CN1121384C - 青霉胺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

用通式(I)表示的化合物，(其中n表示1或2；R1表示C3-10环烷基，任意的羧盐化C1-10烷基等；R2表示氢，C1-10烷基等；R3表示氨基或脒基)，例如，反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰氨基-3-异丙硫基-3-甲基-丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷。因为具有有效地抑制凝血酶活性，所以这些化合物用在抗凝血剂上。

Description

青霉胺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新的青霉胺酰胺衍生物。更详细地说，是涉及具有抑制蛋白分解酶活性，特别是具有抗凝血酶作用的青霉胺酰胺衍生物及其盐，以及将其作为有效成分的蛋白分解酶抑制剂。
背景技术
众所周知，在生物体内存在各种蛋白分解酶。例如，已知存在凝血酶、Xa因子、IXa因子、VIIa因子、胰蛋白酶、胞浆素、组织血纤维蛋白溶酶赋活体、血管素、补体中的Cl酶或者C3/C5输送酶、类胰蛋白酶等的一组丝氨酸蛋白酶。另外，也已知这些蛋白分解酶由于某种原因而异常活化时会引起各种疾病。因此，期待着对于这些蛋白分解酶显示抑制活性的物质，这在医药上是有用的。
例如，已知抗凝血酶剂，作为血栓症的治疗剂是有效的，现正在开发具有抗凝血酶作用的蛋白分解酶抑制剂，可是，该抑制剂在生物体内的稳定性、与凝血酶同族的丝氨酸蛋白酶间的选择性、经口给药时的抗凝血酶活性降低等点上还存在问题，作为医药品还不能充分实用。
另外，作为蛋白分解酶抑制剂，已知有含精氨酸的三肽衍生物。例如，已知D-苯基丙氨酰基-L-丙酰-L-精氨酸酶，作为凝血酶抑制剂(例如Folia Haematol.， 109，22(1982))。可是，在生物体内，该化合物是比较不稳定的(J.Med.Chem.， 33，1729(1990))。同样，有关于衍生物(特开平4-89498号公报、WO9315756号公报)、脒基苯基丙氨酰衍生物(Thromb.Res， 17，425(1980))、精氨酸衍生物(WO 9408941号公报)及硼化物衍生物(例如J.Biol.Chem.， 265，18289(1990)、特开平4-330094号公报、特开平6-298795号公报、WO9425049号公报)等报告，但在与凝血酶同族丝氨酸蛋白酶，特别是凝血酶间的酶有选择性低的问题。作为凝血酯选择性的抑制剂，有胍衍生物(特开平6-25195号公报)和4取代环己胺衍生物(WO9425051号公报)，但哪一个，对于经口给药都不显示有效性。
发明的公开
本发明者们鉴于上述情况，反复研究实用上具有优良的酶选择性、经口活性、及生物体稳定性，且在化学结构上是新的物质，结果发现下述的青霉胺酰胺衍生物具有所希望的特性，而完成了本发明。
即，本发明在于提供用下述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物及其盐，以及它们的水合物及溶剂化物，
Figure C9619720000051
〔上述式中，n表示1或2；R1表示也可用C3～C10的环烷基或羧基取代的C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基；R2表示氢原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、-COR4(R4表示氢原子、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、也可具有取代基的C3～C10的环烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基，或C7～C12的芳烷氧基。)或-SO2R5(R5表示C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基。)；R3表示氨基或脒基，但除去以下化合物。R1表示甲基、R2表示乙氧羰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示甲基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示乙基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；及R1表示异丙基、R2表示乙氧羰基、R3表示脒基、n表示1的化合物〕。
另外，按照本发明的另一个方案，提供含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其盐、以及它们的水合物及溶剂化物选出的物质的医药；含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其盐，以及它们的水合物及溶剂化物选出的有效成分的物质和药学上容许的载体的医药组合物。上述医药及医药组合物，在预防、治疗因蛋白分解酶活性亢进引起的疾病上是有效的，例如作为抗凝血酶剂，即经口抗凝固剂是有用的。另外，本发明的又一个方案还提供了含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其盐、以及它们的水合物及溶剂化物选出的物质的蛋白分解酶抑制剂。
进而，本发明的另一个方案，提供为制造上述医药组合物的上述青霉胺酰胺衍生物及其盐，以及它们的水合物及溶剂化物选出的物质的使用，以及因蛋白分解酶活性亢进引起的疾病治疗方法，提供给与患者含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其盐，以及它们的水合物及溶剂化物选出的物质的治疗和/或预防有效量的工序方法。
实现本发明实施例的最佳方案。
用上述(I)式表示本发明的青霉胺酰胺衍生物。
作为上述定义的C1～C10的烷基、可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基-丙基、新戊基、正己基、1-甲基-1-乙基-丙基、正庚基、1，1-二乙基-丙基、正辛基、正壬基、正癸基等。
作为C6～C10的芳基，可举出苯基、甲苯基、萘基等。
作为C3～C10的环烷基，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。作为C1～C10的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等，作为C3～C10的环烷氧基，可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等，作为C7～C12的芳烷氧基，可举出苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基等，作为C6～C10的芳氧基，可举出苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等。
作为C7～C12的芳烷基，可举出苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
另外，作为上述通式的取代基定义中的“也可具有取代基”时的取代基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的C1～C6的烷基；氯甲基、溴甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等的C1～C6的卤烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等的C1～C6的烷氧基；羟基；羧基；羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基等的C2～C7的羧基烷基；羧甲氧基、2-羧乙氧基、3-羧丙氧基、4-羧丁氧基、5-羧戊氧基、6-羧己氧基等的C2～C7的羧烷氧基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、庚酰基等的C2～C7的酰基；乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、乙酰氧基、庚酰氧基等的C2～C7的酰氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等的C2～C7的烷氧羰基；甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、正丙氧羰基氧基、异丙氧羰基氧基、正丁氧羰基氧基、仲丁氧羰基氧基、异丁氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、正戊氧羰基氧基、正己氧羰基氧基等的C2～C7的烷氧羰基氧基；苄氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基等的C8～C10的芳烷氧羰基；甲氧羰甲氧基、乙氧羰乙氧基、丙氧羰甲氧基、甲氧羰乙氧基、乙氧羰基乙氧基、丙氧羰基乙氧基等的C3～C9的烷氧羰基烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子等的卤原子等。
作为本发明优选的化合物，可举出在上述通式(I)中，R1表示C4～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、R3表示脒基的化合物。另外，R3是表示氨基的化合物，也是优选的化合物。
作为更优选的化合物，可举出在上述通式(I)中，R2表示氢原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或-COR4(R4与上述意义相同)的化合物。
作为最优选的化合物，可举出在上述通式(I)中，R2表示-COR4(R4表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、也可具有取代基的C3～C10的环烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷氧基)的化合物。
用上述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物，可采取各种立体结构。例如，考虑以不对称碳原子作为中心时，其绝对配置，可以是(S)体或(R)体中的任何一种，也可以是外消旋体。纯的形态的光学异构体或非对映异构体、它们的异构体的任意混合物或外消旋体等，任何一种都包含在本发明范围内。
作为可形成上述通式(I)的本发明化合物的盐，例如，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乙二醇酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等的有机酸盐等。另外，上述通式(I)的青霉胺酰胺衍生物，在具有游离的羟基时，与在药学上容许的碱，形成盐。作为这样的盐，例如可举出碱金属盐、碱土类金属盐，铵或烷基铵盐等。
另外，用上述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物及其盐，有时形成水合物，另外，有时也与甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、醋酸乙酯、二氯甲烷等，形成溶剂化物，但它们都包含在本发明的范围内。
以下，表示本发明化合物的具体例子。表中的Me表示甲基、Et表示乙基、Ph表示苯基、nPr表示正丙基、iPr表示异丙基、Bu表示丁基、nBu表示正丁基、i-Bu表示异丁基、S-Bu表示仲丁基、cyclo-Hex表示环己基、4-F-Benzyl及4-OMe-Benzyl分别表示4-氟苄基及4-甲氧苄基。
                        表1化合物No.              n            R1          R2             R3
1                  1            -Me          -H             -NH2
2                  1            -Me          -Me            -NH2
3                  1            -Me          -CH2Ph        -NH2
4                  1            -Me          -COCH3        -NH2
5                  1            -Me          -COO-n-Pr      -NH2
6                  1            -Me          -COO-i-Pr      -NH2
7                  1            -Me          -SO2Et        -NH2
8                  1            -Et          -H             -NH2
9                  1            -Et          -Me            -NH2
10                 1            -Et          -CH2Ph        -NH2
11                 1            -Et          -COCH3        -NH2
12                 1            -Et          -COONe         -NH2
13                 1            -Et          -COOEt         -NH2
14                 1            -Et          -COO-n-Pr      -NH2
15                 1            -Et          -COO-i-Pr      -NH2
16                 1            -Et          -COO-n-Bu      -NH2
17                 1            -Et          -COO-i-Bu      -NH2
18          1           -Et             -COO-t-Bu             -NH2
19          1           -Et             -COO-n-C5H11        -NH2
20          1           -Et             -COOCH2Ph            -NH2
21          1           -Et             -COO-cyclo-Hex        -NH2
22          1           -Et             -SO2Et               -NH2
23          1           -Et             -SO2Me               -NH2
24          1           -n-Pr           -H                    -NH2
25          1           -n-Pr           -Me                   -NH2
26          1           -n-Pr           -CO2Ph               -NH2
27          1           -n-Pr           -COCH3               -NH2
28          1           -n-Pr           -CO-cyclo-Hex         -NH2
29          1           -n-Pr           -COPh                 -NH2
30          1           -n-Pr           -COOMe                -NH2
31          1           -n-Pr           -COOEt                -NH2
32          1           -n-Pr           -COO-n-Pr             -NH2
33          1           -n-Pr           -COO-i-Pr             -NH2
34          1           -n-Pr           -COO-n-Bu             -NH2
35          1           -n-Pr           -COO-i-Bu             -NH2
36          1           -n-Pr           -COO-t-Bu             -NH2
37          1           -n-Pr           -COO-n-C5H11        -NH2
38          1           -n-Pr           -COOCH2Ph            -NH2
39          1           -n-Pr           -SO2Me               -NH2
40          1           -n-Pr           -SO2Et               -NH2
41          1           -n-Pr           -SO2-i-Pr            -NH2
42          1           -n-Pr           -SO2Ph               -NH2
43          1           -i-Pr           -H                    -NH2
44          1           -i-Pr           -Me                   -NH2
45          1           -i-Pr           -CH2Ph               -NH2
46          1           -i-Pr           -COCH3               -NH2
47           1           -i-Pr           -CO-cyclo-Hex          -NH2
48           1           -i-Pr           -COPh                  -NH2
49           1           -i-Pr           -COOMe                 -NH2
50           1           -i-Pr           -COOEt                 -NH2
51           1           -i-Pr           -COO-n-Pr              -NH2
52           1           -i-Pr           -COO-i-Pr              -NH2
53           1           -i-Pr           -COO-n-Bu              -NH2
54           1           -i-Pr           -COO-i-Bu              -NH2
55           1           -i-Pr           -COO-t-Bu              -NH2
56           1           -i-Pr           -COO-n-C5H11         -NH2
57           1           -i-Pr           -COO-cyclo-Hex         -NH2
58           1           -i-Pr           -COOCH2Ph             -NH2
59           1           -i-Pr           -SO2Me                -NH2
60           1           -i-Pr           -SO2Et                -NH2
61           1           -i-Pr           -SO2-i-Pr             -NH2
62           1           -i-Pr           -SO2Ph                -NH2
63           1           环丙基-         -H                     -NH2
64           1           环丙基-         -Me                    -NH2
65           1           环丙基-         -CH2Ph                -NH2
66           1           环丙基-         -COCH3                -NH2
67           1           环丙基-         -SO2Me                -NH2
68           1           环丙基-         -COOEt                 -NH2
69           1           环丙基-         -COO-i-Pr              -NH2
70           1           环丙基-         -COOMe                 -NH2
71           1           -n-Bu           -H                     -NH2
72           1           -n-Bu           -Me                    -NH2
73           1           -n-Bu           -CH2Ph                -NH2
74           1           -n-Bu           -COCH3                -NH2
75           1           -n-Bu           -CO-cyclo-Hex          -NH2
76            1            -n-Bu           -COPh           -NH2
77            1            -n-Bu           -COOMe          -NH2
78            1            -n-Bu           -COOEt          -NH2
79            1            -n-Bu           -COO-n-Pr       -NH2
80            1            -n-Bu           -COO-i-Pr       -NH2
81            1            -n-Bu           -COO-n-Bu       -NH2
82            1            -n-Bu           -COO-i-Bu       -NH2
83            1            -n-Bu           -COO-t-Bu       -NH2
84            1            -n-Bu           -COO-n-C5H11  -NH2
85            1            -n-Bu           -COOCH2Ph      -NH2
86            1            -n-Bu           -SO2Me         -NH2
87            1            -n-Bu           -SO2Et         -NH2
88            1            -n-Bu           -SO2-i-Pr      -NH2
89            1            -n-Bu           -SO2Ph         -NH2
90            1            -i-Bu           -H              -NH2
91            1            -i-Bu           -Me             -NH2
92            1            -i-Bu           -CH2Ph         -NH2
93            1            -i-Bu           -COCH3         -NH2
94            1            -i-Bu           -CO-cyclo-Hex   -NH2
95            1            -i-Bu           -COPh           -NH2
96            1            -i-Bu           -COOMe          -NH2
97            1            -i-Bu           -COOEt          -NH2
98            1            -i-Bu           -COO-n-Pr       -NH2
