CN101618216B - 直接压片配方和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及直接压片配方和方法。具体而言，本发明涉及片剂，尤其是通过将二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、新的药物配方(formulation)以及能被直接压制成片剂的包含DPP-IV抑制剂配方的新的压片粉末。本发明还涉及制备片剂的方法，该方法将活性成分与特定赋形剂混合成新的配方，然后将该配方直接压制成直接压片片剂。

Description

直接压片配方和方法

本申请是分案申请，原申请的申请号为200580005666.5，申请日为2005年1月17日，发明名称为“直接压片配方和方法”。

技术领域

本发明涉及片剂，尤其是通过将二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、新的药物配方(formulation)以及能被直接压制成片剂的包含DPP-IV抑制剂配方的新的压片粉末。本发明还涉及制备片剂的方法，该方法将活性成分与特定赋形剂混合成新的配方，然后将该配方直接压制成直接压片片剂。

发明内容

在下文中描述了本发明主要涉及的优选的DPP-IV抑制剂化合物：

在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包括其活性代谢物和前体药物，如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。“代谢物”是当DPP-IV抑制剂被代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是可被代谢为DPP-IV抑制剂或者被代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。

DPP-IV抑制剂在本领域中是已知的。例如，在WO 98/19998、DE19616486A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO 01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中各自一般性地和具体地公开了DPP-IV抑制剂。

在下列专利申请中描述了优选的DPP-IV抑制剂：WO 02053548，尤其是化合物1001至1293和实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278和2001至2159；WO 02066627，尤其是所述的实施例；WO 02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体列出的全部化合物以及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报告IC50的表中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，尤其是实施例1至13；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33和权利要求3至5的化合物；WO 0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选1至8的化合物；WO 03035067，尤其是实施例中所述的化合物；WO 03/035057，尤其是实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO 0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物；WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述的实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述的实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO 0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)；WO02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页的实施例7-1至7-7、第91至95页的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物、优选化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)和da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；和US 2003096857、WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE 10256264A1，尤其是所描述的化合物如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选表B中所列的化合物，优选化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，如化合物I至LXIII或实施例I以及类似物1至140或实施例2以及类似物1至174或实施例3以及类似物1或实施例4至5或实施例6以及类似物1至5或实施例7以及类似物1-3或实施例8以及类似物1或实施例9或实施例10以及类似物1至531，更优选权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO 03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1的化合物或权利要求2至15的化合物；WO 03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO 03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1的化合物或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 0238541；WO 0230890；于2001年2月16日提交的序号为09/788,173的美国申请(代理人档案LA50)，尤其是所述的实施例；WO99/38501，尤其是所述的实施例；WO99/46272，尤其是所述的实施例；和DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷(thiazolidide)、异亮氨酰基-噻唑烷、异亮氨酰基-吡咯烷以及异亮氨酰基-噻唑烷和异亮氨酰基-吡咯烷的fumar盐、WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选第9至13页所列的化合物，最优选实施例1至46的化合物，更优选实施例9的化合物；美国专利No.6,395,767，优选实施例1至109的化合物，最优选实施例60的化合物。

还优选的DPP-IV抑制剂包括在美国专利No.6124305和US 6107317、公开号为WO 9819998、WO 9515309和WO 9818763的国际专利申请中所公开的具体实例；如1[2-[(5eyano吡啶-2-基)氨基乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷甲腈。

WO 9819998公开了N-(N′-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的优选化合物列在第9至11页并且被引入本申请中作为参考。已公开的专利申请WO 0034241和已公开的专利US 6110949分别公开了N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至4中所列举的那些。这些申请特别是描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称为LAF237)。

WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺，WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特别是具有脯氨酸或相关结构的那些。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中所列举的那些。在WO 01/72290中，感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求1、4和6中所列举的那些。WO 9310127公开了可用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中所列举的那些。已公开的专利申请WO 9925719公开了sulphostin，其是一种通过对链霉菌属微生物进行培养而制得的DPP-IV抑制剂。WO9938501公开了N-取代的4-至8-员杂环。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求15至20中所列举的那些。

WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至23中所列举的那些。

其它优选的DPP-IV抑制剂有在专利申请WO 03/057200第14至27页所公开的式I、II或III的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页具体描述的化合物。

已公开的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了DPP-IV前体药物和A-B-C型的抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。

N-肽基-O-芳酰基羟胺优选地是式VII的化合物或其可药用盐

(VII)

其中

j是0、1或2；

R_ε1表示天然氨基酸的侧链；且

R_ε2表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。

在本发明的一个非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VIIa的化合物或其可药用盐：

(VIIa)。

H.U.Demuth等人在J.Enzyme Inhibition 1988，第2卷，第129-142页、尤其是第130-132页中描述了N-肽基-O-芳酰基羟胺例如式VII或VIIa的化合物以及它们的制备。

所述的抑制剂最优选地是游离形式或酸加成盐形式的式(I)的N-(取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷

其中

R是取代的金刚烷基；且

n是0至3。

术语“被取代的金刚烷基”指的是被一个或多个、例如两个取代基取代的金刚烷基、即1-或2-金刚烷基，所述的取代基选自烷基、-OR₁或-NR₂R₃，其中R₁、R₂和R₃独立地是氢、烷基、(C₁-C₈烷酰基)、氨基甲酰基或-CO-NR₄R₅，其中R₄和R₅独立地是烷基、未被取代或被取代的芳基并且其中R₄和R₅中的一个又是氢或者R₄和R₅一起表示C₂-C₇亚烷基。

术语“芳基”优选地表示苯基。被取代的苯基优选地是被一个或多个、例如两个取代基取代的苯基，所述的取代基选自例如烷基、烷氧基、卤素和三氟甲基。

术语“烷氧基”指的是烷基-O-。

术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。

术语“亚烷基”指的是2至7个碳原子、优选3至6个碳原子、最优选5个碳原子的直链桥。

本发明的一组优选的化合物是其中金刚烷基上的取代基被键合在桥头或与桥头毗连的亚甲基上的式(I)化合物。在其中甘氨酰基-2-氰基吡咯烷部分被键合在桥头上的式(I)化合物中，金刚烷基上的取代基R′优选地是3-羟基。在其中甘氨酰基-2-氰基吡咯烷部分被键合在与桥头毗连的亚甲基上的式(I)化合物中，金刚烷基上的取代基R′优选地是5-羟基。

本发明尤其涉及游离形式或可药用酸加成盐形式的式(IA)或(IB)的化合物

或

其中

R′表示羟基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₈烷酰氧基或R₅R₄N-CO-O-，其中R₄和R₅独立地是C₁-C₇烷基或苯基，其是未被取代的或者被选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代，并且其中R₄又是氢；或者R₄和R₅一起表示C₃-C₆亚烷基；且

