CN1166633C - 新的α-氨基酸磺酰基化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的α-氨基酸磺酰基化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其光学异构体以及它们与药学可接受酸的加成盐，其制备方法及含有它们的药物组合物，它们用作二肽基-肽酶(DPPIV)的抑制剂，其中取代基定义见说明书。

Description

新的α-氨基酸磺酰基化合物、其制备方法 和含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的α-氨基酸磺酰基化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为二肽基-肽酶(DPP IV)抑制剂的应用。
背景技术
文献中业已公开了DPP-IV抑制剂，特别是专利申请EP 0 490 379中和杂志《Adv.Exp.Med.Biol》1997， 421，157-160中的酰胺类化合物，以及专利申请DE 19826972中的氨基甲酸酯。
二肽基-肽酶IV是膜丝氨酸蛋白酶，其存在于多种人体组织中并且涉及多种病变：
—业已证实DPP IV可引起GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的失活。GLP-1是胰腺中胰岛素分泌的一种重要刺激物，其对血液中葡萄糖的水平具有直接的有益作用。所以DPP IV的抑制作用在葡萄糖不耐性和与高血糖有关疾病如非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)或肥胖的治疗中意味着一条非常有希望的途径。
—另外还证实DPP IV参与免疫反应。通过与抗原CD26同义的T-CD4+淋巴细胞表达，其在移植排异的机制中发挥重要作用(Transplantation 1997， 63(10)，1495-500)。
通过更加有选择地抑制免疫反应，DPP IV的抑制作用在移植患者的移植排异的预防中代表着一条非常有前景的途径。
—此外还证实，肺的内皮DPP IV通过结合癌细胞的纤连蛋白可以加速那些细胞的转移(J.iol Chem.1998， 273(37)，24207-24215)。
所以DPP IV抑制剂适用于癌症的治疗和癌细胞转移的预防。
—DPP IV在T-CD4+淋巴细胞被HIV-1的感染中起重要作用(res.Virol.1997， 148(4)，255-266)。通过防止病毒渗透到细胞内部，DPP-IV抑制剂尤其有希望用来预防HIV-1病毒的传播。另外业已证实DPP IV引起趋化因子如因子SDF1-α和SDF-1β的失活，其趋化性和抗病毒活性业已公知(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998， 95(11)，6331-6336)。
—DPP IV据称在牙周炎的发病机理起重要作用(Infect.Immun.2000， 68(2)，716-724)。
—最后，已经证实DPP IV可以引起GLP-2的失活，GLP-2是一种促进肠道在重大切除术后复原的因子(J.Surg.Res.1999， 87(1)，130-133)。
所以DPP IV抑制剂在肠道的复原中非常有效。
发明内容
更加具体地，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure C0210822800071
其中：
代表任选地被氰基取代的5元含氮杂环，
-R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、脯氨酰基、丙氨酰基、组氨酰基脯氨酰基或苯基丙氨酰基脯氨酰基，
-Ak代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链或含杂原子亚烷基链，
-X代表单键或被一个或多个相同或不同选自下面的基团任选取代的亚苯基：卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，
-R2代表直链或支链(C1-C6)烷基(被一个或多个相同或不同的选自下面的基团取代：芳基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基和卤素原子)、(C3-C10)环烷基、或NR2aR2b，其中R2a和R2b可以相同或不同，分别代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，与其所连接的氮原子一起构成含氮杂环，
-Y代表-NR3-、
Figure C0210822800081
或
Figure C0210822800082
◆R3代表氢原子或选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基的基团，
◆R4、R5和R6可以相同或不同，分别代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或R4和R6，或R5和R6，与其所连的原子一起构成咪唑烷或二氢苯并咪唑环，
涉及其光学异构体以及它们与药学可接受酸的加成盐。
在药学可接受的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
含氮杂环被理解为是指含有1、2或3个杂原子的饱和5-至7-元单环基团，所述杂原子之一为氮原子，而且其余的杂原子可以存在或不存在并选自氧、氮和硫原子。
优选的含氮杂环是吡咯烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基和吡唑烷基。
含杂原子亚烷基链应被理解为是指直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个-CH2-成员业已被氧或硫原子代替。
优选的式(I)的化合物是那些其中
Figure C0210822800083
代表了被氰基任选取代的1-吡咯烷基，或被氰基任选取代的1，3-噻唑烷-3-基。
优选的式(I)的化合物是那些其中X代表单键的化合物。
优选的式(I)的化合物是那些其中对于 酰胺官能团α位的构型是(S)。
本发明的优选方面涉及式(I)的化合物，其中R2代表直链或支链(C1-C6)烷基并且Y代表
Figure C0210822800091
本发明的另一优选方面涉及式(I)的化合物，其中R2代表(C3-C10)环烷基并且Y代表-NH-。
在本发明的优选化合物中，尤其可以提及：
-(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷，其光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐；
-(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-环己烷磺酰胺，其光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐；
-(2S)-2-氰基-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-鸟氨酰基]-吡咯烷，其光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐；
-和(2S)-2-氰基-1-[N6-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-赖氨酰基]-吡咯烷，其光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐。
本发明还涉及一种制备式(I)的化合物的方法，该方法的特征在于式(II)的化合物：
Figure C0210822800092
其中Ak、X和Y如式(I)定义，R1’代表氨基官能团的保护基，或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、被氨基官能团保护基任选保护的脯氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的丙氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，而且P2代表氢原子或氨基官能团的保护基；
在常规肽偶联的条件下与式(III)的化合物反应：
其中
Figure C0210822800102
如式(I)中定义。
必要时在Y基团脱保护后，生成式(IV)的化合物：
Figure C0210822800103
其中
Figure C0210822800104
Ak、X、Y和R’1定义如上。
其随后与式(V)的化合物反应，
        R2-SO2-Z1           (V)
其中R2如式(I)中定义并且Z1代表离去基团，如卤素原子。
必要时在脱保护后，生成式(I)的化合物。
按照常规纯化技术将其适当纯化；如果需要，利用常规分离技术分离为其光学异构体，而且如果希望转化为其药学可接受酸的加成盐。
式(Ia)的化合物是式(I)化合物的一种具体情况，
Figure C0210822800105
其中
Figure C0210822800106
R1、Ak、X、R2、R4和R6定义如上。
也可以通过下列方法制备，将式(IIa)的化合物(式(II)化合物的一种特定情况)，
其中Ak、X、R4和R6如式(I)定义，并且R1’代表氨基官能团的保护基，或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、被氨基官能团保护基任选保护的脯氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的丙氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，
