EA008169B1 - Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза - Google Patents

Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза Download PDF

Info

Publication number
EA008169B1
EA008169B1 EA200400026A EA200400026A EA008169B1 EA 008169 B1 EA008169 B1 EA 008169B1 EA 200400026 A EA200400026 A EA 200400026A EA 200400026 A EA200400026 A EA 200400026A EA 008169 B1 EA008169 B1 EA 008169B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
calculated
found
ppm
nmr
Prior art date
Application number
EA200400026A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400026A1 (ru
Inventor
Стэйси С. Кэнон-Кох
Терез Н. Александр
Марк Барвиан
Гари Болтон
Фредрик Е. Бойер
Бенджамин Дж. Берк
Тод Холлер
Таня М. Джеуэлл
Вара Прасад Джосиула
Дэвид Дж. Кусера
Джефф Мачак
Леннерт Дж. Митчелл
Син Т. Мерфи
Зигфрид Х. Райх
Дональд Дж. Скалицкий
Джон Х. Тэтлок
Майкл Д. Варни
Скотт С. Вирджил
Стефен Т. Уорлэнд
Майкл Мелник
Мария А. Линтон
Стефен Е. Уэббер
Original Assignee
Агурон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Агурон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Агурон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200400026A1 publication Critical patent/EA200400026A1/ru
Publication of EA008169B1 publication Critical patent/EA008169B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения формулы (I), где переменные формулы определены в описании заявки, которые благоприятным образом ингибируют или блокируют биологическую активность ВИЧ-протеазы. Эти соединения, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, пригодны для лечения пациентов или реципиентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Также описаны промежуточные продукты и способы синтеза для получения таких соединений.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы, и к применению таких соединений в качестве противовирусных средств для лечения ВИЧинфицированных людей. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к промежуточным продуктам, пригодным для их получения.
Синдром приобретенного иммунного дефицита человека (СПИД) вызывает постепенное разрушение иммунной системы организма, а также постепенную деградацию центральной и периферической нервных систем. После его первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и в настоящее время достиг размеров эпидемии в относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к обнаружению ответственного фактора, человеческого Тлимфотропного ретровируса III (НЬТУ-Ш), в настоящее время обычно называемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ.
ВИЧ является членом класса вирусов, известных как ретровирусы. Ретровирусный геном состоит из РНК, которая путем обратной транскрипции превращается в ДНК. Эта ретровирусная ДНК затем постоянно интегрирует в хромосому клеток-хозяев и за счет использования репликативных процессов в клетках-хозяевах продуцирует новые ретровирусные частицы и продвигает инфекцию в другие клетки. Обнаружено, что ВИЧ обладает особым сродством к человеческому Т-4-лимфоциту, который играет важную роль в иммунной системе организма. ВИЧ-инфекция этих лейкоцитов уменьшает популяцию этих белых кровяных клеток. В конечном счете, иммунная система оказывается неоперативной и неэффективной против различных, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами заболеваний, таких как, в числе других, пневмоцитная пневмония Сапш, саркома Капоши и рак лимфатической системы.
В общем и целом, точный механизм образования и действия ВИЧ не выяснен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в контролировании заболевания. Например, лекарственное средство азидотимидин (ΑΖΤ) найдено эффективным для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома ВИЧ, обусловливая, таким образом, меру контроля, хотя нет лечения для пациентов, пораженных СПИДом. Продолжается поиск лекарственных средств, с помощью которых можно лечить или, по меньшей мере, усовершенствовать меру контроля смертельного вируса иммунодефицита человека.
Ретровирусная репликация обычно играет главную роль в посттрансляционном процессинге полипротеинов. Этот процессинг достигается за счет вирусно кодированного фермента ВИЧ-протеазы. Это приводит к зрелым полипептидам, которые потом, вероятно, способствуют образованию и функционированию инфицированного вируса. Если этот молекулярный процессинг ликвидируют, тогда прекращается обычное продуцирование ВИЧ. Следовательно, ингибиторы ВИЧ-протеазы могут действовать как средства против ВИЧ.
ВИЧ-протеаза представляет собой один из продуктов трансляции из генофонда ВИЧ-структурных протеинов. Эта ретровирусная протеаза специфически расщепляет другие структурные полипептиды на дискретных сайтах при выделении вновь активированных структурных протеинов и ферментов, представляя, таким образом, репликационно-компетентный вирион. По существу, ингибирование ВИЧпротеазы с помощью эффективных в этом отношении соединений может предотвращать провирусную интеграцию инфицированных Т-лимфоцитов во время ранней фазы жизненного цикла ВИЧ-1, а также ингибировать вирусный протеолитический процессинг во время его последней стадии. Кроме того, ингибиторы протеазы могут обладать преимуществами, являясь более легко доступными, имея более длительный срок существования в вирусе и меньшую токсичность, чем обычно доступные лекарственные средства, возможно благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе.
Ингибиторы в отношении ВИЧ-протеаз описаны, например, в патентах США 5962640 и 5932550, патенте Австралии 705193, заявке на патент Канады 2179935, заявке на Европейский патент 0751145 и заявке на патент Японии 100867489. Другие, относящиеся к ВИЧ-протеазе ингибиторы описаны К. ΥοкЫшцга е! а1., Ргое1. №11. Асаб. 8с1. И8А, 96, 8675-8680 (1999); и Т. М1шо1о е! а1., 1. Меб. Сйеш., 42, 17891802 (1999).
Существующее лечение ВИЧ-инфицированных людей с помощью ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений привело к появлению мутантных вирусов, обладающих протеазами, которые резистентны к ингибирующему воздействию этих соединений. Таким образом, для того, чтобы быть эффективными, новые ингибиторы ВИЧ-протеазы должны быть эффективными не только против штаммов дикого типа ВИЧ, но и также должны проявлять эффективность против вновь появляющихся мутантных штаммов, резистентных к коммерчески доступным ингибиторам протеазы. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах, мишенью которых является ВИЧ-протеаза, как в случае дикого типа, так и также в случае мутантных штаммов ВИЧ.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям формулы (I)
- 1 008169
где Я1 означает пяти- или шестичленную моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где карбоциклическая или гетероциклическая группа является насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной и не замещена или замещена одним или более пригодными заместителя ми;
Я2 означает замещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную фенильную группу, замещенную фенилалкильную группу, замещенную или незамещенную фенилалкенильную группу или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу;
Я2' означает Н или замещенную или незамещенную (С1-С4)-алкильную группу;
где Ях означает Н или один или более пригодных заместителей;
Ζ означает 8, О, 80, 8О2, СН2 или СЕН;
Я3 означает Н или замещенную или незамещенную (С1-С4)-алкильную группу;
Я4, Я5, Я6 и Я7, независимо, выбирают из Н или (С1-С6)-алкильной группы; и
Я8 и Я8', независимо, выбирают из Н, галогена, (С1-С4)-алифатической группы или (С1-С4)галогензамещенной алифатической группы;
где любые из вышеуказанных замещенных алкильных, алкенильных или алкинильных групп замещены одним или более пригодными заместителями, при условии, что вышеуказанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа содержит по меньшей мере два гетероатома, когда Я2 означает замещенную фенильную группу, замещенную фенилалкильную группу, замещенную или незамещенную фенилалкенильную группу или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу;
или при условии, что вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, выбираемыми из галогена или кетогруппы; или при условии, что вышеуказанная замещенная фенильная группа или фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более пригодными заместителями, другими, чем галоген или метил.
Настоящее изобретение относится к указанным ниже соединениям формулы (I) и их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые ингибируют протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2), а также мутантные штаммы ВИЧ. Эти соединения пригодны для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека и лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы индивидуально или в сочетании с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть превращены в пролекарства путем дериватизации согласно обычным способам. Раскрыты способы лечения СПИДа, способы лечения ВИЧ-инфекции и способы ингибирования ВИЧ-протеазы.
Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты его осуществления г/
В соответствии с используемым в уровне техники условным обозначением обозначение ζ ч в структурных формулах, приводимых в данном контексте, используют для изображения связи, которая представляет собой место присоединения остатка или заместителя к ядру или структуре основной цепи.
Термин алифатический, который используют в настоящем контексте, означает насыщенный или
- 2 008169 ненасыщенный, с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Имеется в виду, что термин алифатический охватывает алкильные, алкенильные и алкинильные группы.
Термин алкил, который используют в настоящем контексте, означает с линейной или разветвленной цепью, насыщенный или ненасыщенный углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные алкильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобные. Термин низший алкил относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.
Термин алкенил означает с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий одну или более двойных углерод-углеродных связей и 2-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные алкенильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, этенил, пропенил, бутенил, аллил, пентенил и тому подобные.
Термин алкинил означает с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий одну или более тройных углерод-углеродных связей и 2-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Алкинильная группа также может содержать одну или более двойных углерод-углеродных связей. Типичные алкинильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, этинил, бутинил, пропинил (пропаргил), изопропинил, пентинил, гексинил и тому подобные.
Термин карбоциклический означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную (ароматическую) циклическую углеводородную группу, содержащую 3-14 атомов углерода, которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином карбоциклический понимают моно-, би- и трициклические, насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные углеводородные группы, как, например, циклоалкильные, циклоалкенильные и арильные группы. Под термином карбоциклический также понимают би- и трициклические углеводородные группы, которые содержат любое сочетание циклических остатков, которые являются насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными (ароматическими). Частично насыщенные карбоциклы включают, например, дигидроарены (например, инданил) или тетрагидроарены (например, тетрагидронафталин), где любое одно или более мест насыщения могут встречаться в любой части кольца карбоцикла. В дополнение, понятно, что связывание между любой би- или трициклической карбоциклической группой и любым другим заместителем или изменяемой группой может происходить в любом пригодном положении карбоцикла. Под термином карбоциклическиалифатическая группа понимают алифатические группы, включающие карбоциклический заместитель (например, фенилметил-(бензил), фенилэтил-, циклопропилметил- и т.д.), где карбоциклическая часть и алифатическая часть такой группы могут быть независимо замещены одним или более пригодными заместителями.
Термин циклоалкил означает группу, включающую неароматический моноциклический, бициклический или трициклический углеводород, содержащий 3-14 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца с 3-8 атомами углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы:
и
Термин циклоалкенил означает группу, включающую неароматический моноциклический, бициклический или трициклический углеводород, содержащий 4-14 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже, и содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типичные моноциклические циклоалкенилы включают группы с 4-8, предпочтительно 5-6, атомами углерода, такие как циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Иллюстративные примеры циклоалкенильных групп включают следующие группы:
- 3 008169
Термин арил означает группу, включающую ароматический, одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 6-18 атомами углерода в цикле, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие группы:
00.020.0?
Термин карбоциклический также охватывает смешанные би- и трициклические циклоалкил/циклоалкенил/арил группы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры таких смешанных би- и трициклических групп
Понятно, что связывание или замещение любой бициклической или трициклической карбоциклической или гетероциклической группы, описанной в настоящем контексте, может происходить в любом пригодном положении в любом цикле.
Иллюстративные примеры такого связывания в смешанных би- и трициклических карбоцикличе ских группах включают:
где К' представляет собой любой пригодный заместитель.
Термин гетероциклический означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную (ароматическую) циклическую группу с 3-18 атомами в цикле, которая включает 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином гетероциклический понимают моно-, би- и трициклические, насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные, содержащие гетероатом циклические группы, как, например, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные и гетероарильные группы. Под термином гетероциклический также понимают би- и трициклические группы, которые содержат любое сочетание циклических остатков, которые являются насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными (ароматическими). Частично насыщенные гетероциклы включают, например, дигидрогетероарены (например, дигидроиндол) или тетрагидрогетероарены (например, тетрагидрохинолин), где любое одно или более мест насыщения могут находиться в любой части кольца гетероцикла. В дополнение, понятно, что связывание между любой би- или трициклической гетероциклической группой и любым другим заместителем или изменяемой группой может происходить в любом пригодном положении гетероцикла (т.е. где нет препятствия в том, чтобы заместитель или изменяемая группа могла быть связана с содержащий гетероатом частью би- или трициклической гетероциклической группы). Под термином гетероциклически-алифатическая группа понимают алифатические группы с гетероциклическим заместителем (например, пиридилметил-, тиазолилметил-, тетрагидрофуранилметил- и т.д.), где гетероциклическая часть и алифатическая часть такой группы могут быть
- 4 008169 независимо замещены одним или более пригодными заместителями.
Термин гетероциклоалкил означает группу, включающую насыщенный одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 3-18 атомами в цикле, который включает 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничивают, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло [3,3,1] нонил, азабицикло[4,3,0]нонил, оксабицикло[2,2,1]-гептил, 1,5,9-триазациклододецил и тому подобные. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают следующие группы:
где К означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I), и связь, изображаемая как означает связывание с той или другой стороной бициклической части (т.е. эндо или экзо).
Термин гетероциклоалкенил, используемый в настоящем контексте, означает неароматический, одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 4-18 атомов в цикле, который может включать 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже, и который содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную или углерод-гетероатомную связь. Типичные моноциклические гетероциклоалкенилы включают группы с 4-8, предпочтительно 5-6, атомами в цикле. Иллюстративные примеры гетероциклоалкенильных групп включают, но не исчерпывающим образом, дигидрофурил, дигидропиранил, изоксазолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил и тому подобные. Иллюстративные примеры гетероциклоалкенильных групп включают следующие группы:
- 5 008169
где К означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I).
Термин гетероарил означает группу, включающую ароматический одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-18 атомами в цикле, включающий 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином гетероарил, который используют в настоящем контексте, также понимают Ν-оксидное производное (или Ν-оксидные производные, если гетероарильная группа содержит более чем один атом азота, так что может образовываться более чем одно Νоксидное производное) азотсодержащих гетероарильных групп, описанных в настоящем контексте. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, но на исчерпывающим образом, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо [Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксиалинил, хинзолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.
Иллюстративные примеры Ν-оксидных производных гетероарильных групп включают, но не исчерпывающим образом, пиридил-Л-оксид, пиразинил-Л-оксид, пиримидинил-Л-оксид, пиридазинил-Νоксид, триазинил-Н-оксид, изохинолил-Ы-оксид и хинолил-Ы-оксид. Дальнейшие примеры гетероарильных групп включают следующие группы:
- 6 008169
где Я означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I).
Термин гетероциклический также охватывает смешанные би- и трициклические гетероциклоалкил/гетероциклоалкенил/гетероарил группы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры таких смешанных би- и трициклических гетероциклических групп включают следующие группы:
- 7 008169
Иллюстративные примеры такого связывания в смешанных би- и трициклических гетероциклических группах включают:
где Я означает любой пригодный заместитель.
В соединениях согласно настоящему изобретению алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более пригодными заместителями, независимо выбираемыми из фенила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, алкинилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, алкениламиногруппы, алкиниламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкениламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероциклоалкениламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, алкениламинокарбонила, алкиниламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, циклоалкениламиногруппы, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероциклоалкенилкарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалки
- 8 008169 ламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклоалкильных, гетероциклоалкенильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена.
Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила (за исключением для алкила), галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы.
В соединениях согласно настоящему изобретению карбоциклические или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одним или более пригодными заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, присутствующих в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена. Предпочтительные пригодные заместители включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, алкилендиоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкоксигруппу, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкилтиогруппу и карбоксил. Алкильные, алкиленовые, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы.
Например, в соединениях согласно настоящему изобретению замещенная фенильная группа или замещенная фенильная часть радикала Я2 может включать по меньшей мере один заместитель (другой, чем галоген или метил), выбираемый из галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкоксиалкила, алкилкарбонилалкила, галогеналкоксиалкила, арилоксиалкила, алкилтиоалкила, галогеналкилтиоалкила, арилтиоалкила, цианоалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероари
- 9 008169 локсикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена.
Предпочтительные пригодные заместители включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, алкилендиоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкоксигруппу, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкилтиогруппу и карбоксил. Алкильные, алкиленовые, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы.
Если заместители сами несовместимы со способами синтеза согласно настоящему изобретению, они могут быть защищены с помощью пригодной защитной группы, которая стабильна в реакционных условиях этих способов. Защитная группа может быть удалена в пригодном месте реакционной последовательности способа для получения желательного промежуточного или целевого соединения. Пригодные защитные группы и способы введения и удаления защитных групп в случае различных заместителей, для которых используют такие пригодные защитные группы, хорошо известны специалисту; примеры таких групп можно найти в руководстве Т. Сгсспс и Р. \Уи15 Защитные группы в химическом синтезе (3-е изд.), Ιοίιη ^νίίον & 8оп§, Нью-Йорк (1999), которое полностью включено в описание в качестве ссылки. В некоторых случаях заместитель может быть специфически выбран, чтобы быть реакционноспособным в реакционных условиях, используемых в способах согласно настоящему изобретению. При этих обстоятельствах, в реакционных условиях выбранный заместитель превращается в другой заместитель, который либо пригоден в случае промежуточного соединения согласно способам настоящего изобретения, либо он представляет собой желательный заместитель в целевом соединении.
В соединениях согласно настоящему изобретению В2 и В2', независимо друг от друга или взятые вместе, могут быть пригодной защитной группой для азота. Как указано выше, защитные для азота группы хорошо известны в уровне техники и может быть использована любая, защитная для азота группа, которая пригодна в случае способов получения соединений согласно настоящему изобретению или может быть пригодна в случае ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений согласно настоящему изобретению. Типичные защищающие азот группы включают алкильную, замещенную алкильную, карбаматную, карбамидную, амидную, имидную, енаминную, сульфенильную, сульфонильную, нитро-, нитрозо-, оксидную, фосфинильную, фосфорильную, силильную, металлоорганическую группу, группы бориновой и бороновой кислот. Примеры каждой из этих групп, способы защиты азотсодержащих частей в случае использования этих групп и способы удаления этих групп из азотсодержащих частей соединения раскрыты в руководстве Т. Сгсспс и Р. νιιΐδ. см. выше. Предпочтительно, когда В2 и/или В2', независимо, являются пригодными для защиты азота группами, пригодные заместители В2 и В2' включают, но не ограничиваются, карбаматные защитные группы, такие как алкилоксикарбонил (например, Вос: третбутилоксикарбонил) и арилоксикарбонил (например, СЬх: бензилоксикарбонил или ЕМОС: флуорен-9метилоксикарбонил), алкилоксикарбонилы (например, метилоксикарбонил), алкил или арилкарбонил, замещенный алкил, особенно арилалкил (например, тритил (трифенилметил), бензил и замещенный бензил), и тому подобные. Когда В2 и В2', взятые вместе, представляют собой пригодную для защиты азота группу, пригодные В2/В2'-заместители включают фталимидную группу и стабазную группу (1,2бис(диалкилсилил)этилен).
