ES2220963T3 - Inhibidores de la proteasa del vih. - Google Patents
Inhibidores de la proteasa del vih.Info
- Publication number
- ES2220963T3 ES2220963T3 ES96304764T ES96304764T ES2220963T3 ES 2220963 T3 ES2220963 T3 ES 2220963T3 ES 96304764 T ES96304764 T ES 96304764T ES 96304764 T ES96304764 T ES 96304764T ES 2220963 T3 ES2220963 T3 ES 2220963T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydroxy
- amino
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN NUEVO COMPUESTO DIPEPTIDO O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE ESTE QUE EXHIBE UNA EXCELENTE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE PROTEASA DE VIH Y UNA EXCELENTE BIODISPONIBILIDAD DE VIAS DIGESTIVAS, Y UN AGENTE ANTI SIDA QUE COMPRENDE DICHO COMPONENTE DIPEPTIDO COMO UN INGREDIENTE EFECTIVO. FORMULA GENERAL (I) : (EN DONDE R{SUB,1} REPRESENTA UN GRUPO HIDROCARBURO HETEROCICLICO O MONOCICLICO QUE TIENE 5-MIEMBROS O 6-MIEMBROS EN DONDE MAS DE UN ATOMO DE CARBONO DE DICHO GRUPO HIDROCARBURO MONOCICLICO ES SUBSTITUIDO CON UN HETERO ATOMO. X REPRESENTA UN GRUPO METILENO (-CH{SUB,2}-), UN GRUPO CLOROMETILENO (-CH(CL)-), UN ATOMO DE OXIGENO, UN ATOMO DE AZUFRE O UN GRUPO SULFONILO (-SO{SUB,2}. R{SUB,21} Y R{SUB,22} REPRESENTAN CADA UNO UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO HIDROCARBONADO ALIFATICO QUE TIENE DE 1-6 CARBONOS. R{SUB,3} REPRESENTA UN GRUPO HIDROCARBURO ALIFATICO O UN GRUPO MONOVALENTE DERIVADO DE HIDROCARBURO MONOCICLICO AROMATICO QUE TIENE DE 1-6 CARBONOS.)
Description
Inhibidores de la proteasa del VIH.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto dipeptídico que tiene una acción inhibidora frente a la
actividad enzimática de la proteasa derivada del virus VIH. Más
específicamente, se refiere a un nuevo compuesto dipeptídico que
tiene un grupo acilo de un ácido carboxílico compuesto monocíclico
que se une a un grupo amino del extremo N del dipéptido.
Además, la presente invención se refiere a un uso
médico que usa una acción inhibidora de un nuevo compuesto
dipeptídico frente a la proteasa derivada del virus VIH y suprime la
proliferación del virus VIH in vivo.
El virus de inmunodeficiencia humano (en lo
sucesivo denominado VIH) que provoca el SIDA produce una proteína
precursora que comprende la proteína Gag usada para la formación de
dichas partículas del virus y la transcriptasa inversa en las
células hospedadores. Esta proteína precursora se escinde mediante
una proteasa (en lo sucesivo denominada proteasa de VIH) derivada
del virus en un tamaño específico para realizar su función. Por lo
tanto, un inhibidor de proteasa de VIH muestra actividad antivírica
de inhibición de una actividad enzimática de la proteasa de VIH para
bloquear la formación y la maduración de las partículas víricas
infecciosas. Actualmente se ha informado de diversos tipos de
inhibidores de proteasa de VIH, que comprenden un compuesto
sintético de tipo péptido llamado como un mimético de estado de
transición (T. Robins, J. Plattner, J. Acquir. Immun. Defic. Syndr.
6, 162 (1993)). Los derivados de tipo hidroxietilamina tales
como Ro 31-8959 comprenden un esqueleto de ácido
carboxílico de fenilalanina
\Psi[CH(OH)CH_{2}N]decahidroisoquinolina
similar a la secuencia de aminoácidos -Tyr...Pro-
o -Phe...Pro- en forma de un
sitio de escisión de la proteasa de VIH (N. A. Roberts et
al., Science, 248, 358-361 (1990)) y se ha
informado de que los derivados de tipo hidroximetilcarboxamida tales
como los derivados de péptidos que comprenden un esqueleto
norstatina fenilalanina
\Psi[CH(OH)C(O)N]prolina
son útiles como un inhibidor de proteasa de VIH (T. F. Tam et
al., J. Med. Chem. 35, 1318-1320
(1992)).
Por lo tanto, los presentes inventores también
han descubierto que un grupo de péptidos sintéticos que eran
miméticos del estado de transición que comprenden un residuo
3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoílo
como estructura esquelética inhiben fuertemente la actividad de la
proteasa de VIH para ser útiles como un agente
anti-SIDA y se proponen como inhibidores de proteasa
de VIH (Patente Japonesa pública Nº 170722/1993).
Estos miméticos de estado de transición se
consideran como los agentes anti-SIDA más
prometedores de próxima generación siguiendo a los inhibidores de
transcriptasa inversa de derivados de ácido nucleico, tales como AZT
(azida timidina), DCC (dideoxicitidina), DDI (dideoxinosina), que
todavía se usan clínicamente como agentes anti-SIDA
y en el uso clínico, ensayos clínicos e investigaciones de los
mismos en progreso. Esto es, la aplicación clínica de los
inhibidores de proteasa de VIH se ha probado para suprimir la
formación de partículas víricas en células hospedadores y prevenir
la proliferación e infección de VIH, dando como resultado la
prevención del comienzo del SIDA (Nakajima et al.,
Gekkan-Yakuji, vol. 35, 2983-2989
(1993)).
Sin embargo, entre estos compuestos de tipo
péptido, el tipo convencional de compuestos que pertenecen a los
derivados de hidroximetilcarboxamida y muestra una excelente
actividad inhibidora de la proteasa de VIH tiene un grupo acilo
hidrófobo en el extremo N del grupo amino de la cadena tripéptido.
Por lo tanto, en muchos casos, se ha informado de problemas tales
como (1) su insolubilidad en agua, (2) inestabilidad in vivo,
(3) baja absorción oral (Hiroaki Mitsuya, Kagaku, vol. 64, Nº 7,
págs 462-470 (1994)). Ya que los agentes
anti-SIDA se administran consecutivamente para larga
duración, se desea el desarrollo del compuesto. Se desea el
desarrollo de un compuesto peptídico con excelente actividad
inhibidora de la proteasa de VIH que tiene un bajo peso molecular y
que es resistente frente a la degradación de varios tipos de enzimas
digestivas o enzimas proteolíticas. Más específicamente, se desea el
desarrollo de un nuevo compuesto peptídico con un pequeño tamaño del
grupo acilo unido al extremo N del grupo aminoácido que comprende
únicamente la estructura dipéptido de bajo peso molecular en forma
de un mimético de estado de transición.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo compuesto dipeptídico que tenga casi la misma
actividad inhibidora anti-proteasa de VIH que el
compuesto peptídico mimético de estado de transición que tiene una
cadena tripéptido y que tenga un peso molecular menor que éste. El
objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto
dipeptídico que sea diferente de varios tipos de compuestos
tripéptido de hidroximetilcarboxamida diseñados como un inhibidor
convencional de proteasa de VIH con respecto a la longitud de la
cadena de péptidos y que muestre una excelente actividad inhibidora
de la proteasa de VIH o una acción supresora sobre la proliferación
del virus VIH. Otro objeto de la presente invención es proporcionar
un agente supresor frente a la proliferación del virus VIH que
comprende un nuevo compuesto dipeptídico en forma de un ingrediente
eficaz.
Los presentes inventores han estudiado con
entusiasmo el diseño y la preparación de un nuevo compuesto
dipeptídico que tenga una estructura claramente diferente de la de
un compuesto peptídico de tipo hidroximetilcarboxamida convencional.
Los presentes inventores han investigado si estos compuestos
dipéptido tienen o no una actividad inhibidora de la proteasa de VIH
tal como se han diseñado, han descubierto que muestran excelentes
actividades y han realizado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un nuevo compuesto ipeptídico que tiene una estructura
química descrita en forma de los siguientes elementos (1) - (6) y
una acción supresora sobre la proliferación del virus VIH in
vivo.
(1) Un nuevo compuesto dipeptídico representado
en la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Fórmula general
(I)
(en la que R_{1} representa un
grupo hidrocarburo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, o un
grupo heterocíclico en el que más de un átomo de carbono en dicho
hidrocarburo monocíclico puede estar sustituido con heteroátomos que
comprenden 3 o menos grupos sustituidos en dicho grupo cíclico, X
representa un grupo metileno (-CH_{2}-), un grupo clorometileno
(-CH(Cl)-), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un
grupo sulfonilo (-SO_{2}-), cada uno de R_{21} y R_{22}
representa un átomo de hidrógeno o un hidrocarburo alifático que
tiene 1-6 carbonos que puede ser lineal o
ramificado. R_{3} representa un hidrocarburo alifático que tiene
1-6 átomos de carbono y que puede ser lineal o
ramificado o un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo
monocíclico aromático en el que la suma del número de carbonos del
mismo es 2 o menos, y los átomos de halógenos pueden estar
sustituidos en el anillo aromático de dicho grupo hidrocarburo
monocíclico
aromático).
(2) Un nuevo compuesto dipeptídico representado
por la fórmula general II o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Fórmula general
II
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que X, R_{21}, R_{22} y
R_{3} representan el mismo grupo que en la anterior fórmula
general (I), respectivamente. R_{11} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo amino o un grupo hidroxi. R_{12} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que tiene
1-4 carbonos y que puede ser lineal o
ramificado).
(3) Un nuevo compuesto dipeptídico representado
por la fórmula general (III) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que X, R_{21} y R_{22}
representan el mismo grupo que en la anterior fórmula general (I) y
R_{11} y R_{12} representan el mismo grupo que en la anterior
fórmula general
(II).
(4) Un nuevo compuesto dipeptídico representado
por la fórmula general (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Fórmula general
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que X, R_{21} y R_{22}
representan el mismo grupo que en la anterior fórmula general (I) y
R_{11} y R_{12} representan el mismo grupo que en la anterior
fórmula general (II). Cada uno de R_{31}, R_{32} y R_{33}
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
hidrocarburo alifático que tiene 1-4 carbonos y que
puede ser lineal o
ramificado).
(5) Un nuevo compuesto dipeptídico representado
por la fórmula general (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
Fórmula general
V
(en la que R_{11} representa un
grupo amino o un grupo hidroxilo. R_{12} representa un grupo
metilo o un grupo etilo. Cada uno de R_{21} y R_{22} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo).
(6) Un nuevo compuesto dipeptídico representado
por la fórmula general (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Fórmula general
VI
(en la que R_{11} representa un
grupo amino o un grupo hidroxi. R_{12} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. Cada uno de R_{21} y
R_{22} representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Cada
uno de R_{31}, R_{32} y R_{33} representan un átomo de
halógeno o un grupo
metilo).
