EA004591B1 - НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ - Google Patents

НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA004591B1
EA004591B1 EA200200299A EA200200299A EA004591B1 EA 004591 B1 EA004591 B1 EA 004591B1 EA 200200299 A EA200200299 A EA 200200299A EA 200200299 A EA200200299 A EA 200200299A EA 004591 B1 EA004591 B1 EA 004591B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
branched
linear
Prior art date
Application number
EA200200299A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200299A1 (ru
Inventor
Гийом Де-Нантей
Бернар Портвен
Ален Бенуа
Нижель Левен
Оливье Ножан
Бернадетта Юссон-Робер
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200299A1 publication Critical patent/EA200200299A1/ru
Publication of EA004591B1 publication Critical patent/EA004591B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Соединение формулы (I):в которойпредставляет собой 5-членный, азотсодержащий гетероцикл,Rпредставляет собой атом водорода или алкильную, ацильную, пролильную, аланильную, гистидилпролильную или фенилаланилпролильную группу,Ak представляет собой алкиленовую цепь или гетероалкиленовую цепь,Х представляет собой одинарную связь или необязательно замещенную фениленовую группу,Rпредставляет собой необязательно замещенную алкильную группу (С-С)циклоалкильную группу, или -NRR, в которой Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждая представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С-С)алкильную группу, или совместно с атомом азота, несущим их, образуют азотсодержащий гетероцикл,Y представляет собой группу -NR-,Rпредставляет собой атом водорода или группу, выбираемую из алкила, (С-С)циклоалкила и арила,R, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждая представляет собой атом водорода или алкильную группу, или Rи R, или Rи R, совместно с атомами, их несущими, образуют имидазолидиновое или дигидробензимидазольное кольцо,их оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.Лекарственные препараты.

Description

Данное изобретение относится к новым αаминокислотным сульфонильным соединениям, к способу их получения, к фармацевтическим композициям их содержащим и к их применению в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ΏΡΡ IV).
Ингибиторы ΏΡΡ Ρν были описаны в литературе, в частности амидные соединения в патентной заявке ЕР 0 490 379 и в журнале Αάν. Ехр. Меб. Βΐοΐ. 1997, 421, 157-160, и карбаматные соединения в патентной заявке ЭЕ 19826972.
Дипептидилпептидаза IV является мембранной серин протеазой, присутствующей в различных человеческих тканях и вовлечена в различные патологии:
ΏΡΡ IV оказался ответственным за дезактивацию ΘΕΡ-1 (глюкагон-подобный пептид-1). ΘΕΡ-1, будучи важным стимулятором секреции инсулина в поджелудочной железе, имеет прямой положительный эффект на уровень глюкозы в крови.
Ингибирование ΏΡΡ IV соответственно представляет собой очень обещающий подход при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией, таких, как, например инсулин-независимый диабет (диабет II типа) или ожирение.
ΏΡΡ IV также играет роль в иммунном ответе. Экспрессируемый Е-СЭ4+ лимфоцитами, там, где он синонимичен антигену СЭ26, он играет важную роль в механизме отторжения трансплантатов (Тгапзр1ап1а1юп 1997, 63 (10), 1495-500).
Давая возможность более селективного подавления иммунного ответа, ингибирование ΏΡΡ IV соответственно представляет собой чрезвычайно обещающий подход в предотвращении отторжения трансплантатов у трансплантированных пациентов.
Было также показано, что эндотелиальный ΏΡΡ IV легких, связывая фибронектин раковых клеток, содействует метастазу этих клеток (I. Βΐοΐ. СРет. 1998, 273 (37), 24207-24215).
Ингибиторы ΏΡΡ IV соответственно полезны при лечении рака и предотвращении раковых метастаз.
ΏΡΡ IV также играет важную роль в инфицировании Т-СЭ4+ лимфоцитов вирусом НГ^1 (Кез. V^^ο1. 1997, 148 (4), 255-266). Предотвращая проникновение вируса в клетки, ингибиторы ΏΡΡ IV соответственно являются особенно обещающими при предотвращении трансмиссии вируса НЕ^1 ΏΡΡ IV также оказался ответственным за инактивацию хемокинов, таких как факторы 8ΏΕ-1α и 8ΏΕ-1β, которые известны по своей хемотактической антивирусной активностью (Ργοο. Ыа11. Асаб. 8οί. И8А 1998, 95 (11), 6331-6336).
ΏΡΡ IV таким образом упоминается, как играющий важную роль в патогенезе поджелу дочной железы (ЧпГеск Иптип. 2000, 68 (2), 716724).
Наконец, ΏΡΡ IV оказался ответственным за дезактивацию ΘΕΡ-2, фактора, содействующего восстановлению кишечника после большой резекции (I. 8иг§. Кез. 1999,87(1), 130-133).
Ингибиторы ΏΡΡ IV соответственно потенциально полезны при восстановлении кишечника.
Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
представляет собой 5-членный, азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещен ный цианогруппой,
К1 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, линейную или разветвленную (С1-С6)ацильную, пролильную, аланильную, гистидилпролильную или фенилаланилпролильную группу,
Ак представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь или гетероалкиленовую цепь,
Х представляет собой одинарную связь или фениленовую группу необязательно замещенную одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из атомов галогенов и линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной, гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси и линейной или разветвленной (С1-С6)полигалоалкильной групп,
К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещенную одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из арильной, линейной или разветвленной (С1-С6) алкилсульфонильной, (С3-С7)циклоалкилсульфонильной, (С3-С7)циклоалкильной групп и атомов галогена), (С3-С10)циклоалкильную группу, или -ЫК2аК2ь, в которой К2а и К2ь, которые могут быть одинаковыми или различными, каждая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или, совместно с атомом азота, несущим их, образуют азотсодержащий гетероцикл,
Υ представляет собой группу -ΝΚ3-,
К3 представляет собой атом водорода или группу, выбираемую из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, (С3-С7)цикло алкила и арила,
К4, К5 и К,, которые могут быть одинаковыми или различными, каждая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К4 и
К5, или К5 и К6, совместно с атомами, их несущими, образуют имидазолидиновое или дигидробензимидазольное кольцо, к их оптическим изомерам и к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой.
Среди фармацевтически приемлемых солей можно упомянуть, без внесения ограничений, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифтороуксусную кислоту, молочную кислоту, пирувовую кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, оксалиловую кислоту, др.
Азотосодержащий гетероцикл понимают как обозначающий насыщенную, моноциклическую, 5-7-членную группу, содержащую один, два или три гетероатомов, один из этих гетероатомов представляет собой атом азота и дополнительный гетероатом(ы), которые необязательно присутствуют, выбирают из атомов кислорода, азота и серы.
Предпочтительными азотсодержащими гетероциклами являются пирролидинильная, тиазолидинильная, изоксазолидинильная, морфо линильная и пиразолидинильная группы.
Гетероалкиленовую цепь понимают как обозначающую линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой -СН2- член замещен атомом кислорода или серы.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых представляет собой 1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную циано группой, или 1,3тиазолидин-3-ильную группу, необязательно замещенную цианогруппой.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых Х представляет собой одинарную связь.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которой конфигурация а для
амидамидной функции представляет собой (8).
Преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и Υ представляет собой группу
Другой преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К2 представляет собой (С3-С10)циклоалкильную группу и Υ представляет собой группу -ΝΗ-.
Среди предпочтительных соединений по изобретению можно упомянуть более конкретно:
(8)-1-[Ν5-{ (имино)(метилсульфониламино) метил} орнитил] пирролидин, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой;
(8)-№[4-амино-5-оксо-5-(1-пирролидинил) пентил]циклогексансульфонамид, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой;
(2 8)-2-циано- 1-[Ν5-{ (имино)(метилсульфониламино)метил }-(8)-орнитил]пирролидин, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой;
и (28)-2-циано-1-^6-{(имино)(метилсульфониламино)метил}-(8)-лизил]пирролидин, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (II)
в которой Ак, Х и Υ имеют значения, указанные для формулы (I), К'1 представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)ацильную группу, пролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункциональнозащитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, и Р2 представляет собой атом водорода или защитную группу для аминофункции, подвергают реакции с соединением формулы (III)
в которой имеет значение, указанное для формулы (I), при обычных условиях пептидного связывания, с получением, после депротекции, где это необходимо, группы Υ, соединения формулы (IV)
в которой Ак, X, Υ и К'1 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (V):
Κ2-8Ο2-Ζ1 (V) в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (I) и Ζ1 представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена, с получением, после депротекции, где это необходимо, соединения формулы (I), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое раз деляют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения, и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы (1а), частный случай соединения формулы (I)
в которой К1, Ак, X, К2, К4 и Кб имеют значения, указанные для формулы (I), также можно получать реакцией соединения формулы (Па), частного случая соединения
в которой Ак, X, К4 и Кб имеют значения, указанные для формулы (I) и Κ'ι представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1С6)ацильную группу, а пролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункцио нально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, с соединением формулы (V) Κ2-8Ο2-Ζ1 (V) в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ1 представляет собой ухо дящую группу, такую как, например, атом гало гена, с получением соединения формулы (VII)
в которой К'1, Ак, X, К2, К4 и Кб имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (III)
в которой
формулы (I), имеет значение, указанное для при обычных условиях пептидного связы вания, с получением, после депротекции, где это необходимо, соединения формулы Да), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое раз деляют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения, и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы ЦЬ), частный случай
’ К1, Ак, X и К2 имеют значения, в которой указанные для формулы (I), также можно получать реакцией соединения формулы (VIII)
в которой Ак и Х имеют значения, указанные для формулы (I), и К'1 представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1Сб)ацильную группу, пролильную группу, необязательно защищенную аминофункци онально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункцио нально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, с соединением формулы (III)
„ ι/л] в которой ν'·1 имеет значение, указанное для формулы (I), при обычных условиях пептидного связывания, с получением соединения формулы (IX)
в которой К1, Ак, Х и К2 имеют значения, указанные для формулы (I), также можно получать реакцией соединения формулы (^Ь), частного случая соединения формулы (IV)
в которой
’ К'1, Ак и Х имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с гидроксиламином с получением соединения формулы (X)
в которой Ό· К*!, Ак и Х имеют значения, ука занные здесь ранее, которое затем восстанавливают до соединения формулы (ГУа), частного случая соединения формулы (IV)
в которой ’ К'1, Ак и X имеют значения, ука занные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
Κ2-8Θ2-Ζι (V) в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ1 представляет собой ухо дящую группу, такую как, например, атом галогена, с получением, после депротекции, где это необходимо, соединения формулы ДЬ), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения, и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы Дс), частный случай соединения формулы (I)
в которой ’ Ак и X имеют значения, указанные здесь ранее, и К'1 представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1С6)ацильную группу, пролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, с соединением формулы (XI) Ζ2-ΟΗ=Ν-δΘ2Κ2 (XI) в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ2 представляет собой уходящую группу, такую как, например, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, с получением, после депротекции, где это необходимо, соединения формулы Дс), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения, и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы (Ш), частный случай соединения формулы (I)
-ναΊ в которой '—* ’ К1, Ак, X и К2 имеют значения, указанные для формулы (I) и К'3 представляет собой группу, выбираемую из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила и арила, также можно получать реакцией соединения формулы СУЬ), частного случая соединения формулы (IV)
в которой Ак и X имеют значения, указанные здесь ранее и КД представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1С6)ацильную группу, пролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, с 2-нитробензолсульфонилхлоридом с получением соединения формулы (XII)
в которой
К'1, Ак и Х имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединения формулы (XIII)
К'з-ОН (XIII) в которой К'3 имеет значение, указанное здесь ранее, в присутствии диэтил азодикарбоксилат и трифенилфосфин, с получением соединения
в которой к'1 , Ак, X и К'3 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с бензолтиолом, в присутствии карбоната цезия, с получением соединения формулы (XV)
в которой КД, Ак, X и КД имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
Κ2-8Ο2-Ζ1 (V) в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ1 представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена, с получением, после депротекции, где это необходимо, соединения формулы (Й), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения, и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы Це), частный случай соединения формулы (I)
(1е) в которой -<д,
К1, Ак, Х и К2 имеют значения, указанные для формулы (I), также можно получить реакцией соединения формулы (XVI)
в которой Ζ1 представляет собой уходящую группу, такую как, например, линейную или разветвленную (С1-С6)алкилтиогруппу, с соединением формулы (V)
Κ2-8Ο2-Ζ1 (V) в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (I), и Ζ1 представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом водорода, с получением соединения формулы (XVII)
в которой К2 и Ζ3 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы ДУб), частным случаем соединения формулы (IV)
в которой С-1’ Ак и X имеют значения, указанные здесь ранее и КД представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)ацильную группу, пролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, с получением, после депротекции, где это необходимо, соединения формулы (1е), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения, и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Кроме того факта, что они новы, соединения по настоящему изобретению имеют ценные фармакологические свойства. Они имеют дипептидилпептидазо ГУ-ингибирующие свойства, которые делают их полезными при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией, таких как диабет типа ГГ или ожирение, при предотвращении отторжения после трансплантации, при лечении рака и предотвращении раковых метастаз, при лечении СПИДа и периодонтита, а также при восстановлении кишечника после резекции.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (Г) совместно с одним или более инертным, нетоксичным, подходящим эксципиентом. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии, пр.
Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от природы и сложности расстройства, графика приема, а также возраста и веса пациента и каких-либо связанных лечений. Дозировка варьируется от 0,5 мг до 2 г на 24 ч за один или более приемов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом.
Применяемые исходные материалы представляют собой известные соединения или получаются по известным методам получения.
Структуры соединений, описанных в примерах, определяли согласно обычным спектрометрическим методикам (инфракрасный, ЯМР, масс-спектрометрия).
Пример 1. (§)-1-[Ы5-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидиндигидрохлорид.