Термины галоген и гало означают хлор, фтор, бром или иод в качестве заместителей. Под термином гетероцикл понимают гетероарильную или гетероциклоалкильную группу. Под термином ацил понимают радикал -С(О)-В, где В представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под термином ацилоксигруппа понимают радикал -ОС(О)-В, где В представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под термином тиоацил понимают радикал -С(8)-В, где В означает замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под терми
- 10 008169 ном сульфонил понимают бирадикал -8О2-. Под термином сульфенил понимают бирадикал -8О-. Под термином сульфогруппа понимают радикал -8О2Н. Под термином гидроксигруппа понимают радикал -ОН. Под термином амин или аминогруппа понимают радикал -ΝΗ2. Под термином алкиламиногруппа понимают радикал -ΝΗΚ,,. где Я, представляет собой алкил. Под термином диалкиламиногруппа понимают радикал -ПЯаЯь, где Яа и Яь, каждый независимо, означает алкил, и имеется в виду, что эта группа включает гетероциклоалкильные группы, где Яа и Яь, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, включающее азот, входящий в состав аминогруппы. Под термином алкоксигруппа понимают радикал -ОЯа, где Яа представляет собой алкил. Типичные алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и тому подобные. Термин низшие алкоксигруппы охватывает алкильные остатки с 1-4 атомами углерода. Под термином алкоксикарбонил понимают радикал -С(О)ОЯа, где Яа представляет собой алкил. Под термином алкилсульфонил понимают радикал -8О2Яа, где Яа означает алкил. Под термином алкилендиоксигруппа понимают двухвалентный радикал -ОЯаО-, который связан с соседними атомами (например, соседними атомами в фенильном или нафтильном кольце), где Яа означает низшую алкильную группу. Под термином алкиламинокарбонил понимают радикал -С(О)МНЯа, где Я, означает алкил. Под термином диалкиламинокарбонил понимают радикал -С(О)ПЯаЯь, где Яа и Яь, каждый независимо, означают алкил. Под термином меркаптогруппа понимают радикал -8Н. Под термином алкилтиогруппа понимают радикал -8Яа, где Яа представляет собой алкил. Под термином карбоксигруппа понимают радикал -С(О)ОН. Под термином кетогруппа или оксогруппа понимают дирадикал =О. Под термином тиокетогруппа понимают дирадикал =8. Под термином карбамоил понимают радикал -ί.'(Ό)ΝΗ2. Под термином циклоалкилалкил понимают радикал -алкилциклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют вышеуказанное значение, обладающий расположением связей, как в группах -СН2-циклогексан или -СН2-циклогексен. Под термином арилалкил понимают радикал -алкиларил, где алкил и арил имеют вышеуказанное значение, обладающий расположением связей, как в бензильной группе. Под термином аминокарбонилалкил понимают радикал -алкилС(О)ЯН2, обладающий расположением связей, как в группе -СН2СН2С(О)ПН2.
Под термином алкиламинокарбонилалкил понимают радикал -алкил-С(О)ПНЯа, где Я, означает алкил, обладающий расположением связей, как в группе -СН2СН2С(О)ПНСН3. Под термином алкилкарбонил-аминоалкил понимают радикал -алкил-ПНС(О)-алкил, обладающий расположением связей, как в группе -С.'НАНС.'(О)СН3. Под термином диалкиламинокарбонилалкил понимают радикал -алкилС(О)ПЯаЯь, где Яа и Яь, каждый независимо, представляет собой алкил. Под термином арилоксигруппа понимают радикал -ОЯС, где Яс означает арил. Под термином гетероарилоксигруппа понимают радикал -ОЯа, где Яа означает гетероарил. Под термином арилтиогруппа понимают радикал -8ЯС, где Я, представляет собой арил. Под термином гетероарилтиогруппа понимают радикал -8Яа, где Яа представляет собой гетероарил.
Если соединение согласно изобретению является основанием, желательная соль может быть получена любым пригодным способом, известным из уровня техники, включающим обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота; пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфагидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота; аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота; сульфокислота, такая как п-толуолсульфокислота или этансульфокислота; или т. п.
Если соединение согласно изобретению представляет собой кислоту, желательная соль может быть получена любым пригодным способом, известным в уровне техники, включающим обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный); гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла; или т. п.
Иллюстративные примеры пригодных солей включают органические соли, происходящие от аминокислот, таких как глицин или аргинин; аммиака; первичных, вторичных и третичных аминов; и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин; а также неорганические соли, происходящие от натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Также могут быть описаны специфические варианты соединений согласно настоящему изобретению, включающие подпадающие под формулу (I) соединения. Например, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеприведенной формулы (I), где
Я1 означает 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную, гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу, где вышеуказанная циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруп
- 11 008169 пы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, гетероарилкарбонилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, кетогруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилкарбониламиногруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть замещена далее одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы;
Я2 означает замещенную алкильную, замещенную или незамещенную алкенильную или замещенную или незамещенную алкинильную группу, где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и где вышеуказанная замещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклоалкильных, гетероциклоалкенильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть замещена далее одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
Я2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен галогеном или гидроксилом;
X означает * где Ях означает Н или один или более заместителей, независимо выбираемых из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, гидроксила, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
Ζ означает 8, О, 80, 8О2, СН2 или СЕН;
Я3 означает Н;
Я4, Я5, Я6 и Я7, независимо, выбирают из Н или метила; и
Я8 и Я8', независимо, выбирают из Н, галогена, метила, моногалогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам или фармацевтически активным солям или сольватам.
Согласно более специфическим вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), где
Я1 означает фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил, где вышеуказанный фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила;
Я2 означает замещенную алкильную, замещенную или незамещенную (С1-С6)-алкенильную или замещенную или незамещенную (С1-С6)-алкинильную группу, где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и где вышеуказанная замещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из цианогруппы, галогена и алкиламиногруппы;
Я2' означает Н, метил или этил;
- 12 008169
В3, В4, В5, В8 и В8', каждый, означают Н; и В6 и В7, независимо, выбирают из Н или метила;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Согласно предпочтительным специфическим вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), где
В1 означает фенил, где вышеуказанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогена или гидроксила;
В2 означает (С1-С6)-алкенильную или (С1-С6)-алкинильную группу, где вышеуказанная алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и где вышеуказанная алкенильная или алкинильная группа не замещена или замещена одним или более атомами галогена в качестве заместителей;
Ζ означает 8;
В3, В4, В5, В8 и В8', каждый, означают Н; и
В6 и В7, каждый, означают метил;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеуказанной формулы (I), где
В1 означает 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную, гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу, где вышеуказанная циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, гетероарилкарбонилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилкарбониламиногруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, замещена одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы;
В2 означает замещенную фенильную, замещенную фенилалкильную, замещенную или незамещенную фенилалкенильную или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу;
где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы является линейной или разветвленной цепью;
В2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен галогеном или гидроксилом;
X означает » где Вх означает Н или один или более заместителей, независимо выби- 13 008169 раемых из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, гидроксила, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
Ζ означает 8, О, 80, 8О2, СН2 или СЕН;
В3 означает Н;
В4, В5, В6 и В7, независимо, выбирают из Н или метила; и
В8 и В8', независимо, выбирают из Н, галогена, метила, моногалогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила;
при условии, что вышеуказанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа содержит по меньшей мере два гетероатома; или при условии, что вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, выбираемыми из атомов галогена или кетогруппы; или при условии, что вышеуказанная замещенная фенильная группа или фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, другими, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместители независимо выбирают из галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкоксиалкила, алкилкарбонилалкила, галогеналкоксиалкила, арилоксиалкила, алкилтиоалкила, галогеналкилтиоалкила, арилтиоалкила, цианоалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкеноксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кетогруппы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любые из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, не замещены или замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Если фенильная группа или фенильная часть радикала В2 содержит более чем один заместитель, то заместители могут быть одинаковыми или разными и могут быть независимо выбраны из вышеуказанных заместителей.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеуказанной формулы (I), где
В1 означает фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил, где вышеуказанный фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила;
В2 означает замещенную фенилалкильную группу, где вышеуказанная алкильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы представляет собой остаток с линейной или разветвленной цепью;
В2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен гидроксилом;
- 14 008169
Я3, Я4, Я5, Я8 и Я8', каждый, означают Н; и
Я6 и Я7, независимо, выбирают из Н или метила;
при условии, что Я1 выбирают из изоксазолила, пиразолила, тиазолила или тетрагидропиридазинила, где вышеуказанный изоксазолил, пиразолил, тиазолил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила, когда Я2 означает замещенную или незамещенную фенилалкильную группу; или при условии, что Я1 выбирают из фенила, пирролила, пирролидинила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тетрагидрофуранила, фуранила, тиенила или тетрагидропиридазинила, когда Я2 означает замещенную фенилалкильную группу и вышеуказанная фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы включает один или более заместителей, других, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместителей независимо выбирают из галогеналкила, аминогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила и алкилтиогруппы;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), где
Я1 означает фенил, где вышеуказанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из метила, галогена или гидроксила;
Я2 означает замещенную фенилалкильную группу, где вышеуказанная алкильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы представляет собой остаток с линейной или разветвленной цепью;
где вышеуказанная фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы включает один или более заместителей, других, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместителей независимо выбирают из трифторметила, аминогруппы, гидроксила, (С1-С4)-алкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дифторалкилендиоксигруппы, циклопропилметоксигруппы, диметиламиногруппы, метансульфонила и метилтиогруппы;
Я2' означает Н, метил или этил;
Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8 и Я8', каждый, означают Н;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Все соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр и могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров (например, индивидуальные энантиомеры или индивидуальные диастереомеры), любой смеси стереоизомеров (например, любая смесь энантиомеров или диастереомеров) или их рацемической смеси. Имеется в виду, что все эти индивидуальные стереоизомеры, смеси и рацематы входят в общий объем настоящего изобретения. Имеется в виду, что в случае идентифицированных согласно настоящему изобретению соединений в виде индивидуальных стереоизомеров описываются соединения, находящиеся в форме, которая содержит по меньшей мере 90% одного стереоизомера каждого хирального центра, имеющегося в соединениях. Там, где стереохимия хиральных атомов углерода, имеющихся в проиллюстрированных в настоящем контексте химических структурах, не указана, подразумевается, что химическая структура охватывает соединения, содержащие любой стереоизомер каждого хирального центра, имеющегося в соединении. Предпочтительно, однако, соединения согласно изобретению используют в оптически чистой, то есть стереоизомерно чистой, форме или по существу оптически чистой (по существу стереоизомерно чистой) форме. Термин стереоизомерная чистота (или оптическая чистота), который используют в настоящем контексте, относится к энантиомерной чистоте и/или диастереомерной чистоте соединения. Соединения, которые по существу являются энантиомерно чистыми, содержат по меньшей мере 90% одного изомера
- 15 008169 и предпочтительно содержат по меньшей мере 95% одного изомера каждого хирального центра, имеющегося в энантиомере. Соединения, которые по существу являются диастереомерно чистыми, содержат по меньшей мере 90% одного изомера каждого хирального центра, имеющегося в диастереомере, и предпочтительно содержат по меньшей мере 95% одного изомера каждого хирального центра. Более предпочтительно, по существу энантиомерно и диастереомерно чистые соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере 97,5% одного изомера и в высшей степени предпочтительно содержат по меньшей мере 99% одного изомера каждого хирального центра в соединении. Термин рацемический или рацемическая смесь относится к смеси равных количеств энантиомеров, которая охватывает смеси энантиомеров и смеси энантиомерных диастереомеров. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в стереоизомерно чистой (т.е. энантиомерно и/или диастереомерно чистой) или по существу стереоизомерно чистой (т.е. по существу энантиомерно и/или диастереомерно чистой) форме. Такие соединения могут быть получены синтетическим путем в соответствии с методиками, описанными в настоящем контексте, при использовании оптически чистых или по существу оптически чистых веществ. Альтернативно, эти соединения могут быть получены путем расщепления/разделения смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, при использовании обычных методов. Типичные методы, которые могут быть использованы для расщепления/разделения стереоизомерных смесей, включают хроматографию и кристаллизацию/перекристаллизацию. Другие пригодные методы можно найти в руководстве 1. 1асцпс5 и др. Энантиомеры, рацематы и разделения, 1981 г., Ιοίιη \У11еу & §оп8, Нью-Йорк, ΝΥ, раскрытие которого включено в настоящее описание путем ссылки.
В настоящем контексте описаны предпочтительные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению.
Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, где стереогенные центры (хиральные атомы углерода) имеют следующую указанную стереохимию:
Более предпочтительно, по меньшей мере два из стереогенных центров имеют следующую указанную стереохимию:
Еще более предпочтительно, по меньшей мере три из стереогенных центров имеют следующую указанную стереохимию:
Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают:
- 16 008169
- 17 008169
- 18 008169
- 19 008169
- 20 008169
- 21 008169
и их пролекарства, фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II), которые пригодны для синтеза некоторых соединений формулы (I):
ЛЛД, АЛ АΥ Υ
I
20Ь
Υ
Р
20а
20с
20<1 20е 201
Ингибирующие ВИЧ-протеазу соединения согласно настоящему изобретению включают их пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Согласно предпочтительным вариантам осуществления, соединения формулы (I), их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически активные метаболиты и сольваты проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность, соответствующую К1 по меньшей мере 100 нМ, ЕС5о по меньшей мере 10 мМ или Κ.'50 по меньшей мере 10 мМ. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность, соответствующую К1 по меньшей мере 10 нМ, ЕС50 по меньшей мере 1 мМ или Κ.'50 по меньшей мере 1 мМ. Более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность против мутантных штаммов ВИЧ, соответствующую К1 по меньшей мере 100 нМ, ЕС50 по меньшей мере 10 мМ или Κ.'50 по меньшей мере 10 мМ. Еще более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую протеазу активность против мутантных штаммов, соответствующую К1 по меньшей мере 10 нМ, ЕС50 по меньшей мере 1 мМ или КУ, по меньшей мере 1 мМ.
Под термином пролекарство понимают соединение, которое в физиологических условиях или путем сольволиза или метаболически превращается в определенное соединение, которое является фармацевтически активным. Пролекарство может представлять собой производное одного из соединений согласно настоящему изобретению, содержащее остаток, такой как, например, -СО2К, -РО(ОК)2 или -С=ХК, который может быть расщеплен в физиологических условиях или путем сольволиза. Может быть использован любой пригодный заместитель К, который дает фармацевтически приемлемый продукт сольволиза или расщепления. Пролекарство, содержащее такой остаток, может быть получено согласно обычным методикам путем обработки соединения согласно настоящему изобретению, содержащего, например, амидогруппу, карбоксиловую кислоту или гидроксильный остаток, с помощью пригодного реагента. Под выражением фармацевтически активный метаболит понимают фармакологически активное
- 22 008169 соединение, образующееся за счет метаболизма в организме из определенного соединения. Пролекарства и активные метаболиты соединений согласно настоящему изобретению вышеуказанных формул могут быть определены при использовании известных из уровня техники способов, например, путем исследований метаболизма. См., например, Эехщп о£ Ргобгцдз (под ред. Виибдаагб), 1985, Екеу1ег РиЫ18Йег8 В. V., Амстердам, Нидерланды. Ниже приводится пример пролекарства, которое может быть превращено в соединение согласно настоящему изобретению в физиологических условиях путем сольволиза или метаболически:
Под выражением фармацевтически приемлемая соль понимают соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенного соединения и которая не является нежелательной биологически или другим образом. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты (мезилаты), пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Под термином сольват понимают фармацевтически приемлемый сольват определенного соединения, который сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают соединения согласно изобретению в сочетании с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином. В случае соединений, солей или сольватов, которые являются твердыми, специалисту понятно, что соединения согласно изобретению, соли и сольваты могут существовать в различных кристаллических формах, все из которых входят в объем настоящего изобретения и указанные формулы.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности ВИЧ-протеазы, включающему контактирование протеазы с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, фармацевтически активным метаболитом или сольватом. Например, активность ВИЧ-протеазы может быть ингибирована в тканях млекопитающих путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, фармацевтически активного метаболита или сольвата. Более предпочтительно, способ согласно настоящему изобретению направлен на ингибирование активности ВИЧ-протеазы. Под терминами обработка или лечение понимают, по меньшей мере, облегчение вызванного болезнью состояния у млекопитающего, такого как человек, которое облегчается за счет ингибирования активности ВИЧ-протеаз. Способы лечения для облегчения вызванного болезнью состояния включают использование соединений согласно настоящему изобретению любым обычным приемлемым образом, например, в качестве профилактики. Активность предлагаемых согласно изобретению соединений в качестве ингибиторов активности ВИЧпротеазы может быть определена любым из известных специалисту пригодных методов, включающих тестирования ίη νίνο и ίη νίΐΓΟ. В настоящем контексте описаны примеры пригодных тестирований для измерений активности. Введение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых пролекарств, солей, активных метаболитов и сольватов может быть осуществлено согласно любому из обычно общепринятых способов введения, доступных специалисту. Иллюстративные примеры пригодных способов введения включают пероральный, назальный, парентеральный, локальный, трансдермальный и ректальный.
Предлагаемое согласно изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват может быть введено в виде фармацевтической композиции в любой фармацевтической форме, признаваемой специалистом как пригодная. Пригодные фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные готовые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли. Фармацевтические композиции согласно изобретению также могут включать пригодные эксципиенты, разбавители, наполнители и носители, а также другие фармацевтически активные агенты, в зависимости от предназначенного использования или способа введения. Приемлемые способы получения пригодных лекарственных форм фармацевтических композиций могут быть обычно определены специалистом. Например, фармацевтические композиции могут быть получены следуя обычным, используемым фармацевтом способом, включающим стадии, такие как смешение, гранулирование и прессование, если
- 23 008169 необходимо, для форм в виде таблеток, или смешение, наполнение и растворение ингредиентов соответствующим образом, получая желательные продукты для перорального, парентерального, локального, интравагинального, интраназального, внутрибронхиального, внутриглазного, внутриушного и/или ректального введения.
Настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования ВИЧ-протеазы фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, пригодные для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или для лечения СПИДа или СПИДассоциированного комплекса тоже входят в объем настоящего изобретения, также как способ ингибирования ВИЧ-протеазы и способ лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса. Дополнительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в сочетании с терапевтически эффективным количеством средства для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемого из:
1) противовирусного в отношении ВИЧ/СПИД средства;
2) дезинфицирующего средства и
3) иммуномодулятора.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, как описаное выше, для получения лекарственного средства в целях (а) ингибирования ВИЧпротеазы, (Ь) профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека или (с) лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений согласно настоящему изобретению, как описанные выше, в сочетании с одним или более средствами для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемыми из противовирусного в отношении ВИЧ/СПИД средства, дезинфицирующего средства и иммуномодулятора, для получения лекарственного средства в целях (а) ингибирования ВИЧ-протеазы, (Ь) профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека или (с) лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса, причем вышеуказанное лекарственное средство включает эффективное количество ингибирующего ВИЧ-протеазу соединения и эффективное количество одного или более терапевтических агентов.
В фармацевтических композициях могут быть использованы твердые иди жидкие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или эксципиенты. Представляемые в качестве иллюстрации твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, терра-алба, сахарозу, тальк, желатин, пектин, акацию, стеарат магния и стеариновую кислоту. Представляемые в качестве иллюстрации жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Носитель или разбавитель может включать пригодное для пролонгированного высвобождения вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или с воском. Когда используют жидкий носитель, композиция может находиться в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции (например, раствор) или неводной или водной жидкой суспензии. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество активного соединения (то есть соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата) и предпочтительно составлена в виде одной или более фармацевтических разовых доз. Выбранная доза может быть введена млекопитающему, например, человеку, нуждающемуся в лечении, обусловленном ингибированием активности ВИЧ-протеазы, путем любого известного или пригодного способа введения дозы, включающего введение локально (например, в виде мази или крема), перорально, ректально (например, в виде суппозитория), парентерально (путем инъекции) или длительно путем внутривагинальной, интраназальной, внутрибронхиальной, внутриушной или внутриглазной инфузии. Под выражением терапевтически эффективная доза понимают количество предлагаемого согласно изобретению средства, которое, при введении млекопитающему, нуждающемуся в нем, является достаточным для эффективного лечения вызванных болезнью состояний, облегчаемых за счет ингибирования активности одного или более вариантов ВИЧ-протеазы. Количество определенного соединения согласно изобретению, которое должно быть терапевтически эффективным, может изменяться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, вызванное болезнью состояние и его тяжесть, индивидуальность млекопитающего, нуждающегося в нем, причем количество может быть обычно определено врачами.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для получения и осуществления тестирований путем скрининга для противовирусных соединений. Например, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для выделения ферментных мутантов, которые являются превосходными инструментами скрининга для более сильнодействующих противовирусных соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для установления или определения сайта связывания других противовирусных в отношении ВИЧ-протеазы средств, например, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения являются коммерческими продуктами, рекламируемыми для указанных целей.