99            1            -i-Bu           -COO-i-Pr       -NH2
100           1            -i-Bu           -COO-n-Bu       -NH2
101           1            -i-Bu           -COO-i-Bu       -NH2
102           1            -i-Bu           -COO-t-Bu       -NH2
103           1            -i-Bu           -COO-n-C5H11  -NH2
104           1            -i-Bu           -COO-cyclo-Hex  -NH2
105         1         -i-Bu           -COOCH2Ph          -NH2
106         1         -i-Bu           -SO2Me             -NH2
107         1         -i-Bu           -SO2Et             -NH2
108         1         -i-Bu           -SO2-i-Pr          -NH2
109         1         -i-Bu           -SO2Ph             -NH2
110         1         -s-Bu           -H                  -NH2
111         1         -s-Bu           -Me                 -NH2
112         1         -s-Bu           -CH2Ph             -NH2
113         1         -s-Bu           -COCH3             -NH2
114         1         -s-Bu           -COOMe              -NH2
115         1         -s-Bu           -COOEt              -NH2
116         1         -s-Bu           -COO-i-Pr           -NH2
117         1         -s-Bu           -SO2Me             -NH2
118         1         -环丁基         -H                  -NH2
119         1         -环丁基         -Me                 -NH2
120         1         -环丁基         -CH2Ph             -NH2
121         1         -环丁基         -COCH3             -NH2
122         1         -环丁基         -CO-cyclo-Hex       -NH2
123         1         -环丁基         -COPh               -NH2
124         1         -环丁基         -COOMe              -NH2
125         1         -环丁基         -COOEt              -NH2
126         1         -环丁基         -COO-n-Pr           -NH2
127         1         -环丁基         -COO-i-Pr           -NH2
128         1         -环丁基         -COO-n-Bu           -NH2
129         1         -环丁基         -COO-i-Bu           -NH2
130         1         -环丁基         -COO-t-Bu           -NH2
131         1         -环丁基         -COO-n-C5H11      -NH2
132         1         -环丁基         -COO-cyclo-Hex      -NH2
133         1         -环丁基         -COOCH2Ph          -NH2
134          1         -环丁基         -SO2Me           -NH2
135          1         -环丁基         -SO2Et           -NH2
136          1         -环丁基         -SO2-i-Pr        -NH2
137          1         -环丁基         -SO2Ph           -NH2
138          1         -n-C5H11      -H                -NH2
139          1         -n-C5H11      -Me               -NH2
140          1         -n-C5H11      -CH2Ph           -NH2
141          1         -n-C5H11      -COCH3           -NH2
142          1         -n-C5H11      -CO-cyclo-Hex     -NH2
143          1         -n-C5H11      -COPh             -NH2
144          1         -n-C5H11      -COOMe            -NH2
145          1         -n-C5H11      -COOEt            -NH2
146          1         -n-C5H11      -COO-n-Pr         -NH2
147          1         -n-C5H11      -COO-i-Pr         -NH2
148          1         -n-C5H11      -COO-n-Bu         -NH2
149          1         -n-C5H11      -COO-i-Bu         -NH2
150          1         -n-C5H11      -COO-t-Bu         -NH2
151          1         -n-C5H11      -COO-n-C5H11    -NH2
152          1         -n-C5H11      -COOCH2Ph        -NH2
153          1         -n-C5H11      -SO2Me           -NH2
154          1         -n-C5H11      -SO2Et           -NH2
155          1         -n-C5H11      -SO2-i-Pr        -NH2
156          1         -n-C5H11      -SO2Ph           -NH2
157          1         -环戊基         -H                -NH2
158          1         -环戊基         -Me               -NH2
159          1         -环戊基         -CH2Ph           -NH2
160          1         -环戊基         -COCH3           -NH2
161          1         -环戊基         -CO-cyclo-Hex     -NH2
162          1         -环戊基         -COPh             -NH2
163          1         -环戊基          -COOMe           -NH2
164          1         -环戊基          -COOEt           -NH2
165          1         -环戊基          -COO-n-Pr        -NH2
166          1         -环戊基          -COO-n-Bu        -NH2
167          1         -环戊基          -COO-i-Bu        -NH2
168          1         -环戊基          -COO-t-Bu        -NH2
169          1         -环戊基          -COO-n-C5H11   -NH2
170          1         -环戊基          -SO2Me          -NH2
171          1         -环戊基          -SO2Et          -NH2
172          1         -环戊基          -SO2-i-Pr       -NH2
173          1         -环戊基          -SO2Ph          -NH2
174          1         -CH(CH2CH3)2 -H               -NH2
175          1         -CH(CH2CH3)2 -Me              -NH2
176          1         -CH(CH2CH3)2 -CH2Ph          -NH2
177          1         -CH(CH2CH3)2 -COCH3          -NH2
178          1         -CH(CH2CH3)2 -CO-cyclo-Hex    -NH2
179          1         -CH(CH2CH3)2 -COPh            -NH2
180          1         -CH(CH2CH3)2 -COOMe           -NH2
181          1         -CH(CH2CH3)2 -COOEt           -NH2
182          1         -CH(CH2CH3)2 -COO-n-Pr        -NH2
183          1         -CH(CH2CH3)2 -COO-i-Pr        -NH2
184          1         -CH(CH2CH3)2 -COO-n-Bu        -NH2
185          1         -CH(CH2CH3)2 -COO-i-Bu        -NH2
186          1         -CH(CH2CH3)2 -COO-t-Bu        -NH2
187          1         -CH(CH2CH3)2 -COO-n-C5H11   -NH2
188          1         -CH(CH2CH3)2 -SO2Me          -NH2
189          1         -CH(CH2CH3)2 -SO2Et          -NH2
190          1         -CH(CH2CH3)2 -SO2-i-Pr       -NH2
191          1         -CH(CH2CH3)2 -SO2Ph          -NH2
192         1         -环己基         -H               -NH2
193         1         -环己基         -Me              -NH2
194         1         -环己基         -CH2Ph          -NH2
195         1         -环己基         -COCH3          -NH2
196         1         -环己基         -COOMe           -NH2
197         1         -环己基         -COOEt           -NH2
198         1         -环己基         -COO-i-Pr        -NH2
199         1         -环己基         -SO2Me          -NH2
200         1         -环己基         -SO2-i-Pr       -NH2
201         1         -Ph             -H               -NH2
202         1         -Ph             -Me              -NH2
203         1         -Ph             -CH2Ph          -NH2
204         1         -Ph             -COCH3          -NH2
205         1         -Ph             -COOMe           -NH2
206         1         -Ph             -COOEt           -NH2
207         1         -Ph             -COO-i-Pr        -NH2
208         1         -Ph             -SO2Me          -NH2
209         1         -Ph             -SO2-i-Pr       -NH2
210         1         -苄基           -H               -NH2
211         1         -苄基           -Me              -NH2
212         1         -苄基           -CH2Ph          -NH2
213         1         -苄基           -COCH3          -NH2
214         1         -苄基           -COOEt           -NH2
215         1         -苄基           -COO-n-Pr        -NH2
216         1         -苄基           -COO-i-Pr        -NH2
217         1         -苄基           -SO2Me          -NH2
218         1         4-F-苄基-       -H               -NH2
219         1         4-F-苄基-       -Me              -NH2
220         1         4-F-苄基-       -CH2Ph          -NH2
221         1         4-F-苄基           -COCH3           -NH2
222         1         4-F-苄基           -COOMe            -NH2
223         1         4-F-苄基           -COOEt            -NH2
224         1         4-F-苄基           -COO-i-Pr         -NH2
225         1         4-F-苄基           -SO2Me           -NH2
226         1         4-OME-苄基         -H                -NH2
227         1         4-OME-苄基         -Me               -NH2
228         1         4-OMe-苄基         -CH2Ph           -NH2
229         1         4-OMe-苄基         -COCH3           -NH2
230         1         4-OMe-苄基         -COOMe            -NH2
231         1         4-OMe-苄基         -COOEt            -NH2
232         1         4-OMe-苄基         -COO-i-Pr         -NH2
233         1         4-OMe-苄基         -SO2Me           -NH2
234         1         -CH2-cyclo-Hex    -H                -NH2
235         1         -CH2-cyclo-Hex    -Me               -NH2
236         1         -CH2-cyclo-Hex    -CH2Ph           -NH2
237         1         -CH2-cyclo-Hex    -COCH3           -NH2
238         1         -CH2-cyclo-Hex    -COOMe            -NH2
239         1         -CH2-cyclo-Hex    -COOEt            -NH2
240         1         -CH2-cyclo-Hex    -COO-i-Pr         -NH2
241         1         -CH2-cyclo-Hex    -COO-n-Pr         -NH2
242         1         -CH2-cyclo-Hex    -SO2Me           -NH2
243         1         -CH2C(CH3)3    -H                -NH2
244         1         -CH2C(CH3)3    -Me               -NH2
245         1         -CH2C(CH3)3    -CH2Ph           -NH2
246         1         -CH2C(CH3)3    -COCH3           -NH2
247         1         -CH2C(CH3)3    -COOEt            -NH2
248         1         -CH2C(CH3)3    -COO-n-Pr         -NH2
249         1         -CH2C(CH3)3    -COO-i-Pr         -NH2
250         1         -CH2C(CH3)3          -SO2Me        -NH2
251         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -H             -NH2
252         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -Me            -NH2
253         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -COCH3        -NH2
254         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -COOEt         -NH2
255         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -COO-n-Pr      -NH2
256         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -COO-i-Pr      -NH2
257         1         -(CH2)2CH(CH3)2     -SO2Me        -NH2
258         2         -Me                       -H             -NH2
259         2         -Me                       -Me            -NH2
260         2         -Me                       -COCH3        -NH2
261         2         -Me                       -COOMe         -NH2
262         2         -Me                       -COOEt         -NH2
263         2         -Me                       -COO-i-Pr      -NH2
264         2         -Me                       -SO2Me        -NH2
265         2         -Et                       -H             -NH2
266         2         -Et                       -Me            -NH2
267         2         -Et                       -COCH3        -NH2
268         2         -Et                       -COOMe         -NH2
269         2         -Et                       -COOEt         -NH2
270         2         -Et                       -COO-n-Pr      -NH2
271         2         -Et                       -COO-i-Pr      -NH2
272         2         -Et                       -COO-n-Bu      -NH2
273         2         -Et                       -COO-i-Bu      -NH2
274         2         -Et                       -COO-t-Bu      -NH2
275         2         -Et                       -SO2Me        -NH2
276         2         -n-Pr                     -H             -NH2
277         2         -n-Pr                     -Me            -NH2
278         2         -n-Pr                     -COCH3        -NH2
279         2         -n-Pr         -COOMe            -NH2
280         2         -n-Pr         -COOEt            -NH2
281         2         -n-Pr         -COO-n-Pr         -NH2
282         2         -n-Pr         -COO-i-Pr         -NH2
283         2         -n-Pr         -COO-n-Bu         -NH2
284         2         -n-Pr         -COO-t-Bu         -NH2
285         2         -n-Pr         -COO-i-Bu         -NH2
286         2         -n-Pr         -SO2Me           -NH2
287         2         -i-Pr         -H                -NH2
288         2         -i-Pr         -Me               -NH2
289         2         -i-Pr         -COCH3           -NH2