R″表示氢；或者

R′和R″独立地表示C₁-C₇烷基。

这些式(1)、(IA)或(IB)的DPP-IV抑制剂化合物是已知的并且在2000年12月26日授权的美国专利No.6,166,063以及WO 01/52825中有描述。特别是公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。它们可以以游离形式或以酸加成盐形式存在。优选可药用的、即无毒的且生理学上可接受的盐，但是也可以使用其它盐，例如可用其来分离或纯化本发明的化合物。虽然优选的酸加成盐是盐酸盐，但是也可以使用甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和乙酸盐。

优选的DPP-IV抑制剂是Mona Patel等人(Expert Opinion InvestigDrugs.2003年4月；12(4)：623-33)在第5段所述的那些，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728等，在此将该公开物引入作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。

在专利申请WO 95/15309第14页中描述了FE-999011，其化合物序号为18。

另一种优选的抑制剂是在美国专利No.6,395,767中所公开的化合物BMS-477118(实施例60的化合物)，如专利申请WO 2004/052850第2页的式M所示，其也称为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，苯甲酸盐(1∶1)；以及相应的游离碱，(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-甲腈(M′)和其单水合物(M″)，如专利申请WO 2004/052850第3页的式M所示。

另一种优选的抑制剂是在WO 03/002531(实施例9)中所公开的化合物GSK23A，其也称为(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐。

在国际专利申请WO 02/076450(尤其是实施例1至128)中和Wallace T.Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)中描述了本发明非常优选的其它DPP-IV抑制剂，尤其是化合物1和在表1和2中所列的化合物。优选的化合物是下式的化合物21e(表1)

P32/98或P3298(CAS号：251572-86-8)(也称为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷)可以以例如如下所示的3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸盐/酯(2∶1)混合物的形式被使用，

并且在WO 99/61431中以名称Probiodrug以及化合物P 93/01被描述。

其它优选的DPP-IV抑制剂是在专利申请WO 02/083128如在权利要求1至5中所公开的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是实施例1至13和权利要求6至10所具体描述的化合物。

在专利申请WO 2004/037169(尤其是实施例1至48)和WO 02/062764(尤其是实施例1至293)中描述了其它优选的DPP-IV抑制剂，更优选的是在第7页以及在专利申请WO2004/024184、尤其是参考实施例1至4中所述的化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基(isobuthyl)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺。

在专利申请WO 03/004498、尤其是实施例1至33中描述了其它优选的DPP-IV抑制剂，最优选实施例7所述的下式的化合物，

其也称为MK-0431。

在专利申请WO 2004/037181、尤其是实施例1至33中也描述了优选的DPP-IV抑制剂，最优选权利要求3至5中所述的化合物。

优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基噻唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰基噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰基吡咯烷和L-别-异亮氨酰基吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。

尤其优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐(DPP728)，

尤其是其二盐酸盐，

和下式的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)

以及L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷(上述Probiodrug的化合物代码：P32/98)、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地其各自的药用盐。

DPP728和LAF237是非常优选的化合物并且分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中被具体公开。在Diabetes 1998，47，1253-1258中对DPP-IV抑制剂P32/98(见上)进行了具体描述。DPP728和LAF237可以如WO 98/19998第20页或WO 00/34241中所述的那样进行配制。在美国临时申请No.60/604274中对用于施用LAF237的优选制剂进行了描述。

尤其优选的是口服有效的DPP-IV抑制剂。

在本文所提及的公开物和专利申请的各种情况中，特别是在化合物权利要求和实施例的终产物的情况中，将终产物的主题、药物制剂和权利要求在此引入本申请中作为参考。

DPP-IV抑制剂化合物、例如式(I)化合物以及它们相应的可药用的酸加成盐可以与一种或多种可药用的载体以及任选地一种或多种其它常规药用助剂组合并以片剂、胶囊剂、胶囊形片剂(caplet)等形式肠内、例如口服施用或以可注射的无菌溶液或混悬液形式胃肠外、例如静脉内施用。所述的肠内和胃肠外组合物可以用常规手段制备。

DPP-IV抑制剂化合物、例如式(I)化合物以及它们相应的可药用的酸加成盐可以被配制成含有治疗DPP-IV抑制介导的病症有效量的活性物质的肠内和胃肠外药物组合物，该类组合物为单位剂型并且包含可药用的载体。

DPP-IV抑制剂化合物、例如式(I)化合物(包括其各子范围和各实施例的化合物)可以以对映体纯的形式、例如＞98％、优选＞99％的形式被施用；或者可以与其R对映体一起、例如以外消旋形式被施用。以上剂量范围基于式(I)化合物，排除R对映体的量。

由于其抑制DPP-IV的能力，DPP-IV抑制剂化合物、例如式(I)化合物以及它们相应的可药用的酸加成盐可用于治疗DPP-IV抑制所介导的病症。根据以上内容和文献中的结果，预期本文所公开的化合物可用于治疗诸如非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植和降钙素-骨质疏松等病症。此外，根据胰高血糖素样肽如GLP-1和GLP-2的作用以及它们与DPP-IV抑制作用的关系，预期本文所公开的化合物可用于例如产生镇静或抗焦虑作用或减少手术后的分解代谢改变和对应激的激素响应，或者降低心肌梗死后的死亡率和发病率，或者治疗可被GLP-1和/或GLP-2水平介导的与以上作用有关的病症。

更特别地，例如，DPP-IV抑制剂化合物、例如式(I)化合物以及它们相应的可药用的酸加成盐可早期改善对口服葡萄糖刺激的响应，因此可用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。

可用于本发明的DPP-IV抑制剂化合物、尤其是式I、IA或IB的化合物是吸湿性的，存在稳定性问题，并且固有可压性差。因此，需要提供一种能被直接压制成具有可接受的体外溶出性质的坚固片剂的自由流动性的内聚性(cohesive)组合物。片剂可被定义为包含药物并包含或不包含适宜填充剂的固体药物剂型。它们是通过对配方进行压缩或压实来制备的，所述配方包含活性成分和选择用来帮助加工和改善产品性质的某些赋形剂。片剂可以是包衣的或者无包衣的，是由粉状结晶性材料制得的。它们可包括各种稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂并且在许多情况下还有着色剂。所用的赋形剂根据其所发挥的功能来进行分类。例如，助流剂可用于改善粉末混合物在进料斗中和进入片剂冲模的流动。

自从19世纪后期以来，片剂得到了广泛应用，大多数药物剂型是以片剂形式进行销售的。片剂作为一种剂型大受欢迎的主要原因是简单、成本低廉及其生产速度。其它原因包括药品的稳定性、包装、运输和分配的方便性。对于患者或消费者而言，片剂施用方便、容易确定准确剂量、紧密、轻便、味道温和、易于施用并且具有优雅的有特色的外观。