- 24 008169
Общие способы синтеза
Предлагаемые согласно изобретению соединения предпочтительно получали способами согласно настоящему изобретению, включающими представленные ниже общие способы. Когда стереохимия не указана в химических структурах, может быть использован любой стереоцентр. Также использовали следующие сокращения: Вос (трет-бутоксикарбонил); Ас (ацетил); ϋδζ (бензилоксикарбонил); ΌΜΒ (2,4диметоксибензил); ΤΒ8 (трет-бутилдиметилсилил); ΤΒΌΡ8 (трет-бутилдифенилсилил); Мз (метансульфонат); Тз (толуолсульфонат); Βη (бензил) и Тг (трифенилметил).
Все реакции проводили в герметизированных прокладками (мембранами) колбах при слегка повышенном давлении аргона, если не указано ничего другого. Все коммерчески доступные реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены от их соответствующих поставщиков, за следующими исключениями: тетрагидрофуран (ТГФ) до использования перегоняли над натрийбензофенонкетилом. Дихлорметан (СН2С12) до использования перегоняли над гидридом кальция. Флэшхроматографию осуществляли при использовании силикагеля 60 (фирма Мегск; номер по каталогу 9385). 1Н-ЯМР-спектры регистрировали при 300 МГц при использовании спектрофотометра Уапап ϋΝΙΤΥ р1из 300. Химические сдвиги указывали в м.д. (миллионные доли) (δ) в направлении уменьшения поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и константы взаимодействия представляли в герцах. Спектры инфракрасного поглощения регистрировали при использовании спектрометра Перкин-Элмер 1600 серии ΕΤΙΚ. Элементные анализы осуществляли с помощью Айапйс М1сго1аЬ., 1пс., Νοιόγο88, ОА. Температуры плавления не корректировали.
Все варианты аминов Р2', указанные в общих способах А-Е, описанных в настоящем контексте ниже, были либо приобретены и использованы непосредственно, либо синтезированы, как следует из приводимого ниже контекста.
Способ А.
Типичная методика восстановления кетонов в спирты
1,00 г (7,34 ммоль) 6,7-Дигидро-4-(5Н)-бензофуранона (1) растворяют в 55 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры 0°С и порциями добавляют 0,31 г (8,08 ммоль) №БН4. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С, после чего метанол выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и сливают в водный насыщенный раствор №НСО3 и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 10 мл рассола, пропускают через небольшой слой №28О4 и концентрируют в вакууме, получая 1,01 г (99%, в виде смеси изомеров) соединения 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. КТ (50% этилацетат/гексаны): 0,53.
Способ В.
Типичная методика восстановления кислот в спирты
Н(
Н<
20,0 г (0,200 моль) Тиглиновой кислоты растворяют в 80 мл диэтилового эфира и в течение 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляют к суспензии 15,0 г (0,417 моль) Е1А1Н4 в 80 мл диэтилового эфира и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч смесь охлаждают до температуры 0°С и постепенно прекращают реакцию путем добавления 15 мл воды, 15 мл 15% раствора ΝηΟΙ I и 15 мл воды. Реакционную смесь фильтруют для удаления гранулированного осадка и тщательно промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают последовательно с помощью 1н. соляной кислоты, водного насыщенного раствора NаНСΟ3 и рассола. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 12,8 г (74%) (Е)-2-метилбут-2-ен-1-ола (2).
Способ С.
Типичная методика алкилирования фенолоспиртов
НО' .ОН
0,500 г (4,03 ммоль) 3-Гидроксибензилового спирта (1) растворяют в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре. Добавляют 0,900 мл (12,1 ммоль) этилбромида и 2,78 г (20,1 ммоль) тонкоиз- 25 008169 мельченного К2СО3 и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем диметилформамид удаляют в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Органические слои промывают с помощью 10 мл рассола и пропускают через небольшой слой Να2804. Растворители удаляют в вакууме, получая 0,55 г (90%) спирта 2 в виде густого масла бледножелтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Я£ (40% этилацетат/гексаны): 0,69.
Способ Ό.
Типичная методика превращения спиртов в амины
2
1,23 г (8,08 ммоль) 3-Этоксифенилметанола (1) растворяют в 10 мл СН2С12 при комнатной температуре и добавляют 2,67 мл (9,70 ммоль) дифенилфосфорилазида и 1,45 мл (9,70 ммоль) 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Смесь перемешивают в течение 5 ч, затем СН2С12 удаляют в вакууме и сырой остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают с помощью 10 мл рассола, пропускают через небольшой слой Να2804 и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета, которое непосредственно вводят в колонку с силикагелем для флэш-хроматографии и быстро элюируют смесью 10% этилацетата/гексаны. Растворители удаляют в вакууме, получая 1,43 г (84%) азида 2 в виде бесцветного масла. Я£ (30% этилацетата/гексаны): 0,79.
1,19 г (6,71 ммоль) 1-Азидометил-3-этоксибензола (2) растворяют в 15 мл метанола и добавляют увлажненный (20 мас.%) 10% палладий-на-активированном угле. Реакционную смесь гидрируют в течение 30 мин при давлении 40 пси (2,76 бар) в гидрогенизаторе Парра. Суспензию черного цвета затем отфильтровывают через плотный слой целита и метанол удаляют в вакууме, получая 0,88 г (88%) амина 3 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования в реакциях связывания без дальнейшей очистки.
Способ Е.
Типичная методика превращения спиртов в бромиды
1,00 г (11,6 ммоль) цис-2-Пентен-1-ола (1) и 3,85 г (13,9 ммоль) тетрабромида углерода растворяют в 75 мл СН2С12. Смесь охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют раствор 3,65 мл (13,9 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл СН2С12. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. СН2С12 удаляют в вакууме и сырой остаток непосредственно вносят в колонку с силикагелем для флэш-хроматографии и быстро элюируют смесью 20% этилацетата/гексаны. Растворители удаляют в вакууме, получая 1,53 г (88%) бромида 2 в виде бесцветного летучего масла. Я£ (30% этилацетата/гексаны): 0,89.
Способ Е.
Типичная методика превращения бромидов в амины
2
Смесь 3,00 г (20,1 ммоль) бромида 1, 4,8 г (22 ммоль) ди-трет-бутилиминодикарбоксилата и 3,10 г (80,4 ммоль) карбоната калия в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между 1 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Путем концентрирования в вакууме получают масло желтого цвета, которое после очистки путем флэш-хроматографии (градиент гексаны - 5% этилацетата/гексаны) приводит к получению 2,0 г (35%) защищенного амина 2 в виде прозрачного масла.
Смесь 2,0 г (7,0 ммоль) ди-Вос-амина 2, 2,7 мл (35 ммоль) трифторуксусной кислоты и 40 мл дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая соль (Е)-2-метилбут-2-ениламина трифторуксусной кислоты (ТФУК)(3).
Способ О.
Типичная методика восстановления ароматических нитрогрупп путем гидрирования
- 26 008169
2,04 г (5,79 ммоль) Соединения 1 растворяют в 20 мл этилацетата и добавляют увлажненный (20 мас.%) 10% палладий-на-активированном угле. Реакционную смесь гидрируют в течение 4 ч при давлении 45 пси (3,1 бар) в гидрогенизаторе Парра. Суспензию черного цвета затем отфильтровывают через плотный слой целита и метанол удаляют в вакууме, получая 1,65 г (88%) анилина 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования в реакции ацетилирования без дальнейшей очистки.
Способ Н.
Типичная методика ацетилирования анилинов
1,65 г (5,12 ммоль) Анилина 1 растворяют в 25 мл СН2С12 при комнатной температуре. Добавляют 0,48 г (6,14 ммоль) ацетилхлорида и 0,79 г (6,14 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. СН2С12 удаляют в вакууме и сырой остаток распределяют между этилацетатом и 5%-ным раствором КН8О4 и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 10 мл водного насыщенного рствора №НСО3, 10 мл рассола и сушат над сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме, получая масло оранжевого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. К£ (50% этилацетат/гексаны): 0,42.
Способ I.
Типичная методика восстановления альдегидов в амины о
АхУн—АзУ1 2
758 мг (10,7 ммоль) Гидроксиламингидрохлорида и 2,16 мл пиридина добавляют к раствору 2,00 г (10,7 ммоль) 2,2-дифтор-5-формилбензодиоксола (1) в 10 мл метанола. Спустя 18 ч метанол удаляют в вакууме. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой, с 10 мас.% на объем Си8О4, и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме. Гидроксиимин очищают путем колоночной хроматографии при использовании смеси 20% этилацетата/гексаны, получая 1,37 г (выход: 64%) твердого вещества белого цвета. Имин затем подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида, как описано выше, получая амин 3.
Следующие амины синтезируют согласно соответствующим номерам примеров.
Пример А26.
Амин получают путем алкилирования 3-гидроксибензилового спирта с помощью этилбромида, как описывается выше в способе С, с последующим превращением спирта в амин, как описывается выше в способе Ώ, с получением целевого амина.
Пример А43.
Амин получают, как описывается выше в случае примера А43, при использовании пропилбромида в качестве алкилирующего агента.
Пример А33.
Амин получают путем замещения бромид-аниона в 3-нитро-бензилбромиде с помощью ди-ВОСамина, как описывается выше в способе Г. Восстановление нитрогруппы в анилин (способ О, см. выше) с последующим ацетилированием (способ Н, см. выше) и удалением ВОС (способ Г, см. выше) приводят к целевому амину.
Пример А36, Пример А37 и Пример А40.
- 27 008169
Амины получают путем превращения соответствующих первичных спиртов, как описывается выше в способе Е. Замещение бромид-аниона с помощью ди-ВОС-амина и удаление защитной группы с помощью ТФУК (способ Е, см. выше) приводят к целевым аминам.
Пример А39.
Амин получают из 3-диметиламинобензилового спирта, как описывается выше в способе Ό. Пример А34.
Амин получают путем восстановления соответствующего сложного метилового эфира в первичный спирт (\\ΊρΓ_ I. Огд. СЬет., 59, 4875-4876 (1994)). Превращение в бромид (способ Е, см. выше) с последующим замещением с помощью ди-ВОС-амина и удалением защитной группы (способ Е, см. выше) приводят к целевому амину.
Пример А35.
Амин получают из соответствующей карбоновой кислоты. Восстановление кислоты, как описывается выше в способе В, с последующим замещением бромид-анионом, как описывается выше в способе Е, приводят к первичному бромиду. Превращение бромида в первичный амин осуществляют согласно методике, описанной выше в способе Е.
Пример А42.
Амин получают из 3-бензилоксибензилового спирта. Превращение в азид и восстановление как азида, так и бензильной защитной группы осуществляют согласно способу Ό, как описано выше, при более длительном времени гидрирования.
Пример А44.
Амин получают путем восстановления 2-цианофенола с помощью Б1А1Н4 (8.М. Бибетап и др., I.
Меб. СЬет., 18, 1252-1253 (1975)).
Пример А50.
Л)
ΗΝ
ОН
Амин получают путем реакции конденсации о-толуальдегида с 2-аминоэтанолом с последующим восстановлением с помощью боргидрида натрия (ТеИ’аЬебгоп Аззут., 8, 2367-2374 (1997)).
Пример А48.
Амин получают из соответствующего альдегида путем восстановительного аминирования согласно методике, описанной в способе I выше.
Пример А7.
- 28 008169
Амин получают путем восстановительного аминирования из соответствующего альдегида (ЛгеИ. РИагт., 320, 647-654 (1987)).
Пример А49.
Амин получают из тиазолидина следующим образом. 1,0 мл (4,2 ммоль) Дифенилхлорфосфата, затем 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору 1,0 г (3,8 ммоль) ВОС-ОМТА (1) в 10 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина и 0,25 мл (4,2 ммоль) этаноламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором ХаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло (2) бледно-желтого цвета. Масло перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре с 2 мл тионилхлорида. Смесь концентрируют в вакууме и остаточное масло распределяют между 1н. раствором ХаОН и этилацетатом. Органический слой экстрагируют 2 раза по 20 мл 1н. соляной кислотой. Объединенные водные слои подщелачивают с помощью 1н. раствора ХаОН и затем экстрагируют 3 раза по 60 мл этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 0,39 г (55%) (2-хлорэтил)амида (Я)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (3) в виде прозрачного масла.
Следующие амины получают как описано:
Пример А31
Пример А32
Пример А38
Вышеуказанные амины получают согласно НД. Саг1зеп, 1. Не1егоеуе1е СИет., 34, 797-806 (1997).
Пример А41
Вышеуказанный амин получают согласно Р.М. О'Бпеп, 1. Ме4. СИет., 37, 1810-1822 (1994).
Пример А7
Вышеуказанный амин получают согласно О. АетЬепш АгсИ. РИагт., 320, 647-654 (1987). Общий способ А.
Синтез соединений общей структуры 5 осуществляют следующим образом. ВОС-защищенную тиазолидинкарбоновую кислоту 1 вводят во взаимодействие с необходимыми аминами 2, получая аминоамиды 3 при использовании двухстадийного способа. Способ включает обработку 1 с помощью 2 в присутствии либо дифенилхлорфосфата, либо НАТИ, с последующим воздействием метансульфокислоты. Конечные соединения 5 получают путем опосредованного дициклогексилкарбодиимидом связывания 3 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р2. Конечные соединения очищают либо путем
- 29 008169 флэш-хроматографии, либо путем препаративной высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативный подход к получению соединения общей структуры 5 следующий. Сложный эфир тиазолидина 6 вводят во взаимодействие с кислотой 7 в условиях реакции с использованием карбодиимида, приводящее в результате к продукту 8, который превращают в кислоту 9 путем мягкого гидролиза под действием основания. Кислоту 9 комбинируют с различными аминами при использовании дифенилфосфорилазида с последующим расщеплением ацетата Р2, получая конечные соединения 5. Продукты очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4фенилбутирил] -5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты.
Целевое соединение получают следующим образом.
0,3 г (1,15 ммоль) 3-трет-Бутилового эфира (Я)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты 1 растворяют в 3 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 0,26 мл (1,26 ммоль) дифенилхлорфосфата, затем 0,18 мл (1,26 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и обрабатывают с помощью 0,19 г (1,26 ммоль) (8)-1,2,3,4-тетрагидро-1нафтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 5 мл 1н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением масла светло-желтого цвета. Полученное в результате сырое масло растворяют в 5 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 0,36 мл (5,32 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и реакцию прекращают с помощью 5 мл 5% раствора карбоната натрия, затем экстрагируют с помощью 10 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая соединение 3а в виде масла
- 30 008169 желтого цвета. 0,34 г (1,15 ммоль) Масла желтого цвета 3а растворяют в 12 мл этилацетата. Добавляют 0,40 г АМВ-АНРВА 4, затем 0,15 г (1,09 ммоль) Ν-гидроксибензотриазола (НОВ1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют 0,24 г (1,15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 6 мл этилацетата. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают с помощью 10 мл 1н. соляной кислоты, 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 10 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое твердое вещество белого цвета (загрязненное Ν,Ν-дихлоруретаном). Ν,Ν-Дихлоруретан удаляют с помощью флэш-хроматографии (от 30 до 50% этилацетата в гексанах), получая твердое вещество белого цвета, которое растворяют в 2 мл метанола и обрабатывают с помощью 0,26 мл (1,1 ммоль) 4н. раствора НС1 в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 10 мл 1н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором ΝπΙ 1СО3, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением остатка, который очищают путем флэшхроматографии (60% этилацетата в гексанах), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета: т.пл.=125-126°С; ИК-спектр (см-1): 3320, 2932, 1704, 1644, 1530, 1454, 1361, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-ФО, δ (м.д.): 9,36 (с,1Н), 8,28 (д, 1=8,6, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8, 1Н), 7,35-6,91 (м, 10Н), 6,76 (д, 1=8,0, 1Н), 6,54 (д, 1=7,5 1Н), 5,34 (д, 1=6,0, 1Н), 5,13 (д, 1=9,0, 1Н), 5,02 (д, 1=9,0, 1Н), 4,60-4,30 (м, 4Н), 2,812,68 (м, 4Н), 1,81 (с, 3Н), 1,78-1,60 (м, 4н), 1,48 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н); Анализ для С34Н39^О58-1,5Н2О: рассчитано, %: С 64,95; Н 6,73; Ν 6,68; найдено, %: С 64,88; Н 6,31; Ν 6,18.
Пример А2.
3-Метоксибензиламид (К)-3-((28,3К)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=108-110°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3310, 2965, 1644, 1586, 1531, 1455, 1359, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,40 (т, 1=6,0, 1Н), 8,09 (д, 1=8,1, 1Н), 7,31-6,52 (м, 12н), 5,49 (д, 1=6,0, 1Н), 5,12 (д, 1=9,3, 1н), 5,00 (д, 1=9,3, 1Н), 4,44-4,35 (м, 3Н), 4,42 (с, 1Н), 4,09 (дд, 1=15,0, 6,0, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3н);
Анализ для Сз2Н37^О68-0,75Н2О: рассчитано, %: С 63,50; Н 6,41; Ν 6,94; найдено, %: С 63,60; Н 6,23; Ν 6,80.
Соединения следующих примеров получают с помощью специфического способа, указанного выше, используя необходимый амин 2.
Пример А3.
2-Метоксибензиламид (К)-3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=123-125°С; ИК-спектр (см-1): 3318, 2965, 1644, 1525, 1495, 1464, 1286, 1246, 1120, 1030; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,26 (т, 1=5,9, 1Н), 8,14 (д, 1=8,0, 1Н), 7,39-7,13 (м, 6Н), 6,95-6,76 (м, 5н), 6,53 (д, 1=7,5, 1Н), 5,49 (д, 1=6,0, 1Н), 5,13 (д, 1=9,0, 1Н), 5,01 (д, 1=9,0, 1Н), 4,47 (с,1н), 4,41-4,16 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,32 (с,
3Н); Анализ для Сз2Н37^О68-0,75Н2О: рассчитано, %: С 63,50; Н 6,41; Ν 6,94; найдено, %: С 63,68; Н 6,20; Ν 6,54.
Пример А4.
3-Трифторметилбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4- фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 31 008169
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=108-110°С; ИК-спектр (см-1): 3308, 3065, 1646, 1540, 1456, 1362, 1329, 1284, 1165, 1125, 1074; 1Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,56 (т, 1=6,0, 1Н), 8,12 (д, 1=8,2, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,60-7,47 (м, 3Н), 7,28-7,13 (м, 5Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=8,0, 1Н), 6,53 (д, 1=7,5, 1Н), 5,45 (д, 1=6,0, 1Н), 5,14 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1=9,2, 1Н), 4,53-4,41 (м, 4н), 4,22 (дд, 1=16,0, 6,0, 1Н), 2,86-2,66 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); Анализ для С32Н34Т3Х3О58: рассчитано, %: С 61,04; Н 5,44; N 6,67; найдено, %: С 61,03; Н 5,56; N 6,51.
Пример А5.
Фтортрифторметилбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,69 (т, 1=5,6, 1Н), 8,12-6,56 (м, 11Н), 5,50 (д, 1=6,0, 1Н), 5,22 (д, 1=9,3, 1Н), 5,06 (д, 1=9,3, 1Н), 4,60-4,36 (м, 5Н), 4,50 (с, 1Н), 2,89-2,67 (м, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для С32Н33^О58Г4: рассчитано, %: С 59,34; Н 5,14; N 6,49; 8 4,95; найдено, %: С 59,06; Н 5,31; N 6,22; 8 4,66.
Пример А6.
