ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ１３４−ＮＨ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ １４４−ＮＨ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ１５４−ＮＨ₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ１６４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ１７４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ１８４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ １９４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ２０４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２４】２１３，４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ２２３，４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ２３３，４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ２４３，４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ２５３，４−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ２６３，５−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ２７３，５−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ２８３，５−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ２９３，５−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ３０３，５−Ｃｌ−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２５】３１４−Ｆ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ３２４−Ｆ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ３３４−Ｆ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ３４４−Ｆ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ３５４−Ｆ−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ３６４−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ３７４−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ３８４−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ３９４−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ４０４−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２６】４１２−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ４２２−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ４３２−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ４４２−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ４５２−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ４６３−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ４７３−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ４８３−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ４９３−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ５０３−ＣＨ₃−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２７】５１３，５−（ＣＨ₃）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ５２３，５−（ＣＨ₃）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ５３３，５−（ＣＨ₃）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ５４３，５−（ＣＨ₃）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ５５３，５−（ＣＨ₃）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ５６４−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ５７４−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ５８４−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ５９４−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ６０４−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２８】６１３−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ６２３−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ６３３−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ６４３−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ６５３−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ６６２−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ６７２−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ６８２−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ６９２−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ７０２−Ｃ₂Ｈ₅−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００２９】７１４−ＣＨ₃Ｏ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ７２４−ＣＨ₃Ｏ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ７３４−ＣＨ₃Ｏ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ７４４−ＣＨ₃Ｏ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ７５４−ＣＨ₃Ｏ−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ７６３，４−（ＣＨ₃Ｏ）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ７７３，４−（ＣＨ₃Ｏ）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ７８３，４−（ＣＨ₃Ｏ）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ７９３，４−（ＣＨ₃Ｏ）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ８０３，４−（ＣＨ₃Ｏ）₂−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００３０】８１３，４−methylenedioxy-benzoyl− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ８２３，４−methylenedioxy-benzoyl− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ８３３，４−methylenedioxy-benzoyl− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ８４３，４−methylenedioxy-benzoyl− −Ｐｈ８５３，４−methylenedioxy-benzoyl− −ＣＨ₂−Ｐｈ８６４−ＨＯ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ８７４−ＨＯ−Ｐｈ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ８８４−ＨＯ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ８９４−ＨＯ−Ｐｈ−ＣＯ− −Ｐｈ９０４−ＨＯ−Ｐｈ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００３１】９１ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ９２ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ９３ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ９４ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−ＣＯ− −Ｐｈ９５ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ９６（ＣＨ₃）₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ９７（ＣＨ₃）₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ９８（ＣＨ₃）₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ ９９（ＣＨ₃）₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＯ− −Ｐｈ１００（ＣＨ₃）₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００３２】１０１Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ１０２Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ１０３Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− −Ｃ（ＣＨ₃）₃ １０４Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− −Ｐｈ１０５Ｐｈ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００３３】１０６２，６−dimethylbenzoyl −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ１０７２，６−dimethylbenzoyl −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ１０８２，６−dimethylbenzoyl −Ｃ（ＣＨ₃）₃ １０９２，６−dimethylbenzoyl −Ｐｈ１１０２，６−dimethylbenzoyl −ＣＨ₂−Ｐｈ

【００３４】１１１Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ１１２Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ１１３Ｐｈ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ１１４Ｐｈ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ− −ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ注：表中Ｐｈ−，−Ｐｈはフェニル（Ｃ₆Ｈ₅）を、−
Ｐｈ−はフェニレン（Ｃ₆Ｈ₄）を表す。

【００３５】本発明における好ましい化合物は、式
（１）の化合物において、Ｘが非置換ベンゾイル基ある
いはフェニル核上にハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基または低級アルコキシ基を置換基として有する置
換ベンゾイル基であり、ＹがＣ₅−Ｃ₆のシクロアルキ
ル基、フェニル基、又はフェニル低級アルキル基、より
好ましくはＹがＣ₅−Ｃ₆のシクロアルキル基である化
合物であり、これらは、低分子量であるとともにプロリ
ルエンドペプチダーゼ阻害活性が強く好ましい。特に、
好ましい化合物としてはＸがクロル、メトキシ又はメチ
ルで置換されたベンゾイル基であり、Ｙがシクロヘキシ
ル基又はシクロペンチル基である化合物があげられる。

【００３６】本発明化合物の式（１）で表される化合物
は、Ｌ−プロリンまたはＤＬ−プロリンを出発原料とし
て得られるピロリジン誘導体に一般的に使用される酸ア
ミド、ペプチドの合成に使用される方法を用いて製造さ
れる２級水酸基を有するアミド化合物を、さらに一般に
使用される２級水酸基をケトンに酸化する方法を用いて
酸化することにより製造される。例えば下記反応式
（Ａ）及び反応式（Ｂ）または反応式（Ｃ）の方法によ
り製造することができる。さらに、この様にして得られ
た式（１）の化合物においてその置換基は通常用いられ
る方法により他の置換基に変換することが出来る。１例
を上げれば、ベンゼン環上のニトロ基はアミノ基に還元
できる。反応式（Ａ）

【００３７】

【化７】

【００３８】なお、反応式（Ａ）中Ｚはベンジルオキシ
カルボニル基、Ｘｐはアミノ基の保護基を示す。上記反
応式（Ａ）は、Ｎ−Ｚ−プロリン（立体配置はＬ又はＤ
Ｌのどちらでもよいが望ましくはＬである）より、文献
記載の方法（ＲｉｎｚｏｕＮｉｓｈｉｚａｗａ，Ｔｅｔ
ｓｕｓｈｉＳａｉｎｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２
０，５１３（１９７７）あるいは、特開昭６２−２２１
６６７）により、２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）酢酸、（Ａ
７）においてＸｐがｔ−ブチルオキシカルボニルである
化合物を得る反応である。また２位の水酸基の立体配置
はＲＳの混合物が得られるが、この水酸基は後にケトン
に酸化するので混合物のままでも、Ｒ体、Ｓ体を分離し
て用いてもよい。

【００３９】反応式（Ｂ）

【化８】上記反応式（Ｂ）中Ｘ，Ｙは前記式（１）と同じ意味を
示す。反応式（Ｂ）で示される工程をより詳しく説明す
る。式（Ｂ１）で示されるα−ヒドロキシ酢酸誘導体
（これは反応式（Ａ）中（Ａ７）で示される化合物であ
る）もしくはその活性エステルとＮＨ₂−Ｙ（Ｙは前記
と同じ）で示されるアミンを必要に応じて、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはその他のカルボジイミドお
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド結
合生成試薬を用いて反応させることにより、式（Ｂ２）
で示されるアミドを得る。

【００４０】次に式（Ｂ２）のアミドのアミノ基の保護
基（Ｘｐ）を除去し、式（Ｂ３）の化合物を得る。保護
基（Ｘｐ）の除去は常法で行えばよく、例えば保護基が
Ｂｏｃのときは、塩酸−ジオキサン溶液あるいはトリフ
ルオロ酢酸等の脱保護試薬を用いて除去すればよい。次
いでＸ−ＯＨ（Ｘは前記と同じ）、またはＸ−Ｃｌで示
される化合物を反応させ、Ｘを導入すると、式（２）の
化合物が得られる。式（２）の化合物を適当な酸化剤、
例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／ピリジン
・トリフルオロ酢酸塩／カルボジイミド類〔ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）〕ある
いはＤＭＳＯ／無水酢酸の組み合わせで、式（２）の化
合物の水酸基を酸化することにより式（１）の化合物が
得られる。反応は通常ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ等不
活性有機溶媒中で、−１０℃〜溶媒の沸点の温度の範囲
で行われる。次いで、本発明化合物は上記反応式（Ｂ）
の工程とは別途に反応式（Ｃ）の工程によっても合成さ
れる。反応式（Ｃ）

【００４１】

【化９】

【００４２】上記反応式（Ｃ）中Ｘ，Ｙは前記式（１）
と同じ意味を示す。反応式（Ｃ）で示される工程をより
詳しく説明する。式（Ｃ１）で示されるα−ヒドロキシ
酢酸誘導体（これは反応式（Ａ）中（Ａ６）で示される
化合物である）とＸ−ＯＨで示される酸の活性誘導体例
えばＸ−Ｃｌで示される酸塩化物又はＸ−ＯＨと１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールあるいはＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド等から得られる活性エステルを反応させ、
Ｘを導入すると、式（Ｃ２）の化合物が得られる。

