JP3162587B2 - 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 - Google Patents
新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤Info
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- JP3162587B2 JP3162587B2 JP24913094A JP24913094A JP3162587B2 JP 3162587 B2 JP3162587 B2 JP 3162587B2 JP 24913094 A JP24913094 A JP 24913094A JP 24913094 A JP24913094 A JP 24913094A JP 3162587 B2 JP3162587 B2 JP 3162587B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集阻害活性を有
する新規複素環誘導体化合物に関し、医療の分野、特に
血栓性の疾病、例えば脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、
末梢性動脈閉塞症等の疾病の予防や治療に使用される。
する新規複素環誘導体化合物に関し、医療の分野、特に
血栓性の疾病、例えば脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、
末梢性動脈閉塞症等の疾病の予防や治療に使用される。
【０００２】
【従来の技術】食生活の変化、人口の高齢化等により循
環器系の疾患が増加してきているが、その五割前後は血
栓が原因と見られている。生体内に於ける血栓の生成に
は血小板が大きな役割を果たしており、血小板機能を抑
制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシクロオキシ
ゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイクラーゼ
を活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用されてい
る。
環器系の疾患が増加してきているが、その五割前後は血
栓が原因と見られている。生体内に於ける血栓の生成に
は血小板が大きな役割を果たしており、血小板機能を抑
制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシクロオキシ
ゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイクラーゼ
を活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用されてい
る。
【０００３】近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明され、GPIIb/IIIaに
対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血小板凝集阻害剤
として上記血栓性の疾病の治療や予防に有用であること
が期待されている（Trends in Pharmacological Scienc
e，１３巻，４１３ページ，１９９２年）。本拮抗作用
を有する化合物としてモノクローナル抗体（Ann. New Y
ork Acad. Sci.,６１４巻，１９３ページ，１９９１
年）、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸からなる
トリペプチド誘導体（J. Med. Chem.,３５巻，２０４０
ページ，１９９２年）、アミジノフェニル誘導体（J. M
ed. Chem.,３５巻，４３９３ページ，１９９２年、特開
平４−２６４０６８、特開平４−３３４３５１、ＥＰ５
４２３６３、ＥＰ５４２７０８等）、チロシン誘導体
（J. Med. Chem.,３５巻，４６４０ページ，１９９２
年）及びピペリジン誘導体（J. Med. Chem.,３５巻，４
３９３ページ，１９９２年）等が知られている。一方
で、血栓性疾患の治療剤や予防剤としては出血などの副
作用がなく、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれてい
るといえる。
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明され、GPIIb/IIIaに
対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血小板凝集阻害剤
として上記血栓性の疾病の治療や予防に有用であること
が期待されている（Trends in Pharmacological Scienc
e，１３巻，４１３ページ，１９９２年）。本拮抗作用
を有する化合物としてモノクローナル抗体（Ann. New Y
ork Acad. Sci.,６１４巻，１９３ページ，１９９１
年）、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸からなる
トリペプチド誘導体（J. Med. Chem.,３５巻，２０４０
ページ，１９９２年）、アミジノフェニル誘導体（J. M
ed. Chem.,３５巻，４３９３ページ，１９９２年、特開
平４−２６４０６８、特開平４−３３４３５１、ＥＰ５
４２３６３、ＥＰ５４２７０８等）、チロシン誘導体
（J. Med. Chem.,３５巻，４６４０ページ，１９９２
年）及びピペリジン誘導体（J. Med. Chem.,３５巻，４
３９３ページ，１９９２年）等が知られている。一方
で、血栓性疾患の治療剤や予防剤としては出血などの副
作用がなく、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれてい
るといえる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は前記課題
を解決するために研究を重ねた結果、ある種の新規複素
環誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有することを見いだし
た。従って本発明は、新規複素環誘導体、及び該化合物
を含有する血小板凝集阻害剤を提供することを目的とし
ている。
を解決するために研究を重ねた結果、ある種の新規複素
環誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有することを見いだし
た。従って本発明は、新規複素環誘導体、及び該化合物
を含有する血小板凝集阻害剤を提供することを目的とし
ている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明による新規複素環
誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる複素環誘導体
並びに薬理学的に許容されるそれらの塩、及び溶媒和
物、
誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる複素環誘導体
並びに薬理学的に許容されるそれらの塩、及び溶媒和
物、
【化６】 ［式中、Ａが上記式(III)を表わし、Ｄは結合を、Ｅと
Ｆは−ＣＲ4＝を、Ｇは−Ｓ−を、ｐは１を、ｑは２を
表わし、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基およびベンジ
ル基を表し、Ｙは基−（ＣＯ） −Ｎ（Ｒ 1 ）−（ＣＨＲ
2 ） −（Ｃ＝Ｏ）−｛基中、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基（この低級アルキル基の１以上の水素原子は、水
酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、等で置換されていても良い）、またはフ
ェニル低級アルキル基（ここで、フェニル基部分の１以
上の水素原子は、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシメチルオ
キシ基またはハロ低級アルキル基で置換されていても良
い）を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基（この低
級アルキル基の１以上の水素原子は、水酸基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
等で置換されていても良い）、またはフェニル低級アル
キル基（ここで、フェニル基部分の１以上の水素原子
は、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシメチルオキシ基または
ハロ低級アルキル基で置換されていても良い）を表す。
またＲ1、Ｒ2は結合して飽和または不飽和の５〜６員環
を形成しても良い。 ｝、Ｂは結合を、Ｚは−Ｏ−また
は−ＣＨ2−を、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、また
は生理学的条件下で除去されるエステル残基を表す］で
ある。
Ｆは−ＣＲ4＝を、Ｇは−Ｓ−を、ｐは１を、ｑは２を
表わし、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基およびベンジ
ル基を表し、Ｙは基−（ＣＯ） −Ｎ（Ｒ 1 ）−（ＣＨＲ
2 ） −（Ｃ＝Ｏ）−｛基中、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基（この低級アルキル基の１以上の水素原子は、水
酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、等で置換されていても良い）、またはフ
ェニル低級アルキル基（ここで、フェニル基部分の１以
上の水素原子は、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシメチルオ
キシ基またはハロ低級アルキル基で置換されていても良
い）を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基（この低
級アルキル基の１以上の水素原子は、水酸基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
等で置換されていても良い）、またはフェニル低級アル
キル基（ここで、フェニル基部分の１以上の水素原子
は、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシメチルオキシ基または
ハロ低級アルキル基で置換されていても良い）を表す。
またＲ1、Ｒ2は結合して飽和または不飽和の５〜６員環
を形成しても良い。 ｝、Ｂは結合を、Ｚは−Ｏ−また
は−ＣＨ2−を、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、また
は生理学的条件下で除去されるエステル残基を表す］で
ある。
【０００６】また本発明による血小板凝集阻害剤は、前
記一般式（Ｉ）で表される化合物並びにその薬理学的に
許容される塩、及び溶媒和物と、薬学上許容される担体
とを含有してなるもの、である。本発明による化合物は
血小板の凝集阻害活性に優れ、さらに出血や、阻害作用
の選択性の低さなどに起因する副作用の無いものであ
る。従って本発明によれば、人体に安全な血小板凝集阻
害剤を提供することができる。
記一般式（Ｉ）で表される化合物並びにその薬理学的に
許容される塩、及び溶媒和物と、薬学上許容される担体
とを含有してなるもの、である。本発明による化合物は
血小板の凝集阻害活性に優れ、さらに出血や、阻害作用
の選択性の低さなどに起因する副作用の無いものであ
る。従って本発明によれば、人体に安全な血小板凝集阻