Además, la presente invención proporciona un
agente anti-SIDA que comprende un nuevo compuesto
dipeptídico descrito en los apartados (1)-(6) anteriores o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
El compuesto dipeptídico de la presente invención
comprende un grupo cíclico que incluye
\alpha-aminocarboxamida unido a un residuo
3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoílo
en forma de un mimético de estado de transición esencial para la
actividad inhibidora de la proteasa de VIH a través de un enlace
amida o puede clarificarse en forma de un derivado de
hidroximetilcarboxamida.
En el compuesto dipeptídico de la presente
invención, la configuración estérica del esqueleto del residuo
3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoílo
es preferiblemente el epímero (2S,3S) y, en el grupo cíclico de 5
miembros que comprende \alpha-aminocarboxamida
incluyendo X, puede usarse preferiblemente el epímero (L) del
correspondiente \alpha-aminoácido cíclico.
R_{3} que sustituye al átomo de N del grupo
carbamoílo de dicha \alpha-aminocarboxamida puede
ser un grupo hidrocarburo alifático que tenga 1-6
carbonos o un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo
monocíclico aromático que comprende 12 o menos átomos de carbono,
donde una cadena de hidrocarburo en el grupo hidrocarburo alifático
o en un grupo hidrocarburo aromático puede ser lineal o ramificada.
Dicho grupo monovalente derivado de un hidrocarburo monocíclico
aromático comprende un grupo que tiene un sitio de unión en un
anillo monocíclico aromático y un grupo que tiene un sitio de unión
en una cadena lateral aromática. Además, un átomo de halógeno puede
sustituir a un hidrógeno o a un hidrocarburo cíclico aromático. Esto
es, dicho grupo carbamoílo sustituido puede usarse hasta que pueda
formarse por reacción del correspondiente grupo carboxi con la amina
primaria que comprende dicho grupo R_{3}.
Un grupo hidrocarburo alifático que tiene
1-6 carbonos usado en este grupo R_{3} puede ser,
preferiblemente, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, etc., más
preferiblemente un grupo alquilo ramificado que tenga
3-5 carbonos y, aún más preferiblemente, un grupo
terc-butilo. Por otro lado, Puede ejemplificarse un
grupo hidrocarburo monocíclico aromático que tenga 12 o menos
carbonos, un grupo fenilo que tenga una valencia libre en el anillo,
un grupo fenilo sustituido con hidrocarburo que tenga una cadena
lateral de la cadena del grupo hidrocarburo, un grupo bencilo que
tenga una valencia libre en la cadena lateral y un grupo bencilo
sustituido con hidrocarburo que tenga una cadena lateral en el
anillo, tal como un grupo 2-metilbencilo, un grupo
2,6-dimetilbencilo y un grupo
2,4,6-trimetilbencilo. Además, puede ejemplificarse
un átomo de halógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un
átomo de flúor y se prefiere un átomo de cloro. Entre estos grupos
hidrocarburo monocíclicos aromáticos, se prefiere un grupo bencilo o
fenetilo que tenga una valencia libre en la cadena lateral o un
grupo bencilo sustituido con hidrocarburo que tenga una cadena
lateral en el anillo, y se prefiere aún más un grupo bencilo
sustituido con hidrocarburo que tenga una cadena lateral en el
anillo. Además, se prefiere más un grupo bencilo o un grupo bencilo
sustituido con hidrocarburo que tenga una cadena lateral en
cualquiera de las posiciones orto tal como en la posición 2 ó 6 o en
la posición para, esto es, en la posición 4, más específicamente, un
grupo 2-metilbencilo, un grupo
2,6-dimetilbencilo o un grupo
2,4,6-trimetilbencilo.
En un grupo bencilo sustituido con hidrocarburo
que tiene una cadena lateral en cualquier posición 2, 4 ó 6 así como
los grupos bencilo anteriores, una cadena lateral es preferiblemente
un grupo alquilo que tiene 1-4 carbonos. Se prefiere
aún más un grupo 2-metilbencilo, un grupo
2,6-metilbencilo o un grupo
2,4,6-trimetilbencilo. Entre ellos, se prefieren un
grupo bencilo mono o disustituido que tenga uno o dos grupos alquilo
con 1-4 carbonos, específicamente un grupo metilo,
en la posición orto, esto es, en la posición 2 ó 6 de la cadena
lateral. Más específicamente, se prefieren aún más un grupo
2-metilbencilo o un grupo
2,6-dimetilbencilo. Además, se prefiere un grupo
bencilo sustituido con halógeno en la posición orto, esto es, en la
posición 2 ó 6, o en la posición para, esto es, en la posición 4 y
se prefiere aún más un grupo 2-clorobencilo
sustituido con cloro entre los grupos bencilo sustituidos con
halógeno. Específicamente, se prefiere más un grupo bencilo
sustituido con monohalógeno o dihalógeno en una de las posiciones
orto, esto es, en las posiciones 2 y 6, específicamente un grupo
2-clorobencilo sustituido con un átomo de cloro como
un átomo de halógeno.
El X contenido en el anillo de 5 miembros que
forma dicha \alpha-aminocarboxamida puede ser un
grupo metileno
(-CH_{2}-), un grupo clorometileno (-CH(Cl)-), un átomo de oxígeno o un átomo de azufre incluyendo un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo diferente del grupo tio. Esto es, cuando R_{21} y R_{22} son ambos átomos de hidrógeno, un \alpha-aminoácido correspondiente en el anillo de 5 miembros es prolina en el caso del grupo metileno (-CH_{2}-), ácido 4-cloropirrolidina-2-carboxílico en el caso del grupo clorometileno, ácido 1,3-oxazolidina-4-carboxílico en el caso del átomo de oxígeno, ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico en el caso del átomo de azufre, 1,3-tiazolidin-1,1-dióxido-4-carboxílico en el caso del grupo sulfonilo etc. R_{21} y R_{22} en dicho anillo de 5 miembros pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por un átomo de hidrógeno y grupos hidrocarburos alifáticos que tienen 1-6 carbonos, donde el grupo hidrocarburo alifático puede ser lineal o ramificado. Preferiblemente, cada grupo R_{21} y R_{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-4 carbonos, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(-CH_{2}-), un grupo clorometileno (-CH(Cl)-), un átomo de oxígeno o un átomo de azufre incluyendo un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo diferente del grupo tio. Esto es, cuando R_{21} y R_{22} son ambos átomos de hidrógeno, un \alpha-aminoácido correspondiente en el anillo de 5 miembros es prolina en el caso del grupo metileno (-CH_{2}-), ácido 4-cloropirrolidina-2-carboxílico en el caso del grupo clorometileno, ácido 1,3-oxazolidina-4-carboxílico en el caso del átomo de oxígeno, ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico en el caso del átomo de azufre, 1,3-tiazolidin-1,1-dióxido-4-carboxílico en el caso del grupo sulfonilo etc. R_{21} y R_{22} en dicho anillo de 5 miembros pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por un átomo de hidrógeno y grupos hidrocarburos alifáticos que tienen 1-6 carbonos, donde el grupo hidrocarburo alifático puede ser lineal o ramificado. Preferiblemente, cada grupo R_{21} y R_{22} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1-4 carbonos, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Se prefieren el ácido
1,3-tiazolidin-4-carboxílico
con un átomo de azufre en forma de X, el ácido
1,3-tiazolidin-1,1-dióxido-4-carboxílico
con el grupo sulfonilo, el ácido
4-cloropirrolidina-2-carboxílico
con el grupo clorometilo o el ácido
5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico
con el átomo de hidrógeno o el grupo metilo en forma de R_{21} y
R_{22}. Dicho grupo R_{1} mono-anillo en un
grupo acilo R_{1}-CO- que sustituye al
grupo amino del extremo N en el esqueleto
3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoílo
y caracteriza al compuesto dipeptídico de la presente invención
puede ser un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un grupo
hidrocarburo cíclico o un grupo heterocíclico en el que más de un
átomo de carbono en dicho grupo hidrocarburo puede estar sustituido
con heteroátomos. Dicho heteroátomo significa un átomo de nitrógeno,
un átomo de azufre o un átomo de oxígeno y el átomo de azufre puede
ser un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo diferente del grupo tio.
Además, puede incluirse el grupo carbonilo en el que uno de los
átomos de carbono está sustituido con
oxo-oxígeno.
Además, dicho grupo cíclico R_{1} puede tener 3
o menos de otros grupos sustituidos. Dicho grupo cíclico R_{1}
puede ejemplificarse como se indica a continuación:
Puede ejemplificarse como un anillo de 6 miembros
de dicho grupo cíclico R_{1}, un grupo fenilo como un grupo
aromático cíclico, un grupo 4-piridilo, un grupo
2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un
grupo 2-pirimidinilo, un grupo
4-pirimidinilo, un grupo
5-pirimidinilo en forma de un grupo heteroaromático
sustituido con nitrógeno, un grupo ciclohexilo en forma de un grupo
cicloalifático, un grupo 4-piperidinilo o un grupo
2-morfolinilo en forma de un grupo cíclico y
heterocíclico correspondiente del anillo de 6 miembros anterior
sustituido con 3 o menos grupos sustituidos tales como un grupo
alquilo que tiene 1-6 carbonos, un grupo carboxilo,
un grupo carbamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo
nitro, un grupo alquilamino o un grupo alcoxicarbonilo etc. Como
ejemplos específicos, pueden ejemplificarse un grupo tolilo, un
grupo xililo, un grupo cumenilo o un grupo mesitilo en forma de un
grupo fenilo sustituido con 1-3 grupos alquilo que
tienen 1-6 carbonos, un grupo
4-carboxifenilo, un grupo
2-carboxifenilo o un grupo
3-carboxifenilo en forma de un grupo fenilo
sustituido con un grupo carboxilo, un grupo
4-carbamoilfenilo, un grupo
2-carbamoilfenilo o un grupo
3-carbamoilfenilo en forma de un grupo fenilo
sustituido con un grupo carbamoílo, un grupo
4-hidroxifenilo, un grupo
2-hidroxifenilo, un grupo
3-hidroxifenilo, un grupo
3-hidroxi-2-metilfenilo
o un grupo
2-etil-3-hidroxifenilo
en forma de un grupo fenilo sustituido con un grupo hidroxi, un
grupo 4-aminofenilo, un grupo
2-aminofenilo o un grupo
3-aminofenilo en forma de un grupo fenilo sustituido
con un grupo amino, un grupo
3,5-dinitro-fenilo en forma de un
grupo fenilo sustituido con un grupo nitro, un grupo
2-metoxicarbonilfenilo o un grupo
3-metoxicarbonilfenilo en forma de un grupo fenilo
sustituido con un grupo alcoxicarbonilo etc.
