JP2002363157A - 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物Info
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有
するため、グルコース不耐性及び高血糖と関する疾患の
処置に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２６】 （式中、環Ａは、場合によりシアノ基で置換されている
５員窒素含有複素環；Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ
1−Ｃ6）アルキレン鎖；Ｘは、単結合など；Ｒ1及びＲ2
は、それぞれ水素原子など；Ｒ3は、直鎖状若しくは分
岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなど；Ｙは、ＣＨ−ＮＯ2
などを表す）で示される化合物、存在するその相互異性
体、その光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのそ
の付加塩、その合成方法、並びにそれを含む医薬組成
物。
するため、グルコース不耐性及び高血糖と関する疾患の
処置に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２６】 （式中、環Ａは、場合によりシアノ基で置換されている
５員窒素含有複素環；Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ
1−Ｃ6）アルキレン鎖；Ｘは、単結合など；Ｒ1及びＲ2
は、それぞれ水素原子など；Ｒ3は、直鎖状若しくは分
岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなど；Ｙは、ＣＨ−ＮＯ2
などを表す）で示される化合物、存在するその相互異性
体、その光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのそ
の付加塩、その合成方法、並びにそれを含む医薬組成
物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野及び発明が解決しようとする課
題】本発明は、新規α−アミノ酸化合物、その調製方法
及びそれを含有する医薬組成物並びにジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）のインヒビターとしての
その使用に関する。
題】本発明は、新規α−アミノ酸化合物、その調製方法
及びそれを含有する医薬組成物並びにジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）のインヒビターとしての
その使用に関する。
【０００２】ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、多くの
ヒト組織に存在し、多くの病理に関わる膜セリンプロテ
アーゼである。
ヒト組織に存在し、多くの病理に関わる膜セリンプロテ
アーゼである。
【０００３】特に、ＤＰＰ ＩＶは、ＧＬＰ−１（グル
カゴン様ペプチド−１）の不活性化の原因であることが
示されている。ＧＬＰ−１は、膵臓におけるインスリン
分泌の重要な刺激物質であり、したがってグルコースの
血中濃度に対して直接に有益な効果を有する。したがっ
て、ＤＰＰ ＩＶの阻害は、グルコース不耐性及び例え
ば、非インスリン依存性糖尿病（II型糖尿病）又は肥満
のような高血糖と関連する疾患の処置において極めて有
望な手段を構成する。
カゴン様ペプチド−１）の不活性化の原因であることが
示されている。ＧＬＰ−１は、膵臓におけるインスリン
分泌の重要な刺激物質であり、したがってグルコースの
血中濃度に対して直接に有益な効果を有する。したがっ
て、ＤＰＰ ＩＶの阻害は、グルコース不耐性及び例え
ば、非インスリン依存性糖尿病（II型糖尿病）又は肥満
のような高血糖と関連する疾患の処置において極めて有
望な手段を構成する。
【０００４】ＤＰＰ ＩＶインヒビターは、既に文献に
おいて記載されており、例えば、ヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ０４９０３７９及びJournal Adv. Exp. Med. Biol. 1
997,421, 157-160においてアミド化合物が、そしてドイ
ツ特許出願ＤＥ１９８２６９７２においてカルバマート
化合物が記載されている。
おいて記載されており、例えば、ヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ０４９０３７９及びJournal Adv. Exp. Med. Biol. 1
997,421, 157-160においてアミド化合物が、そしてドイ
ツ特許出願ＤＥ１９８２６９７２においてカルバマート
化合物が記載されている。
【０００５】更に、アルギニンのアナログであるα−ア
ミノ酸化合物は、中枢及び末梢神経系の病理、胃腸及び
泌尿器系機能障害の病理、並びに心臓血管又は気管支肺
系と関連する病理の処置におけるＮＯ−シンターゼのイ
ンヒビターとしての使用が国際特許出願ＷＯ９６/２７
５９３に記載されている。
ミノ酸化合物は、中枢及び末梢神経系の病理、胃腸及び
泌尿器系機能障害の病理、並びに心臓血管又は気管支肺
系と関連する病理の処置におけるＮＯ−シンターゼのイ
ンヒビターとしての使用が国際特許出願ＷＯ９６/２７
５９３に記載されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、ジペ
プチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有し、その特性の
ため、本発明の化合物はグルコース不耐性及び高血糖と
関連する疾患の処置において特に有用である。
プチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有し、その特性の
ため、本発明の化合物はグルコース不耐性及び高血糖と
関連する疾患の処置において特に有用である。
【０００７】更に特別には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１１】
【０００９】（式中、下記式：
【００１０】
【化１２】
【００１１】は、場合によりシアノ基で置換されている
５員窒素含有複素環を表し、 Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖
を表し、 Ｘは、単結合又はフェニレン基を表し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なってよく、それぞれ水素原
子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
を表し、 Ｙは、ＮＲ4又はＣＨ−ＮＯ2を表し、 Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基を表し、 Ｒ3は、Ｙが、ＣＨ−ＮＯ2を表す場合、直鎖状若しくは
分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ及びシアノから
選択される基を表すか、又はＹが、ＮＲ4を表す場合、
ニトロ及びシアノから選択される基を表す）で示される
化合物、存在する場合はその互変異性体、その光学異性
体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩〔但し、
同時に、下記式：
５員窒素含有複素環を表し、 Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖
を表し、 Ｘは、単結合又はフェニレン基を表し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なってよく、それぞれ水素原
子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
を表し、 Ｙは、ＮＲ4又はＣＨ−ＮＯ2を表し、 Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基を表し、 Ｒ3は、Ｙが、ＣＨ−ＮＯ2を表す場合、直鎖状若しくは
分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ及びシアノから
選択される基を表すか、又はＹが、ＮＲ4を表す場合、
ニトロ及びシアノから選択される基を表す）で示される
化合物、存在する場合はその互変異性体、その光学異性
体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩〔但し、
同時に、下記式：
【００１２】
【化１３】
【００１３】が、非置換５員窒素含有複素環を表し、Ａ
ｋが、基−（ＣＨ2）3−を表し、Ｘが、単結合を表し、
Ｙが、ＮＨを表し、そしてＲ3が、ニトロ基を表す化合
物は除外される〕に関する。
ｋが、基−（ＣＨ2）3−を表し、Ｘが、単結合を表し、
Ｙが、ＮＨを表し、そしてＲ3が、ニトロ基を表す化合
物は除外される〕に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】薬学的に許容されうる酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シ
ュウ酸等が非限定的な例として挙げることができる。
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シ
ュウ酸等が非限定的な例として挙げることができる。
【００１５】「５員窒素含有複素環」は、１、２又は３
個のヘテロ原子を含有する５員飽和単環式基であって、
ヘテロ原子のうち１個は窒素原子であり、存在する更な
るヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択され
る５員飽和単環式基を意味することが理解される。
個のヘテロ原子を含有する５員飽和単環式基であって、
ヘテロ原子のうち１個は窒素原子であり、存在する更な
るヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択され
る５員飽和単環式基を意味することが理解される。
【００１６】好ましい５員窒素含有複素環は、ピロリジ
ニル基及びチアゾリジニル基である。
ニル基及びチアゾリジニル基である。
【００１７】Ｒ2が、水素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物は、式（Ia）及び（Ib）：
物は、式（Ia）及び（Ib）：
【００１８】
【化１４】
【００１９】で表される２個の互変異性体の形態で存在
し、両者は本発明の不可欠な部分を形成する。
し、両者は本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２０】Ｒ3が、水素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物は、式（Ic）及び（Id）：
物は、式（Ic）及び（Id）：
【００２１】
【化１５】
【００２２】で表される２個の互変異性体の形態で存在
し、両者は本発明の不可欠な部分を形成する。
し、両者は本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２３】式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記式：
【００２４】
【化１６】
【００２５】が、場合によりシアノ基で置換されている
１−ピロリジニル基、又は場合によりシアノ基で置換さ
れている１，３−チアゾリジン−３−イル基を表す化合
物である。
１−ピロリジニル基、又は場合によりシアノ基で置換さ
れている１，３−チアゾリジン−３−イル基を表す化合
物である。
【００２６】式（Ｉ）の好ましい化合物は、アミド官能
基に対する立体配置αが（Ｓ）である化合物である。
基に対する立体配置αが（Ｓ）である化合物である。
【００２７】本発明の有利な態様は、Ａｋが基（Ｃ
Ｈ2）4を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｈ2）4を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】本発明の他の有利な態様は、下記式：
【００２９】
【化１７】
【００３０】が、シアノ基で置換されている１−ピロリ
ジニル基、又はシアノ基で置換されている１，３−チア
ゾリジン−３−イル基を表し、そしてＡｋが、基（ＣＨ
2）3を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