害剤を提供することができる。
【０００７】本明細書において、置換基または置換基の
一部としての「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」
という語は、置換基が直鎖または分岐鎖の炭素数１〜
６、好ましくは１〜４、のアルキル基またはアルコキシ
基を意味する。さらに、「ハロ低級アルキル」という語
は、その中の１以上の水素原子がハロゲン原子で置換さ
れている低級アルキル基を意味するものとする。
一部としての「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」
という語は、置換基が直鎖または分岐鎖の炭素数１〜
６、好ましくは１〜４、のアルキル基またはアルコキシ
基を意味する。さらに、「ハロ低級アルキル」という語
は、その中の１以上の水素原子がハロゲン原子で置換さ
れている低級アルキル基を意味するものとする。
【０００８】一般式（Ｉ）中の基ＹにおいてＲ1、Ｒ
2は、水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級ア
ルキル基を表す。ここで、この低級アルキル基の１以上
の水素原子は置換されていても良く、その置換基の具体
例としては水酸基、低級アルコキシ基（好ましくは、メ
トキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ
基）、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素
原子）、アミノ基、低級アルキルアミノ基（好ましく
は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ基）、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル）等が挙げられる。また
フェニル低級アルキル基（好ましくは、ベンジル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル）のフェニル基
部分の１以上の水素原子は置換されていても良く、その
置換基の具体例としては、水酸基、低級アルコキシ基
（好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ基）、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、
臭素、フッ素原子）、アミノ基、低級アルキルアミノ基
（好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基）、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基（好ましくは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、カルボキ
シメチルオキシ基、ハロ低級アルキル基（好ましくは、
トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）が挙げられ
る。
2は、水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級ア
ルキル基を表す。ここで、この低級アルキル基の１以上
の水素原子は置換されていても良く、その置換基の具体
例としては水酸基、低級アルコキシ基（好ましくは、メ
トキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ
基）、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素
原子）、アミノ基、低級アルキルアミノ基（好ましく
は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ基）、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル）等が挙げられる。また
フェニル低級アルキル基（好ましくは、ベンジル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル）のフェニル基
部分の１以上の水素原子は置換されていても良く、その
置換基の具体例としては、水酸基、低級アルコキシ基
（好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ基）、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、
臭素、フッ素原子）、アミノ基、低級アルキルアミノ基
（好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基）、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基（好ましくは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、カルボキ
シメチルオキシ基、ハロ低級アルキル基（好ましくは、
トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）が挙げられ
る。
【０００９】Ｒ1、Ｒ2は結合して飽和または不飽和の５
〜６員環を形成することもできるが、該複素環は５員環
が好ましい。５員複素環としてはピロリジン、ピロリ
ン、ピロールが挙げられる。
〜６員環を形成することもできるが、該複素環は５員環
が好ましい。５員複素環としてはピロリジン、ピロリ
ン、ピロールが挙げられる。
【００１０】一般式（Ｉ）中の基Ａは前記した式（II
I）で表される基を表す。ここで、Ｒ3は水素原子、低級
アルキルまたはアミジノ基を表す。この低級アルキル基
の１以上の水素原子は置換されていても良く、その具体
例としては、水酸基、ハロゲン原子（好ましくは、塩
素、臭素、フッ素原子）、アミノ基、または低級アルキ
ルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）が挙げられる。
I）で表される基を表す。ここで、Ｒ3は水素原子、低級
アルキルまたはアミジノ基を表す。この低級アルキル基
の１以上の水素原子は置換されていても良く、その具体
例としては、水酸基、ハロゲン原子（好ましくは、塩
素、臭素、フッ素原子）、アミノ基、または低級アルキ
ルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）が挙げられる。
【００１１】また、式（III）が表す基としては、４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イルまたは３−イルが挙げられる。
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イルまたは３−イルが挙げられる。
【００１２】一般式（Ｉ）において、Ｒ 6 が表す低級ア
ルキルの好ましい例としては、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、またはn-、iso-、sec-、t-ブチル
等が挙げられる。またＲ6は生理学的条件下で除去され
得るエステル残基を表すことができ、その具体例として
は、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル基、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が挙げ
られる。
ルキルの好ましい例としては、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、またはn-、iso-、sec-、t-ブチル
等が挙げられる。またＲ6は生理学的条件下で除去され
得るエステル残基を表すことができ、その具体例として
は、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル基、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が挙げ
られる。
【００１３】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。このような塩としては薬理学上許容される非毒
性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の無
機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素
酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩等の酸付加塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。ま
た、本発明による化合物はその溶媒和物とすることがで
き、好ましい溶媒和物としては、水和物、エタノール和
物が挙げられる。
できる。このような塩としては薬理学上許容される非毒
性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の無
機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素
酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩等の酸付加塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。ま
た、本発明による化合物はその溶媒和物とすることがで
き、好ましい溶媒和物としては、水和物、エタノール和
物が挙げられる。
【００１４】本発明に開示された一般式（Ｉ）で表され
る化合物は、以下に示す方法により合成される。 １）Ｙが基−（ＣＯ） −Ｎ（Ｒ 1 ）−（ＣＨＲ 2 ） −
（ＣＯ） −（基中Ｒ1 Ｒ 2 は前記の意味を表す）である
場合、下記の反応により一般式（Ｉ）の化合物を合成で
きる。
る化合物は、以下に示す方法により合成される。 １）Ｙが基−（ＣＯ） −Ｎ（Ｒ 1 ）−（ＣＨＲ 2 ） −
（ＣＯ） −（基中Ｒ1 Ｒ 2 は前記の意味を表す）である
場合、下記の反応により一般式（Ｉ）の化合物を合成で
きる。
【化７】 一般式（IV）（式中、Ａ、Ｂは前記の意味を表すが、Ａ
中のＲ3は 前記の意味の他にアミノ基の保護基も含
む。Ｌはハロゲン原子、アルキル或いはアリールスルホ
ニルオキシ基を表す）で表される化合物と一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6 、Ｚは前記の意味を表すが、Ｒ6
は前記の意味の他にカルボキシル基の保護基も含む）で
表される化合物を、塩基の存在下或いは非存在下に反応
に関与しない溶媒中、３０分〜４８時間、好ましくは１
〜１０時間、−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８
０℃で反応を行ない、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることがで
きる。前記一般式（IV）で示される化合物は公知の方
法、例えば、Chem.Pharm.Bull.,３４巻，９号，３７４
７ページ，１９８６年、Ark.Kemi.,３２巻，２１７ペー
ジ，１９７０年、特開昭５７−１５０６８７、特開昭６
３−２９９２に準じて、また一般式（Ｖ）で示される化
合物は、例えば、J.Med.Chem.,３５巻，４３９３ペー
ジ，１９９２年に準じて合成される。
中のＲ3は 前記の意味の他にアミノ基の保護基も含
む。Ｌはハロゲン原子、アルキル或いはアリールスルホ
ニルオキシ基を表す）で表される化合物と一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6 、Ｚは前記の意味を表すが、Ｒ6
