KR100445094B1 - 페니실라민아미드유도체 - Google Patents

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KR100445094B1 KR10-1998-0700321A KR19980700321A KR100445094B1 KR 100445094 B1 KR100445094 B1 KR 100445094B1 KR 19980700321 A KR19980700321 A KR 19980700321A KR 100445094 B1 KR100445094 B1 KR 100445094B1
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노리미치 이와세
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고이치 스가와라
미사오 오키쓰
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미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
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Abstract

아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 화합물, 예컨대 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸-부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산 등의 화합물을 제공한다.
위의 일반식에서 n은 1 또는 2이고, R1은 C3∼C10 시클로알킬, 임의로 카르복실화된 C1∼C10 알킬 등을 나타내고, R2는 수소, C1∼C10 알킬 등을 나타내며, R3은 아미노 또는 아미디노를 나타낸다. 이들 화합물은 트롬빈에 대해 강력한 저해활성을 가지고 있기 때문에 항응고제로서 유용하다.

Description

페니실라민아미드 유도체
본 발명은 신규의 페니실라민아미드(penicillaminamide) 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 단백 분해효소 저해활성, 특히 항트롬빈 작용을 가진 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들을 유효성분으로 하는 단백 분해효소 저해제에 관한 것이다.
생체내에 여러가지 단백 분해효소가 존재하고 있는 것은 주지의 사실이다. 예컨대 트롬빈, Xa 인자, IXa 인자, VIIa 인자, 트립신, 플라스민, 조직 플라스미노겐 액티베이터, 칼리크레인, 보체(補體)중의 C1 효소 혹은 C3/C5 콘베르타아제, 트립타아제 등의 일군의 세린 프로테아제의 존재가 알려져 있다. 그리고 이들 단백분해효소가 어떠한 이유에 의해 이상하게 활성화 되면 여러가지 질환이 일어나게 된다는 것도 알려져 있다. 따라서 이들 단백 분해효소에 대해 저해 활성을 나타내는 물질은 의약으로서 유용할 것이 기대된다.
예컨대 항트롬빈제가 혈전증 치료제로서 유효하다는 것이 알려져 있고, 항트롬빈 작용을 가진 단백 분해효소 저해제의 개발이 진행되고 있다. 그러나 이 저해제는 생체내에서의 안정성, 트롬빈 동족인 세린 프로테아제와의 사이의 선택성, 경구투여시의 항트롬빈 활성의 저하 등의 몇가지 점에서 문제가 있어 의약품으로서 실용화하기에는 충분하지 않다.
그리고 단백 분해효소 저해제로서 알기닌 유도체를 함유한 트리펩티드 유도체가 알려져 있다. 예컨대, D-페닐알라닐-L-프롤릴-L-알기날이 트롬빈 저해제로서 알려져 있다[예컨대, Folia Haematol., 109, 22 (1982)]. 그러나 이 화합물은 생체내에서는 비교적 불안정하다[J. Med. Chem., 33, 1729 (1990)]. 마찬가지로 알기날 유도체(일본국 특허공개 평4-89498호 공보, W09315756호 공보), 아미디노페닐알라닌 유도체[Thromb. Res., 17, 425 (1980)], 알기닌 케토아미드 유도체(W09408941호 공보) 및 붕소 화합물 유도체[예컨대, J. Biol. Chem., 265, 18289 (1990), 일본국 특허공개 평4-330094호 공보, 일본국 특허공개 평6-298795호 공보, WO9425049호 공보] 등의 보고가 있으나, 트롬빈 동족 세린 프로테아제, 특히 트립신과의 사이에서의 효소 선택성이 낮다는 문제를 가지고 있다. 트롬빈 선택적인 저해제로서 구아니딘 유도체(일본국 특허공개 평6-25195호 공보)와 4치환 시클로헥실아민 유도체(W09425051호 공보)가 보고되어 있으나 어느것이라도 경구투여에서 유효성을 나타내는 것은 아니다.
본 발명자들은 상기한 실정을 고려하여 실용상 충분한 효소 선택성, 경구 활성 및 생체 안정성을 가지며 화학 구조적으로 신규한 물질을 발견하고자 탐색을 거듭한 결과, 아래의 페니실라민아미드 유도체가 소망의 특성을 가지고 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물을 제공하는 것이다.
위의 식에서 n은 1 또는 2를 나타내고,
R1은 C3∼C10의 시클로알킬기 또는 카르복실기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼C10의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기를 나타내며
R2는 수소원자, C1∼C10의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기, -COR4(R4는 수소원자, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기를 나타내고, 또는 C7∼C12의 아랄킬옥시기를 나타냄) 또는 -SO2R5(R5는 C1∼C10의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기를 나타냄)을 나타내고,
R3은 아미노기 또는 아미디노기를 나타내는데,
단, 아래의 화합물은 제외한다:
R1이 메틸기를 나타내고 R2가 에톡시카르보닐기를 나타내며 R3가 아미노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물;
R1이 메틸기를 나타내고 R2가 메틸술포닐기를 나타내며 R3가 아미노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물;
R1이 에틸기를 나타내고 R2가 메틸술포닐기를 나타내며 R3가 아미노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물; 및
R1이 이소프로필기를 나타내고 R2가 에특시카르보닐기를 나타내며 R3가 아미디노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물.