Стадия А. (8)-У-(Бензилоксикарбонил)-У{(имино)(метилсульфониламино)метил}орнитин.
К 10 ммоль (§)-Ы2-(бензилоксикарбонил) аргинина, суспендированного в смеси ацетона/воды 80/20, добавляют при 0°С достаточное количество 4Н раствора гидроксида натрия, устанавливая значение рН реакционной смеси на 11-11,5. После перемешивания на протяжении 2 ч затем добавляют раствор метансульфонилхлорида в ацетоне, а затем после перемешивания на протяжении последующих 3 ч смесь нейтрализуют, используя 1Н раствор соляной кислоты; ацетон затем выпаривают и полученный остаток экстрагируют эфиром, а затем промывают, сушат, фильтруют и выпаривают. Полученное таким образом бледно-желтое масло очищают хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол 7/3) с получением ожидаемого продукта в виде беловатого тягучего вещества.
Стадия В. (8)-1-[Ы2-(Бензилоксикарбонил)Ы-{(имино)(метилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидин.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в диметилформамиде, добавляют при 0°С 10 ммоль Νметилморфолина, а затем, через 10 мин, 10 ммоль изобутилхлороформата, и наконец, через 10 мин, 10 ммоль пирролидона, растворенного в диметилформамиде. После перемешивания на протяжении ночи при температуре окружающей среды, диметилформамид выпаривают и добавляют раствор гидрогенкарбоната натрия к полученному остатку, который затем экстрагируют дихлорометаном. Объединенные органические фазы затем промывают, сначала 10% раствором лимонной кислоты, а затем водой; затем их сушат, фильтруют и выпаривают. Желтое масло, полученное таким образом, очищают хроматографированием на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол 95/5) с получением ожидаемого продукта в виде беловатого тягучего вещества.
Стадия С. (8)-1-[У-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидин.
ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в этаноле, гидрогенируют в присутствии 10% палладия-науглероде, при комнатной температуре и давлении на протяжении 6 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и выпаривают и затем, после добавления воды, ее лиофилизируют с получением ожидаемого продукта.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Расчетный 43,26 7,59 22,93 10,50
Обнаруженный 43,45 7,62 22,32 10,33
Стадия Ό. (8)-1-[У-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидиндигидрохлорид.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в диоксане, добавляют 4Н раствор соляной кислоты в диоксане. После перемешивания на протяжении 24 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают, добавляют воду и раствор лиофилизируют с получением ожидаемого продукта.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 34,92 6,67 18,52 8,47 18,74
Обнаруженный 34,42 6,60 17,78 8,46 19,52
Пример 2. (К)-1-Щ5-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидиндигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1, заменяя (8)-Ν2(бензилоксикарбонил)аргинин (Р)-Ф-(бензилоксикарбонил)аргинином.
Элементарный микроанализ :
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 34,92 6,66 18,51 8,48 18,74
Обнаруженный 34,46 6,52 17,70 8,61 19,43
Пример 3. (8)-Щ4-Лмино-5-оксо-5-(1-пнрролидинил)пентил]метансульфонамидгидрохлорид.
Стадия Л. (8)-№-(Бензилоксикарбонил)^-(терт -бутило ксикарбонил}-5-оксо-5-(1-пирролидинил)-1,4-пентандиамин.
К 10 ммоль (8)-Ы5-(бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина, растворенного в диметилформамиде, добавляют 10 ммоль пирролидина, 10 ммоль 1-гидроксибензотриазола и 10 ммоль дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре, образованную дициклогексилмочевину отфильтровывают и затем диметилформамид выпаривают. Масло каштанового цвета, полученное таким образом, очищают хроматографированием на силикагеле (элюант: дихлорометан/этанол 95/5) с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла.
Стадия В. (8)-Ы4-(трет-Бутилоксикарбонил)5-оксо-5-(1-пирролидинил)-1,4-пентандиамин.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии С примера 1.
Стадия С. (8)-Ы-[4-(трет-Бутилоксикарбониламино)-5-оксо-5-(1-пирролидинил)пентил]метансульфонамид.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в пиридин, добавляют 10 ммоль метансульфонилхлорида, растворенного в дихлорометан. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре растворители выпаривают. Этил ацетат затем добавляют к полученному остатку, и раствор затем промывают, сушат, фильтруют и выпаривают. Полученное масло затем очищают хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол 95/5) с получением ожидаемого продукта в виде масла.
Стадия Ό. (8)-Ы-[4-Лмино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии Ό примера 1. Элементарный микроанализ :
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 40,06 7,40 14,02 10,69 11,82
Обнаруженный 39,99 7,75 13,95 9,81 13,15
Пример 4. (8)-1-[Мб-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}лизил]пирролидингидрохлорид.
Стадия Л. (8)-Ы5-(терт-Бутилоксикарбонил)-6-оксо-6-(1-пирролидинил)-1,5-гександиамин.
Исходя из (8)-Ы6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях Л и В примера 3.
Стадия В. (8)-1-{^-(терт-Бутилоксикарбонил)-Ы6-[(амино)-(терт-бутилоксикарбонилимино)метил]лизил}пирролидин.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в 8уШ11е515 1993, 579-582, связыванием соединения, полученного на предыдущей стадии, с 1-[(трет-бутилоксикарбониламино) (трет-бутилоксикарбонилимино)метил]-1Н-пиразолом, после чего следует депротекция с применением уксусной кислоты.
Стадия С. (8)-1-СЫ6-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}лизил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях С и Ό примера 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 40,50 7,36 19,68 9,01 9,96
Обнаруженный 40,75 7,50 19,05 8,63 10,1
Пример 5. (8)-Ы-[5-Лмино-6-оксо-6-(1пирролидинил)гексил]метансульфонамид.
Исходя из (8)-Ы6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по методу, описанному на стадиях Л-С примера 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Расчетный 47,63 8,36 15,15 11,56
Обнаруженный 47,54 8,32 14,21 11,19
Пример 6. (8)-Ы-{5-[(8)-Фенилаланил-(8)пролиламино]-6-оксо-6-(1-пирролидинил)гексил} метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из [(8)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)фенилаланил]-[(8)-пролил]-(8)-Ы5-(бензилоксикарбонил)лизина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 53,80 7,22 12,55 5,74 6,35
Обнаруженный 53,77 7,28 12,24 5,54 6,56
Пример 7. (8)-Л-{5-[(8)-Гистидил-(8)-пролиламино]-6-оксо-6-(1-пирролидинил)гексил} метансульфонамиддигидрохлорид.