4-Метоксибензиламид (Я)-3 -((28,3 8)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3335, 2920, 1641, 1516, 1463, 1374, 1285; 1249; 1172; 1118; 1ННМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,37 (т, 1=5,5, 1Н), 8,12 (д, 1=8,2, 1Н), 7,33-7,13 (м, 7Н), 6,94 (т, 1=7,7, 1Н), 6,84-6,79 (м, 3Н), 6,54 (д, 1=7,0, 1Н), 5,48 (д, 1=6,6, 1Н), 5,12 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1=9,2, 1Н), 4,49-4,42 (м, 3Н), 4,32 (дд, 1=6,2, 14,8, 6, 1Н), 4,09 (дд, 1=14,8, 5,3, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,87-2,68 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н3^3О68№ (М-\а)': 614,2301; найдено: 614,2305; Анализ для С32Н37^О68-0,75Н2О: рассчитано, %: С 63,50; Н 6,41; N 6,94; найдено, %: С 63,65; Н 6,43; N 6,74.
Пример А7.
Метил-(2-метилбензил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-О6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,44 (т, 1=7,98, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,34-7,13 (м, 9Н), 6,93 (т, 1=7,9, 1Н), 6,78 (д, 1=7,7, 1Н), 6,53 (д, 1=7,1, 1Н), 5,58 (д, 1=6,8, 1н), 5,45 (д, 1=7,0, 1Н), 5,12 (дд, 1=7,8, 8,2, 1Н), 4,51-4,31 (м, 6Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ для С33Н3<Х3О58-0,37Н2О: рассчитано, %: С 66,45; Н 6,72; N 7,15; найдено, %: С 66,34; Н 7,28; N 7,45.
Пример А8.
Метил-(3-метилтиофен-2-илметил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество или КВг; см-1): 3150, 3000, 2942, 2187, 1712, 1600, 1567, 1505; 1Н-ЯМР
- 32 008169 (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,44 (т, 1=7,98, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, 1=7,9, 1Н), 6,78 (д, 1=7,7, 1н), 6,53 (д, 1=7,1, 1Н), 5,45 (д, 1=7,0, 1Н), 5,12 (дд, 1=7,8, 8,2, 1Н), 4,51-4,31 (м, 4Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ для С30Н35^О582: рассчитано, %: С 61,94; Н 6,06; N 7,22; найдено, %: С 62,38; Н 6,23; N 7,17.
Пример А9.
4-Трифторметилбензиламид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см’1): 3343, 2931, 1543, 1530, 1454, 1326, 1122; ХН-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,57 (т, 1=5,0, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4, 1Н), 7,59 (д, 1=8,2, 2Н), 7,50 (д, 1=8,2, 2Н), 7,28-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, 1=7,5, 1Н), 6,77 (д, 1=7,7, 1Н), 6,54 (д, 1=7,3, 1Н), 5,50 (с уш, 1Н), 5,15 (д, 1=9,2, 1Н), 5,02 (д, 1=9,2, 1Н), 4,47-4,21 (м, 5Н), 2,85-2,67 (м, 2н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Массспектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н34Р3^О58№ (Μ+Να)+: 652,2063; найдено: 652,2044; Анализ для С32Н34Р3^О58-0,25Н2О: рассчитано, %: С 60,60; Н 5,48; N 6,63; найдено, %: С 60,50; Н 5,29; N 6,48.
Пример А10.
(2-оксо-2-Фенилэтил)амид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Ί Ι-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,36 (т, 1=4,8, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1, 1Н), 7,98 (д, 1=7,4, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,32-7,11 (м, 6Н), 6,93 (т, 1=7,9, 1н), 6,76 (д, 1=7,9, 1Н), 6,54 (д, 1=7,5, 1Н), 5,42 (д, 1=6,4, 1Н), 5,08 (д, 1=9,3, 1Н), 5,02 (д, 1=9,0, 1Н), 4,78-4,30 (м, 5Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 1,81 (с, 3н), 1,57 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н35^О68№ (М+№)+: 612,2139; найдено: 612,2141.
Пример А11.
3-Фтор-4-трифторметилбензиламид 3 -(2-гидрокси-3 -{[1 -(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ХН-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,62 (т, 1=5,9, 1Н), 8,09-6,54 (м, 11Н), 5,45 (с уш, 1Н), 5,18 (д, 1=9,2, 1Н), 5,03 (д, 1=9,2, 1Н), 4,55-4,00 (м, 5Н), 4,45 (с, 1Н), 2,86-2,49 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н),
1,36 (с, 3Н); Анализ для С32Н33НзО48Р4: рассчитано, %: С 59,34; Н 5,14; N 6,49; 8 4,95; найдено, %: С 59,14; Н 5,29; N 6,21; 8 4,67.
Пример А12.
2-Трифторметил-4-фторбензиламид 3 -(2-гидрокси-3 -{[1 -(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ХН-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,65 (т, 1=5,9, 1Н), 8,12-6,54 (м, 11Н), 5,45 (д, 1=6,9, 1Н), 5,18 (д, 1=9,2, 1Н), 5,05 (д, 1=9,2, 1Н), 4,59-4,34 (м, 5Н), 4,50 (с, 1н), 2,85-2,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н); Анализ для С32Н33НзО58Р4: рассчитано, %: С 59,34; Н 5,14; N 6,49; 8 4,95; найдено, %: С
- 33 008169
59,26; Н 5,35; N 6,23; 8 4,69.
Пример 13.
4-Метансульфонилбензамид 3 - [2-гидрокси-3 -(3 -гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,37 (т, 1=5,5, 1Н), 8,12 (д, 1Н, 1=8,2, 1Н), 7,33-7,13 (м, 7Н), 6,94 (т, 1Н, 1=7,7, 1Н), 6,84-6,79 (м, 3Н), 6,54 (д, 1Н, 1=7,3, 1Н), 5,48 (д, 1=6,6, 1Н), 5,12 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1Н, 1=9,2, 1Н), 4,49-4,42 (м, 3Н), 4,32 (дд, 1=14,8, 6,2, 1Н), 4,09 (дд, 1Н, 1=14,8, 5,3, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 2,87-2,68 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Анализ для С32Н37^О782: рассчитано, %: С 60,07; Н 5,83; N 6,57; найдено, %: С 60,25; Н 6,13; N 6,74.
Пример А14.
Аллиламид (К)-3 -((28,3 8)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3342, 2966, 1637, 1531, 1460, 1366, 1284, 1108; 1Н-ЯМР (ДМСОά6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, 1=7,9, 1Н), 6,78 (д, 1=7,7, 1Н), 6,53 (д, 1=7,0, 1Н), 5,82-5,70 (м, 1Н), 5,46 (д, 1=6,6, 1Н), 5,23-4,97 (м, 4Н), 4,40 (м, 3Н), 3,81-3,59 (м, 2Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С3-1133\3О58\а (Μ+Να)+: 534,2039; найдено: 534,2062; Анализ для С27Н33^О58: рассчитано, %: С 63,38; Н 6,50; N 8,21; найдено, %: С 63,68; Н 6,57; N 8,29.
Пример А15.
4-Диметиламинобензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3331, 2931, 1643, 1519, 1455, 1349, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=7,1, 1Н), 7,38-6,92 (м, 8Н), 6,78 (т, 1=7,9, 1Н), 6,60 (д, 1=8,6, 1Н), 6,55 (д, 1=7,3, 1Н), 6,42 (д, 1=8,2, 1Н), 5,46 (д, 1=6,0, 1н), 5,11 (д, 1=9,3, 1Н), 5,00 (д, 1=9,3, 1Н), 4,45 (м, 3Н), 4,25 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,87-2,73 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,48 (с, 3н), 1,32 (с, 3Н); Массспектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для Ο33Η40Ν4Ο58Να (Μ+Να)+: 627,2612; найдено: 627,2607.
Пример А16.
4-Аминобензиламид (К)-3 -((28,3 8)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество бледно-желтого цвета; т.пл .=107-109°С; ИК-спектр (см-1): 3378, 2919, 1631, 1518,
- 34 008169
1453, 1382, 1281; 1121; 1Н-ЯМР (ДМСОЧ), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,21 (т, 1=6,0, 1Н), 7,40-7,10 (м, 6Н), 8,12 (д, 1=8,1, 1Н), 6,92 (д, 1=8,4, 2Н), 6,77 (д, 1=7,2, 1Н), 6,54 (д, 1=7,2, 1Н), 6,44 (д, 1=8,4, 2Н), 5,44 (д, 1=6,0, 1Н), 5,10 (д, 1=9,2, 1Н), 4,99 (д, 1=9,2, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,50-4,32 (м, 3н), 4,22-3,93 (м, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); Анализ для С31Н36Х4О58-0,25Н2О: рассчитано, %: С 64,06; Н 6,33; N 9,64; найдено, %: С 64,17; Н 6,38; N 9,60.
Пример А17.
Проп-2-иниламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,38 (т, 1=5,5, 1Н), 8,08 (д, 1=8,3, 1Н), 7,35-6,53 (м, 8Н), 5,46 (д, 1=6,6, 1Н), 5,10 (д, 1=9,2, 1н), 5,02 (д, 1=9,2, 1Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 4,40 (с, 1н), 3,85 (м, 3Н), 3,08 (д, 1=2,5, 1Н), 2,88-2,68 (м, 2н), 1,82 (с, 3Н), 1,51 (с, 3н), 1,37 (с, 3Н); Анализ для С27Н31^О58: рассчитано, %: С 63,63; Н 6,13; N 8,24; 8 6,29; найдено, %: С 63,50; Н 6,33; N 7,81; 8 5,68.
Пример А18.
(2-Метилсульфанилфенил) амид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,41 (т, 1=5,7, 1Н), 8,10 (д, 1=8,3, 1Н), 8,09-6,54 (м, 12Н), 5,46 (д, 1=6,6, 1Н), 5,14 (д, 1=9,2, 1н), 5,04 (д, 1=9,2, 1Н), 4,50-4,02 (м, 4Н), 4,50 (с, 1Н), 2,89-2,69 (м, 2н), 2,51 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н), 1,53 (с, 3н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для С32Н37^О582: рассчитано, %: С 63,24; Н 6,14; N 6,91; найдено, %: С 63,01; Н 6,30; N 6,53.
Пример А19.
Фенетиламид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-
1Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,41 (с, 1Н), 8,38 (т, 1=4,8, 1Н), 8,16 (д, 1=8,1, 1Н), 8,01 (д, 1=7,4, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,32-7,11 (м, 6Н), 6,93 (т, 1=7,9, 1Н), 6,76 (д, 1=7,9 1Н), 6,54 (д, 1=7,5, 1Н), 5,42 (д, 1=6,4, 1Н), 5,10 (д, 1=9,3, 1Н), 5,05 (д, 1=9,0, 1н), 4,80-4,32 (м, 5Н), 2,84-2,66 (м, 4Н), 1,80 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н); Анализ для С32Н37ХзО58: рассчитано, %: С 66,76; Н 6,48; N 7,30; найдено, %: С 66,50; Н 6,56; N 7,23.
Пример А20.
((8)-1-Фенилэтил)амид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=114-115°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3306, 2971, 1643, 1531, 1451, 1372, 1284, 1211, 1107; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,2, 1Н), 8,19 (д, 1=8,2, 1Н), 7,32-7,18 (м, 10Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1, 1Н), 6,54 (д, 1=7,5, 1Н), 5,36 (д, 1=7,2, 1Н), 5,08 (д, 1=9,7, 1Н), 5,01 (д, 1=9,7 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,48 (с, 1Н), 4,45-4,30 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,36 (д, 1=7,2, 3Н), 1,30 (д, 1=7,0, 3Н); Анализ для С32Н37^О58-0,25Н2О:
- 35 008169 рассчитано, %: С 66,24; Н 6,51; N 7,24; найдено, %: С 66,30; Н 6,56; N 6,89.
Пример А21.
((Я)-1-Фенилэтил)амид (Я)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=114-115°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3299, 1643, 1583, 1520, 1454, 1377, 1284, 1104; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2, 1Н), 8,15 (д, 1=8,2, 1Н), 7,44-7,13 (м, 10Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=8,1, 1Н), 6,52 (д, 1=6,7, 1Н), 5,38 (д, 1=6,9, 1Н), 5,15 (д, 1=9,7, 1Н), 4,99 (д, 1=9,7, 1Н), 5,28-4,74 (м, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,49-4,35 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=7,0, 3Н); Анализ для С32Н37^О58-0,25Н2О: рассчитано, %: С 66,24; Н 6,51; N 7,24; найдено, %: С 66,38; Н 6,52; N 7,30.
Пример А22.
(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество или КВг; см-1): 3302, 2922, 2351, 2333, 1768, 1750, 1646, 1537; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=7,9, 1Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,99-6,77 (м, 4Н), 6,78 (д, 1=7,7, 1Н), 5,93 (д, 1=7,1, 2Н), 5,15 (д, 1=7,0, 1н), 5,08 (д, 1=7,8, 1Н), 4,43 (д, 1=9,32, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,12 (д, 1=6,18, 1Н), 4,08 (д, 1=6,08, 1Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,55 (с, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для С32Н35Н3О78-0,65ТФУК-1,0Н2О: рассчитано, %: С 57,31; Н 5,44; N 6,02; найдено, %: С 57,58; Н 5,47; N 5,85.
Пример А23.
Аллилметиламид (Я)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3380, 2943, 1637, 1460, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,4, 1Н), 7,34-7,15 (м, 5Н), 6,94 (т, 1=7,5, 1Н), 6,77 (д, 1=7,7, 1Н), 6,53 (д, 1=7,5, 1Н), 5,99 (м, 1Н), 5,70-5,65 (м, 1Н), 5,49-5,00 (м, 5Н), 4,30-3,85 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 2,78-2,65 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С281135\3О)58\а (\Г\а)': 548,2190; найдено: 548,2178.
Пример А24.
Фтортрифторметилбензиламид (Я)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,32 (т, 1=6,0, 1Н), 8,20 (д, 1=8,4, 1Н), 7,70-7,56 (м, 3Н),
7,37 (д, 1=6,9, 2Н), 7,27 (д, 1=7,5, 2Н), 7,18 (т, 1=7,4, 1Н), 6,97 (д, 1=7,0, 1Н), 6,79 (д, 1=7,0, 1Н), 6,58 (д, 1=6,6, 1Н), 5,15 (д, 1=9,0, 1Н), 5,02 (д, 1=9,0, 1Н), 4,60-4,48 (м, 3Н), 4,48-4,32 (м, 2Н), 2,88-2,65 (м, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н33^О58ЕфУа (\г\а)': 670,1969; найдено: 670,1999; Анализ
- 36 008169 для С32Н33^О58Г4-1Н2О-0,3ТФУК: рассчитано, %: С 55,94; Н 5,08; N 6,00; найдено, %: С 55,74; Н 4,98; N 5,94.
Пример А25.
3-Трифторметоксибензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=102-105°С; ИК-спектр (см-1): 3306, 2966, 1644, 1586, 1520, 1216, 1166; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,53 (т, 1=6,0, 1Н), 8,12 (д, 1=8,1, 1Н), 7,40-7,13 (м, 9Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=8,2, 1Н), 6,54 (д, 1=7,7, 1Н), 5,48 (д, 1=6,4, 1Н), 5,13 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1=9,2, 1Н), 4,46-3,97 (м, 5Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); Анализ для
С32Н34Г3^О68-0,25Н2О: рассчитано, %: С 59,11; Н 5,35; N 6,46; найдено, %: С 58,91; Н 5,40; N 6,30. Пример А26.
3-Этоксибензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-
4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=105-107°С; ИК-спектр (см-1): 3322, 3063, 2978, 1643, 1585, 1538, 1454, 1354, 1265, 1159, 1050; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,40 (т, 1=5,6, 1Н), 8,11 (д, 1=8,2, 1Н), 7,30-6,70 (м, 11Н), 6,53 (д, 1=7,5, 2Н), 5,48 (д, 1=5,9, 1Н), 5,11 (д, 1=8,9, 1Н), 5,00 (д, 1=8,9, 1Н), 4,50-4,20 (м, 4Н), 4,07 (дд, 1=15,0, 5,3, 1Н), 3,94 (дд, 1=14,0, 6,9, 2Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=6,9, 3Н); Анализ для С33Н3^3О68-0,75 Н2О: рассчитано, %: С 64,01; Н 6,59; N 6,79; найдено, %: С 63,89; Н 6,27; N 6,44.
Пример А27.
Метилпроп-2-иниламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3378, 1643, 1461, 1279, 1108; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=9,2, 1Н), 7,33-7,13 (м, 5Н), 6,94 (т, 1=7,7, 1Н), 6,78 (д, 1=8,1, 1н), 6,52 (д, 1=7,0, 1Н), 5,45 (д, 1=6,8, 1Н), 5,16 (д, 1=9,2, 1Н), 5,02 (д, 1=9,2, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,47-4,13 (с, 3Н), 4,03-3,92 (м, 1н), 3,17 (с, 3Н), 2,88 (с, 1Н), 2,79-2,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для С28Н33^О58-0,6 Н2О: рассчитано, %: С 62,95; Н 6,45; N 7,86; найдено, %: С 62,95; Н 6,39; N 7,69.
Пример А28.
(2-Метилаллил) амид (К)-3-((28,3 8)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,18-7,79 (м, 2Н), 7,39-7,12 (м, 5Н), 6,92 (т, 1=8,1, 1Н), 6,75 (д, 1=8,1, 1Н), 6,53 (д, 1=7,0, 1Н), 5,09 (д, 1=9,2, 1Н), 4,96 (д, 1=9,2, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,40 (уш с, 2Н), 3,81-3,49 (м, 4Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 1,82 (с, 3н), 1,63 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Анализ для С28Н35^О58: рассчитано, %: С 63,97; Н 6,71; N 7,99; найдено, %: С 63,85; Н 6,92; N 7,65.
- 37 008169
Пример А29.
3-Аминобензиламид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3401, 2943, 1643, 1525, 1461, 1373; Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,28 (т, 1=8,0, 1Н), 8,12 (д, 1=8,9, 1Н), 7,33-6,37 (м, 12Н), 5,45 (д, 1=7,0, 1Н), 5,10 (д, 1=8,9, 1Н), 4,99 (д, 1=8,9, 1Н), 4,50-4,35 (м, 3Н), 4,30-3,90 (м, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,06 (с, 2Н), 1,81 (с, 3Н),
1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Анализ для 031Η36Ν4058·0,5 Н2О: рассчитано, %: С 63,57; Н 6,37; N 9,57; найдено, %: С 63,59; Н 6,38; N 9,58.
Пример А30.
Цианометиламид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,42-7,19 (м, 5Н), 6,94 (т, 1=7,9, 1Н), 6,81 (д, 1=7,9, 1Н), 6,62 (д, 1=7,9, 1н), 5,22 (д, 1=9,7, 1Н), 5,05 (д, 1=9,7, 1Н), 4,61-4,36 (м, 4Н), 3,012,71 (м, 4Н), 1,84 (с, 3Н), 1,47 (с, 3н), 1,34 (с, 3н); Анализ для С26Н30^О58: рассчитано, %: С 61,16; Н 5,92; N 10,97; найдено, %: С 61,24; Н 6,14; N 10,62.
Пример А31.
^)-Бут-2-ениламид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,15-6,98 (м, 6Н), 6,77 (д, 1=7,7, 1Н), 6,68 (д, 1=7,5, 1Н), 5,60-5,33 (м, 3Н), 5,18 (д, 1=9,2, 1Н), 5,02 (д, 1=9,2, 1Н), 4,52-4,39 (м, 3н), 3,793,68 (м, 2Н), 2,92-2,62 (м, 2Н), 1,80 (с, 3н), 1,61 (д, 1=6,9, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н); Анализ для С28Н35^О58: рассчитано, %: С 63,97; Н 6,71; N 7,99; найдено, %: С 63,73; Н 6,75; N 7,83.
Пример А32.
(3-Метилбут-2-енил)амид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,6, 1Н), 7,96 (уш с, 1Н), 7,39-7,18 (м, 5Н), 6,91 (т, 1=7,6, 1Н), 6,79 (д, 1=7,9, 1Н), 6,55 (д, 1=7,1, 1Н), 5,41 (м уш, 1Н), 5,21 (м, 2Н), 5,02 (д, 1=9,1, 1Н), 4,57-
4,37 (м, 3Н), 3,79-3,61 (м, 2Н), 2,90-2,71 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,63 (с, 6Н), 1,52 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н); Анализ для С29Н37^О58: рассчитано, %: С 64,54; Н 6,91; N 7,79; найдено, %: С 64,75; Н 6,82; N 7,43.