그리고 본 발명의 다른 태양에 의하면 상기한 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 물질을 함유한 의약; 상기한 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 유효성분인 물질과 약학적으로 허용되는 담체를 함유한 의약 조성물이 제공된다.
상기 의약 및 의약 조성물은 단백 분해효소 활성의 항진에서 기인하는 질환의 예방·치료에 유용한데, 예컨대 항트롬빈제, 즉 경구 항응고제로서 유용하다. 그리고 상기한 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 물질을 함유한 단백 분해효소 저해제도 본 발명의 한가지 태양으로서 제공된다.
더욱이 본 발명의 다른 태양에 의해 상기 의약 조성물의 제조를 위한 상기한 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 물질의 사용, 및 단백 분해효소의 항진에서 기인하는 질환의 치료방법으로서 상기한 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 물질의 치료 및/또는 예방 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함한 방법이 제공된다.
본 발명의 페니실라민아미드 유도체는 위의 식 (I)로 나타내어진다.
위에 나온 정의에 있어서 C1∼C10의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸-프로필기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸-1-에틸-프로필기, n-헵틸기, 1,1-디에틸-프로필기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등을 들 수 있다.
C6∼C10의 아릴기로서는 페닐기, 톨릴기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
C3∼C10의 시클로알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로프부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기를 들 수 있다. Cl∼C10의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기. n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, n-헵틸옥시기, n-옥틸옥시기, n-노닐옥시기, n-데실옥시기 등을 들 수 있고, C3∼C10의 시클로알킬옥시기로서는 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기 등을 들 수 있으며, C7∼C12의 아랄킬옥시기로서는 벤질옥시기, 페닐에틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기 등을 들 수 있고, C6∼C10의 아릴옥시기로서는 페닐옥시기, 톨릴옥시기, 나프틸옥시기 등을 들 수 있다.
C7∼C12의 아랄킬기로서는 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
그리고 위에 나온 일반식의 치환기의 정의에 있어서 "치환기를 가지고 있어도 좋은"이라고 할 경우의 치환기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 C1∼C6의 알킬기; 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디클로로메틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 5-클로로펜틸기, 6-클로로헥실기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의 C1∼C6의 할로알킬기; 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등의 C1∼C6의 알콕시기; 히드록실기; 카르복실기; 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 4-카르복시부틸기, 5-카르복시펜틸기, 6-카르복시헥실기 등의 C2∼C7의 카르복시알킬기; 카르복시메톡시기, 2-카르복시에톡시기, 3-카르복시프로폭시기, 4-카르복시부틸옥시기, 5-카르복시펜틸옥시기, 6-카르복시헥실옥시기 등의 C2∼C7의 카르복시알킬옥시기; 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 헵타노일기 등의 C2∼C7의 아실기; 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 헥사노일옥시기, 헵타노일옥시기 등의 C2∼C7의 아실옥시기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부틸옥시시카르보닐기, s-부틸옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기 등의 C2∼C7의 알콕시카르보닐기; 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부틸옥시카르보닐옥시기, s-부틸옥시카르보닐옥시기, 이소부틸옥시카르보닐옥시기, t-부틸옥시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기 등의 C2∼C7의 알콕시카르보닐옥시기; 벤질옥시카르보닐기, 페닐에틸옥시카르보닐기, 페닐프로필옥시카르보닐기 등의 C8∼C10의 아랄킬옥시카르보닐기; 메톡시카르보닐메톡시기, 에톡시카르보닐메톡시기, 프로폭시카르보닐메톡시기, 메톡시카르보닐에톡시기, 에톡시카르보닐에톡시기, 프로폭시카르보닐에톡시기 등의 C3∼C9 등의 알콕시카르보닐알콕시기; 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로서는 상기 일반식 (I)에 있어서, R1이 C4∼C10의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기를 나타내고, R3이 아미디노기를 나타내는 화합물을 들 수 있다. 그리고 R3가 아미노기를 나타내는 화합물도 바람직한 화합물이다.