は前記の意味の他にカルボキシル基の保護基も含む）で
表される化合物を、塩基の存在下或いは非存在下に反応
に関与しない溶媒中、３０分〜４８時間、好ましくは１
〜１０時間、−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８
０℃で反応を行ない、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることがで
きる。前記一般式（IV）で示される化合物は公知の方
法、例えば、Chem.Pharm.Bull.,３４巻，９号，３７４
７ページ，１９８６年、Ark.Kemi.,３２巻，２１７ペー
ジ，１９７０年、特開昭５７−１５０６８７、特開昭６
３−２９９２に準じて、また一般式（Ｖ）で示される化
合物は、例えば、J.Med.Chem.,３５巻，４３９３ペー
ジ，１９９２年に準じて合成される。
【００１５】２）Ａ中の基Ｒ3がアミジノ基である一般
式（Ｉ）の化合物の場合、下記の反応により一般式
（Ｉ）の化合物を合成できる。
式（Ｉ）の化合物の場合、下記の反応により一般式
（Ｉ）の化合物を合成できる。
【化８】 一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ6は前記の意
味を表すが、Ｒ6はカルボキシル基の保護基も含み、Ａ
中のＲ3は水素原子である）で表される化合物と一般式
（VI）の化合物を、塩基の存在下或いは非存在下に反応
に関与しない溶媒中、３０分〜４８時間、好ましくは１
〜１０時間、−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８
０℃で反応を行ない、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることがで
きる。
味を表すが、Ｒ6はカルボキシル基の保護基も含み、Ａ
中のＲ3は水素原子である）で表される化合物と一般式
（VI）の化合物を、塩基の存在下或いは非存在下に反応
に関与しない溶媒中、３０分〜４８時間、好ましくは１
〜１０時間、−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８
０℃で反応を行ない、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることがで
きる。
【００１６】３）一般式（Ｉ）の化合物は下記反応によ
っても合成できる。
っても合成できる。
【化９】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ 6 、Ｌは前記の意味を表す
が、Ａ中のＲ3はアミノ基の保護基を表しても良く、Ｒ6
は水素原子ではない］本反応は、一般式（VII）で表さ
れる化合物と一般式（VIII）で表される化合物を、塩基
の存在下或いは非存在下に反応に関与しない溶媒中、３
０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間、−３０〜１
８０℃、好ましくは−２０〜８０℃で反応を行ない、必
要に応じて保護基を除去することにより一般式（Ｉ）で
表される化合物を得ることができる。
が、Ａ中のＲ3はアミノ基の保護基を表しても良く、Ｒ6
は水素原子ではない］本反応は、一般式（VII）で表さ
れる化合物と一般式（VIII）で表される化合物を、塩基
の存在下或いは非存在下に反応に関与しない溶媒中、３
０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間、−３０〜１
８０℃、好ましくは−２０〜８０℃で反応を行ない、必
要に応じて保護基を除去することにより一般式（Ｉ）で
表される化合物を得ることができる。
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は
血小板膜蛋白であるGPIIb/IIIaとフィブリノーゲンの結
合を阻害することにより血小板の凝集を阻害する。従っ
て血小板の凝集により起こる血栓性の疾患、例えば脳梗
塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症等の治療
や予防に利用できる。本発明による化合物を有効成分と
する医薬組成物は、経口及び非経口（例えば、静注、筋
注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与
経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することがで
きる。
血小板膜蛋白であるGPIIb/IIIaとフィブリノーゲンの結
合を阻害することにより血小板の凝集を阻害する。従っ
て血小板の凝集により起こる血栓性の疾患、例えば脳梗
塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症等の治療
や予防に利用できる。本発明による化合物を有効成分と
する医薬組成物は、経口及び非経口（例えば、静注、筋
注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与
経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することがで
きる。
【００１８】従って、本発明による化合物を有効成分と
する医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とさ
れ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ
錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等の
種々の製剤に調製することができる。これらの各種製剤
は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定化剤等を用いて常法により製造することができる。使
用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果
糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合
成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセ
リン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、
塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が
挙げられる。
する医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とさ
れ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ
錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等の
種々の製剤に調製することができる。これらの各種製剤
は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定化剤等を用いて常法により製造することができる。使
用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果
糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合
成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセ
リン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、
塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が
挙げられる。
【００１９】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％程度である。投与
量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に応じ
て適宜決定されるが、血栓性の疾病の治療のためには通
常成人１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは
１〜２００ｍｇであり、これを一日１回又は数回に分け
て投与する。
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％程度である。投与
量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に応じ
て適宜決定されるが、血栓性の疾病の治療のためには通
常成人１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは
１〜２００ｍｇであり、これを一日１回又は数回に分け
て投与する。
【００２０】
【実施例】本発明を以下の実施例と参考例によって更に
詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。
詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。
【００２１】参考例１： ５−ｔ−ブトキシカルボニル
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−２−カルボン酸の合成 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸（７．６ｇ）をＤＭＦ（７５ｍ
ｌ）に溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．６
ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（５．８ｍｌ）を滴下
した。室温で３時間撹拌した後、反応液に水を加え、１
Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンと少量のエーテルを加え生じた結晶をろ
過し、標記化合物９．３６ｇを得た。
−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−２−カルボン酸の合成 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−カルボン酸（７．６ｇ）をＤＭＦ（７５ｍ
ｌ）に溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．６
ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（５．８ｍｌ）を滴下
した。室温で３時間撹拌した後、反応液に水を加え、１
Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンと少量のエーテルを加え生じた結晶をろ
過し、標記化合物９．３６ｇを得た。
【００２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４９
（９Ｈ，ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．７４
（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．５
６（１Ｈ，ｓ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+＋１）
（９Ｈ，ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．７４
（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．５