【００４３】次ぎにＮＨ₂−Ｙで示されるアミン成分を
必要に応じて、エチルジメチルアミノプロピルカルボジ
イミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペ
プチド結合生成試薬を用いて反応させることにより、式
（２）で示されるアミドを得る。

【００４４】式（２）で示されるアミドを酸化して式
（１）の化合物を得る反応は前記反応式（Ｂ）で示した
反応と同一である。本発明の化合物は、公知の賦形剤、
結合剤、崩壊剤、潤沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加
剤を用いて、周知の方法で薬剤化される。投与は、例え
ば、錠剤、カプセル剤、粒剤、散剤もしくはシロップ剤
等による経口投与形態で行うことができる。注射剤もし
くは座剤等による非経口投与形態としてもよい。投与量
は、症状、年齢等で異なるが、体重１ｋｇあたり０．５
〜２００ｍｇ、好ましくは１−１００ｍｇである。

【００４５】本願の第２の発明は下記の式（２）で示さ
れるα−ヒドロキシ酢酸誘導体に関するもので、この化
合物は、そのα−ヒドロキシ基を酸化することにより、
強い酵素阻害作用を有する式（１）のピロリジン誘導体
とすることができ、中間体として有用な化合物である。

【００４６】

【化１０】

【００４７】〔式（２）中、Ｘ，Ｙは前記式（１）と同
じ意味を示す。〕なお、式（２）の化合物はラセミ体も
しくは２種類のジアステレオマー混合物であるが、必要
があれば、このジアステレオマー混合物よりそれぞれの
ジアステレオマーが分離される。分離は、例えばシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶媒系：ジクロロメタン／メ
タノール系）を用いて分離するなど公知の方法を用いる
ことができる。

【００４８】

【作用】本発明化合物のプロリルエンドペプチダーゼ阻
害作用を測定した。以下試験例として示す。試験例１試験の方法酵素阻害活性測定法基質としてベンジルオキシカルボニルグリシル−プロリ
ン−β−ナフチルアミド（０．１ｍＭ）、酵素にブタ腎
臓プロリルエンドペプチダーゼを用い、０．０２５Ｍト
リス（ヒドロキシメチル）メタンアミン−塩酸（ｐＨ
７．５）の溶液中３７℃で３０分反応した後、５２５ｎ
ｍでの吸光度を測定した。阻害活性は、５０％阻害に必
要な濃度（ＩＣ５０）で表わした。結果を表１に示す。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【発明の効果】本発明により、プロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害作用を有し、抗健忘症薬の活性成分として有用
である事が期待される式（１）で表わされる新規なピロ
リジン誘導体と、このピロリジン誘導体合成に有用なα
−ヒドロキシ酢酸誘導体が得られた。

【００５１】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。参考例１２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸の
合成Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−プロリン
（４．９８ｇ）を乾燥したジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）に溶解し、−２０℃で３，５−ジメチルピラゾール
（２．１２ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
（４．５ｇ）を加えた。３０分後、室温に戻し２０時間
攪拌した。反応終了後酢酸０．３ｍｌを加え、不溶物を
濾去し、溶媒を溜去した。小量の酢酸エチルに溶解し、
不溶物を濾去し、減圧乾固して６．０ｇのＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−プロリン−３，５−ジメチ
ルピラゾリドを得た。（収率９１．７％）。

【００５２】水素化リチウムアルミニウム（１．３７
ｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、−２０℃に冷
却する。これにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ
−プロリン−３，５−ジメチルピラゾリド（５．８８
ｇ）を無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）に溶解した液を３０分間
で滴下した。滴下した後３０分間、同温度で反応し、−
６０℃に冷却し、塩酸で中和した。生じた沈澱にセライ
トを加えて濾過し、濃縮後、酢酸エチルに溶解した。有
機層を、飽和食塩水で洗浄した後、２ｍｌの水に溶解し
た亜硫酸水素ナトリウム（１．８ｇ）を加えて濃縮し
た。残渣を１６ｍｌの水に溶解し、酢酸エチル（３２ｍ
ｌ）を加えた後、シアン化カリウム水溶液（１．１ｇ／
８ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。

【００５３】反応液に酢酸エチル（８０ｍｌ）を加えて
水洗及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧
下溜去し、油状物を得た。得られた油状物を、濃塩酸
（２０ｍｌ）及びジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、１
０時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエーテ
ルで洗浄して、１．１４ｇの２−ヒドロキシ−２−（ピ
ロリジン−２−イル）酢酸の塩酸塩を得た（収率；３
５．０％）。

【００５４】参考例２２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イル）酢酸２−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸
（５２０ｍｇ）を水（２ｍｌ）及び１Ｎ−ＮａＯＨ
（２．８７ｍｌ）で溶解した。次いで、氷冷下４ｍｌの
ジオキサンに溶解したジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート
（９４０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。室温
でさらに５時間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）及
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、
水層を分取した。次いでリン酸を用いてｐＨ３にし、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後濃縮し、油状の２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）酢酸（８
００ｍｇ）を得た（５２．０％）。

【００５５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．４７、１．４８（ｓ，ｓ，９Ｈ）１．７−２．４（ｍ，４Ｈ）３．３−３．６（ｍ，２Ｈ）４．１−４．５（ｍ，２Ｈ）４．４−５．２（ｂｒ，２Ｈ）

【００５６】実施例１Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル）〕アセトアミ
ド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピロリジニル）〕酢酸１．６４ｇおよび１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１．３６ｇをＤＭＦ９ｍｌに溶
解し、氷冷下でシクロヘキシルアミン０．８０ｇおよび
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩１．６１ｇを加え、２時間攪拌後、室
温でさらに４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１
５０ｍｌを加えて希釈し、４％飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水、１％クエン酸水溶液、飽和食塩水
各４０ｍｌで順次洗浄した。油層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去することで、白色固体２．１７ｇを
得た。次いで、この固体をカラムクロマトグラフィー精
製（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０、メタノール展開）す
ることで、白色固体としてＮ−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ−２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピ
ロリジニル）〕アセトアミド２．１１ｇを得た。収率９
６．３％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２７（Ｍ＋１）⁺

【００５７】実施例２Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド・塩酸塩Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル）〕アセトアミ
ド１．９９ｇに、氷冷下で４規定塩酸−ジオキサン溶液
４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌後、溶媒留去するこ
とで、白色固体１．９２ｇを得た。この固体にエーテル
３０ｍｌを加え、懸濁状態で３０分間攪拌後、濾取し、
乾燥することで、白色固体としてＮ−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）アセトアミ
ド・塩酸塩１．６１ｇを得た。定量的収率。

【００５８】実施例３Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（ベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩（９１ｍｇ）をＤＭＦ２
ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１１６．５μ
ｌ）、塩化ベンゾイル（５６ｍｇ）のジオキサン溶液
（０．４ｍｌ）を加えて一夜攪拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え、酸、アルカリで洗浄、乾燥後溶媒を減圧下
留去すると無色飴状物質１０１ｍｇを得た。これを少量
のクロロフォルムに溶解し、クロロフォルムで充填した
シリカゲル（ワコーゲルＣ３００）のカラムに吸着し、
クロロフォルム、クロロフォルム−メタノール３０：１
で展開し、目的物を含む分画を得た。収量９６．５ｍｇＦＡＢ−ＭＳ：３３１（Ｍ＋１）⁺ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ／２０：１）Ｒｆ＝０．
４２，０．５２

【００５９】実施例４Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（ベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミド（化合物
No. １）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（ベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミド（９６
ｍｇ）とピリジン・トリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ）を
ベンゼン（２ｍｌ）ＤＭＦ（１ｍｌ）の混液に溶解し１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ）を加えて室温一夜攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、酸、アルカリで洗浄、
乾燥後溶媒を減圧下留去すると無色飴状物質８７．１ｍ
ｇを得た。これを少量のクロロフォルムに溶解し、クロ
ロフォルムで充填したシリカゲル（ワコーゲルＣ３０
０）のカラムに吸着し、クロロフォルム、クロロフォル
ム−酢酸エチル３０：１で展開し、目的物を含む分画を
得た。酢酸エチル−ヘプタンから結晶化させた。収量６
２．８ｍｇ