290         2         -i-Pr         -COOMe            -NH2
291         2         -i-Pr         -COOEt            -NH2
292         2         -i-Pr         -COO-n-Pr         -NH2
293         2         -i-Pr         -COO-i-Pr         -NH2
294         2         -i-Pr         -COO-n-Bu         -NH2
295         2         -i-Pr         -COO-i-Bu         -NH2
296         2         -i-Pr         -COO-t-Bu         -NH2
297         2         -i-Pr         -SO2Me           -NH2
298         2         -n-Bu         -H                -NH2
299         2         -n-Bu         -Me               -NH2
300         2         -n-Bu         -COCH3           -NH2
301         2         -n-Bu         -COOMe            -NH2
302         2         -n-Bu         -COOEt            -NH2
303         2         -n-Bu         -COO-n-Pr         -NH2
304         2         -n-Bu         -COO-i-Pr         -NH2
305         2         -n-Bu         -COO-n-Bu         -NH2
306         2         -n-Bu         -COO-i-Bu         -NH2
307         2         -n-Bu         -COO-t-Bu         -NH2
308         2         -n-Bu         -SO2Me        -NH2
309         2         -i-Bu         -H             -NH2
310         2         -i-Bu         -Me            -NH2
311         2         -i-Bu         -COCH3        -NH2
312         2         -i-Bu         -COOMe         -NH2
313         2         -i-Bu         -COOEt         -NH2
314         2         -i-Bu         -COO-n-Pr      -NH2
315         2         -i-Bu         -COO-i-Pr      -NH2
316         2         -i-Bu         -COO-n-Bu      -NH2
317         2         -i-Bu         -COO-i-Bu      -NH2
318         2         -i-Bu         -COO-t-Bu      -NH2
319         2         -i-Bu         -SO2Me        -NH2
320         2         -环丁基       -H             -NH2
321         2         -环丁基       -Me            -NH2
322         2         -环丁基       -COCH3        -NH2
323         2         -环丁基       -COOMe         -NH2
324         2         -环丁基       -COOEt         -NH2
325         2         -环丁基       -COO-n-Pr      -NH2
326         2         -环丁基       -COO-i-Pr      -NH2
327         2         -环丁基       -COO-t-Bu      -NH2
328         2         -环丁基       -SO2Me        -NH2
329         2         -环戊基       -H             -NH2
330         2         -环戊基       -Me            -NH2
331         2         -环戊基       -COCH3        -NH2
332         2         -环戊基       -COOMe         -NH2
333         2         -环戊基       -COOEt         -NH2
334         2         -环戊基       -COO-n-Pr      -NH2
335         2         -环戊基       -COO-i-Pr      -NH2
336         2         -环戊基       -COO-t-Bu      -NH2
337         2         -苄基               -H               -NH2
338         2         -苄基               -Me              -NH2
339         2         -苄基               -COCH3          -NH2
340         2         -苄基               -COOMe           -NH2
341         2         -苄基               -COOEt           -NH2
342         2         -苄基               -COO-n-Pr        -NH2
343         2         -苄基               -COO-i-Pr        -NH2
344         2         -苄基               -COO-t-Bu        -NH2
345         2         -苄基               -SO2Me          -NH2
346         2         -CH2C(CH3)3     -H               -NH2
347         2         -CH2C(CH3)3     -Me              -NH2
348         2         -CH2C(CH3)3     -COCH3          -NH2
349         2         -CH2C(CH3)3     -COOMe           -NH2
350         2         -CH2C(CH3)3     -COOEt           -NH2
351         2         -CH2C(CH3)3     -COO-n-Pr        -NH2
352         2         -CH2C(CH3)3     -COO-i-Pr        -NH2
353         2         -CH2C(CH3)3     -COO-t-Bu        -NH2
354         2         -CH2C(CH3)3     -SO2Me          -NH2
355         2         -CH(CH2CH3)2    -H               -NH2
356         2         -CH(CH2CH3)2    -Me              -NH2
357         2         -CH(CH2CH3)2    -COCH3          -NH2
358         2         -CH(CH2CH3)2    -COOMe           -NH2
359         2         -CH(CH2CH3)2    -COOEt           -NH2
360         2         -CH(CH2CH3)2    -COO-n-Pr        -NH2
361         2         -CH(CH2CH3)2    -COO-i-Pr        -NH2
362         2         -CH(CH2CH3)2    -COO-t-Bu        -NH2
363         2         -CH(CH2CH3)2    -SO2Me          -NH2
364         1         -Me                 -H               -C(NH2)＝NH
365         1         -Me                 -Me              -C(NH2)＝NH
366          1          -Me          -CH2Ph         -C(NH2)＝NH
367          1          -Me          -COCH3         -C(NH2)＝NH
368          1          -Me          -COO-n-Pr       -C(NH2)＝NH
369          1          -Me          -COO-i-Pr       -C(NH2)＝NH
370          1          -Me          -SO2Me         -C(NH2)＝NH
371          1          -Et          -H              -C(NH2)＝NH
372          1          -Et          -Me             -C(NH2)＝NH
373          1          -Et          -CH2Ph         -C(NH2)＝NH
374          1          -Et          -COCH3         -C(NH2)＝NH
375          1          -Et          -COOMe          -C(NH2)＝NH
376          1          -Et          -COOEt          -C(NH2)＝NH
377          1          -Et          -COO-n-Pr       -C(NH2)＝NH
378          1          -Et          -COO-i-Pr       -C(NH2)＝NH
379          1          -Et          -COO-n-Bu       -C(NH2)＝NH
380          1          -Et          -COO-i-Bu       -C(NH2)＝NH
381          1          -Et          -COO-t-Bu       -C(NH2)＝NH
382          1          -Et          -COO-n-C5H11  -C(NH2)＝NH
383          1          -Et          -COOCH2Ph      -C(NH2)＝NH
384          1          -Et          -SO2Me         -C(NH2)＝NH
385          1          -Et          -SO2Et         -C(NH2)＝NH
386          1          -Et          -SO2-i-Pr      -C(NH2)＝NH
387          1          -n-Pr        -H              -C(NH2)＝NH
388          1          -n-Pr        -Me             -C(NH2)＝NH
389          1          -n-Pr        -CH2Ph         -C(NH2)＝NH
390          1          -n-Pr        -COCH3         -C(NH2)＝NH
391          1          -n-Pr        -COPh           -C(NH2)＝NH
392          1          -n-Pr        -COOMe          -C(NH2)＝NH
393          1          -n-Pr        -COOEt          -C(NH2)＝NH
394          1          -n-Pr        -COO-n-Pr       -C(NH2)＝NH
395         1         -n-Pr         -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
396         1         -n-Pr         -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
397         1         -n-Pr         -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
398         1         -n-Pr         -COO-t-Bu      -C(NH2)＝NH
399         1         -n-Pr         -COO-n-C5H11 -C(NH2)＝NH
400         1         -n-Pr         -COOCH2Ph     -C(NH2)＝NH
401         1         -n-Pr         -SO2Me        -C(NH2)＝NH
402         1         -n-Pr         -SO2Et        -C(NH2)＝NH
403         1         -n-Pr         -SO2-i-Pr     -C(NH2)＝NH
404         1         -n-Pr         -SO2Ph        -C(NH2)＝NH
405         1         -i-Pr         -H             -C(NH2)＝NH
406         1         -i-Pr         -Me            -C(NH2)＝NH
407         1         -i-Pr         -CH2Ph        -C(NH2)＝NH
408         1         -i-Pr         -COCH3        -C(NH2)＝NH
409         1         -i-Pr         -COPh          -C(NH2)＝NH
410         1         -i-Pr         -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
411         1         -i-Pr         -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
412         1         -i-Pr         -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
413         1         -i-Pr         -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
414         1         -i-Pr         -COO-t-Bu      -C(NH2)＝NH
415         1         -i-Pr         -COO-n-C5H11 -C(NH2)＝NH
416         1         -i-Pr         -COOCH2Ph     -C(NH2)＝NH
417         1         -i-Pr         -SO2Me        -C(NH2)＝NH
418         1         -i-Pr         -SO2Et        -C(NH2)＝NH
419         1         -i-Pr         -COOMe         -C(NH2)＝NH
420         1         -i-Pr         -SO2Ph        -C(NH2)＝NH
421         1         环丙基-       -H             -C(NH2)＝NH
422         1         环丙基-       -Me            -C(NH2)＝NH
423         1         环丙基-       -COCH3        -C(NH2)＝NH
424         1         环丙基-         -SO2Me        -C(NH2)＝NH
425         1         环丙基-         -COOEt         -C(NH2)＝NH
426         1         环丙基-         -COOMe         -C(NH2)＝NH
427         1         环丙基-         -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
428         1         -n-Bu           -H             -C(NH2)＝NH
429         1         -n-Bu           -Me            -C(NH2)＝NH
430         1         -n-Bu           -CH2Ph        -C(NH2)＝NH
431         1         -n-Bu           -COCH3        -C(NH2)＝NH
432         1         -n-Bu           -COPh          -C(NH2)＝NH
433         1         -n-Bu           -COOMe         -C(NH2)＝NH
434         1         -n-Bu           -COOEt         -C(NH2)＝NH
435         1         -n-Bu           -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
436         1         -n-Bu           -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
437         1         -n-Bu           -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
438         1         -n-Bu           -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
439         1         -n-Bu           -COO-t-Bu      -C(NH2)＝NH
440         1         -n-Bu           -COO-n-C5H11 -C(NH2)＝NH
441         1         -n-Bu           -COOCH2Ph     -C(NH2)＝NH
442         1         -n-Bu           -SO2Me        -C(NH2)＝NH
448         1         -n-Bu           -SO2Et        -C(NH2)＝NH
444         1         -n-Bu           -SO2-i-Pr     -C(NH2)＝NH
445         1         -n-Bu           -SO2Ph        -C(NH2)＝NH
446         1         -i-Bu           -H             -C(NH2)＝NH
447         1         -i-Bu           -Me            -C(NH2)＝NH
448         1         -i-Bu           -CH2Ph        -C(NH2)＝NH
449         1         -i-Bu           -COCH3        -C(NH2)＝NH
450         1         -i-Bu           -COPh          -C(NH2)＝NH
451         1         -i-Bu           -COOMe         -C(NH2)＝NH
452         1         -i-Bu           -COOEt         -C(NH2)＝NH
 453         1         -i-Bu         -COO-n-Pr         -C(NH2)＝NH
 454         1         -i-Bu         -COO-i-Pr         -C(NH2)＝NH
 455         1         -i-Bu         -COO-n-Bu         -C(NH2)＝NH
 456         1         -i-Bu         -COO-i-Bu         -C(NH2)＝NH
 457         1         -i-Bu         -COO-t-Bu         -C(NH2)＝NH
 458         1         -i-Bu         -COO-n-C5H11    -C(NH2)＝NH
 459         1         -i-Bu         -COOCH2Ph        -C(NH2)＝NH
 460         1         -i-Bu         -SO2Me           -C(NH2)＝NH
 461         1         -i-Bu         -SO2Et           -C(NH2)＝NH
 462         1         -i-Bu         -SO2-i-Pr        -C(NH2)＝NH
 463         1         -i-Bu         -SO2Ph           -C(NH2)＝NH
 464         1         -环丁基       -H                -C(NH2)＝NH
 465         1         -环丁基       -Me               -C(NH2)＝NH
 466         1         -环丁基       -COCH3           -C(NH2)＝NH
 467         1         -环丁基       -COOMe            -C(NH2)＝NH
 468         1         -环丁基       -COOEt            -C(NH2)＝NH
 469         1         -环丁基       -COO-n-Pr         -C(NH2)＝NH
 470         1         -环丁基       -COO-i-Pr         -C(NH2)＝NH
 471         1         -环丁基       -COO-n-Bu         -C(NH2)＝NH
 472         1         -环丁基       -COO-i-Bu         -C(NH2)＝NH
 473         1         -环丁基       -COO-t-Bu         -C(NH2)＝NH
 474         1         -环丁基       -COO-n-C5H11    -C(NH2)＝NH
 475         1         -环丁基       -COOCH2Ph        -C(NH2)＝NH
 476         1         -环丁基       -SO2Me           -C(NH2)＝NH