６（１Ｈ，ｓ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+＋１）
【００２３】参考例２： ｔ−ブチル ［［１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｏ4−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチル）−L−チロシル−４−ピペリジニル］オ
キシ］アセテートの合成 ｔ−ブチル ［［１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−チロシル−４−ピペリジニル］オキシ］アセ
テート１．０３ｇのアセトン１０ｍｌ溶液に炭酸カリウ
ム４１５ｍｇを加え、室温撹拌下ブロモ酢酸 ｔ−ブチ
ル０．３２０ｍｌのアセトン１０ｍｌ溶液を加えた。室
温で一晩撹拌後さらに４時間加熱還流し、水５０ｍｌを
加えアセトンを減圧留去した。水層を酢酸エチルにて抽
出し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去し粗生成物を１，１８ｇ得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行うことによりクロロホルム：メタノール（５０：
１）溶出部より標記化合物１．１３ｇを得た。
ンジルオキシカルボニル−Ｏ4−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチル）−L−チロシル−４−ピペリジニル］オ
キシ］アセテートの合成 ｔ−ブチル ［［１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−チロシル−４−ピペリジニル］オキシ］アセ
テート１．０３ｇのアセトン１０ｍｌ溶液に炭酸カリウ
ム４１５ｍｇを加え、室温撹拌下ブロモ酢酸 ｔ−ブチ
ル０．３２０ｍｌのアセトン１０ｍｌ溶液を加えた。室
温で一晩撹拌後さらに４時間加熱還流し、水５０ｍｌを
加えアセトンを減圧留去した。水層を酢酸エチルにて抽
出し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去し粗生成物を１，１８ｇ得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行うことによりクロロホルム：メタノール（５０：
１）溶出部より標記化合物１．１３ｇを得た。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５６〜１．
６５（４Ｈ，ｍ）、２．７７〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、
３．１４〜３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７８
（１Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、
４．４８（２Ｈ，ｓ）、４，８０〜４．９１（１Ｈ，
ｍ）、５．００〜５，１４（２Ｈ，ｍ）、５．６７（１
Ｈ，ｍ）、６．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈ
ｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ）、７．
２７〜７．３９（５Ｈ，ｍ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７（Ｍ+＋１）
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５６〜１．
６５（４Ｈ，ｍ）、２．７７〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、
３．１４〜３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７８
（１Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、
４．４８（２Ｈ，ｓ）、４，８０〜４．９１（１Ｈ，
ｍ）、５．００〜５，１４（２Ｈ，ｍ）、５．６７（１
Ｈ，ｍ）、６．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈ
ｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ）、７．
２７〜７．３９（５Ｈ，ｍ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７（Ｍ+＋１）
【００２５】参考例３： ｔ−ブチル ［［１−（Ｏ4−
ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−L−チロシル−
４−ピペリジニル］オキシ］アセテート・酢酸塩 参考例２で得られた化合物６２７ｍｇのエタノール１０
ｍｌ溶液に酢酸０．０５７ｍｌ、１０％Ｐｄ−Ｃ３０ｍ
ｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライト濾
過した後、減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物
を５４４ｍｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製することによりクロロホルム：メタノ
ール（３０：１）溶出部より標記化合物３３５ｍｇを得
た。
ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−L−チロシル−
４−ピペリジニル］オキシ］アセテート・酢酸塩 参考例２で得られた化合物６２７ｍｇのエタノール１０
ｍｌ溶液に酢酸０．０５７ｍｌ、１０％Ｐｄ−Ｃ３０ｍ
ｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライト濾
過した後、減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物
を５４４ｍｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製することによりクロロホルム：メタノ
ール（３０：１）溶出部より標記化合物３３５ｍｇを得
た。
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５４〜１．
８８（４Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、
３．１８〜３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．８６
（１Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
３．９３〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，
ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ）、
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＳIＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ+＋１）
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５４〜１．
８８（４Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、
３．１８〜３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．８６
（１Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
３．９３〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，
ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ）、
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＳIＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ+＋１）
【００２７】実施例１： ［［１−［Ｎ−［（４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］グリシル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ｔ−ブチル ［［１−［［Ｎ−［（５−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］グ
リシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートの合
成 参考例１の化合物２００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶か
し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ試薬）３４４ｍｇ、トリエチルアミン０．１０
８ｍｌ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、
室温にて１時間撹拌した。次に、ｔ−ブチル ［（１−
グリシル−４−ピペリジニル）オキシ］アセテート２１
１ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メ
タノール（４０：１）溶出部より標記化合物１６５ｍｇ
を得た。
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］グリシル］−４−ピペリジニ
ル］オキシ］酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ｔ−ブチル ［［１−［［Ｎ−［（５−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］グ
リシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテートの合
成 参考例１の化合物２００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶か
し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ試薬）３４４ｍｇ、トリエチルアミン０．１０
８ｍｌ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、
室温にて１時間撹拌した。次に、ｔ−ブチル ［（１−
グリシル−４−ピペリジニル）オキシ］アセテート２１
１ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム：メ
タノール（４０：１）溶出部より標記化合物１６５ｍｇ
を得た。
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４９
（９Ｈ，Ｓ）、１．４９（９Ｈ，Ｓ）、１．６４〜１．
７８（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、
２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．２５〜３．３４（１
Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６１
〜３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．９０（１Ｈ，
ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．２７（２
Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５（１
Ｈ，ｂｒｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ+）
（９Ｈ，Ｓ）、１．４９（９Ｈ，Ｓ）、１．６４〜１．
７８（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、
２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．２５〜３．３４（１
Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６１
〜３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．９０（１Ｈ，
ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．２７（２
Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５（１
Ｈ，ｂｒｓ）． ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ+）
【００２９】ｂ）上記ａ）の化合物５０ｍｇにトリフル
オロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去後エーテルを加え、析出した結晶を濾取
し、標記化合物４７ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５２〜１．７２（２Ｈ，
ｍ）、１．９７〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜
３．２５（３Ｈ，ｍ）３．２８〜３．３７（１Ｈ，
ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６〜
３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９８〜４．０７（１Ｈ，
ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、
４．３４（２Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）+
オロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去後エーテルを加え、析出した結晶を濾取
し、標記化合物４７ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５２〜１．７２（２Ｈ，
ｍ）、１．９７〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜
３．２５（３Ｈ，ｍ）３．２８〜３．３７（１Ｈ，
ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６〜
３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９８〜４．０７（１Ｈ，
ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、
４．３４（２Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）+
【００３９】実施例５： ［［１−［Ｎ−［（４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］−L−プロリル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ｔ−ブチル ［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−L
−プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
の合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物２８
３ｍｇ、ｔ−ブチル［（１−L−プロリル−４−ピペリ
ジニル）オキシ］アセテート３７３ｍｇ、トリエチルア
ミン０．２７８ｍｌ、ＢＯＰ試薬４４２ｍｇ、触媒量の
４−ジメチルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液を同様に処理し、クロロホルム：メタノー
ル（１９：１）溶出部より標記化合物２７０ｍｇを得
た。
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］−L−プロリル］−４−ピペリ
ジニル］オキシ］酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ｔ−ブチル ［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−L
−プロリル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
の合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物２８
３ｍｇ、ｔ−ブチル［（１−L−プロリル−４−ピペリ
ジニル）オキシ］アセテート３７３ｍｇ、トリエチルア
ミン０．２７８ｍｌ、ＢＯＰ試薬４４２ｍｇ、触媒量の
４−ジメチルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液を同様に処理し、クロロホルム：メタノー
ル（１９：１）溶出部より標記化合物２７０ｍｇを得
た。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．７７〜２．
２８（８Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．３
３〜３．９８（９Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）４．
０４（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．６０〜４．７７（１Ｈ，
ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．７７〜２．
２８（８Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．３
３〜３．９８（９Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）４．
０４（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．６０〜４．７７（１Ｈ，
ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）
【００４１】ｂ）実施例１ｂ）の合成方法に従い前記
ａ）の化合物２００ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶
解後、同様に処理し標記化合物１５９ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５６〜１．８０（２Ｈ，
ｍ）、１．９１〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、３．２０〜
３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．７８（４Ｈ，
ｍ）、３．７８〜４．２３（３Ｈ，ｍ）、４．３９（２
Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、５．１２〜５．２８
（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ+）
ａ）の化合物２００ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶
解後、同様に処理し標記化合物１５９ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５６〜１．８０（２Ｈ，
ｍ）、１．９１〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、３．２０〜
３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．７８（４Ｈ，
ｍ）、３．７８〜４．２３（３Ｈ，ｍ）、４．３９（２
Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、５．１２〜５．２８
（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ+）
【００４５】実施例７： ［［１−［Ｎ−（４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］−L−チロシル］−４−ピペリ
ジニル］］オキシ］酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ｔ−ブチル ［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−L
−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
の合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物２８
３ｍｇ、ｔ−ブチル［（１−L−チロシル−４−ピペリ
ジニル）オキシ］アセテート４３８ｍｇ、トリエチルア
ミン０．２７８ｍｌ、ＢＯＰ試薬４４２ｍｇ、触媒量の
４−ジメチルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液を同様に処理し、クロロホルム：メタノー
ル（４９：１）溶出部より標記化合物２６５ｍｇを得
た。
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
２−イル）カルボニル］−L−チロシル］−４−ピペリ
ジニル］］オキシ］酢酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ） ｔ−ブチル ［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−L
−チロシル］−４−ピペリジニル］オキシ］アセテート
の合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物２８
３ｍｇ、ｔ−ブチル［（１−L−チロシル−４−ピペリ
ジニル）オキシ］アセテート４３８ｍｇ、トリエチルア
ミン０．２７８ｍｌ、ＢＯＰ試薬４４２ｍｇ、触媒量の
４−ジメチルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液を同様に処理し、クロロホルム：メタノー
ル（４９：１）溶出部より標記化合物２６５ｍｇを得
た。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．
６０（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、
２．８０〜２．９５（３Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０３
（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．