【００６０】融点６３．５−６５．５℃ 〔α〕２６／Ｄ−５１．７°（ｃ０．８５，ＣＨＣ
１₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０９−１．１７（ｍ，５Ｈ）１．５５−２．１０（ｍ，８Ｈ）２．３６−２．５４（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．９０（ｍ，３Ｈ）５．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．２
Ｈｚ）６．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）７．２５−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ）

【００６１】実施例５Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩３０７．２ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン３ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン
３７６μｌを加えたのち、塩化４−ニトロベンゾイル２
６０．３ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し
た液を３０分間で滴下した。滴下終了後、２時間攪拌し
てから減圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規定
塩酸１２ｍｌを加えた後、酢酸エチル２０ｍｌで１回、
１０ｍｌで２回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去するこ
とで、４５９．６ｍｇの固体を得た。この粗体をカラム
クロマトグラフィー（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０、メ
タノール展開）に付し、目的物質を含むフラクションを
減圧で濃縮し４４９．０ｍｇの固体を得た。次いで、こ
の固体をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、
ジクロロメタン−メタノール系で展開）することで、白
色固体としてＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２
−〔２−（１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジニ
ル）〕アセトアミド４１８．５ｍｇを得た。収率９５．
４％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）⁺

【００６２】実施例６Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−ニトロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. ６）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド４１８．０ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩１
０７．５ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩６４０．８ｍｇ、ＤＭ
ＳＯ２ｍｌ及びベンゼン２ｍｌを加え、室温で６時間攪
拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希
釈し、水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、油状物５２１．１ｍｇを得
た。この油状物をカラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル系で展開）するこ
とで、柱状の結晶としてＮ−シクロヘキシル−２−オキ
ソ−２−〔２−（１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリ
ジニル）〕アセトアミド３９７．５ｍｇを得た。収率９
５．６％

【００６３】融点１５０−１５２℃ 〔α〕２８／Ｄ−４７．０°（ｃ１．０１，ＣＨＣ
１₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９４−１．５０（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．２０（ｍ，８Ｈ）２．３４−２．６２（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．９４（ｍ，３Ｈ）５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，５．９
Ｈｚ）６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）７．５９−８．４５（ｍ，４Ｈ）

【００６４】実施例７Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−クロロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１４７．６ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁させ、トリエチルア
ミン１８９μｌを加えたのち、塩化４−クロロベンゾイ
ル８６μｌを乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した
液を３０分間で滴下した。滴下終了後、２時間攪拌して
から減圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規定塩
酸６ｍｌを加えたのち、酢酸エチル８ｍｌで１回、４ｍ
ｌで２回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１２ｍｌで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去すること
で、２４０．２ｍｇの固体を得た。この粗体をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０、メタ
ノール展開）に付し、目的物質を含むフラクションを減
圧で濃縮し２１４．９ｍｇの針状の結晶を得た。このう
ち２１３．０ｍｇをカラムクロマトグラフィー精製（シ
リカゲル、ジクロロメタン−メタノール系で展開）する
ことで、無色透明の結晶としてＮ−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ−２−〔２−（１−（４−クロロベンゾイ
ル）ピロリジニル）〕アセトアミド１８０．２ｍｇを得
た。収率８８．８％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）⁺

【００６５】実施例８Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−クロロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. １６）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−クロロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド１８０．２ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩４
７．８ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩２８４．４ｍｇ、ＤＭＳ
Ｏ１ｍｌ及びベンゼン１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈
し、水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、白色固体１８９．２ｍｇを得
た。この白色固体に酢酸エチル２ｍｌおよびヘキサン４
ｍｌを加え２日間静置後、析出した結晶を濾取し、乾燥
することで、針状の結晶としてＮ−シクロヘキシル−２
−オキソ−２−〔２−（１−（４−クロロベンゾイル）
ピロリジニル）〕アセトアミド７６．９ｍｇを得た。一
方、濾液を溶媒留去することで得られた白色固体をカラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタ
ン−酢酸エチル系で展開）することで、針状の結晶とし
てＮ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−クロロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド９７．７ｍｇを得た。収率９７．４％

【００６６】融点１０９−１１０℃ 〔α〕２７／Ｄ−４４．４°（ｃ１．０６，ＣＨＣ
１₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０４−１．５０（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．１３（ｍ，８Ｈ）２．３４−２．５８（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．９０（ｍ，３Ｈ）５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．１
Ｈｚ）６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）７．３２−７．５８（ｍ，４Ｈ）

【００６７】実施例９Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１５１．１ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁させ、トリエチルア
ミン１８５μｌを加えたのち、塩化ｐ−トルオイル９１
μｌを乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した液を３
０分間で滴下した。滴下終了後、２時間攪拌してから減
圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規定塩酸６ｍ
ｌを加えたのち、酢酸エチル８ｍｌで１回、４ｍｌで２
回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１２ｍｌで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去することで、３２
７．７ｍｇの油状物を得た。この粗体をカラムクロマト
グラフィー（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０、メタノール
展開）に付し、目的物質を含むフラクションを減圧で濃
縮し２００．０ｍｇの固体を得た。次いで、この固体を
カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロ
メタン−メタノール系で展開）することで、白色固体と
してＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−
（１−（４−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド１８８．４ｍｇを得た。収率９５．１％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）⁺

【００６８】実施例１０Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. ３６）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド１８８．１ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩５
２．８ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩３１４．３ｍｇ、ＤＭＳ
Ｏ１ｍｌ及びベンゼン１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈
し、水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、白色固体１９３．２ｍｇを得
た。この白色固体に酢酸エチル３ｍｌおよびヘキサン１
５ｍｌを加え４日間静置後、析出した結晶を濾取し、乾
燥することで、綿状の結晶としてＮ−シクロヘキシル−
２−オキソ−２−〔２−（１−（４−メチルベンゾイ
ル）ピロリジニル）〕アセトアミド９４．８ｍｇを得
た。一方、濾液を溶媒留去することで得られた白色固体
をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロ
ロメタン−酢酸エチル系で展開）することで、結晶とし
てＮ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド７８．５ｍｇを得た。収率９２．７％

【００６９】融点１３７−１３８℃ 〔α〕２６／Ｄ−４９．６°（ｃ１．０１，ＣＨＣ
１₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃） δ：１．０２−１．４７（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．１０（ｍ，８Ｈ）２．２４−２．５５（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）３．４７−３．９０（ｍ，３Ｈ）５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．１
Ｈｚ）６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）７．１２−７．５６（ｍ，４Ｈ）

【００７０】実施例１１Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジニル）〕アセト
アミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩３０１．０ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン３ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン
３６９μｌを加えたのち、塩化４−メトキシベンゾイル
２３５．９ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解
した液を３０分間で滴下した。滴下終了後、２時間攪拌
してから減圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規
定塩酸１２ｍｌを加えたのち、酢酸エチル２０ｍｌで１
回、１０ｍｌで２回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液３０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去す
ることで、粗体を得た。次いで、この粗体をカラムクロ
マトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−メ
タノール系で展開）することで、針状の結晶としてＮ−
シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−
（４−メトキシベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド３０３．９ｍｇを得た。収率７３．６％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１）⁺

【００７１】実施例１２Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−メトキシベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド（化合物No. ７１）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジニル）〕アセト
アミド３０３．５ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩
８４．４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩４８４．７ｍｇ、ＤＭ
ＳＯ２ｍｌ及びベンゼン２ｍｌを加え、室温で６時間攪
拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希
釈し、水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、白色固体３５２．１ｍｇを得
た。この白色固体をカラムクロマトグラフィー精製（シ
リカゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル系で展開）する
ことで、鱗片状の結晶としてＮ−シクロヘキシル−２−
オキソ−２−〔２−（１−（４−メトキシベンゾイル）
ピロリジニル）〕アセトアミド２４９．０ｍｇを得た。
収率８２．５％