 477         1         -环丁基       -SO2-i-Pr        -C(MH2)＝NH
 478         1         -环丁基       -SO2Ph           -C(NH2)＝NH
 479         1         -n-C5H11    -H                -C(NH2)＝NH
 480         1         -n-C5H11    -Me               -C(NH2)＝NH
 481         1         -n-C5H11    -COCH3           -C(NH2)＝NH
482         1         -n-C5H11         -COOMe          -C(NH2)＝NH
483         1         -n-C5H11         -COOEt          -C(NH2)＝NH
484         1         -n-C5H11         -COO-n-Pr       -C(NH2)＝NH
485         1         -n-C5H11         -COO-i-Pr       -C(NH2)＝NH
485         1         -n-C5H11         -COO-n-Bu       -C(NH2)＝NH
487         1         -n-C5H11         -COO-i-Bu       -C(NH2)＝NH
488         1         -n-C5H11         -COO-t-Bu       -C(NH2)＝NH
489         1         -n-C5H11         -COO-n-C5H11  -C(NH2)＝NH
490         1         -n-C5H11         -COOCH2Ph      -C(NH2)＝NH
491         1         -n-C5H11         -SO2Me         -C(NH2)＝NH
492         1         -n-C5H11         -SO2Et         -C(NH2)＝NH
493         1         -n-C5H11         -SO2-i-Pr      -C(NH2)＝NH
494         1         -n-C5H11         -SO2Ph         -C(NH2)＝NH
495         1         -环戊基            -H              -C(NH2)＝NH
496         1         -环戊基            -Me             -C(NH2)＝NH
497         1         -环戊基            -COCH3         -C(NH2)＝NH
498         1         -环戊基            -COOMe          -C(NH2)＝NH
499         1         -环戊基            -COOEt          -C(NH2)＝NH
500         1         -环戊基            -COO-n-Pr       -C(NH2)＝NH
501         1         -环戊基            -COO-i-Pr       -C(NH2)＝NH
502         1         -环戊基            -COO-n-Bu       -C(NH2)＝NH
503         1         -环戊基            -COO-i-Bu       -C(NH2)＝NH
504         1         -环戊基            -COO-t-Bu       -C(NH2)＝NH
505         1         -环戊基            -COO-n-C5H11  -C(NH2)＝NH
506         1         -环戊基            -SO2Me         -C(NH2)＝NH
507         1         -环戊基            -SO2Et         -C(NH2)＝NH
508         1         -环戊基            -SO2-i-Pr      -C(NH2)＝NH
509         1         -环戊基            -SO2Ph         -C(NH2)＝NH
510         1         -CH(CH2CH3)2   -H              -C(NH2)＝NH
511         1         -CH(CH2CH3)2  -Me               -C(NH2)＝NH
512         1         -CH(CH2CH3)2  -COCH3           -C(NH2)＝NH
513         1         -CH(CH2CH3)2  -COOMe            -C(NH2)＝NH
514         1         -CH(CH2CH3)2  -COOEt            -C(NH2)＝NH
515         1         -CH(CH2CH3)2  -COO-n-Pr         -C(NH2)＝NH
516         1         -CH(CH2CH3)2  -COO-i-Pr         -C(NH2)＝NH
517         1         -CH(CH2CH3)2  -COO-n-Bu         -C(NH2)＝NH
518         1         -CH(CH2CH3)2  -COO-i-Bu         -C(NH2)＝NH
519         1         -CH(CH2CH3)2  -COO-t-Bu         -C(NH2)＝NH
520         1         -CH(CH2CH3)2  -COO-n-C5H11    -C(NH2)＝NH
521         1         -CH(CH2CH3)2  -SO2Me           -C(NH2)＝NH
522         1         -CH(CH2CH3)2  -SO2Et           -C(NH2)＝NH
523         1         -CH(CH2CH3)2  -SO2-i-Pr        -C(NH2)＝NH
524         1         -CH(CH2CH3)2  -SO2Ph           -C(NH2)＝NH
525         1         -苄基             -H                -C(NH2)＝NH
526         1         -苄基             -Me               -C(NH2)＝NH
527         1         -苄基             -COCH3           -C(NH2)＝NH
528         1         -苄基             -COOMe            -C(NH2)＝NH
529         1         -苄基             -COOEt            -C(NH2)＝NH
530         1         -苄基             -COO-n-Pr         -C(NH2)＝NH
531         1         -苄基             -COO-i-Pr         -C(NH2)＝NH
532         1         -苄基             -COO-n-Bu         -C(NH2)＝NH
533         1         -苄基             -SO2Me           -C(NH2)＝NH
534         1         4-F-苄基-         -H                -C(NH2)＝NH
535         1         4-F-苄基-         -Me               -C(NH2)＝NH
536         1         4-F-苄基-         -COCH3           -C(NH2)＝NH
537         1         4-F-苄基-         -COOEt            -C(NH2)＝NH
538         1         4-F-苄基-         -COO-n-Pr         -C(NH2)＝NH
539         1         4-F-苄基-         -COO-i-Pr         -C(NH2)＝NH
540         1         4-F-苄基             -COO-n-Bu          -C(NH2)＝NH
541         1         4-F-苄基             -SO2Me            -C(NH2)＝NH
542         1         4-OMe-苄基           -H                 -C(NH2)＝NH
543         1         4-OMe-苄基           -Me                -C(NH2)＝NH
544         1         4-OMe-苄基           -COCH3            -C(NH2)＝NH
545         1         4-OME-苄基           -COOEt             -C(NH2)＝NH
546         1         4-OME-苄基           -COO-n-Pr          -C(NH2)＝NH
547         1         4-OMe-苄基           -COO-i-Pr          -C(NH2)＝NH
548         1         4-OMe-苄基           -COO-n-Bu          -C(NH2)＝NH
549         1         4-OMe-苄基           -SO2Me            -C(NH2)＝NH
550         1         -CH2-cyclo-Hex      -H                 -C(NH2)＝NH
551         1         -CH2-cyclo-Hex      -Me                -C(NH2)＝NH
552         1         -CH2-cyclo-Hex      -COCH3            -C(NH2)＝NH
553         1         -CH2-cyclo-Hex      -COOEt             -C(NH2)＝NH
554         1         -CH2-cyclo-Hex      -COO-n-Pr          -C(NH2)＝NH
555         1         -CH2-cyclo-Hex      -COO-i-Pr          -C(NH2)＝NH
556         1         -CH2-cyclo-Hex      -COO-n-Bu          -C(NH2)＝NH
557         1         -CH2-cyclo-Hex      -COO-i-Bu          -C(NH2)＝NH
558         1         -CH2-cyclo-Hex      -SO2Me            -C(NH2)＝NH
559         1         -CH2C(CH3)3      -H                 -C(NH2)＝NH
560         1         -CH2C(CH3)3      -Me                -C(NH2)＝NH
561         1         -CH2C(CH3)3      -COCH3            -C(NH2)＝NH
562         1         -CH2C(CH3)3      -COOEt             -C(NH2)＝NH
563         1         -CH2C(CH3)3      -COO-n-Pr          -C(NH2)＝NH
564         1         -CH2C(CH3)3      -COO-i-Pr          -C(NH2)＝NH
565         1         -CH2C(CH3)3      -COO-n-Bu          -C(NH2)＝NH
566         1         -CH2C(CH3)3      -COO-i-Bu          -C(NH2)＝NH
567         1         -CH2C(CH3)3      -SO2Me            -C(NH2)＝NH
568         1         -(CH2)2CH(CH3)2 -H                 -C(NH2)＝NH
569         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -Me            -C(NH2)＝NH
570         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -COCH3        -C(NH2)＝NH
571         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -COOEt         -C(NH2)＝NH
572         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
573         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
574         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
575         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
576         1         -(CH2)2CH(CH3)2    -SO2Me        -C(NH2)＝NH
577         2         -Me                     -H             -C(NH2)＝NH
578         2         -Me                     -Me            -C(NH2)＝NH
579         2         -Me                     -COCH3        -C(NH2)＝NH
580         2         -Me                     -COOEt         -C(NH2)＝NH
581         2         -Me                     -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
582         2         -Me                     -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
583         2         -Me                     -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
584         2         -Me                     -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
585         2         -Me                     -SO2Me        -C(NH2)＝NH
586         2         -Et                     -H             -C(NH2)＝NH
587         2         -Et                     -Me            -C(NH2)＝NH
588         2         -Et                     -COCH3        -C(NH2)＝NH
589         2         -Et                     -COOEt         -C(NH2)＝NH
590         2         -Et                     -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
591         2         -Et                     -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
592         2         -Et                     -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
593         2         -Et                     -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
594         2         -Et                     -SO2Me        -C(NH2)＝NH
595         2         -n-Pr                   -H             -C(NH2)＝NH
596         2         -n-Pr                   -Me            -C(NH2)＝NH
597         2         -n-Pr                   -COCH3        -C(NH2)＝NH
598        2        -n-Pr        -COOEt           -C(NH2)＝NH
599        2        -n-Pr        -COO-n-Pr        -C(NH2)＝NH
600        2        -n-Pr        -COO-i-Pr        -C(NH2)＝NH
601        2        -n-Pr        -COO-n-Bu        -C(NH2)＝NH
602        2        -n-Pr        -COO-i-Bu        -C(NH2)＝NH
603        2        -n-Pr        -SO2Me          -C(NH2)＝NH
604        2        -i-Pr        -H               -C(NH2)＝NH
605        2        -i-Pr        -Me              -C(NH2)＝NH
606        2        -i-Pr        -COCH3          -C(NH2)＝NH
607        2        -i-Pr        -COOEt           -C(NH2)＝NH
608        2        -i-Pr        -COO-n-Pr        -C(NH2)＝NH
609        2        -i-Pr        -COO-i-Pr        -C(NH2)＝NH
610        2        -i-Pr        -COO-n-Bu        -C(NH2)＝NH
611        2        -i-Pr        -COO-i-Bu        -C(NH2)＝NH
612        2        -i-Pr        -SO2Me          -C(NH2)＝NH
613        2        -n-Bu        -H               -C(NH2)＝NH
614        2        -n-Bu        -Me              -C(NH2)＝NH
615        2        -n-Bu        -COCH3          -C(NH2)＝NH
616        2        -n-Bu        -COOEt           -C(NH2)＝NH
617        2        -n-Bu        -COO-n-Pr        -C(NH2)＝NH
618        2        -n-Bu        -COO-i-Pr        -C(NH2)＝NH
619        2        -n-Bu        -COO-n-Bu        -C(NH2)＝NH
620        2        -n-Bu        -COO-i-Bu        -C(NH2)＝NH
621        2        -n-Bu        -SO2Me          -C(NH2)＝NH
622        2        -i-Bu        -H               -C(NH2)＝NH
623        2        -i-Bu        -Me              -C(NH2)＝NH
624        2        -i-Bu        -COCH3          -C(NH2)＝NH
625        2        -i-Bu        -COOEt           -C(NH2)＝NH
626        2        -i-Bu        -COO-n-Pr        -C(NH2)＝NH
627      2        -i-Bu          -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
628      2        -i-Bu          -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
629      2        -i-Bu          -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
630      2        -i-Bu          -SO2Me        -C(NH2)＝NH
631      2        -环丁基        -H             -C(NH2)＝NH
632      2        -环丁基        -Me            -C(NH2)＝NH
633      2        -环丁基        -COCH3        -C(NH2)＝NH
634      2        -环丁基        -COOEt         -C(NH2)＝NH
635      2        -环丁基        -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
636      2        -环丁基        -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
637      2        -环丁基        -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
638      2        -环丁基        -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
639      2        -环丁基        -SO2Me        -C(NH2)＝NH
640      2        -环戊基        -H             -C(NH2)＝NH
641      2        -环戊基        -Me            -C(NH2)＝NH
642      2        -环戊基        -COCH3        -C(NH2)＝NH
643      2        -环戊基        -COOEt         -C(NH2)＝NH
644      2        -环戊基        -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
645      2        -环戊基        -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
646      2        -环戊基        -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
647      2        -环戊基        -COO-i-Bu      -C(NH2)＝NH