片剂可以是素片形式的、包薄膜衣或糖衣的对分的、压纹的、分层的或缓释的片剂。它们可以被制成各种尺寸、形状和颜色。片剂可以被吞咽、咀嚼或溶解在口腔中或舌下。可以将它们溶解在水中供局部应用。无菌片剂通常可用于胃肠外溶液和皮下植入。

除了活性成分或治疗成分以外，片剂还可以含有许多被称为赋形剂的惰性材料。可以根据它们在最终的片剂中所起的作用来对其进行分类。主要成分包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。赋予制成的片剂物理特性的其它赋形剂有着色剂，在咀嚼片的情况中还有矫味剂。没有赋形剂，大多数药物和药用成分不能被直接压制成片剂。其原因主要是大多数药物的流动性和内聚性差。通常向配方中加入赋形剂以赋予被压制的材料以良好的流动性和压缩性。通过预处理步骤如湿法制粒、预压片(slugging)、喷雾干燥滚圆或结晶赋予这些赋形剂这类性质。

通常加入润滑剂以防止压片材料粘冲、将压片期间的摩擦最小化并使得压制的片剂脱离冲模。这类润滑剂在最终的片剂混合物中的量通常小于1％重量。

此外，片剂常常含有稀释剂，加入稀释剂是为了增加混合物的散重，从而得到用于压制的实用大小。在药物剂量较小的情况中常常必需使用稀释剂。

片剂中另一类常用的赋形剂是粘合剂。粘合剂是赋予粉状材料内聚性的物质。常用的粘合剂包括淀粉和糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。

片剂中常包含崩解剂以确保其具有可接受的崩解速度。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。

赋形剂的其它可取的特性包括以下特性：

·高的可压性，以使得在低压力下制备出坚固的片剂；

·良好的流动性，其可改善配方中其它赋形剂的流动；和

·内聚性(以防止片剂在处理、运输和装卸中破碎)。

为了制备压制片剂，有三个重要的商业化过程：湿法制粒、直接压片和干法制粒(预压片或滚压(roller compaction))。对制备方法和赋形剂的类型进行选择以获得具有使得可快速压制成片剂的所需物理特性的片剂配方。在压制后，片剂必须具有许多另外的特质，如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出特性。填充剂和其它赋形剂的选择将取决于药物的化学和物理性质、混合物在加工过程中的行为以及最终的片剂的性质。进行配方前研究以确定活性组分与所建议的赋形剂的化学和物理相容性。

药物的性质、其剂型以及操作的经济学将确定最佳压片方法的选择。一般而言，在研制片剂中既可以使用湿法制粒又可以使用直接压片。

在组分中的一种(药物或稀释剂)具有压片所需的足够内聚性的情况下，可以使用干法制粒法。该方法包括混合、将成分预压片、干筛分、润滑和压制。

用湿法制粒法将粉末混合物转化成具有压片所需的适宜的流动性和内聚性的颗粒。该方法包括将粉末在适宜的混合器中进行混合，然后在剪切下向混合的粉末中加入制粒溶液以获得颗粒。然后，将潮湿的软材通过适宜的筛进行过筛并用盘式干燥或流化床干燥对其进行干燥。或者，可以将该湿软材干燥并使其通过碾磨机。整个过程包括称重、干粉末混合、湿法制粒、干燥、碾磨、掺入润滑剂和压制。

一般而言，粉末不具有足够的粘着性或内聚性以形成坚硬牢固的颗粒。由于大多数粉末的内聚性差，所以通常需要用粘合剂将粉末颗粒结合到一起。对热和水分敏感的药物通常不能用湿法制粒来制备。由于制备成本高，所以加工步骤多和加工时间长成为问题。还已知湿法制粒可以降低一些药用赋形剂如微晶纤维素的可压性。

在对粉状材料进行直接压制不改变药物的理化性质的情况下，认为直接压片是一种相对迅速的方法。将一种或多种活性成分、直接压片赋形剂和其它辅剂如助流剂和润滑剂在双壳混合器或类似的低剪切装置中进行混合，然后将其压成片剂。为了制备“可药用的”剂型，认为这类混合是非常重要的。一些药学科学家认为必须小心控制向配方中加入润滑剂的方式。因此，润滑剂通常被通过温和混合加入颗粒中。还认为将润滑剂与颗粒长时间混合可对所得片剂的硬度和崩解时间产生重大影响。将润滑剂与颗粒成分过度混合可导致颗粒防水并降低压制片剂的硬度或强度。由于这些原因，不用高剪切混合条件来制备直接压片剂型。

直接压片的优点包括混合均匀；涉及的制备步骤较少，即全部过程包括对粉末进行称重、混合和压缩，因此成本低；消除了热和水分的影响；主要颗粒离散和物理稳定。

因为其处理时间短以及成本优势，所以与湿法制粒或干法制粒方法相比，药品生产商将优选使用直接压片技术。但是，直接压片通常仅限于药物或活性成分具有形成可药用片剂所需的物理特性的那些情况。但是，由于许多成分不具有所需的特性，所以在可以使用直接压片法之前必须将一种或多种赋形剂与活性成分混合。因为加入到配方中的各赋形剂增加了最终产品的片剂尺寸，所以生产商常常仅限于对每片压制片含有低剂量活性成分的配方使用直接压片法。

含有高剂量药物、即药物本身占压制片总重量相当大比例的固体剂型仅在药物本身具有足够的物理特性例如内聚性以使得各成分可被直接压制的情况下才能被进行直接压制。

例如，DPP-IV抑制剂、例如式(I)的化合物被认为是高剂量药物。大多数片剂配方每片包含70-85％重量的DPP-IV抑制剂。这种高剂量药物以及其极差的直接压片物理特性使得不能用直接压片法来制备最终的片剂。此外，所述活性成分在存在水的情况下稳定性差，这是影响使用湿法制粒方法的另一个因素。

用直接压片法来制备片剂的另一个限制是压制片的可能大小。如果活性成分的量高，则药学制剂人员可以选择用其它赋形剂将活性成分湿法制粒以获得含有所需量活性成分的具有可接受的大小的片剂。湿法制粒中所需的填充剂、粘合剂或其它赋形剂的量低于直接压片中所需的量，因为湿法制粒过程对所需的片剂的物理性质有贡献。