【００７２】融点１５３−１５４℃ 〔α〕３０／Ｄ−２１．６°（ｃ１．０６，ＣＨＣ
１₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃） δ：１．０２−１．４８（ｍ，５Ｈ）１．５３−２．１４（ｍ，８Ｈ）２．３１−２．５５（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．９５（ｍ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，６．１
Ｈｚ）６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）６．８５−７．６３（ｍ，４Ｈ）

【００７３】実施例１３Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセト
アミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１５０．１ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁させ、トリエチルア
ミン１８４μｌを加えたのち、塩化４−フルオロベンゾ
イル８１μｌを乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し
た液を３０分間で滴下した。滴下終了後、２時間攪拌し
てから減圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規定
塩酸６ｍｌを加えたのち、酢酸エチル８ｍｌで１回、４
ｍｌで２回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１２ｍｌで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去すること
で、２１０．６ｍｇのアモルファス状の固体を得た。次
いで、この粗体をカラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル、ジクロロメタン−メタノール系で展開）するこ
とで、結晶としてＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
−２−〔２−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリ
ジニル）〕アセトアミド１５６．０ｍｇを得た。収率７
８．４％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４９（Ｍ＋１）⁺

【００７４】実施例１４Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−フルオロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド（化合物No. ３１）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセト
アミド１５５．７ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩
４４．９ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩２５８．１ｍｇ、ＤＭ
ＳＯ１ｍｌ及びベンゼン１ｍｌを加え、室温で６時間攪
拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｍｌで希
釈し、水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、アモルファス状の固体２０
５．６ｍｇを得た。この固体をカラムクロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル系で
展開）することで、白色固体としてＮ−シクロヘキシル
−２−オキソ−２−〔２−（１−（４−フルオロベンゾ
イル）ピロリジニル）〕アセトアミド１３４．３ｍｇを
得た。収率８６．８％この白色固体をジクロロメタン−
ヘキサン系溶媒で処理することで、鱗片状の結晶が析出
した。

【００７５】融点１５１−１５２℃ ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃） δ：１．００−１．５０（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．１５（ｍ，８Ｈ）２．３３−２．５７（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．９０（ｍ，３Ｈ）５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，５．９
Ｈｚ）６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）６．９８−７．６９（ｍ，４Ｈ）

【００７６】実施例１５Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−アミノベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. １１）Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（４−ニトロベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド１５４．７ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解
し、パラジウム黒の存在下、室温で７３時間接触還元し
た。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、得られた黄色の油状
物２８１．４ｍｇを油状物をカラムクロマトグラフィー
精製（シリカゲル、ジクロロメタン−アセトニトリル系
で展開）することで、無色透明のアモルファス状の固体
としてＮ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−
（１−（４−アミノベンゾイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド４７．０ｍｇを得た。収率３３．１％。このア
モルファス状の固体はジクロロメタン−ヘキサン系溶媒
で処理することで、結晶化した。

【００７７】融点１４７．５−１４８．５℃ ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃） δ：１．０５−１．４９（ｍ，５Ｈ）１．５０−２．１５（ｍ，８Ｈ）２．２２−２．５５（ｍ，１Ｈ）３．５０−４．０５（ｍ，５Ｈ）５．４０（ｂｒｔ，１Ｈ）６．４５−７．６０（ｍ，４Ｈ）６．７７（ｂｒ，１Ｈ）

【００７８】実施例１６Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル）〕アセトアミ
ド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピロリジニル）〕酢酸４４８．０ｍｇおよび１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール３７１．０ｍｇをＤＭＦ３
ｍｌに溶解し、氷冷下でシクロペンチルアミン１９４．
０ｍｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩４３７．０ｍｇを加え、
室温で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１００ｍ
ｌを加えて希釈し、４％飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
た。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去する
ことで、５３０．０ｍｇのＮ−シクロペンチル−２−ヒ
ドロキシ−２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピ
ロリジニル）〕アセトアミドを得た。収率９２．９％

【００７９】実施例１７Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド・塩酸塩Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル）〕アセトアミ
ド５３０．０ｍｇに、氷冷下で４規定塩酸−ジオキサン
溶液２ｍｌを加え、３０分間攪拌後、室温でさらに４５
分間攪拌した。次いで、溶媒留去し、乾燥することで、
白色固体としてＮ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−
２−（２−ピロリジニル）アセトアミド・塩酸塩４０
０．０ｍｇを得た。収率９４．７％

【００８０】実施例１８Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−ベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミドＮ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド・塩酸塩１６０．０ｍｇに、氷
冷下で１規定水酸化ナトリウム水溶液０．６４４ｍｌを
加えたのち、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．７７ｍ
ｌおよび塩化ベンゾイル１０９．０ｍｇをそれぞれ少量
ずつ２０分間で交互に加えた。添加後も室温で１時間攪
拌後、酢酸エチルを加え、４％飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗
浄した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去
することでＮ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
〔２−（１−ベンゾイル）ピロリジニル〕アセトアミド
１８９．０ｍｇを得た。収率９２．９％

【００８１】実施例１９Ｎ−シクロペンチル−２−オキソ−２−〔２−（１−ベ
ンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミド（化合物No.
２）Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−ベンゾイル）ピロリジニル〕アセトアミド１８９．０
ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩８４．０ｍｇ、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩３６６．０ｍｇおよびＤＭＳＯ１．５ｍ
ｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、４％飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄
した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去
し、カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロ
ロホルム−アセトン系で展開）することで、Ｎ−シクロ
ペンチル−２−オキソ−２−〔２−（１−ベンゾイル）
ピロリジニル〕アセトアミド１０６．０ｍｇを得た。収
率５６．５％

【００８２】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３１５（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃） δ：１．１０−２．２３（ｍ，１１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．０８−４．３３（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．０
Ｈｚ）６．８５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）７．２０−７．６９（ｍ，５Ｈ）

【００８３】実施例２０２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジニル）〕酢酸２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）酢酸１．６
０ｇにＳ−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルチオ
ールカルボン酸ベンジル３．６３ｇ、水６ｍｌ、ジオキ
サン６ｍｌ及びトリエチルアミン２．３０ｍｌを加え、
室温で３時間攪拌した。反応終了後、水１６ｍｌを加
え、酢酸エチル２０ｍｌで２回洗浄後、水層を氷浴で冷
却した。水層に３Ｎ塩酸８ｍｌを加えｐＨ２に調整後、
酢酸エチル１６ｍｌで１回及び８ｍｌで２回抽出した。
油層を１規定塩酸１０ｍｌで３回及び飽和食塩水１０ｍ
ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去することで、２．４８ｇの飴状物質を得た。次いで、
このうち０．７８ｇをカラムクロマトグラフィー精製
（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０、メタノール展開）する
ことで、２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジニル）〕酢酸０．７６ｇを得
た。収率７８．７％

【００８４】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２７８（Ｍ−１）^- １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．６４−２．３３（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．６９（ｍ，２Ｈ）４．０６−４．３５＆４．５８（ｍ＆ｓ，２Ｈ）４．９９−５．２９（ｍ，２Ｈ）６．２８（ｂｒ，２Ｈ）７．２７−７．４２（ｂｒｓ，５Ｈ）

【００８５】実施例２１Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルピロリジニル）〕アセトアミド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジニル）〕酢酸７４５．６ｍｇおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール５４１．８ｍｇをＤＭＦ
５ｍｌに溶解し、氷冷下でｔ−ブチルアミン３０１μｌ
および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩７１６．５ｍｇを加え２時間
攪拌後、室温でさらに４時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、４％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１％クエン酸水溶液お
よび飽和食塩水各３０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を濃縮することで、１０２６．８
ｍｇの油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル
系で展開）することで、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキ
シ−２−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジニル）〕アセトアミド３９９．６ｍｇを得た。収率４
４．８％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１）⁺

【００８６】実施例２２Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジ
ニル）アセトアミドＮ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルピロリジニル）〕アセトアミド
３４９．５ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、パラジウ
ム黒の存在下、常圧下、室温で２３時間接触還元を行な
った。触媒を濾別し、濾液を溶媒留去することで、Ｎ
−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニ
ル）アセトアミド２０４．４ｍｇを得た。収率９７．７
％