与式(V)的化合物反应：
          R2-SO2-Z1            (V)
其中R2如式(I)定义并且Z1代表离去基团，如卤素原子。
生成式(VII)的化合物：
其中R’1、Ak、X、R2、R4和R6定义如上。
该化合物随后在肽偶联的常规条件下与式(III)的化合物反应：
其中
Figure C0210822800122
如式(I)中定义。
必要时在脱保护后，生成式(Ia)的化合物，
该化合物按照常规纯化技术适当纯化，
如果必要，利用常规分离技术将其分离为其光学异构体，而且如果需要使其转化为与药学可接受酸的加成盐。
式(Ib)的化合物是式(I)的化合物的一种具体情况：
其中
Figure C0210822800124
R1、Ak、X和R2如式(I)的定义，
也可以通过下列方法制备，令式(VIII)的化合物：
其中Ak和X如式(I)中定义并且R’1代表氨基保护基，或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、被氨基官能团保护基任选保护的脯氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的丙氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，
在肽偶联的常规条件下与式(III)的化合物反应：
其中 如式(I)中定义。
生成式(IX)的化合物：
Figure C0210822800133
其中 R’1、Ak和X如上定义。
该化合物与羟胺反应生成式(X)的化合物：
Figure C0210822800135
其中 R’1、Ak和X定义如上。
该化合物随后还原为式(IVa)的化合物，其是式(IV)化合物的一种特定情况：
Figure C0210822800137
其中
Figure C0210822800138
R’1、Ak和X定义如上。
其随后与式(V)的化合物反应：
             R2-SO2-Z1           (V)
其中R2如式(I)定义并且Z1代表离去基团，如卤素原子，
必要时在脱保护后，生成式(Ib)的化合物，
该化合物通过常规纯化技术适当纯化，
如果必要，利用常规分离技术将其分离为其光学异构体，而且如果需要使其转化为与药学可接受酸的加成盐。
式(Ic)的化合物是式(I)化合物的一种具体情况：
其中 R’1、Ak、X和R2定义如上。
也可以通过下述方法制备，式(IVb)的化合物是式(IV)的化合物的一种具体情况：
Figure C0210822800143
其中
Figure C0210822800144
Ak和X定义如上并且R’1代表氨基保护基，或
直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、被氨基官能团保护基任选保护的脯氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的丙氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，
与式(XI)的化合物：
                Z2-CH＝N-SO2R2            (XI)，
其中R2定义如上并且Z2代表离去基团，如直链或支链(C1-C6)烷氧基，必要时在脱保护后，生成式(Ic)的化合物，
该化合物通过常规纯化技术适当纯化，如果必要，利用常规分离技术将其分离为其光学异构体，而且如果需要使其转化为与药学可接受酸的加成盐。
式(Id)的化合物是式(I)化合物的一种具体情况：
其中 R’1、Ak、X和R2定义如上并且R’3代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基的基团，
也可以通过下述方法制备，式(IVb)的化合物是式(IV)的化合物的一种具体情况：
Figure C0210822800153
其中
Figure C0210822800154
Ak和X定义如上并且R’1代表氨基保护基，或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、被氨基官能团保护基任选保护的脯氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的丙氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，
在偶氮二甲酸二乙酯的和三苯基膦的存在下与2-硝基苯磺酰氯反应生成式(XII)的化合物：
其中
Figure C0210822800162
R’1、Ak和X定义如上，
其与式(XIII)化合物反应，
                    R’3-OH        (XIII)，
其中R’3定义如上，
生成式(XIV)的化合物：
其中
Figure C0210822800164
R’1、Ak、X和R’3定义如上，
在碳酸铯存在下，其与苯硫醇反应，生成式(XV)化合物，
其中
Figure C0210822800166
R’1，Ak，X和R’3定义如上
其随后与式(V)的化合物反应：
                      R2-SO2-Z1        (V)，
其中R2如式(I)中定义并且Z1代表离去基团，如卤素原子，
必要时在脱保护后，生成式(Id)的化合物，
该化合物通过常规纯化技术适当纯化，如果必要，利用常规分离技术将其分离为其光学异构体，而且如果需要使其转化为与药学可接受酸的加成盐。
式(Ie)的化合物是式(I)化合物的一种具体情况：
Figure C0210822800171
其中
Figure C0210822800172
R’1、Ak、X和R2定义如上。
也可以通过下述方法制备，式(XVI)的化合物：
Figure C0210822800173
其中Z3代表离去基团，例如直链或支链(C1-C6)烷硫基，
与式(V)的化合物反应：
                    R2-SO2-Z1    (V)
其中R2如式(I)定义并且Z1代表离去基团，如氢原子，
生成式(XVII)的化合物：
其中R2和Z3定义如上，
该化合物与式(IVb)的化合物反应，其是式(IV)的化合物的一种具体情况：
其中 Ak和X定义如上并且R’1代表氨基保护基，
或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、被氨基官能团保护基任选保护的脯氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的丙氨酰基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，
必要时脱在脱保护后，生成式(Ie)的化合物，该化合物通过常规纯化技术适当纯化，如果必要，利用常规分离技术将其分离为其光学异构体，而且如果需要使其转化为与药学可接受酸的加成盐。
除了它们是新化合物的事实以外，本发明的化合物具有有价值的依赖性特性。它们具有二肽基-肽酶IV抑制特性，使它们能够有效治疗葡萄糖不耐性和与高血糖有关的疾病(如II型糖尿病或肥胖)，预防移植后的移植排异，治疗癌症和癌转移的预防，治疗AIDS和牙周炎，并且也适用于切除术后的肠道复原。
本发明还涉及含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分以及一种或多种惰性、无毒、适当赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，尤其可以提及适合口服、非肠道(静脉内、肌肉内或皮下)或经鼻给药的那些药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶、可注射制剂、可应用混悬液等。
有效剂量可以根据疾病的本质和严重性、给药途径和患者的年龄和体重以及任何有关的治疗而改变。该剂量在0.5mg-2g/24小时内变化，可以一次或分多次给药。
下列实施例举例说明但不以任何方式限定本发明。
所用的起始原料为已知化合物或可以根据已知制备方法制得。
实施例中所述的的化合物的结构是按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱)测定。
实施例1：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷二盐酸盐
Figure C0210822800191
步骤A：(S)-N2-(苄氧基羰基)-N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酸
0℃下，向10mmol的悬浮在丙酮/水80/20的混合物中的(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸内加入足够量的4N氢氧化钠溶液，使该反应混合物的pH在11至11.5之间。搅拌2小时后，随后加入甲基磺酰氯在丙酮中的溶液，并且随后继续搅拌3小时后，用1N盐酸溶液中和该混合物；随后蒸发丙酮，所得的残余物用乙醚提取并洗涤，干燥，过滤和蒸发。由此所得的浅黄色油通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇7/3)得到预期产物，其为白色糕饼的形式。
步骤B：(S)-1-[N2-(苄氧基羰基)-N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟酰氨基]-吡咯烷
0℃下，向10mmol的溶于二甲基甲酰胺中的上步所得化合物中加入10mmol的N-甲基-吗啉，随后在约10分钟内加入10mmol的氯甲酸异丁酯，并且最后在10分钟内加入10mmol的溶于二甲基甲酰胺的吡咯烷。室温下搅拌过夜，蒸发二甲基甲酰胺，随后向所得的残余物中加入碳酸氢钠溶液，进而用二氯甲烷提取。此后合并的有机相依次用10％柠檬酸溶液和水洗涤；随后将其干燥，过滤和蒸发。由此得到的黄色油通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)生成预期产物，其为白色糕饼的形式。