６９〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．８８（２
Ｈ，ｍ）、３，９４、３．９６（２Ｈ，ｍ）４．４５
（２Ｈ，ｓ）、５．２３〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．
７２〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．０５（２
Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）
（９Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．
６０（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、
２．８０〜２．９５（３Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０３
（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．
６９〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．８８（２
Ｈ，ｍ）、３，９４、３．９６（２Ｈ，ｍ）４．４５
（２Ｈ，ｓ）、５．２３〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．
７２〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．０５（２
Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）
【００４７】ｂ）実施例１ｂ）の合成方法に従い前記
ａ）の化合物２００ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶
解後、同様に処理し標記化合物２０５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５２〜１．６５（２Ｈ，
ｍ）、１．８２〜２．００（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜
３．１８（３Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．３３（２Ｈ，
ｍ）、３．３９、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６３〜
３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．７９（２Ｈ，
ｍ）、４．２４、４．２８（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２
Ｈ，ｓ）、５．２０〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８７
〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２８（２Ｈ，
ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）+
ａ）の化合物２００ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶
解後、同様に処理し標記化合物２０５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：１．５２〜１．６５（２Ｈ，
ｍ）、１．８２〜２．００（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜
３．１８（３Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．３３（２Ｈ，
ｍ）、３．３９、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６３〜
３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．７９（２Ｈ，
ｍ）、４．２４、４．２８（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２
Ｈ，ｓ）、５．２０〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８７
〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２８（２Ｈ，
ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）+
【００４８】実施例８： ３−［［１−［Ｎ−（４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］グリシル］−４−ピペリジ
ニル］プロピオン酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）エチル ３−［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］グリ
シル］−４−ピペリジニル］プロピオネートの合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物５６
６ｍｇ、エチル ３−（１−グリシル−４−ピペリジニ
ル）プロピオネート４８４ｍｇ、トリエチルアミン０．
２７８ｍｌ、ＢＯＰ試薬８８４ｍｇ、触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド２０ｍｌ
溶液を同様に処理し、クロロホルム：メタノール（１
９：１）溶出部より標記化合物５８７ｍｇを得た。
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］グリシル］−４−ピペリジ
ニル］プロピオン酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）エチル ３−［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］グリ
シル］−４−ピペリジニル］プロピオネートの合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物５６
６ｍｇ、エチル ３−（１−グリシル−４−ピペリジニ
ル）プロピオネート４８４ｍｇ、トリエチルアミン０．
２７８ｍｌ、ＢＯＰ試薬８８４ｍｇ、触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド２０ｍｌ
溶液を同様に処理し、クロロホルム：メタノール（１
９：１）溶出部より標記化合物５８７ｍｇを得た。
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０８〜
１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．４９、１．５１（９Ｈ，ｓ）、１．５５〜
１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．８７（２Ｈ，
ｍ）、２．３０〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜
３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２１（３Ｈ，
ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）、４．５５〜４．６３（２
Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２８（１
Ｈ，ｓ）
１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．４９、１．５１（９Ｈ，ｓ）、１．５５〜
１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．８７（２Ｈ，
ｍ）、２．３０〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜
３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２１（３Ｈ，
ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）、４．５５〜４．６３（２
Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２８（１
Ｈ，ｓ）
【００５０】ｂ）３−［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］
グリシル］−４−ピペリジニル］プロピオン酸の合成 前記ａ）の化合物２００ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解
後、１Ｎ水酸化ナトリウム０．７９ｍｌを加え、室温に
て１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後水１０ｍｌを加
え、水層を酢酸エチルにて洗浄した。さらに水層を５Ｎ
塩酸にて酸性とした後クロロホルムにて抽出、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
クロロホルム：メタノール（１９：１）溶出部より標記
化合物１１５ｍｇを得た。
ルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］
グリシル］−４−ピペリジニル］プロピオン酸の合成 前記ａ）の化合物２００ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解
後、１Ｎ水酸化ナトリウム０．７９ｍｌを加え、室温に
て１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後水１０ｍｌを加
え、水層を酢酸エチルにて洗浄した。さらに水層を５Ｎ
塩酸にて酸性とした後クロロホルムにて抽出、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
クロロホルム：メタノール（１９：１）溶出部より標記
化合物１１５ｍｇを得た。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０８〜
１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４９、（９Ｈ，ｓ）、１．
５５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．８５（２
Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８２
〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．８２（３Ｈ，
ｍ）、４．１２〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４４〜
４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．５５〜４．６３（１Ｈ，
ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｓ） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ+）
１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４９、（９Ｈ，ｓ）、１．