【００８７】実施例２３Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベ
ンゾイルピロリジニル）〕アセトアミドＮ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジ
ニル）アセトアミド４７．５ｍｇに乾燥テトラヒドロフ
ラン１．０ｍｌおよびトリエチルアミン４２μｌを加え
たのち、塩化ベンゾイル３４μｌを乾燥テトラヒドロフ
ラン１．５ｍｌに溶解した液を３０分間で滴下し、滴下
終了後、２時間攪拌してから減圧下に溶媒を留去した。
得られた固体に１規定塩酸１．５ｍｌを加えたのち、酢
酸エチル２ｍｌで３回抽出した。油層を合わせて飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌおよび飽和食塩水６ｍｌ
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去する
ことで、８５．１ｍｇの飴状物質を得た。次いで、この
粗体をカラムクロマトグラフィー精製（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘＬＨ２０、メタノール展開）に付し、目的物質を含
むフラクションを減圧で濃縮し、Ｎ−ｔ−ブチル−２−
ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンゾイルピロリジニ
ル）〕アセトアミド７１．２ｍｇを得た。収率９８．６
％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３０５（Ｍ＋１）⁺

【００８８】実施例２４Ｎ−ｔ−ブチル−２−オキソ−２−〔２−（１−ベンゾ
イルピロリジニル）〕アセトアミド（化合物No. ３）Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベ
ンゾイルピロリジニル）〕アセトアミド８６．３ｍｇに
ピリジン・トリフルオロ酢酸塩２８．１ｍｇ、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩１６４．０ｍｇ、ＤＭＳＯ０．５ｍｌ及びベ
ンゼン０．５ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応
終了後、反応液を酢酸エチル５ｍｌで希釈し、水５ｍｌ
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去する
ことで、１２９．２ｍｇの油状物を得た。この油状物を
カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロ
メタン−酢酸エチル系で展開）することで、結晶とし
て、Ｎ−ｔ−ブチル−２−オキソ−２−〔２−（１−ベ
ンゾイルピロリジニル）〕アセトアミド６３．６ｍｇを
得た。収率７４．２％

【００８９】融点９９−１００℃ 〔α〕２４／Ｄ−４１．３°（ｃ１．０２，ＣＨＣ
ｌ₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．４１（ｓ，９Ｈ）１．８５−２．１０（ｍ，３Ｈ）２．３３−２．５５（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ）５．４０（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ，１Ｈ）７．３０−７．６５（ｍ，５Ｈ）

【００９０】実施例２５Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−
（シクロヘキシルカルボニル）ピロリジニル）〕アセト
アミドＮ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジ
ニル）アセトアミド５０．１ｍｇに乾燥テトラヒドロフ
ラン１．０ｍｌおよびトリエチルアミン４４μｌを加え
たのち、塩化シクロヘキサンカルボニル３６μｌを乾燥
テトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解した液を３０分間
で滴下し、滴下終了後、２時間攪拌してから減圧下に溶
媒を留去した。得られた固体に１規定塩酸１．５ｍｌを
加えたのち、酢酸エチル２ｍｌで３回抽出した。油層を
合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌおよび飽
和食塩水６ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、８２．３ｍｇの粗体を得た。
次いで、この粗体をカラムクロマトグラフィー精製（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０、メタノール展開）に付し、
目的物質を含むフラクションを減圧で濃縮し、Ｎ−ｔ−
ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−シクロヘキ
シルカルボニル）ピロリジニル）〕アセトアミド７７．
０ｍｇを得た。収率９９．２％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３１１（Ｍ＋１）⁺

【００９１】実施例２６Ｎ−ｔ−ブチル−２−オキソ−２−〔２−（１−（シク
ロヘキシルカルボニル）ピロリジニル）〕アセトアミドＮ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−シ
クロヘキシルカルボニル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド７７．０ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩２４．
３ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩１４３．３ｍｇ、ＤＭＳＯ
０．５ｍｌ及びベンゼン０．５ｍｌを加え、室温で６時
間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル５ｍｌで
希釈し、水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、１１６．２ｍｇの白色固体を
得た。この白色固体をカラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル系で展開）
することで、結晶として、Ｎ−ｔ−ブチル−２−オキソ
−２−〔２−（１−（シクロヘキシルカルボニル）ピロ
リジニル）〕アセトアミド５４．３ｍｇを得た。収率７
１．０％

【００９２】融点１１４−１１６℃ 〔α〕２５／Ｄ−６４．３°（ｃ０．９３，ＣＨＣ
ｌ₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３０９（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．１０−２．１５（ｍ，１３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）２．２２−２．４５（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，５．９
Ｈｚ）６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００９３】実施例２７Ｎ−ｔ−ブチル−２−オキソ−２−〔２−（１−（ベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジニル）〕アセトアミドＮ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジニル）〕アセト
アミド４９．９ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩１
８．４ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド９０．７
ｍｇ、ＤＭＳＯ０．５ｍｌ及びベンゼン０．５ｍｌを加
え、室温で９時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸
エチル５ｍｌで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を水７
ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去
することで、不溶物と油状物の混合物を得た。この粗体
をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロ
ロメタン−酢酸エチル系で展開）することで、Ｎ−ｔ−
ブチル−２−オキソ−２−〔２−（１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジニル）〕アセトアミド４３．５
ｍｇを得た。収率８７．７％

【００９４】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３３３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３３，１．３８（ｓ，ｓ，９Ｈ）１．７１−２．１１（ｍ，３Ｈ）２．２８−２．４９（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．７２（ｍ，２Ｈ）４．９４−５．３７（ｍ，３Ｈ）６．６２，６．７６（ｂｒｓ，ｂｒｓ，１Ｈ）７．１５−７．５０（ｍ，５Ｈ）

【００９５】実施例２８２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−（３，３−ジメチル
ブタノイル）ピロリジニル）〕酢酸２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）酢酸３９
０．０ｍｇを氷冷下で、１規定水酸化ナトリウム水溶液
２．７ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
３．２４ｍｌおよび塩化３，３−ジメチルブタノイル４
３４．５ｍｇをそれぞれ少量ずつ交互に３０分間で加え
た。添加終了後も氷冷下で３０分間攪拌したのち、室温
で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を６規定塩酸で
ｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽出後、油層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することで粗体を得た。
この粗体をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲ
ル、クロロホルム−メタノール−酢酸系で展開）するこ
とで、２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−（３，３−ジ
メチルブタノイル）ピロリジニル）〕酢酸３８８．０ｍ
ｇを得た。収率５９．３％

【００９６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０５（ｓ，９Ｈ）１．６４−２．４２（ｍ，６Ｈ）３．４１−３．７１（ｍ，２Ｈ）４．１３，４．４３（ｔｗｏｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，
２．２Ｈｚ）４．３６，４．５３（ｔｗｏｂｒｄｔ，１Ｈ）７．２８（ｂｒ，２Ｈ）

【００９７】実施例２９Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−
（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−（３，３−ジメチル
ブタノイル）ピロリジニル）〕酢酸１１２．０ｍｇおよ
びｔ−ブチルアミン４０．４ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解
し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８７．
０ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１１４．
０ｍｇを加えた後、室温で２３時間攪拌した。反応終了
後、反応液混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別
した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去することで、２２３．０ｍｇの粗体
を得た。この粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、クロロホルム−メタノール系で展開）に付し、目
的物質を含むフラクションを減圧で濃縮することで、１
５１．０ｍｇのＮ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−
〔２−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジ
ニル）〕アセトアミド固体を得た。この化合物は、これ
以上精製することなく次の反応に使用した。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２９７（Ｍ＋１）⁺