Como un anillo de 5 miembros de dicho grupo
cíclico R_{1}, puede ejemplificarse un grupo aromático tal como un
grupo 2-furilo, un grupo 3-furilo,
etc., el correspondiente grupo heterocíclico tal como un grupo
pirrolidina-2-ilo, un grupo
pirrolina-2-ilo, un grupo
2-tetrahidrofurilo, un grupo
2-tetrahidrotienilo etc., o un grupo cíclico del
anillo de 5 miembros anterior sustituido con 3 o menos grupos
sustituidos tales como un grupo alquilo que tiene
1-6 carbonos, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo,
un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo
alquilamino, un grupo alcoxicarbonilo etc.
Preferiblemente, dicho grupo cíclico R_{1} en
los compuestos peptídicos de la presente invención es un grupo
aromático cíclico o un grupo aromático heterocíclico que tiene 3 o
menos grupos sustituidos. Se prefiere más un grupo aromático cíclico
con anillo de 6 miembros o un grupo aromático heterocíclico. Entre
ellos, se prefiere más un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos
sustituidos en la posición 2 y en la posición 3 en el grupo fenilo,
específicamente, se prefiere más un grupo fenilo representado en la
siguiente fórmula general (VII):
Fórmula general
VII
(en la que R_{11} representa un
grupo amino o un grupo hidroxi, R_{12} representa un grupo
hidrocarburo alifático que tiene 1-4 carbonos que
puede ser lineal o ramificado). Además, R_{11} en el grupo fenilo
disustituido y R_{12} son más preferiblemente un grupo hidroxi y
un grupo metilo o un grupo
etilo.
Cuando al menos dos de R_{1}, R_{2} y X del
compuesto dipeptídico de la presente invención se seleccionan entre
los grupos preferibles, puede ser un compuesto dipeptídico más
preferible. Por ejemplo, el dipéptido sustituido con un grupo fenilo
disustituido representado en la fórmula anterior (VII) para R_{1}
y con el grupo terc-butilo para R_{3}, esto es, el
dipéptido representado en la siguiente fórmula general (III) puede
ser más preferible:
Fórmula general
III
(en la que X representa lo mismo
que X en la fórmula general (I). R_{11} representa un grupo amino
o un grupo hidroxi y R_{12} representa un grupo hidrocarburo
alifático que tiene 1-4 carbonos y que puede ser
lineal o ramificado. Cada uno de R_{21} y R_{22} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que tiene
1-6 carbonos y que puede ser lineal o
ramificado.
O puede preferirse el dipéptido en el que R_{1}
es un grupo fenilo disustituido representado por la anterior fórmula
general (VII) y R_{3} es un grupo bencilo sustituido con
hidrocarburo con una cadena lateral en cualquier posición orto, esto
es, la posición 2 ó 6 en la posición para, esto es, la posición 4, o
un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con hidrocarburo
sustituido además con un átomo de halógeno en la posición orto, esto
es, en la posición 2 ó 6, o en la posición para 4 representado en la
siguiente fórmula general (VIII) con un grupo bencilo sustituido con
hidrocarburo que tiene al menos 12 carbonos:
Fórmula general
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que cada uno de R_{31},
R_{32} y R_{33} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo hidrocarburo alifático que tiene
1-4 carbonos y que puede ser lineal o
ramificado).
Esto es, puede preferirse más el compuesto
dipeptídico representado en la siguiente fórmula general (IV). Se
prefiere aún más un átomo de cloro como el átomo de halógeno.
Fórmula general
IV
(en la que X representa lo mismo
que X en la anterior fórmula general (I). R_{11} representa un
grupo amino o un grupo hidroxilo y R_{12} representa un grupo
hidrocarburo alifático que tiene 1-4 carbonos y que
puede ser lineal o
ramificado.
Cada uno de R_{21} y R_{22} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que tiene
1-4 carbonos y que puede ser lineal o
ramificado).
Más preferiblemente, puede seleccionarse un átomo
de cloro como el átomo de halógeno. Más preferiblemente, en la
fórmula general (IV) mencionada anteriormente, puede seleccionarse
el grupo bencilo monosustituido o disustituido en uno o en las dos
posiciones orto, esto es, posiciones 2 y 6, como el grupo sustituido
en el extremo C.
Es más preferible el dipéptido representado por
la fórmula general (V) o (VI) mencionada anteriormente que se
selecciona entre los X preferibles representados en la anterior
fórmula general (III) o (IV). Como ejemplo de estos compuestos en la
fórmula general (V) o (VI), pueden ejemplificarse
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-hidroxi-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[2-etil-2-hidroxibenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-etilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-hidroxi-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[2-etil-3-hidroxibenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-etilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-hidroxi-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[2-etil-3-hidroxibenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-etilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-hidroxi-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-metilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[2-etil-3-hidroxibenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-metilbencil)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[3-amino-2-etilbenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(2S,4S)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-3-(2-etil-3-hidroxibenzoil)amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-4-cloropirrolidina-2-carboxamida,
(R)-N-(2,6-dimetilbencil)-3-[(2S,3S)-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-clorobencil)-3-[(2S,3S)-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
(R)-N-(2-clorobencil)-3-[(2S,3S)-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida,
etc.
Por ejemplo, las sales farmacéuticas del
compuesto dipeptídico de la presente invención comprende un anillo
de 5-7 miembros del grupo R_{1} en dicho
compuesto, un grupo sustituido en el mismo o, en el caso de otro
anillo de 5-7 miembros que tiene nitrógeno básico,
las sales de dicho nitrógeno con varios ácidos farmacéuticamente
aceptables, más específicamente, las sales farmacéuticamente
aceptables tales como la sal clorhidrato, la sal de ácido acético,
la sal de ácido metanosulfónico, etc. Las sales farmacéuticamente
aceptables también comprenden sales de cationes monovalentes con un
grupo carboxilo o con un grupo hidroxilo fenólico sustituido en el
grupo R_{1}, más específicamente, la sal sódica o la sal amónica,
etc.
Un grupo de compuestos dipeptídicos representado
por la anterior fórmula general (I) puede prepararse mediante un
método preparativo descrito como se indica a continuación. Se
resumirá un proceso de N-acilación. Un compuesto
representado por la fórmula general (IX), esto es, el tipo
hidroximetilcarboxamida del dipéptido sin sustitución en el extremo
N puede usarse como intermedio para producir eventualmente el
producto de N-acilo:
\newpage
Fórmula general
IX
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que X, R_{3}, R_{21} y
R_{22} representan, respectivamente, lo mismo que X, R_{3},
R_{21} y R_{22} en la anterior fórmula
(I)).
Proceso
[1]
Se corresponde con el intermedio en la
preparación del tipo hidroximetilcarboxamida del inhibidor de
proteasa de VIH que ya se ha informado en varias publicaciones.
(Yoshiaki Kiso,
Yuuki-gosei-kyoukaishi, vol. 52,
403-412 (1994), etc.). Por ejemplo, la condensación
del derivado de
\alpha-amino-carboxamida
representado en la siguiente fórmula general (X):
Fórmula general
X
(en la que X, R_{3}, R_{21} y
R_{22} representan, respectivamente, lo mismo que X, R_{3},
R_{21} y R_{22} representados en la fórmula general (I)
mencionada anteriormente) con un derivado del ácido
N-protegido
(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
representado en la siguiente fórmula general
(XI):
Fórmula general
XI
(en la que B representa un grupo
protector del grupo amino que puede desprotegerse con
ácido).
Usando reactivos de carbodiimida tales como DCN
(N,N-diciclohexilcarbodiimida), EDC
(1-etil-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)carbodiimida,
etc., y un compuesto aditivo tal como HONB
(N-hidroxinorboreno-2,3-dicarboxiimida),
HOBt (N-hidroxibenzotriazol) para formar el enlace
de péptido, se producen los derivados N-protegidos
del dipéptido representado por la fórmula general (XII):
Fórmula general
XII
(en la que B representa lo mismo
que B en la fórmula general (XI) y X, R_{3}, R_{21} y R_{22}
representan, respectivamente, lo mismo que X, R_{3}, R_{21} y
R_{22} en la fórmula general
(I)).
En la siguiente etapa, dicho dipéptido
N-protegido puede desprotegerse con ácido, por
ejemplo, ácido clorhídrico en dioxano para dar un intermedio de tipo
hidroximetilcarboxamida del dipéptido representado por la fórmula
general (IX). Preferiblemente, B en forma de un grupo protector del
grupo amino es un grupo protector usado ampliamente en la protección
del grupo \alpha-amino en la síntesis de péptidos
tal como un grupo terc-butoxicarbonilo.
Proceso
[2]
Reacción del ácido carboxílico representado por
la fórmula general (XIII):
Fórmula general
XIII
(en la que R_{1} representa lo
mismo que R_{1} en la fórmula general (I) mencionada
anteriormente).
Con un reactivo de carbodiimida tal como EDC y un
compuesto aditivo tal como HOBt para dar un éster activado de dicho
ácido carboxílico, o con cloruro de ácido de
cloro-formiato tal como cloroformiato de isobutilo,
etc., para dar un anhídrido de ácido mixto. Esto es, dicho ácido
carboxílico se convierte primero en los derivados representados en
la siguiente fórmula general (XIV) en la que Y viene de dicho
compuesto aditivo o del cloruro de ácido:
Fórmula general
XIV
(en la que R_{1} representa lo
mismo que R_{1} en la fórmula general (I) mencionada
anteriormente).
La reacción de dicho derivado de ácido
carboxílico representado por la fórmula general (IX) con un
intermedio representado por la fórmula general (XIV) mencionada
anteriormente en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, etc. da el derivado de tipo
hidroximetilcarboxamida acilado deseado representado por la fórmula
general (I).
Cuando se usa un reactivo de carbodiimida, la
activación de dicho ácido carboxílico y la
N-acilación del mismo puede realizarse naturalmente
en la misma mezcla de reacción y al mismo tiempo. En la
N-acilación que usa este anhídrido de ácido, si es
necesario la reacción secundaria tiene lugar en el grupo sustituido
presente en el grupo R_{1} tal como un grupo amino, grupo
hidroxilo, grupo carboxilo, etc., es tan natural que la reacción
puede realizarse después de la protección con un grupo protector
ampliamente usado seguido de desprotección.
El derivado de tipo hidroximetilcarboxamida
preparado de acuerdo con el proceso anterior representado por la
fórmula general (I) puede purificarse por recristalización y/o
cromatografía en columna, etc., si es necesario, y usarse como
inhibidor de la proteasa de VIH.
Ya que el compuesto dipeptídico de la presente
invención se prepara a partir de un intermedio representado por la
fórmula general (IX) y de un derivado activado de ácido carboxílico
representado por la fórmula general (XIV), la identificación de la
estructura molecular del mismo puede realizarse fácilmente mediante
cualquier espectrofotometría convencional tal como resonancia
magnética nuclear y/o espectrometría de absorción de infrarrojos y/o
análisis de fragmentos convencional de la espectroscopia de masas
referida a la estructura molecular de la materia prima original.