在药学工业中已经用羟丙基甲基纤维素作为用于固体剂型的直接压片赋形剂。羟丙基甲基纤维素是一种进行了加工的纤维素，可控制药物从固体剂型中的释放。

尽管直接压片具有一些优点，如降低了加工时间和成本，但在工业中湿法制粒被广泛用于制备固体剂型。与直接压片相比常常优选湿法制粒，这是因为湿法制粒在克服与配方中各种成分的物理特性有关的任何问题时具有更多的选择。这提供了一种具有获得可接受的固体剂型所必需的流动性和内聚性的材料。

与直接压片相比，流行的湿法制粒至少有三个优点。首先，湿法制粒使得被压制的材料具有更好的润湿性，特别是在疏水性药物的情况下。加入亲水性赋形剂使得疏水性药物的表面更亲水，从而减少了崩解和溶出问题。其次，因为通常所有颗粒均含有相同量的药物，所以湿法制粒一般可改善固体剂型的含量均匀性。最后，避免了药物与赋形剂的分离。

直接压片可能存在分离问题。湿法制粒过程中可以对包含待压制的微粒的颗粒的大小和形状进行优化。这是因为当将干燥的固体进行湿法制粒时，粘合剂将颗粒“胶合”在一起，从而它们聚集成球状颗粒。

尽管湿法制粒一般具有很多优点，但是由于所述化合物在存在水的情况下不稳定，所以希望用直接压片法来制备含有高剂量DPP-IV抑制剂、例如式(I)所定义的化合物的片剂。在工业中需要使得生产商可通过直接压片来制备高剂量DPP-IV抑制剂片剂的技术和药用赋形剂。

本发明的一个目的是提供一种能被直接压制成片剂的自由流动的内聚性压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方。

本发明的另一个目的是提供一种具有可接受的溶出性质以及可接受的硬度并且不易碎裂且崩解时间短的单位剂型形式的DPP-IV抑制剂直接压片片剂。

本发明的另一个目的是提供一种通过直接压片来制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法。

本发明提供了一种能被直接压制成具有足够的硬度、迅速崩解且具有可接受的溶出模式的片剂的压片粉末形式的可直接压片的自由流动的颗粒状DPP-IV抑制剂配方。

除了活性成分以外，压片粉末还含有许多被称为赋形剂的惰性材料。可以根据它们在最终的片剂中所起的作用来对其进行分类。主要成分包括填充剂、粘合剂或稀释剂、润滑剂、崩解剂和助流剂。赋予制成的片剂物理特性的其它赋形剂有着色剂，在咀嚼片情况下还有矫味剂。通常向配方中加入赋形剂以赋予待压制的材料以良好的流动性和压制特性。

本发明优选的配方包含下列成分：为DPP-IV抑制剂化合物的活性成分、为微晶纤维素和乳糖的粘合剂或稀释剂、为淀粉羟乙酸钠的崩解剂和为硬脂酸镁的润滑剂。

可以选择一种、两种、三种或更多种稀释剂。可药用的填充剂和可药用的稀释剂的实例包括但不限于糖果剂的糖、可压性糖、葡聚糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂可以存在的量例如为组合物的约15％至约40％重量。优选的稀释剂包括通过用稀无机酸溶液控制水解得自纤维性植物材料的浆状形式的α-纤维素而制得的微晶纤维素。在水解后，通过过滤对该水解纤维素进行纯化，将含水浆液喷雾干燥从而形成粒度分布宽的干燥的多孔颗粒。适宜的微晶纤维素具有约20nm至约200nm的平均粒度。微晶纤维素可得自多个供应商。适宜的微晶纤维素包括由FMCCorporation制造的Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、AvicelPH 105和Avicel PH 200。在本发明的实施中特别优选的是Avicel PH 102，其具有最小的表面积和孔结构。微晶纤维素在片剂配方中存在的量优选为约25％至约70％重量。该材料的另一个优选范围是约30％至约35％重量；另一个优选的范围是约30％至约32％重量。

另一种稀释剂是乳糖。在进行配制之前，优选地将乳糖研磨至平均粒度为约50μm至约500μm。乳糖在片剂配方中存在的量为约5％至约40％重量，可以为约18％至约35％重量，最优选地可以为约20％至约25％重量。

可以选择一种、两种、三种或更多种崩解剂。可药用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂可以存在的量例如为组合物的约2％至约20％，例如约5％至约10％，例如约7％重量。崩解剂也是任选的但却有用的片剂配方组分。包含崩解剂以确保片剂具有可接受的崩解速度。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。对于该配方而言，淀粉羟乙酸钠是优选的崩解剂。崩解剂在片剂配方中存在的量优选为约0％至约10％重量，可以为约1％至约4％重量，最优选地可以为约1.5％至约2.5％重量。

可以选择一种、两种、三种或更多种润滑剂。可药用的润滑剂和可药用的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂可以存在的量例如为组合物的约0.1％至约5％重量；而助流剂可以存在的量例如为约0.1％至约10％重量。通常加入润滑剂以防止压片材料粘冲、将压片期间的摩擦最小化和使得压制的片剂脱离冲模。该类润滑剂在最终的片剂混合物中的含量通常低于1％重量。润滑剂组分可以是疏水性的或亲水性的。该类润滑剂的实例包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸镁。硬脂酸镁降低压制和推片过程中冲模壁和片剂混合物之间的摩擦。其有助于防止片剂粘附到冲和冲模上。硬脂酸镁也有助于粉末在进料斗中和向冲模中的流动。其粒度范围为450-550微米，密度范围为1.00-1.80g/mL。其是稳定的并且在压片混合物中不会发生聚合。在配方中也使用优选的润滑剂-硬脂酸镁。润滑剂在片剂配方中存在的量优选为约0.25％至约6％；其水平还优选为约0.5％至约4％重量；最优选地为约0.1％至约2％重量。其它可能的润滑剂包括滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。在本发明的一个任选的实施方案中，在配方中不存在润滑剂，但是润滑剂被喷在冲模或冲上，而不是被直接加入到配方中。

可以任选地使用其它常规的固体填充剂或载体，如，玉米淀粉、磷酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油单-和二硬脂酸酯、山梨醇、甘露醇、明胶、天然或合成树胶，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、葡聚糖、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、豆角胶、西黄蓍胶等；稀释剂；粘合剂；润滑剂；崩解剂；着色剂和矫味剂。

可药用的粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以存在的量例如为组合物的约10％至约40％重量。

有用的赋形剂的其它实例在下列文献中有描述：Handbook ofpharmaceutical excipients，第3版，A.H.Kibbe编辑，出版：AmericanPharmaceutical Association，Washington DC，ISBN：0-917330-96-X或Handbook of Pharmaceutical Excipients(第4版)，Raymond C Rowe编辑-出版商：Science and Practice，将其引入本文作为参考。