보다 바람직한 화합물로서는 상기 일반식 (I)에 있어서, R2가 수소원자, C1∼C10의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기, 또는 -COR4(R4는 위에서 정의한 바와 같음)을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
가장 바람직한 화합물로서는 상기 일반식 (I)에 있어서, R2가 -COR4(R4는 C1∼C10의 알킬기, Cl∼C10의 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6∼C10의 아릴옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C3∼C10의 시클로알킬옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7∼C12의 아랄킬옥시기를 나타냄)을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 일반식 (I)로 나타내어지는 페니실라민아미드 유도체는 각종 입체구조를 취할 수 있다. 예컨대 비대칭 탄소원자를 중심으로 고려했을 경우, 그 절대 배치는 (S)체 또는 (R)체의 어느것이라도 좋고, 라세미체이어도 좋다. 순수한 형태의 광학 이성체 혹은 디아스테레오 이성체, 이들 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세미체 등은 어느것이나 본 발명의 범위에 속한다.
상기 일반식 (I)의 본 발명 화합물이 형성할 수 있는 염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 숙신산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염, 글리콜산염, 메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 그리고 상기 일반식 (I)의 페니실라민아미드 유도체가 유리의 카르복실기를 가진 경우는 약학적으로 허용되는 염기와도 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로서는 예컨대 알칼리 금속염, 알칼리 토류금속염, 암모늄염 혹은 알킬암모늄염 등을 들 수 있다.
그리고 상기 일반식 (I)로 나타내지는 페니실라민아미드 유도체 및 그 염은 수화물을 형성할 경우가 있고, 또한 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세트산 에틸, 염화 메틸렌 등과 용매화물을 형성할 경우가 있는데, 이들도 본 발명의 범위에 속한다.
아래에 본 발명 화합물의 구체적인 예를 나타낸다. 표중의 Me는 메틸기를, Et는 에틸기를, Ph는 페닐기를, nPr는 n-프로필기를,iPr은 i-프로필기를, Bu는 부틸기를, n-Bu는 n-부틸기를, i-Bu는 i-부틸기를, s-Bu는 s-부틸기를, cyclo-Hex는 시클로헥실기를, 4-F-Benzyl 및 4-OMe-Benzyl은 각각 4-플루오로벤질기 및 4-메톡시벤질기를 나타낸다.
이어서 본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 화합물은 목적으로 하는 화합물에 따른 반응의 조합에 의해 제조할 수가 있다. 아래에 대표적인 반응 스킴(reaction scheme)을 예시하는데, 아래에 기재된 방법에만 한정되는 것은 아니다.
[반응 스킴 1]
[반응 스킴 2]
(위의 반응 스킴중에서 R1, R2, R3 및 n은 앞서 정의한 바와 같고, P 및 Q는 벤질옥시카르보닐기, 제3부틸옥시카르보닐기 등의 아미노기의 보호기를 나타낸다.)
상기 반응 스킴 중의 화합물 (IV), (VII), (IX) 및 (XI)의 합성에서는 공지의 아미드 합성법이 이용된다. 통상 사용할 수 있는 방법으로서는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등의 탈수 축합제를 사용하는 방법, 아지드법, 산 할라이드법, 산 무수물법, 활성 에스테르법 등을 들 수 있다(예컨대 "일본 화학회편, 제4판 실험화학강좌, 22, 유기합성 IV, p. 25 9∼(1992), 丸善주식회사" 참조). 반응은 통상의 방법에 따라 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디시클로메탄 등을 사용하여 냉각하 또는 실온 내지 가온하여 실시한다. 그리고 상기한 스킴에 있어서 화합물(V), 반응 스킴 1의 (I) 및 (X)는 펩티드 화학에 있어서 공지의 방법(예컨대 일본국의 泉屋信夫 등의 著, "펩티드 합성의 기초와 실험" 丸善주식회사 참조)에 의해 탈보호 반응을 함으로써 합성된다.
그리고 반응 스킴 2의 화합물 (I)는 (XI)에 대하여 알코올 및 염산 등의 무기산을 반응시켜 얻게 되는 이미데이트에 대해 암모니아 혹은 암모늄염을 반응시킴으로써, 또는 (XI)에 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 존재하에 황화수소를 작용시켜 얻게 되는 티오아미드 화합물에 요오드화 메틸 등의 저급 알킬 할로겐 화합물을 반응시키고, 수득된 티오이미데이트 화합물에 다시 암모니아 혹은 암모늄염을 반응시킴으로써 합성된다.
이상과 같이 하여 얻게 되는 각 화합물은 추출, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 화학조작에 의해 분리정제된다.
본 발명 화합물을 의약으로 사용할 경우, 그 자체를 사용해도 좋으나, 통상적으로는 유효성분인 본 발명 화합물과 제약상 허용되는 첨가물을 함유한 의약 조성물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 첨가물에 대한 유효성분의 비율은, 예컨대 1 중량%로부터 90 중량% 사이에서 변동할 수 있다. 예컨대, 본 발명 화합물을 함유한 의약 조성물로서 과립제, 세립제, 산제, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 시럽제, 유제(乳劑), 현탁제 또는 액제 등의 경구용 조성물을 투여해도 좋고, 주사제로 하여 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여해도 좋다. 그리고 좌제로서 사용할 수도 있다. 또한 주사용의 분말로 하여 사용시에 조제하여 사용해도 좋다.
