ES2256421T3 - Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). - Google Patents

Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv).

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ES2256421T3 ES02290755T ES02290755T ES2256421T3 ES 2256421 T3 ES2256421 T3 ES 2256421T3 ES 02290755 T ES02290755 T ES 02290755T ES 02290755 T ES02290755 T ES 02290755T ES 2256421 T3 ES2256421 T3 ES 2256421T3
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Bernard Portevin
Alain Benoist
Nigel Levens
Olivier Nosjean
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones eventualmente sustituido con un grupo ciano, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, acilo(C1-C6) lineal o ramificado, prolilo, alanilo, histidilprolilo o fenilalanilprolilo, - Ak representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada o heteroalquileno, - X representa un enlace simple o un grupo fenileno eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R2 representa un grupo cicloalquilo(C3-C10), - Y representa un grupo NH, sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que por heterociclo nitrogenado de 5 eslabones se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos un átomo de nitrógeno, y eligiéndose el o los heteroátomos suplementarios eventualmente presentes entre átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, y por cadena heteroalquileno se entiende una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada en la cual un eslabón -CH2se ha reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre.

Description

Sulfonil derivados de aminoácidos y su utilización como inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV).
La presente invención se refiere a nuevos sulfonil derivados de \alpha-aminoácidos, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así como a su utilización como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV).
En la literatura ya se han descrito inhibidores de DPP IV, en particular derivados de amidas en la solicitud de patente EP 0 490 379 y en Journal Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, derivados de carbamato en la solicitud de patente DE 19826972, derivados de N-glicil-4-cianotiazolidinas en la patente US 6110949 y derivados de sulfonas en las solicitudes de patente WO 95/15309 y WO 01/81304.
La dipeptidil-peptidasa IV es una serina-proteasa de membrana presente en numerosos tejidos humanos y está implicada en numerosas patologías:
-
Se ha demostrado que la DPP IV es responsable de la inactivación de GLP-1 (análogo a glucagon péptido-1). Ahora bien, el GLP-1 es un fuerte estimulador de la secreción de insulina en el pancreas y, por ello, tiene un efecto beneficioso directo sobre la tasa de glucosa en sangre. Por consiguiente, la inhibición de la DPP IV constituye una posibilidad extremadamente interesante en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia, por ejemplo la diabetes no insulino-dependiente (diabetes Tipo II) o la obesidad.
-
También se ha demostrado que la DPP IV juega un papel en la respuesta inmunitaria. Expresada por los linfocitos T-CD_{4+} donde es sinónima del antígeno CD26, juega un papel importante en el mecanismo del rechazo al injerto (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500).
Permitiendo una supresión más selectiva de la respuesta inmunitaria, la inhibición de la DPP IV representa así una posibilidad extremadamente interesante en la prevención del rechazo al injerto en transplantados.
-
Igualmente se ha demostrado que la DPP IV endotelial del pulmón, al unirse a la fibronectina de las células cancerosas, favorece la metástasis (J. Biol. Chem. 1998, 273 (37), 24207-24215).
Los inhibidores de DPP IV son, por consiguiente, útiles en el tratamiento del cáncer y en la prevención de metástasis cancerosas.
-
La DPP IV juega también un papel importante en la infección de linfocitos T-CD_{4+} por el virus HIV-1 (Res. Virol. 1997, 148 (4), 255-266). Impidiendo la penetración del virus en las células, por ello los inhibidores de DPP IV son particularmente interesantes en la prevención de la transmisión del virus HIV-1. También se ha demostrado que la DPP IV es responsable de la inactivación de quimioquinas tales como los factores SDF-1\alpha y SDF-1\beta, conocidos por su actividad quimiotáctica y antiviral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95 (11), 6331-6336).
-
La DPP IV jugaría igualmente un papel importante en la patogénesis de la periodontitis (Infect. Immun. 2000, 68 (2), 716-724).
-
Por último, se ha demostrado que la DPP IV es responsable de la inactivación de GLP-2, factor que facilita la adaptación del intestino después de una resección importante (J. Surg. Res. 1999, 87 (1), 130-133).
Por tanto, los inhibidores de DPP IV son potencialmente útiles en la adaptación intestinal.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde:
- 2 \hskip0,14cm representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones eventualmente sustituido con un grupo ciano,
- R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, prolilo, alanilo, histidilprolilo o fenilalanilprolilo,
- Ak
representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada o heteroalquileno,
- X
representa un enlace simple o un grupo fenileno eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{2}
representa un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
- Y
representa un grupo NH,
sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, oxálico, etc.
