JPH07196658A - 縮合多環式ラクタム含有化合物 - Google Patents

縮合多環式ラクタム含有化合物

Info

Publication number
JPH07196658A
JPH07196658A JP6283297A JP28329794A JPH07196658A JP H07196658 A JPH07196658 A JP H07196658A JP 6283297 A JP6283297 A JP 6283297A JP 28329794 A JP28329794 A JP 28329794A JP H07196658 A JPH07196658 A JP H07196658A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
oxo
hydrogen
alkyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6283297A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A Robl
ジェフリー・エイ・ロブル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH07196658A publication Critical patent/JPH07196658A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシン変換酵素抑制活性を有し、
中性エンドペプチダーゼ抑制活性を有することもある新
規な化合物およびそれらを含有する医薬組成物ならびに
その中間体を提供する。 【構成】 〔式中、Ａは下記の基、 は下記の構造式、 Ｒ３は水素、アルキルなど、ｍは０又は２を示す〕で示
される縮合多環式ラクタムおよびその製造法ならびに中
間体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシン変換
酵素抑制活性を有する新規な縮合多環式ラクタムを提供
するものであり、これらのうちの幾つかは、中性エンド
ペプチダーゼ抑制活性を有する。また、本発明は、この
ような選択的あるいは二重作用抑制剤を含有する医薬組
成物およびこれらの組成物の使用法を提供する。さら
に、本発明は、これらの新規化合物および新規中間体を
提供する。
【０００２】
【発明の構成】本発明の新規な縮合多環式ラクタムに
は、式(Ｉ)：
【化４３】 [式中、Ａは
【化４４】 Ｒ1およびＲ12は独立して水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キルアルキレン、アリールアルキレン、置換アリールア
ルキレンおよびヘテロアリールアルキレンから選ばれる
基、あるいはＲ1およびＲ12はそれらが結合する炭素原
子と一緒になってシクロアルキル環またはベンゾ縮合シ
クロアルキル環を形成する；Ｒ2は水素、
【化４５】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は独立して水
素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、
置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−、
【化４６】 から選ばれる基；Ｒ4はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換
アリール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ8は
水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル；Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)p
−；Ｒ11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、またはＲ11
が式：
【化４７】 を示して−Ｓ−Ｒ11が対称ジスルフィドを形成する；ｍ
は０または２；ｎは０または１；ｑは０または１〜３の
整数；ｐは０または１〜６の整数；
【化４８】 は
【化４９】 から選ばれる芳香族ヘテロ原子含有環式基を表す；Ｘ1
はＳまたはＮＨ；Ｘ2はＳ、ＯまたはＮＨ；およびＲ13
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキ
ル)2またはヒドロキシである]で示される化合物および
その医薬的に許容しうる塩が包含される。
【０００３】「アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖ま
たは分枝鎖基を意味する。「低級アルキル」とは、炭素
数４以下の直鎖または分枝鎖基を意味し、これらは好ま
しいアルキルである。「置換アルキル」とは、炭素数１
〜７の直鎖または分枝鎖基において、１個または２個以
上、好ましくは１,２または３個の水素が、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−Ｎ
Ｈ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置換された
基を意味する。「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオ
ロまたはヨードを意味する。「低級アルコキシ」および
「低級アルキルチオ」とは、酸素または硫黄に結合する
上記低級アルキル基を意味する。
【０００４】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環式基を意味し、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。「アルケニル」とは、１個または
２個の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝
鎖基を意味する。１個の二重結合を有する炭素数３〜５
の直鎖基が好ましい。「置換アルケニル」とは、１個ま
たは２個の二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または
分枝鎖基において、１個の水素が、ヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級
アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低
級アルキルチオまたはカルボキシで置換された基を意味
する。「アルキレン」とは、炭素数７以下の直鎖または
分枝鎖基を意味し、−ＣＨ2-、-(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3
−、−(ＣＨ2)4−、
【化５０】 などが挙げられる。
【０００５】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ルおよび２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる１個の置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、ならびにメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置
換基を有する２置換および３置換のフェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを意味する。
【０００６】「ヘテロアリール」とは、１個または２個
のＯ原子およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子
を含む５員または６員の不飽和環基を意味する(ただ
し、環上のヘテロ原子の合計数は４以下である)。ヘテ
ロアリール環基は炭素原子または窒素原子を介して結合
する。好ましいヘテロアリール基は、２−,３−または
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２
−および３−チエニル、ならびに２−および３−フリル
である。「ヘテロアリール」には、上記Ｏ、ＳおよびＮ
原子含有５員または６員環基がベンゼン環またはピリジ
ル環に縮合した二環式環基も含まれる。好ましい二環式
環基は、２−および３−インドリル、ならびに４−およ
び５−キノリニルである。単環式または二環式ヘテロア
リール環基もまた、その炭素原子上、低級アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
から選ばれる置換基を有していてもよい。また、もし単
環式または二環式環基が置換しうるＮ原子を有するなら
ば、このＮ原子もまた、
【化５１】 ２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジルま
たはベンズヒドリルなどのＮ保護基で置換されていても
よい。
【０００７】Ａが
【化５２】 である本発明化合物(Ｉ)は、式(ＩＩ)：
【化５３】 で示されるアシルメルカプト含有側鎖を式(ＩＩＩ)：
【化５４】 で示される縮合多環式ラクタムとカップリングさせて、
式(ＩＶ)：
【化５５】 [上記式中、Ｒ3はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベ
ンジルなどのカルボン酸保護基である]で示される生成
物を得ることにより製造しうる。上記反応は、塩化メチ
レンなどの有機溶媒中、１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリン
グ試薬の存在下に行うことができる。別法として、カッ
プリングの前に、アシルメルカプトカルボン酸(ＩＩ)を
酸塩化物、混合無水物、対称無水物、活性エステルなど