【００９８】実施例３０Ｎ−ｔ−ブチル−２−オキソ−２−〔２−（１−（３，
３−ジメチルブタノイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. ９８）Ｎ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−
（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド１５１．０ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸
塩７１．４ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド３３
４．０ｍｇおよびＤＭＳＯ２ｍｌを加え、室温で８時
間攪拌した。反応終了後、反応液混合物を酢酸エチルで
希釈し、不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、５％クエン酸水溶液および水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去すること
で、２１２．０ｍｇの粗体を得た。この粗体をカラムク
ロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム−ア
セトン系で展開）することで、Ｎ−ｔ−ブチル−２−オ
キソ−２−〔２−（１−（３，３−ジメチルブタノイ
ル）ピロリジニル）〕アセトアミド５１．０ｍｇを得
た。収率３３．９％

【００９９】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２９７（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０６（ｓ，９Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．８１−２．４４（ｍ，６Ｈ）３．４５−３．７９（ｍ，２Ｈ）５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，５．７
Ｈｚ）６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）

【０１００】実施例３１Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジニル）〕ア
セトアミド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−（３，３−ジメチル
ブタノイル）ピロリジニル）〕酢酸１１５．０ｍｇおよ
びシクロペンチルアミン４８．２ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに
溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８
９．０ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１１
７．０ｍｇを加えた後、室温で一晩攪拌した。反応終了
後、反応液混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別
した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去することで、１７０．０ｍｇの粗体
を得た。この粗体は、これ以上精製することなく次の反
応に使用した。

【０１０１】実施例３２Ｎ−シクロペンチル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド（化合物No. ９７）粗Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−
（１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジニ
ル）〕アセトアミド１７０．０ｍｇにピリジン・トリフ
ルオロ酢酸塩７７．２ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド３６１．０ｍｇおよびＤＭＳＯ２ｍｌを加え、
室温で６．５時間攪拌した。反応終了後、反応液混合物
を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液および
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去することで、粗体を得た。この粗体をカラムクロマト
グラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム−アセトン
系で展開）することで、Ｎ−シクロペンチル−２−オキ
ソ−２−〔２−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）
ピロリジニル）〕アセトアミド４２．０ｍｇを得た。収
率２８．８％（２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−
（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジニル）〕酢酸
より）

【０１０２】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３０９（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０５（ｓ，９Ｈ）１．３０−２．４８（ｍ，１４Ｈ）３．４６−３．７７（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｍ，１Ｈ）５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．８
Ｈｚ）６．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）

【０１０３】実施例３３２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンゾイルピロリジ
ニル）〕酢酸２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）酢酸１０
０．２ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１５１．５ｍｇを水３
ｍｌ、ジオキサン１．５ｍｌの混液に溶解し、氷冷攪拌
下塩化ベンゾイル１１７．５ｍｇのジオキサン溶液
（１．８ｍｇ）を２０分かけて滴下した。さらに室温で
２時間攪拌した後水３０ｍｌを加えエーテルで２回洗浄
した。水相を塩酸で酸性にし酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を乾燥後蒸発乾固すると無色結晶性固体を得
た。収量９５．８ｍｇＦＡＢ−ＭＳ：２５０（Ｍ＋１）⁺ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ／９０：１
０：５）Ｒｆ＝０．１５，０．２４

【０１０４】実施例３４Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベン
ゾイルピロリジニル）〕アセトアミド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンゾイルピロリジ
ニル）〕酢酸１０３．７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール６９．９ｍｇをＤＭＦ１ｍｌに溶解し、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩９６．４ｍｇ、ベンジルアミン５４．５μ
ｌを加え一夜攪拌した。反応液に酢酸エチル２５ｍｌを
加え１０％クエン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去し無色飴状物質を得た。この物質をカラムク
ロマトグラフィー精製（ワコーゲルＣ３００、クロロフ
ォルム−メタノール２５：１で展開）することにより無
色飴状物質９５．５ｍｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：３３９（Ｍ＋１）⁺ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ／２０：１）Ｒｆ＝０．
１２，０．２０

【０１０５】実施例３５Ｎ−ベンジル−２−オキソ−２−〔２−（１−ベンゾイ
ルピロリジニル）〕アセトアミド（化合物No. ５）Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベン
ゾイルピロリジニル）〕アセトアミド９５ｍｇ、ピリジ
ン・トリフルオロ酢酸塩４５．７ｍｇ、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩１７６．１ｍｇ、ＤＭＳＯ１ｍｌ及びベンゼン２ｍ
ｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応終了後、反応液を
酢酸エチル３５ｍｌで希釈し、１０％クエン酸水溶液、
４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去することで、油
状物８２ｍｇを得た。この油状物をカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−クロロフォ
ルム系で展開）することで、７８．７ｍｇの無色飴状物
質を得た。

【０１０６】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３３７（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．８５−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．４３−４．５９（ｍＡＢＸｔｙｐｅ，２Ｈ）５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．１
Ｈｚ）７．２０−７．５０（ｍ，９Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）

【０１０７】実施例３６Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベン
ゾイルピロリジニル）〕アセトアミド２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベンゾイルピロリジ
ニル）〕酢酸１１８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール７９．８ｍｇをＤＭＦ１ｍｌに溶解し、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩１０９．９ｍｇ、アニリン５２μｌを加え一夜
攪拌した。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加え１０％ク
エン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
無色飴状物質１０２．７ｍｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：３２５（Ｍ＋１）⁺ ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ／２０：１）Ｒｆ＝０．
４２，０．６７

【０１０８】実施例３７Ｎ−フェニル−２−オキソ−２−〔２−（１−ベンゾイ
ルピロリジニル）〕アセトアミド（化合物No. ４）Ｎ−フェニル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−ベン
ゾイルピロリジニル）〕アセトアミド１０２ｍｇ、ピリ
ジン・トリフルオロ酢酸塩４７．８ｍｇ、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩１９６．２ｍｇ、ＤＭＳＯ１ｍｌ及びベンゼン２
ｍｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応終了後、反応液
を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、１０％クエン酸水溶
液、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去すること
で、油状物９１ｍｇを得た。この油状物をカラムクロマ
トグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−クロ
ロフォルム系で展開）することで、８９．３ｍｇの無色
飴状物質を得た。

【０１０９】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．９０−２．２０（ｍ，３Ｈ）２．３０−２．６５（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ）５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．１
Ｈｚ）７．１７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．３
Ｈｚ）７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）７．５２−７．６８（ｍ，４Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）

【０１１０】実施例３８Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（フェニルアセチル）ピロリジニル）〕アセトアミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩（８５．８ｍｇ）をＤＭ
Ｆ２ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１１０μ
ｌ）、塩化フェニルアセチル（６０．６ｍｇ）を加えて
一夜攪拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍｌを加え、
酸、アルカリで洗浄、乾燥後溶媒を減圧下留去すると無
色飴状物質１１０ｍｇを得た。これを少量のクロロフォ
ルムに溶解し、クロロフォルムで充填したシリカゲル
（ワコーゲルＣ３００）のカラムに吸着し、クロロフォ
ルム、クロロフォルム−メタノール２０：１で展開し、
目的物を含む分画を得た。収量８０．９ｍｇＦＡＢ−ＭＳ：３４５（Ｍ＋１）⁺

【０１１１】実施例３９Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（フェニルアセチル）ピロリジニル）〕アセトアミド
（化合物No. １１１）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（フェニルアセチル）ピロリジニル）〕アセトアミド
（８０ｍｇ）とピリジン・トリフルオロ酢酸塩（３３ｍ
ｇ）をベンゼン（２ｍｌ）ＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混液に
溶解しＥＤＣ塩酸塩（１４５ｍｇ）を加えて室温一夜攪
拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍｌを加え、酸、アル
カリで洗浄、乾燥後溶媒を減圧下留去すると無色飴状物
質７５．５ｍｇを得た。これを少量のクロロフォルムに
溶解し、クロロフォルムで充填したシリカゲル（ワコー
ゲルＣ３００）のカラムに吸着し、クロロフォルムで展
開し、目的物を含む分画を得た。収量６７．８ｍｇ。酢
酸エチル−ヘプタンから結晶化させた。

【０１１２】融点９６−９６．５℃ ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０９−１．４６（ｍ，５Ｈ）１．５３−２．０８（ｍ，８Ｈ）２．２１−２．４２（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．７９（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，５．４
Ｈｚ）６．７３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ）