Por heterociclo nitrogenado de 5 eslabones se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos un átomo de nitrógeno y seleccionándose el o los heteroátomos suplementarios eventualmente presentes entre átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Los heterociclos nitrogenados preferentes son los grupos pirrolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo y pirazolidinilo.
Por cadena heteroalquileno, se entiende una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada en la cual un eslabón -CH_{2}- ha sido sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales 3 representa un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido con un grupo ciano o un grupo 1,3-tiazolidin-3-ilo eventualmente sustituido con un grupo ciano.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales X representa un enlace simple.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales la configuración en \alpha de la función amida 4 es (S).
Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar más particularmente:
(S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]ciclohexanosulfonamida,
sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
5
donde Ak, X e Y son como se han definido en la fórmula (I), R’_{1} representa un grupo protector de la función amino o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, prolilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino, alanilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino, histidilprolilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino o fenilalanilprolilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino, y P_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función amino,
con un compuesto de fórmula (III):
6
en la cual 7 es tal como se ha definido en la fórmula (I),
en condiciones clásicas de acoplamiento peptídico,
para conducir, después de la desprotección eventual del grupo Y, al compuesto de fórmula (IV):
8
en la cual 9 Ak, X, Y y R’_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
que seguidamente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
(V)R_{2}-SO_{2}-Z_{1}
en la cual R_{2} es como se ha definido en la fórmula (I) y Z_{1} representa un grupo saliente tal, por ejemplo un átomo de halógeno,
para conducir, después de desprotección eventual, al compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan, si se desea, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas interesantes. Muestran propiedades inhibidoras de la dipeptidil-peptidasa IV que los hacen útiles en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa, de enfermedades asociadas a una hiperglucemia tales como la diabetes Tipo II o la obesidad, en la prevención del rechazo a un injerto después del transplante, en el tratamiento del cáncer y en la prevención de metástasis cancerosas, en el tratamiento del sida, la periodontitis, así como en la adaptación intestinal después de la resección.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar más particularmente aquellas adecuadas para su administración oral, parenteral (intravenosa, incramuscular o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente y tratamientos eventualmente asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g cada 24 horas, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Los compuestos A y B son compuestos que no pertenecen a la invención.
Los productos de partida utilizados son o bien productos conocidos o bien se preparan según métodos de síntesis conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas).
Compuesto A
Diclorhidrato de (S)-1-[N^{5}-{(imino)(metilsulfonilamino)metil}ornitil]pirrolidina
10
Fase A
(S)-N^{2}-(benciloxicarbonil)-N^{5}-{(imino)(metilsulfonilamino)metil}ornitina
A 10 mmol de (S)-N^{2}-(benciloxicarbonil)arginina en suspensión en una mezcla acetona/agua 80/20 se añadió, a 0ºC, una disolución 4N de hidróxido sódico en cantidad suficiente para que el pH del medio de reacción estuviera entre 11 y 11,5. Después de 2 horas de agitación, se añadió seguidamente una solución de cloruro de metanosulfonilo en acetona; a continuación, después de 3 horas más de agitación, el medio se neutralizó con ayuda de una disolución 1N de ácido clorhídrico; luego se evaporó la acetona, el residuo obtenido se extrajo con éter y después se lavó, se secó, se filtró y evaporó. El aceite de color amarillo pálido así obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 7/3) para conducir al producto esperado en forma de un merengue blancuzco.
Fase B
(S)-1-[N^{2}-(benciloxicarbonil)-N^{5}-{(imino)(metilsulfonilamino)metil}ornitil]pirrolidina
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en dimetilformamida, se añadieron, a 0ºC, 10 mmol de N-metilmorfolina, a continuación, en 10 minutos, 10 mmol de cloroformiato de isobutilo, finalmente, en 10 minutos, 10 mmol de pirrolidina en solución en dimetilformamida. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, se evaporó la dimetilformamida y luego se añadió una disolución de bicarbonato sódico al residuo obtenido, que se extrajo entonces con diclorometano. Seguidamente se lavaron las fases orgánicas reunidas, primero con una disolución de ácido cítrico al 10%, luego con agua, después se secaron, se filtraron y evaporaron. El aceite de color amarillo así obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un merengue blancuzco.