ジニル基、又はシアノ基で置換されている１，３−チア
ゾリジン−３−イル基を表し、そしてＡｋが、基（ＣＨ
2）3を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】本発明の更に有利な態様は、Ｘが単結合を
表す式（Ｉ）の化合物に関する。
表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】本発明の更に有利な態様は、Ｙが基ＮＲ4
（ここで、Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化
合物に関する。
（ここで、Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化
合物に関する。
【００３３】本発明の更に有利な態様は、Ｒ3がニトロ
基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
基を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】本発明の好ましい化合物としては、更に特
別に、Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−
２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチ
ル｝−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その
光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加
塩、Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２
−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝
−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その光学
異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、及
びＮ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾ
リジン−３−イル）−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニ
トログアニジン、その互変異性体、その光学異性体及び
薬学的に許容されうる酸とのその付加塩を挙げることが
できる。
別に、Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−〔（２Ｓ）−
２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチ
ル｝−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その
光学異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加
塩、Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−〔（２Ｓ）−２
−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オキソヘキシル｝
−Ｎ′−ニトログアニジン、その互変異性体、その光学
異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩、及
びＮ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−チアゾ
リジン−３−イル）−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニ
トログアニジン、その互変異性体、その光学異性体及び
薬学的に許容されうる酸とのその付加塩を挙げることが
できる。
【００３５】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製
方法であって、式（II）：
方法であって、式（II）：
【００３６】
【化１８】
【００３７】（式中、Ａｋ及びＸは、式（Ｉ）と同義で
あり、Ｐ1は、アミノ官能基保護基を表し、そしてＰ
2は、Ｐ1以外のアミノ官能基保護基を表す）の化合物
を、式（III）：
あり、Ｐ1は、アミノ官能基保護基を表し、そしてＰ
2は、Ｐ1以外のアミノ官能基保護基を表す）の化合物
を、式（III）：
【００３８】
【化１９】
【００３９】（式中、下記式：
【００４０】
【化２０】
【００４１】は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、
従来のペプチドカップリング条件下で反応させ、脱保護
した後、式（IV）：
従来のペプチドカップリング条件下で反応させ、脱保護
した後、式（IV）：
【００４２】
【化２１】
【００４３】（式中、下記式：
【００４４】
【化２２】
【００４５】、Ｐ1、Ａｋ及びＸは、上記と同義であ
る）の化合物を得て、次にその化合物を従来の有機化学
反応により変換し、続く脱保護反応により式（Ｉ）の化
合物を得て、その化合物を、必要であれば、従来の精製
技術により精製し、所望であれば、従来の分離技術によ
りその光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許
容されうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とす
る方法に関する。
る）の化合物を得て、次にその化合物を従来の有機化学
反応により変換し、続く脱保護反応により式（Ｉ）の化
合物を得て、その化合物を、必要であれば、従来の精製
技術により精製し、所望であれば、従来の分離技術によ
りその光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許
容されうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とす
る方法に関する。
【００４６】式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ie）：
（Ie）：
【００４７】
【化２３】
【００４８】（式中、下記式：
【００４９】
【化２４】
【００５０】、Ｒ1、Ａｋ及びＸは、式（Ｉ）と同義で
ある）の化合物も、式（Ｖ）：
ある）の化合物も、式（Ｖ）：
【００５１】
【化２５】
【００５２】（式中、Ｐ1、Ａｋ及びＸは、上記と同義
である）の化合物から出発して、その化合物を式（II
I）の化合物と従来のペプチドカップリング条件下で反
応させ、必要であれば脱保護した後、式（Ie）の化合物
を得て、その化合物を、必要であれば、従来の精製技術
により精製し、所望であれば、従来の分離技術によりそ
の光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容さ
れうる酸とのその付加塩に変換することによって得るこ
とができる。
である）の化合物から出発して、その化合物を式（II
I）の化合物と従来のペプチドカップリング条件下で反
応させ、必要であれば脱保護した後、式（Ie）の化合物
を得て、その化合物を、必要であれば、従来の精製技術
により精製し、所望であれば、従来の分離技術によりそ
の光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容さ
れうる酸とのその付加塩に変換することによって得るこ
とができる。
【００５３】新規であることに加えて、本発明の化合物
は、薬理学的に有用な特性を有する。本発明の化合物
は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有し、そ
の特性のため、本発明の化合物は、グルコース不耐性、
及びＩＩ型糖尿病又は肥満のような高血糖と関連する疾
患の処置において特に有用である。
は、薬理学的に有用な特性を有する。本発明の化合物
は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害特性を有し、そ
の特性のため、本発明の化合物は、グルコース不耐性、
及びＩＩ型糖尿病又は肥満のような高血糖と関連する疾
患の処置において特に有用である。
【００５４】本発明は、また、有効成分として少なくと
も１の式（Ｉ）の化合物を、１以上の適切な不活性で非
毒性の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせ
て含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物として
は、更に特別には、経口、非経口（静脈内、筋肉内若し
くは皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、
注射用製剤、飲用懸濁剤等を挙げることができる。
も１の式（Ｉ）の化合物を、１以上の適切な不活性で非
毒性の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせ
て含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物として
は、更に特別には、経口、非経口（静脈内、筋肉内若し
くは皮下）又は経鼻投与に適したもの、錠剤又は糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、
注射用製剤、飲用懸濁剤等を挙げることができる。
【００５５】有用な用量は、疾患の性質及び重篤度、投
与経路、患者の年齢及び体重、並びに関連する処置に応
じて適合させることが可能である。用量は、２４時間当
たり０．５mg〜２ｇに変えることができ、これを１回又
は数回に分けて投与する。
与経路、患者の年齢及び体重、並びに関連する処置に応
じて適合させることが可能である。用量は、２４時間当
たり０．５mg〜２ｇに変えることができ、これを１回又
は数回に分けて投与する。
【００５６】
【実施例】下記の実施例は本発明を説明するが、本発明
をいかようにも制限するものではない。
をいかようにも制限するものではない。
【００５７】使用される出発物質は既知の生成物である
か、又は既知の方法に従って調製される。
か、又は既知の方法に従って調製される。
【００５８】実施例に記載された化合物の構造は、通常
の分光分析技術（赤外線、ＮＭＲ，質量分析法）に従っ
て測定された。
の分光分析技術（赤外線、ＮＭＲ，質量分析法）に従っ
て測定された。
【００５９】表現「立体配置（２α）又は（２β）の化
合物」は、絶対配置（２Ｒ）及び（２Ｓ）の化合物から
選択される化合物を意味し、化合物（２α）が絶対配置
（２Ｒ）の化合物を表す場合、化合物（２β）は化合物
（２Ｓ）を表すことが理解される。
合物」は、絶対配置（２Ｒ）及び（２Ｓ）の化合物から
選択される化合物を意味し、化合物（２α）が絶対配置
（２Ｒ）の化合物を表す場合、化合物（２β）は化合物
（２Ｓ）を表すことが理解される。
【００６０】実施例１：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−
５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５
−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ
−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−
ニトログアニジン （２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン１０mmol、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１０mmol及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１０mmolをジメチルホルムアミドに溶
解したＮ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ5−
〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−オルニチ
ン１０mmolに加えた。室温で一晩撹拌した後、形成され
たジシクロヘキシルウレアを濾別し、次にジメチルホル
ムアミドを蒸発させて除去した。得られた残渣をシリカ
上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エ
タノール９５／５）により精製して、目的生成物を得
た。
５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５