648      2        -环戊基        -SO2Me        -C(NH2)＝NH
649      2        -苄基          -H             -C(NH2)＝NH
650      2        -苄基          -Me            -C(NH2)＝NH
651      2        -苄基          -COCH3        -C(NH2)＝NH
652      2        -苄基          -COOEt         -C(NH2)＝NH
653      2        -苄基          -COO-n-Pr      -C(NH2)＝NH
654      2        -苄基          -COO-i-Pr      -C(NH2)＝NH
655      2        -苄基          -COO-n-Bu      -C(NH2)＝NH
656        2        -苄基               -COO-i-Bu        -C(NH2)＝NH
657        2        -苄基               -SO2Me          -C(NH2)＝NH
658        2        -i-Pr               -H               -C(NH2)＝NH
659        2        -i-Pr               -Me              -C(NH2)＝NH
660        2        -i-Pr               -COCH3          -C(NH2)＝NH
661        2        -i-Pr               -COOEt           -C(NH2)＝NH
662        2        -i-Pr               -COO-n-Pr        -C(NH2)＝NH
663        2        -i-Pr               -COO-i-Pr        -C(NH2)＝NH
664        2        -i-Pr               -COO-n-Bu        -C(NH2)＝NH
665        2        -i-Pr               -COO-i-Bu        -C(NH2)＝NH
666        2        -i-Pr               -SO2Me          -C(NH2)＝NH
667        2        -CH(CH2CH3)2    -H               -C(NH2)＝NH
668        2        -CH(CH2CH3)2    -Me              -C(NH2)＝NH
669        2        -CH(CH2CH3)2    -COCH3          -C(NH2)＝NH
670        2        -CH(CH2CH3)2    -COOEt           -C(NH2)＝NH
671        2        -CH(CH2CH3)2    -COO-n-Pr        -C(NH2)＝NH
672        2        -CH(CH2CH3)2    -COO-i-Pr        -C(NH2)＝NH
673        2        -CH(CH2CH3)2    -COO-n-Bu        -C(NH2)＝NH
674        2        -CH(CH2CH3)2    -COO-i-Bu        -C(NH2)＝NH
675        2        -CH(CH2CH3)2    -SO2Me          -C(NH2)＝NH
以下，对于本发明化合物的制造方法加以说明。
本发明化合物，可通过与作为目的的化合物相适应的反应组合进行制造。以下，表示代表的反应流程图，但不限于以下所述的方法。
(反应流程1)R3＝-NH2
(反应流程2)
Figure C9619720000342
(上述反应流程图中，R1、R2及n与上述定义相同，P及Q表示苄氧羰基、叔丁氧羰基等的氨基的保护基。)
在上述反应流程图中化合物(IV)、(VII)、(IX)及(XI)的合成中，可用公知的酰胺合成法。作为通常可使用的方法，可举出二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亚胺、羰基二咪唑等的脱水缩合剂的方法、叠氮法、酰卤法、酸酐法、活性酯法等(例如，参照“日本化学会编、第4版实验化学讲座、22、有机合成IV、P259～(1992)、丸善株式会社”。反应按照常法，使用惰性溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等，在冷却或室温乃至加热下进行。另外，在上述流程图中，化合物(V)、反应流程图1的(I)及(X)是用肽化学中公知的方法(例如参照泉屋信夫等著“肽合成的基础和实验”丸善)，进行脱保护反应而合成的。
另外，反应流程图2的化合物(I)，是通过将醇及盐酸等无机酸与(XI)反应后，得到的亚氨盐与氨或铵盐反应而得的，或者在三乙胺、吡啶等有机碱存在下使硫化氢与(XI)作用而得的硫代酰胺化合物后，再与甲基碘等低级烷基卤化物反应而得的硫代亚氨化合物后，再与氨或铵盐反应而合成的。
以上得到的各化合物是通过萃取、结晶化、再结晶、色谱等通常的化学操作分离精制而成的。
使用本发明化合物作为医药时，可以单独使用，但通常优选的是以含有作为有效成分的本发明化合物和制药上容许的添加剂的医药组合物形态使用。有效成分对于制药上容许的添加剂的比例，例如可在1重量％～90重量％间变动。例如，作为含有本发明化合物的医药组合物，也可作为颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、浆剂、乳剂、悬浮剂或液剂等的口服用组合物、作为注射剂，也可静脉内给药、肌肉内给药或皮下给药。另外，也可作为柱剂使用。另外，也可作成注射用粉末，用时配制使用。
作为制药上容许的添加剂，可使用适于口服、经肠、非口服的医药用的有机或无机的，固体或液体的载体或稀释剂。作为制造固形的医药组合物时所用的赋形剂，例如可使用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。经口给药的液体组合物，即乳剂、浆剂、悬浮剂、液剂等，也可以含有一般使用的惰性稀释剂，例如水或植物油等。该液体组合物，除了惰性稀释剂以外，还含有辅助剂，例如湿润剂，悬浮辅助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂或保护剂等。作成液体组合物后，也可装在明胶那样，可吸收物质的胶囊中。作为非口服给药的医药组合物，即用于制造注射剂、坐剂等的溶剂或悬浮化剂，例如可举出丙二醇、聚乙烯醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。作为用于坐剂的基剂，例如可举出可可脂、乳化可可脂、月桂酸酯、威特溶胶等。医药组合物的配制方法，只要按常规方法就可以。
在通过口服给药使用临床给药量时，对于成人，作为本发明化合物，一般，1日量是0.01～1000mg，优选的是10～1000mg，但最优选的是根据年龄、病态、症状、适宜增减。上述1日量的本发明药剂，可1日1次，或在适当的间隔，1日2次或3次给药，也可间歇给药。
另外，作为注射剂使用时，对于成人，作为本发明化合物，优选的是1次为0.001～100mg连续或间歇给药。
实施例
以下，用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不受下述实施例限制。
另外，在以下的实施例中，使用如下所示的常用略号。
THF＝四氢呋喃、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲基亚砜、CDI＝羰基二咪唑、DPPA＝二苯基磷酰基叠氮、Z＝苄氧羰基、Boc＝叔丁氧羰基。
另外，物性数据的NMR是指核磁共振谱，数字通常是用于表示化学位移的δ值，单位是ppm。作为内部标准，使用TMS(四甲基甲硅烷)。另外，δ值后面表示的括号内的数字是氢原子数，接着，S表示单重峰、d表示双重峰、t表示三重峰、q表示四重峰、m表示多重峰、br表示很宽的吸收峰。
IR表示红外吸收光谱，只要没有特别限制是作成溴化钾片剂进行测定。数字表示波数，单位是cm-1。吸收峰只表示主要的峰。mp表示熔点，单位是℃，表示未修正值。
实施例1
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基-丁酰基〕脯氨酰基〕氨甲基环己烷(表1的化合物No.51)盐酸盐的合成。
a)反式-4-叔丁氧羰基氨基-苄氧羰基氨甲基环己烷
在反式-4-氨甲基环己烷羧酸15.7g(100mmol)及氢氧化钠4.0g(100mmol)的水(30ml)溶液中，在0℃下，同时慢慢地滴入苄氧羰基氯15.6ml(110mmol)及氢氧化钠4.4g(110mmol)的水(30ml)溶液。搅拌4小时后，用乙醚萃取1次，在水层中，加入1当量盐酸，使pH达到2。析出的白色固体进行过滤、干燥。
在由上述得到的化合物12.8g(50mmol)的叔丁醇(150ml)溶液中，加入三乙胺8.3ml(60mmol)及DPPA13.7g(50mmol)加热回流8小时。蒸出溶剂后，加入水，用氯仿萃取，将有机层，用5％碳酸钠水溶液洗涤1次、用5％硫酸氢钾洗涤1次、用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次。用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，将残渣，要硅胶柱色谱(己烷-醋酸乙酯)进行精制，得到标题化合物a)8.6g(收率47％)。NMR(CDCl3)：0.85-1.37(m，14H)，1.60-1.85(m，4H)，2.84(t，1H)，3.12(br，1H)，5.00(s，2H)，6.62(d，1H)，7.23-7.39(m，6H)
b)反式-4-叔丁氧羰基氨基-〔(S)-N-苄氧羰基脯氨酰基〕氨甲基环己烷
将a)中得到的化合物4.4g(12mmol)，溶解在甲醇(200ml)中，在钯黑(0.4g)存在下，在常温常压下，接触还原。反应终了后，过滤催化剂，蒸出溶剂。
在S-Z-脯氨酸3.0g(12mmol)的THF(301)溶液中，在0℃下，加入CDI2.0g(12mmol)。搅拌3小时后，在0℃下，加入由以上得到的化合物的THF(150ml)溶液。搅拌6小时后蒸出溶剂，加入水(50ml)。用氯仿萃取，将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次。用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行精制，得到标题化合物b)4.2g(收率77％)。NMR(CDCl3)：0.85-1.06(m，4H)，1.44(s，9H)，1.60-2.35(m，9H)，2.94-3.20(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，4.31(br，1H)，4.47(br，1H)，5.14(s，2H)，6.90(br，1H)，7.15-7.40(m，5H)
c)反式-4-叔丁氧羰基氨基-〔(S)-N-〔2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰〕氨甲基环己烷
将由b)得到的化合物3.6g(7.9mmol)溶解在甲醇(50ml)中，在钯黑(0.3g)存在下，在常温常压下，进行接触还原。反应终了后过滤催化剂，蒸出溶剂。
将由以上得到的油状物、(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酸2.4g(8.7mmol)及三乙胺1.58g(15.6mmol)，溶解在二氯甲烷(55ml)中，在0℃下，滴入二乙基磷酰氰化物(DEPC)1.4g(8.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。升温到室温后，进而搅拌24小时，加入水。用二氯甲烷萃取2次后，用硫酸钠干燥有机层。
蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)精制得到的残渣，得到标题化合物c)3.9g(收率85％)。NMR(CDCl3)：7.18(t，1H)，5.59(d，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，2H)，4.20-3.85(m，3H)，3.72(m，1H)，3.33(m，1H)，3.90-3.20(m，3H)，2.37(m，1H)，2.10-0.90(m，14H)，1.47(s，3H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.94(t，3H)
d)反式-4-氨基-〔(S)-N-〔2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨甲基环己烷盐酸盐
在0℃，在由c)得到的化合物3.9g(6.7mmol)的氯仿(5ml)溶液中，滴入4当量盐酸醋酸乙酯溶液(37ml)。直接搅拌1小时后，蒸出溶剂，将得到的残渣，用醚洗涤、过滤，得到标题化合物d)3.1g(收率90％)。NMR(CDCl3)：8.34(br，3H)，7.21(t，1H)，5.61(d，1H)，4.59(d，1H)，4.31(d，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.36(m，1H)，2.20-1.40(m，12H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3344，2974，2876，1689，1637，1527，1448，1313，1240，1060
用相同的方法，得到以下的实施例2～39所示的化合物。
实施例2
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.50)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.22(t，1H)，5.60(d，1H)，4.59(m，1H)，4.30(d，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.71(m，1H)，3.20-2.89(m，4H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，2.05(m，3H)，1.90～1.20(m，5H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.34～1.21(m，9H)，1.05～0.91(m，2H)IR：3352，2934，2872，1693，1637，1535，1444，1367，1302，1242
实施例3
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.97)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.30(d，1H)，4.10(m，2H)，3.93(m，1H)，3.76(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，9H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.27(t，3H)，0.98(dd，6H)，1.05-0.90(m，2H)IR：3354，2957，2868，1691，1639，1535，1444，1386，1242，1055
实施例4
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.52)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.24(t，1H)，5.53(d，1H)，4.82(m，1H)，4.59(m，1H)，4.28(d，1H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，3.12-2.85(m，4H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，2.15-1.40(m，8H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，1.26(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3344，2935，2866，1685，1637，1523，1446，1242，1111，1043
实施例5
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-乙基硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.12)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.19(t，1H)，5.68(d，1H)，4.57(d，1H)，4.35(d，1H)，3.91(m，1H)，3.74(m，1H)，3.69(s，3H)，3.22-2.94(m，3H)，2.70-2.45(m，3H)，2.40-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3383，2935，2872，1701，1637，1541，1448，1298，1244，1057
实施例6
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.49)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.18(t，1H)，5.67(d，1H)，4.58(d，1H)，4.33(d，1H)，3.94(m，1H)，3.70(m，1H)，3.69(s，1H)，3.20-2.94(m，4H)，2.37(m，1H)，2.20-1.40(m，10H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3356，2934，2868，1701，1643，1535，1446，1300，1242，1053
实施例7
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.163)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.21(t，1H)，5.64(d，1H)，4.59(d，1H)，4.34(d，1H)，3.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，4H)，2.38(m，1H)，2.20-1.20(m，18H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3362，2955，2868，1701，1639，1535，1446，1298，1242，1055
实施例8
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲磺酰氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.23)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.13(br，3H)，6.99(t，1H)，5.97(d，1H)，4.52(d，1H)，4.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.03-3.81(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，3.08(s，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50-1.40(m，10H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.29-1.16(m，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3383，2934，2866，1637，1543，1450，1317，1151，1035，983
实施例9
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.8)二盐酸盐NMR(CDCl3)：8.72(br，3H)，8.31(t，1H)，8.18(br，3H)，4.44(m，1H)，4.27(m，1H)，4.06(d，1H)，3.83-3.60(m，4H)，3.13(m，1H)，3.04-2.87(m，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.24-1.40(m，8H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)，1.29-1.22(m，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3476，3285，3084，2941，1647，1493，1446，1346，1116，1049
实施例10
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.30)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.16(t，1H)，5.64(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，3.91(m，1H)，3.76(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.34(m，3H)，2.14(m，2H)，2.10-1.40(m，10H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3358，2935，2866，1703，1643，1533，1446，1298，1240，1055
实施例11
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.96)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.16(t，1H)，5.64(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，3.91(m，1H)，3.75(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.50-2.30(m，3H)，2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，9H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.98(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3429，2957，2868，1701，1639，1541，1448，1321，1244，1055
实施例12
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.13)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.17(t，1H)，5.57(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.91(m，1H)，3.82(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.22-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(t，3H)，1.22(t，3H)，1.20-0.90(m，2H)IR：3354，2934，2872，1701，1637，1523，1444，1298，1242，1057
实施例13
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.31)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.18(t，1H)，5.57(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.47(m，2H)，2.36(m，1H)，2.25-1.40(m，12H)，1.49(s，3H)，1.43(s，3H)，1.30(t，3H)，1.00(t，3H)，1.16-0.91(m，2H)IR：3441，2939，1641，1533，1442，1300，1242，1192，1170，1055
实施例14
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.164)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.23(t，1H)，5.60(d，1H)，4.59(d，1H)，4.31(d，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.22-2.94(m，4H)，2.36(m，1H)，2.26-1.40(m，18H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3346，2939，2868，1695，1641，1533，1444，1300，1240，1055
实施例15