Fase C
(S)-1-[N^{5}-{(imino)(metilsulfonilamino)metil}ornitil]pirrolidina
Se hidrogenaron 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en etanol en presencia de paladio/carbono al 10%, a temperatura y presión ambiente, durante 6 horas. Seguidamente se filtró y evaporó el medio de reacción y, a continuación, después de adición de agua, se liofilizó para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental
C % H % N % S %
Calculado 43,26 7,59 22,93 10,50
Encontrado 43,45 7,62 22,32 10,33
Fase D
Diclorhidrato de (S)-1-[N^{5}-{(imino)(metilsulfonilamino)metil}ornitil]pirrolidina
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en dioxano se añadió una disolución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, se añadió agua y se liofilizó solución para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 34,92 6,67 18,52 8,47 18,74
Encontrado 34,42 6,60 17,78 8,46 19,52
Compuesto B
Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]metanosulfonamida
Fase A
(S)-N^{1}-(benciloxicarbonil)-N^{4}-(terc-butiloxicarbonil)-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)-1,4-pentanodiamina
A 10 mmol de (S)-N^{5}-(benciloxicarbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina en solución en dimetilformamida se añadieron 10 mmol de pirrolidina, 10 mmol de 1-hidroxibenzotriazol y 10 mmol de diciclohexilcarbodiimida. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, la diciclohexilurea formada se filtró, después se evaporó la dimetilformamida. El aceite de color marrón así obtenido se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un aceite amarillo.
Fase B
(S)-N^{4}-(terc-butiloxicarbonil)-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)-1,4-pentanodiamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Compuesto A, a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
(S)-N-[4-(terc-butiloxicarbonilamino)-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]metanosulfonamida
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en piridina se añadieron 10 mmol de cloruro de metanosulfonilo en solución en diclorometano. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron. Al residuo obtenido se añadió seguidamente acetato de etilo, luego la solución se lavó, se secó, se filtró y evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) para conducir al producto esperado en forma de un aceite.
Fase D
Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]metanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase D del Compuesto A a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 40,06 7,40 14,02 10,69 11,82
Encontrado 39,99 7,75 13,95 9,81 13,15
Ejemplo 29 Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentilciclopropanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{5}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina, cloruro de ciclopropanosulfinilo y pirrolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 44,23 7,42 12,90 9,84 10,88
Encontrado 44,06 7,83 12,62 10,06 10,67
Ejemplo 31 Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]ciclobutanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{5}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina, cloruro de ciclobutanosulfonilo y pirrolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 45,94 7,71 12,36 9,43 10,43
Encontrado 47,08 7,82 11,95 9,29 10,73
Ejemplo 33 Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]ciclopentanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{5}-(benciloxil-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina, cloruro de ciclopentanosulfonilo y pirrolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 47,51 7,97 11,87 9,06 10,02
Encontrado 47,08 7,98 11,41 8,95 9,96
Ejemplo 35 Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{5}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina, cloruro de ciclohexanosulfonilo y pirrolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 48,97 8,22 11,42 8,71 9,64
Encontrado 48,68 8,26 11,20 8,34 9,44
Ejemplo 59 Clorhidrato de (S)-N-[5-amino-6-oxo-6-(1,3-tiazolidin-3-il)hexil]ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{6}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina, cloruro de ciclohexanosulfonilo y 1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 45,04 7,56 10,50 16,03 8,86
Encontrado 45,36 7,37 10,22 16,69 9,39
Ejemplo 62 Clorhidrato de N-{(5S)-5-amino-6-oxo-6-[(4R)-4-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]hexil}ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B, a partir de (S)-N^{6}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina, cloruro de ciclohexanosulfonilo y (R)-4-ciano-1,3-tiazolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 45,22 6,88 13,18 15,09 8,34
Encontrado 45,41 6,75 12,94 15,09 8,75
Ejemplo 64 Clorhidrato de N-[(5S)-5-amino-6-oxo-6-{(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil}hexil]ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B, a partir de (S)-N^{6}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina, cloruro de ciclohexanosulfonilo y clorhidrato de (S)-2-cianopirrolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 50,17 7,68 13,77 7,88 8,71
Encontrado 50,25 7,71 14,07 7,71 8,31
Ejemplo 65 Clorhidrato de (S)-N-[5-amino-6-oxo-6-(1-pirrolidinil)hexil]ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{6}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)lisina, cloruro de ciclohexanosulfonilo y pirrolidina.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 50,31 8,44 11,00 8,39 9,28
Encontrado 50,44 8,44 10,93 7,99 9,31
Ejemplo 66 Clorhidrato de (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1,3-tiazolidin-3-il)pentil]ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B, sustituyendo la pirrolidina por 1,3-tiazolidina y el cloruro de metanosulfonilo por cloruro de ciclohexanosulfonilo.