−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ
−１−ピロリジニル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−
ニトログアニジン （２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン１０mmol、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１０mmol及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１０mmolをジメチルホルムアミドに溶
解したＮ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ5−
〔（イミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−オルニチ
ン１０mmolに加えた。室温で一晩撹拌した後、形成され
たジシクロヘキシルウレアを濾別し、次にジメチルホル
ムアミドを蒸発させて除去した。得られた残渣をシリカ
上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エ
タノール９５／５）により精製して、目的生成物を得
た。
【００６１】工程Ｂ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５
−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−
オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 ジオキサン中の４N塩酸溶液を、ジオキサンに溶解した
前記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。室温で２
４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて除去し、水を加
え、溶液を凍結乾燥して、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ３９．５８ ６．０４ ２９．３７ １０．６２ 実測値 ４０．３５ ６．００ ２９．００ １０．９０
−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−
オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 ジオキサン中の４N塩酸溶液を、ジオキサンに溶解した
前記工程で得られた化合物１０mmolに加えた。室温で２
４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて除去し、水を加
え、溶液を凍結乾燥して、目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ３９．５８ ６．０４ ２９．３７ １０．６２ 実測値 ４０．３５ ６．００ ２９．００ １０．９０
【００６２】実施例２：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−
５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−
Ｎ′−シアノグアニジンセスキ塩酸塩 工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オル
ニチル〕−ピロリジン （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピ
ロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法
に従って目的生成物を得た。
５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−
Ｎ′−シアノグアニジンセスキ塩酸塩 工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オル
ニチル〕−ピロリジン （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピ
ロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法
に従って目的生成物を得た。
【００６３】工程Ｂ：１−〔（Ｓ)−Ｎ2−（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mm
olを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気
圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発
させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得
た。
ルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mm
olを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気
圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発
させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得
た。
【００６４】工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロ
リジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−シアノグア
ニジン 前記工程で得られた化合物及びＮａＮ（ＣＮ）2から出
発して、Synthesis 1975, 332に記載の方法に従って目
的生成物を得た。
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロ
リジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−シアノグア
ニジン 前記工程で得られた化合物及びＮａＮ（ＣＮ）2から出
発して、Synthesis 1975, 332に記載の方法に従って目
的生成物を得た。
【００６５】工程Ｄ：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ′
−シアノグアニジンセスキ塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．０３ ７．０６ ２７．３７ １７．３２ 実測値 ４３．２６ ７．２３ ２６．８２ １６．８５
−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ′
−シアノグアニジンセスキ塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．０３ ７．０６ ２７．３７ １７．３２ 実測値 ４３．２６ ７．２３ ２６．８２ １６．８５
【００６６】実施例３：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−
５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソ
ペンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジン 工程Ａ：３−｛（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）−Ｎ2−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−
メトキシ）−カルボニル〕−オルニチル｝−１，３−チ
アゾリジン （Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ2
−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）−カル
ボニル〕−オルニチン及び１，３−チアゾリジンから出
発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生
成物を得た。
５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソ
ペンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジン 工程Ａ：３−｛（Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル）−Ｎ2−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−
メトキシ）−カルボニル〕−オルニチル｝−１，３−チ
アゾリジン （Ｓ）−Ｎ5−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ2
−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）−カル
ボニル〕−オルニチン及び１，３−チアゾリジンから出
発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目的生
成物を得た。
【００６７】工程Ｂ：３−｛（Ｓ）−Ｎ2−〔（９Ｈ−
フルオレン−９−イル−メトキシ）−カルボニル〕−オ
ルニチル｝−１，３−チアゾリジン塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
フルオレン−９−イル−メトキシ）−カルボニル〕−オ
ルニチル｝−１，３−チアゾリジン塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００６８】工程Ｃ：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソペ
ンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジン 前記工程で得られた化合物及びＮａＮ（ＣＮ）2から出
発して、Synthesis 1975, 332に記載の方法に従って目
的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４４．４３ ６．７１ ３１．０８ １１．８６ 実測値 ４４．４１ ６．６８ ３０．１８ １０．５２
−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキソペ
ンチル〕−Ｎ′−シアノグアニジン 前記工程で得られた化合物及びＮａＮ（ＣＮ）2から出
発して、Synthesis 1975, 332に記載の方法に従って目
的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ４４．４３ ６．７１ ３１．０８ １１．８６ 実測値 ４４．４１ ６．６８ ３０．１８ １０．５２
【００６９】実施例４：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ−
６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−
Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチンを
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシ−カルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシンに代えて、
実施例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。
６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−
Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチンを
（Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシ−カルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシンに代えて、
実施例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７０】実施例５：Ｎ1−〔（４Ｓ）−４−アミノ