步骤C：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷
将10mmol的溶于乙醇中的上步得到的化合物在10％炭载钯的存在下、于常温常压下氢化6小时。随后过滤该反应混合物并蒸发，加入水后，将其冷冻干燥得到预期产物。
元素微量分析：
         C％     H％   N％    S％
计算值    43.26    7.59    22.93    10.50
实测值    43.45    7.62    22.32    10.33
步骤D：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷二盐酸盐
向10mmol的溶于二噁烷中的上步所得化合物内加入4N盐酸的二噁烷溶液。室温下搅拌24小时后，蒸发溶剂，加入水并且将该溶液冷冻干燥，生成预期的产物。
元素微量分析：
         C％     H％   N％   S％    Cl％
计算值    34.92    6.67    18.52    8.47    18.74
实测值    34.42    6.60    17.78    8.46    19.52
实施例2：(R)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷二盐酸盐
按照实施例1所述的方法但用(R)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸代替(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸可以得到预期产物。
元素微量分析
         C％    H％    N％    S％   Cl％
计算值    34.92    6.66    18.51    8.48    18.74
实测值    34.46    6.52    17.70    8.61    19.43
实施例3：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺盐酸盐
步骤A：(S)-N1-(苄氧基羰基)-N4-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺
向10mmol的溶于二甲基甲酰胺中的(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸加入10mmol的吡咯烷、10mmol的1-羟基苯并三唑和10mmol的二环己基碳二亚胺。室温下搅拌过夜后，过滤出生成的二环己基脲，此后蒸发二甲基甲酰胺。由此所得的栗色油通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇95/50)，生成预期产物，其为黄色油的形式。
步骤B：(S)-N4-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺
由上步所得的化合物起始，按照实施例1的步骤C所述方法制备得到该预期产物。
步骤C：(S)-N-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺
向10mmol的溶于吡啶中的上步所得化合物内加入10mmol的溶于二氯甲烷中的甲磺酰氯。室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂。随后向所得的残余物中加入乙酸乙酯，洗涤该溶液，干燥，过滤并蒸发。所得的油通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，得到预期产物，其为油形式。
步骤D：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺盐酸盐
由上步所得的化合物起始，按照实施例1的步骤D所述方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
         C％    H％    N％    S％    Cl％
计算值    40.06    7.40    14.02    10.69    11.82
实测值    39.99    7.75    13.95    9.81     13.15
实施例4：(S)-1-[N6-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-赖氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
步骤A：(S)-N5-(叔丁氧基羰基)-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-1，5-己烷二胺
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸和吡咯烷起始，按照实施例3的步骤A和B所述方法制得得到该预期产物。
步骤B：(S)-1-[N2-(叔丁氧基羰基)-N6-[(氨基)-(叔丁氧基羰基-亚氨基)-甲基}-赖酰氨基]-吡咯烷
按照Synthesis 1993，579-582所述方法、通过将上步制得的化合物与1-[(叔丁氧基羰基氨基)-(叔丁氧基羰基亚氨基)-甲基]-1H-吡唑偶联，随后使乙酸部分脱保护可以制得该预期产物。
步骤C：(S)-[N6-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-赖氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由上步制得的化合物起始，按照实施例3的步骤C和D所述方法制备该预期产物。
元素微量分析：
         C％    H％    N％   S％   Cl％
计算值    40.50    7.36    19.68    9.01    9.96
实测值    40.75    7.50    19.05    8.63    10.1
实施例5：(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3的步骤A至C所述方法制备得到该预期产物。
元素微量分析：
          C％    H％   N％    S％
计算值    47.63    8.36    15.15    11.56
实测值    47.54    8.32    14.21    11.19
实施例6：(S)-N-{5-[(S)-苯基丙氨酰基-(S)-脯氨酰基-氨基]-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基}-甲磺酰胺盐酸盐
由[(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-苯基-丙氨酰基]-(S)-N5-(苄氧基羰基)-赖氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％   S％   Cl％
计算值    53.80    7.22    12.55    5.74    6.35
实测值    53.77    7.28    12.24    5.54    6.56
实施例7：(S)-N-{5-[(S)-组氨酰基-(S)-脯氨酰基-氨基]-(s)-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基}-甲磺酰胺二盐酸盐
由[(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-组氨酰基]-[(S)-脯氨酰基]-(S)-N5-(苄氧基羰基)-赖氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
实施例8：(S)-1-[4-{[(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基]-氨基}-苯基-丙氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
用(S)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-N2-(苄氧基羰基)-苯基丙氨酸代替(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸，按照实施例4所述方法得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    46.20    6.20    17.97    8.20    9.09
实测值    46.48    6.30    17.73    7.53    10.15
实施例9：(S)-N-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-3-[(苄氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    35.35    6.69    15.47    11.80    13.04
实测值    34.66    6.56    14.60    11.84    14.45
实施例10：(S)-N-{4-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-4-(甲磺酰基氨基)-N2-(苄氧基羰基)-苯基丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    48.34    6.37    12.08    9.22    10.19