の活性化体に変換することができる。
【０００８】公知の方法により、生成物(ＩＶ)をＲ2が
水素であり、Ｒ3が水素であるメルカプタン生成物に変
換することができる。たとえば、Ｒ6がメチルであり、
Ｒ3がメチルまたはエチルである場合、メタノール性水
酸化ナトリウムで処理することにより、Ｒ2およびＲ3が
水素である生成物が得られる。Ｒ2が水素である生成物
(Ｉ)を、式(Ｖ)：
【化５６】 [式中、ハロはＦ、ＣｌまたはＢｒである]で示されるア
シルハライドでアシル化するかまたは式(ＶＩ)：
【化５７】 で示される無水物でアシル化して、Ｒ2が
【化５８】 である他の生成物(Ｉ)を得ることができる。
【０００９】Ｒ2が−Ｓ−Ｒ11であり、Ｒ11がアルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)p−、アリ
ール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−(ＣＨ2)p−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ2)p−である生成物(Ｉ)は、Ｒ2が
水素である生成物(Ｉ)を、水性アルコール溶媒中で、式
(ＶＩＩ)：
【化５９】 で示されるスルホニル化合物と反応させることにより製
造することができる。化合物(ＶＩＩ)は文献に記載され
ているかまたは公知の方法で製造することができる。た
とえば、スミス(Smith)らの「Biochemistry」,１４,ｐ
７６６〜７７１(１９７５年)参照。
【００１０】対称ジスルフィド生成物(Ｉ)は、たとえば
オンデッティ(Ondetti)らの米国特許第４１０５７７６
号に記載されているように、Ｒ2が水素である生成物
(Ｉ)をヨウ素で直接酸化することにより製造することが
できる。Ｒ12が水素であるアシルメルカプト側鎖化合物
(ＩＩ)は文献に記載されている。たとえば、オンデッテ
ィらの米国特許第４１０５７７６号および同第４３３９
６００号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許第
４８０１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許第
４７２２８１０号等参照。
【００１１】Ｒ1およびＲ12が両方とも水素以外であ
り、ｎが０であるアシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)
は、式(ＶＩＩＩ)：
【化６０】 で示される置換カルボン酸を、リチウムジイソプロピル
アミドの存在下、ビス[(４−メトキシ)フェニル]メチル
ジスルフィドと反応させ、式(ＩＸ)：
【化６１】 で示される化合物を得、該化合物(ＩＸ)をトリフルオロ
メタンスルホン酸などで処理してメトキシベンジル保護
基を除去し、次いで、アシルハライド(Ｖ)または無水物
(ＶＩ)でアシル化することにより製造することができ
る。
【００１２】Ｒ1およびＲ12が両方とも水素以外であ
り、ｎが１であるアシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)
は、式(Ｘ)：
【化６２】 で示される置換カルボン酸を、ピリジン中、塩化パラト
ルエンスルホニルと反応させ、式(ＸＩ)：
【化６３】 で示されるラクタムを得、該ラクタム(ＸＩ)をジメチル
ホルムアミドの存在下、式(ＸＩＩ)：
【化６４】 で示されるセシウムチオ酸で処理することにより製造す
ることができる。
【００１３】Ａが
【化６５】 [式中、Ｒ1およびＲ12は前記に同じ、Ｒ7はカルボン酸
保護基である］である化合物（Ｉ)は、式(ＸＩＩＩ)：
【化６６】 で示される酸を、前記カップリング試薬の存在下、縮合
多環式ラクタム(ＩＩＩ)とカップリングさせることによ
り製造することができ、式(ＸＩＶ)：
【化６７】 で示される生成物を得る。別法として、カップリング反
応の前に、酸(ＸＩＩＩ)を酸塩化物などの活性化体に変
換することができる。酸(ＸＩＩＩ)は、ウァーシャウス
キー(Warshawsky)らの欧州特許出願第５３４３９６号お
よび同第５３４４９２号に記載されている。
【００１４】Ａが
【化６８】 [式中、Ｒ1およびＲ7は前記に同じ］である化合物（Ｉ)
は、式(ＸＶ)：
【化６９】 で示されるケト酸またはエステルを、還元条件下、縮合
多環式ラクタム(ＩＩＩ)と反応させることにより製造す
ることができ、式(ＸＶＩ)：
【化７０】 で示される生成物を得る。ケト酸およびエステル(ＸＶ)
は文献に記載されている。たとえば、ライル(Ruyle)ら
の米国特許第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parso
ns)らの米国特許第４８７３２３５号参照。別法とし
て、縮合多環式ラクタム(ＩＩＩ)を式(ＸＶＩＩ)：
【化７１】 で示されるトリフレートと反応させて生成物(ＸＶＩ)を
得ることができる。
【００１５】Ａが
【化７２】 [式中、Ｒ4は前記に同じ、Ｒ5は低級アルキルまたはベ
ンジルである]である化合物(Ｉ)は、式(ＸＶＩＩＩ)：
【化７３】 で示されるホスホノクロリデートを、縮合多環式ラクタ
ム(ＩＩＩ)とカップリングさせて、式(ＸＩＸ)：
【化７４】 で示される生成物を得ることにより製造することができ
る。塩酸塩であり、Ｒ3が低級アルキルまたはベンジル
である化合物(ＩＩＩ)が好ましい。Ｒ3およびＲ5保護基
を、たとえば水素添加により除去し、Ｒ3およびＲ5が水
素である対応生成物(Ｉ)を得ることができる。ホスホノ
クロリデート(ＸＶＩＩＩ)は文献に記載されている。た
とえば、カラニュースキー(Karanewsky)らの米国特許第
４４３２９７１号および同第４４３２９７２号、カラニ
ュースキーの米国特許第４４６０５７９号参照。
【００１６】Ｒ5またはＲ7が
【化７５】 であるエステル生成物(Ｉ)は、Ｒ5またはＲ7が水素であ
り、Ｒ3がカルボン酸保護基である対応化合物(Ｉ)を、
式(ＸＸ)：
【化７６】 [式中、Ｌはクロロ、ブロモまたはトリルスルホニルオ
キシなどの脱離基である]で示される化合物で処理し、
次いで、Ｒ3保護基を除去することにより製造すること
ができる。
【００１７】Ｒ3が
【化７７】 [式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は前記に同じ］であるエス
テル生成物（Ｉ)は、Ｒ3が水素であり、Ｒ2が
【化７８】 である対応化合物(Ｉ)を、化合物(ＸＸ)で処理すること
により製造することができる。
【００１８】縮合多環式ラクタム(ＩＩＩ)は、次の工程
にしたがって製造することができ、この工程も本発明に
含まれる。すなわち、式(ＸＸＩ)：
【化７９】 で示されるＮ保護カルボン酸を式(ＸＸＩＩ)：
【化８０】 で示されるアミノ酸エステルとカップリングさせて、式
(ＸＸＩＩＩ)：
【化８１】 で示される化合物を得る。このカップリング反応は前述
のカップリング試薬の存在下で行うことができる。
【００１９】アルコール(ＸＸＩＩＩ)を４−メチルモル
ホリン・Ｎ−オキシドおよび過ルテニウム酸アンモニウ
ムテトラプロピル処理または塩化オキサリル、ジメチル
スルホキシドおよびトリエチルアミン処理などによっ
て、対応するアルデヒドに変換することができる。次い
で、このアルデヒドを、トリフルオロ酢酸、もしくはト
リフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸な
どの強酸で処理して環化することにより、式(ＸＸＩ
Ｖ)：
【化８２】 で示される化合物を得る。
【００２０】別法として、Ｎ保護カルボン酸(ＸＸＩ)を
式(ＸＸＶ)：
【化８３】 で示されるアミノ酸エステルとカップリングさせて、式
(ＸＸＶＩ)：
【化８４】 で示される化合物を得ることもできる。化合物(ＸＸＶ
Ｉ)をトリフルオロ酢酸、もしくはトリフルオロ酢酸お
よびトリフルオロメタンスルホン酸などの強酸で処理し
て環化することにより、化合物(ＸＸＩＶ)を得ることが
できる。化合物(ＸＸＩＶ)をヒドラジン１水和物で処理
してＮ−フタルイミド保護基を除去し、縮合多環式ラク
タム(ＩＩＩ)を得る。
【００２１】化合物(Ｉ)は、構造の縮合多環式ラクタム
部分に３個の不斉中心を有し、さらに側鎖部分に１個の
不斉中心の存在が可能である。上述の縮合多環式ラクタ
ムは光学的純粋体が好ましいけれども、それ以外のすべ
ての異性体も本発明の範囲に含まれる。上述の工程にお
いて、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたは
ジアステレオマーが使用できる。ジアステレオマー化合
物を製造する場合、それらは常套のクロマトグラフィー
法または分別結晶法により分割することができる。橋頭
炭素に結合する水素が、下記に示すような配向となるの
が好ましい。
【化８５】
【００２２】Ｒ3、Ｒ5および／またはＲ7が水素である
化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩形状で単離しう
る。この目的に適当な塩とは、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩およびアルギニン、リシン
などのアミノ酸から誘導された塩である。塩が沈殿する
溶媒中あるいは水性溶媒中で、酸形状の化合物を所望の
イオンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで、凍結
乾燥することにより、このような塩が得られる。
【００２３】Ａが
【化８６】 Ｒ2が水素、
【化８７】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3が水素または炭素数１〜４の低
級アルキル；ｎが０または１；Ｒ12が水素；Ｒ11が炭素
数１〜４の低級アルキル；Ｒ1がアリール−ＣＨ2−、置