５５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．８５（２
Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８２
〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．８２（３Ｈ，
ｍ）、４．１２〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４４〜
４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．５５〜４．６３（１Ｈ，
ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｓ） ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ+）
【００５２】ｃ）実施例１ｂ）の合成方法に従い前記
ｂ）の化合物８０ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解
後、同様に処理し標記化合物５９ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：０．９８〜１．１８（２Ｈ，
ｍ）、１．４４〜１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．６２〜
１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．３８（２Ｈ，
ｍ）、２．５８〜２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜
３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（２Ｈ，
ｍ）、３．７５〜３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜
４．３０（４Ｈ，ｍ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１）+
ｂ）の化合物８０ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解
後、同様に処理し標記化合物５９ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：０．９８〜１．１８（２Ｈ，
ｍ）、１．４４〜１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．６２〜
１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．３８（２Ｈ，
ｍ）、２．５８〜２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜
３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（２Ｈ，
ｍ）、３．７５〜３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜
４．３０（４Ｈ，ｍ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋１）+
【００５８】実施例１０： ［［１−［Ｎ−［（４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］−Ｏ4−カルボキシメ
チル］−L−チロシル−４−ピペリジニル］オキシ］酢
酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ｔ−ブチル ［［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブトキ
シキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−
Ｏ4−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−L−チロシル−
４−ピペリジニル］オキシ］アセテートの合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物８５
ｍｇ、参考例３の化合物１４８ｍｇ、トリエチルアミン
０．０６３ｍｌ、ＢＯＰ試薬１１９ｍｇ、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド１．
５ｍｌ溶液を同様に処理し、クロロホルム溶出部より標
記化合物１６１ｍｇを得た。
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）カルボニル］−Ｏ4−カルボキシメ
チル］−L−チロシル−４−ピペリジニル］オキシ］酢
酸・トリフルオロ酢酸塩 ａ）ｔ−ブチル ［［［１−［Ｎ−［（５−ｔ−ブトキ
シキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−
Ｏ4−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−L−チロシル−
４−ピペリジニル］オキシ］アセテートの合成 実施例１ａ）の合成方法に従い、参考例１の化合物８５
ｍｇ、参考例３の化合物１４８ｍｇ、トリエチルアミン
０．０６３ｍｌ、ＢＯＰ試薬１１９ｍｇ、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジン及びジメチルホルムアミド１．
５ｍｌ溶液を同様に処理し、クロロホルム溶出部より標
記化合物１６１ｍｇを得た。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４〜
１．５１（２７Ｈ，ｍ）、１．６２（４Ｈ，ｓ）、２．
８０〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．１０（２
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．６５
〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２１〜５．２９（１Ｈ，ｍ）、
６．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ）、６．８５
〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９，１１Ｈｚ））、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７（Ｍ+）
１．５１（２７Ｈ，ｍ）、１．６２（４Ｈ，ｓ）、２．
８０〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．１０（２
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．６５
〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．２１〜５．２９（１Ｈ，ｍ）、
６．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ）、６．８５
〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９，１１Ｈｚ））、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７（Ｍ+）
【００６０】ｂ）実施例１ｂ）の合成方法に従い前記
ａ）の化合物１４９ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶
解後、同様に処理し標記化合物１１０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２７〜１．８７（４
Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）、
３．５３〜３．８６（７Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，
ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、
５．１４〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．９１
（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．
５２（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋１）+
ａ）の化合物１４９ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶
解後、同様に処理し標記化合物１１０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２７〜１．８７（４
Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）、
３．５３〜３．８６（７Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，
ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、
５．１４〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．９１
（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．
５２（１Ｈ，ｓ） ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋１）+
【００６１】血小板凝集阻害活性やGPIIb/IIIaとフィブ
リノーゲンの結合の阻害活性は次に記載した方法に準じ
て測定した。 試験Ａ： 血小板凝集阻害作用 本発明の化合物の血小板凝集阻害作用をヒトＰＲＰ（多
血小板血奬）を用いて検討した。
リノーゲンの結合の阻害活性は次に記載した方法に準じ
て測定した。 試験Ａ： 血小板凝集阻害作用 本発明の化合物の血小板凝集阻害作用をヒトＰＲＰ（多
血小板血奬）を用いて検討した。
【００６２】正常ヒト（男性）の静脈から 3.8% クエン
酸ナトリウム１容を添加した注射筒により血液９容を採
取し、170×gで 10 分間室温にて遠心して得られた上清
を分離してＰＲＰとした。ＰＲＰを採取した残りの血液
を2700×gで15分間遠心し、上清を乏血小板血奬（ＰＰ
Ｐ）として分離した。血小板凝集試験は、メバニクス社
製のアグリゴメータ（ＰＡＭ−８Ｃ）を用いて行った。
被検物質は、50% ＤＭＳＯ−生理食塩水もしくは 50%メ
タノール−生理食塩水もしくは生理食塩水に溶解した。
また、被検物質とＰＲＰとのプレインキュベーション時
間は 2分間とした。凝集惹起剤ＡＤＰ（CHRONO-PAR REA
GENTS384 ADP, CHRONO-LOG社製）は、最終濃度 5μＭと
なるように生理食塩水で希釈して用いた。
酸ナトリウム１容を添加した注射筒により血液９容を採
取し、170×gで 10 分間室温にて遠心して得られた上清
を分離してＰＲＰとした。ＰＲＰを採取した残りの血液
を2700×gで15分間遠心し、上清を乏血小板血奬（ＰＰ
Ｐ）として分離した。血小板凝集試験は、メバニクス社
製のアグリゴメータ（ＰＡＭ−８Ｃ）を用いて行った。
被検物質は、50% ＤＭＳＯ−生理食塩水もしくは 50%メ
タノール−生理食塩水もしくは生理食塩水に溶解した。
また、被検物質とＰＲＰとのプレインキュベーション時
間は 2分間とした。凝集惹起剤ＡＤＰ（CHRONO-PAR REA