제약상 허용되는 첨가물로서 경구, 경장, 비경구에 적합한 의약용의 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 담체 혹은 희석제를 사용할 수가 있다. 고형의 의약 조성물을 제조할 경우에 사용되는 부형제로서는, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 전분, 탈크, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산 칼슘 등이 사용된다. 경구투여를 위한 액체 조성물, 즉, 유제, 시럽제, 현탁제, 액제 등은 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예컨대 물 또는 식물유 등을 함유하고 있어도 좋다. 이 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 보조제, 예컨대 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 또는 보존제 등을 함유할 수가 있다. 액체 조성물로 하여 젤라틴과 같은 흡수되는 물질의 캡슐중에 함유시켜도 좋다. 비경구 투여의 의약 조성물, 즉, 주사제, 좌제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁화제로서는, 예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 올레산 에틸, 레시틴 등을 들 수 있다. 좌제에 사용되는 기제로서는, 예컨대 카카오 버터, 유화(乳化) 카카오 버터, 라울린 버터, 위텝졸 등을 들 수 있다. 의약 조성물의 조제방법은 통상의 방법에 의하면 좋다.
임상 투여량은 경구투여에 의하여 사용되는 경우에는 성인에 대해 본 발명 화합물로서 일반적으로는 1일량 0.01∼1000mg, 바람직하게는 10∼1000mg이지만, 연령, 병태, 증상에 따라 적절히 증감하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 1일량의 본 발명 약제는 1일에 1회, 또는 적당한 간격을 두고 1일에 2회 혹은 3회로 나누어 투여해도 좋고, 간헐투여해도 좋다.
그리고 주사제로서 사용할 경우에는 성인에 대해 본 발명의 화합물로서 1회량 0.001∼100mg을 연속투여 또는 간헐투여하는 것이 바람직하다.
아래에 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명하지만 본 발명의 범위는 아래의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
그리고 아래의 실시예에서는 아래에 나온 바와 같은 관용부호를 사용하는 것으로 한다.
THF=테트라히드로푸란, DMF=N,N-디메틸포름아미드, DMSO=디메틸술폭시드,
CDI=카르보닐디이미다졸, DPPA=디페닐포스포릴아지드, Z=벤질옥시카르보닐,
Boc=제3부틸옥시카르보닐
그리고 물성치에서의 NMR은 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하고, 숫자는 통상적으로 화학 시프트를 표시하는데 사용되는 δ(델타)값이며 단위는 ppm이다. 내부 표준으로서는 TMS(테트라메틸실란)을 사용하였다. 그리고 δ값의 다음에 표시한 괄호속의 숫자는 수소원자의 수이고, 여기에 계속한 표시는 s가 단일선, d가 이중선, t가 삼중선, q가 사중선, m이 다중선, br가 폭넓은 흡수 피이크를 의미한다.
IR은 적외선 흡수 스펙트럼을 의미하고, 특기하지 않는한 브롬화 칼륨 정제(錠劑)로 하여 측정하였다. 숫자는 파수를 나타내며, 단위는 cm-1이다. 흡수 피이크는 주된 것만을 나타내었다. mp는 융점을 의미하고 단위는 ℃며 미보정치를 나타내었다.
실시예 1 : 트란스기-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸-부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 51)염산염의 합성
a) 트란스-4-t-부톡시카르보닐아미노-벤질옥시카르보닐아미노메틸시클로헥산
트란스-4-아미노메틸시클로헥산카르복시산 15.7g(100mmol) 및 수산화 나트륨 4.0g(100mmol)의 물(30ml) 용액에 0℃에서 벤질옥시카르보닐 클로라이드 15.6ml(110mmol) 및 수산화 나트륨 4.4g(110mmol)의 물(30ml) 용액을 동시에 서서히 적하하였다. 4시간 교반한후 에테르로 1회 추출하고 물층에 1N 염산을 pH 2가 될 때까지 가하였다. 석출한 백색고체를 여과하여 취하고 건조하였다.
위에서 얻은 화합물 12.8g(50mmol)의 t-부탄올(150ml) 용액에 트리에틸아민 8.3ml(60mmol) 및 DPPA 13.7g(50mmol)를 가하고 8시간 가열환류하였다. 용매를 유거(留去)한후 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고 유기층을 5% 탄산 나트륨 수용액 1회, 5% 황산수소 칼륨 수용액 1회, 물 2회, 포화 식염수 1회로 세정하였다. 황산 나트륨으로 건조후 용매를 유거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여 표제 화합물 a) 8.6g(수율 47%)을 얻었다.
b) 트란스-4-t-부톡시카르보닐아미노-[(S)-N-벤질옥시카르보닐프롤릴]아미노메틸시클로헥산
a)에서 얻은 화합물 4.4g(12mmol)을 메탄올(200ml)에 용해하고 팔라듐흑 (0.4g) 존재하에 상온상압에서 접촉환원하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 유거(留去)하였다.