換アリール−ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、シク
ロアルキル−ＣＨ2−(ここでシクロアルキルの炭素数は
５〜７)または炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖アルキ
ル；Ｒ6が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニ
ル；ｍが１または２；および
【化８８】 である本発明化合物が好ましい。
【００２４】Ｒ2が水素または
【化８９】 特に水素；Ｒ3が水素；ｎが０；Ｒ1がベンジル；および
ｍが２である本発明化合物が最も好ましい。
【００２５】Ａが
【化９０】 である化合物は、アンギオテンシン変換酵素および中性
エンドペプチダーゼを抑制する能力を持つ二重の抑制作
用を有する薬物である。Ａが、
【化９１】 である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
を抑制する能力を持つ選択的抑制剤である。従って、す
べての本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を
包含)は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であ
ることがわかっている生理的状況の治療に使用できる。
このような状況としては、高血圧症および鬱血性心不全
などの心臓血管病、緑内障および腎不全などの腎臓疾患
などの、血圧、小窩内圧およびレニンの異常を特徴とす
る疾病状態が挙げられる。該二重の抑制作用を有する薬
物は中性エンドペプチダーゼ抑制剤が有用であることが
わかっている生理的状況の治療にも使用できる。かかる
状況としては、特に高血圧症などの心臓血管病、高アル
ドステロン症、腎臓疾患、緑内障、急性あるいは慢性の
痛みの軽減などが挙げられる。従って、化合物(Ｉ)は血
圧降下剤として有用であり、さらに二重抑制作用薬物
(Ｉ)は、その利尿およびナトリウム排泄特性によっても
この目的に有用である。ヒトなどの哺乳動物において、
本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を包含)
を、約１〜１００mg／kg(体重)／日、好ましくは約１〜
５０mg／kg(体重)／日の量で投与しうる。本発明化合物
(Ｉ)は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射およ
び静脈注射などの非経口経路も、局所投与経路として使
用しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜４回の
分割投与が可能である。
【００２６】本発明化合物(Ｉ)は、ヒトＡＮＦ９９−１
２６と組合せて投与することができる。このような組合
せは、本発明化合物(Ｉ)を約１〜１００mg／kg(体重)、
およびヒトＡＮＦ９９−１２６を約０.００１〜０.１mg
／kg(体重)の量で含有する。本発明化合物(Ｉ)は、他の
医薬活性化合物と組合せて投与することができる。たと
えば、カルシウムチャンネル遮断剤、カリウムチャンネ
ル賦活剤、コレステロール降下剤等。
【００２７】本発明抑制化合物(Ｉ)またはその医薬的に
許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の
医薬用途に合せて配合することができる。経口投与用の
適当な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤および
エリキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組
成物としては、滅菌溶液および懸濁液が挙げられる。緑
内障の治療用の適当な組成物としては、米国特許第４４
４２０８９号に記載されているように、溶液剤、軟膏お
よび固体挿入剤などの局所投与用組成物も挙げられる。
約１０〜５００mgの有効成分を、通常の製剤化で行われ
る方法で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に配
合して単位投与剤形とする。
【００２８】
【実施例】次に本発明の実施例を述べる。温度は摂氏で
ある。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、他に特別の
指示がない限り、シリカゲルで行う。 実施例１ [４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１３ｂβ]]−１,３,４,６,
７,８,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−７−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２Ｈ−ピリド[１',２'：１,２]アゼピノ
[３,４−ｂ]インドール−４−カルボン酸 ａ)Ｎ−フタルイミド−Ｌ−トリプトファン・ジシクロ
ヘキシルアミン塩 水(２００ml)中のＬ−トリプトファン(１５.０g、７３.
４ミリモル)および炭酸ナトリウム(７.７８５g、７３.
４ミリモル)のスラリーを室温で１５分間撹拌し、次い
でＮ−カルベトキシフタルイミド(１６.０９８g、７３.
４ミリモル)で処理する。不均質溶液は急速に黄色にな
る。２時間撹拌後、透明な黄色溶液を０℃に冷却し、６
Ｎ塩酸で酸性化する。得られる固体を濾過して集め、水
で洗浄する。固体を酢酸エチルに溶解し、水および食塩
水で洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濾過物を取り出して、黄色油状物／泡状物を得る。泡状
物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル,
５％酢酸／酢酸エチル)に付して、僅かに不純な所望の
酸を黄色油状物で得る。油状物を酢酸エチル／エチルエ
ーテルに溶解し、ジシクロヘキシルアミン(１４.５ml)
で処理して純粋な標記化合物を黄色粉末(１８.９５５g)
で得る。m.p.１４５〜１４８℃(分解)。ＴＬＣ：(５％
酢酸／酢酸エチル)Ｒｆ＝０.５７。
【００２９】ｂ)Ｎ−(Ｎ−フタルイミド−Ｌ−トリプト
フィル)−６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシン・メチル
エステル 無水メタノール(３５ml)中の６−ヒドロキシ−Ｌ−ノル
ロイシン[ボダンツキー(Bodanszky)らの「J. Med. Che
m.」,２１,１０３０〜１０３５頁(１９７８年)の記載に
準じて調製]のスラリーに、混合物が均質になり、還流
を開始するまで塩化水素ガスを通気する。次いで溶液を
冷却し、室温で２.５時間撹拌する。回転蒸発を行っ
て、メタノールを除去し、残渣をトルエンで２回共沸蒸
留して粗６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシン・メチルエ
ステル塩酸塩をガム状物で得る。一方、上記ａ項のジシ
クロヘキシルアミン塩生成物(３.５０６g、６.８ミリモ
ル)を５％重硫酸カリウムおよび酢酸エチルに分配す
る。酢酸エチル抽出物を追加の５％重硫酸カリウムおよ
び食塩水で洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、濾過物を取り出してＮ−フタルイミド−Ｌ−トリ
プトファンを遊離酸で得る。上記粗６−ヒドロキシ−Ｌ
−ノルロイシン・メチルエステル塩酸塩をジメチルホル
ムアミド(６ml)および塩化メチレン(２５ml)に溶解し、
４−メチルモルホリン(１.３０ml、１.２０g、１１.８
ミリモル)で処理する。溶液を０℃に冷却し、Ｎ−フタ
ルイミド−Ｌ−トリプトファン、次いでヒドロキシベン
ゾトリアゾール(９２５mg、６.８ミリモル)および１−
エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩(１.４３８g、７.５ミリモル)で処理する。
混合物を０℃で０.５時間、次いで室温で２.５時間撹拌
する。溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を０.５
Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続
的に洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濾過物を取り出して標記生成物(３.０６g)を黄色泡状物
で得る。ＴＬＣ：(酢酸エチル)Ｒｆ＝０.３５。
【００３０】ｃ)Ｎ−(Ｎ−フタルイミド−Ｌ−トリプト
フィル)−６−オキソ−Ｌ−ノルロイシン・メチルエス
テル 塩化メチレン(９０ml)中の４−メチルモルホリンＮ−オ
キシド(７６０mg、６.５ミリモル)の予め乾燥(硫酸マグ
ネシウム)した溶液に、上記ｂ項の生成物(２.０６５g、
４.３ミリモル)、無水４オングストロームモレキュラー
シーブス(１０g)および過ルテニウム酸アンモニウムテ
トラプロピル(８５mg)を加える。混合物を室温で撹拌
し、追加の過ルテニウム酸アンモニウムテトラプロピル
(３５mg)を撹拌の１時間後、２時間後および３時間後に
加える。３.５時間後、暗色の混合物を酢酸エチルで希
釈し、メルクシリカゲルのショートプラグで濾過する。
濾液を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル,２０：８０−ヘキサン：酢酸エチ
ル)に付して標記生成物(１.１６０g)を黄色泡状物で得
る。ＴＬＣ(酢酸エチル)Ｒｆ＝０.４９。
【００３１】ｄ)[４Ｓ−[４α,７α,１３ｂβ]]−１,
３,４,６,７,８,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−７−フタルイミド−２Ｈ−ピリド[１',２'：１,２]
アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−４−カルボン酸メチ
ルエステル 上記ｃ項の生成物(９９０mg、２.０８ミリモル)の溶液
を、塩化メチレン(２６ml)およびトリフルオロ酢酸(２
４０μl)の溶液中で３.５時間緩やかに還流する。冷却
した溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出す。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル,１２％
酢酸エチル／塩化メチレン)に付して固体を得る。エチ
ルエーテル／塩化メチレンから再結晶して所望生成物
(４９９mg)を結晶性明黄色固体で得る。m.p.１８５℃
(分解)；[α]D＝−１７７.２°(ｃ＝０.８,クロロホル
ム)；ＴＬＣ(２０％酢酸エチル／塩化メチレン)Ｒｆ＝
０.３９。
【００３２】ｅ)[４Ｓ−[４α,７α,１３ｂβ]]−１,
３,４,６,７,８,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−７−アミ
ノ−６−オキソ−２Ｈ−ピリド[１',２'：１,２]アゼピ
ノ[３,４−ｂ]インドール−４−カルボン酸メチルエス
テル メタノール(５ml)中のｄ項の生成物(５７０mg、１.２４
ミリモル)のスラリーをヒドラジン一水和物(１３３μ
l、１２９mg、２.６ミリモル)で処理する。均質な溶液
を得るには僅かに加熱することが必要である。室温で１
５時間撹拌後、混合物(沈殿が生じて濃い溶液)に０.５
Ｎ塩酸(１６ml)を加えて０℃で２.５時間撹拌する。溶
液を濾過し、固体を水で洗浄する。濾液を酢酸エチルで
洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、続いて塩
化メチレンで２回抽出する。集めた塩化メチレン抽出物
を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出し
て生成物(１４５mg)を固体で得る。もとの水不溶性沈殿
の一部をメタノールに溶解し、激しく振とうしながら酢
酸エチルと０.５Ｎ塩酸に分配する。水性層を分離し、
２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、続いて塩化メチレ
ンで２回抽出する。集めた塩化メチレン抽出物を乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出して追加
の所望生成物(およそ２００mg)を得る。単離した固体を
集め、塩化メチレンを加え、濃縮し、エチルエーテルで
トリチュレートして標記化合物(３１９mg)を白色固体で
得る。m.p.２０４〜２０６℃(分解)；[α]D＝−３０.３
°(ｃ＝０.５,クロロホルム)；ＴＬＣ(８：１：１−塩
化メチレン：酢酸：メタノール)Ｒｆ＝０.３５。
【００３３】ｆ)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３
０.０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７３.５
g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリ
モル)を反応混合物の温度を０℃に維持しながら１時間
かけて加える。混合物を０℃にてさらに１時間、室温で
１時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、該エー
テルを水で逆抽出し、エーテル層を乾燥(硫酸ナトリウ
ム)する。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸留し
て、(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２
５.７g)を得る。ｂ.p.１４１℃(０.５５mmHg)；[α]D＝
＋１４.５°(ｃ＝２.４,クロロホルム)。アセトニトリ
ル(１８０.５ml)中のチオ酢酸(７ml、９７.９ミリモル)
および水酸化カリウム(５.４８g、９７.９ミリモル)の
混合物をアルゴン下、室温で１.７５時間撹拌する。混
合物を氷浴で冷却し、アセトニトリル(２０ml)中の(Ｒ)
−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２０.４g、
８９ミリモル)の溶液を１０分間かけて加える。反応物
をアルゴン下、室温で５時間撹拌し、濾過し、次いでア
セトニトリルを減圧除去する。油状残渣を酢酸エチルに
再溶解し、１０％重硫酸カリウムおよび水で洗浄する。
酢酸エチルを減圧除去して粗生成物(１９.６g)を得る。
再結晶溶媒としてイソプロピルエーテルを用い、粗生成
物をそのジシクロヘキシルアミン塩を経て精製する。
(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩の分析試料を、酢酸エチルからの再
結晶により調製する。m.p.１４６〜１４７℃；[α]D＝
−３９.６°(ｃ＝１.３９,クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして)： 計算値：Ｃ６８.１１；Ｈ８.７０；Ｎ３.４５；Ｓ７.９
１； 実測値：Ｃ６７.９３；Ｈ８.７１；Ｎ３.３７；Ｓ７.９
４。
【００３４】ｇ)[４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１３ｂβ]]
−１,３,４,６,７,８,９,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−
７−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニル
プロピル]アミノ]−６−オキソ−２Ｈ−ピリド[１',
２'：１,２]アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−４−カル
ボン酸メチルエステル 上記ｆ項のジシクロヘキシルアミン塩(４５０mg、１.１
１ミリモル)を酢酸エチルと５％重硫酸カリウムに分配
する。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、次いで
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出し、
遊離酸を無色油状物で得る。無水塩化メチレン(１１ml)
中の該酸および前記ｅ項の生成物(３１６mg、０.９６５
ミリモル)の溶液をトリエチルアミン(１４９μl、１０
８mg、１.０７ミリモル)で処理する。混合物を０℃に冷
却し、続いてヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ム(４４９mg、１.０２ミリモル)で処理する。０℃で１
時間、室温で４.５時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで
希釈し、０.５Ｎ塩酸、水および飽和重炭酸ナトリウム
／食塩水で連続的に洗浄する。酢酸エチル層を乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出し、該残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、
６５：３５−酢酸エチル：ヘキサン)に付して精製し、
標記生成物(４６２mg)を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(７
０：３０−酢酸エチル：ヘキサン)Ｒｆ＝０.３９。
【００３５】ｈ)[４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１３ｂβ]]
−１,３,４,６,７,８,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−６
−オキソ−７−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−２Ｈ−ピリド[１',２'：１,
２]アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−４−カルボン酸 メタノール(９ml、アルゴン通気により脱酸素)およびテ
トラヒドロフラン(２ml)中の上記ｇ項の生成物(４４４m
g、０.８３ミリモル)の生成物の溶液を１Ｎ水酸化ナト
リウム(１０ml、アルゴン通気により脱酸素)で処理し、
混合物を室温でアルゴン通気しながら撹拌する。さらな
るメタノールとテトラヒドロフランを定期的に加えて蒸
発によって失われた分を補充する。１.５時間後、混合
物を１Ｎ塩酸(１５ml)で酸性化し、水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出して
淡黄色残渣を得る。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル、１％酢酸／酢酸エチル)に付す。
所望の生成物を含む画分を集め、取り出し、酢酸エチル
で２回共沸蒸留する。得られる油状物を少量の酢酸エチ
ルとエチルエーテルに溶解し、ヘキサンでトリチュレー
トする。得られる泡状物を濾過して集め、減圧乾燥して
標記生成物(２６６mg)を硬い白色泡状物で得る。[α]D
＝＋１５.９°(ｃ＝０.５,クロロホルム)；ＴＬＣ(１％
酢酸／酢酸エチル)Ｒｆ＝０.３９。ＨＰＬＣ：ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳカラム(６.０×１５０mm)；４０％Ａ(９０
％水−１０％メタノール−０.２％リン酸)および６０％
Ｂ(１０％水−９０％メタノール−０.２％リン酸)で溶
離；流速１.５ml／分；２２０ｎｍで検出；ｔR＝２０.