Пример А33.
3-Ацетиламинобензиламид (В)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 38 008169
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=145-147°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3378, 2919, 1637, 1514, 1461, 1361; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,87 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,45-8,40 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=7,9, 1Н), 7,49-6,91 (м, 10Н), 6,77 (д, 1=7,9, 1Н), 6,55 (д, 1=7,9, 1Н), 5,49 (д, 1=7,0, 1Н), 5,10 (д, 1=9,3, 1Н), 5,00 (д, 1=9,3, 1Н), 4,44-3,95 (м, 5Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,32 (с, 3н); Анализ для С32Η38N4О68·1,5Н2О: рассчитано, %: С 61,38; Н 6,40; Ν 8,68; найдено, %: С 61,49; Н 6,14; Ν 8,35.
Пример А34.
((2)-2-Метилбут-2-енил)амид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,4, 1Н), 8,00 (т, 1=5,3, 1Н), 7,36-7,13 (м, 5Н),
6,94 (т, 1=7,7, 1Н), 6,77 (д, 1=8,1, 1Н), 6,53 (д, 1=7,3, 1Н), 5,37 (д, 1=5,7, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 5,12 (д, 1=9,0, 1Н), 5,00 (д, 1=9,0, 1Н), 4,48-4,39 (м, 3Н), 3,71 (д, 1=3,7, 2Н), 2,82-2,65 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,61 (м, 6Н),
1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для ^9Η37Ν3Ο58Να (Μ+Να)+: 562,2346; найдено: 562,2360; Анализ для С29Ηз7NзО58: рассчитано, %: С 64,54; Н 6,91; Ν 7,79; найдено, %: С 64,33; Н 6,92; Ν 7,60.
Пример А35.
((Е)-2-Метилбут-2-енил)амид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,2, 1Н), 7,96 (т, 1=5,5, 1Н), 7,34-7,13 (м, 5Н),
6,94 (т, 1=7,7, 1Н), 6,77 (д, 1=8,1, 1Н), 6,53 (д, 1=7,3, 1Н), 5,44 (д, 1=6,6, 1Н), 5,34 (д, 1=6,6, 1Н), 5,10 (д, 1=9,0, 1Н), 4,98 (д, 1=9,1, 1Н), 4,47-4,36 (м, 3Н), 3,71 (дд, 1=14,7, 6,6, 1Н), 3,46 (дд, 1=14,5, 4,8, 1Н), 2,852,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,50 (м, 9Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для ^9Η37Ν3Ο58Να (Μ+Να)+: 562,2346; найдено: 562,2220.
Пример А36.
(Е)-Пент-2-ениламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=113-115°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3315, 2964, 1643, 1584, 1530, 1454, 1371, 1283, 1104, 969; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,2, 1Н), 8,02 (т, 1=5,6, 1Н), 7,33-7,13 (м, 5Н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=8,2, 1Н), 6,52 (д, 1=7,5, 1Н), 5,66-5,56 (м, 1Н), 5,43 (д, 1=6,8, 1Н), 5,38-5,31 (м, 1Н), 5,10 (д, 1=8,9, 1Н), 4,99 (д, 1=8,9, 1Н), 4,47-4,39 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 3,72-3,53 (м, 2Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,34 (с, 3н), 0,87 (т, 1=7,3, 3Н); Анализ для С29Н37К3О58-0,5Н2О: рассчитано, %: С 63,48; Н 6,98; Ν 7,66; найдено, %: С 63,30; Н 7,00; Ν 7,28.
Пример А37.
- 39 008169 (2)-Пент-2-ениламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=112-113°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3320, 2965, 1659, 1643, 1538, 1455, 1372, 1285, 1210, 1105, 1048; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,9, 1Н), 8,03 (т, 1=5,3, 1Н), 7,35-7,13 (м, 5н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1, 1Н), 6,53 (д, 1=7,3, 1Н), 5,42 (д, 1=6,7, 1Н), 5,37-5,35 (м, 1Н), 5,29-5,23 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=9,2, 1Н), 4,99 (д, 1=9,2, 1Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 3,80-3,62 (м, 2Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 0,90 (т, 1=7,5, 3Н); Анализ для С29Нз7ХзО58-0,5Н2О: рассчитано, %: С 63,48; Н 6,98; N 7,66; найдено, %: С 63,60; Н 6,92; N 7,48.
Пример А38.
(Е)-Бут-2-ениламид (К)-3 -((28,3 8)-2-гидрокси-3 -{[1-(3 -гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,19 (м уш, 1Н), 8,03 (м уш, 1Н), 7,40-7,16 (м, 5Н), 6,94 (т, 1=7,1, 1Н), 6,79 (д, 1=7,7, 1Н), 6,55 (д, 1=7,5, 1Н), 5,64-5,31 (м, 3Н), 5,19 (д, 1=9,2, 1Н), 5,02 (д, 1=9,2, 1Н), 4,55-4,38 (м, 3Н), 3,80-3,69 (м, 2Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,61 (с уш, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для С28Н35^О58: рассчитано, %: С 63,73; Н 7,07; N 7,96; найдено, %: С 63,41; Н 7,23; N 7,71.
Пример А39.
3-Диметиламинобензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=105-106°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 2219, 2966, 1732, 1644, 1585, 1531, 1494, 1454, 1373, 1264, 1047; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,33 (т, 1=6,1, 1Н), 8,08 (д, 1=8,1, 1Н), 7,32-6,52 (м, 12н), 5,54 (д, 1=6,0, 1Н), 5,10 (д, 1=9,2, 2Н), 4,99 (д, 1=9,2, 1Н), 4,43-4,31 (м, 4Н), 4,03 (дд, 1=15,3, 5,3, 1Н), 2,84 (с, 6Н), 2,84-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Анализ для С33Н4^4О58-0,1Н2О: рассчитано, %: С 65,35; Н 6,68; N 9,24; найдено, %: С 65,49; Н 6,67; N 9,30.
Пример А40.
((Е)-4,4,4-Трифторбут-2-енил)амид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Пена белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3332, 1661, 1641, 1584, 1531, 1443, 1280, 1119; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,32 (т, 1=5,6, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4, 1Н), 7,35-7,12 (м, 5Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=7,3, 1Н), 6,52 (д, 1=1,3, 1Н), 6,49-6,40 (м, 1Н), 6,08-6,00 (м, 1Н), 5,49 (д, 1=6,4, 1Н), 5,15 (д, 1=9,2, 1Н), 5,01 (д, 1=9,2, 1Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,38 (с, 1н), 4,10-3,90 (м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н);
Анализ для С28Н32Р3ХзО58: рассчитано, %: С 58,02; Н 5,56; N 7,25; найдено, %: С 58,37; Н 5,70; N
- 40 008169
Пример А41.
(1-Циано-1,1-диметилметил)амид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,31-8,12 (м, 2Н), 7,38-7,17 (м, 5Н), 6,97 (т, 1=7,3, 1Н), 6,79 (д, 1=7,7, 1Н), 6,59 (д, 1=7,4, 1Н), 5,41 (м уш, 1н), 5,21 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1=9,2, 1Н), 4,58-4,35 (м, 3Н), 2,85-2,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,62 (с, 6Н), 1,47 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для С28Нз4^О58: рассчитано, %: С 62,43; Н 6,36; N 10,40; найдено, %: С 62,12; Н 6,55; N 10,13.
Пример А42.
3-Гидроксибензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты .ОН 1Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,35 (т, 1=5,9, 1Н), 8,11 (д, 1=8,1, 1Н), 7,33-
62,50; Н 6,26; N 7,05; найдено, %: С 62,66; Н 6,19; N 6,83.
Пример А43.
3-Пропоксибензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Пена белого цвета; ИК-спектр (см’1): 3319, 2966, 1644, 1585, 1531, 1454, 1373, 1264, 1047; 1Н-ЯМР (ДМСО-д6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,40 (т, 1=5,8, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4, 1Н), 7,31-6,71 (м, 11Н), 6,53 (д, 1=7,3, 1Н), 5,46 (д, 1=6,4, 1Н), 5,12 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1=9,2, 1Н), 4,50-4,20 (м, 4Н), 4,11-3,83 (м, 3н), 2,902,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,72-1,60 (м, 2Н), 1,49 (с, 3н), 1,34 (с, 3Н), 0,92 (т, 1=7,3, 3Н); Анализ для
С34Н41И3О68-0,25Н2О: рассчитано, %: С 65,42; Н 6,70; N 6,73; найдено, %: С 65,49; Н 6,67; N 6,70. Пример А44.
2-Гидроксибензиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С31Н3б^Об8 (М+Н)+: 578,2325; найдено: 578,2325.
Пример А45.
(3,3,3-Трифторпропил)амид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 41 008169
1Н-ЯМР (ДМСО-йб), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,20 (т, 1=5,5, 1Н), 8,13 (д, 1=8,2, 1Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, 1=7,7, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1, 1Н), 6,08 (д, 1=7,5, 1Н), 5,44 (д, 1=6,8, 1Н), 5,10 (д, 1=9,2, 1Н), 5,05 (д, 1=9,2, 1Н), 4,48-4,38 (м, 2Н), 4,35 (с, 1Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,44-2,35 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н),
1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С27Н33Ы3058Е3 (М+Н)+: 568,2093; найдено: 568,2118.
Пример А46.
Метилпропиламид (Я)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл .=108-110°С; ИК-спектр (см-1): 3325, 2964, 1637, 1522, 1456, 1372, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-Й6), δ (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,6, 1Н), 7,34-7,12 (м, 5Н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,77-6,75 (м, 1Н), 6,53-6,50 (м, 1Н), 5,46 (д, 1=6,4, 1Н), 5,18-4,70 (м, 3Н), 4,48-4,20 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,90-2,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,56-1,36 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Н), 0,79 (т, 1=7,5, 3Н); Анализ для С28Н37Ы3058-1,0Н20: рассчитано, %: С 61,63; Н 7,20; N 7,60; найдено, %: С 62,03; Н 6,93; N 7,33.
Пример А47.
4-Трифторметоксибензиламид (Я)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,51 (т, 1=5,9, 1Н), 8,13 (д, 1=7,3, 1Н), 7,39 (д, 1=8,6, 1Н), 7,32-7,10 (м, 8Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=8,2, 1Н), 6,53 (д, 1=7,3, 1Н),
5,49 (д, 1=6,6, 1Н), 5,14 (д, 1=9,3, 1Н), 5,00 (д, 1=9,3, 1Н), 4,49-4,47 (м, 4Н), 4,17 (дд, 1=15,0, 5,7, 1Н), 2,902,64 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С321135\'306Е38 (М+Н)+: 646,2199; найдено: 646,2184.
Пример А48.
(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид (Я)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-йб), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,55 (т, 1=5,8, 1Н), 8,14 (д, 1=8,4, 1Н), 7,29-7,11 (м, 8Н),
6,94 (т, 1=7,8, 1Н), 6,77 (д, 1=7,9, 1Н), 6,54 (д, 1=7,4, 1Н), 5,58 (д, 1=8,2, 1Н), 5,17 (д, 1=9,2, 1Н), 5,02 (д, 1=9,2, 1Н), 4,49-4,39 (м, 3Н), 4,43 (с, 1Н), 4,21 (дд, 1=5,4, 15,3, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 2,71 (дд, 1=13,5, 10,7, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н34Е2Х3078 (М+Н)+: 642,2086; найдено: 642,2099; Анализ для С32Н33Е2Х3078: рассчитано, %: С 59,90; Н 5,18; N 6,55; найдено, %: С 60,01; Н 5,27; N 6,29.
Пример А49.
(2-Хлорэтил)амид (Я)-3-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил] -5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 42 008169
1Н-ЯМР (ДМСО-бД δ (м.д.): 9,40 (с, 1Н), 8,31 (т, 1Н, 1=5,5), 8,17 (д, 1Н, 1=8,4), 7,37-7,16 (м, 5Н), 6,96 (т, 1Н, 1=7,9), 6,79 (д, 1Н, 1=8,1), 6,55 (д, 1Н, 1=7,5), 5,47 (д, 1Н, 1=6,8), 5,11 (д, 1Н, 1=9,3), 5,03 (д, 1Н, 1=9,3), 4,50-4,45 (м, 2н), 4,41 (с, 1н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, 2Н), 2,86-2,69 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для С26Н33НзО58С1 (М+Н)+: 534,1829; найденная: 534,1841.
Пример А50.
(2-Гидроксиэтил)-(2-метилбензил) амид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,4, 1Н), 7,42-6,87 (м, 10Н), 6,78 (д, 1=7,1, 1Н), 6,55 (д, 1=6,8, 1Н), 5,44 (д, 1=6,8, 1Н), 5,26 (д, 1=10,0, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 5,04 (д, 1=9,2, 1Н), 4,82-4,67 (м, 2Н), 4,55-4,24 (м, 3Н), 3,67 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С34Н42НзО68 (М+Н)+: 620,2794; найдено: 620,2798; Анализ для С34Н41НзО68-1Н2О: рассчитано, %: С 64,03; Н 6,80; N 6,59; найдено, %: С 63,66; Н 6,40; N 6,59.
Пример А51.
Метил (2-этилбензил) амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9,40 (с, 1Н), 8,45 (т, 1=7,99, 1Н), 8,10 (д, 1=8,1, 1Н), 7,41-6,91 (м, 12Н), 6,62 (д, 1=7,8, 1Н), 5,41 (д, 1=6,8, 1Н),. 5,12 (дд, 1=8,1, 7,8, 1Н), 4,44-4,35 (м, 3н), 4,42 (с, 1Н), 2,91-2,67 (м, 2Н), 2,54-2,21 (кв, 1=6,89, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,88 (с, 3н), 1,56 (т, 1=6,90, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (С34Н4^3О58-0,75 Н2О): рассчитано, %: С 62,34; Н 6,43; N 6,23; найдено, %: С 62,72; Н 6,52; Ν 5,97; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 604,2845; найдено: 604,2845.
Пример А52.
(2-Метиламиноэтил) амид 3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ХН-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 9,40 (с, 1Н), 8,45-8,01 (м, 1Н), 7,417,13 (м, 12Н), 6,98 (т, 1=7,8, 1Н), 6,78 (д, 1=6,85, 1Н), 6,55 (д, 1=6,99, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 5,12-4,98 (м, 2Н), 4,44-4,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,91-2,67 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,66 (кв, 1=8,2, 4Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (С27Н36Н4О58-0,50Н2О): рассчитано, %: С 60,31; Н 6,94; N 10,42; найдено, %: С 60,59; Н 6,50; N 8,08; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 556,2771; найдено: 556,2770.
Общий способ В.
- 43 008169
Амиды общей структуры 3 (синтезированные таким же образом, как в разделе Способы А) вводят во взаимодействие с ВОС-защищенной кислотой 15 и подвергают воздействию метансульфокислоты, получая амины 16. Подвергая амины 16 описанным реакционным условиям получают ряд амидов 17 и мочевин 19.
Синтез аминов общего типа 16.
16а
Целевое соединение получают следующим образом: 1,95 г (7,47 ммоль) 3-трет-бутилового эфира (Я)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты 1 растворяют в 25 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 1,71 мл (8,23 ммоль) дифенилхлорфосфата, затем 1,14 мл (8,23 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и обрабатывают с помощью 0,8 г (8,23 ммоль) (8)-циклогекс-2-ениламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 25 мл 1н. соляной кислоты и 30 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором №НС'О3, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая масло желтого цвета. Полученное в результате масло в количестве 2,54 г (7,47 ммоль) растворяют в 30 мл этилацетата и затем охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 2,27 мл (33,62 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и реакцию прекращают с помощью 30 мл 10% раствора \а3С(.)3, затем экстрагируют с помощью 30 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета 3. 1,86 г (7,74 ммоль) Полученного масла желтого цвета растворяют в 77 мл этилацетата. Добавляют 2,29 г (7,74 ммоль) ВОС-АНРВА 4, затем 1,05 г (7,74 ммоль) Νгидроксибензотриазола (НОБ1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С. Медленнно добавляют 1,60 г (7,74 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 30 мл этилацетата. Смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают с помощью 40 мл 1н. соляной кислоты, 40 мл насыщенного раствора УаНСОз, 40 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое твердое вещество белого цвета (загрязненное Ν,Ν-дихлоруретаном). Ν,ΝДихлоруретан удаляют путем флэш-хроматографии (от 30 до 50% этилацетата в гексанах), получая 4 г (7,73 ммоль) твердого вещества белого цвета, которое растворяют в 30 мл этилацетата и затем охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 2,35 мл (34,76 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и реакцию прекращают с помощью 35 мл 10% раствора Nа2СΘ3 после чего
- 44 008169 экстрагируют с помощью 30 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая вещество, которое перекристаллизовывают из 60% этилацетата в гексанах, получая 2,41 г (80%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 8,21 (д, 1=8,1, 1Н), 7,31-7,17 (м, 5Н), 5,80 (д, 1=5,6, 1Н), 5,52-5,48 (м, 2Н), 5,30-5,25 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,26 (с, 1Н), 4,21-4,00 (м, 3Н), 3,15-2,70 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 2Н), 2,001,00 (м, 4Н), 1,49 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); Анализ для С22Н31Х3О38: рассчитано, %: С 63,28; Н 7,48; N 10,06; найдено, %: С 63,40; Н 7,20; N 9,98.
Следующие амины а-И получают путем вышеуказанного специфического способа при использовании необходимого амина.
16а
1Н-ЯМР (ДМСО-Щ), δ (м.д.): 8,36 (т, 1=6,0, 1Н), 7,36-7,14 (м, 5Н), 5,70 (м, 1Н), 5,34 (с уш, 1Н), 5,12 (д, 1=17,0, 1Н), 4,96-4,88 (м, 3Н), 4,34 (с, 1Н), 4,10 (д, 1=7,0, 1Н), 3,80-3,55 (м, 2Н), 3,06 (д, 1=13,0, 1Н),
2,87 (т, 1=9,0, 1Н), 2,38 (дд, 1=13,0, 10,0, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
16Ь
16с 1Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 8,69 (т, 1=5,3, 1Н), 7,34-7,14 (м, 5Н), 5,34 (с уш, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,08 (д, 1=7,0, 1Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,07 (дд, 1=13,4, 2,5, 1Н), 2,96 (т, 1=2,6, 1Н), 2,88 (ддд, 1=9,8, 8,0, 2,8, 1Н), 2,37 (дд, 1=13,2, 9,9, 1Н, 1,50 (с, 3Н), 1,32 (с, 3н).
16д
1Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 8,13 (т, 1=5,4, 1Н), 7,35-7,15 (м, 5Н), 5,28 (д, 1=8,1, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 4,27 (с, 1Н), 4,07 (т, 1=7,1, 1Н), 3,10-2,71 (м, 4Н), 2,37 (дд, 1=13,2, 9,9, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (м, 2Н), 1,33 (с, 3Н), 0,77 (т, 1=7,4, 3Н).
16е
Полученный выход: 84%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении,
- 45 008169 т/ζ): 461, 463 (М+Н).
16Г
Полученный выход: 93%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 464 (М+Н).
16§
Полученный выход: 86%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 496 (М+Н).
160
Полученный выход: 87%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении) (т/ζ+φ 458.
Синтез конечных продуктов общего типа 17 из соединений 16а-Ь, общие способы
Получение амида.
К раствору кислоты, амина 16 и Х-гидроксибензотриазола (НОВ!) в дихлорметане добавляют ЕЭС и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате и небольшом количестве воды. Раствор промывают 2 раза насыщенным раствором ЫН4С1 или 0,5н. соляной кислотой, 2 раза насыщенным раствором №НСО3, 1 раз рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт.