(S)-Z-프롤린 3.0g(12mmol)의 THF(30ml) 용액에 0℃에서 CDI 2.0g(121mmol)을 가하였다. 3시간 교반한후에 위에서 얻은 화합물의 THF(150ml) 용액을 0℃에서 가하였다. 6시간 교반한후 용매를 유거하고 물(50ml)을 가하였다. 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물 3회, 포화 식염수 1회로 세정하였다. 황산 나트륨으로 건조한 후에 용매를 유거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로로포름-메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물 b) 4.2g(수율 77%)을 얻었다.
c) 트란스-4-t-부톡시카르보닐아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산
b)에서 얻은 화합물 3.6g(7.9mmol)을 메탄올(50ml)에 용해하고 팔라듐흑 (0.3g) 존재하에 상온상압에서 접촉환원하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 유거하였다.
위에서 얻은 기름상태의 물질, (S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부탄산 2.4g(8.7mmol) 및 트리에틸아민 1.58g(15.6mmol)을 디클로로메탄(55ml)에 용해하고 0℃에서 디에틸포스포로시아니다트(DEPC) 1.4g(8.7mmol)의 디클로로메탄(10ml) 용액을 적하하였다. 실온까지 승온후 다시 24시간 교반하고 물을 가하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출후 유기층을 황산 나트륨으로 건조하였다.
용매를 유거한후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물 c) 3.9g(수율 85%)을 얻었다.
d) 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산 염산염
c)에서 얻은 화합물 3.9g(6.7mmol)의 클로로포름(5ml) 용액에 0℃에서 4N 염산-아세트산 에틸 용액(37ml)을 적하하였다. 그대로 1시간 교반한후 용매를 유거하였다. 수득한 잔류물을 에테르 세정하고 여과하여 취함으로써 표제 화합물 d) 3.1g(수율 90%)을 얻었다.
마찬가지 방법에 의하여 아래의 실시예 2∼39에 나온 화합물을 얻었다.
실시예 2 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 50) 염산염
실시예 3 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 97) 염산염
실시예 4 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 52) 염산염
실시예 5 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 12) 염산염
실시예 6 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 49) 염산염
실시예 7 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 163) 염산염
실시예 8 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-메틸술포닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 23) 염산염
실시예 9 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 8) 2염산염
실시예 10 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 30) 염산염
실시예 11 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 96) 염산염
실시예 12 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 13) 염산염
실시예 13 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 31) 염산염
실시예 14 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No.164) 염산염
실시예 15 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-페닐메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 214) 염산염
실시예 16 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No, 32) 염산염
실시예 17 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 165)염산염
실시예 18 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 98) 염산염
실시예 19 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 79) 염산염
실시예 20 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 241) 염산염
실시예 21 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-시클로부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 126)염산염
실시예 22 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-(1'-에틸프로필)티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 182) 염산염
실시예 23 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-페닐메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 216) 염산염
실시예 24 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 NO. 33)염산염
실시예 25 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 80) 염산염
실시예 26 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 99)염산염
실시예 27 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 172) 염산염
실시예 28 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 167) 염산염
실시예 29 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 54) 염산염
실시예 30 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-(3'-메틸부틸티오)-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 255) 염산염
실시예 31 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 35)염산염
실시예 32 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 101) 염산염
실시예 33 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 17) 염산염
실시예 34 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 15) 염산염
실시예 35 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 34) 염산염
실시예 36 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 53) 염산염
실시예 37 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 81) 염산염
실시예 38 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 100) 염산염
실시예 39 : 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-펜틸옥시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 56)염산염
실시예 40 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 410) 염산염
a) 트란스-4-N-벤질옥시카르보닐아미노메틸-시클로헥실니트릴
트란스-4-아미노메틸시클로헥산카르복시산 25g(159mmol)과 탄산 나트륨 20g(191mmol)의 물(300ml) 용액에 대하여 0℃에서 벤질옥시카르보닐 클로라이드 27ml(190mmol)를 가하였다. 6시간 교반한후에 1N 염산을 pH 2가 될 때까지 가하고, 석출한 백색고체를 여과하여 취하고 수세, 건조하였다. 수득한 백색고체를 THF(300ml)에 용해하고 0℃에서 CDI(21g, 130mmol)를 가하였다. 3시간 교반한후에 반응 혼합물을 0℃에서 진한 암모니아수(50ml)와 THF(150ml)의 혼합액에 적하하였다. 5시간 교반한후 용매를 유거하고 물(500ml)을 가하여 석출한 백색고체를 여과하여 취하고 수세, 건조하였다.