Исходя из [(8)-Л2-(трет-бутилоксикарбонил)гистидил]-[(8)-пролил]-(8)-Л5-(бензилоксикарбонил)лизина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Пример 8. (8)-1-[4-{[(Имино)(метилсульфониламино)метил] амино } фенилаланил] пирролидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя (8)У-(бензилоксикарбонил)-Л2-(трет -бутилоксикарбонил) лизин на (8)-4-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-У-(бензилоксикарбонил)фенилаланин.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 46,20 6,20 17,97 8,20 9,09
Обнаруженный 46,48 6,30 17,73 7,53 10,15
Пример 9. (8)-Л-[2-Амино-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-3-[(бензилоксикарбонил) амино]-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]пропанойной кислоты, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 35,35 6,69 15,47 11,80 13,04
Обнаруженный 34,66 6,56 14,60 11,84 14,45
Пример 10. (8)-Л-{4-[2-Амино-3-оксо-3-(1пирролидинил)пропил]фенил}метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-4-(метилсульфониламино)У-(бензилоксикарбонил)фенилаланина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 1.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 48,34 6,37 12,08 9,22 10,19
Обнаруженный 48,36 6,42 11,66 9,08 10,06
Пример 11. (8)-Л-{[4-(2-Амино-3-оксо-3(1-пирролидинил)пропил)фенил](имино)метил} метансульфонамидгидрохлорид.
Стадия А. (8)-4-[2-(трет-Бутилоксикарбониламино)-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропил] бензнитрил.
Исходя из (8)-Л2-(терт-бутилоксикарбонил)-4-цианофенилаланина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии А примера 3.
Стадия В. (8)-4-[2-[(трет-Бутилоксикарбонил)амино]-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропил]Ν-гидроксибензолкарбоксимидамид.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в смеси этанола и воды, добавляют 36 ммоль гидроксиламина, а затем 22 ммоль карбоната натрия. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении 7 ч, а затем, после возвращения к комнатной температуре, растворители выпаривают; добавляют дихлорометан и воду, водную фазу затем экстрагируют дихлорометаном, сушат, фильтруют и выпаривают с получением ожидаемого продукта в виде порошка.
Точка плавления: 177°С.
Стадия С. (8)-4-[2-[(трет-Бутилоксикарбонил)амино]-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропил] бензолкарбоксимидамидацетат.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в уксусной кислоте, добавляют 15 ммоль уксусного ангидрида, а затем 375 мг 10% Рб/С. Смесь затем гидрогенируют на протяжении ночи при комнатных температуре и давлении. После отфильтровывания катализатора добавляют толуол, а затем уксусную кислоту удаляют азеотропическим дистиллированнием. Полученный остаток затем растирают в порошок с получением ожидаемого продукта в виде белого порошка.
Точка плавления: 182°С.
Стадия Ό. (8)-Л-{[4-(2[(трет-Бутилоксикарбонил)амино] -3 -оксо-3 -(1 -пирролидинил)пропил)фенил](имино)метил}метансульфонамид.
После осаждения ацетата, соединение, полученное в предыдущей стадии, растворяют в метилизобутилкетоне, а затем добавляют 30 ммоль карбоната калия и 10 ммоль метансульфонилхлорида. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении 2 ч, а затем, после возвращения к комнатной температуре, растворитель выпаривают; добавляют дихлорометан и воду, водную фазу экстрагируют дихлорометаном и органическую фазу промывают, сушат, фильтруют и затем выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол 97/3) с получением ожидаемого продукта.
Стадия Е. (8)-Л-{[4-(2-Амино-3-оксо-3-(1пирролидинил)пропил)фенил](имино)метил}метансульфонамидгидрохлорид.
На протяжении 10 мин газообразный хлорид водорода пропускают через раствор соединения, полученного на предыдущей стадии, в этил ацетате и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток промывают этилацетатом и затем сушат с получением ожидаемого продукта.
Пример 12. (8)-1-[2-Амино-4-{[(имино) (метилсульфониламино)метил]амино}бутаноил] пирролидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя (8)-Л6-(бензилоксикарбонил)-Л2-(трет -бутилоксикарбонил) лизин на (8)-4-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-[(бензилоксикарбонил)амино]бутановую кислоту.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1% Расчетный 36,64 6,76 21,36 9,78 10,81
Обнаруженный 37,45 6,89 20,77 9,41 10,84
Пример 13. (8)-И-[3-Амино-4-оксо-4-(1пирролидинил)бутил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-4-[(бензилоксикарбонил) амино]-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]бутановой кислоты, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 37,82 7,05 14,70 11,22 12,41
Обнаруженный 37,68 7,22 14,37 11,29 14,08
Пример 14. (8)-3-[^-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}орнитил]-1,3-тиазолидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, метансульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 33,37 6,16 19,46 17,82 9,85
Обнаруженный 33,87 6,30 18,74 18,03 10,34
Пример 15. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1,3тиазолидин-3-ил)пентил]метансульфонамидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3, заменяя пирролидин на 1,3-тиазолидин.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 34,01 6,34 13,22 20,18 11,15
Обнаруженный 34,22 6,71 12,52 20,03 11,34
Пример 16. (8)-3-|Н6-{(Имино)(метилсульфониламино)метил } лизил]-1,3-тиазолидиндигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на 1,3-тиазолидин.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=338; [М-Н]=336; [М+С1]-=372
Пример 17. (8)-И-[5-Амино-6-оксо-6-(1,3тиазолидин-3-ил)гексил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И6-(бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)лизина, метансульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 36,19 6,68 12,66 19,32 10,68
Обнаруженный 36,22 6,67 12,23 19,37 10,95
Пример 18. (8)-3-[2-Амино-3-{[(имино)(метилсульфониламино)метил]амино }пропаноил] -
1.3- тиазолидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя (8)-И6-(бензилоксикарбонил)-И2-(трет -бутилоксикарбонил) лизин на (8)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-[(бензилоксикарбонил)амино]пропановую кислоту и пирролидин на 1,3-тиазолидин.
Пример 19. (8)-И-{4-[2-Амино-3-оксо-3(1,3-тиазолидин-3-ил)] фенил}метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-3-[(бензилоксикарбонил) амино]-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]пропановой кислоты, метансульфонилхлорида и
1.3- тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Пример 20. (8)-3-[2-Амино-4-{[(имино) (метилсульфониламино)метил]амино }бутаноил] -1,3тиазолидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя (8)-Ν6(бензилоксикарбонил)-И2-(трет-бутилоксикарбонил)лизин на (8)-4-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-[(бензилоксикарбонил)амино]бутановую кислоту и пирролидин на 1,3-тиазолидин.