El compuesto dipeptídico de la presente invención
comprende un grupo cíclico que comprende
\alpha-aminocarboxamida unido a través de un
enlace amida al residuo
3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoílo
como un mimético de estado de transición que es esencial para la
actividad inhibidora de la proteasa de VIH y puede clarificarse como
un derivado de tipo hidroximetilcarboxamida que ya se ha informado y
que puede ser un inhibidor de la proteasa VIH en forma de un
compuesto tripéptido. Esto es, como se describe a continuación en el
ejemplo, que el compuesto muestra una actividad
anti-vírica bloqueando la formación y la maduración
de las partículas infecciosas del virus VIH en el linfocito T usando
la actividad inhibidora de la proteasa de VIH del mismo. Por
consiguiente, tiene un uso médico como un agente
anti-SIDA a través de su efecto supresor de la
formación y maduración de las partículas víricas infecciosas.
En la aplicación clínica del compuesto
dipeptídico de la presente invención, puede administrarse de acuerdo
con un método convencional en forma de un compuesto farmacéutico
usando vehículos y rellenos convencionales. Generalmente, el
compuesto dipeptídico de la presente invención puede administrarse
intravenosa o intramuscularmente en forma de preparaciones de
inyección, parenteralmente en forma de nebulizaciones o supositorios
u oralmente en forma de gránulos, cápsulas o comprimidos de acuerdo
con los métodos convencionales. La biodisponibilidad del compuesto
dipeptídico de la presente invención es excelente a través del
tracto digestivo y, por lo tanto, es totalmente adecuada la
administración oral en forma de gránulos o cápsulas en las que dicho
compuesto se mantiene sólido. La dosis de administración se
determina considerando los síntomas de los pacientes, el objeto
terapéutico tal como prevenir el comienzo del SIDA o suprimir el
desarrollo del SIDA, la edad, el sexo, etc., y, normalmente, es de
10 mg-1 g para un adulto y 1-4 veces
al día. En forma de preparación para administración oral, puede
aplicarse cualquier preparación farmacéutica aplicable para la
administración oral de diversos péptidos sintéticos que ya se han
propuesto como inhibidores de la proteasa de VIH (Patente Japonesa
sin examinar pública Nº 170722/1993, etc.).
El nuevo compuesto dipeptídico y la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene
una ventaja tal como su buena absorción a través del tracto
digestivo y disminución de la secreción biliar debido a su
estructura de dipeptidilo de bajo peso molecular, donde el grupo
acilo unido directamente con el grupo amino del extremo N del
esqueleto dipéptido es una parte esencial para la actividad
inhibidora de la proteasa de VIH, además de su actividad inhibidora
específica y elevada de la proteasa de VIH. Por consiguiente, tiene
una ventaja en el decremento de la dosis oral necesaria para
conseguir el nivel de concentración sanguínea deseado de dicho
compuesto de tipo péptido en forma de un ingrediente eficaz para
producir un efecto farmacéutico tras su aplicación clínica en forma
de agente anti-SIDA oral. Además, el compuesto
peptídico de la presente invención no es sólo un compuesto de bajo
peso molecular sino también un compuesto
peptídico-mímico sin enlace péptido de aminoácidos
naturales que es excelente para la estabilidad in vivo. El
dipéptido de la presente invención y el método del mismo se
explicarán más específicamente como se describe a continuación.
Además, se mostrarán las características del compuesto dipeptídico
de la presente invención adecuado para la aplicación médica tales
como la elevada actividad inhibidora de la proteasa de VIH, esto es,
una excelente actividad anti-VIH, y su baja
citotoxicidad.
En los ejemplos descritos a continuación, se
prepararon intermedios tales como
(2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu(1-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-N'-terc-butil-L-prolinamida),
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu((R)-3-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-N'-terc-butilcarboxamida),
(2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-HN-tBu((R)-3-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-N'-terc-buticarboxamida
a partir de ácido
(2S,3S)-H-AHPBA((2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoico,
Pro (L-prolina), Thz (ácido
(R)-1,3-tiazolidin-4-carboxílico),
Dmt (ácido
(R)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxílico),
NH_{2}-tBu (terc-butilamina),
etc., en forma de derivados N-protegidos de dicho
dipéptido de antemano de acuerdo con el método que ya se ha
informado en las publicaciones, seguido de desprotección del grupo
amino.
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido benzoico (122 mg) en DMF (3 ml), se le añadieron
EDC\cdotHCl (sal clorhidrato de
1-etil-3-(3-N,N-dimetilamino-propil)carbodiimida
(192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(N-hidroxibenzotriazol/153 mg) y se agitó durante 14
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para dar el residuo que contenía el producto. El
producto se purificó y se recuperó del residuo obtenido mediante la
operación descrita a continuación. El residuo obtenido se disolvió
en 25 ml de acetato de etilo, que se lavaron consecutivamente con
una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa al
5% de bicarbonato sódico y una solución de salmuera saturada y se
secaron sobre anhídrido de sulfato de magnesio. El residuo obtenido
mediante la concentración a presión reducida se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol), seguida
de recristalización en acetato de etilo/n-hexano
para producir el producto mencionado anteriormente purificado (296
mg). El tiempo de retención de HPLC de dicho compuesto en las
condiciones descritas a continuación fue de 19,55 min y se descubrió
que el peso molecular era 469 en la espectrometría de masas de
tiempo de vuelo, así que se identificó como el compuesto
deseado.
Tiempo de retención de HPLC: 19,55 min.
Condiciones de HPLC
Columna: columna YMC AM302, \phi 4,6 x 150
mm
Vehículo de elución: TFA al 0,1% (ácido
trifluoroacético)/H_{2}O-CH_{3}CN
Condiciones de elución: 0%-100%, gradiente; 30
min.
Caudal: 1 ml/min.
TOF-MASS (espectrometría de masas
de tiempo de vuelo): [M + H]+ 470
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido o-tolúico (136 mg) en DMF (3 ml) se
le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y
se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que
contenía el producto. El producto mencionado anteriormente (295 mg)
se obtuvo mediante la misma purificación que se ha descrito en el
ejemplo 1. Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado
por análisis HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 19,95 min. (Las
condiciones de reacción fueron las mismas que en el ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 484
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido m-tolúico (136 mg) en DMF (3 ml),
se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153
mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que
contenía el producto. El producto mencionado anteriormente (406 mg)
se obtuvo mediante la misma purificación que se ha descrito en el
ejemplo 1. Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado
por análisis HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 20,36 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 484
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido p-tolúico (136 mg) en DMF (3 ml),
se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153
mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que
contenía el producto. El producto mencionado anteriormente (406 mg)
se obtuvo mediante la misma purificación que se ha descrito en el
ejemplo 1. Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado
por análisis HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 20,27 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 484
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido salicílico (138 mg) en DMF (3 ml), se le añadieron
EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó
durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para dar un residuo que contenía el
producto. El producto mencionado anteriormente (202 mg) se obtuvo
mediante la misma purificación que se ha descrito en el ejemplo 1.
Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis
HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 23,89 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 486
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido m-hidroxibenzoico (138 mg) en DMF
(3 ml), se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(153 mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un
residuo que contenía el producto. El producto mencionado
anteriormente (418 mg) se obtuvo mediante la misma purificación que
se ha descrito en el ejemplo 1. Dicho compuesto se identificó como
el compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 20,69 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 486
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido p-hidroxibenzoico (138 mg) en DMF
(3 ml), se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(153 mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un
residuo que contenía el producto. El producto mencionado
anteriormente (392 mg) se obtuvo mediante la misma purificación que
se ha descrito en el ejemplo 1. Dicho compuesto se identificó como
el compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 20,35 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 486
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg), ácido
2-(t-butiloxicarbonilamino)benzoico (237 mg)
y HOBt (135 mg) en DMF (3 ml), se le añadió EDC\cdotHCl (210 mg) y
se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se le mezclaron diclorometano y una solución acuosa al 3%
de carbonato sódico y la capa orgánica se recogió. Después, el grupo
t-butiloxicarbonilo se desprotegió y el producto se
recuperó como se describe a continuación. La capa orgánica recogida
se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 3% de carbonato
sódico, HCl 1 N (dos veces) y una solución al 5% de salmuera y se
secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio
se retiró por filtración, seguido de la evaporación del disolvente.
Al residuo se le añadieron diclorometano (5 ml) y una solución 4 N
de HCl/dioxano (5 ml), que se agitó durante 1 hora más a temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción se lavó con agua, con una
solución acuosa al 3% de carbonato sódico y con una solución al 5%
de salmuera, se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio y de
nuevo se concentró a presión reducida. Se obtuvo el producto
mencionado anteriormente (184 mg). Dicho compuesto se identificó
como el compuesto deseado por espectrometría de masas de tiempo de
vuelo.
TOP-MASA: [M + H]+ 485
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg), ácido
3-(t-butiloxicarbonilamino)benzoico (237 mg)
y HOBt (135 mg) en DMF (3 ml) se le añadió EDC\cdotHCl (210 mg) y
se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se le añadieron diclorometano y una solución acuosa al 3%
de carbonato sódico y la capa orgánica se recogió. Después, la
desprotección del grupo t-butiloxicarbonilo y la
purificación se realizaron de la misma manera que se ha descrito en
el ejemplo 8. Se obtuvo el producto mencionado anteriormente (74
mg). Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado por
espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
TOF-MASS: [M + H]+ 485
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido
4-(t-butoxicarbonilamino)benzoico (237 mg) y
HOBt (135 mg) en DMF (3 ml) se le añadió EDC\cdotHCl (210 mg) y se
agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se le mezclaron diclorometano y una solución acuosa al 3%
de carbonato sódico y la capa orgánica se recogió. La capa orgánica
recogida se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 3% de
carbonato sódico, con HCl 1 N (dos veces) y con una solución al 5%
de salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio. El
sulfato de magnesio se retiró por filtración, seguido de la
evaporación del disolvente. Al residuo se le añadieron diclorometano
(5 ml) y una solución 4 N de HCl/dioxano (5 ml) y se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le
mezcló agua y la capa de agua se recogió para recuperar el producto
desprotegido. La capa de agua se ajustó mediante la adición de
carbonato sódico a pH 8-9 y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución al
5% de salmuera, se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio y de
nuevo se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se
purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice
(dicloromeano/metanol) seguido de recristalización en acetato de
etilo/n-hexano. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (330 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por espectrometría de masas de tiempo de
vuelo.