因此，在第一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)可药用的稀释剂，

其中在单位剂型中，DPP-IV抑制剂、优选LAF237以干重为基础的重量与片剂的稀释剂重量的比为0.5至0.25，优选地为0.4至0.28。

上述组合物，其中至少一种稀释剂是微晶纤维素，并且其中在单位剂型中，DPP-IV抑制剂、优选LAF237以干重为基础的重量与片剂的微晶纤维素重量的比为2至0.333，优选为1至0.333，最优选为0.7至0.333。

上述组合物，其包含20至120mg LAF237，优选25至100m LAF237或其可药用的酸加成盐。

上述组合物，其中稀释剂选自微晶纤维素和乳糖，在组合物中优选地包含微晶纤维素和乳糖。

上述组合物，其还包含：

(c)以干重为基础，0-20％重量的可药用的崩解剂；

(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。

优选地，上述组合物，其还包含：

(c)以干重为基础，1-6％重量的可药用的崩解剂；

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

以上的比是以DPP-IV抑制剂和稀释剂的干重为基础获得的。

单位剂型是任何类型的药用剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、咀嚼片等。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，5-60％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，0-20％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。

优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，20-40％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

最优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

最优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，62-78％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂。

最优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，62-78％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，1-6％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

最优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，22-28％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，66-76％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，0-6％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

最优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(a)以干重为基础，22-28％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，66-76％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，1-6％重量的可药用的崩解剂；和任选地

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

在本申请中，提及可药用的稀释剂时指的是至少一种稀释剂，也包括稀释剂的混合物例如2或3种稀释剂的混合物。

优选地，上述组合物包含：

i)一种或两种选自微晶纤维素和乳糖的稀释剂

ii)两种稀释剂微晶纤维素和乳糖，

iii)以干重为基础，25-70％、优选35-55％重量的可药用的微晶纤维素，或

iv)以干重为基础，25-70％、优选35-55％重量的可药用的微晶纤维素和5-40％、优选18-35％的乳糖。

最优选地，上述组合物包含一种或两种选自微晶纤维素如Avicel PH102和乳糖的稀释剂。

最优选地，药物组合物包含可药用的润滑剂(d)。

在本申请中，提及可药用的崩解剂时指的是至少一种崩解剂，也包括崩解剂的混合物例如2或3种崩解剂的混合物。

在本申请中，提及可药用的润滑剂时指的是至少一种润滑剂，也包括润滑剂的混合物例如2或3种润滑剂的混合物。

优选的DPP-IV抑制剂是LAF237，优选的稀释剂是微晶纤维素或乳糖，优选微晶纤维素和乳糖的组合，优选的崩解剂是淀粉羟乙酸钠，优选的润滑剂是硬脂酸镁。

优选组合物中的特定组分是下列组分：

(a)以干重为基础，20-35％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；

(b)以干重为基础，25-70％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，5-40％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，0-10％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；

(e)以干重为基础，0.25-6％重量的硬脂酸镁。

优选组合物中的特定组分是下列组分：

(a)以干重为基础，25-35％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；

(b)以干重为基础，25-70％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，5-40％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，0-10％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；

(e)以干重为基础，0.25-6％重量的硬脂酸镁。

另一种优选的组合物如下：

(a)以干重为基础，约30％至约32％重量的DPP-IV抑制剂或式(I)的IDPP-IV抑制剂；

(b)以干重为基础，约40％至约45％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，约20％至约25％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，约1.5％至约2.5％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(e)以干重为基础，约0.1％至约2％重量的硬脂酸镁。

另一种优选的组合物如下：

(a)以干重为基础，20-35％、优选22-28％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；

(b)以干重为基础，35-55％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，18-35％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(e)以干重为基础，0.5-4％重量的硬脂酸镁。

另一种优选的组合物如下：

(a)以干重为基础，约22％至约28％、优选24-26％重量的DPP-IV抑制剂或式(I)的DPP-IV抑制剂；

(b)以干重为基础，约45％至约50％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，约20％至约25％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，约1.5％至约2.5％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(e)以干重为基础，约0.1％至约2％重量的硬脂酸镁。

另一种优选的组合物如下：

(a)以干重为基础，24-26％重量的DPP-IV抑制剂或式(I)的DPP-IV抑制剂；

(b)以干重为基础，约46％至约48％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，约23％至约24.5％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，约1.5％至约2.5％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(e)以干重为基础，约0.1％至约2％重量的硬脂酸镁。

另一种优选的组合物如下：

(a)以干重为基础，30-35％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；

(b)以干重为基础，35-50％重量的可药用的微晶纤维素；

(c)以干重为基础，18-35％重量的可药用的乳糖；

(d)以干重为基础，1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(e)以干重为基础，0.5-4％重量的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，本发明涉及上述组合物中的任意一种，其中可药用的润滑剂(d)仅任选地被包含在配方中。但是，可药用的润滑剂(d)优选被包含在组合物中。

优选地，对于压制片剂、尤其是直接压片片剂而言，上述组合物包含以干重为基础20％至35％、最优选22％至28％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，尤其是LAF237。

可以任选地向本文所述的配方中加入另外的常规赋形剂，如上述常规的固体填充剂或载体。

上述配方特别适用于制备药用片剂，例如压制片剂或优选地直接压片片剂、胶囊形片剂或胶囊剂，并可提供本领域普通技术人员所需的必要的物理特性、溶出和药物释放特性。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及上述任何一种配方用于制备药用片剂、胶囊形片剂或胶囊剂的用途，特别是用于制粒、直接压片和干法制粒(预压片或滚压)的用途。

上述配方还特别可用于制备片剂，尤其是压制片剂和非常优选地直接压片片剂。

特别地，用上述配方获得的片剂(尤其是当被加工成直接压片片剂或下述直接压片片剂的形式时)具有很低的脆碎度问题、十分良好的破碎强度、改善的生产坚固性、最佳的片剂厚度与片重比(直接压片片剂)、在配方、尤其是直接压片片剂中具有较少的水、根据英国药典(BritishPharmacopoeia)1988，good Dispersion Quality具有良好的分散崩解时间DT。

本发明的DPP-IV抑制剂的直接压片包括混合和压制。赋形剂等级的选择考虑将粒度维持在使得粉末混合均匀和DPP-IV抑制剂含量均匀的范围内。其防止了直接压片过程中粉末在进料斗中的分离。使用这些赋形剂的优点是它们赋予了粉末混合物可压性、内聚性和流动性。此外，使用直接压片提供了有竞争性的单位生产成本、贮存期、消除了热和水分、使得主要颗粒离散、提供了物理稳定性并确保了粒度均匀性。