수득한 화합물의 1,2-디클로로에탄(500ml) 용액에 대하여 염화 티오닐 19ml(260mmol)을 가하고 내온 70℃까지 가열하였다. 5시간 교반한후 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고 1N 수산화 나트륨 수용액으로 중화한다. 클로로포름 추출을 하고 유기층을 물 2회, 포화 식염수 1회로 세정하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거후 수득한 조(粗)생성물을 재결정(헥산-아세트산 에틸)하여 표제 화합물 a) 22.8g(53%)을 얻었다. m.p. 90-92℃
b) 트란스-4-(S)-프롤릴아미노메틸-시클로헥실니트릴
a)에서 얻은 화합물을 에탄올(250ml)에 용해하고 팔라듐흑(1g) 존재하에 상온상압에서 접촉환원을 하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 유거(留去)하였다.
(S)-N-벤질옥시카르보닐프롤린 20.7g(83mmol)의 THF(150ml) 용액에 0℃에서 CDI(13.5g, 83mmol)을 가하였다. 3시간 교반후 0℃에서 상기 환원반응에서 얻은 화합물의 THF(200ml) 용액을 가하였다. 12시간 교반한후 용매를 유거하고 수득한 잔류물에 클로로포름(400ml)을 가하였다. 유기층을 물 3회, 포화 식염수 1회로 세정한후, 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로로포름-메탄올)로 정제하였다.
수득된 화합물을 에탄올(250ml)에 용해하고 팔라듐흑(1g)의 존재하에 상온상압에서 접촉환원을 하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 유거함으로써 표제 화합물 b) 18.8g(수율 95%)을 얻었다.
c) 트란스-4-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥실니트릴
b)에서 얻은 화합물 1.04g(4.4mmol), (S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부탄산 1.20g(4.3mmol) 및 트리에틸아민 1.5g(14.8mmol)의 디클로로메탄(35ml) 용액에 0℃에서 디에틸포스포로시아니다트(DEPC) 0.85g(5.3mmol)의 디클로로메탄(5ml) 용액을 적하하였다. 실온까지 승온한후에 다시 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 디클로로메탄으로 2회 추출후 유기층을 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 유거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물 c) 1.77g(수율 83%)을 얻었다.
d) 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산 염산염
c)에서 얻은 화합물 0.70g(1.42mmol)의 클로로포름(2ml) 용액에 0℃에서 염화수소-포화 에탄올 용액(10ml)을 가하고 다시 0℃에서 48시간 방치하였다. 반응액의 용매를 유거하고, 수득한 잔류물을 메탄올(15ml)에 용해하고 0℃에서 탄산 암모늄 1.0g(10.4mmol)을 가하였다. 실온까지 승온하고 6시간 교반을 계속한후 용매를 유거하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써 표제 화합물 d) 0.71g(수율 92%)을 얻었다.
마찬가지의 방법에 의하여 아래의 실시예 41∼76에 나온 화합물을 얻었다.
실시예 41 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-(1'-에틸프로필티오)-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 514) 염산염
실시예 42 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 393) 염산염
실시예 43 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 452) 염산염
실시예 44 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 378)염산염
실시예 45 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 411) 염산염
실시예 46 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 377) 염산염
실시예 47 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 375) 염산염
실시예 48 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 419)염산염
실시예 49 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-프로펼티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 392) 염산염
실시예 50 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 451) 염산염
실시예 51 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 376) 염산염
실시예 52 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 499)염산염
실시예 53 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-페닐메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 529) 염산염
실시예 54 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 500) 염산염
실시예 55 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 394) 염산염
실시예 56 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 453)염산염
실시예 57 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 435) 염산염
실시예 58 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-시클로헥실메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 554) 염산염
실시예 59 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-시클로부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 469) 염산염
실시예 60 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-(1'-에틸프로필티오)-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 515) 염산염
실시예 61 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 503) 염산염
실시예 62 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 413) 염산염
실시예 63 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-(3'-메틸부틸티오)-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 572) 염산염
실시예 64 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 397) 염산염
실시예 65 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 456) 염산염
실시예 66 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소부틸옥시카르보닐아미노-3-에틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 380)염산염
실시예 67 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 455) 염산염
실시예 68 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 437) 염산염
실시예 69 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 412)염산염
실시예 70 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 396) 염산염
실시예 71 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-시클로펜틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 501) 염산염
실시예 72 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-이소부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 454) 염산염
실시예 73 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-부틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 436) 염산염
실시예 74 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-프로필티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 395) 염산염
실시예 75 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-이소프로폭시카르보닐아미노-3-페닐메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 531) 염산염
실시예 76 : 트란스-4-아미디노-[(S)-N-[(S)-2-부톡시카르보닐아미노-3-페닐메틸티오-3-메틸부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산(표 1의 화합물 No. 532) 염산염
시험예 1 : 트롬빈 활성 측정
i) 합성기질(S-2238)의 가수분해 억제의 측정법
S-2238(kabi사)을 트리스 염산 완충액(pH 8.3)으로 용해하고 농도 80μM의 S-2238 0.4M 트리스 염산 용액을 조정하였다. 그 175μl에 대하여 본 발명 화합물의 수용액 515μl를 가하고 37℃에서 1분간 인큐베이트한후에 소트롬빈(일본국의 持田사) 4.4 유니트/ml 용액을 10μl 첨가하였다. 37℃에서 405nm의 흡광도 변화를 측정함으로써 기질의 가수분해 반응속도를 구하였다. 저해제(본 발명 화합물)를 넣지 않은 경우의 1/2의 흡광도를 나타내는 저해제 농도를 I50(μM)로 하여 구하였다.