Пример 21. (8)-И-[3-Амино-4-оксо-4-(1,3тиазолидин-3-ил)бутил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-4-[(бензилоксикарбонил) амино]-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино] бутановой кислоты, метансульфонилхлорида и
1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Пример 22. (8)-1-[^-{(Имино)(этилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, этансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 23. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]этансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И5-(бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина, этансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 42,10 7,71 13,39 10,22 11,30
Обнаруженный 42,31 7,78 12,47 9,80 11,18
Пример 24. (§)-1-[№-{(Имино)(пропилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-Ы2-(бензилоксикарбонил) аргинина, пропансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 25. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]-1-пропансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-Ы5-(бензилоксикарбонил)№-(терт -бутило ксикарбонил)орнитина, 1 -пропансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 43,96 7,99 12,82 9,78 10,81
Обнаруженный 43,91 7,97 12,44 9,66 11,64
Пример 26. (8)-1-[^-{(Имино)(бутилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, бутансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 27. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]бутансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И5-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, бутансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно методу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 45,67 8,25 12,29 9,38 10,37
Обнаруженный 45,75 8,17 12,00 9,04 10,68
Пример 28. (8)-1-[^-{(Имино)(циклопропилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, циклопропансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 29. (8)-И5-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]циклопропансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И5-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, циклопропансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 44,23 7,42 12,90 9,84 10,88 Обнаруженный 44,06 7,83 12,62 10,06 10,67
Пример 30. (8)-1-[И5-{(Имино)(циклобутилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, циклобутансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 31. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]циклобутансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И5-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, циклобутансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 45,94 7,71 12,36 9,43 10,43
Обнаруженный 47,08 7,82 11,95 9,29 10,73
Пример 32. (8)-1-[И5-{(Имино)(циклопентилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, циклопентансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 33. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]циклопентансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И5-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, циклопентансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 47,51 7,97 11,87 9,06 10,02
Обнаруженный 47,08 7,98 11,41 8,95 9,96
Пример 34. (8)-1-[^-{(Амино)(циклогексилсульфониламино)метил}орнитил]пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)аргинина, циклогексансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 35. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]циклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И5-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, циклогексансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 48,97 8,22 11,42 8,71 9,64
Обнаруженный 48,68 8,26 11,20 8,34 9,44
Пример 3б. (8)-1-[3-{2-[((Имино)(метилсульфониламино)метил)амино]этокси}аланил] пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{[амино(имино)метил] амино}этокси)-Ы-(бензилоксикарбонил)аланина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 37. (8)-№{2-[2-Амино-3-оксо-3-(1пирролидинил)пропокси]этил}метансульфонамидгидрохлорид.
Стадия А. (8)-1-{3-[2-((Бензилоксикарбонил)амино)этокси]-Ы-(трет-бутилоксикарбонил) аланил}пирролидин.
Исходя из (8)-3-(2-{ [бензилоксикарбонил] амино}этокси)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)аланина и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии А примера 3.
Стадия В. (8)-1-{3-[2-(Амино)этокси]-Ы(трет-бутилоксикарбонил)аланил}пирролидин.
ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, обрабатывают 5 г формата аммония и 0,7 г 10% Рб/С в этаноле с обратным холодильником на протяжении 4 ч 30 мин; реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток, полученный таким образом, очищают хроматографированием на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол/гидроксид аммиака 90/10/1) с получением ожидаемого продукта.
Стадия С. (8)-Ы-{2-[2-Амино-3-оксо-3-(1пирролидинил)пропокси]этил}метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и метансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают согласно стадиям С и Ό примера 3.
Пример 38. (8)-1-[3-{2-[((Имино)(метилсульфониламино)метил)амино]этилтио}аланил] пирролидингидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{[амино(имино)метил] амино}этилтио)-Ы-(бензилоксикарбонил)аланина, метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 39. (8)-Ы-{2-[2-Амино-3-оксо-3-(1пирролидинил)пропилтио]этил}метансульфона мидгидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{ [бензилоксикарбонил] амино}этилтио)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил) аланина, метансульфонилхлорида и пирролиди на, ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 37.
Элементарный микроанализ: С% Н% Ν%
Расчетный 3б,19 б,б8 12,бб Обнаруженный 3б,17 б,73 12,19
8% С1%
19,32 10,б8
18,90 10,82
Пример 40. (8)-3-[3-{2-[((Имино)(метилсульфониламино)метил)амино]этокси}аланил]-
1,3-тиазолидингидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{[амино(имино)метил] амино}этокси)-№(бензилоксикарбонил)аланина, метансульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3б.
Пример 41. (8)-№{2-[2-Амино-3-оксо-3(1,3-тиазолидин-3-ил)пропокси]этил}метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{ [бензилоксикарбонил] амино}этокси)-№(терт-бутилоксикарбонил)аланина и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 37.
Пример 42. (8)-3-[3-{2-[((Имино)(метилсульфониламидо)метил)амино] этилтио }аланил] -
1.3- тиазолидингидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{[амино(имино)метил] амино}этилтио)-№(бензилоксикарбонил)аланина, метансульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3б.
Пример 43. (8)-№{2-[2-Амино-3-оксо-3(1,3-тиазолидин-3-ил)пропилтио]этил}метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-3-(2-{ [бензилоксикарбонил] амино}этилтио)-№(трет-бутилоксикарбонил) аланина, метансульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 37.
Пример 44. (28)-2-Циано-1-Щ5-{(имино) (метилсульфониламино)метил}-(8)-орнитил] пирролидиндигидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил) аргинина, метансульфонилхлорида и (8)-2цианопирролидингидрохлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 45. Ν-| (48)-4-Амино-5-оксо-5((28)-2-циано-1-пирролидинил)пентил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, метансульфонилхлорида и (8)-2-цианопирролидингидрохлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=289; [М-Н]=287; [М+С1]-=322
Пример 4б. (4К)-4-Циано-3-Щ5-{(имино) (метилсульфониламино)метил}-(8)-орнитил]-
1.3- тиазо лидингидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил)аргинина, метансульфонилхлорида и (К)-4-циано-
1.3- тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 1.
Пример 47. №[(48)-4-Амино-5-оксо-5((4К)-4-циано-1,3-тиазолидин-3ил)пентил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, метансульфонилхлорида и (К)-4-циано-1,3-тиазоли23 дина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Пример 48. (8)-И-({[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]амино}метилиден)метансульфонамидгидрохлорид.
Стадия А. (8}-И4-(Бензилоксикарбонил)№-(терт-бутилоксикарбонил)-5-оксо-5-(1-пирролидинил)-1,4-пентандиамин.
Исходя из (8)-И2-(бензилоксикарбонил)№-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии А примера 3.
Стадия В. (8)-И4-(Бензилоксикарбонил)-5оксо-5-(1-пирролидинил)-1,4-пентандиамингидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии Ό примера 3.
Стадия С. (8)-И-{[4-[(Бензилоксикарбонил)амино]-5-оксо-5-(1-пирролидинил)пентил] амино}метилиденметансульфонамид.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в метаноле, добавляют 10 ммоль гидрохлорида калия, растворенного в метаноле. После перемешивания на протяжении 30 мин при комнатной температуре, образовавшийся осадок отфильтровывают, и затем к фильтрату добавляют 10 ммоль Ν(этоксиметилиден)метансульфонамида. После перемешивания на протяжении 15 мин при комнатной температуре, реакционную смесь выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол/гидроксид аммония 97/3/0,3) с по лучением ожидаемого продукта.
Стадия Ό. (8)-И-({[4-Амино-5-оксо-5-(1 пирролидинил)пентил]амино}метилиден)метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях С и Ό примера 1.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
Расчетный 40,42 7,09 17,14
Обнаруженный 39,99 7,38 16,62
8% С1%
9,81 10,85
10,27 10,25
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии Ό примера 1.