所要求保护的组合物的所述优点对于例如滚压或湿法制粒或填充胶囊而言也是十分有用的。

在本文所述的药物组合物的研制中，申请人已经发现如果

i)包含DPP-IV抑制剂的颗粒具有小于250μm、优选10至250μm的粒度分布，和/或

(ii)在25℃和60％房间湿度(RH)下1周后片剂的水含量低于10％，和/或

(iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg，

则压制片剂、尤其是直接压片片剂是特别有利的。

因此，本发明涉及一种药用压制片剂，优选药用直接压片片剂，其包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，所述DPP-IV抑制剂具有使压片成药用直接压片片剂不可能或者非常困难的物理性质。优选的DPP-IV抑制剂是LAF237。

因此，在第一个实施方案(a)中，本发明涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％小于250μm或优选地为10至250μm。

本发明涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％大于10μm。

术语“其中至少60％、优选80％且最优选90％”指的是至少60％、优选至少80％且最优选至少90％。

术语“其中至少至少25％、优选35％且最优选45％”指的是至少25％、优选至少35％且最优选至少45％。

本发明特别涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm。

在第二个实施方案(b)中，本发明涉及压制片剂，优选药用直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg，优选0.01至0.03mm/mg。

上述第一个和第二个实施方案(a)和(b)的组合提供了具有良好压实特性的压制片剂，优选直接压片片剂。

因此，本发明还涉及压制片剂，优选直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中：

i)片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％小于250μm或优选地为10至250μm，和

ii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg优选地，其中：

i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm，和

ii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg。

在第三个实施方案中，本发明涉及压制片剂，优选直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中：

i)片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％小于250μm，优选地为10至250μm，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，和

iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。

本发明优选地涉及压制片剂，最优选地涉及直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中：

i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，和

iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。

本发明优选地涉及压制片剂，最优选地涉及直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中：

i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％，和

iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。

本发明优选地涉及压制片剂，最优选地涉及直接压片片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，并且其中：

i)片剂中粒度分布的至少25％、优选35％且最优选45％为50至150μm，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％，和

iii)片剂厚度与片重的比为0.01至0.03mm/mg。

在一个非常优选的方面，上述的三种实施方案、即压制片剂和直接压片片剂含有本文所述的组合物，如包含下列成分的药物组合物：

(a)以干重为基础，20-35％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(b)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(c)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；

(d)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂。

DPPIV颗粒、尤其是LAF237颗粒优选地包含大于70％的DPPIV抑制剂，最优选地包含大于90％或95％的DPPIV抑制剂，甚至更优选地包含大于98％的DPPIV抑制剂。

LAF237颗粒优选地包含大于70％的LAF237，最优选地包含大于90％或95％的DPPIV抑制剂，甚至更优选地包含大于98％的LAF237。

已经发现，所选择的DPPIV抑制剂、尤其是LAF237的粒度分布对于提供最好的片剂压实而言是特别重要的。

在另一个优选的实施方案中，所选择的赋形剂(b)、(c)和/或(d)的粒度分布与DPP-IV抑制剂颗粒、优选LAF237颗粒的粒度分布相似。

术语“相似”指的是片剂中赋形剂的粒度分布为5至400μm，或10至300μm，优选地为10至250μm。

具有适当粒度分布的优选赋形剂可以选自例如Handbook ofPharmaceutical Excipients(第4版)，Raymond C Rowe编辑-出版商：Science and Practice。

药物的粒度、例如LAF237的粒度通过结晶、干燥和/或碾磨/筛分(在下面描述了非限制性地实例)来控制。还可以用滚压和碾磨/筛分来对粒度进行粉碎。如何产生恰当的粒度是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在“Pharmaceutical dosage forms：第2卷，第2版，编辑：H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(第3章：SIZE REDUCTION)”中有描述。

已经对多种粒度进行了研究并且已经发现本文所述的特定粒度范围为直接压片提供了出乎意料的好结果。

通过分析筛分进行的粒度分布评估：粒度分布是用筛析、光子相关光谱法或激光衍射(国际标准ISO 13320-1)或电子传感区(electronic sensingzone)、光阻塞(light obstruction)、沉降或显微镜法来测量的，这些方法都是本领域技术人员众所周知的方法。筛分是按照粒度分布对粉末进行分类的最古老的方法之一。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在分析化学教科书中或者在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004-第786章-(The United StatesPharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD))中有描述。所用的技术例如在Pharmaceutical dosage forms：第2卷，第2版，编辑：H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz中有描述。其还提及了(第187页)其它方法：电子传感区、光阻塞、空气渗透、在气体或液体中沉降。

在粒度的空气喷射筛分测量中，将空气通过筛从旋转的狭缝中向上吸，从而使得筛上的物质被流化。同时，向筛的底部施加负压以将细颗粒去除到收集装置中。粒度分析和平均粒度测定是通过连续用单个筛从粒度分布的小粒度端除去颗粒来进行的。关于其细节，还可参见“Particle SizeMeasurement”，第5版，第178页，第1卷；T.Allen，Chapman & Hall，London，UK，1997。因此，对于本领域技术人员而言，该类粒度测量是常规特性。

可以用本领域技术人员众所周知的干燥失重法或Karl-Fischer法来测量片剂的水含量(例如可以通过用热分析法(thermogrametry)进行的干燥失重来测量水含量)。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在任何分析化学教科书(J.A.Dean，Analytical Chemistry Handbook，第19节，McGraw-Hill，纽约，1995)中或在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)(2004-USP-第921章)中有描述。

片剂厚度可使用尺、游标卡尺、螺旋测微计(screw gauge)或用于测量大小的任何电子方法来进行测量。片剂厚度用mm表示，用其除以以mg为单位的片重，得到所述的比。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在任何分析化学教科书中或在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)出版物USP-NF(2004)中有描述。

本发明特别提供了能在5至15分钟内分散在水中从而提供一种分散物的压制片剂或直接压片片剂，所述的分散物根据本文所定义的英国药典关于可分散片剂的试验能通过网孔为710μm的筛分筛。

本发明的以及可迅速分散在水中的片剂具有另外的优点，其在分散时间和分散品质(即通过710μm筛)方面符合英国药典(B.P.)关于可分散片剂的试验。

本发明的片剂的分散时间优选小于15分钟，更优选小于12分钟，最优选小于10分钟。

本发明片剂的另一个优点在于因为形成较细的分散物，所以该片剂将具有更低的溶出时间，因此药物可以快得多地被吸收到血流中。此外用本发明的片剂所获得的快的分散时间和较细的分散物对于可吞咽的片剂而言也是有利的。因此，本发明的片剂既可以用于分散在水中，也可以用于直接吞咽。本发明的用于膨胀的那些片剂优选地被包薄膜衣以有助于吞咽。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种具有改善的溶出速度(药物溶出度)的压制片剂，其中分散物含有包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒，即DPPIV颗粒，尤其是LAF237颗粒，其中片剂中粒度分布的至少60％、优选80％且最优选90％为10至250mm，并且其中：

i)在0至10分钟之间，85至99.5％的活性成分被释放，和

ii)在10至15分钟之间，90至99.5％的活性成分被释放，

优选地，其中

i)在0至10分钟之间，88至99.5％的活性成分被释放，和

ii)在10至15分钟之间，95至99.5％的活性成分被释放，

或者优选地

i)在0至10分钟之间，89至94％的活性成分被释放，和

ii)在10至15分钟之间，96至99％的活性成分被释放。

用于测量药物溶出度(释放百分比)的浆法使用1000ml 0.01N HCl。该类方法是众所周知的并且在本领域中有描述，例如在任何分析化学教科书中或在描述美国食品与药品管理局(FDA)可实施标准的美国药典(USP)公开物USP-NF(2004-第711章)中有描述。