TOF-MASS: [M + H]+ 485
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y anhídrido ftálico (146 mg) en DMF (3 ml) se le añadió
piridina (0,5 ml) y se agitó durante 14 horas a temperatura
ambiente, seguido de concentración a presión reducida. El residuo
obtenido se disolvió en acetato de etilo (25 ml). Esta solución se
lavó con una solución acuosa de ácido cítrico y con una solución
saturada de salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato de
magnesio, seguido de concentración a presión reducida. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol) seguido de recristalización en acetato de
etilo/n-hexano. Se recuperó producto mencionado
anteriormente (498 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 17,96 min. (Las
condiciones fueron las mismas que en el ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 514
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido isoftálico (166 mg) en DMF (3 ml) se le añadieron
EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó
durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido de concentración a
presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de
etilo (25 ml). Esta solución se lavó con una solución acuosa al 10%
de ácido cítrico y con una solución saturada de salmuera y se secó
sobre anhídrido de sulfato de magnesio, seguido de concentración a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó de nuevo por HPLC
preparativa. Se obtuvo el producto mencionado anteriormente. Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis HPLC
y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Condiciones de HPLC preparativa
Columna: YMC-Pack ODS, \phi 20
x 250 mm
Vehículo de elución: TFA al 0,1%
H_{2}O-CH_{3}CN
Condiciones de elución: gradiente al 0%-50%; 60
min., y después isocrático al 50%
Caudal: 5 ml/min.
Tiempo de elución: 67-70 min.
Tiempo de retención de HPLC: 17,96 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 514
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y mono-metiltereftalato (180 mg) en DMF (3
ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(153 mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido
de concentración a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió
en acetato de etilo (25 ml). Esta solución se lavó consecutivamente
con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, con una solución
acuosa al 5% de carbonato sódico y con una solución saturada de
salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio, seguido
de concentración a presión reducida. El residuo obtenido se purificó
de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol) para dar el éster metílico del compuesto
mencionado anteriormente (289 mg) que se disolvió en metanol (5 ml)
y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después de la
adición de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (5 ml).
Después de la hidrólisis del éster, la mezcla de reacción se ajustó
a un pH de aproximadamente 3 mediante la adición de clorhidrato
concentrado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó
sobre anhídrido de sulfato sódico y se concentró a presión reducida.
El residuo obtenido se recristalizó en acetato de
etilo/n-hexano. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (220 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 20,35 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 514
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido picolínico (123 mg) en DMF (3 ml) se le añadieron
EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó
durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido de concentración a
presión reducida para dar el residuo que contenía el producto. El
residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (25 ml). Esta
solución se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico
y con una solución saturada de salmuera y se secó sobre anhídrido de
sulfato de magnesio, seguido de concentración a presión reducida. El
residuo obtenido se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de
sílice (diclorometano/metanol), seguido de recristalización en
acetato de etilo/n-hexano. Se obtuvo el producto
mencionado anteriormente (364 mg). Dicho compuesto se identificó
como el compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 19,18 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 471
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido nicotínico (123 mg) en DMF (3 ml) se le añadieron
EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó
durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido de concentración a
presión reducida para dar el residuo que contenía el producto. Se
realizó la misma purificación que en el ejemplo 14. Se obtuvo el
producto mencionado anteriormente (312 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por análisis de HPLC y
espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 15,36 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 471
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido isonicotínico (123 mg) en DMF (3 ml) se le
añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se
agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido de
concentración a presión reducida para dar el residuo que contenía el
producto. Se realizó la misma purificación que en el ejemplo 14.
Se obtuvo el producto mencionado anteriormente
(305 mg). Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado
por análisis de HPLC y espectrometría de masas de tiempo de
vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 16,70 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 471
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido 2-tiofenocarboxílico (128 mg) en
DMF (3 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (361 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis de HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 19,14 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 476
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido 3-tiofenocarboxílico (128 mg) en
DMF (3 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (390 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis de HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 18,90 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 476
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido 2-furancarboxílico (112 mg) en DMF
(3 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(153 mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido
de concentración a presión reducida para dar el residuo que contenía
el producto. Se realizó la misma purificación que en el ejemplo 1.
Se obtuvo el producto mencionado anteriormente (372 mg). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis de
HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 18,16 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 460
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido 3-furancarboxílico (112 mg) en DMF
(3 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(153 mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido
de concentración a presión reducida para dar el residuo que contenía
el producto. Se realizó la misma purificación que en el ejemplo 1.
Se obtuvo el producto mencionado anteriormente (331 mg). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis de
HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 18,36 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 460
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(152 mg) en DMF (3 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (380 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis de HPLC, espectrometría de masas de
tiempo de vuelo y ^{1}H RMN.
Tiempo de retención de HPLC: 17,67 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 500
FAB-MASA: [M + H]+ 500
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 1,26 (s; 9H), 1,82 (s; 3H), 2,74 (m; 2H), 3,02 (m;
1H), 3,32 (m; 1H), 4,35 (s a; 1H), 4,58 (s a; 1H), 4,78 (m; 2H),
5,09 (d; 1H), 5,21 (d; 1H), 6,77 (d; 1H), 6,94 (t; 1H), 7,15 (t;
1H), 7,23 (t; 2H), 7,38 (d; 2H), 7,64 (s; 1H), 8,22 (d; 1H), 9,38
(s; 1H).
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(197 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(76,1 mg) en DMF (1,5 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (96 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (76,5 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (174 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis de HPLC, espectrometría de masas de
tiempo de vuelo y ^{1}H RMN.
Tiempo de retención de HPLC: 18,97 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 528
FAB-MASA: [M + H]+ 528
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 1,27 (s; 9H), 1,40 (s; 3H), 1,49 (s; 3H), 1,80 (s;
3H), 2,75 (m; 2H), 3,2-3,4 (m; 1H), 4,35 (s a; 1H),
4,52 (s a y s; 2H), 4,98 (d; 1H), 5,18 (d; 1H), 5,27 (d; 1H), 6,55
(d; 1H), 6,76 (d; 1H), 6,94 (t; 1H), 7,13 (t; 1H), 7,23 (t; 2H),
7,36 (d; 2H), 7,63 (s; 1H), 8,22 (d; 1H), 9,3 (s; 1H).
A una solución de
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[2-carboxibenzoil]amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida
(145 mg) disuelta en DMF (2 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (54,3
mg) y HOBt\cdotH_{2}O (43,3 mg) y se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Después de la reacción, a la mezcla de
reacción se le añadió una solución acuosa al 25% de amonio (19,2
\mul) y la agitación se mantuvo durante 14 horas a temperatura
ambiente, seguido de concentración a presión reducida para dar el
residuo que contenía el producto. Se realizó la misma purificación
que en el ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto mencionado anteriormente
(122 mg). Dicho compuesto se identificó como el compuesto deseado
por análisis HPLC y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 16,38 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 513
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu
(347 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(152 mg) en DMF (5 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (192 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (135 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el producto mencionado
anteriormente (276 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto del título por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 16,80 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 482
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu
(151 mg) en DMF (4 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (211 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (153 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto mencionado
anteriormente (153 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 14,57 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 499
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu
(365 mg) y ácido 2,3-dimetilbenzoico (150 mg) en DMF
(4 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (201 mg) y HOBt\cdotH_{2}O
(153 mg) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido
de concentración a presión reducida para dar el residuo que contenía
el producto. Se realizó la misma purificación que en el ejemplo 1.
Se obtuvo el compuesto mencionado anteriormente (280 mg). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis HPLC
y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 19,77 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 498
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu
(365 mg) y ácido
2-amino-3-hidroxibenzoico
(168 mg) en DMF (4 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (211 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (168 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto mencionado
anteriormente (130 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 15,55 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 501
Proceso
1
A una mezcla de
Boc-AHPBA-Thz-NH-tBu
(1,40 g; 3,0 mmol) se le añadieron MeOH (24 ml), H_{2}O (12 ml) y
OXONE (2,17 g; 3,6 mmol) y se agitó durante 14 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se extrajo después de la adición de
diclorometano y agua. La capa orgánica separada se lavó con una
solución al 5% de salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato de
magnesio, seguido de concentración de la misma a presión reducida.
El cristal obtenido por recristalización del residuo en
tolueno/n-hexano se purificó de nuevo por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano). De nuevo, el residuo obtenido se
purificó por recristalización en tolueno/n-hexano.
Se recuperó el compuesto mencionado anteriormente (0,25 g,
rendimiento del 17%).
Proceso
2
Al
Boc-AHPBA-Thz(O_{2})-NH-tBu
(200 mg) obtenido en el proceso 1 se le añadió una solución 1,4 N de
HCl/dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración para dar el residuo
que se disolvió en DMF (6 ml) y se neutralizó con trietilamina (0,06
g). A esto, se le añadieron ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(64 mg), EDC\cdotHCl (84 mg) y HOBt\cdotH_{2}O (64 mg) y se
agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, seguido de
concentración a presión reducida para dar el residuo que contenía el
producto. Se realizó la misma purificación que en el ejemplo 1. Se
obtuvo el compuesto mencionado anteriormente (60 mg). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis HPLC
y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 16,52 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 532
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-TBu
(365 mg) y ácido 3,5-dihidroxibenzoico (170 mg) en
DMF (5 ml) se le añadieron EDC\cdotHCl (211 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (168 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida
para dar el residuo que contenía el producto. Se realizó la misma
purificación que en el ejemplo 1. Se obtuvo el compuesto mencionado
anteriormente (70 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 15,68 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 502
Proceso
1
Una mezcla de ácido
(4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-5-metil-1,3-oxazolidina-4-carboxílico,
Boc-Oxz(Me)-OH (4,13 g), HOSu
(2,06 g) y EDC\cdotHCl (3,76 g) disuelta en 100 ml de
diclorometano se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente,
seguido de la adición de 3,75 ml de terc-butilamina
y agitación durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se lavó
consecutivamente con una solución acuosa al 3% de Na_{2}CO_{3},
HCl 1 N y una solución acuosa al 5% de NaCl y se secó sobre
anhídrido de sulfato de magnesio. Después de la evaporación del
disolvente, se realizó la recristalización del residuo obtenido en
n-hexano para producir 3,94 g del compuesto
mencionado anteriormente (rendimiento del 77%). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por espectroscopia ^{1}H
RMN.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 1,26 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 3,7-3,8
(a, 1H), 4,1-4,2 (a, 2H), 4,72 (a, 1H), 4,82 (a,
1H), 7,53 (a, 1H).
Proceso
2
Una mezcla de
Boc-AHPBA-OH\cdotDCHA (4,76 g) y
1,19 ml de bromuro de bencilo disuelto en 20 ml de DMF se agitó
durante una noche (aproximadamente 14 horas) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El
residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó
consecutivamente con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, con
una solución acuosa al 3% de carbonato disódico y con una solución
al 5% de salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio.
La recristalización del residuo en n-hexano produjo
3,11 mg del compuesto deseado (rendimiento del 81%).