Пример 50. (8)-И-[5-Амино-1-имино-6-оксо-6-(1-пирролидинил)гексил]метансульфонамидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 11, заменяя (8)-И2-(третбутилоксикарбонил)-4-цианофенилаланин на (8)-И2-(терт-бутилоксикарбонил)-5-цианонорвалин.
Пример 51. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]-2-пропансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-№-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, 2-пропансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 43,96 7,99 12,82 9,78 10,81
Обнаруженный 43,96 8,06 12,42 9,70 11,30
Пример 52. (8)-1-[2-Амино-3-{[(имино)(метилсульфониламино)метил]амино}пропаноил] пирролидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя (8)-И6-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(трет -бутилоксикарбонил) лизин на (8)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-[(бензилоксикарбонил)амино]пропановую кислоту.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
Расчетный 34,45 6,42 22,32
Обнаруженный 34,51 6,42 21,35
8% С1%
10,22 11,30
10,09 12,30
Пример 53. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил](циклогексил)метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-№-(бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина, (циклогексил)метансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 50,31 8,44 11,00 8,39 9,28
Обнаруженный 50,70 8,44 10,67 8,20 9,60
Пример 54. №[(58)-5-Амино-6-оксо-6{(28)-2-циано-1-пирролидинил}гексил]метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-И6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, метансульфонилхлорида и (8)-2-цианопирролидингидрохлорида, ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 3.
Пример 49. (8)-1-[№-{(Имино)-(метилсульфониламино)метил}-И2-метилорнитил]пирролидингидрохлорид.
Стадия А. (8)-1-[№-{(Имино)-(метилсульфониламино)метил}-И2-метилорнитил]пирролидин.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях А и В примера 1, заменяя (8)-И-(бензилоксикарбонил)аргинин на (8)-Νметиларгинин.
Стадия В. (8)-1-[№-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}-И2-метилорнитил]пирролидингидрохлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 42,53 6,84 16,53 9,46 10,46
Обнаруженный 42,82 6,68 16,02 9,89 11,37
Пример 55. (28)-2-Циано-1-Щ6-{(имино) (метилсульфониламино)метил}-(8)-лизил]пирролидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на (8)-2-цианопирролидингидрохлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 40,99 6,62 22,06 8,42 9,31
Обнаруженный 40,70 6,71 20,91 8,49 10,30
Пример 56. (8)-1-Щ6-{(Имино)(метилсульфониламино)метил}лизил]пиразолидиндигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на 1-(бензилоксикарбонил)пиразолидин.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=321;
[М+С1]-=355; [М-Н]-=319
Пример 57. (4К.)-4-Циано-3-Щ6-{(имино) (метилсульфониламино)метил}-(8)-лизил]-1,3тиазолидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на (К)-4-циано-1,3-тиазолидин.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=363;
|М+№1|+=385; [М+К]+=401
Пример 58. №{(58)-5-Амино-6-оксо-6[(4К)-4-циано-1,3-тиазолидин-3-ил] гексил}метансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-Н6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, метансульфонилхлорида и (К)-4-циано-1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=321
Пример 59. (8)-Л-[5-Амино-6-оксо-6-(1,3тиазолидин-3-ил)гексил]циклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-Н6-(бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)лизина, циклогексансульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 45,04 7,56 10,50 16,03 8,86
Обнаруженный 45,36 7,37 10,22 16,69 9,39
Пример 60. (8)-3-Щ6-{(Имино)(циклогексилсульфониламино)метил} лизил]-1,3-тиазолидиндигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на 1,3-тиазолидин и метансульфонилхлорид на циклогексансульфонилхлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 40,16 6,95 14,64 13,40 14,82
Обнаруженный 40,66 7,00 14,35 13,48 15,45
Пример 61. (28)-2-Циано-1-Щ6-{(имино) (циклогексилсульфониламино)метил}-(8)-лизил]пирролидингидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на (8)-2-цианопирролидингидрохлорид и метансульфонилхлорид на циклогексансульфонилхлорид.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=413
Пример 62. №{(58)-5-Амино-6-оксо-6[(4К)-4-циано-1,3-тиазолидин-3-ил]гексил}циклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-Н6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, циклогексансульфонилхлорида и (К)-4-циано-1,3тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 45,22 6,88 13,18 15,09 8,34
Обнаруженный 45,41 6,75 12,94 15,09 8,75
Пример 63. (4К.)-4-Циано-3-Щ6-{(имино) (циклогексилсульфониламино)метил}-(8)-лизил]-1,3-тиазолидиндигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 4, заменяя пирролидин на (К)-4-циано-1,3-тиазолидин и метансульфонилхлорид на циклогексансульфонилхлорид.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=431
Пример 64. №[(58)-5-Амино-6-оксо-6{(28)-2-циано -1-пирролидинил } гексил] цикло гексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-Н6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, циклогексансульфонилхлорида и (8)-2-цианопирролидингидрохлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 50,17 7,68 13,77 7,88 8,71
Обнаруженный 50,25 7,71 14,07 7,71 8,31
Пример 65. (8)-Л-[5-Амино-6-оксо-6-(1пирролидинил)гексил]циклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-Н6-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, циклогексансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 50,31 8,44 11,00 8,39 9,28
Обнаруженный 50,44 8,44 10,93 7,99 9,31
Пример 66. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1,3тиазолидин-3-ил)пентил] циклогексансульфона мидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3, заменяя пирролидин на 1,3-тиазолидин и метансульфонилхлорид на циклогексансульфонилхлорид.
Элементарный микроанализ:
С%
Расчетный 43,57
Обнаруженный 43,40
Н% Ν% 8% С1%
7,31 10,89 16,62 9,19
7,30 10,52 16,64 9,34
Пример 67. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]-4-морфолинсульфонамидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3, заменяя метансульфонилхлорид на 4-морфолинсульфонилхлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 42,10 7,34 15,11 8,65 9,56
Обнаруженный 42,05 7,37 14,49 8,50 9,96
Пример 68. (8)-И-[5-Амино-6-оксо-6-(1,3тиазолидин-3-ил)гексил Ι-Ν-метилметансульфонамидгидрохлорид.
Стадия А. (8)-Н-[5-трет-Бутилоксикарбониламино-6-оксо-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)гексил]-2-нитробензолсульфонамид.
Исходя из (8)-Ц-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)лизина, 2-нитробензолсульфонилхлорида и 1,3-тиазолидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях А по С примера 3.
Стадия В. (8)-№[5-трет-Бутилоксикарбониламино-6-оксо-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)гексил]-№метил-2-нитробензолсульфонамид.
К 10 ммоль соединения, полученного на стадии А, описанной выше, растворенного в тетрагидрофуране, добавляют 11,5 ммоль трифенилфосфина и 16,5 ммоль метанола. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С и добавляют 11,5 ммоль диэтилазодикарбоксилата.
Смесь затем доводят до комнатной температуры.
После перемешивания на протяжении 20 ч смесь гидролизируют и экстрагируют. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорометан/этил ацетат 80/20) с получением ожидаемого продукта.