实测值    48.36    6.42    11.66    9.08    10.06
实施例11：(S)-N-{[4-(2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷)-丙基)-苯基]-(亚氨基)-甲基}-甲磺酰胺盐酸盐
步骤A：(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-苄腈
由(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3的步骤A所述方法制备该预期产物。
步骤B：(S)-4-[2-[(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-N-羟基-苯甲酰胺(bezenecarboximidamide)
向10mmol的溶于乙醇和水的混合物中的化合物内加入36mmol的羟胺，随后加入22mmol的碳酸钾。该反应混合物加热回流7小时，恢复至室温后，蒸发溶剂；加入二氯甲烷和水，并且水相用二氯甲烷提取，干燥，过滤并且蒸发，得到预期产物，其为粉末的形式。
熔点：177℃
步骤C：(S)-4-[2-[(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基]-苯甲亚胺酸酰胺(benzenecarboximidamide acetate)
向10mmol的溶于乙酸中的上步所得化合物内加入15mmol乙酸酐并且随后加入375mg的10％Pd/C。此后该混合物在室温和常压下氢化过夜。过滤出催化剂后，加入甲苯并且通过共沸蒸馏除去乙酸。在乙醚中研制所得的残余物，生成白色粉末形式的预期产物。
熔点：182℃
步骤D：(S)-N-{[4-(2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基)-苯基]-(亚氨基)-甲基}-甲磺酰胺
盐酸盐沉淀之后，将上步所得的化合物溶于甲基异丁基酮，随后加入30mmol碳酸钾和10mmol的甲磺酰氯。此后加热回流该反应混合物2小时，加入水，用二氯甲烷提取水相，洗涤有机相，干燥，过滤并随后干燥。所得的残余物通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/3)，生成预期产物。
步骤E：(S)-N-{[4-(2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙基)-苯基]-(亚氨基)-甲基}-甲磺酰胺盐酸盐
向上步所得的化合物在乙酸乙酯中的溶液内吹入10分钟的氯化氢气体，此后蒸发溶剂。所得的残余物用乙酸乙酯漂洗，干燥，得到预期产物。
实施例12：(S)-1-[2-氨基-4-{[(亚氨基)-(甲磺酰基氨基)-甲基]-氨基}-丁酰基]-吡咯烷盐酸盐
按照实施例4所述的方法，用(S)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(苄氧基羰基)-氨基]-丁酸代替(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸，可以制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    36.64    6.76    21.36    9.78    10.81
实测值    37.45    6.89    20.77    9.41    10.84
实施例13：(S)-N-[3-氨基-4-氧代-4-(1-吡咯烷基)-丁基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-4-[(苄氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    37.82    7.05    14.70    11.22    12.41
实测值    37.68    7.22    14.37    11.29    14.08
实施例14：(S)-3-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    33.37    6.16    19.46    17.82    9.85
实测值    33.87    6.30    18.74    18.03    10.34
实施例15：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1，3-噻唑烷-3-基)-戊基]-甲磺酰胺盐酸盐
用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    34.01    6.34    13.22    20.18    11.15
实测值    34.22    6.71    12.52    20.03    11.34
实施例16：(S)-3-[N6-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-赖氨酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照实施例4所述的方法制备得到该预期产物。
质谱：[M+H]+＝338；[M-H]-＝336；[M+Cl]-＝372
实施例17：(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    36.19    6.68    12.66    19.32    10.68
实测值    36.22    6.67    12.23    19.37    10.95
实施例18：(S)-3-[2-氨基-3-{[(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基]-氨基}-丙酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
用(S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(苄氧基羰基)-氨基]-丙酸代替(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸并且用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照实施例4所述的方法制备得到该预期产物。
实施例19：(S)-N-{4-[2-氨基-3-氧代-3-(1，3-噻唑烷-3-基)-丙基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-3-[(苄氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
实施例20：(S)-3-[2-氨基-4-{[(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基]-氨基}-丁酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
用(S)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(苄氧基羰基)-氨基]-丁酸代替(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸并且用1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照实施例4所述的方法制备得到该预期产物。
实施例21：(S)-N-[3-氨基-4-氧代-4-(1，3-噻唑烷-3-基)-丁基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-4-[(苄氧基羰基)-氨基]-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
实施例22：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(乙基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、乙磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例23：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-乙磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、乙磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
      C％    H％    N％    S％    Cl％
计算值    42.10    7.71    13.39    10.22    11.30
实测值    42.31    7.78    12.47    9.80     11.18
实施例24：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(丙基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、丙磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例25：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-丙磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、1-丙磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    43.96    7.99    12.82    9.78    10.81