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-苯甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.214)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.35-7.24(m.5H)，7.16(t，1H)，5.57(d，1H)，4.56(d，1H).4.22(d，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.85(m，1H)，3.78(d，2H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.32(m，1H)，2.25-1.40(m，10H)，1.46(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(t，3H)，1.20-0.90(m，2H)IR：3348，2935，2874，1697，1637，1541，1448，1298，1242，1055
实施例16
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.32)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.19(t，1H)，5.57(d，1H)，4.57(d，1H)，4.31(d，1H)，4.11-3.87(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.34(m，1H)，2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3344，2964，2878，1695，1639，1529，1442，1296，1240，1060
实施例17
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.165)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.21(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.13-3.93(m，3H)，3.74(m，1H)，3.21-2.90(m，4H)，2.34(m，1H)，2.25-1.40(m，20H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3348，2959，2870，1693，1641，1529，1446，1294，1240，1060
实施例18
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.98)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.30(br，3H)，7.25(t，1H)，5.61(d，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.07-3.90(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-1.40(m，11H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，0.98(d，6H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3356，2934，2883，1693，1637，1527，1448，1298，1240，1060
实施例19
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.79)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.56(d，1H)，4.32(d，1H)，4.10-3.90(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.65-2.46(m，2H)，2.34(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-1.40(m，14H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.95(t，3H)，0.92(t，3H)，1.10-0.90(m.2H)IR：3344，2934，2874，1695，1641，1529，1439，1296，1240，1060
实施例20
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-环己基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.241)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.20(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.30(d，1H)，4.15-3.90(m，3H)，3.77(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.18(m，2H)，2.10-1.20(m，19H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3350，2926，2852，1697，1639，1533，1448，1302，1240，1060
实施例21
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-环丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.126)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.30(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.14-3.90(m，3H)，3.75(m，1H)，3.22-2.92(m，3H)，2.51-2.32(m，3H)，2.25-1.20(m，17H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3358，2972，2874，1697，1639，1535，1440，1294，1240，1060
实施例22
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(1′-乙丙基)硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.182)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.27(t，1H)，5.65(d，1H)，4.60(d，1H)，4.24(d，1H)，4.16-3.88(m，3H)，3.67(m，1H)，3.22-3.00(m，2H)，2.95(m，1H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，2.17(m，2H)，2.10-1.40(m，17H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，0.98(t，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3425，2966，2878，1701，1641，1537，1446，1292，1240，1060
实施例23
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.216)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.33(br，3H)，7.32(m，5H)，7.21(br，1H)，5.52(br，1H)，4.80(m，1H)，4.58(d，1H)，4.21(d，1H)，3.80(m，3H)，3.61(m，1H)，3.22-2.90(m，3H)，2.40-2.18(m，3H)，2.10-1.76(m，4H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.62-1.39(m，4H)，1.26(m，6H)，0.99(m，2H)IR：3349，2978，2935，1692，1644，1497，1453，1242，1111
实施例24
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.33)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.20(br，1H)，550(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.11(m，2H)，2.98(m，1H)，2.50(m，2H)，2.37(m，1H)，2.20(m，2H)，2.07-1.78(m，5H)，1.56(m，5H)，143(s，3H)，1.39(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，0.99(t，3H)，0.98(m，2H)IR：3345，2936，1688，1640，1534，1447，1242，1111
实施例25
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.80)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.21(br，1H)，5.51(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.53(m，2H)，2.38(m，1H)，2.17(m，2H)，1.99(m，5H)，1.83(m，2H)，1.51(m，5H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.92(t，3H)IR：3346，2934，2872，1686，1638，1541，1439，1242，1111
实施例26
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.99)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.23(br，1H)，5.51(d，1H)，4.82(m，1H)，4.58(d，1H)，4.29(d，1H)，3.95(m，1H)，3.75(m，1H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.42(m，1H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.81(m，5H)，1.51(m，2H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00(d，3H)，0.98(d，3H)，0.98(m，2H)IR：3345，2957，1688，1640，1626，1449，1242，1111
实施例27
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.172)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.23(br，1H)，5.53(d，1H)，4.83(m，1H)，4.59(d，1H)，4.32(d，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.09(m，3H)，2.94(m，1H)，2.39(m，1H)，2.19(m，2H)，1.99(m，5H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.5 4(m，7H)，1.46(s，3H)，1.39(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00(m，2H)IR：3349，2942，2868，1692，1640，1530，1447，1240，1111
实施例28
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.167)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.21(t，1H)，5.62(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.20-2.85(m，4H)，2.40-1.40(m，20H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.94(d，6H)IR：3356，2966，2874，1701，1637，1541，1458，1296，1240，1059
实施例29
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2  异丁氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.54)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.21(t，1H)，5.63(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31(d，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.34(m，1H)，2.20-1.40(m，11H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(dd，6H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3346，2935，2876，1699，1637，1527，1448，1292，1240，1053
实施例30
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(3′-甲丁硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.255)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.15-3.90(m，3H)，3.80(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.35(m，1H)，2.30-1.40(m，15H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，0.90(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3354，2934，2874，1701，1637，1541，1439，1298，1240，1060
实施例31
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.35)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.60(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，3.89(dd，2H)，3.77(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.62-2.45(m，2H)，2.34(m，1H)，2.18(m，2H)，2.10-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3346，2962，2878，1693，1637，1527，1448，1294，1240，1053
实施例32
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.101)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.19(t，1H)，5.60(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.75(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.18(m，2H)，2.10-1.40(m，10H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，0.98(dd，6H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3346，2959，2870，1701，1637，1533，1448，1294，1242，1053
实施例33
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.17)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.18(t，1H)，5.62(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(t，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3346，2962，2874，1697，1643，1529，1446，1294，1240，1055
实施例34
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.15)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.26(t，1H)，5.69(d，1H)，4.82(m，1H)，4.55(d，1H)，4.32(d，1H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，3.18-2.85(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.31(m，1H)，2.20-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.28-1.17(m，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3406，2978，2874，1687，1637，1541，1448，1255，1111，1039
实施例35
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.34盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.34(d，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.16-2.94(m，3H)，2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.18(m，2H)，2.00(m，4H)，1.84(m，2H)，1.58(m，7H)，1.48-1.30(m，2H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.99(t，3H)，0.94(t，3H)IR：3428，3349，2961，2936，1690，1640，1535，1449，1242，1065
实施例36
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.53)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.32(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.11(m，1H)，3.97(m，2H)，3.75(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.16(m，2H)，2.08(m，4H)，1.84(m，4H)，1.61(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.32(d，3H)，1.26(d，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.94(t，3H)IR：3349，3341，2959，2934，1690，1638，1524，1449，1242，1065
实施例37
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.81)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.30(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.55(d，1H)，4.33(d，1H)，4.08(m，1H)，4.04-3.86(m，2H)，3.70(m，1H)，3.12-2.90(m，3H)，2.52(m，2H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，1.98(m，3H)，1.80(m，2H)，1.64-1.30(m，9H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.94(t，3H)，0.91(t，3H)IR：3345，2959，2872，1692，1640，1535，1449，1242，1065
实施例38
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.100)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.31(br，3H)，7.19(br，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，2H)，3.78(m，1H)，3.09(m，2H)，2.99(m，1H)，2.41(m，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，3H)，1.89-1.75(m，3H)，1.62(m，3H)，1.58-1.36(m，4H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.99(d，6H)，0.94(t，3H)IR：3445，2959，1686，1638，1541，1449，1242，1065
实施例39
反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-戊氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.56)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.34(br，3H)，7.20(br，1H)，5.60(d，1H)，4.60(d，1H)，4.31(d，1H)，4.09(m，2H)，4.03(m，1H)，3.80(m，1H)，3.28-3.06(m，4H)，2.46(m，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，4H)，1.92(m，4H)，1.70(m，4H)，1.62-1.46(m，2H)，1.48(s，3H)，1.41(s，3H)，1.32(d，3H)，1.26(d，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.92(t，3H)IR：3428，3347，2957，2934，1690，1640，1524，1449，1240，1055
实施例40
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.410)盐酸盐a)反式-4-N-苄氧羰基氨基甲基-环己基腈
在反式-4-氨基甲基环己基羧酸25g(159mmol)和碳酸钠20g(191mmol)的水(300ml)溶液中，在0℃下，加入苄氧羰基氯27ml(190mmol)。搅拌6小时后，加入1当量盐酸，使pH达到2，过滤析出的白色固体，进行水洗、干燥。将得到的白色固体溶解在THF(300ml中，在0℃下，加入CDI(21g，130mmol)。搅拌3小时后，在0℃下，将反应混合物滴入到浓氨水(50ml)和THF(150ml)的混合液中。搅拌5小时后，蒸出溶剂，加入水(500ml)，过滤析出的白色固体，进行水洗、干燥。
在得到的化合物的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中，加入亚硫酰氯19ml(260mmol)，加热到内温70℃。搅拌5小时后，将反应混合物注入水水中，用1当量氢氧化钠水溶液进行中和。进行氯仿萃取，将有机层，用水洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将得到的粗生成物进行重结晶(己烷-醋酸乙酯)，得到标题化合物a)22.8g(53％)。mp为90～92℃。b)反式-4-(S)-脯氨酰氨甲基-环己腈
将由a)得到的化合物，溶解在乙醇(250ml)中，在钯黑(1g)存在下、常温常压下，进行接触还原。反应终了后，过滤催化剂，蒸出溶剂。
在(S)-N-苄氧羰基脯氨酸20.7g(83mmol)的THF(150ml)溶液中，在0℃下，加入CDI(13.5g，83mmol)。搅拌3小时后，在0℃下，加入由上述还原反应得到的化合物THF(200ml)溶液。搅拌12小时后，蒸出溶剂，在得到的残渣中，加入氯仿(400ml)。将有机层，用水洗涤3次，用饱和食盐水洗涤1次后，用硫酸进行干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)，精制得到的残渣。
将得到的化合物，溶解在乙醇(250ml)中，在钯黑(1g)存在下，在常温、常压下，进行接触还原。反应终了后，过滤催化剂，蒸出溶剂，得到标题化合物b)18.8g(收率95％)。NMR(DMSO-d6)：0.88-1.06(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.68-2.03(m，7H)，2.20-2.40(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，4.03-4.10(m，1H)，7.53(br，1H)，8.65-8.70(m，1H)c)反式-4-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己腈