Стадия С. (8)-№-Метил-№-терт-бутилоксикарбонил)-6-оксо-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)1,5-гександиамин.
Ожидаемый продукт получают реакцией сульфонамида, полученного на стадии В, описанной выше, с бензолтиолом в присутствии карбоната цезия, согласно способу, описанному в Те!. Бей. 1997, 38 (33), 5831-5834.
Стадия Ό. (8)-И-[5-Амино-6-оксо-6-(1,3тиазолидин-3-ил)гексил Ι-Ν-метилметансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и метансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях С и Ό примера 3. Элементарный микроанализ: Ν%
8%
18,54 10,25
18,72 10,43
С1%
С% Н%
Расчетный 38,19 6,99 12,15
Обнаруженный 38,23 7,15 11,66
Пример 69. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1 пирролидинил)пентил](метилсульфонил)метансульфонамидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу примера 3, заменяя метансульфонилхлорид на (метилсульфонил)метансульфонил хлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Расчетный 34,96 6,40 11,12 16,97
Обнаруженный 35,43 6,46 11,05 16,86
С1%
9,38
9,59
Пример 70. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил](фенил)метансульфонамидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу примера 3, заменяя метансульфонилхлорид на (фенил)метансульфонилхлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 51,12 6,97 11,18 8,53 9,43
Обнаруженный 51,00 7,11 10,44 7,90 9,26
Пример 71. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]-2,2,2-трифтороэтансульфонамидгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают согласно способу примера 3, заменяя метансульфонилхлорид на 2,2,2-трифтороэтансульфонилхлорид.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 35,92 5,75 11,42 8,72 9,64
Обнаруженный 35,43 6,07 11,09 8,70 9,37
Пример 72. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]сульфамидгидрохлорид.
Стадия А. (8)-И-[4-Амино-5-оксо-5-(1-пирролидинил)пентил]-Н'-(бензилоксикарбонил) сульфамид.
К 10 ммоль хлоросульфонилизоцианата, растворенного в дихлорометане при 0°С, добавляют по каплям при 0°С 10 ммоль бензилового спирта, растворяют в дихлорометане и затем, после перемешивания на протяжении 1 ч 30 мин при 0°С, 10 ммоль соединения, полученного на стадии В примера 3, растворенного в смеси дихлорометана и триэтиламина 96/4. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и затем разделяют. Органическую фазу промывают, сушат и выпаривают с получением ожидаемого продукта.
Стадия В. (8)-Л-[4-Амино-5-оксо-5-(1-пирролидинил)пентил]сульфамидгидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадиях С и Ό примера 1.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
Расчетный 35,94 7,04 18,63
Обнаруженный 35,92 6,95 18,18
8% С1%
10,66 11,79
11,05 12,35
Пример 73. (8)-^-[-1-(Метилсульфонил)4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-оксо-5-(1пирро-лидинил)-1,4-пентандиамингидрохлорид.
Стадия А. 1-(Метилсульфонил)-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Исходя из 2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Нимидазола и метансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии С примера 3.
Стадия В. (8)-^-(терт-Бутилоксикарбонил)-^-[1-(метилсульфонил)-4,5-дигидро1 Н-имидазол-2-ил]-5-оксо-5-(1-пирролидинил)1,4-пентандиамин.
К 10 ммоль соединения, полученного на стадии В примера 3, растворенного в изопропаноле, добавляют 14,6 ммоль соединения, полученного на стадии А, описанной выше. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником на протяжении 48 ч. После возвращения к комнатной температуре, гидролиза и экстракции, полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюант: дихлорометан/метанол 92,5/7,5) с получением ожидаемого продукта.
Стадия С. (8)-^-[1-(Метилсульфонил)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-оксо-5-(1-пирролидинил)-1,4-пентандиамингидрохлорид.
Исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в стадии Ό примера 1.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=332;
[М+С1]-=366
Пример 74. №[(48)-4-Амино-5-оксо-5((28)-2-циано-1-пирролидинил)пентил]циклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина, циклогексансульфонилхлорида и (8)-2-цианопирролидингидрохлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 3.
Пример 75. (8)-Щ4-Амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]-№метилциклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, циклогексансульфонилхлорида и пирролидина, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 68.
Пример 76. №[(48)-4-Амино-5-оксо-5((28)-2-циано-1-пирролидинил)пентил]-№метилциклогексансульфонамидгидрохлорид.
Исходя из (8)-^-(бензилоксикарбонил)^-(трет-бутилоксикарбонил)орнитина, циклогексансульфонилхлорида и (8)-2-цианопирролидингидрохлорида, ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 68.
Фармакологическое изучение соединений по изобретению
Пример 77. Ингибирование дипептидилпептидазы IV ίη уйго.
Влияние соединений на энзиматическую активность ΌΡΡ IV ίη уйго оценивают как описано ниже. Энзим, полученный из свиной почки, подвергают анализу при помощи хромогенного субстрата, глицил-пролил-п-нитроанилида 1,4 мМ, который гидролизируют, чтобы высвободить η-нитроанилин, который поглощает при 405 нм. Активность энзима определяли по поглощению, в присутствии различных концентраций оцениваемого соединения (в основном от 10-4 до 10-7 М). Полученные данные позволяют определить эффективную дозу для 50% ингибирования контрольной активности (1С50). Соединения по изобретению имеют 1С50 от 1 нМ до 20 цМ.
Пример 78. Фармацевтическая композиция.
Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит по 10 мг активного ингредиента:
Соединение по примеру 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) представляет собой 5-членный, азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещенный цианогруппой,
    К1 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, линейную или разветвленную (С1-С6)ацильную, пролильную, аланильную, гистидилпролильную или фенилаланилпролильную группу,
    Ак представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь или гетероалкиленовую цепь,
    Х представляет собой одинарную связь или фениленовую группу, необязательно замещенную одной или более одинаковыми или различ31 ными группами, выбираемыми из атомов галогенов и линейной или разветвленной (С1Сб)алкильной, гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси и линейной или разветвленной (С1-С6)полигалоалкильной групп,
    К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещенную одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из арильной, линейной или разветвленной (С1С6)алкилсульфонильной, (С3-С7)циклоалкилсульфонильной, (С3-С7)циклоалкильной групп и атомов галогена), (С3-С10)циклоалкильную группу или -ЦК2аК2Ь, в которой К2а и К2Ь, которые могут быть одинаковыми или различными, каждая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или совместно с атомом азота несущим их, образуют азотсодержащий гетероцикл,
    Υ представляет собой группу -ΝΚ3-,
    К3 представляет собой атом водорода или группу, выбираемую из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, (С3-С7) циклоалкила и арила,
    К4, К5 и К6, которые могут быть одинако выми или различными, каждая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К4 и К6 или К5 и К6 совместно с атомами, их несущими, образуют имидазолидиновое или дигидробензимидазольное кольцо, их оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, азотосодержащий гетероцикл понимают как обозначающий насыщенную, моноциклическую, 5-7 членную группу, содержащую один, два или три гетероатомов, один из этих гетероатомов представляет собой атом азота и дополнительный гетероатом(ы), которые необязательно присутствуют, выбирают из атомов ки слорода, азота и серы, гетероалкиленовую цепь понимают как обозначающую линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой -СН2-член замещен атомом кислорода или серы.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой Ό представляет собой 1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную цианогруппой, или 1,3-тиазолидин-3-ильную группу, необязательно замещенную цианогруппой.