实测值    43.91    7.97    12.44    9.66    11.64
实施例26：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(丁基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、丁磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例27：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-丁磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、丁磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    45.67    8.25    12.29    9.38    10.37
实测值    45.75    8.17    12.00    9.04    10.68
实施例28：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(环丙基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、环丙烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例29：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-环丙烷-磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环丙烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    44.23    7.42    12.90    9.84     10.88
实测值    44.06    7.83    12.62    10.06    10.67
实施例30：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(环丁基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、环丁烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例31：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-环丁烷-磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环丁烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    45.94    7.71    12.36    9.43    10.43
实测值    47.08    7.82    11.95    9.29    10.73
实施例32：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(环戊基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、环戊烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例33：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-环戊烷-磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环戊烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    47.51    7.97    11.87    9.06    10.02
实测值    47.08    7.98    11.41    8.95    9.96
实施例34：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(环己基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、环己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例35：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-环己烷-磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    48.97    8.22    11.42    8.71    9.64
实测值    48.68    8.26    11.20    8.34    9.44
实施例36：(S)-1-[3-{2-[((亚氨基)-(甲磺酰基氨基)-甲基)-氨基]-乙氧基}-丙氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-3-(-{[氨基-(亚氨基)-甲基]-氨基}-乙氧基)-N-(苄氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备该预期产物。
实施例37：(S)-N-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙氧基]-乙基}-甲磺酰胺盐酸盐
步骤A：(S)-1-{3-[2-((苄氧基羰基)-氨基)-乙氧基]-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酰基}-吡咯烷
由(S)-3-(2-{[苄氧基羰基]-氨基}-乙氧基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸和吡咯烷起始，按照实施例3的步骤A所述方法制备该预期产物。
步骤B：(S)-1-{3-[2-(氨基)-乙氧基]-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酰基}-吡咯烷
10mmol的上步制备的化合物用5g的甲酸铵和0.7g存在于乙醇中的10％Pd/C在回流下处理4小时30分钟；随后使反应混合物达到室温且过滤。蒸发滤液，并且由此所得的残余物通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/1)，生成预期产物。
步骤C：(S)-1-{2-[2-氨基3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙氧基]-乙基}-甲磺酰胺盐酸盐
由上步所得的化合物和甲磺酰氯起始，按照实施例3的步骤C和D得到预期产物。
实施例38：(S)-1-[3-{2-{((亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基)-氨基]-乙硫基}-丙氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由(S)-3-(2-{[氨基-(亚氨基)-甲基]-氨基}-乙硫基)-N-(苄氧基-羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例1所述的方法制备得到该预期产物。
实施例39：(S)-1-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)-丙硫基]-乙基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-3-(2-{[苄氧基羰基]-氨基}-乙硫基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例37所述的方法制备得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    36.19    6.68    12.66    19.32    10.68
实测值    36.17    6.73    12.19    18.90    10.82
实施例40：(S)-3-[3-{2-[((亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基)-氨基]-乙氧基}-丙氨酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
由(S)-3-(2-{[氨基-(亚氨基)-甲基]-氨基}-乙氧基)-N-(苄氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例36所述的方法制备得到该预期产物。
实施例41：(S)-N-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1，3-噻唑烷-3-基)丙氧基]-乙基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-3-(2-{[苄氧基羰基]-氨基}-乙氧基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸和1，3-噻唑烷起始，按照实施例37所述的方法制备得到该预期产物。
实施例42：(S)-3-[3-{2-[((亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基)-氨基]-乙硫基}-丙氨酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