本发明还提供了一种制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法，其中：

i)片剂中的包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒至少60％、优选80％且最优选90％具有10至250μm的粒度分布，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，和

iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm

其包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，5-60％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；和

(ii)至少一种选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。

上述方法优选地包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，5-60％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；

(ii)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(iii)以干重为基础，0-20％重量的可药用的崩解剂；和

(iv)以干重为基础，0.1-10％重量的可药用的润滑剂，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。

所述方法最优选地包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，25-35％重量的DPP-IV抑制剂例如LAF237；

(ii)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(iii)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和

(iv)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。

步骤(a)中所用的混合的组合物优选地选自本文所述的优选配方。

优选的DPP-IV抑制剂是LAF237，优选的稀释剂是微晶纤维素或乳糖或优选地是微晶纤维素和乳糖的组合，优选的崩解剂是淀粉羟乙酸钠，优选的润滑剂是硬脂酸镁。

在一个最优选的实施方案中，所述方法包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，20-35％或优选25-30％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(ii)以干重为基础，25-70％重量或优选35-50％重量的可药用的微晶纤维素，如Avicel PH 102；

(iii)以干重为基础，5-40％重量或优选18-35％重量的可药用的乳糖；

(iv)以干重为基础，0-10％重量或优选1-4％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(v)以干重为基础，0.25-6％重量或优选0.5-4％重量的可药用的硬脂酸镁，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。

本发明还提供了一种制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法，其包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，30-32％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(ii)以干重为基础，40-45％重量的可药用的微晶纤维素(Avicel PH102)；

(iii)以干重为基础，20-25％重量的可药用的乳糖；

(iv)以干重为基础，1.5-2％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(v)以干重为基础，0.1-2％重量的硬脂酸镁，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。

本发明还提供了一种制备单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂的方法，其包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，23-28％重量的游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂，优选LAF237；

(ii)以干重为基础，45-50％重量的可药用的微晶纤维素(Avicel PH102)；

(iii)以干重为基础，20-25％重量的可药用的乳糖；

(iv)以干重为基础，1.5-2％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(v)以干重为基础，0.1-2％重量的硬脂酸镁，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的DPP-IV抑制剂配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的DPP-IV抑制剂压制片剂。

在压制步骤(b)之前，优选地对该配方实施筛分步骤以进行基本的除团块(delumping)，即除去任何结块/饼状物。

在另一个实施方案中，本发明包括包含上述药物组合物的胶囊剂，并且优选地其中：

i)胶囊中的包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒至少60％、优选80％且最优选90％具有10至500μm的粒度分布，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％。

更优选地，包含上述药物组合物的胶囊剂，并且优选地其中：

i)胶囊中的包含游离形式或酸加成盐形式的DPP-IV抑制剂、优选LAF237的颗粒至少60％、优选80％且最优选90％具有10至250μm的粒度分布，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％。

采用常规的压片机或类似的机器将终产品制备成片剂、胶囊剂等形式。

最优选地，用于本文所述的配方、压制片剂或方法的DPP-IV抑制剂选自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-苏型-异亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺和任选地其各自的可药用盐。

DPP-IV抑制剂最优选地为1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈(LAF237或vildagliptin)。

另一方面，本发明涉及本文所述的配方、胶囊剂、片剂、压制片剂、直接压片片剂用于治疗病症如非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢异常(impairedglucose metabolism)、IGT(葡萄糖耐量异常)、神经变性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的用途、用于调控高脂血症的用途、用于调控与高脂血症有关的病症的用途或用于降低VLDL、LDL和Lp(a)水平的用途、用于治疗心血管疾病或肾疾病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中层增厚(hypertrophic medial thickening)、肠系膜脉管系统(mesenteric vasculature)肥大、肾小球膜肥大、神经变性障碍和认知障碍的用途、用于产生镇静或抗焦虑作用的用途、用于减少手术后分解代谢改变和对应激的激素响应的用途、用于降低心肌梗死后的死亡率和发病率的用途、用于治疗可由GLP-1和/或GLP-2水平介导的与上述作用有关的病症的用途。

在本文所提及的公开物和专利申请的各种情况中，特别将化合物权利要求、实施例的终产物、终产物的主题、分析和测量方法(例如USP文件)、获得恰当粒度的方法、药物制剂、赋形剂和权利要求在此引入本申请中作为参考。

具体实施方式

用以下实施例对本发明进行进一步说明：

实施例1

为了制备25mg大小的片剂(直接压片片剂)，用相当于以下量/单位的量制备7kg的批量：将每单位25mg的化合物1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基]-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈与35.1mg微晶纤维素、17.5mg无水乳糖和1.6mg淀粉羟乙酸钠混合。将各成分在市售箱式混合器中一起进行预混合，然后通过500μm或850μm的筛进行筛分。将该混合物再次在箱式混合器中进行混合，然后加入必需量的硬脂酸镁，使得每个25mg的片剂具有0.8mg硬脂酸镁。各步中的混合均在约150-450转下进行，以确保混合物的均匀性。在箱式混合器中再次进行混合后，可以用常规压片机将混合物进行压片。对于25mg的片剂而言单个片重为80mg。含有50mg活性成分的片剂重160mg，含有100mg活性成分的片剂重320mg。该混合物是具有优良可压性可被压制成所需片剂大小的粉末。

实施例2

可以应用上面实施例1中所述的相同方法来制备下述的优选的50mg片剂(直接压片的)。

组分                              每单位的组成     每批的量

                                     (mg)             (kg)