４６分で測定される純度は９６.３％である。 元素分析(Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.７Ｈ2Ｏとして): 計算値:Ｃ６３.７１;Ｈ５.８４;Ｎ８.５７;Ｓ６.５４; 実測値:Ｃ６３.６１;Ｈ５.９４;Ｎ８.２３;Ｓ６.３２。
【００３６】実施例２ [５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１ａβ]]−５,６,９,１０,
１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−６−オキソ
−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[３,２−c]アゼ
ピン−８−カルボン酸 a)Ｎ−フタルイミド−３−(２−チエニル)−Ｌ−アラニ
ン ３−(２−チエニル)−Ｌ−アラニン(２.２４g、１３.１
ミリモル)を水／p−ジオキサン(２０ml／１０ml)にアル
ゴン下、室温にて懸濁させる。炭酸ナトリウム(１.３９
g)を加え、混合物を均質になるまで撹拌する。Ｎ−カル
ベトキシフタルイミド(２.８７g)を加え、得られる混合
物を４.５時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。６Ｎ塩
酸でpＨを１.５に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を１０％重硫酸カリウムおよび食塩水で連続
的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮す
る。粗生成物を１:１酢酸エチル／ヘキサン／１％酢酸
で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カゲル)に付す。純粋な所望生成物を含有する画分を合
せ、濃縮し、酢酸エチルと共沸蒸留し、水で洗浄して酢
酸を除去をする。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、濃縮して標記化合物(２.７０g)を白色結晶生成物
で得る。m.p.１６６〜１６８℃;[α]Ｄ＝−１５３.６°
(c＝０.４６,塩化メチレン);ＴＬＣ(１:１酢酸エチル／
ヘキサン中の１％酢酸)Ｒf＝０.５。
【００３７】b)Ｎ−[Ｎ−フタルイミド−３−(２−チエ
ニル)−Ｌ−アラニル]−６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイ
シン・メチルエステル 塩化メチレン(３４ml)／ジメチルホルムアミド(９ml)中
の６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシン・メチルエステル
塩酸塩(８.５３ミリモル)の溶液にＮ−メチルモルホリ
ン(１.５１ml、１４.５ミリモル)をアルゴン下、室温に
て加える。得られる混合物を０℃に冷却し、Ｎ−フタル
イミド−３−(２−チエニル)−Ｌ−アラニン(２.５７
g、８.５４ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール
(１.１９g、８.８０ミリモル)および１−エチル−３−
(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(１.８０
g、９.４ミリモル)を順次加える。０℃で３０分間撹拌
後、混合物を室温まで暖め、１.５時間撹拌する。揮発
物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配する。有機
層を０.５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび食
塩水で連続的に洗浄し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、濃縮する。残渣を２:１酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メルク
シリカゲル)に付して標記化合物(３.１３g)を白色泡状
物で得る。ＴＬＣ(５％酢酸／酢酸エチル)Ｒf＝０.６
８。
【００３８】c)Ｎ−[Ｎ−フタルイミド−３−(２−チエ
ニル)−Ｌ−アラニル]−６−オキソ−Ｌ−ノルロイシン
・メチルエステル ４−メチルモルホリン・Ｎ−オキシド(１.１２g、９.６
ミリモル、硫酸マグネシウム上で予め乾燥)および上記b
項の生成物(２.８３g、６.３７ミリモル)の溶液に４−
オングストロームモレキュラーシーブスおよび過ルテニ
ウム酸アンモニウムテトラプロピル(２００mg)を加え
る。得られる混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を
セライトで濾過し、揮発物を蒸発させる。残渣を１:１
酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィー(メルクシリカゲル)に付して標記化合物(１.５
４g)を白色結晶で得る。m.p.１２５〜１２６℃;[α]Ｄ
＝−７０.３°(c＝０.４６,塩化メチレン);ＴＬＣ(１:
１酢酸エチル／ヘキサン)Ｒf＝０.２７。
【００３９】d)(Ｓ)−１−[Ｎ−フタルイミド−３−(２
−チエニル)−Ｌ−アラニル]−４−テトラヒドロ−２−
ピリジンカルボン酸・メチルエステル 塩化メチレン(３６ml)中の上記c項の生成物(１.５３g、
３.４５ミリモル)の溶液にアルゴン下、室温にてトリフ
ルオロ酢酸(７３μl)を加える。混合物を３.５時間ゆる
やかに還流する。室温に冷却後、混合物を５０％飽和重
炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、濃縮する。残渣を２:１ヘキサン／酢酸エチルで
溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル)に付して標記化合物(１.２２g)を白色泡状物で得
る。ＴＬＣ(３:２ヘキサン／酢酸エチル)Ｒf＝０.４
２。
【００４０】e)[５Ｓ−[５α,８α,１１aβ]]−５,６,
９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５−
フタルイミド−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ
[３,２−c]アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル 上記d項の生成物(１.１６g、２.７４ミリモル)をアルゴ
ン下、室温にて塩化メチレン(３５ml)に溶解する。トリ
フルオロメタンスルホン酸(１.８２ml)を加え、得られ
る混合物を１時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して黄色固体様の残
渣(１.１g)を得る。残渣を塩化メチレン(８ml)／メタノ
ール(１０ml)に溶解し、０℃に冷却する。混合物を過剰
のジアゾメタンで５分間処理する。酢酸で過剰のジアゾ
メタンを分解し、揮発物を除去する。黄色残渣を２:１
ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィー(メルクシリカゲル)に付して白色結晶生成物
(７２０mg)を得る。熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して分析上純粋な標記生成物(６７０mg)を得る。m.p.１
６３.５〜１６４℃;[α]Ｄ＝−１１９.５°(c＝０.４
３,塩化メチレン);ＴＬＣ(２:１ヘキサン／酢酸エチル)
Ｒf＝０.１５。
【００４１】f)[５Ｓ−[５α,８α,１１aβ]]−５,６,
９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−アミノ−６−
オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[３,２−
c]アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル 上記e項の生成物(６７０mg、１.５８ミリモル)をメタノ
ール(８ml)にアルゴン下、室温にて懸濁させる。混合物
をヒドラジン１水和物(０.１７ml)で処理し、均質に
し、１６時間撹拌する。混合物を濾過して白色沈澱物を
除去し、濾液を取り出して塩化メチレンで処理し、濾過
し、再度濾過物を取り出し白色結晶固体を得る。固体を
熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して標記化合物
(３７２mg)を白色針状晶で得る。m.p.１５１〜１５４
℃;[α]Ｄ＝−２０.９°(c＝０.４７,塩化メチレン);Ｔ
ＬＣ(４％メタノール／塩化メチレン)Ｒf＝０.３９。
【００４２】g)[５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１aβ]]−
５,６,９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[[２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−６−オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チ
エノ[３,２−c]アゼピン−８−カルボン酸メチルエステ
ル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(５８９mg、１.４５ミリモル)を酢
酸エチルおよび１０％重硫酸カリウムに分配する。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮して(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピ
オン酸を油状物で得る。残渣をアルゴン下、室温にて塩
化メチレン(１５ml)に溶解する。上記f項の生成物(３７
１mg、１.２６ミリモル)の添加後、混合物を０℃に冷却
し、トリエチルアミン(０.１９ml、１.３９ミリモル)を
加える。得られる混合物を５分間撹拌し、次いでヘキサ
フルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(５８５mg、１.３２
ミリモル)を加える。０℃で１時間撹拌後、反応混合物
を室温まで暖め、１６時間撹拌する。揮発物を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、５０％
飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄す
る。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
て残渣を３:２ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル)に付して所
望生成物(５０８mg)を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(１:１
酢酸エチル／ヘキサン)Ｒf＝０.６４。
【００４３】h)[５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１aβ]]−
５,６,９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−
メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミ
ノ]−６−オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ
[３,２−c]アゼピン−８−カルボン酸 メタノール(１０ml、アルゴン通気により脱酸素したも
の)中の上記g項の生成物(４９６mg、１.１ミリモル)の
溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(８ml、ア
ルゴン通気により脱酸素したもの)で処理する。得られ
る混合物をアルゴン下、１時間撹拌する。混合物を室温
まで暖め、さらに２.５時間撹拌する。混合物を１０％
重硫酸カリウムで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。こ
の残渣を１％酢酸を含有する３:２ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メルクシ
リカゲル)に付す。純生成物を含有する画分を合せ、濃
縮し、酢酸エチルで共沸蒸留し、水で洗浄して酢酸を除
去する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃
縮する。残渣を酢酸エチルに入れ、ヘキサンでトリチュ
レートする。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリー
化し、取り出し、減圧乾燥して標記生成物(４１６mg)を
白色粉末性泡状物で得る。[α]Ｄ＝＋２４.０°(c＝０.
５２,メタノール);ＴＬＣ(２％酢酸含有酢酸エチル)Ｒf
＝０.８４。ＨＰＬＣ:ＹＭＣ Ｓ−３ＯＤＳ(Ｃ−１８)
６.０×１５０mm;６４％(１０％水−９０％メタノール
−０.２％リン酸／３６％(９０％水−１０％メタノール
−０.２％リン酸)、流速＝１.５ml／分、イソクラティ
ック、２２０nmで検出;tR＝１１.８分により示される純
度は９５％である。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4・０.８Ｈ2Ｏ・０.２５ヘキサ
ン・０.２５酢酸エチルとして): 計算値:Ｃ５８.５５;Ｈ６.２４;Ｎ５.５７;Ｓ１２.７
６; 実測値:Ｃ５８.５５;Ｈ５.８８;Ｎ５.６４;Ｓ１２.５
６。
【００４４】実施例３ [５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１ａβ]]−５,６,９,１０,
１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−メルカプト−１
−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−６−オキソ
−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[２,３−c]アゼ
ピン−８−カルボン酸 a)Ｎ−フタルイミド−３−(３−チエニル)−Ｌ−アラニ
ン ３−(３−チエニル)−Ｌ−アラニン(２.４５g、１４.３
ミリモル)を水／p−ジオキサン(２２ml／１１ml)にアル
ゴン下、室温にて懸濁させる。炭酸ナトリウム(１.５２
g)を加え、混合物を均質になるまで撹拌する。Ｎ−カル
ベトキシフタルイミド(３.１４g)を加え、得られる混合
物を３.０時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。６Ｎ塩
酸を加えてpＨを１.５に調節し、混合物を酢酸エチルで
抽出する。有機層を１０％重硫酸カリウムおよび食塩水
で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濃縮する。粗生成物を１:１酢酸エチル／ヘキサン／１
％酢酸で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メル
クシリカゲル)に付す。純粋な所望生成物を含有する画
分を合せ、濃縮し、酢酸エチルで共沸蒸留し、水で洗浄
して酢酸を除去する。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、濃縮して標記化合物(３.２２g)を白色結晶
生成物で得る。m.p.１６６〜１６８℃;[α]Ｄ＝−１４
６.８°(c＝０.４６,塩化メチレン);ＴＬＣ(１％酢酸含
有１:１酢酸エチル／ヘキサン)Ｒf＝０.３１。
【００４５】b)Ｎ−[Ｎ−フタルイミド−３−(３−チエ
ニル)−Ｌ−アラニル]−６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイ
シン・メチルエステル 塩化メチレン(４１ml)／ジメチルホルムアミド(１１ml)
中の６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
塩酸塩(１０.６６ミリモル)の溶液にＮ−メチルモルホ
リン(１.８９ml、１８.１２ミリモル)をアルゴン下、室
温にて加える。得られる混合物を０℃に冷却し、続いて
Ｎ−フタルイミド−３−(３−チエニル)−Ｌ−アラニン
(３.２１g、１０.６６ミリモル)、ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール(１.４８g、１０.９８ミリモル)および１
−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド(２.２５g、１１.７３ミリモル)を加える。０℃
で３０分間撹拌した後、混合物を室温に暖め、２時間撹
拌する。揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分
配する。有機層を０.５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、有機層を乾燥(硫
酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣を４:１酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィー(メルクシリカゲル)に付して標記化合物(３.８g)を
白色泡状物で得る。ＴＬＣ(酢酸エチル)Ｒｆ＝０.５
６。
【００４６】c)Ｎ−[Ｎ−フタルイミド−３−(３−チエ
ニル)−Ｌ−アラニル]−６−オキソ−Ｌ−ノルロイシン
・メチルエステル 塩化メチレン(４０ml)の入ったフラスコに塩化オキサリ
ル(０.８４ml、９.７８ミリモル)をアルゴン下、−７８
℃にて加える。塩化メチレン(２ml)中のジメチルスルホ
キシド(１.３９ml、１９.５６ミリモル)を滴下した後、
混合物を２０分間撹拌する。塩化メチレン(２０ml)中の
上記b項の生成物(３.６２g、８.１５ミリモル)の溶液を
加え、混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン(７.
０ml)を加え、混合物を５分間撹拌する。室温まで暖め
た後、混合物を酢酸エチルと０.５Ｎ塩酸に分配し、有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮して白色結晶を得る。結晶をエチルエーテルで
トリチュレートし、濾過収集して標記化合物(３.０４g)
を得る。m.p.１０２〜１０４℃;[α]Ｄ＝−５８.０°(c
＝０,６８,塩化メチレン);ＴＬＣ(酢酸エチル)Ｒf＝０.
８３。
【００４７】d)(Ｓ)−１−[Ｎ−フタルイミド−３−(３
−チエニル)−Ｌ−アラニル]−４−テトラヒドロ−２−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(７０ml)中の上記c項の生成物(３.０２g、
６.８３ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(０.１５m
l)をアルゴン下、室温にて加える。混合物をゆるやかに
３時間還流する。室温まで冷却後、混合物を５０％飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過し、濃縮する。残渣を３:２ヘキサン／酢酸エチル
で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリ
カゲル)に付し、標記化合物(２.４９g)を白色泡状物で
得る。ＴＬＣ(３:２ヘキサン／酢酸エチル)Ｒf＝０.４
４。
【００４８】e)[５Ｓ−[５α,８α,１１aβ]]−５,６,
９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−６−オキソ−５−
フタルイミド−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ
[２,３−c]アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル 上記d項の生成物(２.２９g、５.４０ミリモル)を塩化メ
チレン(７０ml)にアルゴン下、室温にて溶解する。トリ
フルオロメタンスルホン酸(３.６ml)を加え、得られる
混合物を０.５時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して暗橙色油状
物を得る。残渣を塩化メチレン(１５ml)／メタノール
(２０ml)に溶解し、０℃に冷却する。混合物を過剰のジ
アゾメタンで５分間処理する。酢酸で過剰のジアゾメタ
ンを分解し、揮発物を除去する。残渣を１:１ヘキサン
／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル)に付して標記化合物(４４１mg)を白
色結晶生成物で得る。m.p.１３２〜１３４℃;[α]Ｄ＝
−８７.４°(c＝０.４７,塩化メチレン);ＴＬＣ(１:１
ヘキサン／酢酸エチル)Ｒf＝０.５。
【００４９】f)[５Ｓ−[５α,８α,１１aβ]]−５,６,
９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−アミノ−６−
オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[２,３−
c]アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル 上記e項の生成物(３７０mg、０.８７ミリモル)をメタノ
ール(８ml)にアルゴン下、室温にて懸濁させる。塩化メ
チレン(４ml)を加えて均質混合物にした後、混合物をヒ
ドラジン１水和物(０.０９ml、１.９２ミリモル、２.２
当量)で処理し、１.５時間撹拌する。揮発物を蒸発さ
せ、残渣をトルエンで２回チエイスする。残渣をメタノ
ールに再溶解し、室温で７２時間撹拌する。混合物を濾
過して白色沈澱物を除去し、濾液を取り出し、塩化メチ
レンで処理し、濾過し、濾過物を再度取り出して標記生
成物(３００mg)を黄色油状物で得る。ＴＬＣ(４％メタ
ノール／塩化メチレン)Ｒf＝０.６３。
【００５０】g)[５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１aβ]]−
５,６,９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[[２−
(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]
アミノ]−６−オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チ
エノ[２,３−c]アゼピン−８−カルボン酸メチルエステ
ル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(４０６mg、１.０ミリモル)を酢酸
エチルと１０％重硫酸カリウムに分配する。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮
して(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸を
油状物で得る。残渣を塩化メチレン(１０ml)にアルゴン
下、室温にて溶解する。上記f項の生成物(０.８７ミリ
モル)を加えた後、混合物を０℃に冷却し、トリエチル
アミン(０.１３ml、０.９６ミリモル)を加える。得られ
る混合物を５時間撹拌し、次いでヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノプロピル)ホスホニウム(４０３mg、０.９１ミリ
モル)を加える。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室
温まで暖め、１６時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残
渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、５０％飽和重
炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄する。有機
層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して残渣を
３:２ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカゲル)に付して所望生成物
(３６７mg)を黄色油状物で得る。ＴＬＣ(１:１酢酸エチ
ル／ヘキサン)Ｒf＝０.５２。
【００５１】h)[５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１aβ]]−
５,６,９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−
メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミ
ノ]−６−オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ
[２,３−c]アゼピン−８−カルボン酸 メタノール(８ml、アルゴン通気により脱酸素したもの)
中の上記g項の生成物(３６５mg、０.７８ミリモル)の溶
液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(６ml、アル
ゴン通気により脱酸素したもの)で処理する。得られる
混合物をアルゴン下、０.５時間撹拌する。混合物を室
温まで暖め、さらに４.５時間撹拌する。混合物を１０
％重硫酸カリウムで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。
この残渣を１％酢酸含有３:２ヘキサン／酢酸エチルで
溶離するフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ
ゲル)に付す。純生成物含有画分を合せ、濃縮し、酢酸
エチルで共沸蒸留し、水で洗浄して酢酸を除去する。有
機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残
渣を酢酸エチルに加え、ヘキサンでトリチュレートす
る。溶媒を除去し、残渣をヘキサンでスラリー化し、取
り出して減圧乾燥して標記化合物(３１０mg)を白色粉末
性泡状物で得る。[α]Ｄ＝＋２９.８°(c＝０.３８,塩
化メチレン);ＴＬＣ(２％酢酸含有酢酸エチル)Ｒf＝０.