由(S)-3-(2-{[氨基-(亚氨基)-甲基]-氨基}-乙硫基)-N-(苄氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例36所述的方法制备得到该预期产物。
实施例43：(S)-N-{2-[2-氨基-3-氧代-3-(1，3-噻唑烷-3-基)丙硫基]-乙基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-3-(2-{[苄氧基羰基]-氨基}-乙硫基)-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸、甲磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例37所述的方法制备得到该预期产物。
实施例44：(2S)-2-氰基-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-鸟氨酰基]-吡咯烷二盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、甲磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐起始，按照实施例1所述方法制得该预期产物。
实施例45：N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((2S)-2-氰基-1-吡咯烷基)-戊基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、甲磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐起始，按照实施例3所述方法制备该预期产物。
质谱：[M+H]+＝289；[M-H]-＝287；[M+C1]-＝322
实施例46：(4R)-2-氰基-3-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-鸟氨酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸、甲磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷盐酸盐起始，按照实施例1所述方法制得该预期产物。
实施例47：N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((4R)-4-氰基-1，3-噻唑烷-3-基)-戊基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、甲磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述方法制备该预期产物。
实施例48：(S)-N-({[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-氨基}-亚甲基)-甲磺酰胺盐酸盐
步骤A：(S)-N4-(苄氧基羰基)-N1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺
由(S)-N2-(苄氧基羰基)-N5-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸和吡咯烷起始，按照实施例3的步骤A所述的方法制备该预期产物。
步骤B：(S)-N4-(苄氧基羰基)-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺盐酸盐
由上步所得的化合物起始，按照实施例3的步骤D所述方法制备该预期产物。
步骤C：(S)-N-({[4-[(苄氧基羰基)-氨基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-氨基}-亚甲基-甲磺酰胺
向10mmol的溶于甲醇中的上步制备的化合物加入10mmol的溶于甲醇中的氢氧化钾。室温下搅拌30分钟后，过滤出生成的沉淀，随后向滤液中加入10mmol的N-(乙氧基-亚甲基)-甲磺酰胺。室温下搅拌15小时后，蒸发该反应混合物，所得的残余物通过色谱在硅胶上纯化9洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.3)，生成预期产物。
步骤D：(S)-N-({[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-氨基}-亚甲基)-甲磺酰胺
由上步制备的化合物起始，按照实施例1的步骤C和D所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    40.42    7.09    17.14    9.81     10.85
实测值    39.99    7.38    16.62    10.27    10.25
实施例49：(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-N2-甲基-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
步骤A：(S)-[N5-{(氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-N2-甲基-鸟氨酰基]-吡咯烷
按照实施例1的步骤A和B所述方法，用(S)-N2-甲基-精氨酸代替(S)-N2-(苄氧基羰基)-精氨酸制备该预期产物。
步骤B：(S)-[N5-{(氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-N2-甲基-鸟氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
由上步制备的化合物起始，按照实施例1的步骤D所述方法制得该预期产物。
实施例50：(S)-N-[5-氨基-1-亚氨基-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基]-甲磺酰胺盐酸盐
用(S)-N2-(叔丁氧基-羰基)-5-氰基正缬氨酸代替(S)-N2-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸，按照实施例11所述方法制得该预期产物。
实施例51：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-丙磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、2-丙磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    43.96    7.99    12.82    9.78    10.81
实测值    43.96    8.06    12.42    9.70    11.30
实施例52：(S)-1-[2-氨基-3-{[亚氨基]-(甲基磺酰基氨基)-甲基]-氨基}-丙酰基]-吡咯烷盐酸盐
用(S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-[(苄氧基羰基)-氨基]-丙酸代替(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸，按照实施例4所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    34.45    6.42    22.32    10.22    11.30
实测值    34.51    6.42    21.35    10.09    12.30
实施例53：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-(环己基)-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、(环己基)-甲磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    50.31    8.44    11.00    8.39    9.28
实测值    50.70    8.44    10.67    8.20    9.60
实施例54：N-[(5S)-5-氨基-6-氧代-6-{(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基-已基]-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、甲磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    42.53    6.84    16.53    9.46    10.46
实测值    42.82    6.68    16.02    9.89    11.37
实施例55：(2S)-2-氰基-1-[N6-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-赖氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
用(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐代替吡咯烷，按照实施例4所述方法得到该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    40.99    6.62    22.06    8.42    9.31
实测值    40.70    6.71    20.91    8.49    10.30
实施例56：(S)-1-[N6-{(亚氨基)-(甲磺酰基氨基)-甲基}-赖氨酰基]-吡唑烷二盐酸盐
用1-(苄氧基羰基)-吡唑烷代替吡咯烷，按照实施例4所述方法制备该预期产物。
质谱：[M+H]+＝321；[M+Cl]-＝355；[M-H]-＝319
实施例57：(4R)-4-氰基-3-[N6-{(亚氨基)-(甲磺酰基氨基)-甲基}-(S)-赖氨酰基]-1，3-噻唑烷盐酸盐
用(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷代替吡咯烷，按照实施例4所述方法制备该预期产物。
质谱：[M+H]+＝363；[M+Na]+＝385；[M+K]+＝401
实施例58：N-{(5S)-5-氨基-6-氧代-6-[(4R)-4-氰基-1，3-噻唑烷-3-基]-己基}-甲磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、甲磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
质谱：[M+H]+＝321
实施例59：(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、环己烷磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    45.04    7.56    10.50    16.03    8.86
实测值    45.36    7.37    10.22    16.69    9.39
实施例60：(S)-3-[N6-{(亚氨基)-(环己基磺酰基氨基)-甲基}-赖氨酰基]-1，3-噻唑烷二盐酸盐
用1，3-噻唑烷代替吡咯烷并用环己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例4所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    40.16    6.95    14.64    13.40    14.82
实测值    40.66    7.00    14.35    13.48    15.45
实施例61：(2S)-2-氰基-1-[N6-{(亚氨基)-(环己基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-赖氨酰基]-吡咯烷盐酸盐
用(S)-2-氰基-吡咯唑烷代替吡咯烷并用环己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例4所述方法制备该预期产物。
质谱：[M+H]+＝413
实施例62：N-{(5S)-5-氨基-6-氧代-6-[(4R)-4-氰基-1，3-噻唑烷-3-基]-己基}-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、环己烷磺酰氯和(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    45.22    6.88    13.18    15.09    8.34
实测值    45.41    6.75    12.94    15.09    8.75
实施例63：(4R)-4-氰基-3-[N6-{(亚氨基)-(环己基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-赖氨酰基]-1，3-噻唑烷二盐酸盐
用(R)-4-氰基-1，3-噻唑烷代替吡咯烷并且用环己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例4所述方法制备该预期产物。
质谱：[M+H]+＝413。
实施例64：N-[(5S)-5-氨基-6-氧代-6-{(2S)-2-氰基-1-吡咯烷基}-己基}-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、环己烷磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    50.17    7.68    13.77    7.88    8.71
实测值    50.25    7.71    14.07    7.71    8.31
实施例65：(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1-吡咯烷基)-己基]-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、环己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    50.31    8.44    11.00    8.39    9.28
实测值    50.44    8.44    10.93    7.99    9.31
实施例66：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1，3-噻唑烷-3-基)-戊基]-环己烷磺酰胺盐酸盐
用1，3-噻唑烷代替吡咯烷并且用环己烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    43.57    7.31    10.89    16.62    9.19
实测值    43.40    7.30    10.52    16.64    9.34
实施例67：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-4-吗啉-磺酰胺盐酸盐
用4-吗啉磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    42.10    7.34    15.11    8.65    9.56
实测值    42.05    7.37    14.49    8.50    9.96
实施例68：(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-N-甲基-甲磺酰胺盐酸盐
步骤A：(S)-N-[5-叔丁氧基羰基氨基)-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-2-硝基苯磺酰胺
由(S)-N6-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸、2-硝基-苯磺酰氯和1，3-噻唑烷起始，按照实施例3的步骤A-C所述方法制得该预期产物。
步骤B：(S)-N-[5-叔丁氧基羰基氨基)-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
向10mmol的溶于四氢呋喃中的上步A制得的化合物中加入11.5mmol三苯基膦和16.5mmol的甲醇。随后令反应混合物冷却至0℃，加入11.5mmol的偶氮二甲酸二乙酯。令该混合物升至室温。搅拌20小时后，该混合物水解并提取。所得的产物通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)，生成预期产物。
步骤C：(S)-N1-甲基-N5-叔丁基羰基)-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-1，5-己二胺
按照Te.Lett.1997，38(33)，5831-5834所述方法，上步B所得的磺酰胺与苯硫醇在碳酸铯的存在下反应可以制得该预期产物。
步骤D：(S)-N-[5-氨基-6-氧代-6-(1，3-噻唑烷-3-基)-己基]-N-甲基-甲磺酰胺盐酸盐
由上步所得混合物和甲磺酰氯起始，按照实施例3的步骤C和D所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    38.19    6.99    12.15    18.54    10.25
实测值    38.23    7.15    11.66    18.72    10.43
实施例69：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-(甲基磺酰基)-甲磺酰胺盐酸盐
用(甲基磺酰氯)-甲磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例3的方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％   Cl％
计算值    34.96    6.40    11.12    16.97    9.38
实测值    35.43    6.46    11.05    16.86    9.59
实施例70：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-(苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
用(苯基)-甲磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例3的方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    51.12    6.97    11.18    8.53    9.43
实测值    51.00    7.11    10.44    7.90    9.26
实施例71：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺盐酸盐
用2，2，2-三氟乙烷磺酰氯代替甲磺酰氯，按照实施例3的方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％  Cl％
计算值    35.92    5.75    11.42    8.72    9.64
实测值    35.43    6.07    11.09    8.70    9.37
实施例72：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-磺酰胺盐酸盐
步骤A：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-N’-(苄氧基羰基)-磺酰胺
0℃下，向10mmol的溶于0℃二氯甲烷中的氯磺酰基异氰酸酯滴加10mmol的溶于二氯甲烷中的苄醇，随后在0℃下搅拌1小时，加入10mmol的实施例3的步骤B中制得的化合物，该化合物业已溶解在二氯甲烷和三乙胺96/4的混合物中。升至室温后，该反应混合物搅拌过夜，随后分离。洗涤有机相，干燥并蒸发，得到该预期产物。
步骤B：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-磺酰胺盐酸盐
由上步制得的化合物起始，按照实施例1的步骤C和D所述方法制得该预期产物。
元素微量分析
          C％    H％   N％    S％    Cl％
计算值    35.94    7.04    18.63    10.66    11.79
实测值    35.92    6.95    18.18    11.05    12.35
实施例73：(S)-N1-[1-(甲基磺酰基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺盐酸盐
步骤A：[1-(甲基磺酰基)-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑由2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑和甲磺酰氯起始，按照实施例3的步骤C所述方法制得该预期产物。
步骤B：(S)-N4-(叔丁氧基羰基)-N1-[1-(甲基磺酰基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺
向10mmol的溶于异丙醇中14.6mmol的上述步骤A所得的化合物。随后将该反应混合物加热回流48小时。恢复至室温后，水解并提取，所得的产物通过色谱在硅胶上纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇92.5/7.5)，得到该预期产物。
步骤C：(S)-N1-[1-(甲基磺酰基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-1，4-戊烷二胺盐酸盐
由上述步骤制备的化合物起始，按照实施例1的步骤D所述方法制得该预期产物。
质谱：[M+H]+＝332；[M+Cl]-＝366
实施例74：N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((2S)-2-氰基-1-吡咯烷)-戊基]-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环己烷磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐起始，按照实施例3所述方法制得该预期产物。
实施例75：(S)-N-[4-氨基-5-氧代-5-(1-吡咯烷基)-戊基]-N-甲基-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环己烷磺酰氯和吡咯烷起始，按照实施例68所述方法制得该预期产物。
实施例76：N-[(4S)-4-氨基-5-氧代-5-((2S)-2-氰基-1-吡咯烷)-戊基]-N-甲基-环己烷磺酰胺盐酸盐
由(S)-N5-(苄氧基羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-鸟氨酸、环己烷磺酰氯和(S)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐起始，按照实施例68所述方法制得该预期产物。
                   本发明化合物的药学研究
实施例77：二肽基-肽酶IV体外的抑制作用
化合物对DPP IV体外酶促活性的影响评估如下。由猪肾获得的酶借助于显色底物甘氨酰基-脯氨酰基-对-硝基苯胺1.4mM进行分析，该显色底物水解释放出对硝基苯胺，其在405nm下吸收。在不同浓度的被评估化合物的存在下，通过评估吸光度可以测定酶的活性(大多数为10-4-10-7M)。所得的数据能够测定出抑制50％对照活性的有效剂量(IC50)。本发明的化合物具有1nM至20μM的IC50。
实施例78：药物组合物
1000片的制剂配方，每片中含有10mg的活性成分。
实施例1的化合物                               10g
炔丙基纤维素                                  2g
小麦淀粉                                      10g
乳糖                                          100g
硬脂酸镁                                      3g
滑石                                          3g

Claims (12)

1.式(I)的化合物：
其中：
代表被氰基任选取代的5元含氮杂环，
-R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、组氨酰基脯氨酰基或苯基丙氨酰基脯氨酰基，
-Ak代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链或含硫原子亚烷基链，
-X代表单键或亚苯基，
-R2代表直链或支链(C1-C6)烷基，其被一个或多个相同或不同的选自下面的基团取代：苯基、直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基和卤素原子，(C3-C10)环烷基或NR2aR2b，其中R2a和R2b可以相同或不同，分别代表氢原子或与其所连接的氮原子一起构成吗啉环，
-Y代表-NR3-、
Figure C021082280002C3
或
◆R3代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R4、R5和R6可以相同或不同，分别代表氢原子或R5和R6与其所连的原子一起构成咪唑啉环，
其光学异构体以及它们与药学可接受酸的加成盐。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中
Figure C021082280002C5
代表被氰基任选取代的1-吡咯烷基，或被氰基任选取代的1，3-噻唑烷-3-基。
3.按照权利要求1或2的式(I)的化合物，其中X代表单键。
4.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中 酰胺官能团的α位的构型为(S)。
5.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R2代表直链或支链(C1-C6)烷基且Y代表基团
Figure C021082280003C2
6.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R2代表(C3-C10)环烷基并且Y代表-NH-基团。
7.按照权利要求1的式(I)的化合物，其是(S)-1-[N5-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-鸟氨酰基]-吡咯烷，和它的光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐。
8.按照权利要求1的式(I)的化合物，其是(S)-N-[4-氨基-5-氧代-(1-吡咯烷基)-戊基}-环己烷磺酰胺、其光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐。
9.按照权利要求1的式(I)的化合物，其是(2S)-2-氰基-[N6-{(亚氨基)-(甲基磺酰基氨基)-甲基}-(S)-赖氨酰基]-吡咯烷、其光学异构体及其与药学可接受酸的加成盐。
10.按照权利要求1的式(I)的化合物的制备方法，其特征在于式(II)的化合物：
Figure C021082280004C1
其中Ak、X和Y如式(I)定义，R1’代表氨基官能团的保护基，或直链或支链(C1-C6)烷基、被氨基官能团保护基任选保护的组氨酰基脯氨酰基，或被氨基官能团保护基任选保护的苯基丙氨酰基脯氨酰基，而且P2代表氢原子或氨基官能团的保护基；
在常规肽偶联的条件下与式(III)的化合物反应：
其中
Figure C021082280004C3
如式(I)中定义，
必要时在Y基团脱保护后，生成式(IV)的化合物：
Figure C021082280004C4
其中
Figure C021082280004C5
Ak、X、Y和R’1定义如上，
其随后与式(V)的化合物反应，
                      R2-SO2-Z1  (V)
其中R2如式(I)中定义并且Z1代表卤素原子，
必要时在脱保护后，生成式(I)的化合物，
按照常规纯化技术将其适当纯化；利用常规分离技术选择性地分离为其光学异构体，和选择性地转化为其药学可接受酸的加成盐。
11.用作二肽基-肽酶IV的抑制剂的药物组合物，其含有权利要求1-9任一项的化合物作为活性成分以及一种或多种惰性、无毒和药学可接受赋形剂。
12.权利要求1的化合物用于制备用作二肽基-肽酶IV抑制剂的药物中的用途。
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