  3. 3. Соединения формулы (I) либо по п.1, либо по п.2, в которой Х представляет собой одинарную связь.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, в которой конфигурация а для <СО) Ν\^ амидной функции представляет собой (8).
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и Υ представляет собой группу
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой К2 представляет собой (С3С10)циклоалкильную группу и Υ представляет собой группу -ΝΗ-.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (8)-1-|Х5-{(имино)(метилсульфониламино)метил } орнитил] пирролидин, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  8. 8. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (8)-№[4-амино-5-оксо-5-(1пирролидинил)пентил]циклогексансульфонамид, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (28)-2-циано-1-|Х5-{(имино) (метилсульфониламино)метил}-(8)-орнитил] пирролидин, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (28)-2-циано-1-|И'{(имино)(метилсульфониламино)метил}-(8)-лизил]пирролидин, его оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  11. 11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (II) ζχ-γ-ρ2 о
    в которой Ак, X и Υ имеют значения, указанные для формулы (I),
    К'1 представляет собой защитную группу для аминофункции, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)ацильную группу, пролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, аланильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, гистидилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, или фенилаланилпролильную группу, необязательно защищенную аминофункционально-защитной группой, и
    Р2 представляет собой атом водорода или защитную группу для аминофункции, подвергают реакции с соединением формулы (III) в которой формулы (Г), имеет значение, указанное для при обычных условиях пептидного связы вания с получением после депротекции, где это необходимо, группы Υ соединения формулы (IV) в которой
    Ак, X, Υ и К'1 имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с соединением формулы (V)
    Κ^-δΘ^Ζ! (V), в которой К2 имеет значение, указанное для формулы (Г), и Ζ1 представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена, с получением после депротекции, где это необходимо, соединения формулы (Г), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое раз деляют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая как активный ингредиент соединение по любому из пп.1-10, в комбинации с одним или более инертным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым носителем.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12 для применения в качестве лекарственного препарата как ингибитора дипептидилпептидазы IV для применения при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией, таких как диабет типа ГГ или ожирение, при предотвращении отторжения после трансплантации, при лечении рака и предотвращении раковых метастаз, при лечении СПИДа и периодонтита, а также при восстановлении кишечника после резекции.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.12 для применения в качестве противодиабетного лекарственного препарата.
EA200200299A 2001-03-28 2002-03-27 НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ EA004591B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104142A FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2001-03-28 Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200299A1 EA200200299A1 (ru) 2002-10-31
EA004591B1 true EA004591B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=8861608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200299A EA004591B1 (ru) 2001-03-28 2002-03-27 НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6716843B2 (ru)
EP (1) EP1245568B1 (ru)
JP (1) JP3761827B2 (ru)
KR (1) KR100457725B1 (ru)
CN (1) CN1166633C (ru)
AR (1) AR033620A1 (ru)
AT (1) ATE316080T1 (ru)
AU (1) AU780373B2 (ru)
BR (1) BR0200982A (ru)
CA (1) CA2379197C (ru)
DE (1) DE60208763T2 (ru)
DK (1) DK1245568T3 (ru)
EA (1) EA004591B1 (ru)
ES (1) ES2256421T3 (ru)
FR (1) FR2822826B1 (ru)
HK (1) HK1050357B (ru)
HU (1) HUP0201088A3 (ru)
MX (1) MXPA02002720A (ru)
NO (1) NO322895B1 (ru)
NZ (1) NZ518035A (ru)
PL (1) PL353084A1 (ru)
PT (1) PT1245568E (ru)
SI (1) SI1245568T1 (ru)
ZA (1) ZA200202525B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946481B1 (en) * 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
KR20050072481A (ko) * 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
CN101618216B (zh) * 2004-01-20 2012-01-04 诺瓦提斯公司 直接压片配方和方法
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101684088B (zh) * 2008-09-22 2011-05-11 天津药物研究院 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490379A3 (de) * 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV

Also Published As

Publication number Publication date
NZ518035A (en) 2003-11-28
JP3761827B2 (ja) 2006-03-29
CA2379197A1 (fr) 2002-09-28
SI1245568T1 (sl) 2006-04-30
DK1245568T3 (da) 2006-05-15
CN1166633C (zh) 2004-09-15
HUP0201088A3 (en) 2006-02-28
JP2002363167A (ja) 2002-12-18
EP1245568A1 (fr) 2002-10-02
BR0200982A (pt) 2002-12-31
NO20021542L (no) 2002-09-30
ES2256421T3 (es) 2006-07-16
MXPA02002720A (es) 2004-11-12
ZA200202525B (en) 2002-10-24
ATE316080T1 (de) 2006-02-15
NO20021542D0 (no) 2002-03-27
HK1050357B (zh) 2005-05-13
FR2822826A1 (fr) 2002-10-04
EP1245568B1 (fr) 2006-01-18
CN1377879A (zh) 2002-11-06
CA2379197C (fr) 2007-04-10
AU780373B2 (en) 2005-03-17
EA200200299A1 (ru) 2002-10-31
HUP0201088A2 (hu) 2002-12-28
AR033620A1 (es) 2003-12-26
KR20020077180A (ko) 2002-10-11
US20030087950A1 (en) 2003-05-08
AU2935002A (en) 2002-10-03
DE60208763T2 (de) 2006-09-28
HK1050357A1 (en) 2003-06-20
PL353084A1 (en) 2002-10-07
FR2822826B1 (fr) 2003-05-09
HU0201088D0 (ru) 2002-06-29
DE60208763D1 (de) 2006-04-06
KR100457725B1 (ko) 2004-11-17
NO322895B1 (no) 2006-12-18
US6716843B2 (en) 2004-04-06
PT1245568E (pt) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004591B1 (ru) НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ
AU740263B2 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
RU2283303C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
AU2003214534B2 (en) Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
ES2266422T3 (es) Derivados de alfa-aminoacidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv (dpp iv).
EP1200457B1 (en) Cysteine protease inhibitors
US20050070719A1 (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2005511541A (ja) プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤
KR900701268A (ko) 헤테로사이클릭 펩타이드 레닌 억제제
NO301167B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av eddiksyrederivater og mellomprodukter for denne
CZ63199A3 (cs) Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv
JP2002265439A (ja) シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
HUT74687A (en) Pyrrole and thiazolidine derivatives of prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing the same
IE912975A1 (en) Phosphonopyrrolidine- and piperidine-containing¹pseudopeptides of the statin type, a process for their¹preparation and their use as medicaments against¹retroviruses
US6747027B1 (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US20040034071A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
MXPA00000678A (en) Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
MXPA01004000A (en) Thiazole-derivatives
AU6712001A (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU