JPH10182601A - 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水溶解性が高く、経口投与による吸収性を著
しく高め、しかも高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有す
る新規なジペプチド化合物を提供およびより少量の投与
で治療効果をあげることができる抗エイズ薬を提供する
こと。 【解決手段】 下記一般式（I） 【化１】 （上記式中、R₁はアミノ保護基を、R₂およびR₃はそれぞ
れ独立に水素原子またはメチル基を、Ｘはメチレン基、
酸素原子またはイオウ原子を、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄およびY₅
はそれぞれ独立に、アミノ基、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、アミノメチル基または直鎖式あるいは分枝
を有する炭素数１〜４のアルキルあるいはアルコキシ基
であって、少なくとも一つはアミノ基を示す）で表され
る新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される
塩および前記新規なジペプチド化合物又はその薬理的に
許容される塩を有効成分とする抗エイズ薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、HIVプロテア−ゼ
の酵素活性を阻害する新規なジペプチド化合物に関す
る。また、本発明は、当該ジペプチド化合物のHIVプロ
テア−ゼに対する阻害作用を利用して、体内でのHIVの
増殖を抑制する抗エイズ薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】エイズの原因であるヒト免疫不全ウイル
ス（HIV；Human immunodeficiency virus）は、宿主細
胞内で、当該ウイルス粒子の形成に用いられるＧａｇ蛋
白質や逆転写酵素を前駆蛋白質として産出する。この前
駆蛋白質は、ウイルス由来のプロテアーゼ（HIVプロテ
アーゼ）によって特定のサイズに切断されて初めてそれ
ぞれの機能を発揮するようになる。このHIVプロテアー
ゼの酵素活性を阻害し、感染性ウイルス粒子の形成と成
熟をブロックするHIVプロテアーゼ阻害剤は、抗ウイル
ス剤として用いることができ、すでに、いくつかのHIV
プロテアーゼ阻害剤が報告されている。その一つに、基
質遷移状態疑似物質(transition-state mimetic)と呼ば
れる合成ペプチド様化合物〔T. Robins, J. Plattner,
J. Acquir.Immun. Defic. Syndr., 6, 162 (1993) など
を参照〕があり、HIVプロテアーゼが選択的に切断する
アミノ酸配列、-Tyr…Pro-或いは-Phe…Pro-に類似する
フェニルアラニンψ［CH(OH)CH₂N］デカヒドロイソキノ
リンカルボン酸骨格を含む Ro 31-8959〔N. A. Roberts
et al., Science 248, 358-361 (1990) などを参照〕
等のヒドロキシエチルアミン型誘導体、またはフェニル
アラニンψ［CH(OH)C(O)N］プロリンなどのノルスタチ
ン骨格を含むペプチド誘導体〔T. F. Tam et al., J. M
ed. Chem. 35, 1318-1320 (1992) などを参照〕等のヒ
ドロキシメチルアミド型誘導体が、HIVプロテアーゼ阻
害剤として有用であると云われている。

【０００３】本出願人も、先に、３-アミノ-２-ヒドロ
キシ-４-フェニルブタン酸をその骨格構造に含む合成ペ
プチド化合物がHIVプロテアーゼの活性を非常に強く阻
害し、抗エイズ薬として有用であることを見出し、HIV
プロテアーゼ阻害剤として提案した（特開平５-１７０
７２２号公報を参照）。

【０００４】これらの基質遷移状態疑似物質は、既に抗
エイズ薬として臨床使用されているＡＺＴ（アジドチミ
ジン）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ジデオキシイ
ノシン(ＤＤＩ)などの核酸誘導体系逆転写酵素阻害剤に
次ぐ抗エイズ薬として臨床応用が試みられている（中島
ら、月刊薬事 Vol. 35, 2983-2989 (1993) などを参
照）。

【０００５】しかしながら、これらペプチド様化合物類
のうち、HIVプロテアーゼ阻害活性に優れるヒドロキシ
メチルアミド型誘導体に属する従来の化合物は、多くの
場合、(1)水に対する難溶性、(2)体内での不安定性、
(3)低い経口吸収率といった問題がある（満屋裕明、科
学,Vol.64,No.7,p462-470(1994)を参照）。したがっ
て、経口投与において吸収され易く、且つ生体内安定性
に優れている抗エイズ薬が求められており、このため
に、分子量が比較的小さく、また消化管内で各種消化酵
素やタンパク分解酵素により分解を受け難く、HIVプロ
テアーゼ阻害活性に優れた化合物の開発が要望されてい
た。

【０００６】これに応じるため、本発明者らはジペプチ
ド構造のＮ末アミノ基に結合する修飾基として、種々の
低分子量ジカルボン酸由来のアシル基（特願平７-９０
０１１号明細書を参照）、或いは５員または６員の単環
式炭素環カルボン酸或いは複素環カルボン酸由来のアシ
ル基など（特願平７-１８８１５１号明細書を参照）を
用いる化合物を提案した。

【０００７】しかし、かかる化合物も、水に対する溶解
性が低く、経口投与における吸収性が十分ではなく、所
定の効果をあげるためには比較的多量の投与が必要であ
った。抗エイズ薬は長期かつ連用される投与形態をとる
薬剤であるため、より少量の経口投与によって効果をあ
げることができる、より高いHIVプロテアーゼ阻害活性
を有する化合物の開発が要望されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記現状に鑑
みなされたもので、本発明の目的は従来の抗エイズ薬と
して提案されている基質遷移状態疑似ペプチド化合物か
らなるHIVプロテアーゼ阻害剤に比べて、水溶解性が高
く、経口投与による吸収性を著しく高め、しかも高いHI
Vプロテアーゼ阻害活性を有する新規なジペプチド化合
物を提供することである。また、本発明の他の目的は、
該新規なジペプチド化合物を有効成分とし、より少量の
投与で治療効果をあげることができる抗エイズ薬を提供
することを目的とするものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（I）

【化４】 （上記式中、R₁はアミノ保護基を、R₂およびR₃はそれぞ
れ独立に水素原子またはメチル基を、Ｘはメチレン基、
酸素原子またはイオウ原子を、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄およびY₅
はそれぞれ独立に、アミノ基、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、アミノメチル基または直鎖式あるいは分枝
を有する炭素数１〜４のアルキルあるいはアルコキシ基
であって、少なくとも一つはアミノ基を示す）で表され
る新規なジペプチド化合物、特には下記一般式（II）

【化５】 〔上記式中、R₂、R₃、X、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄およびY₅は上
記一般式（I）と同義の基を示し、R₁は下記一般式（II
I）または（IV）

【化６】 上記式中、R₁₁、R₁₃、R₁₄およびR₁₅はそれぞれ独立に、
水素原子、ハロゲン原子または直鎖式あるいは分枝を有
する炭素数１〜４のアルキルあるいはアルコキシ基を、
R₁₂は水酸基またはアミノ基を示す〕で表されるジペプ
チド化合物、またはその薬理的に許容される塩、および
前記ジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩の
１種以上を有効成分とすることからなる抗エイズ薬であ
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のジペプチド化合物は、HI
Vプロテアーゼ阻害活性に不可欠な基質遷移状態疑似構
造として、３-アミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタ
ノイル骨格とアミド結合で連結される５員環基を含んで
なるα-アミノカルボキサミドからなるヒドロキシメチ
ルカルボキサミド型誘導体である。特に、本発明の化合
物は、上記α-アミノカルボキサミドのカルバモイル基
の窒素原子に、置換基を有するベンジル基を結合させ、
当該ベンジル基のフェニル環のいずれかの位置に水溶解
性を高めるアミノ基を置換した構造から成っている。

【００１１】また、特に、本発明のジペプチド化合物に
おいては、３-アミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタ
ノイル骨格の立体配置を(2S,3S)-体、また５員環を含む
α-アミノカルボキサミドの立体配置を対応するα-アミ
ノ酸が(L)-体となるもので構成すると、HIVプロテアー
ゼ阻害活性の高い化合物とすることができ、好ましい。

【００１２】上記一般式（I）におけるR₁のアミノ保護
基は、ペプチド合成反応において通常用いられるもので
あれば、特に支障なく用いることができる。例えば、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキ
サノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ベンジ
ル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、フェニルプロ
ピオニル基、フェニルプロペノイル基、ピリジンカルボ
ニル基、ピリミジンカルボニル基、キノリンカルボニル
基、シクロヘキサンカルボニル基、４-ピペリジンカル
ボニル基、２-モルホリンカルボニル基、フェニルアセ
チル基、フェノキシアセチル基、クロロフェノキシアセ
チル基、フェニルフェノキシアセチル基、ナフトキシア
セチル基、Ｎ-ナフチルアミノアセチル基、グルタリル
基、サクシニル基、メチルベンジルチオプロピオニル
基、ジフェニルメチルオキシアセチル基、ビスクロロフ
ェニルメチルオキシアセチル基、イソキノリルオキシア
セチル基、ナフタレンカルボニル基、イソキノリンカル
ボニル基、フランカルボニル基、チオフェンカルボニル
基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボ
ニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ナフタレ
ンスルホニル基、ベンゾフランカルボニル基、フェニル
ブテニル基、イソプロピルオキシフェノキシアセチル
基、テトラヒドロナフチルオキシアセチル基、Ｎ-フェ
ニルアミノフェノキシアセチル基、モルホリノカルボニ
ルフェノキシアセチル基、ピペリジノカルボニルフェノ
キシアセチル基、ジメチルフェノキシアセチル基、キノ
リルオキシアセチル基等を挙げることができる。

【００１３】特に、このアミノ保護基R₁として、６員環
を有するアシル基やオキシアセチル基、あるいはこの環
に３個以下の、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ
基、ニトロ基、または炭素数が１〜４のアルキル、アル
コキシあるいはアルキルアミノ基等が置換したアシル基
やオキシアセチル基を用いるものが、HIVプロテアーゼ
阻害活性が著しく高く、また経口投与において吸収性が
向上するため好ましい。これらの具体的なものとして
は、ベンゾイル基、フェノキシアセチル基、o-トルオイ
ル基、m-トルオイル基、o-トリルオキシアセチル基、p-
トリルオキシアセチル基、２,３-ジメチルベンゾイル
基、２,４-キシリルオキシアセチル基、２,６-ジメチル
フェノキシアセチル、２-エチルベンゾイル基、３-エチ
ルベンゾイル基、２-エチルフェノキシアセチル基、４-
エチルフェノキシアセチル基、メシチルオキシアセチル
基、２,４,６-トリエチルフェノキシアセチル基、２-ク
ロロベンゾイル基、３-クロロベンゾイル基、２,３-ジ
クロロベンゾイル基、２-ブロモベンゾイル基、３-ブロ
モベンゾイル基、２,３-ジブロモベンゾイル基、２-ク
ロロフェノキシアセチル基、４-クロロフェノキシアセ
チル基、２,４-ジクロロフェノキシアセチル基、２-ブ
ロモフェノキシアセチル基、４-ブロモフェノキシアセ
チル基、２,４-ジブロモフェノキシアセチル基、２,４,
６-トリクロロフェノキシアセチル基、２,４,６-トリブ
ロモフェノキシアセチル基、２-ヒドロキシベンゾイル
基、３-ヒドロキシベンゾイル基、２,３-ジヒドロキシ
ベンゾイル基、２-メチル-３-ヒドロキシベンゾイル、
２-エチル-３-ヒドロキシベンゾイル、２-アミノベンゾ
イル基、３アミノベンゾイル基、２,３-ジアミノベンゾ
イル基、２-メチル-３-アミノベンゾイル等を例示する
ことができる。

【００１４】上記一般式（I）中のXはメチレン基（-CH₂
-）、酸素原子またはイオウ原子のいずれかであるが、
イオウ原子においては、チオ基の他に、スルフィニル基
またはスルホニル基として存在してもよい。このXを含
む５員環からなるα-アミノ酸残基としてはプロリン、
３-メチルピロリジン-２-カルボン酸、３,３-ジメチル
ピロリジン-２-カルボン酸、１,３-チアゾリジン-４-カ
ルボン酸、１,３-オキサゾリジン-４-カルボン酸、５-
メチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸、５-メチル
-１,３-オキサゾリジン-４-カルボン酸、５,５-ジメチ
ル-１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸、５,５-ジメチ
ル-１,３-オキサゾリジン-４-カルボン酸を挙げること
ができる。

【００１５】本発明の上記一般式（I）中のY₁〜Y₅にお
ける直鎖式あるいは分枝を有する炭素数１〜４のアルキ
ルまたはアルコキシ基とは、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、se
c-ブチル基、tert-ブチル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソトキシ基、sec-ブトシキ基、tert-ブトシキ基であ
る。

【００１６】この一般式（I）のα-アミノカルボキサミ
ドのカルバモイル基の窒素原子に結合したベンジル基の
置換基Y₁〜Y₅のうちのいずれか一つがアミノ基であれ
ば、水溶解性を著しく高め、経口投与による吸収性を向
上させることができる。これらの置換基を有するベンジ
ル基としては、２-アミノベンジル基、３-アミノベンジ
ル基、４-アミノベンジル基、２-アミノ-６-メチルベン
ジル基、３-アミノ-２-メチルベンジル基、５-アミノ-
２-メチルベンジル基、３-アミノ-２,６-ジメチルベン
ジル基、２-アミノ-６-クロロベンジル基、３-アミノ-
２-クロロベンジル基、３-アミノ-２,６-ジクロロベン
ジル基、３-アミノ-６-クロロ-２-メチルベンジル基、
４-アミノ-２-メチルベンジル基、４-アミノ-２,６-ジ
メチルベンジル基、４-アミノ-２-クロロベンジル基、
４-アミノ-２,６-ジクロロベンジル基、４-アミノ-６-
クロロ-２-メチルベンジル基、５-アミノ-２-クロロベ
ンジル基、３,４-ジアミノ-２-メチルベンジル基、３,
４-ジアミノ-２,６-ジメチルベンジル基、３,４-ジアミ
ノ-２-クロロベンジル基、３,４-ジアミノ-２,６-ジク
ロロベンジル基、３,４-ジアミノ-６-クロロ-２-メチル
ベンジル基、３,５-ジアミノ-２-メチルベンジル基、
３,５-ジアミノ-２,６-ジメチルベンジル基、３,５-ジ
アミノ-２-クロロベンジル基、３,５-ジアミノ-２,６-
ジクロロベンジル基、３,５-ジアミノ-６-クロロ-２-メ
チルベンジル基、３,４,５-トリアミノ-２-メチルベン
ジル基、３,４,５-トリアミノ-２,６-ジメチルベンジル
基、３,４,５-トリアミノ-２-クロロベンジル基、３,
４,５-トリアミノ-２,６-ジクロロベンジル基、３,４,
５-トリアミノ-６-クロロ-２-メチルベンジル基、３-ア
ミノ-２-ヒドロキシベンジル基、３-アミノ-２,６-ジヒ
ドロキシベンジル基、４-アミノ-２-ヒドロキシベンジ
ル基、４-アミノ-２,６-ジヒドロキシベンジル基、３-
アミノ-２-アミノメチルベンジル基、３-アミノ-２,６-
ジアミノメチルベンジル基、４-アミノ-２-アミノメチ
ルベンジル基、４-アミノ-２,６-ジアミノメチルベンジ
ル基、３-アミノ-２-ヒドロキシメチルベンジル基、３-
アミノ-２,６-ジヒドロキシメチルベンジル基、４-アミ
ノ-２-ヒドロキシメチルベンジル基、４-アミノ-２,６-
ジヒドロキシメチルベンジル基などが好適である。

【００１７】一般式（Ｉ）で示されるジペプチド化合物
において、アミノ保護基および立体配置を、それぞれよ
り好ましい範囲に選択すると、前記一般式（II）で示さ
れるジペプチド化合物となる。

【００１８】本発明のより好ましいジペプチド化合物に
ついて次に例示する。

【００１９】(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-
［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2-メチルベンゾイル〕ア
ミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カ
ルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-
［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2,3-ジメチルベンゾイ
ル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン
-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジ
ル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2-メトキシ-3-メチ
ルベンゾイル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チ
アゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メ
チルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2-エチ
ル-3-メチルベンゾイル〕アミノ-4-フェニルブタノイ
ル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-
アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-
3-〔2-プロピル-3-メチルベンゾイル〕アミノ-4-フェニ
ルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(3-アミノベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-
3-〔3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイル〕アミノ-4-フェ
ニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミ
ド、(R)-N-(4-アミノベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3-〔3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイル〕アミノ-4
-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3-〔3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイ
ル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン
-4-カルボキサミド、(R)-N-(5-アミノ-2-メチルベンジ
ル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔3-ヒドロキシ-2-メ
チルベンゾイル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-
チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(5-アミノ-2-
クロロベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔3-ヒ
ドロキシ-2-メチルベンゾイル〕アミノ-4-フェニルブタ
ノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-
(2-アミノ-6-クロロベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキ
シ-3-〔3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイル〕アミノ-4-
フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサ
ミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,3
S)-2-ヒドロキシ-3-〔2-エチル-3-ヒドロキシベンゾイ
ル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン
-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジ
ル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔3-ヒドロキシ-2-プ
ロピルベンゾイル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,
3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2
-メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔3-ヒ
ドロキシ-2-イソプロピルフェノキシアセチル〕アミノ-
4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,
3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2-メチルフェノキシアセチル〕
アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-
カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-
3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2,4-ジメチルフェノキ
シアセチル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チア
ゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチ
ルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔2,6-ジメ
チルフェノキシアセチル〕アミノ-4-フェニルブタノイ
ル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-
アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-
3-〔2,4,6-トリメチルフェノキシアセチル〕アミノ-4-
フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサ
ミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,3
S)-2-ヒドロキシ-3-〔2-メトキシ-6-メチルフェノキシ
アセチル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾ
リジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチル
ベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔4-エチル-6-
メチルフェノキシアセチル〕アミノ-4-フェニルブタノ
イル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(3
-アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ
-3-〔4-プロピル-6-メチルフェノキシアセチル〕アミノ
-4-フェニルブタノイル］-1,3-チアゾリジン-4-カルボ
キサミド、(R)-N-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-3-［(2
S,3S)-2-ヒドロキシ-3-〔4-イソプロピル-6-メチルフェ
ノキシアセチル〕アミノ-4-フェニルブタノイル］-1,3-
チアゾリジン-4-カルボキサミド、さらには、上記の１,
３-チアゾリジン-４-カルボキサミドの部分に換えて、
ピロリジン-２-カルボキサミド、３-メチルピロリジン-
２-カルボキサミド、３,３-ジメチルピロリジン-２-カ
ルボキサミド、５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４
-カルボキサミド、５-メチル-１,３-オキサゾリジン-４
-カルボキサミドあるいは５,５-ジメチル-１,３-オキサ
ゾリジン-４-カルボキサミドを含む類似の一連の化合物
群などが挙げられる。

【００２０】また、本発明のジペプチド化合物の薬理的
に許容される塩とは、具体的には、塩酸塩、酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩等を
挙げることができる。

【００２１】上記一般式（Ｉ）で示される一連のジペプ
チド化合物は、既知のヒドロキシメチルカルボキサミド
型のHIVプロテアーゼ阻害剤の合成方法（木曽 良明、有
機合成化学協会誌 第52巻、403-412 (1994) などを参
照）に従って、容易に合成することができる。

【００２２】例えば、α-アミノカルボキサミドのカル
バモイル基の窒素原子に、置換基を有するベンジル基を
結合させたα-アミノ-カルボキサミド誘導体と、アミノ
基が保護された(2S,3S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-４-
フェニルブタン酸Ｎ-保護誘導体とを、ＤＣＣ（N,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１-エチル-
３-（３-N,N'-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド）などのカルボジイミド試薬類とＨＯＮＢ（N-ヒドキ
シ-ノルボルネン-２,３-ジカルボキシイミド）、ＨＯＢ
ｔ（N-ヒドキシベンゾトリアゾ−ル）などを用い、縮合
してペプチド結合を形成することにより、アミノ基が保
護されたジペプチド誘導体とし、次いで、これを、ジオ
キサン中、塩酸などの酸を用いて、アミノ基の脱保護を
行い、所望のアミノ保護基に変えることに本発明のジペ
プチドを得ることができる。

【００２３】また、この反応工程において、上記一般式
（Ｉ）のベンジル基へアミノ基を導入する場合、所望の
位置にまずニトロ基を置換しておき、最終的にFe-酢酸
等を用いて還元してアミノ基とするか、先にアミノ基を
導入し、これをトリクロロエチルオキシカルボニル基な
どの保護基により保護体を形成して所望の合成を行い、
最終的に亜鉛-酢酸等を用いて脱保護するとよい。

【００２４】この調製においては、必要に応じて、カラ
ムクロマト、再結晶などの精製方法により不純物を除
き、HIVプロテアーゼ阻害剤として用いることができ
る。なお、本発明のジペプチド化合物の分子構造の同定
は、それぞれ原料化合物に由来する構造を参照して、核
磁気共鳴法、赤外吸収法などの分光学的手法により決定
することで容易におこなえる。

【００２５】本発明のジペプチド化合物は高いHIVプロ
テアーゼ阻害活性を有しており、この性質を利用して、
HIVウイルスのＴ細胞リンパ球中での感染性ウイルス粒
子の形成と成熟をブロックすることによって抗ウイルス
活性を示す化合物となる。従って、感染性ウイルス粒子
の形成と成熟の抑制効果に基づき、抗エイズ薬としての
医薬用途を有するものとなる。

【００２６】本発明のジペプチド化合物は、抗エイズ薬
としての臨床応用する際、慣用の製薬用担体や賦形剤を
用いて常法に従い医薬品の剤型として、投与することが
できる。すなわち、注射剤として静注または筋注した
り、さらにスプレ−剤、坐剤等として非経口投与した
り、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等として経口投与したり
することができる。なお、本発明のジペプチド化合物
は、生体内安定性に優れた低分子化合物であるため、吸
収性も優る点より、顆粒剤、カプセル剤など該化合物を
固体状に保つ剤型にして、経口投与することが合目的的
である。なお、投与量は、投与対象者の症状、又はエイ
ズの発症抑制、エイズの進行抑制などの治療目的に応
じ、年齢、性別等を考慮して適宜定まるものであるが、
通常成人１回当り１０ｍｇ〜１ｇの範囲で、１日１〜４
回に分けて投与する。なお、経口投与剤とする際、既に
HIVプロテアーゼ阻害剤として提案されている種々の合
成ペプチド化合物の経口投与に適用される剤型を（特開
平５-１７０７２２号公報などを参照）、一般に採るこ
とができる。

【００２７】

【発明の効果】本発明の新規なジペプチド化合物又はそ
の薬理的に許容される塩は、特異的で高いＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性に加えて、水溶解性に優れ、経口投与量
を大幅に減らすことができるという格別の効果を奏す
る。

【００２８】

【実施例】以下に、実施例により本発明のジペプチド化
合物およびその製造方法を具体的に説明する。

【００２９】なお、各実施例で用いた略号の"Dmt"は(R)
-５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸の
アミノ残基を、"Apns"は(2S,3S)-３-アミノ-２-ヒドロ
キシ-４-フェニルブタン酸のアミノ残基を、"Boc"はt-
ブトキシカルボニル基を示す。

【００３０】（実施例１）(R)-N-(３-アミノベンジル)-３-｛(2S,3S)-３-(３-ヒド
ロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２-ヒドロキシ-４
-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-１,３-チアゾ
リジン-４-カルボキサミド

【００３１】〔工程１〕Boc-Dmt-OH(１.３１g)およびト
リエチルアミン(０.７６ml)の酢酸エチル(２０ml)溶液
に、氷冷下で、DPP-Cl(１.１４ml)を加え１時間攪拌し
た。さらに、３-nitrobenzylamine・HCl(１.０４g)、ト
リエチルアミン(１.５２ml)を加え、終夜攪拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、５％NaHCO₃(２０mlで２回)、
１N-HCl(２０mlで２回)、５％NaCl(２０ml)で洗浄し、M
gSO₄で乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカカラムク
ロマトにより精製を行い、(R)-３-tert-ブトキシカルボ
ニル-４-N-(３-ニトロベンジル)カルバモイル-５,５-ジ
メチル-１,３-チアゾリジン(１.２８g)を得た。

【００３２】〔工程２〕上記で得られた化合物(１.２８
g)に４N-HCl/dioxane(１６ml)を加え、２時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、DMF(１２ml)に再溶解し、トリエ
チルアミン(０.４５ml)で中和した。この溶液に、Boc-A
pns-OH(１.００g)、HOBt(４６０mg)、EDC・HCl(６５０m
g)を加え、そのまま終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル
を加えた後、５％NaHCO₃(２回)、１N-HCl(２回)、５％N
aClでそれぞれ洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過、濃縮
後、残渣をシリカカラムクロマトで精製した。精製物に
４N-HCl/dioxane(１２ml)を加えて３０分攪拌し、反応
液を濃縮した後、H₂O(８０ml)に溶解し、トルエンで２
回洗浄した。水層を５％NaHCO₃でpH８に調整した後、酢
酸エチルで抽出し、MgSO₄で乾燥した後、濾過、濃縮
し、(R)-N-(３-ニトロベンジル)-３-｛(2S,3S)-３-アミ
ノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル}-５,５-ジメ
チル-１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(０.９４
g)を得た。 TOF-mass：４７３(M＋1)

【００３３】〔工程３〕３-acetoxy-２-methylbenzoic
acid(０.４１g)およびトリエチルアミン(０.２９ml)の
酢酸エチル(１２ml)溶液に、DPP-Cl(０.４３ml)を加
え、氷冷下で１時間攪拌した後、上記化合物(０.９４g)
およびトリエチルアミン(０.３６ml)を加え、室温で２
時間攪拌した。反応液を５％NaHCO₃(２回)、１N-HCl(２
回)、５％NaClで、それぞれ洗浄し、MgSO₄で乾燥した。
濾過、濃縮した後、残渣をシリカカラムクロマトで精製
した。精製物をMeOH(２０ml)に溶解し、これに０.５N-N
aOH(３.６ml)を氷冷下で加え、室温で１０分撹拌した。
ジクロロメタン(４０ml)およびH₂O(２５ml)を加え、１N
-HClでpH３に調整した。CH₂Cl₂層を５％NaClで洗浄し、
MgSO₄で乾燥した。濾過、濃縮した後、残渣を酢酸エチ
ル-ヘキサンから再結晶して、(R)-N-(３-ニトロベンジ
ル)-３-｛(2S,3S)-３-(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾ
イル)アミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-
５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミ
ド(６７７mg)を得た。 TOF-mass：６０７(M＋1)

【００３４】〔工程４〕上記化合物(４２４mg)のエタノ
ール(７ml)溶液に、鉄粉(１９６mg)および１０％酢酸水
溶液(７ml)を加え、室温で６時間撹拌した。１N-HCl(４
ml)を加え、３０分攪拌した後、濾過した。濾液を２N-N
aOHでpH９に調整した後、ジクロロメタンで抽出し、こ
れを５％NaClで洗浄後、MgSO₄で乾燥した。濾過、濃縮
した後、残渣をシリカカラムクロマトで精製して、目的
化合物である(R)-N-(３-アミノベンジル)-３-｛(2S,3S)
-３-(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２-
ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-
１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(１００mg)を得
た。 HPLC：１４.７７min （HPLC条件：カラム；YMC AM3O2,φ4.6×150mm、溶離
液；0.1％トリフルオロ酢酸水−CH₃CN、溶離条件；0〜1
00％勾配、30min、流速；1ml/min、以下同じ） TOF-mass：５７７(M＋1)

【００３５】（実施例２）(R)-N-(４-アミノベンジル)-３-｛(2S,3S)-３-(３-ヒド
ロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２-ヒドロキシ-４
-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-１,３-チアゾ
リジン-４-カルボキサミド

【００３６】〔工程１〕Boc-Dmt-OH(１.３１g)およびト
リエチルアミン(０.７６ml)の酢酸エチル(３０ml)溶液
に、氷冷下で、DPP-Cl(１.１４ml)を加え、１時間攪拌
した。さらに、４-nitrobenzylamine・HCl(１.０４g)お
よびトリエチルアミン(１.５２ml)を加え、終夜攪拌し
た。反応液を、１N-HCl(２回)、３％Na₂CO₃(２回)およ
び５％NaClでそれぞれ洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾
過、濃縮後に、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結
晶して、(R)-３-tert-ブトキシカルボニル-４-N-(４-ニ
トロベンジル)カルバモイル-５,５-ジメチル-１,３-チ
アゾリジン(１.７４g)を得た。

【００３７】〔工程２〕上記化合物(１.１９g)をCH₂Cl₂
(１０ml)に溶解し、４N-HCl/dioxane(１０ml)を加え、
３時間攪拌した。濃縮後に、残渣をH₂Oに溶解し、トル
エンで洗浄した。水層を２N-NaOHでpH８として酢酸エチ
ルで抽出し、５％NaClで洗浄後、MgSO₄で乾燥した。濾
過、濃縮後、残渣をDMF(１０ml)に再溶解し、Boc-Apns-
OH(０.８０g)、HOBt(０.３７g)およびEDC・HCl(０.５７
g)を加えて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、
３％Na₂CO₃、１N-HClおよび５％NaClでそれぞれ洗浄
し、MgSO₄で乾燥した。濾過、濃縮後の残渣に４N-HCl/d
ioxane(１０ml)を加え、１時間攪拌した。濃縮後に、残
渣をH₂Oに溶解し、２N-NaOHでpH８として、沈殿物を得
た。これを濾過した後、酢酸エチルから再結晶して、
(R)-N-(４-ニトロベンジル)-３-｛(2S,3S)-３-アミノ-
２-ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチ
ル-１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(０.９６g)
を得た。 TOF-Mass：４７３(M＋1)

【００３８】〔工程３〕３-acetoxy-２-methylbenzoic
acid(０.３２g)およびトリエチルアミン(０.２３ml)の
酢酸エチル(１２ml)溶液に、DPP-Cl(０.３４ml)を加
え、氷冷下で、１時間攪拌した後、上記化合物(０.７１
g)およびトリエチルアミン(０.３１ml)を加え、室温で
２時間攪拌した。反応液を３％Na₂CO₃(２回)、１N-HCl
(２回)および５％NaClで、それぞれ洗浄し、MgSO₄で乾
燥した。濾過、濃縮後に、残渣をMeOH(２０ml)に溶解
し、２N-NaOH(１.１ml)を氷冷下で加え、室温で６０分
撹拌した。酢酸エチル(４０ml)およびH₂O(２５ml)を加
え、１N-HClでpH３に調整した。有機層を１N-HCl、３％
Na₂CO₃および５％NaClでそれぞれ洗浄し、MgSO₄で乾燥
した。濾過、濃縮後に、残渣を酢酸エチル-ヘキサンか
ら再結晶して、(R)-N-(４-ニトロベンジル)-３-｛(2S,3
S)-３-(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２
-ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル
-１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(８００mg)を
得た。 HPLC：１９.２２min TOF-mass：６０７(M＋1)

【００３９】〔工程４〕上記化合物(３００mg)のエタノ
ール(５ml)溶液に、鉄粉(１３８mg)および１０％酢酸水
溶液(５ml)を加え、５０℃で６時間撹拌した。１N-HCl
(４ml)を加え、３０分攪拌後、濾過した。濾液を２N-Na
OHでpH９に調整した後、ジクロロメタンで抽出し、次い
で、５％NaClで洗浄した後、MgSO₄で乾燥した。濾過、
濃縮後に、残渣をシリカカラムクロマトで精製して、目
的化合物である(R)-N-(４-アミノベンジル)-３-｛(2S,3
S)-３-(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２
-ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル
-１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(４８mg)を得
た。 HPLC：１４.５５min TOF-mass：５７７(M＋1)

【００４０】（実施例３）(R)-N-(３-アミノ-２-メチルベンジル)-３-｛(2S,3S)-
３-(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２-ヒ
ドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-
１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド

【００４１】〔工程１〕２-methyl-３-nitrobenzylchlo
ride(５.０g)のDMF(４０ml)溶液に、phthalimideK(５.
５g)を加え、終夜攪拌した。反応液にCH₂Cl₂を加え、３
％Na₂CO₃(２回)、１N-HClおよび５％NaClで洗浄し、MgS
O₄で乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をMeOHから再結晶し
て、N-(２-メチル-３-ニトロベンジル)-フタルイミド
(７.４g)を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6;δppm)：２.４３(s,3H)、４.８７(s,2
H)、７.３７(t,1H,J=7.5Hz)、７.４９(d,1H,J=7.5Hz)、
７.７４(d,1H,J=7.5Hz)、７.８５〜７.９３(m,４H)

【００４２】〔工程２〕上記化合物(４.４４g)のエタノ
ール溶液(５０ml)に、抱水ヒドラジン(０.８８ml)を加
え、６時間加熱還流した。濃塩酸(３ml)を加えた後、さ
らに３時間加熱した。H₂O(１５０ml)を加えた後、不溶
物を濾去、濾液を２N-NaOHでpH１０とし、CH₂Cl₂で抽出
し、５％NaClで洗浄後、MgSO₄で乾燥した。濾過、濃縮
して、２-メチル-３-ニトロベンジルアミン(２.１２g)
を得た。 TOF-Mass：１６７(M＋1)

【００４３】〔工程３〕Boc-Dmt-OH(３.３２g)およびト
リエチルアミン(１.９５ml)の酢酸エチル(３０ml)溶液
に、氷冷下で、DPP-Cl(２.９０ml)を加え、１時間攪拌
した。さらに、２-methyl-３-nitrobenzylamine(１.９
２g)およびトリエチルアミン(１.９５ml)を加えて終夜
攪拌した。反応液を、１N-HCl(２回)、３％Na₂CO₃(２
回)および５％NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過、
濃縮後に、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶し
て、(R)-３-tert-ブトキシカルボニル-４-N-(２-メチル
-３-ニトロベンジル)カルバモイル-５,５-ジメチル-１,
３-チアゾリジン(４.３６g)を得た。

【００４４】〔工程４〕上記化合物(０.６３g)をCH₂Cl₂
(５ml)に溶解し、４N-HCl/dioxane(５ml)を加え、３時
間攪拌した。濃縮後に、残渣をH₂Oに溶解し、トルエン
で洗浄した。水層を２N-NaOHでpH８として、CH₂Cl₂で抽
出し、５％NaClで洗浄後、MgSO₄で乾燥した。濾過、濃
縮後に、残渣をDMF(５ml)に再溶解し、Boc-Apns-OH(０.
４６g)、HOBt(０.２１g)およびEDC・HCl(０.３３g)を加
え、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、３％Na
₂CO₃、１N-HClおよび５％NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥し
た。濾過、濃縮後、残渣に４N-HCl/dioxane(１０ml)を
加え、１時間攪拌した。濃縮後、残渣をH₂Oに溶解し、
トルエンで洗浄した。水層を２N-NaOHでpH８とした後、
CH₂Cl₂で抽出し、５％NaClで洗浄後、MgSO₄で乾燥し
た。濾過、濃縮した後、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサン
から再結晶して、(R)-N-(２-メチル-３-ニトロベンジ
ル)-３-｛(2S,3S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニ
ルブタノイル｝-５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-
４-カルボキサミド(０.４６g)を得た。 TOF-Mass：４８７(M＋1)

【００４５】〔工程５〕３-acetoxy-２-methylbenzoic
acid(８２mg)およびトリエチルアミン(５８μl)の酢酸
エチル(３ml)溶液に、DPP-Cl(８７μl)を加え、氷冷下
で、１時間攪拌した後、上記化合物(１９４mg)およびト
リエチルアミン(７２μl)を加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を５％NaHCO₃(２回)、１N-HCl(２回)および
５％NaClでそれぞれ洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過、
濃縮後に、残渣をシリカカラムクロマトで精製した。精
製物をメタノール(２０ml)に溶解し、０.５N-NaOH(３.
６ml)を氷冷下で加え、室温で１０分間撹拌した。これ
に、ジクロロメタン(４０ml)およびH₂O(２５ml)を加
え、１N-HClでpH３に調整した。有機層を５％NaClで洗
浄した後、MgSO₄で乾燥した。濾過後に、濃縮して、(R)
-N-(２-メチル-３-ニトロベンジル)-３-｛(2S,3S)-３-
(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾイル)アミノ-２-ヒド
ロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-１,
３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(２１０mg)を得
た。

【００４６】〔工程６〕上記化合物(１８６mg)のエタノ
ール(３ml)溶液に、鉄粉(８４mg)および１０％酢酸水溶
液(３ml)を加え、５０℃で４時間撹拌した。１N-HCl(３
ml)を加え、３０分間攪拌した後、濾過した。濾液を２N
-NaOHでpH９に調整した後、酢酸エチル(２回)で抽出
し、５％NaCl(１０ml)で洗浄後、MgSO₄で乾燥した。濾
過、濃縮後に、残渣をシリカカラムクロマトで精製し、
目的化合物である(R)-N-(３-アミノ-２-メチルベンジ
ル)-３-｛(2S,3S)-３-(３-ヒドロキシ-２-メチルベンゾ
イル)アミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-
５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミ
ドを得た。 HPLC：１４.９１min TOF-mass：５９１(M＋1)

【００４７】（実施例４）(R)-N-(３-アミノ-２-メチルベンジル)-３-｛(2S,3S)-
３-(２,６-ジメチルフェノキシアセチル)アミノ-２-ヒ
ドロキシ-４-フェニルブタノイル ｝-５,５-ジメチル-
１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド塩酸塩

【００４８】〔工程１〕実施例３の工程４で得られた化
合物(１９４mg)と２,６-dimethylphenoxyacetic acid
(７６mg)およびHOBt(５７mg)のDMF(３ml)溶液に、EDC・H
Cl(８１mg)を加え、１０時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル(２０ml)を加え、５％NaHCO₃(２回)、１N-HCl(２
回),５％NaClで、それぞれ洗浄した後、MgSO₄で乾燥し
た。濾過、濃縮後、残渣をシリカカラムクロマトで精製
し、(R)-N-(２-メチル-３-ニトロベンジル)-３-｛(2S,3
S)-３-(２,６-ジメチルフェノキシアセチル)アミノ-２-
ヒドロキシ-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-
１,３-チアゾリジン-４-カルボキサミド(２３４mg)を得
た。 HPLC：２３.８５min

【００４９】〔工程２〕上記化合物(２２７mg)のエタノ
ール(３.５ml)溶液に、鉄粉(９８mg)および１０％酢酸
水溶液(３.５ml)を加え、５０℃で４時間撹拌した。１N
-HCl(３ml)を加え、３０分間攪拌した後、濾過した。濾
液を２N-NaOHでpH９に調整した後、ジクロロメタンで抽
出した。５％NaCl(１０ml)で洗浄後、MgSO₄で乾燥し
た。濾過、濃縮後に、酢酸エチルに溶解し、４N-HCl/酢
酸エチル(１５０μl)を加え、析出した固体を濾取し
た。酢酸エチルで再結晶し、目的化合物である(R)-N-
(３-アミノ-２-メチルベンジル)-３-｛(2S,3S)-３-(２,
６-ジメチルフェノキシアセチル)アミノ-２-ヒドロキシ
-４-フェニルブタノイル｝-５,５-ジメチル-１,３-チア
ゾリジン-４-カルボキサミド塩酸塩(１３８mg)を得た。
この化合物は、室温で、１規定の塩酸水溶液に１０mg/m
l以上溶解することが確認され、水に対する溶解性が非
常に高いことが分かった。 HPLC：１７.９０min TOF-mass：６１９(M＋1)

【００５０】（実施例５）ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定 組み換えHIV-1プロテアーゼ（Bichemistry, 250 (9), 2
64 (1990) を参照）および合成ペプチド基質（Ac-Arg-A
la-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Val-Val-NH₂・トリフルオロ酢
酸塩）を用いて、文献に報告される試験方法(木曽 良
明、有機合成化学協会誌 第52巻、403-412 (1994)、特
開平５-１７０７２２号公報などを参照)に従い、プロテ
アーゼ活性を測定した。すなわち、上記実施例１〜４に
より合成した化合物を種々の濃度でDMSOに溶解した阻害
剤と９.２μgのHIV-1プロテアーゼおよび４０mMの合成
ペプチド基質を、終濃度１００mMのMES緩衝液(pH5.5)に
加えた反応液１５μlを、３７℃で、６０分間反応さ
せ、合成基質のTyr-Pro間の切断で生成するペプチド断
片を逆相HPLCにて定量して、その阻害率を算定した。こ
れらの阻害活性の結果の一例を表１に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】この結果から、本発明のジペプチド化合物
が高いHIV-1プロテアーゼ阻害活性を有していることが
分かる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/06 Ｃ０７Ｄ 277/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 寺島 啓介 埼玉県戸田市新曽南三丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジ−内 (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15−26

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（I） 【化１】 （上記式中、R₁はアミノ保護基を、R₂およびR₃はそれぞ
   れ独立に水素原子またはメチル基を、Ｘはメチレン基、
   酸素原子またはイオウ原子を、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄およびは
   Y₅はそれぞれ独立に、アミノ基、水素原子、ハロゲン原
   子、水酸基、アミノメチル基または直鎖式あるいは分枝
   を有する炭素数１〜４のアルキルあるいはアルコキシ基
   であって、少なくとも一つはアミノ基を示す）で表され
   る新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される
   塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（II） 【化２】 〔上記式中、R₂、R₃、X、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄およびY₅は前
   記請求項１の一般式（I）と同義の基を、R₁は下記一般
   式（III）または（IV） 【化３】 上記式中、R₁₁、R₁₃、R₁₄およびR₁₅はそれぞれ独立に、
   水素原子、ハロゲン原子または直鎖式あるいは分枝を有
   する炭素数１〜４のアルキルあるいはアルコキシ基を、
   R₁₂は水酸基またはアミノ基を示す〕で表される新規な
   ジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩。
3. 【請求項３】 前記請求項１または２に記載されている
   新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩
   の１種以上を有効成分とすることからなる抗エイズ薬。