Получение карбамида #1.
Соответствующий амин и изоцианат (1,1-1,2 экв.) вводят в дихлорметан и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота (от 1,5 ч до в течение ночи). Растворитель затем удаляют в вакууме и полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт.
Получение карбамида #2.
Соответствующий амин растворяют в дихлорметане и обрабатывают диизопропилэтиламином (1,5 экв.) и фосгеном (1 экв.; 20% раствор в толуоле) при температуре -78°С. Полученный в результате раствор нагревают до комнатной температуры и обрабатывают амином общей структуры 16. Полученный в результате остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт.
Специфический синтез карбамидов
Пример В1.
2-Метилбензиламид 3 -(2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидроксипирролидинил)метаноил]амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 46 008169
0,21 г (2,40 ммоль) (К)-пирролидин-3-ола растворяют в 15 мл безводного дихлорметана и охлаждают до температуры -78°С в атмосфере аргона при перемешивании с помощью магнитной мешалки. К этому раствору добавляют 0,63 мл (3,63 ммоль) диизопропилэтиламина, затем фосген в виде 20%-ного раствора в толуоле (1,2 мл, 2,40 ммоль). Полученный в результате раствор желтого цвета перемешивают в течение 20 мин при температуре -78°С, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Раствор концентрируют и остаток снова растворяют в 5 мл безводного дихлорметана и 5 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 0,31 мл (1,81 ммоль) диизопропилэтиламина, затем соединение 16с. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре 23°С, затем разбавляют с помощью 50 мл этилацетата. Смесь промывают последовательно 1 раз с помощью 50 мл 10% лимонной кислоты, 1 раз с помощью 50 мл насыщенного раствора NаΗСΟз, 1 раз с помощью 50 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают путем флэш-хроматографии (5% метанола в этилацетате), получая 0,12 г (18%) целевого соединения в виде белой пены.
1Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м.д.): 8,38 (т, 1=5,7, 1Н), 7,34-7,09 (м, 10Н), 5,99 (д, 1=8,3, 1Н), 5,04 (д, 1=9,5, 1Н), 4,96 (д, 1=9,5, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 3Н), 4,22-3,83 (м, 4Н), 3,29-3,04 (м, 3Н), 2,77-2,70 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,82-1,69 (м, 2Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С29Ηз8N4Ο58Nа (Μ+Nа)+: 577,2455; найдено: 577,2440; Анализ для С29Н3^4О58-2Н2О: рассчитано, %: С 58,96; Н 7,17; N 9,48; 8 5,43; найдено, %: С 58,90; Н 6,40; N 9,23; 8 5,24.
Соединения следующих примеров получают согласно соответствующему вышеуказанному специфическому способу при использовании необходимого фрагмента Р2.
Пример В2.
{(18,28)-1-Бензил-3-[(К)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=82-84°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3313, 2967, 1656, 1538, 1454, 1372, 1283, 1211, 1108, 916; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 8,91 (д, 1=8,6 1Н), 8,67 (д, 1=2,0, 1Н), 8,35 (т, 1=5,0, 1Н), 7,31-7,08 (м, 9Н), 7,03 (д, 1=2,0, 1Н), 5,63 (д, 1=6,9, 1Н), 5,02 (д, 1=8,6, 1Н), 4,97 (д, 1=8,6, 1Н), 4,60-4,30 (м, 4Н), 4,14-4,00 (м, 1Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С28Н32№4О58№ (М'\а)': 559,1986; найдено: 559,1994; Анализ для С28Н32№4О58-0,5Н2О: рассчитано, %: С 61,63; Н 6,10; N 10,27; найдено, %: С 61,40; Н 5,91; N 9,97.
Пример В3.
{(18,28)-1-Бензид-[(К)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид изоксазол-3-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3436, 1643, 1537, 1425, 1378; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,03 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=8,7, 1Н), 8,32 (т, 1=5,3, 1Н), 7,30-7,11 (м, 9Н), 6,79 (с, 1Н), 5,67 (д, 1=6,8, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,47-4,32 (м, 4Н), 4,09 (дд, 1=15,0, 5,0, 1н), 2,84 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (м, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С28Н32№4О58№ (М-\а)': 559,1986; найдено: 559,1980.
Пример В4.
{(18,28)-1-Бензил-3-[(К)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3- 47 008169
Твердое вещество белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3320, 2969, 1657, 1547, 1434, 1372, 1266; 1Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 8,74 (д, 1=8,2, 1Н), 8,29 (т, 1=5,5, 1Н), 7,28-7,08 (м, 9Н), 6,90 (с, 1Н), 5,72 (д, 1=7,1, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,44 (м, 3Н), 4,32 (дд, 1=15,2, 6,0 1Н), 4,09 (дд, 1=15,2, 4,6, 1н), 2,85 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С331(М-\а)': 593,1596; найдено: 593,1569.
Пример В5.
2-Метилбензиламид (К)-3-{(28,38)-2-гидрокси-4-фенил-3-[(1-тиофен-2-илметаноил)амино]бутано-
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=98-101°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3416, 1644, 1538, 1455, 1372, 1291, 1107; 1Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 8,56 (д, 1=8,0, 1Н), 8,38 (т, 1=4,8, 1Н), 7,85 (д, 1=3,5, 1Н), 7,69 (д, 1=4,8, 1Н), 7,36-7,08 (м, 10Н), 5,38 (д, 1=7,2, 1н), 5,10 (д, 1=8,8, 1Н), 4,98 (д, 1=8;8, 1Н), 4,54-4,20 (м, 5Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С29Н33№3О482№ (М \а)': 574,1805; найдено: 574,1818; Анализ для С29Н33Н3О482-0,75Н2О: рассчитано, %: С 61,62; Н 6,15; Ν 7,43; найдено, %: С 61,31; Н 5,97; Ν 7,28.
Пример В6.
2-Метилбензиламид (К)-3-{(28,38)-2-гидрокси-4-фенил-3-[(1-тиофен-3-илметаноил)амино]бутаноил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=98-100°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3312, 3086, 2966, 1644, 1538, 1455, 1372, 1286, 1109; 1Н-ЯМР (ДМСО-дД δ (м.д.): 8,42-8,34 (м, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 7,547,06 (м, 11Н), 5,74 (д, 1=9,3, 1Н), 5,35 (д, 1=6,8, 1Н), 4,99 (д, 1=9,3, 1Н), 4,53 (д, 1=3,0, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,42 (дд, 1=15,0, 7,0, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1н), 4,15 (дд, 1=15,0, 5,0, 1Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С29Н33Н3О482Ж (М-\а)': 574,1805; найдено: 574,1789; Анализ для С29Н33Н3О482-1 Н2О: рассчитано, %: С 61,14; Н 6,19; Ν 7,38; найдено, %: С 60,74; Н 5,90; Ν 7,15.
Пример В7.
2-Метилбензиламид (К)-3-{(28,38)-2-гидрокси-4-фенил-3-[((8)-1-тетрагидрофуран-2-илметаноил) амино]бутаноил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=82-84°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3314, 2969, 1651, 1531, 1456, 1372, 1109, 1071; 1Н-ЯМР (ДМСО-46), δ (м.д.): 8,35 (т, 1=6,0, 1Н), 7,60 (д, 1=9,2, 1Н), 7,31-7,09 (м, 9Н), 5,45 (д, 1=6,8, 1Н), 4,97 (д, 1=9,5, 1Н), 4,93 (д, 1=9,5, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,41-4,07 (м, 4н), 3,77-3,65 (м, 3Н), 2,78-2,64 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,44-1,38 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчи- 48 008169 тано для С29Н37N3Θ58Nа (Μ-Ха)': 562,2346; найдено: 562,2345; Анализ для С29Н37N3Θ58·0,5Н2Θ: рассчитано, %: С 63,48; Н 6,98; Ν 7,66; найдено, %: С 63,61; Н 6,85; Ν 7,58.
Пример В 8.
2-Метилбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидроксипирролидинил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты 1Н-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м.д.): 8,38 (т, 1=5,5, 1Н), 7,34-7,09 (м, 10Н), 5,99 (д, 1=8,2, 1Н), 5,04 (д, 1=9,5,
1Н), 4,96 (д, 1=9,5, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 3Н), 4,35-4,16 (м, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 3,29-3,04 (м, 3Н), 2,78-2,70 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,83-1,65 (м, 2Н), 1,52 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С29Н38N4Θ58Nа (Μ Ха)':
577,2455; найдено: 577,2473; Анализ для С29Н38N4Θ58·2Н2Θ: рассчитано, %: С 58,96; Ν 9,48; найдено, %: С 58,68; Ν 9,11.
Пример В9.
2-Метилбензиламид (Я)-3-{(28,38)-2-гидрокси-4-фенил-3-[((Я)-1-тетрагидрофуран-2-илметаноил) амино]бутаноил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3324, 2959, 2873, 1724, 1651,
1526, 1455, 1372, 1289, 1073; 1Н-ЯМР (ДМСО-дД δ (м.д.): 8,35 (т, 1=4,9, 1Н), 7,77 (д, 1=8,9, 1Н), 7,52-7,09
пылением), т/ζ: рассчитано для С29Н37К3О58Ка (Μ Ха)': 562,2346; найдено: 562,2366; Анализ для С29Н37N3Θ58·0,25Н2Θ: рассчитано, %: С 64,01; Н 6,95; Ν 7,72; найдено, %: С 64,20; Н 6,90; Ν 7,82.
Пример В10.
{(18,28)-1-Бензил-3-[(Я)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 92%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,38 (т, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,04-7,35
1521, 743; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 565 (М+Н), 519, 265; Анализ для С30Н36Х4О58-0,69Н2О: рассчитано, %: С 62,43; Н 6,53; Ν 9,71; найдено, %: С 63,81; Н 6,43; Ν 9,92; ВЭЖХ: Я£ (мин): 20,167; чистота: 98%.
Пример В11. {1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты
Полученный выход: 80%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,0-7,35
- 49 008169
1534, 743; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 581 (М+Н), 317, 265, 259; Анализ для Сз0Н36Х4О482-0,39Н2О: рассчитано, %: С 61,30; Н 6,31; N 9,53; найдено, %: С 62,04; Н 6,25; N 9,65; ВЭЖХ: Я£ (мин): 19,613; чистота: 98%.
Пример В12.
2-Метилбензиламид (Я)-3-{(28,38)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенилбутирил }-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 82%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,35-7,04 (м, 10Н), 6,78 (с, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1):
3324, 1639, 1538, 735; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 549 (М+Н), 503, 382, 285; Анализ для С30Н36N4О48·2,44Н2О: рассчитано, %: С 60,80; Н 6,95; N 9,45; найдено, %: С 65,67; Н 6,61; N 10,21; ВЭЖХ: Я£ (мин): 20,745; чистота: 100%.
Пример В13.
2-Метилбензиламид (Я)-3-{(28,38)-3-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]-2-гидрокси-4фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 68%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,30 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31-7,04
2,26 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3313, 1645, 1532, 744; Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 564 (М+Н), 300, 272; Анализ для С30Н37N5О48·0,5Н2О: рассчитано, %: С 62,86; Н 6,69; N 12,22; найдено, %: С 63,92; Н 6,62; N 12,42; ВЭЖХ: Я£ (мин): 19,724; чистота: 100%.
Пример В14.
2-Метилбензиламид 3-{(8)-3-[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]-2-гидрокси-4фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 92%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,30-7,0
(с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3438, 3313, 1693, 1649, 1513, 1372, 754; Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 598 (М+Н), 334, 276, 174; Анализ для С30Н36N5О48С1·0,17Н2О: рассчитано, %: С 59,93; Н 6,09; N 11,65; найдено, %: С 60,24; Н 6,07; N 11,71; ВЭЖХ: Я£ (мин): 19,829; чистота: 100%.
Пример В15. {(8)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид 2-амино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
МНг
Полученный выход: 42%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,48 (уш с, 1Н), 8,35 (уш с, 1Н),
7,44 (д, 1Н), 7,35-7,04 (м, 9Н), 6,91 (с, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 4,96 (кв, 2Н), 4,48-4,0 (м, 5Н), 2,96 (м, 2Н), 2,22 (2, 3Н), 2,130 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3307, 1625, 1495; Масс-спектрометрия
- 50 008169 (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 582 (М+Н), 442, 318; Анализ для С29Н35^О482С1: рассчитано, %: С 60,13; Н 6,5; N 10,82; найдено, %: С 59,87; Н 6,06; N 12,04; ВЭЖХ: ВТ (мин): 17,981; чистота: 98%.
Пример В16.
2-Метилбензиламид 3-[2-гидрокси-3-(2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 76%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ф), δ (м.д.): 8,31 (т, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,32-7,04 (м, 13Н), 5,48 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,38 (дд, 2Н), 4,09 (дд, 1Н), 2,83 (д, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3309, 1641, 1520, 742; Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 560 (М+Н), 514, 296, 265; Анализ для С32Н37^О48-0,64Н2О: рассчитано, %: С 67,40; Н 6,59; N 7,37; найдено, %: С 68,79; Н 6,49; N 7,52; ВЭЖХ: ВТ (мин): 21,024; чистота: 98%.
Пример В17.
2-Метилбензиламид 3 - [3 -(2,3 -диметилбензоиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиа-
Полученный выход: 72%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-06), δ (м.д.): 8,33 (т, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,35-6,83 (м, 12Н), 5,48 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,48-4,30 (м, 4Н), 4,09 (дд, 1Н), 2,84 (д, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3307, 1640, 1515, 743; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 574 (М+Н), 528, 310, 265; Анализ для СззНз^зО48-0,54Н2О: рассчитано, %: С 68,05; Н 6,76; N 7,21; найдено, %: С 69,20; Н 6,76; N 7,34; ВЭЖХ: ВТ (мин): 21,449; чистота: 99%.
Пример В18.
{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил} амид 6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Полученный выход: 67%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-46), δ (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,30-7,0 (м, 10Н), 5,6 (д, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,30 (м, 3Н), 4,17 (дд, 1Н), 2,78 (д, 2н), 2,61 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,48 (с, 3н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (кВг, см-1): 3306, 1650, 1521, 742; Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 566 (М+Н), 520, 265; Анализ для С29Н35^О58-0,7Н2О: рассчитано, %: С 60,23; Н 6,34; N 12,11; найдено, %: С 61,57; Н 6,24; N 12,38; ВЭЖХ: ВТ (мин): 18,455; чистота: 97%.
Пример В19.
{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}
- 51 008169
Полученный выход: 73%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО^), δ (м.д.): 8,91 (д, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,30-7,04 (м, 9Н), 5,70 (д, 1Н), 5,0 (д, 2Н), 4,44 (с+м, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 2,91 (с+м, 4Н), 2,65 (т, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3325, 2932, 1729, 1649, 1527, 742; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 581 (М+Н), 539, 493, 225; Анализ для С30Н36^О68: рассчитано, %: С 62,29; Н 5,61; N 9,19; найдено, %: С 62,05; Н 6,25; N 9,65; ВЭЖХ: Κί (мин): 19,638; чистота: 100%.
Пример В20.
Аллиламид (К)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2,4-диметилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-66), δ (м.д.): 8,23 (с, 1Н), 8,10-8,03 (м, 2Н), 7,33-7,12 (м, 5Н), 6,85 (д, 1=7,7, 1Н), 6,51 (д, 1=7,7, 1Н), 5,82-5,70 (м, 1Н), 5,44 (д, 1=6,8, 1Н), 5,22-4,97 (м, 4Н), 4,50-4,30 (м, 3Н), 3,84-3,60 (м, 2Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С28Н36^О58 (М+Н)+: 526,2376; найдено: 526,2380; Анализ для С28Н35№О58-0,2ТФУК: рассчитано, %: С 62,19; Н 6,47; N 7,66; найдено, %: С 62,27; Н 6,78; N 7,26.
Пример В21.
Проп-2-иниламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2,4-диметилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 8,40 (т, 1=5,4, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,2, 1Н), 7,35-6,52 (м, 7Н), 5,44 (д, 1=6,8, 1Н), 5,10 (д, 1=9,1, 1Н), 5,02 (д, 1=9,1, 1Н), 4,46-4,40 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,86 (с уш, 2Н), 3,08 (т, 1=1,8, 1Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н); Массспектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С28Н34^О58 (М+Н)+: 524,2219; найдено: 524,2219; Анализ для С28Н33^О58-0,5Н2О: рассчитано, %: С 63,13; Н 6,43; N 7,89; 8 6,02; найдено, %: С 62,80; Н 6,64; N 7,71; 8 5,69.
Пример В22.
2-Хлорбензиламид 3-{2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенилбутирил}-5,5диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
хиральный
Полученный выход: 50%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-66), δ (м.д.): 6,40-7,40 (м, 11Н), 6,00 (м, 1Н),
4,20-5,20 (м, 7Н), 3,71, 3,54 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 1,52 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 1,32 (д, 1=2,1 Гц, 3Н); Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 570 (М+Н).
Пример В23. {1-Бензил-3-[4-(2-хлорбензилкарбамоил)-5,5-диметилтиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 55%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-66), δ (м.д.): 7,00-7,40 (м, 9Н), 4,36-5,08 (м, 7Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,34, 2,25 (с, 3Н), 2,18, 2,12 (с, 3Н), 1,56 (д, 1=8,5 Гц, 3Н), 1,35 (д, 1=6,2 Гц, 3Н);
- 52 008169
Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 586 (М+Н); Анализ для С29Н33СШ4О58Д42Н2О: рассчитано, %: С 58,77; Н 5,75; N 9,45; найдено, %: С 58,37; Н 5,73; N 9,19.
Пример В24.
2,6-Дифторбензиламид 3-{2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенилбутирил}5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 75%; Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-06), δ (м.д.): 6,40-7,40 (м, 10Н), 6,00 (м, 1Н),
4,20-5,20 (м, 7Н), 3,64, 3,61 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 1,52, 1,49 (с, 3Н), 1,33, 1,29 (с, 3Н); Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 571 (М+Н); Анализ для С29Н32Е2^О48: рассчитано, %: С 61,04; Н 5,65; N 9,82; найдено, %: С 60,86; Н 5,94; N 9,71.
Пример В25. {1-Бензил-3-[4-(2,6-дифторбензилкарбамоил)-5,5-диметилтиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 75%; Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 6,60-7,40 (м, 8Н), 4,26-5,08 (м, 7Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,32, 2,28 (с, 3Н), 2,16, 2,13 (с, 3Н), 1,56, 1,53 (с, 3Н), 1,37, 1,34 (с, 3Н); Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 587 (М+Н); Анализ для С29Н32Е2^О58: рассчитано, %: С 59,37; Н 5,50; N 9,55; найдено, %: С 59,12; Н 5,88; N 9,50.
Пример В26.
2-Трифторметилбензиламид 3-{2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 83%; Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 6,40-7,60 (м, 11Н), 6,00 (м, 1Н),
4,20-5,20 (м, 7Н), 3,70, 3,54 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 1,52 (с, 3Н), 1,36, 1,29 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 619 (М+Н); Анализ для С30Н33Е^4О48: рассчитано, %: С 59,79; Н 5,52; N 9,30; найдено, %: С 59,42; Н 5,55; N 9,06.
Пример В27. {1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-трифторметилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 93%; Ή-ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6), δ (м.д.): 7,05-7,60 (м, 9Н), 4,36-5,08 (м, 7Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,30, 2,21 (с, 3Н), 2,15, 2,05 (с, 3Н), 1,54, 1,52 (с, 3Н), 1,39, 1,32 (с, 3Н); Массспектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 619 (М+Н); Анализ для С30Н33Е3^О58: рассчитано, %: С 58,24; Н 5,38; N 9,06; найдено, %: С 57,87; Н 5,68; N 9,02.