Proceso
3
Una solución de
Boc-AHPBA-OBzl (1,15 g) obtenida en
el proceso 2 y HCl 4 N/dioxano (20 ml) en 20 ml de diclorometano se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo
obtenido se disolvió en 30 ml de DMF y se neutralizó con 0,42 ml de
Et_{3}N, seguido de la adición de ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(0,46 g), HOBt\cdotH_{2}O (0,46 g) y EDC\cdotHCl (0,63 mg) y
agitación durante una noche (aproximadamente 14 horas) a temperatura
ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó después de la
adición a la misma de diclorometano y de una solución acuosa al 5%
de bicarbonato sódico. La capa orgánica (capa de diclorometano) se
separó y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 5% de
bicarbonato sódico, con HCl 1 N y con una solución al 5% de
salmuera. Durante esta operación, el precipitado cristalino de la
capa orgánica se recuperó por filtración. El filtrado se secó sobre
anhídrido de sulfato de magnesio y se concentró para dar el residuo,
que también se recuperó. La recristalización del precipitado
cristalino combinado con el residuo produjo 0,71 g del compuesto
deseado (rendimiento del 56%).
Proceso
4
En una solución de
(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-AHPBA-OBzl
(0,64 g) obtenida en el proceso 3 en 20 ml de metanol, se introdujo
gas hidrógeno en presencia de Pd al 10%/C (30 mg) durante una noche
(durante aproximadamente 14 horas). La mezcla de reacción se filtró
y el filtrado se concentró. La recristalización del residuo en
acetona/n-hexano produjo 0,56 g del compuesto
mencionado anteriormente (rendimiento del 100%). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por espectroscopia ^{1}H RMN
y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
TOF-MASS: [M + H]+ 330
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,98 (s;
3H), 2,91 (d; 2H, J = 7,5 Hz), 4,34 (d; 1H, J = 3,6 Hz), 4,74 (m;
1H), 6,60 (d; 1H, J = 7,5 Hz), 6,91 (dd; 1H, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz),
7,1-7,3 (m; 5H), 7,62 (s; 1H),
8,8-9,0 (a; 1H)
Proceso
5
Una mezcla de
Boc-Oxz(Me)-NHtBu (286 mg) y
HCl 4 N/dioxano (2,5 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo
obtenido se disolvió en 4 ml de DMF y se neutralizó con Et_{3}N
(0,14 ml), seguido de la adición de
(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-AHPBA-OH
(362 mg), HOBt\cdotH_{2}O (164 mg) y EDC\cdotHCl (211 mg) y de
la agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo que
contenía el producto. La purificación se realizó de la misma manera
que en el ejemplo 1 para producir el compuesto mencionado
anteriormente (210 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por análisis HPLC, espectroscopia ^{1}H RMN y
espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 15,55 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 501
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 1,27 (s; 9H), 1,32 (d; 3H, J = 5,1 Hz), 1,60 (s; 3H),
4,00 (m; 3H), 4,28 (a; 3H), 5,06 (d; 1H, J = 5,4 Hz), 5,43 (d; 1H, J
= 3,6 Hz), 5,55 (d; 1H, J = 6,4 Hz), 6,57 (d; 1H, J = 8,7 Hz), 6,78
(d; 1H, J = 8,9 Hz), 6,94 (dd; 1H, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,16 (d; 1H,
J = 7,5 Hz), 7,24 (t; 2H, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz), 7,33 (d; 2H, J = 7,5
Hz), 7,74 (s; 1H), 8,15 (d; 1H, J = 7,9 Hz), 9,34 (s; 1H).
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu
(365 mg) y ácido
2-etil-3-hidroxibenzoico
(183 mg) se le añadieron EDC\cdotHCl (211 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (168 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida para dar el residuo que contenía el producto. La
purificación se realizó de la misma manera que en el ejemplo 1 para
producir el compuesto mencionado anteriormente (319 mg). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis HPLC,
^{1}H RMN y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 17,28 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 514
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 0,85 (t; 3H, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz), 1,25 (s; 9H), 2,35
(m; 2H); 2,74 (m; 2H), 3,00 (m; 1H), 3,20-3,40 (m;
1H), 4,35 (a; 1H), 4,55 (a; 1H), 4,77 (m; 2H), 5,05 (d; 1H, J = 9,3
Hz), 5,25 (d; 1H, J = 7,1 Hz), 6,5 (d; 1H, J = 7,1 Hz), 6 ,78 (d;
1H, J = 8,6 Hz), 6,94 (dd; 1H, J = 7,9 Hz, 9 Hz), 7,18 (d; 1H, J =
6,6 Hz), 7,22 (t; 2H, J = 7,1 Hz, 7,1 Hz), 7,38 (d; 2H, J = 7,5 Hz),
7,63 (s; 1H), 8,21 (d; 1H, J = 7,9 Hz), 9,31 (s; 1H).
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu
(365 mg) y ácido
3-hidroxi-2-propilbenzoico
(168 mg) en 4 ml de DMF se le añadieron EDC\cdotHCl (211 mg) y
HOBt\cdotH_{2}O (168 mg) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida para dar el residuo que contenía el producto. La
purificación se realizó de la misma manera que en el ejemplo 1 para
producir el compuesto deseado (130 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por análisis HPLC y
espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 18,04 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 528
Proceso
1
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu
(1,10 g) y ácido
2-metil-3,5-dinitrobenzoico
(ácido
3,5-dinitro-o-tolúico/0,75
g) en 15 ml de DMF se le añadieron EDC\cdotHCl (0,63 g) y
HOBt\cdotH_{2}O (0,45 g) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida para dar el residuo que contenía el producto. La
purificación se realizó de la misma manera que en el ejemplo 1 para
producir el compuesto mencionado anteriormente (1,08 g). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por análisis HPLC
y espectrometría de masas de tiempo de vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 19,42 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 574
Proceso
2
Se disolvió
(R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(2-metil-3,5-dinitrobenzoil)amino-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-carboxamida
(287 mg) en etanol (10 ml) y se gotearon en él polvo de hierro (279
mg) y una solución acuosa al 10% de ácido acético (15 ml), seguido
de agitación durante 1 hora a 50ºC, añadiendo 5 ml de HCl 1 N y 40
ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico y ajustando el
pH a 7,5. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (40
ml). El extracto se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida para dar el residuo que contenía el
producto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice para dar 30 mg del producto bruto que, además, se purificó
por HPLC preparativa para producir el compuesto mencionado
anteriormente (15 mg). Dicho compuesto se identificó como el
compuesto deseado por HPLC y espectrometría de masas de tiempo de
vuelo.
Tiempo de retención de HPLC: 13,45 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 514
Proceso
1
A una solución de
Boc-Thz-OH (6,99 g) y
HOBt\cdotH_{2}O (4,05 g) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se le
añadió EDC\cdotHCl (6,30 ml) y se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente, seguido de la adición al mismo de
2-metilbencilamina (4,46 mg) y agitación durante una
noche (durante aproximadamente 14 horas). La mezcla de reacción se
lavó consecutivamente con una solución acuosa al 3% de carbonato
sódico, con HCl 1 N y con una solución al 5% de salmuera y se secó
sobre anhídrido de sulfato de magnesio. Después de la evaporación
del disolvente, el residuo se disolvió de nuevo en 100 ml de
diclorometano, seguido de la adición al mismo de ácido
metanosulfónico (5,86 ml) y agitación durante 1 hora a temperatura
ambiente.
Después, se le añadieron 150 ml de agua y las
capas agitada y acuosa se separaron. La capa acuosa separada se
extrajo con 100 ml de diclorometano a pH 8 ajustado con carbonato
sódico. La capa de diclorometano separada se lavó con una solución
al 5% de salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio.
Después de la evaporación del disolvente, la recristalización del
residuo obtenido en acetato de etilo/n-hexano
produjo 6,04 g del compuesto mencionado anteriormente (rendimiento
del 85%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 2,56 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 3H),
3,2-3,4 (m, 1H), 3,86 (m, 1H),
4,0-4,2 (m, 2H), 4,2-4,3 (a, 2H),
7,0-7,2 (a, 4H), 8,34 (a, 1H).
Proceso
2
A una solución de
H-Thz-NH-Hzl(2-Me)
(5,83 g), Boc-AHPBA-OH (7,29 g) y
HOBt\cdotH_{2}O (3,34 g) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se le
añadió EDC\cdotHCl (5,19 g) y se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente
con una solución acuosa al 3% de carbonato sódico, con HCl 1 N y con
una solución al 5% de salmuera y se secó sobre anhídrido de sulfato
de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
disolvió de nuevo en 150 ml de diclorometano, seguido de la adición
al mismo de ácido metanosulfónico (4,82 ml) y se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente.
Después, se le añadieron 150 ml de agua y 14,8 ml
de una solución acuosa 5 N de NaOH, se agitó y las dos capas se
separaron. La capa de diclorometano se lavó con una solución salina
al 5% y se secó sobre anhídrido de sulfato de magnesio. Después de
la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en 150 ml de
acetato de etilo y la sustancia insoluble se retiró por filtración,
seguida de evaporación del disolvente para obtener polvo del
producto bruto (7,00 g). Se purificaron 2,00 g del polvo por
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH) para dar el
producto poco purificado. La recristalización del producto poco
purificado en acetato de etilo/n-hexano produjo 1,48
g del compuesto mencionado anteriormente (rendimiento del 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,2-1,4 (a, 2H), 2,20 (s, 3H),
2,2-2,4 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 1H),
3,14 (d, 2H, J = 16,8 Hz), 3,21 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,48 (d; 1H, J
= 9,6 Hz), 3,94 (d; 1H, J = 9,6 Hz), 4,1-4,3 (m,
1H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz),
6,8-7,1 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 3H),
7,9-8,1 (a, 1H).