【０１１３】実施例４０Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（フェニルプロピオニル）ピロリジニル）〕アセトア
ミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩（８３．２ｍｇ）をＤＭ
Ｆ２ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１０６μ
ｌ）、塩化フェニルプロピオニル（６４．１ｍｇ）を加
えて一夜攪拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍｌを加
え、酸、アルカリで洗浄、乾燥後溶媒を減圧下留去する
と無色飴状物質１１２．５ｍｇを得た。これを少量のク
ロロフォルムに溶解し、クロロフォルムで充填したシリ
カゲル（ワコーゲルＣ３００）のカラムに吸着し、クロ
ロフォルム、クロロフォルム−メタノール２０：１で展
開し、目的物を含む分画を得た。収量７３．４ｍｇＦＡＢ−ＭＳ：３５９（Ｍ＋１）⁺

【０１１４】実施例４１Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（フェニルプロピオニル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. １１３）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（フェニルプロピオニル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド（７２ｍｇ）とピリジン・トリフルオロ酢酸塩（３
３．９ｍｇ）をベンゼン（２ｍｌ）ＤＭＳＯ（１ｍｌ）
の混液に溶解しＥＤＣ塩酸塩（１３１．６ｍｇ）を加え
て室温一夜攪拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍｌを加
え、酸、アルカリで洗浄、乾燥後溶媒を減圧下留去する
と無色飴状物質６９．２ｍｇを得た。これを少量の塩化
メチレンに溶解し、塩化メチレンで充填したシリカゲル
（ワコーゲルＣ３００）のカラムに吸着し、塩化メチレ
ン、次いでクロロフォルムで展開し、目的物を含む分画
を得た。収量６８．７ｍｇ。酢酸エチル−ヘプタンから
結晶化させた。

【０１１５】融点９９−１００℃ ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０９−１．４６（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．０８（ｍ，８Ｈ）２．１５−２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５０−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）３．３８−３．８１（ｍ，３Ｈ）５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．１
Ｈｚ）６．７６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）

【０１１６】実施例４２Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−フェニルアセチル）ピロリジニル〕アセトアミドＮ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド・塩酸塩１２０．０ｍｇに氷冷
下で１規定水酸化ナトリウム水溶液０．４８ｍｌを加え
たのち、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５８ｍｌお
よび塩化フェニルアセチル８９．５ｍｇをそれぞれ少量
ずつ３０分間で交互に加えた。添加後も室温で３０分間
攪拌後、酢酸エチルを加え、４％飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去することでＮ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２
−〔２−（１−フェニルアセチル）ピロリジニル〕アセ
トアミド１２０．０ｍｇを得た。収率７５．２％

【０１１７】実施例４３Ｎ−シクロペンチル−２−オキソ−２−〔２−（１−フ
ェニルアセチル）ピロリジニル）〕アセトアミド（化合
物No. １１２）Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（フェニルアセチル）ピロリジニル）〕アセトアミド
１２０．０ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩５１．
０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩２２３．０ｍｇおよびＤＭＳ
Ｏ１ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、４％飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
留去し、カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、
クロロホルム−アセトン系で展開）することで、結晶と
して、Ｎ−シクロペンチル−２−オキソ−２−〔２−
（１−フェニルアセチル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド９６．０ｍｇを得た。収率；８０．４％

【０１１８】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２９−２．１６（ｍ，１１Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）４．１５（ｍ，１Ｈ）５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．６
Ｈｚ）６．８０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）７．１２−７．４２（ｍ，５Ｈ）

【０１１９】実施例４４Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３−フェニルプロピオニル）ピロリジニル〕アセト
アミドＮ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド・塩酸塩１３０．０ｍｇに氷冷
下で１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３５ｍｌを加え
たのち、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．６３ｍｌお
よび塩化３−フェニルプロピオニル１０５．８ｍｇをそ
れぞれ少量ずつ１時間で交互に加えた。反応終了後、反
応液を１規定塩酸で酸性にしてから、酢酸エチルで抽出
した。油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去す
ることで得られた粗体をカラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、クロロホルム−アセトン系で展開）する
ことで、Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−
〔２−（１−（３−フェニルプロピオニル）ピロリジニ
ル）〕アセトアミド９２．０ｍｇを得た。収率５１．１
％

【０１２０】実施例４５Ｎ−シクロペンチル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（３−フェニルプロピオニル）ピロリジニル）〕アセト
アミド（化合物No. １１４）Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３−フェニルプロピオニル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド９２．０ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩
３８．０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩１６３．０ｍｇおよび
ＤＭＳＯ１ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応終
了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、４％飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄した。油層を溶媒留去し、カラムクロマト
グラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム−アセトン
系で展開）することで、結晶として、Ｎ−シクロペンチ
ル−２−オキソ−２−〔２−（１−（３−フェニルプロ
ピオニル）ピロリジニル）〕アセトアミド５６．０ｍｇ
を得た。収率６１．２％

【０１２１】ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３０−２．１４（ｍ，１１Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．５０−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８７−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．７０（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．５
Ｈｚ）６．８２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）７．１０−７．３９（ｍ，５Ｈ）

【０１２２】実施例４６Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（２−メチルベンゾイル）ピロリジニル〕アセトアミ
ドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１５１．１ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁させ、トリエチルア
ミン１８５μｌを加えたのち、塩化ｏ−トルオイル９０
μｌを乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した液を３
０分間で滴下した。滴下終了後、２時間攪拌してから減
圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規定塩酸６ｍ
ｌを加えたのち、酢酸エチル８ｍｌで１回、４ｍｌで２
回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１２ｍｌで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去することで、アモル
ファス状の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール
系で展開）することで、無色のアモルファス状の固体と
してＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−
（１−（２−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド１８２．２ｍｇを得た。収率９２．０％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）⁺

【０１２３】実施例４７Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（２−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. ４１）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（２−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド１８２．０ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩５
１．３ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩３０３．９ｍｇ、ＤＭＳ
Ｏ２ｍｌ及びベンゼン２ｍｌを加え、室温で７時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希釈
し、水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、シロップ状物質２８５．５ｍ
ｇを得た。このシロップ状物質をカラムクロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル−
アセトニトリル系で展開）することで、無色のアモルフ
ァス状の固体１６０．８ｍｇを得た。収率８８．９％。
この固体をジクロロメタン−ヘキサン系溶媒で結晶化さ
せることで、柱状の結晶としてＮ−シクロヘキシル−２
−オキソ−２−〔２−（１−（２−メチルベンゾイル）
ピロリジニル）〕アセトアミドを得た。

【０１２４】融点１３２−１３４℃ 〔α〕２６／Ｄ−３７．０°（ｃ２．８３，ＣＨＣ
ｌ₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０２−１．５０（ｍ，５Ｈ）ｃａ．１．５２−２．１２（ｍ，８Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｉｎｇ）２．３８（ｓ，３Ｈ）ｃａ．２．４４（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｉｎｇ）３．１９−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，８．９
Ｈｚ）６．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）７．１０−７．３６（ｍ，４Ｈ）

【０１２５】実施例４８Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１５０．６ｍｇを乾燥テ
トラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁させ、トリエチルア
ミン１８５μｌを加えたのち、塩化ｍ−トルオイル９１
μｌを乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した液を３
０分間で滴下した。滴下終了後、５．５時間攪拌してか
ら減圧下に溶媒を留去した。得られた固体に１規定塩酸
６ｍｌを加えたのち、酢酸エチル８ｍｌで１回、４ｍｌ
で２回抽出した。油層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１２ｍｌおよび飽和食塩水１２ｍｌで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去することで、淡
黄色の油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール
系で展開）することで、無色のアモルファス状の固体と
してＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−
（１−（３−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド１８９．２ｍｇを得た。収率９５．８％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）⁺

【０１２６】実施例４９Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（３−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミ
ド（化合物No. ４６）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３−メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトア
ミド１８９．１ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢酸塩５
３．６ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩３１８．５ｍｇ、ＤＭＳ
Ｏ２ｍｌ及びベンゼン２ｍｌを加え、室温で７時間攪拌
した。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希釈
し、水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで、シロップ状物質を得た。この
シロップ状物質をカラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル−アセトニトリル
系で展開）することで、白色固体１７２．８ｍｇを得
た。収率９１．９％。この固体はクロロホルムに溶解
後、溶媒留去し、静置することで結晶としてＮ−シクロ
ヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−（３−メチル
ベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミドを得た。