在由b)得到的化合物1.04g(4.4mmol)、(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酸1.20g(4.3mmol)及三乙胺1.5g(14.8mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，在0℃下，滴入二乙基磷酰氰化物(DEPC)0.85g(5.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。升温到室温后，进一步搅拌24小时。在反应液中，加入水，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸钠干燥有机层。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)，精制得到的残渣，得到标题化合物c)1.77g(收率83％)。NMR(CDCl3)：7.18(t，1H)，5.58(d，1H)，4.61(d，1H)，4.33(d，1H)，4.20-3.85(m，3H)，3.73(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.45-2.30(m，2H)，2.15-1.20(m，12H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)d)反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷盐酸盐
在由c)得到的化合物0.70g(1.42mmol)的氯仿(2ml)溶液中，在0℃下，加入氯化氢饱和乙醇溶液(10ml)，进而，在0℃下，放置48小时，蒸出反应液的溶剂，将得到的残渣，溶解到甲醇(15ml)中，在0℃下，加入碳酸铵1.0g(10.4mmol)。升温到室温，继续搅拌6小时，然后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)精制得到的残渣，得到标题化合物d)0.71g(收率92％)。NMR(CDCl3)：8.87(br，2H)，8.57(br，2H)，7.48(t，1H)，6.00(d，1H)，4.59(d，1H)，4.34(m，1H)，4.13(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.28(dd，6H)，0.93(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3325，3084，2930，2874，1693，1637，1521，1446，1240，1062
用相同的方法，得到以下实施例40-76所示的化合物。
实施例41
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-(1′-乙丙硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.514)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.83(br，2H)，8.72(br，2H)，7.52(t，1H)，5.98(d，1H)，4.61(d，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.00(m，1H)，3.71(m，1H)，3.18(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70-2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，2.10-1.40(m，17H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.96(dt，6H)IR：3298，3063，2964，2868，1685，1647，1521，1444，1240，1055
实施例42
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.393)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.52(t，1H)，6.06(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.50-4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.13(m，1H)，2.94(m，1H)，2.65(m，1H)，2.65-2.40(m，2H)，2.19(m，1H)，2.15-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.27(t，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3296，3074，2932，2872，1693，1639，1523，1444，1242，1055
实施例43
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.452)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.76(br，2H)，8.72(br，2H)，7.55(t，1H)，6.04(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.77(m，1H)，3.06(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.40(m，12H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(t，3H)，0.98(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3296，3086，2959，2930，2870，1687，1639，1527，1444，1242，1055
实施例44
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.378)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.61(br，2H)，7.59(t，1H)，5.83(d，1H)，4.82(m，1H)，4.57(d，1H)，4.39(d，1H)，3.93(m，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.15-2.90(m，2H)，2.70-2.4 5(m，4H)，2.30-1.40(m，9H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(d，6H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2HIR：3323，3067，2930，2866，1685，1639，1516，1446，1242，1111
实施例45
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.411)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.74(br，2H)，8.68(br，2H)，7.62(t，1H)，5.84(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.36(d，1H)，3.98(m，1H)，3.71(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.62(m，1H)，2.50-1.40(m，11H)，1.46(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(dd，6H)，1.26(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3292，3092，2932，2872，1685，1637，1516，1446，1253，1047
实施例46
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基环己烷(表1的化合物No.377)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.65(br，2H)，7.54(t，1H)，6.06(d，1H)，4.60(d，1H)，3.98(d，1H)，4.20-3.65(m，4H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.70-2.50(m，4H)，2.30-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3288，3061，2924，2876，1685，1641，1520，1444，1240，1062
实施例47
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.375)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.7 7(br，4H)，7.53(t，1H)，6.25(d，1H)，4.61(d，1H)，4.35(d，1H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.22(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70-2.40(m，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3279，3072，2932，2864，1689，1639，1527，1446，1242，1059
实施例48
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.419)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.84(br，2H)，8.77(br，2H)，7.49(t，1H)，6.17(d，1H)，4.62(d，1H)，4.35(d，1H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(m，1H)，3.24(m，1H)，2.96(m，1H)，2.87(m，1H)，2.53(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.40(m，10H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3296，3072，2930，2876，1689，1639，1523，1446，1242，1053
实施例49
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.392)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.79(br，4H)，7.26(t，1H)，6.25(d，1H)，4.61(d，1H)，4.36(d，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.24(m，1H)，2.95(m，1H)，2.60(m，1H)，2.48(q，2H)，2.21(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3314，3082，2932，2872，1685，1637，1524，1448，1242，1055
实施例50
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.451)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，4H)，7.54(t，1H)，6.24(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.16(m，1H)，2.89(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.22(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.36(s，3H)，0.98(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3329，3090，2934，2872，1682，1637，1523.1448，1242，1055
实施例51
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.376)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.81(br，2H)，8.72(br，2H)，7.58(t，1H)，6.05(d，1H)，4.61(d，1H)，4.38(d，1H)，4.23-4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，3.13(m，1H)，2.99(m，1H)，3.70-3.50(m，3H)，2.19(m，1H)，2.10-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.22(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3323，3076，2932，2870，1685，1637，1521，1444，1242，1059
实施例52
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.499)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.84(br，2H)，8.71(br，2H)，7.54(t，1H)，6.01(d，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.96(m，1H)，3.74(m，1H)，3.25-3.00(m，2H)，2.91(m，1H)，2.59(m，1H)，2.21(m，1H)，2.20-1.40(m，18H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3312，3070，2937，2868，1689，1637，1521，1446，1242，1055
实施例53
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.529)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.83(br，2H)，8.69(br，2H)，7.49(t，1H)，7.38-7.20(m，5H)，5.97(d，1H)，4.60(d，1H)，4.21(d，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.83(m，1H)，3.78(s，2H)，3.62(m，1H)，3.11(m，1H)，2.88(m，1H)，2.54(m，1H)，2.18(m，1H)，2.15-1.40(m，10H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3315，3062，2932，2866，1685，1639，1518，1446，1240，1055
实施例54
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.500)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.79(br，2H)，8.70(br，2H)，7.55(t，1H)，6.03(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(d，1H)，4.20-3.92(m，3H)，3.75(m，1H)，3.20-2.80(m，3H)，2.62(m，1H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，20H)，1.46(s，3H)，1.38(s，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3283，3080，2935，2870，1685，1647，1521，1446，1238，1060
实施例55
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.394)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.69(br，2H)，7.57(t，1H)，6.05(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.09(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.79(m，1H)，3.11(m，1H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.19(m，1H)，2.10-1.40(m，14H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3314，3084，2937，2874，1689，1637，1523，1444，1238，1062
实施例56
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.453)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.74(br，4H)，7.58(t，1H)，6.06(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.18-3.90(m，3H)，3.78(m，1H)，3.08(m，1H)，2.97(m，1H)，2.63(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.40(m，14H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，0.98(d，6H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3335，3086，2926，2874，1685，1637，1521，1448，1242，1062
实施例57
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.435)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.68(br，2H)，7.53(t，1H)，6.05(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.08(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.77(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，1H)，2.57(m，1H)，2.50-2.45(m，2H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，16H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.94(t，3H)，0.91(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3269，3067，2932，2863，1685，1635，1521，1446，1238，1062
实施例58
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-环己基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.554)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.83(br，2H)，8.65(br，2H)，7.49(t，1H)，6.01(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.78(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，1H)，2.61(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.29(m，1H)，2.02(m，2H)，1.95-1.10(m，21H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3346，3088，2926，2852，1693，1655，1543，1523，1448，1238，1062
实施例59
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-环丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.469)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.71(br，2 H)，7.56(t，1H)，6.03(d，1H)，4.60(d，1H)，4.33(d，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.77(m，1H)，3.55(m，1H)，3.12(m，1H)，2.94(m，1H)，2.62(m，1H)，2.40-2.25(m，2H)，2.20-1.40(m，17H)，1.40(s，3H)，1.33(s，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3296，3072，2932，2874，1685，1639，1521，1444，1240，1060
实施例60
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(1-乙基丙硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.515)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.81(br，2H)，8.75(br，2H)，7.52(t，1H)，5.99(d，1H)，4.60(d，1H)，4.27(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.70(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90(m，1H)，2.70-2.45(m，2H)，2.21(m，2H)，2.10-1.40(m，19H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.10-0.90(m，8H)IR：3329，3067，2934，2878，1685，1637，1521，1448，1238，1060
实施例61
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.503)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.82(br，2H)，8.64(br，2H)，7.54(t，1H，6.03(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.40(m，19H)，1.47(s，3H)，1.38(s，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3279，3082，2961，2872，1685，1643，1518，1446，1238，1053
实施例62
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.413)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.69(br，2H)，7.56(t，1H)，6.06(d，1H)，4.59(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.09(m，1H)，3.08-2.85(m，2H)，2.62(m，1H)2.17(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.48(s3H)，1.38(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3271，3069，2934，2876，1685，1641，1518，1448，1238，1053
实施例63
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(3′-甲基丁硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.572)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.80(br，2H)，8.67(br，2H)，7.49(t，1H)，6.04(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.73(m，1H)，3.15(m，1H)，2.93(m，1H)，2.70-2.45(m，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，15H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H，0.94(t，3H)，0.90(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3314，3074，2930，2872，1685，1637，1523，1240，1062