Microanálisis elemental
C % H % N % S % Cl %
Calculado 43,57 7,31 10,89 16,62 9,19
Encontrado 43,40 7,30 10,52 16,64 9,34
Ejemplo 74 Clorhidrato de N-[(4S)-4-amino-5-oxo-5-((2S)-2-ciano-1-pirrolidinil)pentil]ciclohexanosulfonamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito para el Compuesto B a partir de (S)-N^{5}-(benciloxi-
carbonil)-N^{2}-(terc-butiloxicarbonil)ornitina, cloruro de ciclohexanosulfonilo y clorhidrato de (S)-2-cianopirrolidina.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Ejemplo 77 Inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV in vitro
El efecto de los compuestos sobre la actividad enzimática in vitro de la DPP-IV se evaluó como sigue. Se dosificó enzima de riñón de cerdo con ayuda de un sustrato cromógeno, glicilprolil-p-nitroanilida 1,4 mM, que se hidrolizó para liberar la p-nitroanilina absorbente a 405 nm. La actividad de la enzima se determinó por absorbancia en presencia de concentraciones variables del compuesto a evaluar (normalmente de 10^{-4} a 10^{-7} M). Los datos obtenidos permiten determinar la dosis eficaz para la inhibición al 50% de la actividad control (IC_{50}). Los compuestos de la invención presentan una IC_{50} comprendida entre 1 nM y 20 \muM.
Ejemplo 78 Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto A 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula (I):
11
en la cual:
- 12 \hskip0,14cm representa un heterociclo nitrogenado de 5 eslabones eventualmente sustituido con un grupo ciano,
- R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, prolilo, alanilo, histidilprolilo o fenilalanilprolilo,
- Ak
representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada o heteroalquileno,
- X
representa un enlace simple o un grupo fenileno eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{2}
representa un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
- Y
representa un grupo NH,
sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que
por heterociclo nitrogenado de 5 eslabones se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos un átomo de nitrógeno, y eligiéndose el o los heteroátomos suplementarios eventualmente presentes entre átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,
y por cadena heteroalquileno se entiende una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada en la cual un eslabón -CH_{2}- se ha reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal que 13 representa un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido con un grupo ciano o 1,3-tiazolidin-3-ilo eventualmente sustituido con un grupo ciano.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, tal que X representa un enlace simple.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 tal que la configuración en \alpha de la función amida 14 es (S).
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es la (S)-N-[4-amino-5-oxo-5-(1-pirrolidinil)pentil]ciclohexanosulfonamida, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
15
en la cual Ak, X e Y son como se han definido en la fórmula (I), R’_{1} representa un grupo protector de la función amino o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, prolilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino, alanilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino, histidilprolilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino o fenilalanilprolilo eventualmente protegido por un grupo protector de la función amino, y P_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función amino,
con un compuesto de fórmula (III):
16
en la cual 17 es tal como se ha definido en la fórmula (I),
en condiciones clásicas de acoplamiento peptídico,
para conducir, después de la desprotección eventual del grupo Y, al compuesto de fórmula (IV):
18
donde 19, Ak, X, Y y R’_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
que seguidamente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
(V)R_{2}-SO_{2}-Z_{1}
en la cual R_{2} es tal como se ha definido en la fórmula (I) y Z_{1} representa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno,
para conducir, después de la desprotección eventual, al compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; del cual se separan, si se desea, sus isómeros ópticos según técnicas clásicas de separación; y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil en tanto que medicamento como inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV, útil en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa, de enfermedades asociadas a hiperglucemia tales como la diabetes Tipo II o la obesidad, en la prevención del rechazo al injerto después de un transplante, en el tratamiento del cáncer y en la prevención de metástasis cancerosas, en el tratamiento del sida, de la periodontitis, así como en la adaptación intestinal después de la resección.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil como medicamento antidiabético.
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