８２。 ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６.０×１
５０mm；６５％：１０％水−９０％メタノール−０.２
％リン酸／３５％：９０％水−１０％メタノール−０.
２％リン酸；流速１.５ml／分,イソクラティック,２２
０nmで検出；ｔR＝１１.９分により示される純度は９
９.２％である。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・１.０Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ５７.０５；Ｈ５.６７；Ｎ６.０５；Ｓ１３.
８４； 実測値：Ｃ５７.１５；Ｈ５.５６；Ｎ５.９５；Ｓ１３.
３０。
【００５２】実施例４ 下記組成を有する１０００個の錠剤を充分なバルク量か
ら製造する。
【表１】 [５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１ａβ]]−５,６,９,１０, ２００mg １１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−メルカプト−１ −オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−６−オキソ −４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[２,３−c]アゼ ピン−８−カルボン酸 コーンスターチ １００mg ゼラチン ２０mg アビセル(微結晶セルロース) ５０mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ３７５mg 実施例３の生成物とコーンスターチをゼラチン水溶液と
ともに混合する。混合物を乾燥し、微粉末になるまです
りつぶす。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を混合し、造粒処理を行う。次いで、混合物を錠剤成型
機で打錠し、それぞれ２００mgの有効成分を含有する１
０００個の錠剤を製造する。同様の手順により、実施例
１および２の生成物を含有する錠剤を製造することがで
きる。同様の操作により、５０mg〜５００mgの有効成分
を含有する錠剤またはカプセル剤を製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/14 7019−4Ｃ 491/147 7019−4Ｃ 495/14 Ｅ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ａは 【化２】 Ｒ1およびＲ12は独立して水素、アルキル、アルケニ
    ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キルアルキレン、アリールアルキレン、置換アリールア
    ルキレンおよびヘテロアリールアルキレンから選ばれる
    基、あるいはＲ1およびＲ12はそれらが結合する炭素原
    子と一緒になってシクロアルキル環またはベンゾ縮合シ
    クロアルキル環を形成する；Ｒ2は水素、 【化３】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3、Ｒ5およびＲ7は独立して水
    素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、
    置換アリール−(ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p
    −、 【化４】 から選ばれる基；Ｒ4はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
    Ｈ2)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ2)p−、置換
    アリール−(ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p
    −；Ｒ6はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
    (ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
    (ＣＨ2)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)p−；Ｒ8は
    水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
    Ｒ9は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
    ニル；Ｒ10は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)p
    −；Ｒ11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
    (ＣＨ2)p−、アリール−(ＣＨ2)p−、置換アリール−
    (ＣＨ2)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ2)p−、またはＲ11
    が式： 【化５】 を示して−Ｓ−Ｒ11が対称ジスルフィドを形成する；ｍ
    は０または２；ｎは０または１；ｑは０または１〜３の
    整数；ｐは０または１〜６の整数； 【化６】 は 【化７】 から選ばれる芳香族ヘテロ原子含有環式基を表す；Ｘ1
    はＳまたはＮＨ；Ｘ2はＳ、ＯまたはＮＨ；およびＲ13
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
    チオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
    ル、アミノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキ
    ル)2またはヒドロキシである]で示される化合物および
    その医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 【化８】 Ａが 【化９】 Ｒ2が水素、 【化１０】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3が水素または炭素数１〜４の低
    級アルキル；ｎが０または１；Ｒ12が水素；Ｒ11が炭素
    数１〜４の低級アルキル；Ｒ1がアリール−ＣＨ2−、置
    換アリール−ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、シク
    ロアルキル−ＣＨ2−(ここでシクロアルキルの炭素数は
    ５〜７)または炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖アルキ
    ル；Ｒ6が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニ
    ル；およびｍが１または２である請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素または 【化１１】 特に水素；Ｒ3が水素；ｎが０；Ｒ1がベンジル；および
    ｍが２である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 [４Ｓ−[４α,７α(Ｒ＊),１３ｂβ]]−
    １,３,４,６,７,８,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−６−
    オキソ−７−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
    ニルプロピル)アミノ]−２Ｈ−ピリド[１',２'：１,２]
    アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−４−カルボン酸；ま
    たは[５Ｓ−[５α(Ｒ＊),８α,１１ａβ]]−５,６,９,
    １０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−メルカプ
    ト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−６−
    オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[３,２−
    c]アゼピン−８−カルボン酸；または[５Ｓ−[５α(Ｒ
    ＊),８α,１１ａβ]]−５,６,９,１０,１１,１１a−ヘ
    キサヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−
    フェニルプロピル)アミノ]−６−オキソ−４Ｈ,８Ｈ−
    ピリド[１,２−a]チエノ[２,３−c]アゼピン−８−カル
    ボン酸である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 医薬的に許容しうる担体および１個また
    はそれ以上の式： 【化１２】 [式中、ｍ、Ａ、Ｒ3および 【化１３】 は請求項１と同意義である]で示される化合物およびそ
    の医薬的に許容しうる塩からなる高血圧症および鬱血性
    心不全などの心臓血管疾患の治療に有用な医薬組成物。
  6. 【請求項６】 式： 【化１４】 で示される化合物の製造法であって、 ａ)Ａが 【化１５】 およびＲ3が水素である場合、式： 【化１６】 で示されるアシルメルカプト側鎖またはその活性化体を
    式： 【化１７】 [式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ12、Ｒ6および 【化１８】 は請求項１と同意義であり、Ｒ3はカルボン酸保護基で
    ある]で示される縮合多環式ラクタムとカップリングさ
    せ、次いで、アシル基 【化１９】 および保護基Ｒ3を除去する； ｂ)Ａが 【化２０】 である場合、式： 【化２１】 で示されるカルボン酸またはその活性化体を式： 【化２２】 [式中、ｑ、ｍ、Ｒ1、Ｒ12および 【化２３】 は請求項１と同意義であり、Ｒ3およびＲ7はカルボン酸
    保護基である]で示される縮合多環式ラクタムとカップ
    リングさせる； ｃ)Ａが 【化２４】 である場合、式： 【化２５】 で示されるケト酸またはエステルもしくは式： 【化２６】 で示されるトリフレートを、式： 【化２７】 [式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7および 【化２８】 は請求項１と同意義である]で示される縮合多環式ラク
    タムと反応させる；次いでｄ)Ａが 【化２９】 である場合、式： 【化３０】 で示されるホスホノクロリデートを式： 【化３１】 [式中、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および 【化３２】 は請求項１と同意義である]で示される縮合多環式ラク
    タムとカップリングさせることを特徴とする製造法。
  7. 【請求項７】 式： 【化３３】 [式中、ｍ、Ｒ3および 【化３４】 は請求項１と同意義である］で示される化合物。
  8. 【請求項８】 ［４Ｓ−[４α,７α,１３ｂβ]]−１,
    ３,４,６,７,８,１３,１３ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
    ソ−７−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニル
    プロピル)アミノ]−２Ｈ−ピリド[１',２'：１,２]アゼ
    ピノ[３,４−ｂ]インドール−４−カルボン酸；または
    [５Ｓ−[５α,８α,１１ａβ]]−５,６,９,１０,１１,
    １１a−ヘキサヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オ
    キソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−６−オキソ−４
    Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−a]チエノ[３,２−c]アゼピン
    −８−カルボン酸；または[５Ｓ−[５α,８α,１１ａ
    β]]−５,６,９,１０,１１,１１a−ヘキサヒドロ−５−
    [(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
    ル)アミノ]−６−オキソ−４Ｈ,８Ｈ−ピリド[１,２−
    a]チエノ[２,３−c]アゼピン−８−カルボン酸である請
    求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式： 【化３５】 [式中、Ｒ3はカルボン酸保護基であり、ｍおよび 【化３６】 は請求項１と同意義である]で示される縮合多環式ラク
    タムの製造法であって、 ａ)式： 【化３７】 で示されるＮ保護カルボン酸を式： 【化３８】 で示されるアミノ酸エステルとカップリングさせ、式： 【化３９】 で示される化合物を得る； ｂ)ａ項のアルコール生成物を対応するアルデヒドに変
    換する； ｃ)ｂ項のアルデヒド生成物を強酸で処理して環化し、
    式： 【化４０】 で示される化合物を得る； ｄ)ｃ項の環化生成物をヒドラジン１水和物で処理して
    Ｎ−フタルイミド保護基を除去することを特徴とする製
    造法。
  10. 【請求項１０】 式： 【化４１】 [式中、Ｒ3はカルボン酸保護基であり、ｍおよび 【化４２】 は請求項１と同意義である]で示される化合物。
JP6283297A 1993-11-18 1994-11-17 縮合多環式ラクタム含有化合物 Pending JPH07196658A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/153,854 US5525723A (en) 1993-11-18 1993-11-18 Compounds containing a fused multiple ring lactam
US153854 1993-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07196658A true JPH07196658A (ja) 1995-08-01

Family

ID=22549020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6283297A Pending JPH07196658A (ja) 1993-11-18 1994-11-17 縮合多環式ラクタム含有化合物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5525723A (ja)
EP (1) EP0657453B1 (ja)
JP (1) JPH07196658A (ja)
AT (1) ATE175966T1 (ja)
AU (1) AU673111B2 (ja)
CA (1) CA2134149A1 (ja)
DE (1) DE69416095T2 (ja)
DK (1) DK0657453T3 (ja)
ES (1) ES2126697T3 (ja)
GR (1) GR3029988T3 (ja)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3563738B2 (ja) * 1993-06-11 2004-09-08 エーザイ株式会社 アミノ酸誘導体
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
KR100348949B1 (ko) * 1994-02-14 2003-01-24 메렐 파마슈티칼스 인크. 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체
HUT76479A (en) * 1994-02-14 1997-09-29 Merrell Pharma Inc Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
DK0750631T3 (da) * 1994-02-14 2000-10-23 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamido-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-3-ondisulfidderivater som enkephalinase- og ACE-inhibitorer
ES2131806T3 (es) * 1994-02-14 1999-08-01 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados de disulfuro de mercaptoacetilamida utiles como inhibidores de encefalinasa y ace.
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
CN1241924C (zh) * 1994-12-21 2006-02-15 阿温蒂斯药物公司 制备脑啡肽酶与血管紧张素转化酶抑制剂中间体的新方法及其中间体
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US6006238A (en) * 1997-01-31 1999-12-21 Network Computing Devices, Inc. Method and apparatus for migrating/shadowing data between a server and its clients
US6340752B1 (en) 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
IT1298268B1 (it) * 1998-02-18 1999-12-20 Zambon Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-bromo-3-fenil- propionico
IT1298267B1 (it) * 1998-02-18 1999-12-20 Zambon Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-acetiltio-3-fenil- propionico e dei suoi sali
CA2332608C (en) 1998-06-17 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
TR200200515T2 (tr) * 1999-08-30 2002-11-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Renin-anjiyotensin sistem önleyicilerinin kardiyovasküler vakaların engellenmesinde kullanılması.
ATE275129T1 (de) 2000-03-30 2004-09-15 Ajinomoto Kk Verfahren zur herstellung von aromatischen acylthiocarbonsäurederivaten
PL366011A1 (en) 2000-09-29 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Dynamic resolution of isomers and resolved isomers
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
US6984645B2 (en) * 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090186817A1 (en) * 2006-03-21 2009-07-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2195034A2 (en) * 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009158380A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CN116693531A (zh) * 2023-06-09 2023-09-05 河南师范大学 一种桥联多环内酰胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4432972A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4873235A (en) * 1982-06-01 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams as antihypertensives
US4460579A (en) * 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4801609B1 (en) * 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
NZ241023A (en) * 1990-12-21 1994-10-26 Merrell Dow Pharma Condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5225401A (en) * 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
AU657793B2 (en) * 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
DK0625987T3 (da) * 1992-02-14 1999-01-11 Merrell Pharma Inc Aminoacetylmercaptoacetylamid-derivater, der kan anvendes som inhibitorer af enkephalinase og ACE
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
ATE182892T1 (de) * 1992-05-15 1999-08-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamide von pyridazo(1,2-a>(1,2>- diazepin -derivaten als eukephalinase und ace- inhibitoren
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
DE69329701T2 (de) * 1992-10-30 2001-05-10 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid substituiertes bizyclisches laktam zur verwendung als enkephalinase und ace-hemmer
JP3563738B2 (ja) * 1993-06-11 2004-09-08 エーザイ株式会社 アミノ酸誘導体
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam

Also Published As

Publication number Publication date
ES2126697T3 (es) 1999-04-01
ATE175966T1 (de) 1999-02-15
DE69416095T2 (de) 1999-07-15
DE69416095D1 (de) 1999-03-04
EP0657453B1 (en) 1999-01-20
AU7887994A (en) 1995-05-25
US5637698A (en) 1997-06-10
US5525723A (en) 1996-06-11
CA2134149A1 (en) 1995-05-19
DK0657453T3 (da) 1999-09-13
GR3029988T3 (en) 1999-07-30
AU673111B2 (en) 1996-10-24
EP0657453A1 (en) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
JP3273840B2 (ja) ベンゾ縮合ラクタム類
EP0640617B1 (en) Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds
EP0747393B1 (en) Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
JP2008545780A (ja) 有機化合物
AU6161399A (en) Thrombin inhibitors
JPH08337527A (ja) ジアゼピン含有二重作用抑制剤
US5587375A (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5817654A (en) N-substituted naphthofused lactams
US5877313A (en) Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
AU5457100A (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
EP0500989B1 (en) N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents
JPH0688989B2 (ja) アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類
EP0706525A1 (en) Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JP5069108B2 (ja) オクタヒドロピロロ［２，３，ｃ］ピリジン誘導体と、その医薬としての利用法
JPH05222013A (ja) 巨環ラクタム誘導体
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
JP3162587B2 (ja) 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤
US7084134B2 (en) Thrombin inhibitors
CS237325B2 (cs) Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů
JPH05271187A (ja) ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20040406