Пример В28. №[(18,28)-3-(4-Аллилкарбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-ил)-1-бензил-2-гидрокси-3оксопропил]никотинамид
- 53 008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,81 (д, 1=8,6, 1), 8,77 (д, 1=6,2, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,32-7,12 (м, 7Н), 5,78 (м, 1Н), 5,18 (м, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (м, 4Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (С2бΗ32N4О48-0,5Н2О-0,5 ТФУК): рассчитано, %: С 57,65; Н 6,36; Ν 10,19; найдено, %: С 57,73; Н 5,91; Ν 10,15; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 483,2075; найдено: 497,2066.
Пример В29.
2-Метилбензиламид 3-[2-гидрокси-3-(4-метокси-2-метилбензиламино)-4-фенилбутирил]-5,5диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 56%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-бб), δ (м.д.): 8,32 (т, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 5Н), 6,69 (д, 2Н), 5,46 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 4,99 (д, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,41-4,36 (м, 2Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,84-2,81 (м, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ+φ 326, 590 (М+Н); ВЭЖХ: КБ (мин): 21,26; чистота: 100%; Анализ для 0^^^0^-0,4^0: рассчитано, %: С 66,40; Н 6,72; Ν 7,04; найдено, %: С 66,38; Н 6,71; Ν 6,94.
Пример В30.
Пропиламид (К)-3-{(28,38)-2-гидрокси-4-фенил-3-[(1-о-толилметаноил)амино]бутаноил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3318, 2964, 1642, 1530, 1445, 1372; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,21 (д, 1=8,4, 1Н), 7,90 (т, 1=5,6, 1Н), 7,35-7,07 (м, 9Н), 5,45 (д, 1=6,8, 1Н), 5,09 (д, 1=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1=9,2, 1Н), 4,50-4,38 (м, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 3,01 (кв, 1=6,9, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,44-1,35 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н), 0,82 (т, 1=7,5, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С27Η36N3О48 (М+Н)+: 498,2424; найдено: 498,2427.
Пример В31.
Пропиламид (К)-3-((28,38)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 8,34 (д, 1=8,1, 1Н), 7,91 (т, 1=5,9, 1Н), 7,40-7,10 (м, 7Н), 6,93 (д, 1=6,9, 1Н), 5,51 (д, 1=6,2, 1Н), 5,08 (д, 1=8,8, 1Н), 5,50 (д, 1=8,8, 1Н), 4,50-4,39 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 3,00 (дд, 1=12,3, 5,9, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,40-1,34 (м, 2Н),
1,34 (с, 3Н), 0,82 (т, 1=7,7, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С^Н^^О^^ВЬ (М+Н)+: 516,2332; найдено: 516,2339.
Пример В32.
3-Метоксибензиламид (К)-3-((28,38)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 54 008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 8,43 (т, 1=5,9, 1Н), 8,34 (д, 1=8,1, 1Н), 7,31-6,72 (м, 12Н), 5,57 (д, 1=6,8, 1Н), 5,12 (д, 1=9,3, 1Н), 5,01 (д, 1=9,3, 1Н), 4,50-4,30 (м, 4.Н), 4,12 (дд, 1=15,7, 5,9, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,95-2,62 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н37у3О58Г (М+Н)+: 594,2434; найдено: 594,2438.
Пример В33.
Аллиламид (К)-3-((28,38)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбута-
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 8,34 (д, 1=8,3, 1Н), 8,10 (т, 1=5,7, 1Н), 7,40-6,90 (м, 8Н), 5,81-5,69 (м, 1Н), 5,54 (д, 1=6,6, 1Н), 5,30-4,90 (м, 4Н), 4,50-4,35 (м, 3Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С27Н33И3О48Г (М+Н)+: 514,2182; найдено: 514,2176.
Пример В34.
Аллиламид 3-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2,5-диметилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6), δ (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,35-7,17 (м, 5Н), 6,60 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,41 (уш с, 1Н), 5,20 (дд, 1=12,2, 1,6, 1Н), 5,11 (д, 1=9,2, 1Н), 5,02 (дд, 1=10,2, 1,5, 1Н), 5,00 (д, 1=9,1, 1Н), 4,46-4,37 (м, 3Н), 3,79 (ддд, 1=15,9, 5,5, 5,3, 1Н), 3,63 (ддд, 1=15,9, 5,4, 5,3, 1Н), 2,82 (дд, 1=13,9, 0,3, 1Н), 2,71 (дд, 1=13,6, 10,7, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для С28Н35Н4О58-0,3Н2О: рассчитано, %: С 63,32; Н 6,76; N 7,91; найдено, %: С 63,35; Н 6,70; N 7,71.
Пример В35.
Аллиламид 3-[(28,38)-3-(5-фтор-3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутирил]5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 9,94 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,2, 1Н), 8,10 (т, 1=5,6, 1Н), 7,33-7,17 (м, 5Н), 6,58 (дд, 1=10,6, 2,5, 1Н), 6,32 (дд, 1=8,8, 2,5, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 5,54 (уш с, 1Н), 5,21 (дд, 1=17,2, 1,7, 1Н), 5,10 (д, 1=9,1, 1Н), 5,03 (дд, 1=10,2, 1,5, 1Н), 5,01 (д, 1=9,1, 1Н), 4,50-4,42 (м, 3Н), 3,78 (ддд, 1=15,9, 5,4, 5,4, 1Н), 3,63 (ддд, 1=15,9, 5,4, 5,3, 1Н), 2,84 (дд, 1=14,5, 3,3, 1Н), 2,70 (дд, 1=13,5, 10,3, 1Н), 1,75 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для С27Н32ГУ3О58-0,3Н2О: рассчитано, %: С 60,61; Н 6,14; N 7,85; найдено, %: С 60,63; Н 6,08; N 8,07.
Пример В36.
2-Метилбензиламид (К)-3-((28,38)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 55 008169
1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 8,85-8,35 (м, 2Н), 7,38-6,90 (м, 12Н), 5,55 (д, 1=5,9, 1Н), 5,12 (д, 1=9,2, 1Н), 5,01 (д, 1=9,2, 1Н), 4,58-4,32 (м, 4Н), 4,10 (дд, 1=15,0, 4,6, 1Н), 2,92-2,62 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С32Н37N3О4Е8 (М+Н)+: 578,2489; найдено: 578,2486; Анализ для С32Н36ШО4Е8-0,2СН3СООС2Н5 (ЕЮЛс): рассчитано, %: С 66,17; Н 6,37; N 7,06; найдено, %: С 66,30; Н 6,54; N 6,74.
Пример В37.
2-Метилбензиламид (Я)-3 -((28,3 8)-3 - {[ 1 -(4-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино }-2-гидрокси-4-
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 8,40-8,30 (м, 2Н), 7,35-6,90 (м, 12Н), 5,53 (д, 1=6,8, 1Н), 5,13 (д, 1=9,0, 1Н), 5,00 (д, 1=9,0, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,47-4,45 (м, 2Н), 4,38 (дд, 1=15,0, 5,9, 1Н), 4,10 (дд, 1=15,0, 4,8, 1Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Массспектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С2НЛО48Е (М+Н)+: 578,2463; найдено: 578,2489.
Пример В38.
3-[(18,28)-3-((Я)-4-Аллилкарбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-ил)-1-бензил-2-гидрокси-3оксопропилкарбамоил]-2-метилфениловый эфир никотиновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 9,26 (дд, 1=2,0, 0,9, 1Н), 8,90 (дд, 1=5,6, 2,0, 1Н), 8,47 (дт, 1=7,9, 2,0, 1Н), 8,40 (д, 1=8,2, 1Н), 8,1 (т, 1=5,7, 1Н), 7,65 (ддд, 1=7,9, 5,6, 0,9, 1Н), 7,407,10 (м, 8Н), 5,82-5,68 (м, 1Н), 5,6 (д, 1=6,2, 1Н), 5,30-4,90 (м, 4Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,00-2,60 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н).
Пример В39.
2-Метилбензиламид (Я)-3-[(28,38)-2-гидрокси-3-(4-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), δ (м.д.): 9,55 (с, 1Н), 8,32 (т, 1=4,9, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4, 1Н), 7,36-7,00 (м, 10Н), 6,54-6,48 (м, 2Н), 5,44 (д, 1=6,6, 1Н), 5,13 (д, 1=9,2, 1Н), 4,99 (д, 1=9,2, 1Н), 4,50-4,32 (м, 4Н), 4,11 (дд, 1=15,0, 4,8, 1Н), 3,50-2,80 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Анализ для С32Н37N3О58·0,25Н2О: рассчитано, %: С 66,24; Н 6,51; N 7,24; найдено, %: С 66,25; Н 6,55; N 7,35.
Пример В40.
{(18,28)-1-Бензил-3-[(К)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты
- 56 008169
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6), δ (м.д.): 8,44 (д, 1Н, 1=5,6), 8,36 (д, 1Н, 1=9,3), 7,69-7,49 (т, 1Н, 1=7,7), 7,34-7,06 (м, 10Н), 6,61 (д, 1Н, 1=8,4), 6,27 (уш с, 2Н), 5,47 (д, 1Н, 1=7,1), 5,00 (м, 2Н), 4,54-4,43 (м, 2Н), 4,50 (с, 1Н),
4,38 (дд, 1Н, 1=6,4, 15,2), 4,19 (дд, 1=4,6, 14,7), 2,87-2,65 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для С30Н36^О48 (М+Н)+: 562,2488; найденная: 562,2493.
Пример В41.
{(18,28)-1-Бензил-3-[(К)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}-2,3-дихлоризоникотинамид
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6), δ (м.д.): 8,89 (д, 1Н, 1=8,42), 8,40 (т, 1Н, 1=5,5), 8,38 (д, 1Н, 1=4,8), 7,30-7,08 (м, 10Н), 5,58 (д, 1Н, 1=7,3), 5,07 (д, 1Н, 1=8,8), 5,00 (д, 1Н 1=8,8), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,51 (с, 1н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 4,16 (дд, 1Н, 1=5,1, 15,0), 2,89-2,85 (м, 1Н), 2,71-2,63 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35с (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для С30Н33^О48С12 (М+Н)+: 615,1600; найденная: 615,1581; Анализ для С30Н32^О48С12: рассчитано, %: С 58,54; Н 5,24; N 9,10; найдено, %: С 58,48; Н 5,10; N 8,80.
Пример В42.
{(18,28)-1-Бензил-3-[(К)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил }-3-хлоризоникотинамид
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6), δ (м.д.): 8,82 (д, 1Н, 1=8,6), 8,62 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н, 1=4,9), 8,39 (д, 1Н, 1=5,1), 7,29-7,09 (м, 10Н), 5,54 (д, 1Н, 1=7,1), 5,09 (д, 1Н, 1=9,0), 4,99 (д, 1Н, 1=9,0), 4,56-4,49 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,44-4,37 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1Н, 1=5,1, 15,0), 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35с (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для С30Н33Н|О48С1 (М)+: 581,1989; найденная: 581,1983.
Пример В43.
2-Метилбензиламид (К)-3-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2,5-диметилбензоиламино)-4-фенил-
1Н-ЯМР (ДМСО-άβ), δ (м.д.): 9,24 (с, 1Н), 8,31 (т, 1=5,6, 1Н), 8,10 (д, 1=8,2, 1Н), 7,34-7,09 (м, 9Н), 6,60 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,42 (уш с, 1Н), 5,14 (д, 1=9,1, 1Н), 5,01 (д, 1=9,1, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,50-4,37 (м, 3Н), 4,11 (дд, 1=15,1, 4,7, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,77 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано для С33Н40Н3О58 (М+Н)+: 590,2689; найдено: 590,2676; Анализ для С33Н39Н3О58-0,3Н2О: рассчитано, %: С 66,60; Н 6,71; N 7,06; найдено, %: С 66,65; Н 6,69; N 7,05.
Пример В44.
№{(18,28)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}-2-метилникотинамид
- 57 008169
Твердое вещество белого цвета; ХН-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 8,53-8,33 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=7,82, 1Н), 7,38-7,10 (м, 12Н), 5,62 (д, 1=7,94, 1Н), 5,18 (дд, 1=9,6, 7,6, 2Н), 4,43-4,37 (м, 3Н), 4,17 (дд, 1=7,81, 6,99, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,49 (с, 3н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (Сз1Нз^4О484,0Н2О-1,0СН3С^: рассчитано, %: С 63,95; Н 6,67; N 11,30; найдено, %: С 63,94; Н 6,75; N 11,26; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 561,2544; найдено: 561,2556.
Пример В45.
{(18,28)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}амид пиридин-2-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ХН-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 8,89 (д, 1=7,86), 8,66 (д, 1=4,2, 1Н),
8,39 (т, 1=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, 1=7,28, 1Н), 5,03 (дд, 1=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, 1=7,5, 1Н), 4,35 (д, 1=7,5, 1Н), 4,21 (д, 1=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н),
1,34 (с, 3Н); Анализ (С3оН3^4О48-0,1Н2О-0,1СН3СООС2Н5 (ЕЮЛс)): рассчитано, %: С 65,52; Н 6,33; N 10,05; найдено, %: С 65,78; Н 6,69; N 9,66; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 547,2380; найдено: 547,2373.
Пример В46.
{(18,28)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил} амид пиридин-2,5-гидроксикарбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ХН-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 8,89 (д, 1=7,9, 1Н), 8,66 (д, 1=4,2, 1Н),
8,39 (т, 1=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, 1=7,2, 1Н), 5,03 (дд, 1=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, 1=7,5, 1Н), 4,35 (д, 1=7,5, 1Н), 4,21 (д, 1=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н),
1,34 (с, 3Н); Анализ (Сз0Нз4^О58-0,5Н2О-0,5СНзСООС2Н5 (ЕЮЛс)): рассчитано, %: С 62,29; Н 6,42; N 9,91; найдено, %: С 62,53; Н 6,84; N 10,10; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 563,2325; найдено: 563,2328.
Пример В47.
№{(18,28)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}никотинамид
Твердое вещество белого цвета; ХН-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,89 (д, 1=7,9, 1Н), 8,66 (д, 1=4,2, 1Н),
8,39 (т, 1=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, 1=7,3, 1Н), 5,03 (дд, 1=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, 1=7,5, 1Н), 4,35 (д, 1=7,5, 1Н), 4,21 (д, 1=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н),
1,34 (с, 3Н); Анализ (С30Нз^4О48-0,5Н2О-0,5СНзС^: рассчитано, %: С 64,61; Н 6,39; N 10,94; найдено, %: С 65,02; Н 6,58; N 10,90; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 547,2372; найдено: 547,2379.
Пример В48.
- 58 008169
N-{('18,28)-! -Бензил-3 -[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил}никотинамид
ΗΙ
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 8,89 (д, 1=7,9, 1Н), 8,66 (д, 1=4,2, 1Н),
8,39 (т, 1=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, 1=7,28, 1Н), 5,03 (дд, 1=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, 1=7,5, 1Н), 4,35 (д, 1=7,5, 1Н), 4,21 (д, 1=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н),
1,34 (с, 3Н); Анализ (С30Н34^О58-1,3Н2О): рассчитано, %: С 61,42; Н 6,32; N 9,49; найдено, %: С 61,64; Н 6,17; N 9,12; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 563,2326; найдено: 563,2328.
Пример В49.
№[(18,28)-3-(4-Аллилкарбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-ил)-1 -бензил-2-гидрокси-3 -оксопропил]2-метилникотинамид
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м.д.): 8,58 (м, 1Н), 8,29 (д, 1=7,54, 1Н), 7,78 (д, 1=7,88, 2Н), 7,32-7,12 (м, 7Н), 5,78 (м, 1Н), 5,18 (дд, 1=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (м, 4Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (С26Н32^О48-0,5Н2О-0,5ТФУК): рассчитано, %: С
57,68; Н 6,66; N 8,31; найдено, %: С 57,66; Н 6,18; N 8,77; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), т/ζ: рассчитано: 497,2232; найдено: 497,2223.
Общие способы С.
ОН
н ОН
Синтез соединений с общей структурой 24 осуществляют следующим образом.
ВОС-Защищенные карбоновые кислоты 20а-Т вводят в реакцию сочетания с необходимыми аминами 2, получая аминоамиды 23, при использовании двухстадийного способа. Способ включает обработку соединения 20 соединением 2 в присутствии либо дифенилхлорфосфата, либо 1-этил-3-[3(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорида (ЕЭС1), затем подвергая воздействию НС1 или метансульфокислоты. Конечные соединения 24 получают путем опосредованной дициклогексилкарбодиимидом реакции сочетания соединений 23 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р2. Конечные соединения очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
- 59 008169
Синтез соединений общей структуры 31 (где Р2 не является 2-метил-3-гидроксибензамидом) осуществляют следующим образом.
Аминоамиды общей структуры 23 вводят в реакцию сочетания с ВОС-защищенным по кислотной группе промежуточным соединением 15 в условиях сочетания в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Из полученного промежуточного соединения 29 в кислых условиях удаляют защитную группу, получая амин общей структуры 30. Конечные соединения получают путем модификации амина 30 с помощью способов, описанных в разделе Общие способы В, получая амиды Р2 и карбамиды.
Способы, используемые для синтеза соединений с вариациями Р1.
Сочетание в присутствии ЕЭСТ.
К раствору кислоты, амина и №гидроксибензотриазола в дихлорметане добавляют ЕЭС! и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате и небольшом количестве воды. Раствор промывают 2 раза насыщенным раствором N4^1, 2 раза насыщенным раствором NаН€О3, 1 раз рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Сочетание в присутствии дициклогексилкарбодиимида.
Приготовляют раствор кислоты, амина и №гидроксибензотриазола в этилацетате. К раствору затем добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида в этилацетате при температуре 0°С и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 раз насыщенным раствором N4^1, 1 раз насыщенным раствором N84^, 1 раз рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Удаление защитной группы ВОС с помощью 4н. НС1.
К раствору ВОС-амина в диоксане добавляют 4н. раствор НС1 в диоксане и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в насыщенный раствор NаН€О3 и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Удаление защитной группы ВОС с помощью СН3803Н.
К раствору ВОС-амина в этилацетате при температуре 0°С добавляют метансульфокислоту и раствор перемешивают в течение 3-6 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждают до температуры 0°С и для гашения кислоты добавляют достаточное количество насыщенного раствора NаН€О3. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NаН€О3 и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Удаление защитной группы из фенолацетата с помощью КСК
Раствор фенолацетата и К€N в этаноле нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем флэш-хроматографии, элюируя с помощью 0-5% метанола в дихлорметане, если не указано ничего другого.
Удаление защитной для фенола ацетильной группы с помощью №0С.'Н3/СН3ОН - удаление защитной для фенола ацетильной группы с помощью 0,5н. раствора №0С'Н3/СН3ОН.
Раствор фенолацетата в этилацетате и метаноле охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом.
- 60 008169
Затем по каплям добавляют 0,5н. раствор №ОС'Н3/метанол и после этого перемешивают при температуре 0°С в течение 1,5-2 ч. После добавления дополнительного количества этилацетата по каплям добавляют 15н. раствор НС1 (4,5 экв.). Фазы разделяют и органическую фазу промывают с помощью 2,5%ного водного раствора №2С'О3, затем с помощью смеси 0,1н. НС1/рассол (в соотношении 2:1), потом рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле для получения целевого продукта, если не указано ничего другого.
Удаление защитной для фенола ацетильной группы с помощью НС1/СН3ОН.
К раствору фенолацетата в метаноле добавляют 4н. раствор НС1 в диоксане и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем флэш-хроматографии, элюируя с помощью 0-5% метанола в дихлорметане, если не указано ничего другого.
Фрагменты общей структуры 20.
Исходный структурный элемент ВОС-карбоновых кислот 20а-£
ВОС-Кислоты 20а и 20Ь получают согласно методике Ь. Эетапде, Α. Μβηβζ, С. Эидауе, Те!. Ьей., 39, 1169 (1998).
ВОС-Кислоты 20с, 20д, 20е и 20£ получают согласно методике Ό. Кагапе^зку е! а1., I. Мед. Сйет., 33, 1459 (1990).
Специфический способ С.
Пример С1.