Proceso
3
A una suspensión de
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bz(2-Me)
(414 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(167 mg) en 4 ml de DMF se le añadieron EDC (211 mg) y HOBt (149 mg)
y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que
contenía el producto. La purificación se realizó de la misma manera
que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el compuesto
mencionado anteriormente (500 mg). Dicho compuesto se identificó
como el compuesto deseado por ^{1}H RMN y espectrometría de masas
de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 19,34 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 548
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm: 1,83 (s; 3H), 2,23 (s; 3H), 2,78 (m; 2H), 3,10 (m;
1H), 3,20-3,40 (m; 1H), 4,18 (d; 1H, J = 6,0 Hz),
4,30 (d; 1H, J = 7,1 Hz), 4,38 (m; 2H), 4,78 (d; 1H, J = 7,8 Hz),
4,87 (t; 1H, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 5,03 (d; 1H, J = 10,0 Hz), 5,45
(d; 1H, J = 6,4 Hz), 6,55 (d; 1H, J = 7,2 Hz), 6,77 (d; 1H, J = 8,1
Hz), 6,93 (dd; 1H, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 7,12 (s a; 4H), 7,23 (s a;
3H), 7,32 (d; 2H, J = 6,0 Hz), 8,15 (d; 1H, J = 7,9 Hz), 8,35 (a;
1H), 9,37 (s; 1H)
Usando
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-Me)
(414 mg) y ácido
2-etil-3-hidroxibenzoico
(167 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (500 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 19,61 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 562
Usando
(2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHtBu
(414 mg) y ácido
2-etil-3-hidroxibenzoico
(167 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (500 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 19,61 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 542
Usando
(2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Me)
(414 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(167 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (500 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 19,89 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 576
Usando
(2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Me)
(414 mg) y ácido
2-etil-3-hidroxibenzoico
(167 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (500 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 19,61 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 590
Usando
(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHnBu
(183 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(76 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el compuesto
mencionado anteriormente (160 mg). Dicho compuesto se identificó
como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 17,24 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 500
Usando
Boc-Pro[4(S)-Cl]-NHtBu
(152 mg) y
(2S,3S)-(3-hidroxi-2-metilbenzoil-AHPBA-OH
(173 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 30 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (240 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 17,95 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 517
Usando
Boc-Pro[4(S)-Cl]-NHBzl(2-Me)
(171 mg) y
(3-hidroxi-2-metilbenzoil-AHPBA-OH
(168 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 30 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (230 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 20,44 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 564
Usando
Boc-AHPBA-Thz-NHBzl(2-Cl)
(276 mg) y ácido
2-metil-3-hidroxibenzoico
(83 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 30 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (160 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 20,06 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 569
Usando
Boc-AHPBA-Pro[4(S)Cl]-NHtBu
(429 mg) y ácido
2-etil-3-hidroxibenzoico
(155 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la
misma manera que se ha descrito en el ejemplo 32 para producir el
compuesto mencionado anteriormente (328 mg). Dicho compuesto se
identificó como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de
masas de tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 20,33 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 531
Usando el
(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-AHPBA-OH
preparado a partir de 173 mg de ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
de la misma manera que en el ejemplo 30 y
H-Thz-NH-Bzl(2,6-Me)
(125 mg), se realizaron la condensación y la purificación para
producir el compuesto mencionado anteriormente (234 mg). Dicho
compuesto se identificó como el compuesto deseado por HPLC y
espectrometría de masas de tiempo de vuelo como se describe a
continuación:
Tiempo de retención de HPLC: 20,69 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 562
Usando
(2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Cl)
(138 mg) y ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
(50 mg), se realizaron la condensación y la purificación de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 1 para producir el compuesto
mencionado anteriormente (100 mg). Dicho compuesto se identificó
como el compuesto deseado por HPLC y espectrometría de masas de
tiempo de vuelo como se describe a continuación.
Tiempo de retención de HPLC: 20,91 min. (Las
condiciones fueron las mismas que las del ejemplo 1).
TOF-MASS: [M + H]+ 597
Con el fin de confirmar que el compuesto
dipeptídico de la presente invención tiene características adecuadas
para el uso medicinal, por ejemplo, una excelente actividad
inhibidora de la proteasa de VIH y una menor citotoxicidad etc., se
realizaron los siguientes ensayos.
Ejemplo de ensayo
1
De acuerdo con un método que ya se ha informado
en las solicitudes (Yoshiaki Kiso,
Yuuki-gosei-kahaku-kyokai-shi,
vol. 52, 403-412 (1994), patente Japonesa pública Nº
170722 (1993), etc.), los compuestos de los ejemplos
1-42 se evaluaron para verificar la elevada
actividad inhibidora de la proteasa de VIH del compuesto dipeptídico
de la presente invención. Como control positivo, también se evaluó
para la comparación KNI-272 del que ya se ha
informado que muestra una elevada actividad inhibidora de la
proteasa de VIH (Yoshiaki Kiso,
Yuuki-gose-kagaku-kyokai-shi,
vol. 52, 403-412 (1994)).
La proteasa recombinante de VIH (Biochemistry,
250 (9), 264 (1990)) y el hepta-péptido
sintético
(H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-OH/sal
del ácido trifluoroacético) se usaron para ensayar la actividad de
la proteasa. El fragmento de péptido
H-Pro-Ile-Val-OH
formado por escisión entre -Tyr...Pro de dicho sustrato
después de una reacción en presencia de varias concentraciones del
compuesto ensayado a 37ºC durante 60 min. Se determinó por HPLC de
fase inversa y se calculó la velocidad inhibidora (con respecto a la
patente Japonesa pública sin examinar Nº 170722/1993).
Algunos ejemplos de los resultados de la
evaluación de la actividad inhibidora de la proteasa de VIH del
compuesto dipeptídico de la presente invención de acuerdo con el
método mencionado anteriormente se resumen en la Tabla 1 que también
incluye los resultados de la evaluación de
KNI-272[(R)-3-[(2S,3S)-3-(N-(isoquinolina-5-iloxi)acetilmetiltio-L-alanil)amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-1,3-tiazolidin-4-N'-t-butilcarboxamida
como otro control positivo que es un tipo hidroximetilcarboxamida de
tripéptido similar al compuesto dipeptídico de la presente invención
y que tiene un residuo
(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoílo.
Como muestran los resultados de la evaluación, cualquiera de los
compuestos peptídicos de la presente invención muestra una elevada
actividad inhibidora de la proteasa de VIH. La concentración del
compuesto ensayado representa la concentración final del mismo de la
mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de ensayo
2
La actividad anti-VIH del
compuesto dipeptídico de la presente invención se evaluó como se
describe a continuación. Esto es, la acción inhibidora del compuesto
sobre la formación de partículas del virus VIH que infecta a los
linfocitos T se evaluó por la potencia para prevenir la muerte de
los linfocitos T acompañada por tal infección vírica.
De acuerdo con un método de ensayo que ya se ha
informado en las solicitudes (H. Nakashima et al.,
Antimicrob. Agents Chemother. 36, 1249-1255
(1992), etc.), se evaluó la actividad anti-VIH
usando la línea celular MT-4 y el virus
HTLV-IIIB, se infectaron células
MT-4 (pocillos de 2,5 x 10^{4}, MOI:001) con dicho
virus HTLV-IIIB justo antes de la adición en una
placa de microtitulación de 96 pocillos en la que cada pocillo
contenía concentraciones diversas del compuesto ensayado. Al mismo
tiempo, con el fin de investigar la citotoxicidad de los compuestos
ensayados en la línea celular MT-4, se cultivó la
línea celular MT-4 no infectada en presencia de
varios tipos de compuesto ensayado. Después de 5 días de cultivo a
37ºC en un incubador de CO_{2}, el número de células en cada vial
se contó por el método MTT.
La actividad anti-VIH se expresó
como la concentración a la que se protege el 50% de la citotoxicidad
por la infección de VIH (EC_{50}, concentración eficaz del 50%):
la citotoxicidad se expresó como la concentración que muestra una
citotoxicidad del 50% por el compuesto ensayado (CC_{50},
concentración citotóxica del 50%). Se usó el virus cuyo valor
infeccioso fue de 3,8 x 10^{4} TCID 50/ml.
Los ejemplos de evaluación de EC_{50} de la
actividad anti-VIH y de CC_{50} de la
citotoxicidad se describen en la tabla 2 que también incluye los
resultados de la evaluación de KNI-272 como control
positivo. Como muestran los resultados, está claro que los
compuestos peptídicos de la presente invención tenían actividad
anti-VIH. Además, también está claro que muestran
una menor citotoxicidad. Esto es, la concentración para revelar
citotoxicidad es mucho superior que la concentración para prevenir
eficazmente la infección del virus VIH.
Ejemplo de ensayo
3
Las características metabólicas de los compuestos
dipéptido de la presente invención se evaluaron usando ratas. Los
compuestos ensayados disueltos en vehículo se inyectaron por vía
intraduodenal o intravenosa. Después de la administración, se tomó
sangre y se ensayó la concentración del compuesto ensayado residual
en plasma. La dosis del compuesto ensayado se describe en la tabla
3. También se describen en la tabla 3 farmacoquinéticos tales como
AUC (área bajo la curva), MRT (tiempo medio de residencia),
t_{1/2}(\lambda) (vida media) y el parámetro F
(biodisponibilidad tras la administración intraduodenal), en la que
también se describen los resultados del derivado tripéptido
KNI-272 como control.
Como muestran los resultados, está claro que el
alto nivel en plasma del dipéptido de la presente invención podría
mantenerse durante más tiempo que el KNI-272 como
control a causa de su estabilidad in vivo.
El compuesto dipeptídico de la presente invención
puede administrarse oralmente de acuerdo con la prescripción
descrita a continuación, tal como cápsulas. Por ejemplo, la
preparación farmacéutica que comprende el compuesto del ejemplo 21
como ingrediente activo puede prepararse en forma de cápsulas
empaquetando lactosa en polvo fino, estearato de magnesio en una
cápsula de gelatina cuya composición se describe en la tabla 4. La
cantidad de dicho compuesto de tipo péptido en una cápsula puede
seleccionarse dependiendo de la vía de administración y de la
duración de la dosis.
| Composición en una cápsula | |
| Compuesto del ejemplo 21 | 20,0% (p/p) |
| Lactosa | 79,5% (p/p) |
| Estearato de magnesio | 0,5% (p/p) |
Claims (12)
1. Un nuevo compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula
general (I):
Fórmula general
(I)
en la que R_{1} representa un
grupo hidrocarburo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, o un
grupo heterocíclico donde más de un átomo de carbono en dicho
hidrocarburo monocíclico puede estar sustituido con heteroátomos que
comprenden 3 o menos grupos sustituidos en dicho grupo cíclico, X
representa un grupo metileno (-CH_{2}-), un grupo clorometileno
(-CH(Cl)-), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un
grupo sulfonilo (-SO_{2}-), cada uno de R_{21} y R_{22}
representa un átomo de hidrógeno o un hidrocarburo alifático que
tiene 1-6 carbonos que puede ser lineal o
ramificado. R_{3} representa un hidrocarburo alifático que tiene
1-6 átomos de carbono y que puede ser lineal o
ramificado o un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo
monocíclico aromático que tiene 12 o menos carbonos en total, donde
el esqueleto de la cadena carbonada que compone el grupo
hidrocarburo puede ser lineal o ramificado o un átomo de halógeno
puede estar sustituido en un anillo aromático de tal grupo
hidrocarburo monocíclico
aromático.
2. Un nuevo compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula
general (II):
Fórmula general
II
en la que X, R_{21}, R_{22} y
R_{3} representan, respectivamente, el mismo grupo que en la
fórmula general (I) mencionada anteriormente, R_{11} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo hidroxilo y R_{12}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático
que tiene 1-4 carbonos y que puede ser lineal o
ramificado.
3. Un nuevo compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula
general (III):
\newpage
Fórmula general
III
en la que X, R_{21} y R_{22}
representan, respectivamente, el mismo grupo que X, R_{21} y
R_{22} en la fórmula (I) mencionada anteriormente y R_{11} y
R_{12} representan, respectivamente, el mismo grupo R_{11} y
R_{12} que en la fórmula general (II) mencionada
anteriormente.