ii) 래트 혈장의 응고제어의 측정법
본 발명 화합물을 물 또는 생리 식염수에 용해하여 전체를 0.1ml로 하고, 여기에 래트 혈장 0.1ml을 가하고 37℃에서 30초 동안 인큐베이트하였다. 여기에 소 트롬빈(일본국의 持田사) 8 유니트/ml 용액 0.1ml을 가하여 37℃에서 응고시간을 측정하였다. 저해제(본 발명 화합물)를 넣지 않은 경우의 응고시간을 2배로 연장하는 저해제의 농도를 I50(μM)로 하여 구하였다.
iii) 래트 경구투여시의 혈장중의 항트롬빈 활성의 측정법
하룻밤 절식시킨 래트에 대하여 본 발명 화합물 30mg/kg을 수용액 또는 현탁액으로 하여 경구 존데를 사용하여 경구투여하였다. 1시간후 및 3시간후에 복부 대정맥으로부터 혈액 2ml을 채취하고, 그 혈장중의 항트롬빈 활성을 상기한 ii)의 방법을 이용하여 측정하였다. 저해제(본 발명 화합물)를 투여하지 않은 래트 혈액과 비교하여 응고시간의 연장효과를 콘트롤을 1로한 수치로써 트롬빈 시간 연장율로서 나타내었다.
시험예 2 : 항트립신 활성의 측정
i) 합성기질(S-2222)의 가수분해 억제의 측정법
S-2222(kabi사)를 트리스 염산 완충액(pH 8.3)으로 용해하고 농도 400μM의 S-2222 0.4M 트리스 염산 용액을 조정하였다. 그 175μl에 대하여 본 발명 화합물의 수용액 515μl을 가하고 37℃에서 1분간 인큐베이트한후에 소 트립신(Sigma사) 1 내지 2mg/ml 용액을 10μl 첨가하였다. 37℃에서 405nm의 흡광도 변화를 측정함으로써 기질의 가수분해 반응속도를 구하였다. 저해제(본 발명 화합물)를 가하지 않은 경우의 1/2의 흡광도를 나타내는 저해제 농도를 I50(μM)로 하여 구하였다.
이상의 시험예 1 및 2의 결과를 요약하여 표 2에 나타낸다.
본 발명의 페니실라민아미드 유도체 또는 그 염은 트롬빈에 대하여 강한 저해활성을 가지고 있으며 경구 흡수성도 우수하므로 경구 투여 가능한 항트롬빈제, 즉 항응고제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 페니실라민아미드 유도체 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물:
    위의 식에서 n은 1 또는 2를 나타내고,
    R1은 C1∼C10의 알킬기, C3∼C10의 시클로알킬기 또는 카르복실기로 치환된 C1∼C10의 알킬기, C6∼C10의 아릴기, C3∼C10의 시클로알킬기, 또는 C7∼C12의 아랄킬기를 나타내며,
    R2는 수소원자, C1∼C10의 알킬기, C7∼C12의 아랄킬기, -COR4(R4는 수소원자, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C6∼C10의 아릴기, C6∼C10의 아릴옥시기, C3∼C10의 시클로알킬기, C3∼C10의 시클로알킬옥시기, C7∼C12의 아랄킬기 또는 C7∼C12의 아랄킬옥시기를 나타냄) 또는 -SO2R5(R5는 C1∼C10의 알킬기, C6∼C10의 아릴기, C3∼C10의 시클로알킬기 또는 C7∼C12의 아랄킬기를 나타냄)을 나타내고,
    상기 R1, R2, R4 및 R5의 정의에 있어서 C6∼C10의 아릴기, C3∼C10의 시클로알킬기, C7∼C12의 아랄킬기, C6∼C10의 아릴옥시기, C3∼C10의 시클로알킬옥시기 또는 C7∼C12의 아랄킬옥시기는 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 히드록시기, 카르복시기, C2∼C7의 카르복시알킬기, C2∼C7의 카르복시알킬옥시기, C2∼C7의 아실기, C2∼C7의 아실옥시기, C2∼C7의 알콕시카르보닐기, C2∼C7의 알콕시카르보닐옥시기, C8∼C10의 아랄킬옥시카르보닐기, C7∼C9의 알콕시카르보닐알콕시기 및 할로겐 원자 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있으며,
    R3은 아미노기 또는 아미디노기를 나타내는데,
    단, 아래의 화합물은 제외한다:
    R1이 메틸기를 나타내고 R2가 에톡시카르보닐기를 나타내며 R3가 아미노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물;
    R1이 메틸기를 나타내고 R2가 메틸술포닐기를 나타내며 R3가 아미노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물;
    R1이 에틸기를 나타내고 R2가 메틸술포닐기를 나타내며 R3가 아미노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물; 및
    R1이 이소프로필기를 나타내고 R2가 에톡시카르보닐기를 나타내며 R3가 아미디노기를 나타내고 n이 1을 나타내는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C4∼C10의 알킬기, C6∼C10의 아릴기, C3∼C10의 시클로알킬기, 또는 C7∼C12의 아랄킬기를 나타내며, 상기 C6∼C10의 아릴기, C3∼C10의 시클로알킬기, 또는 C7∼C12아랄킬기는 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 히드록시기, 카르복시기, C2∼C7의 카르복시알킬기, C2∼C7의 카르복시알킬옥시기, C2∼C7의 아실기, C2∼C7의 아실옥시기, C2∼C7의 알콕시카르보닐기, C2∼C7의 알콕시카르보닐옥시기, C8∼C10의 아랄킬옥시카르보닐기, C7∼C9의 알콕시카르보닐알콕시기 및 할로겐 원자 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있으며, R3이 아미디노기를 나타내는 페니실라민아미드 유도체 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R3가 아미노기를 나타내는 페니실라민아미드 유도체 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 수소원자, C1∼C10의 알킬기, C7∼C12의 