−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−
Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン
二塩酸塩 工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オル
ニチル〕−ピロリジン （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピ
ロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法
に従って目的生成物を得た。
−５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−
Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン
二塩酸塩 工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オル
ニチル〕−ピロリジン （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピ
ロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法
に従って目的生成物を得た。
【００７１】工程Ｂ：１−〔（Ｓ)−Ｎ2−（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mm
olを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気
圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発
させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得
た。
ルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mm
olを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気
圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発
させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得
た。
【００７２】工程Ｃ：Ｎ1−｛（４Ｓ）−４−〔（tert
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピ
ロリジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ2−メチル−
２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン 前記工程で得られた化合物及びＮ−メチル−１−メチル
チオ−２−ニトロ−エチレンアミンから出発して、Bioo
rg. Med. Chem. 1997, 7 (23), 3045-3048に記載の方法
に従って目的生成物を得た。
−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピ
ロリジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ2−メチル−
２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン 前記工程で得られた化合物及びＮ−メチル−１−メチル
チオ−２−ニトロ−エチレンアミンから出発して、Bioo
rg. Med. Chem. 1997, 7 (23), 3045-3048に記載の方法
に従って目的生成物を得た。
【００７３】工程Ｄ：Ｎ1−〔（４Ｓ）−４−アミノ−
５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ
2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二
塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ
2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン二
塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７４】実施例６：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−
５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−
Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オル
ニチル〕−ピロリジン （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピ
ロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法
に従って目的生成物を得た。
５−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−
Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 工程Ａ：１−〔（Ｓ)−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−オル
ニチル〕−ピロリジン （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及びピ
ロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法
に従って目的生成物を得た。
【００７５】工程Ｂ：１−〔（Ｓ)−Ｎ2−（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mm
olを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気
圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発
させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得
た。
ルオキシカルボニル）−オルニチル〕−ピロリジン エタノールに溶解した前記工程で得られた化合物１０mm
olを、１０％パラジウム担持炭の存在下、室温及び大気
圧で６時間水素化した。次に反応混合物を濾過し、蒸発
させ、水を加えた後、凍結乾燥して、目的生成物を得
た。
【００７６】工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロ
リジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ″−シアノ−
Ｎ′−メチルグアニジン 前記工程で得られた化合物、Ｎ−シアノイミド−Ｓ，Ｓ
−ジメチルジチオカルボナート及びメチルアミンから出
発して、Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (1), 53-61に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−（１−ピロ
リジニル）−５−オキソペンチル｝−Ｎ″−シアノ−
Ｎ′−メチルグアニジン 前記工程で得られた化合物、Ｎ−シアノイミド−Ｓ，Ｓ
−ジメチルジチオカルボナート及びメチルアミンから出
発して、Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (1), 53-61に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７７】工程Ｄ：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ−５
−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ″
−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２６７；〔Ｍ＋Ｃｌ〕+＝３０
１；〔Ｍ−Ｈ〕-＝２６５
−（１−ピロリジニル）−５−オキソペンチル〕−Ｎ″
−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２６７；〔Ｍ＋Ｃｌ〕+＝３０
１；〔Ｍ−Ｈ〕-＝２６５
【００７８】実施例７：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−
５−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−
３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログア
ニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンを（４Ｒ）−４−シ
アノ−１，３−チアゾリジンに代えて、実施例１に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．１４ ５．１６ ２７．８７ ９．１１ １０．０８ 実測値 ３４．３２ ５．１１ ２７．７０ ９．２３ １０．４４
５−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン−
３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログア
ニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンを（４Ｒ）−４−シ
アノ−１，３−チアゾリジンに代えて、実施例１に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．１４ ５．１６ ２７．８７ ９．１１ １０．０８ 実測値 ３４．３２ ５．１１ ２７．７０ ９．２３ １０．４４
【００７９】実施例８：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−
５−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−
３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログア
ニジン塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−５−〔２−カルバモイル−
１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチ
ル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンを（±）−１，３−
チアゾリジン−２−カルボキサミドに代えて、実施例１
の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
５−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−
３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログア
ニジン塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−５−〔２−カルバモイル−
１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５−オキソペンチ
ル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンを（±）−１，３−
チアゾリジン−２−カルボキサミドに代えて、実施例１
の工程Ａに記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８０】工程Ｂ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２α）
−２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イ
ル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
塩酸塩 前記工程Ａで得られたジアステレオ異性体の混合物を、
シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ９０／１０／０．５）に
より分離した。この方法で分離したジアステレオ異性体
の最初のものが目的生成物であった。
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２α）
−２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イ
ル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
塩酸塩 前記工程Ａで得られたジアステレオ異性体の混合物を、
シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ９０／１０／０．５）に
より分離した。この方法で分離したジアステレオ異性体
の最初のものが目的生成物であった。
【００８１】工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−〔（tert−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２α）
−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５
−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン イミダゾール２０mmolを、ピリジンに溶解した前記工程
で得られた化合物１０mmolに加え、次に反応混合物を−
３０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ４０mmolを滴下した。次
に温度を１時間かけて−２０℃にした。次にピリジンを
蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液
を洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、得られた残渣を、シ
リカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン
／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．５）により
精製して、目的生成物を得た。
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−５−〔（２α）
−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３−イル〕−５
−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジン イミダゾール２０mmolを、ピリジンに溶解した前記工程
で得られた化合物１０mmolに加え、次に反応混合物を−
３０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ４０mmolを滴下した。次
に温度を１時間かけて−２０℃にした。次にピリジンを
蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液
を洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、得られた残渣を、シ
リカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン
／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．５）により
精製して、目的生成物を得た。
【００８２】工程Ｄ：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５
−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３
−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニ
ジン塩酸塩 前記工程Ｃで得られた化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．１４ ５．１６ ２７．８７ ９．１１ １０．０８ 実測値 ３４．４１ ４．９３ ２７．６７ ９．３５ ９．７１
−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３
−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニ
ジン塩酸塩 前記工程Ｃで得られた化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．１４ ５．１６ ２７．８７ ９．１１ １０．０８ 実測値 ３４．４１ ４．９３ ２７．６７ ９．３５ ９．７１
【００８３】実施例９：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−
５−〔（２β）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−
３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログア
ニジン塩酸塩 実施例８の工程Ｂで分離されたジアステレオ異性体の２
番目のものから出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに記
載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：ＬＣ／ＥＳＩ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３１６
５−〔（２β）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−
３−イル〕−５−オキソペンチル｝−Ｎ′−ニトログア
ニジン塩酸塩 実施例８の工程Ｂで分離されたジアステレオ異性体の２
番目のものから出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに記
載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：ＬＣ／ＥＳＩ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３１６
【００８４】実施例１０：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ
−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−
Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及びピロ
リジンから出発して実施例１に記載の方法に従って目的
生成物を得た。
−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−
Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及びピロ
リジンから出発して実施例１に記載の方法に従って目的
生成物を得た。
【００８５】実施例１１：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ
−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して実施例１に
記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．４４ ６．３８ ２８．１９ １０．１９ 実測値 ４１．６６ ６．３１ ２７．７８ １０．１８
−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して実施例１に
記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．４４ ６．３８ ２８．１９ １０．１９ 実測値 ４１．６６ ６．３１ ２７．７８ １０．１８
【００８６】実施例１２：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ
−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキ
ソヘキシル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び１，
３−チアゾリジンから出発して実施例１に記載の方法に
従って目的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０５；〔Ｍ−Ｈ〕-＝３０３
−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキ
ソヘキシル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び１，
３−チアゾリジンから出発して実施例１に記載の方法に
従って目的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０５；〔Ｍ−Ｈ〕-＝３０３
【００８７】実施例１３：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ
−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン
−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログ
アニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（４
Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して
実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１１ ５．５１ ２６．８０ ８．７６ ９．６９ 実測値 ３６．３６ ５．４９ ２６．６８ ８．８１ １０．０４
−６−〔（４Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジン
−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログ
アニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び（４
Ｒ）−４−シアノ−１，３−チアゾリジンから出発して
実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１１ ５．５１ ２６．８０ ８．７６ ９．６９ 実測値 ３６．３６ ５．４９ ２６．６８ ８．８１ １０．０４
【００８８】実施例１４：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ
−６−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン
−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログ
アニジン塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−６−〔２−カルバモイル−
１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシ
ル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び
（±）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドか
ら出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目
的生成物を得た。
−６−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン
−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログ
アニジン塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−６−〔２−カルバモイル−
１，３−チアゾリジン−３−イル〕−６−オキソヘキシ
ル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ6−〔（イ
ミノ）−（ニトロアミノ）−メチル〕−リシン及び
（±）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミドか
ら出発して、実施例１の工程Ａに記載の方法に従って目
的生成物を得た。
【００８９】工程Ｂ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−〔（tert−
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−６−〔（２α）
−２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イ
ル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
塩酸塩 前記工程Ａで得られたジアステレオ異性体の混合物を、
シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ９０／１０／０．５）に
より分離した。この方法で分離したジアステレオ異性体
の最初のものが目的生成物であった。
ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−６−〔（２α）
−２−カルバモイル−１，３−チアゾリジン−３−イ
ル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジン
塩酸塩 前記工程Ａで得られたジアステレオ異性体の混合物を、
シリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ９０／１０／０．５）に
より分離した。この方法で分離したジアステレオ異性体
の最初のものが目的生成物であった。
【００９０】工程Ｃ：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６
−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３
−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニ
ジン塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例８の工
程Ｃ及びＤに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１１ ５．５１ ２６．８０ ８．７６ ９．６９ 実測値 ３６．５２ ５．４９ ２６．８５ ９．２６ ９．５１
−〔（２α）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン−３
−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニ
ジン塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例８の工
程Ｃ及びＤに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１１ ５．５１ ２６．８０ ８．７６ ９．６９ 実測値 ３６．５２ ５．４９ ２６．８５ ９．２６ ９．５１
【００９１】実施例１５：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ
−６−〔（２β）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン
−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログ
アニジン塩酸塩 実施例１４の工程Ｂで分離されたジアステレオ異性体の
２番目のものから出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに
記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１１ ５．５１ ２６．８０ ８．７６ ９．６９ 実測値 ３６．５０ ５．４９ ２６．００ ９．６６ ９．６６
−６−〔（２β）−２−シアノ−１，３−チアゾリジン
−３−イル〕−６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログ
アニジン塩酸塩 実施例１４の工程Ｂで分離されたジアステレオ異性体の
２番目のものから出発して、実施例８の工程Ｃ及びＤに
記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．１１ ５．５１ ２６．８０ ８．７６ ９．６９ 実測値 ３６．５０ ５．４９ ２６．００ ９．６６ ９．６６
【００９２】実施例１６：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ
−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
５−オキソペンチル｝−Ｎ′−シアノグアニジンセスキ
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施
例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．０３ ７．０６ ２７．３７ １７．３２ 実測値 ４３．２６ ７．２３ ２６．８２ １６．８５
−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
５−オキソペンチル｝−Ｎ′−シアノグアニジンセスキ
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施
例２に記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．０３ ７．０６ ２７．３７ １７．３２ 実測値 ４３．２６ ７．２３ ２６．８２ １６．８５
【００９３】実施例１７：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ
−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２
に記載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９２；〔Ｍ−Ｈ〕-＝２９０
−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
６−オキソヘキシル｝−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２
に記載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９２；〔Ｍ−Ｈ〕-＝２９０
【００９４】実施例１８：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ
−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキ
ソヘキシル〕−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３
−チアゾリジンから出発して、実施例２に記載の方法に
従って目的生成物を得た。
−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキ
ソヘキシル〕−Ｎ′−シアノグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３
−チアゾリジンから出発して、実施例２に記載の方法に
従って目的生成物を得た。
【００９５】実施例１９：Ｎ1−〔（４Ｓ）−４−アミ
ノ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オ
キソペンチル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−
エチレンジアミン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
１，３−チアゾリジンから出発して、実施例５に記載の
方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３５．１１ ６．１６ １８．６１ ８．５２ １８．８４ 実測値 ３５．５４ ５．９９ １８．０４ ８．６１ １９．５１
ノ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オ
キソペンチル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−
エチレンジアミン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
１，３−チアゾリジンから出発して、実施例５に記載の
方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３５．１１ ６．１６ １８．６１ ８．５２ １８．８４ 実測値 ３５．５４ ５．９９ １８．０４ ８．６１ １９．５１
【００９６】実施例２０：Ｎ1−〔（５Ｓ）−５−アミ
ノ−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕
−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミ
ン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及びピロリ
ジンから出発して、実施例５に記載の方法に従って目的
生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．９４ ７．３１ １８．８１ １９．０５ 実測値 ４１．８７ ７．２６ １８．３４ １９．７５
ノ−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕
−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミ
ン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及びピロリ
ジンから出発して、実施例５に記載の方法に従って目的
生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１．９４ ７．３１ １８．８１ １９．０５ 実測値 ４１．８７ ７．２６ １８．３４ １９．７５
【００９７】実施例２１：Ｎ1−｛（５Ｓ）−５−アミ
ノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジニル〕−６
−オキソヘキシル｝−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，
１−エチレンジアミン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例５
に記載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝３２５；〔Ｍ＋Ｎａ〕+＝３４７
ノ−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジニル〕−６
−オキソヘキシル｝−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，
１−エチレンジアミン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例５
に記載の方法に従って目的生成物を得た。 質量分析：ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝３２５；〔Ｍ＋Ｎａ〕+＝３４７
【００９８】実施例２２：Ｎ1−〔（５Ｓ）−５−アミ
ノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オ
キソヘキシル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−
エチレンジアミン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３
−チアゾリジンから出発して、実施例５に記載の方法に
従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．９３ ６．４６ １７．９４ ８．２２ １８．１７ 実測値 ３７．０８ ６．４９ １７．１７ ８．１１ １８．６３
ノ−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オ
キソヘキシル〕−Ｎ2−メチル−２−ニトロ−１，１−
エチレンジアミン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３
−チアゾリジンから出発して、実施例５に記載の方法に
従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３６．９３ ６．４６ １７．９４ ８．２２ １８．１７ 実測値 ３７．０８ ６．４９ １７．１７ ８．１１ １８．６３
【００９９】実施例２３：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ
−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
５−オキソペンチル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグ
アニジン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロジジンから出発して、実施
例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
−５−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
５−オキソペンチル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグ
アニジン二塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ5−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
（２Ｓ）−２−シアノ−ピロジジンから出発して、実施
例６に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１００】実施例２４：Ｎ−〔（４Ｓ）−４−アミノ
−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキ
ソペンチル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ５−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
１，３−チアゾリジンから出発して、実施例６に記載の
方法に従って目的生成物を得た。
−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−５−オキ
ソペンチル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ５−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−オルニチン及び
１，３−チアゾリジンから出発して、実施例６に記載の
方法に従って目的生成物を得た。
【０１０１】実施例２５：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ
−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−
Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及びピロリ
ジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的
生成物を得た。
−６−（１−ピロリジニル）−６−オキソヘキシル〕−
Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及びピロリ
ジンから出発して、実施例６に記載の方法に従って目的
生成物を得た。
【０１０２】実施例２６：Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ
−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
６−オキソヘキシル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグ
アニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例６
に記載の方法に従って目的生成物を得た。
−６−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
６−オキソヘキシル｝−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグ
アニジン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び（２
Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実施例６
に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１０３】実施例２７：Ｎ−〔（５Ｓ）−５−アミノ
−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキ
ソヘキシル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３
−チアゾリジンから出発して、実施例６に記載の方法に
従って目的生成物を得た。
−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキ
ソヘキシル〕−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン
塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ6−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ2−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−リシン及び１，３
−チアゾリジンから出発して、実施例６に記載の方法に
従って目的生成物を得た。
【０１０４】実施例２８：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−
アミノ−３−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニ
ル）−３−オキソプロピル〕−フェニル｝−Ｎ″−シア
ノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ノ〕−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−フェ
ニル−アラニン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロジジン
から出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成
物を得た。
アミノ−３−（（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニ
ル）−３−オキソプロピル〕−フェニル｝−Ｎ″−シア
ノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩 （Ｓ）−４−〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ノ〕−Ｎ2−（tert−ブチルオキシカルボニル）−フェ
ニル−アラニン及び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロジジン
から出発して、実施例６に記載の方法に従って目的生成
物を得た。
【０１０５】実施例２９：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−
アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロ
ピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 工程Ａ：４−〔（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−３−オキソ−３−（１−ピロ
リジニル）−プロピル〕−アニリン （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸及
びピロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の
方法に従って目的生成物を得た。
アミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロ
ピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 工程Ａ：４−〔（２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−３−オキソ−３−（１−ピロ
リジニル）−プロピル〕−アニリン （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸及
びピロリジンから出発して、実施例１の工程Ａに記載の
方法に従って目的生成物を得た。
【０１０６】工程Ｂ：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−
〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−３−
オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピル〕−フェ
ニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1968-1970に記載の方法
に従って、前記工程で得られた化合物をＮ−メチル−
Ｎ′−２−ジオキソヒドラジンカルボキシイミドヒドラ
ジド−２−オキシドと反応させることにより目的生成物
を得た。
〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−アミノ〕−３−
オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピル〕−フェ
ニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1968-1970に記載の方法
に従って、前記工程で得られた化合物をＮ−メチル−
Ｎ′−２−ジオキソヒドラジンカルボキシイミドヒドラ
ジド−２−オキシドと反応させることにより目的生成物
を得た。
【０１０７】工程Ｃ：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−アミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピ
ル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 前記工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４７．１３ ５．９３ ２３．５５ ９．９４ 実測値 ４８．０６ ５．７７ ２３．６０ １０．００
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−プロピ
ル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 前記工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂに記載の方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４７．１３ ５．９３ ２３．５５ ９．９４ 実測値 ４８．０６ ５．７７ ２３．６０ １０．００
【０１０８】実施例３０：Ｎ−〔（６Ｓ）−６−アミノ
−７−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−７−オキ
ソヘプチル〕−Ｎ′−ニトログアニジン二塩酸塩 （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−７−アミノ−ヘプタン酸及び１，３−チアゾ
リジンから出発して、実施例２９に記載の方法に従って
目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．７３ ６．２８ ２２．０９ ８．４３ １５．８４ 実測値 ３４．７８ ６．１９ ２１．２４ ８．５８ １５．５６
−７−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−７−オキ
ソヘプチル〕−Ｎ′−ニトログアニジン二塩酸塩 （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−７−アミノ−ヘプタン酸及び１，３−チアゾ
リジンから出発して、実施例２９に記載の方法に従って
目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４．７３ ６．２８ ２２．０９ ８．４３ １５．８４ 実測値 ３４．７８ ６．１９ ２１．２４ ８．５８ １５．５６
【０１０９】実施例３１：Ｎ−〔（６Ｓ）−６−アミノ
−７−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
７−オキソヘプチル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−７−アミノ−ヘプタン酸及び（２Ｓ）−２−
シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２９に記載の
方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．１５ ６．６９ ２７．１０ ９．８０ 実測値 ４３．７５ ６．５９ ２６．９３ ９．９４
−７−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−
７−オキソヘプチル〕−Ｎ′−ニトログアニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−７−アミノ−ヘプタン酸及び（２Ｓ）−２−
シアノ−ピロリジンから出発して、実施例２９に記載の
方法に従って目的生成物を得た。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４３．１５ ６．６９ ２７．１０ ９．８０ 実測値 ４３．７５ ６．５９ ２６．９３ ９．９４
【０１１０】実施例３２：Ｎ−｛４−〔（２Ｓ）−２−
アミノ−３−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１
−ピロリジニル〕−プロピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニ
トログアニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸及
び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実
施例２９に記載の方法に従って目的生成物を得た。
アミノ−３−オキソ−３−〔（２Ｓ）−２−シアノ−１
−ピロリジニル〕−プロピル〕−フェニル｝−Ｎ′−ニ
トログアニジン塩酸塩 （２Ｓ）−２−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）−
アミノ〕−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸及
び（２Ｓ）−２−シアノ−ピロリジンから出発して、実
施例２９に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【０１１１】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例３３：ジペプチジルペプチダーゼＩＶのインビト
ロ阻害 ＤＰＰＩＶのインビトロ酵素活性に対する本発明の化合
物の効果を下記のようにして評価した。加水分解すると
４０５nmで吸光するｐ−ニトロアニリンを放出する色原
体基質グリシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド１．４
mMを使用して、ブタの腎臓由来の酵素を評価した。評価
化合物の異なる濃度（主に１０-4〜１０ -9Ｍ）の存在
下、酵素の活性を吸光度により測定した。得られたデー
タで、コントロール活性を５０％阻害する有効量（ＩＣ
50）を決めることができた。本発明の化合物は、１nM〜
１０μMのＩＣ50を有した。
ロ阻害 ＤＰＰＩＶのインビトロ酵素活性に対する本発明の化合
物の効果を下記のようにして評価した。加水分解すると
４０５nmで吸光するｐ−ニトロアニリンを放出する色原
体基質グリシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド１．４
mMを使用して、ブタの腎臓由来の酵素を評価した。評価
化合物の異なる濃度（主に１０-4〜１０ -9Ｍ）の存在
下、酵素の活性を吸光度により測定した。得られたデー
タで、コントロール活性を５０％阻害する有効量（ＩＣ
50）を決めることができた。本発明の化合物は、１nM〜
１０μMのＩＣ50を有した。
【０１１２】 実施例３４：医薬組成物 それぞれ１０mgの用量を含有する錠剤１０００錠を調製する処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｄ 277/04 Ｃ０７Ｄ 277/04 277/06 277/06 295/10 295/10 (72)発明者 アラン・ブノワ フランス国、95130 フランコンヴィル、 リュ・デ・グルエット １ (72)発明者 ニジエル・レヴァン フランス国、92420 ヴォクレソン、ア レ・ドゥ・サン・キュキュファ 33、ヴィ ラ・デ・ミオシュ (72)発明者 オリヴィエ・ノスジャン フランス国、92500 リュエイユ−マルメ ゾン、アヴニュ・エドゥアール・ベラン 38 (72)発明者 ベルナデット・ユソン−ロベール フランス国、92000 ナンテール、リュ・ デュ・ヴュ・ポン 34 (72)発明者 ミッシェル・ブーランジェ フランス国、78400 シャトゥ、プレイ ス・ドゥ・ジェネラル・デ・ゴール 10 Ｆターム(参考） 4C033 AB06 AB17 AB20 4C069 AA02 AA20 BB22 BD09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC82 MA01 ZA70 ZC35
Claims (15)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、下記式： 【化２】 は、場合によりシアノ基で置換されている５員窒素含有
複素環を表し、 Ａｋは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖
を表し、 Ｘは、単結合又はフェニレン基を表し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なってよく、それぞれ水素原
子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
を表し、 Ｙは、ＮＲ4又はＣＨ−ＮＯ2を表し、 Ｒ4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基を表し、 Ｒ3は、 Ｙが、ＣＨ−ＮＯ2を表す場合、直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ及びシアノから選択さ
れる基を表すか、又はＹが、ＮＲ4を表す場合、ニトロ
及びシアノから選択される基を表す）で示される化合
物、存在する場合はその互変異性体、その光学異性体及
び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩〔但し、同時
に、下記式： 【化３】 が、非置換５員窒素含有複素環を表し、Ａｋが、基−
（ＣＨ2）3−を表し、Ｘが、単結合を表し、Ｙが、ＮＨ
を表し、そしてＲ3が、ニトロ基を表す化合物は除外さ
れ、 用語「５員窒素含有複素環」は、１、２又は３個のヘテ
ロ原子を含有する５員飽和単環式基であって、ヘテロ原
子のうち１個は窒素原子であり、存在する更なるヘテロ
原子は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される５員飽
和単環式基を意味することが理解される〕。 - 【請求項２】 下記式： 【化４】 が、場合によりシアノ基で置換されている１−ピロリジ
ニル基、又は場合によりシアノ基で置換されている１，
３−チアゾリジン−３−イル基を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 アミド官能基に対する立体配置αが
（Ｓ）である、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項４】 Ａｋが、基（ＣＨ2）4である、請求項１
〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 下記式： 【化５】 が、シアノ基で置換されている１−ピロリジニル基、又
はシアノ基で置換されている１，３−チアゾリジン−３
−イル基を表し、そしてＡｋが、基（ＣＨ2）3を表す、
請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 Ｘが、単結合を表す、請求項１〜５のい
ずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 Ｙが、基ＮＲ4（ここで、Ｒ4は、水素原
子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
を表す）を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ3が、ニトロ基を表す、請求項１〜７
のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−
〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−５−オ
キソペンチル｝−Ｎ′−ニトログアニジンである、請求
項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その互
変異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１０】 Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−
〔（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル〕−６−オ
キソヘキシル｝−Ｎ′−ニトログアニジンである、請求
項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その互
変異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１１】 Ｎ−｛（５Ｓ）−５−アミノ−６−
（１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−オキソヘキ
シル｝−Ｎ′−ニトログアニジンである、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、その互変異性体
及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。 - 【請求項１２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合
成方法であって、式（II）： 【化６】 （式中、Ａｋ及びＸは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ
1は、アミノ官能基保護基を表し、そしてＰ2は、Ｐ1以
外のアミノ官能基保護基を表す）の化合物を、式（II
I）： 【化７】 （式中、下記式： 【化８】 は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、ペプチドカッ
プリング条件下で反応させ、脱保護した後、式（IV）： 【化９】 （式中、下記式： 【化１０】 、Ｐ1、Ａｋ及びＸは、上記と同義である）の化合物を
得て、 次にその化合物を変換し、続く脱保護反応により式
（Ｉ）の化合物を得て、 その化合物を、必要であれば、精製し、所望であれば、
その光学異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容
されうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする
方法。 - 【請求項１３】 有効成分として請求項１〜１１のいず
れか１項記載の化合物を、１以上の不活性で非毒性の薬
学的に許容されうる担体と組み合わせて含む医薬組成
物。 - 【請求項１４】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒ
ビターである薬剤として使用するための、グルコース不
耐性、及びII型糖尿病又は肥満のような高血糖と関連す
る疾患の処置において使用するための、請求項１３記載
の医薬組成物。 - 【請求項１５】 抗糖尿病薬剤として使用するための、
請求項１４記載の医薬組成物。
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