LAF 237药物                           50.00           65.0

微晶纤维素，PH102(Ph.Eur.，NF)        95.68           124.38

无水乳糖DT(USP，Ph.Eur.)              47.82           62.17

淀粉羟乙酸钠(USP，Ph.Eur.)            4.00            5.2

硬脂酸镁(Ph.Eur，NF)                  2.50            3.25

每片或每批的总重量                    200.0           260.0

实施例3

可以如下所述对根据以上描述和实施例制备的片剂进行试验。

片剂评价方法

1.平均片重。在分析天平上对20片片剂进行称重并计算平均片重。

2.片剂破碎强度(kilo bond-kp)。用Schleuniger破碎强度检测器对5片片剂逐一进行试验并计算平均破碎强度。

3.脆碎度(损失百分比)。将准确称重的10片片剂用Roche Friabilator进行10分钟脆碎度试验。将这些片剂除尘，重新称重，以初始重量的百分比形式计算由于破碎而导致的重量损失。

4.崩解时间DT(在英国药典，1988，第II卷，第895页-BP 1988中定义的用于可分散片剂的试验)。根据上面所定义的用于可分散片剂的BP试验对6片片剂进行试验(无圆盘)。其使用温度为19-21℃的水。

5.分散品质。根据BP关于可分散片剂的分散试验均匀性(BP 1988第II卷第895页)，将两片片剂放到100ml 19-21℃的水中并使之分散。

颗粒评价方法

1.干燥失重(LOD)。可以用设定在90℃的Computrac水分分析器对3-4g样品测定颗粒的残余水分含量(LOD)，所述的水分分析器根据生产商的方法进行操作。

2.重量中间直径(Weight Median Diameter，WMD)。将10g颗粒样品在适宜的脉冲和筛分振幅下在Allen Bradley声波筛分机中按照生产商的使用说明筛分2分钟。使用300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、53μm和40μm的筛。用计算机程序由筛下物尺度分布累积百分比计算WMD。

实施例4：

改善的生产坚固性

在Carver压片机上用不同的配方以及LAF 237与不同赋形剂例如微晶纤维素(Avicel PH102)的二元混合物进行初步可压实性(compactibility)评价。

数据证明：用增加的压力(压制力)进行压制时，我们所要求保护的组合物在片剂强度方面表现出大量有用的增加。特别是例如LAF237和Avicel的混合物在片剂强度方面表现出大量有用的增加。这些结果表明从可压实性方面来看，微晶纤维素例如Avicel将是优选的与LAF237组合的赋形剂。随着压力(压制力)增加，我们所要求保护的配方和所选择的范围在片剂强度方面表现出大量有用的增加。

在仪器Korsch单冲压片机(single station press)上用位于上下冲上的压力和位移传感器来进行可压实性研究(D.Becker，个人通信(personalcommunication))。

这些数据清楚地表明：除非用足够的具有极佳可压实性的填充剂进行稀释，否则LAF237片剂很可能具有极差的片剂硬度/破碎强度。我们所要求保护的配方和所选择的范围特别适于提供所需的可压实性。在此方面，微晶纤维素例如Avicel是良好的填充剂选择。

实施例5：脆碎度

用Manesty Betapress在6种不同的设定下进行评价：应变率设定为66-90rpm(63,000-86,000TPH)，力为7.5-15kN。对于250mg的片剂，这些试验使用9mm直径的平面斜边(Flat-faced Beveled-edge)(FFBE)工具，对于310mg的片剂，使用10mm直径的平面斜边工具(根据供试片剂的重量，使用其它直径)。对总片重进行选择从而使得9和10mm FFBE片剂均含有100mg LAF237并具有相同的片剂厚度。所测量的结果有脆碎度、压制性质、应变率性质和重量差异。用由该研究获得的研究设计和脆碎度结果确定影响硬度结果的变量(配方中的粒度分布、片重、片剂厚度和重量、片剂中的水含量等)。

实施例6：机械应力(粒度分布)

可以通过机械应力由任意形式的vildagliptin例如无定型vildagliptin来产生具有所需粒度范围的材料。该应力可以通过冲击、剪切或压缩来调控。在大多数可商购获得的研磨设备中均存在这些原理的组合。对于vildagliptin而言，优选地使用机械冲击磨或气流磨。最优选的机械冲击磨可以配有不同种类的搅拌器、筛、衬垫或针板(pin plate)。对于本发明的方法而言，优选地使用具有板式搅拌器和5＊2.5cm狭缝筛的冲击磨。冲击速度应在20至100m/s(圆周速度)之间变化以适应批间差异。在本发明的情况中，所用的搅拌器的圆周速度为约40-50m/s。

Claims (16)

1.一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐的颗粒，并且其中片剂中的粒度分布至少60％小于250μm。

2.根据权利要求1所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐的颗粒，并且其中片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。

3.根据权利要求1所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐的颗粒，并且其中：

i)片剂中的粒度分布至少60％为10至250μm，且

ii)片剂厚度与片重的比为0.01至0.03mm/mg。

4.根据权利要求1所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中分散物含有包含1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐的颗粒，并且其中：

i)片剂中的粒度分布至少60％为10至250μm，

ii)在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于10％，且

iii)片剂厚度与片重的比为0.002至0.06mm/mg。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中的粒度分布为50至150μm。

6.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中在25℃和60％RH下1周后片剂的水含量低于5％。

7.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂厚度与片重的比为0.01至0.03mm/mg。

8.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中的粒度分布至少80％为10至250μm。

9.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中的粒度分布至少35％为50至150μm。

10.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中

i)在0至10分钟之间，85至99.5％的活性成分被释放，和

ii)在10至15分钟之间，90至99.5％的活性成分被释放。

11.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂或药用直接压片片剂，其中片剂中药用赋形剂的粒度分布为5至400μm。

12.根据权利要求1至4中任意一项所述的药用压制片剂，其是直接压片片剂。

13.制备单位剂型形式的权利要求1至12中任意一项所述的直接压片片剂的方法，其包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，6-60％重量的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐；和

(ii)至少一种选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐压制片剂。

14.制备单位剂型形式的权利要求1至12中任意一项所述的直接压片片剂的方法，其包括：

(a)按照以干重为基础的％重量混合下列成分：

(i)以干重为基础，25-35％重量的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐；

(ii)以干重为基础，40-95％重量的可药用的稀释剂；

(iii)以干重为基础，0-10％重量的可药用的崩解剂；和

(iv)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的润滑剂，

形成能被直接压制成片剂的压片粉末形式的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐配方；和

(b)将步骤(a)中制得的配方压制成单位剂型形式的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐压制片剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中混合的配方包含：

(i)以干重为基础，20-35％重量的1-[3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-甲腈或其可药用盐；

(ii)以干重为基础，25-70％重量的可药用的微晶纤维素；

(iii)以干重为基础，5-40％重量的可药用的乳糖；

(iv)以干重为基础，0-10％重量的可药用的淀粉羟乙酸钠；和

(v)以干重为基础，0.25-6％重量的可药用的硬脂酸镁。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的可药用的微晶纤维素是Avicel PH 102。