4. Un nuevo compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula
general (IV):
Fórmula general
IV
en la que X, R_{21} y R_{22}
representan, respectivamente, el mismo grupo que en la fórmula
general (I) mencionada anteriormente y R_{11} y R_{12}
representan, respectivamente, el mismo grupo que en la fórmula
general (II) mencionada anteriormente, cada uno de R_{31},
R_{32} y R_{33} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo hidrocarburo alifático que tiene
1-4 carbonos y que puede ser lineal o
ramificado.
5. Un nuevo compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula
general (V):
\newpage
Fórmula general
V
en la que R_{11} representa un
grupo amino o un grupo hidroxilo, R_{12} representa un grupo
metilo o un grupo etilo y cada uno de R_{21} y R_{22} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo.
6. Un nuevo compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la fórmula
general (VI).
Fórmula general
VI
en la que R_{11} representa un
grupo amino o un grupo hidroxilo, R_{13} representa un grupo
metilo o un grupo etilo, cada uno de R_{21} y R_{22} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, cada uno de R_{31},
R_{32} y R_{33} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo
metilo.
7. El compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente equivalente del mismo de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que X es un átomo de azufre.
8. El compuesto dipeptídico o una sal
farmacéuticamente equivalente del mismo de acuerdo con la
reivindicaciones 4 en el que X es un átomo de azufre, cada R_{21},
R_{22}, R_{31} y R_{12} representa un grupo metilo; cada
R_{32} y R_{33} representa un átomo de hidrógeno; y R_{11}
representa un grupo hidroxilo.
9. Un agente anti-SIDA que
comprende el nuevo compuesto dipeptídico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo de las reivindicaciones 1-8 como
ingrediente activo.
10. Método de preparación de un compuesto
dipeptídico de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la
etapa de reacción de N-acilación entre un compuesto
de fórmula (IX):
\newpage
Fórmula general
IX
y un ácido carboxílico de fórmula
general
(XIII)
Fórmula general
XIII
en la que X, R_{1}, R_{3},
R_{21} y R_{22} representan, respectivamente, lo mismo que X,
R_{1}, R_{3}, R_{21} y R_{22} en la fórmula general (I)
mencionada
anteriormente.
11. Método de acuerdo con la reivindicación 10 en
el que X es un átomo de azufre.
12. Uso de un compuesto dipeptídico de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del SIDA mediante la supresión de la
proliferación del virus VIH.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18815195 | 1995-06-30 | ||
| JP18815195 | 1995-06-30 | ||
| JP14067896 | 1996-05-10 | ||
| JP14067896 | 1996-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2220963T3 true ES2220963T3 (es) | 2004-12-16 |
Family
ID=26473119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96304764T Expired - Lifetime ES2220963T3 (es) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | Inhibidores de la proteasa del vih. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5932550A (es) |
| EP (1) | EP0751145B1 (es) |
| AT (1) | ATE266039T1 (es) |
| AU (1) | AU705193B2 (es) |
| CA (1) | CA2179935C (es) |
| DE (1) | DE69632365T2 (es) |
| DK (1) | DK0751145T3 (es) |
| ES (1) | ES2220963T3 (es) |
| NO (1) | NO314730B1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| EP1039886A4 (en) * | 1997-12-08 | 2001-05-16 | Scripps Research Inst | A SMALL P3 REMAINING HIV / FIV PROTEASE INHIBITOR |
| US6803466B1 (en) * | 1997-12-08 | 2004-10-12 | The Scripps Research Institute | HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue |
| US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
| CA2378480A1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-15 | Tripep Ab | Pharmaceutical compositions containing tripeptides |
| NZ514017A (en) * | 1999-12-28 | 2003-10-31 | Japan Energy Corp | Novel dipeptide compound and medicinal use thereof |
| US6287688B1 (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Partially oriented poly(trimethylene terephthalate) yarn |
| HN2002000136A (es) * | 2001-06-11 | 2003-07-31 | Basf Ag | Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| US7169932B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-01-30 | Pfizer Inc. | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis |
| US7094909B2 (en) | 2001-06-11 | 2006-08-22 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
| US6593455B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-07-15 | Tripep Ab | Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof |
| WO2003024995A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Tripep Ab | Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof |
| US20050096319A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-05 | Balzarini Jan M.R. | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
| EP1603546A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-12-14 | Tripep AB | Glycinamide derivative for inhibiting hiv replication |
| US6955002B2 (en) * | 2003-03-18 | 2005-10-18 | Sandel Medical Industries Llc | Medication marking system |
| WO2005026114A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses |
| EP1692104A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Inc. | Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors |
| JP2007513142A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー インコーポレイテッド | プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物の製造法 |
| KR20060100457A (ko) * | 2003-12-04 | 2006-09-20 | 화이자 인코포레이티드 | 입체이성질체가 증대된 아민의 제조 방법 |
| ES2642883T3 (es) * | 2011-05-31 | 2017-11-20 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| WO2012166390A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| EP2714662B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-10-11 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03500772A (ja) * | 1987-10-21 | 1991-02-21 | ジ・アップジョン・カンパニー | （１‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐２‐ヘテロサイクリック）エチル基を含有するレニン抑制物質類 |
| US4963655A (en) * | 1988-05-27 | 1990-10-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors |
| US5086165A (en) * | 1989-03-08 | 1992-02-04 | Washington University | Inhibitors of retroviral protease with a ketomethylene isosteric replaced amide bond |
| US5342922A (en) * | 1989-03-08 | 1994-08-30 | Washington University | Inhibitors of retroviral protease |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| US5212157A (en) * | 1989-06-06 | 1993-05-18 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibitors |
| US5126326A (en) * | 1989-06-06 | 1992-06-30 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibiting peptide derivatives |
| DE4001236A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Bayer Ag | Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als arzneimittel gegen retroviren |
| EP0438311A3 (en) * | 1990-01-19 | 1992-07-01 | Merck & Co. Inc. | Di- and tripeptide renin inhibitors |
| AU8740991A (en) * | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Upjohn Company, The | Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics |
| US5188950A (en) * | 1990-10-11 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing HIV protease inhibitors |
| US5192668A (en) * | 1990-10-11 | 1993-03-09 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of protease inhibitor |
| US5187074A (en) * | 1990-10-11 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Method of hydroxylation with ATCC 55086 |
| US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| WO1992009297A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Hiv protease inhibitors |
| CA2056911C (en) * | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| IL100899A (en) * | 1991-02-08 | 1997-06-10 | Sankyo Co | Beta-amino-alpha- hydroxycarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IE922316A1 (en) * | 1991-07-17 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Retroviral protease inhibitors |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US5644028A (en) * | 1992-05-13 | 1997-07-01 | Japan Energy Corporation | Process for producing peptide derivatives and salts therefor |
| AU662434B2 (en) * | 1992-08-07 | 1995-08-31 | Sankyo Company Limited | Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use |
| US5554653A (en) * | 1992-12-22 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| DE69329544T2 (de) * | 1992-12-22 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | HIV Protease hemmende Verbindungen |
| US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
| WO1994018192A1 (en) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| WO1994026749A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US5587514A (en) * | 1993-11-08 | 1996-12-24 | Emory University | Diastereoselective synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres |
| US5476874A (en) * | 1994-06-22 | 1995-12-19 | Merck & Co., Inc. | New HIV protease inhibitors |
| US5492910A (en) * | 1994-11-17 | 1996-02-20 | Bristol-Myers Squibb Co. | Retrocarbamate protease inhibitors |
| AU4953796A (en) * | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
-
1996
- 1996-06-26 CA CA2179935A patent/CA2179935C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 US US08/669,757 patent/US5932550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE69632365T patent/DE69632365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AU AU56285/96A patent/AU705193B2/en not_active Ceased
- 1996-06-28 DK DK96304764T patent/DK0751145T3/da active
- 1996-06-28 ES ES96304764T patent/ES2220963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 EP EP96304764A patent/EP0751145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AT AT96304764T patent/ATE266039T1/de active
- 1996-06-28 NO NO19962748A patent/NO314730B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-21 US US09/137,608 patent/US5962640A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU705193B2 (en) | 1999-05-20 |
| AU5628596A (en) | 1997-02-06 |
| US5962640A (en) | 1999-10-05 |
| EP0751145A2 (en) | 1997-01-02 |
| NO962748L (no) | 1997-01-02 |
| DE69632365D1 (de) | 2004-06-09 |
| US5932550A (en) | 1999-08-03 |
| EP0751145B1 (en) | 2004-05-06 |
| DK0751145T3 (da) | 2004-08-30 |
| NO962748D0 (no) | 1996-06-28 |
| EP0751145A3 (en) | 1997-10-08 |
| CA2179935A1 (en) | 1996-12-31 |
| ATE266039T1 (de) | 2004-05-15 |
| DE69632365T2 (de) | 2005-05-04 |
| CA2179935C (en) | 2010-09-07 |
| NO314730B1 (no) | 2003-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2220963T3 (es) | Inhibidores de la proteasa del vih. | |
| ES2256421T3 (es) | Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). | |
| US7335677B2 (en) | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
| US6872805B2 (en) | Hepatitis C virus inhibitors | |
| ES2278944T3 (es) | Inhibidores de dpiv basados en glutaminilo. | |
| ES2336009T3 (es) | Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc. | |
| KR100611540B1 (ko) | 돌라스타틴 10 유도체 | |
| US20100190688A1 (en) | Tetrapeptide analogs | |
| JP2002363157A (ja) | 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| PT1214292E (pt) | Derivados de tirosina | |
| MXPA02010438A (es) | Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv. | |
| KR19980702112A (ko) | 트롬빈 억제제 | |
| JP2002265439A (ja) | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 | |
| US6222043B1 (en) | Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US6673772B2 (en) | Dipeptide compounds and their use as antiviral agents | |
| ES2322263T3 (es) | Mitroxiderivados de enalapril y compuestos relacionados con inhibidores de ace, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. | |
| US20070225344A1 (en) | Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis C virus | |
| AU2004240940A1 (en) | Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins | |
| US6291432B1 (en) | Tripeptide compounds and anti-AIDS medicine | |
| CA2548918A1 (en) | Alpha-amino acid derivatives and use thereof as medicines | |
| NZ260063A (en) | Aromatic derivatrives of 2,4-diamino-3-hydroxy carboxylic acid amides; and medicaments thereof | |
| IE912975A1 (en) | Phosphonopyrrolidine- and piperidine-containing¹pseudopeptides of the statin type, a process for their¹preparation and their use as medicaments against¹retroviruses | |
| TW419482B (en) | Acylated enol derivatives of <alpha>-ketoesters and <alpha>-ketoamides | |
| JPH10101654A (ja) | 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 | |
| JP3408379B2 (ja) | 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 |