实施例64
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-丙硫基  3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.397)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.77(br，2H)，8.68(br，2H)，7.56(t，1H)，6.07(d，1H)，4.58(d，1H)，4.39(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.18(m，1H)，2.10-1.40(m，13H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3314，3069，2935，2874，1685，1637，1521，1448，1240，1053
实施例65
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.456)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.56(t，1H)，0.06(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.08(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.17(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(d，6H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3306 3067，2961，2874，1685，1645，1518，1321，1240，1053
实施例66
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丁氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.380)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.74(br，2H)，8.70(br，2H)，7.58(t，1H)，6.08(d，1H)，4.58(d，1H)，4.41(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.07(m，1H)，2.97(m，1H)，2.75-2.50(m，3H)，2.20-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR：3279，3076，2934，2874，1695，1637，1521，1446，1240，1055
实施例67
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.455)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.66(br，2H)，7.55(br，1H)，5.97(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(d，1H)，4.14(m，1H)，3.99(m，1H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，2.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.39(m，2H)，2.22(m，1H)，2.18-1.74(m，8H)，1.62(m，4H)，1.50-1.33(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.08-0.95(m，2H)，0.98(d，6H)，0.93(t，3H)IR：3316，3084，2959，2932，1686，1638，1522，1449，1242，1065
实施例68
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.437)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.72(br，4H)，7.57(br，1H)，5.99(d，1H)，4.56(d，1H)，4.40(d，1H)，4.12(m，1H)，3.97(m，2H)，3.73(m，1H)，3.02(m，2H)，2.68-2.44(m，4H)，2.51(m，2H)，2.22(m，1H)，2.08-1.70(m，8H)，1.64-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.10-0.96(m，2H)，0.93(t，3H)，0.91(t，3H)IR：3299，3084，2959，2932，1686，1638，1520，1449，1242，1065
实施例69
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.412)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.57(br，1H)，5.97(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.35-2.00(m，7H)，2.00-1.90(m，4H)，1.62(m，4H)，1.47(s，3H)，1.38(s，3H)，1.31(d，3H)，1.26(d，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.93(t，3H)IR：3328，3079，2961，2932，1686，1644，1518，1449，1242，1065
实施例70
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.396)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.76(br，2H)，8.67(br，2H)，7.56(br，1H)，5.98(d，1H)，4.56(d，1H)，4.39(d，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.80(m，1H)，3.00(m，2H)，2.61(m，1H)，2.50(m，2H)，2.30-1.78(m，10H)，1.55(m，5H)，1.42(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)，1.37(s，3H)，1.04-0.88(m，2H)，0.99(t，3H)，0.93(t，3H)IR：3318，3084，2963，2934，1686，1642，1518，1449，1242，1065
实施例71
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-环戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.501)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.77(br，2H)，8.64(br，2H)，7.59(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.57(d，1H)，4.38(d，1H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，3.06(m，1H)，3.01(m，1H)，2.62(m，1H)，2.19(m，2H)，2.03(m，9H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，4H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(d，6H)，1.00(m，2H)IR：3329，3086，2936，1686，1638，1510，1149，1244，1111
实施例72
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-异丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.454)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.63(br，2H)，7.59(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.57(d，1H)，4.37(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.02(m，2H)，2.62(m，1H)，2.40(m，2H)，2.26-1.92(m，8H)，1.90-1.78(m，4H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)，1.25(d，6H)，1.10-1.00(m，2H)，0.98(d，6H)IR：3318，2961，2932，1686，1642，1514，1244，1111
实施例73
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.436)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.78(br，2H)，8.61(br，2H)，7.58(br，1H)，5.80(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(d，1H)，4.38(d，1H)，3.95(m，1H)，3.77(m，1H)，3.02(m，12H)，2.70-2.44(m，3H)，2.24(m，1H)，2.16-1.80(m，7H)，1.72(m，2H)，1.52(m，3H)，1.41(s，3H)，1.39(m，2H)，1.36(s，3H)，1.25(d，3H)，1.08(m，2H)，0.91(t，3H)IR：3314，2961，2932，1684，1640，1516，1447，1252，1111
实施例74
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.395)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.88(br，2H)，8.54  (br，2H)，7.55(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.55(d，1H)，4.38(d，1H)，3.93(m，1H)，3.78(m，1H)，3.00(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)，2.30-1.86(m，9H)，1.55(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.99(t，3H)IR：3329，2973，2932，1686，1638，1522，1449，1246，1111
实施例75
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-异丙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.531)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.75(br，2H)，8.63(br，2H)，7.56(br，1H)，7.33-7.22(m，5H)，5.81(d，1H)，4.82(m，1H)，4.56(d，1H)，4.31(d，1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，2.99(m，2H)，2.80(m，1H)，2.18(m，1H)，2.07-1.76(m，7H)，1.66(m，2H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，0.98(m，2H)IR：3329，3084，2980，2932，1686，1647，1508，1451，1242，1111
实施例76
反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基环己烷(表1的化合物No.532)盐酸盐NMR(CDCl3)：8.76(br，2H)，8.65(br，2H)，7.53(br，1H)，7.33-7.21(m，5H)，5.97(d，1H)，4.57(d，1H)，4.31(d，1H)，4.11(m，1H)，4.01(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，3.65(m，1H)，3.06(m，1H)，2.95(m，1H)，2.56(m，1H)，2.24-1.76(m，10H)，1.62(m，3H)，1.46(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，1.39(s，3H)，1.04-0.91(m，2H)，0.93(t，3H)IR：3337，3086，2961，2934，1686，1638，1522，1451，1242，713
试验例1：凝血酶活性的测定
i)合成基质(S-2238)的水解抑制测定法
将S-2238(Kabi社)，溶解在Tris盐酸缓冲液(pH8.3)中，配制成浓度80μM的S-2238 0.4M Tris盐酸溶液。在其中的175μl中，加入本发明化合物的水溶液515μl，在37℃下，培育1分钟后，添加10μl的牛凝血酶(持田社)4.4单位/ml溶液。在37℃下，测定405nm的吸光度变化，求出基质的水解反应速度。求出不加入抑制剂(本发明化合物)时的表示1/2的吸光度的抑制剂浓度，作为I50(μM)。
ii)大白鼠血浆的凝固抑制测定法
将本发明化合物溶解在水或生理食盐水中，取总体为0.1ml，在其中，加入白鼠血浆0.1ml，在37℃下，培育30秒钟。在其中，加入牛凝血酶(持田社)8单位/ml溶液0.1ml，在37℃下，测定凝固时间。求出不加入抑制剂(本发明化合物)时的凝固时间延长到2倍的抑制剂浓度，作为I50(μM)。
iii)大白鼠口服给药时的血浆中抗凝血酶活性的测定法
对于停止进食1夜的白鼠，以水溶液或悬浮液，使用经口探测器，口服给药本发明化合物30mg/kg。
1小时后及3小时后，从腹部大静脉取血液2ml，使用上述ii)的方法，测定其血浆中的抗凝血酶活性。与不给与抑制剂(本发明化合物)的白鼠血液相比较，凝固时间延长效果的控制以凝血酶时间延长率表示。
试验例2：抗胰蛋白酶活性的测定
i)合成基质(S-2222)的水解抑制测定法
将S-2222(Kabi社)溶解在Tris盐酸缓冲液(pH8.3)中，配制浓度400μM的S-2222 0.4M Tris盐酸溶液。在其中的175μl中，加入本发明化合物的水溶液515μl，在37℃下，培育1分钟后，添加10μl的牛胰蛋白酶(Sigma社)1～2mg/ml溶液。在37℃下，测定405nm的吸光度变化，求出基质的水解反应速度。求出不加入抑制剂(本发明化合物)时的，表示1/2的吸光度的抑制剂浓度，作为I50(μM)。
以上的试验例1及2的结果，如表2所示。
                       表2实施例 抗凝血酶活性                抗胰蛋白酶活性      经口给药时凝血编  号                I50(μM)                        酶的时间延长率
   合成基质法     大白鼠血浆法I50(μM)         1小时     3小时1        0.045           0.044      41               2.16     10.362        0.051           0.057      48               1.46     10.313        0.091           0.068      38               3.19     2.804        0.070           0.048      52               1.84     3.725        0.14            0.11       336        0.080           0.082      327        0.13                       278        0.024                      7.59                        0.29       6810                       0.10       32                        2.8911                       0.097      31                        1.6712                       0.081      37                        5.9813                       0.076      23                        6.1314                       0.079      22                        2.7915                       0.36       126                       1.2916                       0.069      21                        5.9217                       0.089      29                        4.0218                       0.11       33                        4.0919                       0.14       38                        3.9120                       0.57       71                        1.3621                       0.11       22                        5.4622                       0.068      15                        4.1323                       0.48       134                       1.3624                       0.095      27                        6.0725                       0.14       41                        3.2626                       0.12       35                        3.1027               0.086      34               2.3228               0.081      25               2.1929               0.070      31               3.4030               0.22       62               2.5631               0.078      24               5.2132               0.10       28               2.9233               0.093      30               4.7734    0.074      0.068      29     2.35      7.2235               0.11       31               3.7636               0.074      30               4.1137               0.16       34               3.2138               0.10       24               4.4139               0.084      32               4.9040               0.054      6.441               0.073      6.642                          6.843               0.092      7.444               0.076      1245               0.07246               0.07247               0.14       6.848               0.11       8.549               0.14       4.250               0.13       6.6
产品上的可利用性
本发明的青霉胺酰胺衍生物或其盐，对于凝血酶具有强的抑制活性，口服吸收性优良，所以作为可经口给药的抗凝血酶剂即抗凝固剂是有用的。

Claims (10)

1.用通式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物。
Figure C9619720000021
(在上述式中，n表示1或2，R1表示也可用C3～C10的环烷基或羧基取代的C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基；R2-表示氢原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、-COR4(R4表示氢原子、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、也可具有取代基的C3～C10的环烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基，或表示C7～C12的芳烷氧基)或-SO2R5(R5表示C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基)；R3表示氨基或脒基，但除去以下的化合物。R1表示甲基、R2表示乙氧羰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示甲基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示乙基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示异丙基、R2表示乙氧羰基、R3表示脒基、n表示1的化合物)，
其中，可以取代的取代基是由C1～C6的烷基、C1～C6的卤烷基、C1～C6的烷氧基、羟基、羧基、C2～C7的羧烷基、C2～C7的羧烷氧基、C2～C7的酰基、C2～C7的酰氧基、C2～C7的烷氧羰基、C2～C7的烷氧羰氧基、C8～C10的芳烷氧羰基、C7～C9的烷氧羰基烷氧基及卤原子中选出的基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐、或者它们的水合物或溶剂化物，其中，R1表示C4～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、R3表示脒基，其中取代基的定义与权利要求1相同。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，其中，R3表示氨基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，其中，R2表示氢原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或-COR4(R4与上述定义相同)，其中取代基的定义与权利要求1相同。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，其中，R3表示-COR4(R4表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的环烷基、也可具有取代基的C3～C10的环烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷氧基)，其中取代基的定义与权利要求1相同。
6.权利要求1的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，其为反式-4-氨基-((S)-N-((S)-2-丙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基-丁酰基)脯氨酰基)氨基甲基环己烷或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物。
7.权利要求1的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，其为反式-4-氨基-((S)-N-((S)-2-乙氧羰基氨基-3-异丙硫基-3-甲基-丁酰基)脯氨酰基)氨基甲基环己烷或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物。
8.医药组合物，其是含有权利要求1～7中任何一项所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及溶剂化物组成群选出的物质和医学上可容许的添加物。
9.权利要求8所述的医药组合物作为抗凝固剂的应用。
10.权利要求8所述的药物组合物作为蛋白分解酶抑制剂的用途。
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