아랄킬기, 또는 -COR4(R4는 위에서 정의한 바와 동일함)을 나타내고, 상기 C7∼C12의 아랄킬기는 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 히드록시기, 카르복시기, C2∼C7의 카르복시알킬기, C2∼C7의 카르복시알킬옥시기, C2∼C7의 아실기, C2∼C7의 아실옥시기, C2∼C7의 알콕시카르보닐기, C2∼C7의 알콕시카르보닐옥시기, C8∼C10의 아랄킬옥시카르보닐기, C7∼C9의 알콕시카르보닐알콕시기 및 할로겐 원자 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 페니실라민아미드 유도체 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -COR4(R4는 C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C6∼C10의 아릴기, C6∼C10의 아릴옥시기, C3∼C10의 시클로알킬기, C3∼C10의 시클로알킬옥시기, C7∼C12의 아랄킬기, 또는 C7∼C12의 아랄킬옥시기를 나타내고, 상기 C6∼C10의 아릴기, C6∼C10의 아릴옥시기, C3∼C10의 시클로알킬기, C3∼C10의 시클로알킬옥시기, C7∼C12의 아랄킬기, 또는 C7∼C12의 아랄킬옥시기는 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 히드록시기, 카르복시기, C2∼C7의 카르복시알킬기, C2∼C7의 카르복시알킬옥시기, C2∼C7의 아실기, C2∼C7의 아실옥시기, C2∼C7의 알콕시카르보닐기, C2∼C7의 알콕시카르보닐옥시기, C8∼C10의 아랄킬옥시카르보닐기, C7∼C9의 알콕시카르보닐알콕시기 및 할로겐 원자 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 페닐실라민아미드 유도체 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  6. 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-프로폭시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸-부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  7. 트란스-4-아미노-[(S)-N-[(S)-2-에톡시카르보닐아미노-3-이소프로필티오-3-메틸-부타노일]프롤릴]아미노메틸시클로헥산 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  8. 제1항, 제3항 내지 제8항중의 어느 한 항에 기재된 페니실라민아미드 유도체 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 함유한 항응고제.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69805592T2 (de) * 1997-11-19 2003-01-09 Mitsubishi Chem Corp Ein 1/2-Sulfat des ((S)-1-((S)-2-((Trans-4-aminocyclohexylmethyl)carbamoyl)-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-iso-propylthio-2-methylpropyl)-carbamidsäurepropylesters
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6316488B1 (en) * 1999-06-17 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic compound
AU2001259511A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
WO2007049587A1 (ja) * 2005-10-24 2007-05-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 腸溶性製剤
WO2011059686A2 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Detection of b-cell activating factor as a biomaker for antibody mediated rejection in transplant recipients

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813834B2 (ja) 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
DE69321344D1 (de) 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
TW223629B (ko) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
FR2701951B1 (fr) 1993-02-24 1995-06-09 Adir Nouveaux derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL109319A0 (en) 1993-04-27 1994-07-31 Du Pont Merck Pharma Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE69431718T2 (de) 1993-04-30 2003-07-10 Merck & Co Inc Thrombin-inhibitoren
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
JP3840668B2 (ja) * 1994-01-27 2006-11-01 三菱化学株式会社 プロリンアミド誘導体
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors

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