GENTS384 ADP, CHRONO-LOG社製）は、最終濃度 5μＭと
なるように生理食塩水で希釈して用いた。
【００６３】血小板凝集阻害活性は、溶媒添加時のＡＤ
Ｐによる血小板凝集作用に対する抑制率から下式により
求めた。
Ｐによる血小板凝集作用に対する抑制率から下式により
求めた。
【数１】
【００６４】試験Ｂ： 血小板GPIIb/IIIaとフィブリノ
ーゲンとの結合阻害作用 本発明の化合物の血小板GPIIb/IIIaとフィブリノーゲン
との結合阻害作用をビオチン化したヒトフィブリノーゲ
ンをリガンドとしたヒト血小板GPIIb/IIIa固相レセプタ
ー結合実験系を用いて検討した。
ーゲンとの結合阻害作用 本発明の化合物の血小板GPIIb/IIIaとフィブリノーゲン
との結合阻害作用をビオチン化したヒトフィブリノーゲ
ンをリガンドとしたヒト血小板GPIIb/IIIa固相レセプタ
ー結合実験系を用いて検討した。
【００６５】ヒト血小板GPIIb/IIIaは、Pytela,Rらの方
法（Science，231巻，1559-1561ページ，1986年）に準
じて精製した。すなわち、健常人より集めた血小板を
0.2%(w/v)Glucose を含むＴＢＳ（0.15M NaCl／50mM Tr
is-HCl緩衝液(pH7.5)）で洗浄して得られたペレットに
同量の50mM Octylglucoside、2mM PMSFを含むＴＢＳを
加えて、4℃、20分間膜蛋白を可溶化した。抽出液を4℃
で3500×g、20分間遠心分離して得られた上清に1mM CaC
l2と 1mM MgCl2を添加し、アフィニティークロマト用サ
ンプルとした。あらかじめ 50mM Octylglucoside、1mM
CaCl2、1mM MgCl2 を含むＴＢＳ（緩衝液Ａ）で平衡化
した GRGDSPK-セファロースカラムに上記可溶化蛋白液
を吸着させた。緩衝液Ａで洗浄後 2mM GRGDSPペプチド
を含む緩衝液Ａで吸着した GPIIb/IIIa を溶出した。な
お、GRGDSPK-セファロースは GRGDSPKペプチドと CNBr-
活性化セファロース４Ｂ（ファルマシア社製）をメーカ
ーの指示書に従ってカップリングさせて作製した。
法（Science，231巻，1559-1561ページ，1986年）に準
じて精製した。すなわち、健常人より集めた血小板を
0.2%(w/v)Glucose を含むＴＢＳ（0.15M NaCl／50mM Tr
is-HCl緩衝液(pH7.5)）で洗浄して得られたペレットに
同量の50mM Octylglucoside、2mM PMSFを含むＴＢＳを
加えて、4℃、20分間膜蛋白を可溶化した。抽出液を4℃
で3500×g、20分間遠心分離して得られた上清に1mM CaC
l2と 1mM MgCl2を添加し、アフィニティークロマト用サ
ンプルとした。あらかじめ 50mM Octylglucoside、1mM
CaCl2、1mM MgCl2 を含むＴＢＳ（緩衝液Ａ）で平衡化
した GRGDSPK-セファロースカラムに上記可溶化蛋白液
を吸着させた。緩衝液Ａで洗浄後 2mM GRGDSPペプチド
を含む緩衝液Ａで吸着した GPIIb/IIIa を溶出した。な
お、GRGDSPK-セファロースは GRGDSPKペプチドと CNBr-
活性化セファロース４Ｂ（ファルマシア社製）をメーカ
ーの指示書に従ってカップリングさせて作製した。
【００６６】ヒト血小板GPIIb/IIIa固相レセプター結合
試験は、森らの方法（日本血栓止血学会誌, ２巻，４
号，３２３−３２９ページ，１９９１年）に準じて行っ
た。すなわち、精製したヒト血小板GPIIb/IIIaを 2μg/
mlに調製し96穴マイクロタイタープレートに 50μlずつ
4℃で一晩吸着させた。1mM CaCl2 および 1mM MgCl2を
含むＴＢＳで洗浄後、1%牛血清アルブミンを 100μlず
つ加え、さらに 4℃で一晩ブロッキングを行った。0.01
% Tween 20を含むＴＢＳ（ TBS-Tween 20）で洗浄後、1
μg/mlに調製したビオチン化フィブリノーゲンを 50μl
ずつ加え、ここに各濃度に調製した被検化合物を同時に
50μl加えて室温で 4時間反応させた。TBS-Tween 20で
洗浄後、ペルオキシダーゼ標識したアビジンをＴＢＳで
4000倍希釈し、50μlずつ添加し 20分間反応させた。TB
S-Tween 20で洗浄後、10倍希釈したペルオキシダーゼ基
質緩衝液に1mg/mlＡＢＴＳ（2,2-Azino-bis(3-ethylben
zthiazoline-6-sulfonic acid）を含む溶液を 50μlず
つ添加し 5分間反応させた。0.05% NaN3 を含む0.1Mク
エン酸緩衝液（pH4.3）50μlずつを加え反応を停止さ
せ、415nmの吸光度を測定した。
試験は、森らの方法（日本血栓止血学会誌, ２巻，４
号，３２３−３２９ページ，１９９１年）に準じて行っ
た。すなわち、精製したヒト血小板GPIIb/IIIaを 2μg/
mlに調製し96穴マイクロタイタープレートに 50μlずつ
4℃で一晩吸着させた。1mM CaCl2 および 1mM MgCl2を
含むＴＢＳで洗浄後、1%牛血清アルブミンを 100μlず
つ加え、さらに 4℃で一晩ブロッキングを行った。0.01
% Tween 20を含むＴＢＳ（ TBS-Tween 20）で洗浄後、1
μg/mlに調製したビオチン化フィブリノーゲンを 50μl
ずつ加え、ここに各濃度に調製した被検化合物を同時に
50μl加えて室温で 4時間反応させた。TBS-Tween 20で
洗浄後、ペルオキシダーゼ標識したアビジンをＴＢＳで
4000倍希釈し、50μlずつ添加し 20分間反応させた。TB
S-Tween 20で洗浄後、10倍希釈したペルオキシダーゼ基
質緩衝液に1mg/mlＡＢＴＳ（2,2-Azino-bis(3-ethylben
zthiazoline-6-sulfonic acid）を含む溶液を 50μlず
つ添加し 5分間反応させた。0.05% NaN3 を含む0.1Mク
エン酸緩衝液（pH4.3）50μlずつを加え反応を停止さ
せ、415nmの吸光度を測定した。
【００６７】結合阻害率は、以下の式により算出した。
【数２】
【００６８】上記した方法で測定した本発明化合物の活
性を次に記載する。 表１ 化合物の実施例番号 試験Ａ（ＩＣ 50 ,μＭ）試験Ｂ（ＩＣ 50 ,ｎＭ ) １ ２．５ ＞１００ ５ １．９ ＞１００ ７ ０．４４ ６．３ ８ ＞１０ ＞１００ １０ ０．２６ ４．６
性を次に記載する。 表１ 化合物の実施例番号 試験Ａ（ＩＣ 50 ,μＭ）試験Ｂ（ＩＣ 50 ,ｎＭ ) １ ２．５ ＞１００ ５ １．９ ＞１００ ７ ０．４４ ６．３ ８ ＞１０ ＞１００ １０ ０．２６ ４．６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平７−196592（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−148204（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／1336（ＷＯ，Ａ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/04 105 A61K 31/435 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされる複素環誘導
体並びに薬理学的に許容されるそれらの塩、及び溶媒和
物。【化１】 ［式中、Ａが上記式(III)を表わし、Ｄは結合を、Ｅと
Ｆは−ＣＲ4＝を、Ｇは−Ｓ−を、ｐは１を、ｑは２を
表わし、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基およびベンジ
ル基を表し、Ｙは基−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ 1 ）−（ＣＨ
Ｒ 2 ） −（Ｃ＝Ｏ） −｛基中、Ｒ1は水素原子、低級ア
ルキル基（この低級アルキル基の１以上の水素原子は、
水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、等で置換されていても良い）、または
フェニル低級アルキル基（ここで、フェニル基部分の１
以上の水素原子は、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシメチル
オキシ基またはハロ低級アルキル基で置換されていても
良い）を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基（この
低級アルキル基の１以上の水素原子は、水酸基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、等で置換されていても良い）、またはフェニル低級
アルキル基（ここで、フェニル基部分の１以上の水素原
子は、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシメチルオキシ基また
はハロ低級アルキル基で置換されていても良い）を表
す。またＲ1、Ｒ2は結合して飽和または不飽和の５〜６
員環を形成しても良い。 ｝、Ｂは結合を、Ｚは−Ｏ−
または−ＣＨ2−を、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、
または生理学的条件下で除去されるエステル残基を表
す］ - 【請求項２】請求項１記載 の化合物並びに薬理学的に許
容されるそれらの塩、及び溶媒和物と、薬学上許容され
る担体とを含んでなる血小板凝集阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24913094A JP3162587B2 (ja) | 1994-10-14 | 1994-10-14 | 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24913094A JP3162587B2 (ja) | 1994-10-14 | 1994-10-14 | 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08113563A JPH08113563A (ja) | 1996-05-07 |
| JP3162587B2 true JP3162587B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=17188381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24913094A Expired - Fee Related JP3162587B2 (ja) | 1994-10-14 | 1994-10-14 | 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3162587B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2044297A (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-22 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel heterocyclic compounds having platelet aggregation inhibitory effects |
-
1994
- 1994-10-14 JP JP24913094A patent/JP3162587B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08113563A (ja) | 1996-05-07 |
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