【０１２７】融点１０２−１０３℃ 〔α〕２４／Ｄ−４５．９°（ｃ１．０５，ＣＨＣ
ｌ₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０４−１．４９（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．１１（ｍ，８Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）ｃａ．２．４３（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｉｎｇ）３．５０−３．８８（ｍ，３Ｈ）５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，８．１
Ｈｚ）６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）７．１５−７．４５（ｍ，４Ｈ）

【０１２８】実施例５０Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３，５−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕ア
セトアミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１５０．０ｍｇ、３．５
−ジメチル安息香酸９４．５ｍｇおよび１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１５６．１ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン８０μｌを加えたの
ち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩１５３．２ｍｇを加えた。反応混
合物を氷冷下で２時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌
し、酢酸エチル２０ｍｌで希釈した。油層を４％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、１％クエン酸水溶液および飽
和食塩水各１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去することで、シロップ状物質を得
た。次いで、この粗体をカラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール系で展開）
することで、アモルファス状の固体としてＮ−シクロヘ
キシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１−（３，５−
ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミド１
８２．９ｍｇを得た。収率８９．４％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）⁺

【０１２９】実施例５１Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（３，５−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド（化合物No. ５１）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（３，５−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕ア
セトアミド１８２．８ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢
酸塩４９．２ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２９７．５ｍｇ、
ＤＭＳＯ２ｍｌ及びベンゼン２ｍｌを加え、室温で１２
時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０ｍ
ｌで希釈し、水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去することで、粗体を得た。この粗体
をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロ
ロメタン−酢酸エチル−アセトニトリル系で展開）する
ことで、無色のアモルファス状の固体としてＮ−シクロ
ヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−（３，５−ジ
メチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセトアミド１１
１．１ｍｇを得た。収率６１．１％

【０１３０】〔α〕２５／Ｄ−４１．２°（ｃ１．０
０，ＣＨＣｌ₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０７−１．５０（ｍ，５Ｈ）１．５４−２．１１（ｍ，８Ｈ）２．３３（ｓ，６Ｈ）ｃａ．２．４２（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｉｎｇ）３．５０−３．８８（ｍ，３Ｈ）５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，８．３
Ｈｚ）６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｓ，２Ｈ）

【０１３１】実施例５２Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（２，６−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕ア
セトアミドＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロ
リジニル）アセトアミド塩酸塩１５０．２ｍｇ、２，６
−ジメチル安息香酸９６．３ｍｇおよび１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１５４．５ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶
解し、氷冷下でトリエチルアミン８４μｌを加えたの
ち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩１５３．４ｍｇを加えた。反応混
合物を氷冷下で２時間攪拌した後、室温で２１時間攪拌
し、酢酸エチル３０ｍｌで希釈した。油層を４％炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１％クエン酸水溶液
および飽和食塩水各１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去することで、シロップ状物
質３０２．８ｍｇを得た。次いで、この粗体をカラムク
ロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン−
メタノール系で展開）することで、アモルファス状の固
体としてＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−
〔２−（１−（２，６−ジメチルベンゾイル）ピロリジ
ニル）〕アセトアミド１９７．４ｍｇを得た。収率９
６．３％ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）⁺

【０１３２】実施例５３Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１−
（２，６−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕アセ
トアミド（化合物No. １０６）Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−〔２−（１
−（２，６−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕ア
セトアミド１９７．１ｍｇにピリジン・トリフルオロ酢
酸塩４３．９ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３２１．３ｍｇ、
ＤＭＳＯ２ｍｌ及びベンゼン２ｍｌを加え、室温で６時
間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０ｍｌ
で希釈し、水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒留去することで、油状物２７６．７ｍｇを
得た。この粗体をカラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル、ジクロロメタン−酢酸エチル−アセトニトリル
系で展開）することで、無色のアモルファス状の固体と
してＮ−シクロヘキシル−２−オキソ−２−〔２−（１
−（２，６−ジメチルベンゾイル）ピロリジニル）〕ア
セトアミド１４１．８ｍｇを得た。収率７４．７％

【０１３３】融点１３２−１３４℃ 〔α〕２５／Ｄ−３７．５°（ｃ１．０６，ＣＨＣ
ｌ₃）ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）⁺ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０８−１．５０（ｍ，５Ｈ）１．５５−２．１３（ｍ，８Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）ｃａ．２．４４（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｉｎｇ）３．２１−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，８．９
Ｈｚ）６．８２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】〔式中Ｘは（１）置換されていてもよいベンゾイル基、
（２）置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル
基、（３）低級アルキルカルボニル基、又は（４）置換
されていてもよいフェニルメチルオキシカルボニル基を
示し、Ｙは（１）低級アルキル基、（２）シクロアルキル基、
（３）置換されていてもよいフェニル基、又は（４）置
換されていてもよいフェニル低級アルキル基を示す。〕
で表わされるピロリジン誘導体またはその薬学的に許容
される塩。
【請求項２】式（１）【化２】〔式中Ｘは（５）置換されていてもよいフェニル低級ア
ルキルカルボニル基を示し、Ｙは（２）シクロアルキル基を示す。〕で表わされるピ
ロリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】Ｘが（１）低級アルキル基（Ｃ₁−
Ｃ₆）、低級アルコキシ基（Ｃ₁−Ｃ₆）、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノ及びジ低級アル
キル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミノ基、メチレンジオキシ基で同
種、異種の基を問わず１個以上置換されていてもよいベ
ンゾイル基、（２）シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）カル
ボニル基、（３）低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）カルボニ
ル基、又は（４）フェニルメチルオキシカルボニル基で
ある請求項１の化合物。
【請求項４】Ｙが（１）低級アルキル基（Ｃ₁−
Ｃ₆）、（２）シクロアルキル基（Ｃ₃−Ｃ₉）、
（３）フェニル基、又は（４）フェニル低級アルキル基
（Ｃ₁−Ｃ₆）である請求項１の化合物。
【請求項５】Ｘが（１）置換されていてもよいベンゾ
イル基、Ｙが（２）シクロアルキル基（Ｃ₅−Ｃ₆）、
（３）フェニル基、又は（４）フェニル低級アルキル基
（Ｃ₁−Ｃ₆）である請求項１の化合物。
【請求項６】Ｘが（１）無置換ベンゾイル基あるいは
フェニル核上に置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルコキシ基（Ｃ₁−Ｃ₄）、又は低級アルキル基
（Ｃ₁−Ｃ₄）をもつ置換ベンゾイル基であり、Ｙが
（２）シクロアルキル基（Ｃ₅−Ｃ₆）である請求項５
の化合物。
【請求項７】Ｘがフェニル低級アルキル（Ｃ₁−
Ｃ₆）カルボニル基、Ｙがシクロアルキル基（Ｃ₃−Ｃ
₉）である請求項２の化合物。
【請求項８】Ｘがフェニル低級アルキル（Ｃ₁−
Ｃ₃）カルボニル基、Ｙがシクロアルキル基（Ｃ₅−Ｃ
₆）である請求項２の化合物。
【請求項９】式（２）【化３】〔式中Ｘは（１）置換されていてもよいベンゾイル基、
（２）置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル
基、（３）低級アルキルカルボニル基、又は（４）置換
されていてもよいフェニルメチルオキシカルボニル基を
示し、Ｙは（１）低級アルキル基、（２）シクロアルキル基、
（３）置換されていてもよいフェニル基、又は（４）置
換されていてもよいフェニル低級アルキル基を示す。〕
で表わされるα−ヒドロキシ酢酸誘導体。
【請求項１０】式（２）【化４】〔式中Ｘは（５）置換されていてもよいフェニル低級ア
ルキルカルボニル基を示し、Ｙは（２）シクロアルキル基を示す。〕で表わされるα
−ヒドロキシ酢酸誘導体。