2-Метилбензиламид (8)-4,4-дифтор-1-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4фенилбутирил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают согласно общим способам при использовании 0,96 г (3,8 ммоль) соответствующей ВОС-замещенной пирролидиновой кислоты, 0,57 мл (4,6 ммоль) о-метилбензиламина, 0,62 г (4,6 ммоль) Х-гидроксибензотриазола, 0,88 г (4,6 ммоль) ЕЭС1, 50 мл дихлорметана. Получают
1,35 г (3,8 ммоль) сырого ВОС-амида (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (тА+): 355, 255). ВОС-группу удаляют согласно общему способу удаления ВОС-группы с помощью 5 мл 4н. раствора НС1 в 1,4-диоксане. В результате получают аминоамид общей структуры 23. Полученный выход: 0,79 г (71%; 2 стадии).
'| 1-ЯМ1Р (400 МГц, ДМСО-д6), δ (м.д.): 9,02 (т, 1Н), 7,24-7,14 (м, 4Н), 4,55 (т, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н); 19Г-ЯМР (376 МГц, ДМСО-д6), δ (м.д.): -95,3 (дк, 1=235, 15 Гц, 1Г); -96,5 (дк, 1=235, 12 Гц, 1Г); масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (тА+): 255.
100 мг (0,34 ммоль) Аминоамида 23 вводят в реакцию сочетания с 140 мг (0,38 ммоль) карбоновой кислоты 4 согласно вышеуказанному общему способу сочетания в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Используют 51 мг (0,38 ммоль) N-гидроксибензотриазола, 78 мг (0,38 ммоль) дициклогексилкарбодиимида, 50 мкл (0,36 ммоль) триэтиламина, 10 мл дихлорметана. Сырой продукт очищают путем хроматографии, элюируя с помощью дихлорметана с 10% ацетона. Полученный выход: 0,13 г (63%). Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (тА+): 608. Это вещество подвергают общим условиям удаления защитной для фенола ацетильной группы из фенолацетата (130 мг, 0,21 ммоль) при использовании КСN (1 мг, 15 мкмоль) и этанола (10 мл). Сырой продукт осаждают из диэтилового эфира и содержащей этилацетат смеси гексанов при температуре -78° С. Полученный вы
- 61 008169 ход: 0,10 г (84%).
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,32-7,09 (м, 9Н), 6,93 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 5,49 (д, 1Н), 4,66 (дд, 1Н), 4,34-4,15 (м, 6Н), 2,85-2,67 (м, 3Н), 2,40 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н); 19Р-ЯМР (376 МГц, ДМСО-06), δ (м.д.): -98,7 (м, 2Р); Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (™/ζ+): 566; ВЭЖХ: чистота: 100%; ЯТ (мин.): 19,01; Анализ для С31Н33Х3О5Р2-0,3Н2О: рассчитано: С 65,21; Н 5,93; Ν 7,36; найдено: С 65,11; Н 5,90; Ν 7,17.
Пример С2.
2-Метилбензиламид (28,4Я)-4-фтор-1-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4фенилбутирил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Выделенное вещество подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с гексанами в соотношении 50:50, затем этилацетатом, смесью этилацетата с гексанами в соотношении 4:1, получая целевое соединение.
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,15-7,07 (м, 3Н), 6,94 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 5,51+5,38 (уш с+уш с, 1Н), 5,06 (д, 1н), 4,58 (т, 1н), 4,45 (дд, 1Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 4,21-4,09 (м, 3Н), 3,94-3,91+3,84-3,81 (м+м, 1н), 2,69 (д, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,19-2,01 (м, 1Н), 1,83 (с, 3Н); Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (т/ζ I): 548; ВЭЖХ: ЯТ (мин): 18,72; чистота: 96%; Анализ для
С31Н34N3Θ5р·0,3Н2О: рассчитано: С 67,33; Н 6,31; Ν 7,60; найдено: С 67,37; Н 6,25; Ν 7,35.
Пример С3.
2-Метилбензиламид (28,48)-4-фтор-1-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4фенилбутирил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Выделенное вещество подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с гексанами в соотношении 50:50, затем этилацетатом, получая целевое соединение.
Ίΐ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 3Н), 6,90 (т, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 5,55 (д, 1Н), 5,45+5,32 (уш с+уш с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,29-4,40 (м, 5Н), 2,98 (т, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н); Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (т/ζΐ): 548; ВЭЖХ: ЯТ (мин): 18,21; чистота: 99%; Анализ для С31Н34N3Θ5р·0,5Н2Θ: рассчитано: С 66,89; Н 6,34; Ν 7,55; найдено: С 66,85; Н 6,22; Ν 7,41.
Пример С4.
2-Метилбензиламид (8)-3-((28,38)-2-гидрокси-3 -{[1-(3 -гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4фенилбутаноил)оксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 'Н-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,80 (дд, 1=8,8, 4,8, 1Н), 8,30 (т, 1=5,5, 1Н), 8,12 (д, 1=8,6, 1Н), 7,30-7,13 (м, 9Н), 6,96 (т, 1=7,9, 1Н), 6,76 (д, 1=7,9, 1Н), 6,55 (д, 1=7,2, 1Н), 5,74 (д, 1=8,8, 1Н), 5,31 (д, 1=3,8, 1Н), 5,23 (д, 1=4,2, 1Н), 4,49 (дд, 1=6,6, 6,5, 1Н), 4,33-4,11 (м, 5Н), 2,94-2,68 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С30Н34К3О6 (М+Н)+: 532,2448; найдено: 532,2450.
Пример С5.
2-Метилбензиламид (4 8,5Я)-3 -((28,3 8)-2-гидрокси-3-{[1-(3 -гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5-метилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
- 62 008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,38 (с, 1Н), 8,51 (т, 1=6,0 1Н), 8,15 (д, 1=8,4, 1Н), 7,33-7,13 (м, 9Н), 6,96 (т, 1=7,7, 1Н), 6,79 (д, 1=8,2, 1Н), 6,58 (д, 1=7,3, 1Н), 5,69 (д, 1=5,7, 1Н), 5,50 (д, 1=4,6, 1Н), 5,10 (д, 1=4,8, 1Н), 4,39-4,22 (м, 4Н), 4,11-4,01 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,37 (д, 1=5,9, 1Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С31Н3^зО6 (М+Н)+: 546,2604; найдено: 546,2495.
Пример С6.
2-Метилбензиламид (8)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,32 (т, 1=5,8, 1Н), 8,11 (1=9,0, 1Н), 7,31-7,10 (м, 9Н), 6,93 (т, 1=7,9, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1, 1Н), 6,55 (д, 1=6,5, 1Н), 5,73 (д, 1=4,0, 1Н), 5,46 (д, 1=4,1, 1Н), 5,23 (д, 1=3,9, 1Н), 4,39-4,32 (м, 2Н), 4,18 (м, 3Н), 2,92 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С32Н38И3О6 (М+Н)+: 560,2761; найдено: 560,2759; Анализ для С32Н37^О6-0,5Н2О: рассчитано: С 67,59; Н 6,74; N 7,39; найдено: С 67,74; Н 6,75; N 7,16.
Пример С7.
Пропиламид (8)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6), δ (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=9,3, 1Н), 7,93 (т, 1=5,6, 1Н), 7,34-7,18 (м, 5Н), 6,96 (т, 1=8,1, 1Н), 6,79 (д, 1=8,1, 1Н), 6,56 (д, 1=7,1, 1Н), 5,73 (д, 1=6,2, 1Н), 5,44 (д, 1=4,0, 1Н), 5,24 (д, 1=3,8, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,10-2,92 (м, 3Н), 2,75-2,66 (м, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,46-
1,39 (м, 2Н), 1,31 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 0,86 (т, 1=7,2, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С27Н36И3О6 (М+Н)+: 498,2604; найдено: 498,2590.
Пример С8.
2-Метилбензиламид (48,58)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5-метилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,26 (т, 1=5,5, 1Н), 8,09 (д, 1=8,8, 1Н), 7,30-7,08 (м, 9Н), 6,93 (т, 1=7,7, 1Н), 6,76 (д, 1=7,9, 1Н), 6,56 (д, 1=7,5, 1Н), 5,72 (д, 1=6,4, 1Н), 5,55 (д, 1=3,7, 1Н), 5,08 (д, 1=3,8, 1Н), 4,40-4,33 (м, 3Н), 4,26-4,11 (м, 3Н), 3,10-2,89 (м, 1Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,2, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С31Н36И3О6 (М+Н)+: 546,2604; найдено: 546,2592.
Пример С9.
5-Фтор-2-метилбензиламид (8)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
- 63 008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,41 (т, 1=5,6, 1Н), 8,12 (д, 1=8,9, 1Н), 7,28-7,08 (м, 8Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1, 1Н), 6,55 (д, 1=7,2, 1Н), 5,78 (д, 1=6,1, 1Н), 5,47 (д, 1=3,8, 1Н), 5,24 (д, 1=3,8, 1Н), 4,40-4,25 (м, 2Н), 4,20-4,10 (м, 3Н), 3,00-2,60 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,77 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н); Анализ для С^Н^^О^: рассчитано: С 66,54; Н 6,28; N 7,27; найдено: С 66,37; Н 6,20; N 7,21.
Пример С10.
Цианометиламид (8)-3-((28,38)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,72 (т, 1=5,3, 1Н), 8,11 (д, 1=9,0, 1Н), 7,29-7,16 (м, 5Н), 6,94 (т, 1=7,7, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1, 1Н), 6,50 (д, 1=7,5, 1Н), 5,85 (д, 1=6,0, 1Н), 5,49 (д, 1=4,0, 1Н), 5,23 (д, 1=3,9, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 3Н), 4,11 (с, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 1,76 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С^Н^^О,, (М+Н)+: 495,2244; найдено: 495,2239.
Пример С11.
2-Метилбензиламид (8)-3-((28,38)-3-{[ 1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 8,34 (м, 2Н), 7,30-7,13 (м, 11Н), 6,95 (д, 1=7,1, 1Н), 5,82 (д, 1=6,4, 1Н), 5,45 (д, 1=3,9, 1Н), 5,23 (д, 1=4,0, 1Н), 4,38-4,31 (м, 2Н), 4,18-4,15 (м, 3Н), 2,96 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С^Н^^ОЕ (М+Н)+: 562,2717; найдено: 562,2713.
Общие способы О.
Синтез соединений с общей структурой 27 осуществляют следующим образом.
ВОС-защищенную тиазолидинкарбоновую кислоту 1 превращают в аминокетоны 26 с помощью необходимых реактивов Гриньяра 25 в присутствии оксалилхлорида. Конечные соединения 27 получают
- 64 008169 путем опосредованного дициклогексилкарбодиимидом сочетания соединений 26 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р2. Конечные соединения очищают либо путем флэшхроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
Специфический способ Ώ.
Пример Ώ1. №[(18,28)-1-Бензил-3-((Я)-5,5-диметил-4-пент-4-еноилтиазолидин-3-ил)-2-гидрокси-3-оксопропил]-3-гидрокси-2-метилбензамид
Целевое соединение получают следующим образом. 1,0 г (3,80 ммоль) 3-трет-Бутилового эфира (Я)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты растворяют в 10 мл бензола и при перемешивании с помощью магнитной мешалки охлаждают до температуры 0°С. Добавляют две капли диметилформамида с последующим добавлением по каплям 0,33 мл (3,80 ммоль) оксалилхлорида. После прекращения выделения газа раствор концентрируют с получением остатка желто-красного цвета. Вещество растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и при перемешивании с помощью магнитной мешалки охлаждают до температуры -78°С. В течение 10 мин по каплям добавляют 7,7 мл (3,80 ммоль) 3бутенилмагнийбромида в качестве реактива Гриньяра. Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, затем при температуре -55°С в течение 30 мин. Реакцию прекращают при температуре -55°С с помощью 3 мл насыщенного раствора ИН4С1 и затем смесь сливают в 50 мл воды. Смесь экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 1 раз с помощью 100 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт представляет собой аминокетон 26, который имеет достаточную чистоту для использования на последующей стадии. 0,24 г (1,15 ммоль) Прозрачного масла растворяют в 10 мл этилацетата. Добавляют 0,40 г (1,09 ммоль) АМВ-АНРВА 4, затем 0,15 г (1,09 ммоль) №гидроксибензотриазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют 0,24 г (1,15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в этилацетате (6 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают с помощью 10 мл 1н. соляной кислоты, 10 мл насыщенного раствора \'а11С03, 10 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое твердое вещество белого цвета (загрязненное ^№дихлоруретаном (ОСЕ)). Х'А-Дихаорхретан удаляют путем флэш-хроматографии (от 30 до 50% этилацетата в смеси гексанов), получая твердое вещество белого цвета, которое растворяют в 2 мл метанола и обрабатывают с помощью 4н. раствора НС1 в 1,4-диоксане (0,26 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают 1 раз с помощью 25 мл насыщенного раствора \'а11С03, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая остаток, который очищают путем флэш-хроматографии (60% этилацетата в смеси гексанов), получая целевое соединение в виде аморфного твердого вещества белого цвета. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,1, 1Н), 7,35-7,14 (м, 5Н), 6,96 (т, 1=7,5, 1Н), 6,78 (д, 1=8,2, 1Н), 6,52 (д, 1=7,5, 1Н), 5,815,69 (м, 2Н), 5,32 (д, 1=9,7, 1Н), 5,11-5,91 (м, 3Н), 4,40 (м, 3Н), 2,89-2,61 (м, 4Н), 2,37-2,14 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); Анализ для С28Н34^058: рассчитано: С 65,86; Н 6,71; N 5,49; найдено: С 65,52; Н 6,55; N 5,81.
Соединения следующих примеров синтезируют согласно вышеуказанному специфическому способу при использовании соответствующего реактива Гриньяра для получения целевого соединения.
Пример 1)2. №{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(4,4,4-трифторбутаноил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3оксопропил }-3-гидрокси-2-метилбензамид
Д-ЯМР (ДМСО-06), δ (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 1=8,6), 7,29-6,49 (м, 8Н), 5,88 (д, 1Н, 1=6,1), 5,33 (д, 1Н, 1=9,5), 5,10 (д, 1Н, 1=9,5), 4,56 (с уш, 3Н), 2,98-2,57 (м, 6Н), 1,74 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С27Н32^058Е3 (М+Н)+: 553,1984; найдено: 553,1984; Анализ для С27Н3^2058Е3-0,5Н2О: рассчитано:
- 65 008169
С 58,59; Η 5,66; Ν 5,06; 8 5,79; найдено: С 58,96; Η 6,02; Ν 5,58; 8 5,33.
Пример ϋ3.
П-{1-Бензил-2-гидрокси-3-[4-(4-метоксибутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-3-ил]-3-оксопропил}-3гидрокси-2-метилбензамид
^-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н, 1=8,2), 7,32-6,51 (м, 8Н), 5,56 (д, 1Н, 1=7,8), 5,26 (д, 1Н, 1=9,5), 5,08 (д, 1Н, 1=9,5), 4,45-4,38 (м, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,93-2,61 (м, 2Н), 1,871,00 (м, 6Н), 1,80 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для Ο28Η37Ν2Ο68 (М+Н)+: 529,2165; найдено: 529,2372; Анализ для Ο28Η36Ν2Ο68Ό,5Η2Ο: рассчитано: С 62,55; Н 6,94; N 5,21; 8 5,96; найдено: С 62,89; Н 7,32; N 5,96; 8 5,59.
Пример 04.
Аллиламид (К)-3-[(28,38)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2,5-диметилбензоиламино)-4-фенилбутирил]5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ^-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,35-7,17 (м, 5Н), 6,60 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,82-5,68 (м, 1Н), 5,41 (уш с, 1Н), 5,20 (дд, 1Н, 1=1,6, 17,2), 5,11 (д, 1Н, 1=9,2), 5,02 (дд, 1Н 1=1,5, 10,2), 5,00 (д, 1Н, 1=9,1), 4,46-4,37 (м, ЗН), 3,79 (ддд, 1Н, 1=5,3, 5,5, 15,9), 3,63 (ддд, 1Н, 1=5,4, 5,3, 15,9), 2,82 (дд, 1Н, 1=0,3, 13,9), 2,71 (дд, 1Н, 1=10,7, 13,6) 2,16 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) т/ζ: рассчитано для С28Нз6ПзО58 (М+Н)+: 526,6670; найдено: 526,2376; Анализ для
С28Нз5ПзО58 0,ЗН2О: рассчитано: С 63,32; Н 6,7 6; N 7,91; найдено: С 63,35; Н 6,70; N 7,71.
Комбинационный химический подход к ингибиторам Р2' ВИЧ-протеазы
Общий способ Е.
Схема I
-66008169
Комбинационный структурный блок 8 получают нижеследующим образом. ВОС-защищенную тиазолидинкарбоновую кислоту 1 обрабатывают аллилбромидом в присутствии №НСОэ, получая ВОСзащищенный сложный аллиловый эфир тиазолидина 2. Удаление ВОС-защитной группы из ВОСзащищенного сложного аллилового эфира 2 осуществляют с помощью раствора газообразного НС1 в этилацетате, получая гидрохлорид амина сложного аллилового эфира тиазолидина 3, который обрабатывают триэтиламином и вводят в реакцию сочетания с соединением 4 в присутствии Νгидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, получая предшественник структурного блока 5. Удаление защитной группы из структурного блока 5 с помощью 4н. раствора НС1 приводит к образованию фенола 6. Введение структурного блока 6 в гранулы активированного сшитого полистиролатрифенилметилхлорида 7 осуществляют нижеследующим образом. Сшитый полистиролтрифенилметанол активируют до трифенилметилхлорида 7 путем обработки с помощью 20% ацетилхлорида в безводном дихлорметане при комнатной температуре.
Трифенилметилхлоридсодержащие гранулы комбинирют с фенолом 6 в присутствии основания Хенига в безводном дихлорметане, получая нагруженные субстратом гранулы полистирола 8. Промежуточные продукты очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
Схема II
Синтез комбинационной библиотеки ВИЧ-протеазы осуществляют следующим образом. Сложный аллиловый эфир отщепляют путем обработки Рй[Р(С6Н5)э]4 и Ν-метилморфолином в безводном тетрагидрофуране, получая карбоксилат 9, который обрабатывают пентафторфенолом, пентафторфенолтрифторметилацетатом и пиридином в диметилформамиде, получая сложный пентафторэфир 10. Сложный пентафторэфир 10 обрабатывают с помощью различных первичных аминов в формате 96-луночного планшета, получая амиды 12. Конечные продукты отщепляют от полистирола путем обработки с помощью ТФУК, получая продукты 13. Каждый продукт анализируют путем масс-спектрометрии в сочетании с жидкостной хроматографией (ЬСМ8) или ВЭЖХ. В следующей таблице представлены соединения, синтезированные этим комбинационным способом.
- 67 008169
Таблица 1
Р2’ Ожидаемая масса (ЪСМ5) Найденная масса % Ингибирования
сн, . 529 552(Ыа*) 38
528 529(МН*) 4
591 614(Ма*) 18
555 578(№*) 19
к 635 658(Νβ*) 5
сн 656 656(МН*) 8
”-р н,с 575 5Θ8(Νβ*) 86
Η,ο-Ρχ СН, ΝΗ, 541 564(Ыа*) 63
529 552(Ыа*) 49
- 68 008169
Схема 3
Твердофазный синтез ингибиторов ВИЧ-протеаз (аналоги АО 1776)
аТЕА/СНэОг
1.₽х-КНг НаВНСОАсЬ
2. СМС/НОАТ
1. пиперидин
Твердофазный комбинационный синтез ингибиторов ВИЧ-протеазы осуществляют согласно 1РОШ ЭпеСеб 8ог11пд ТесЕпо1оду (направленная сортинг-технология). Коммерчески доступную 4-формил-3метоксифеноксиметилполистирольную смолу 1а (Р8-МВ-СНО, Агдопаи! Тесйпо1о§1е8) или 4-формил-3,5диметоксифеноксиметилполистирольную смолу 1Ь (РБ-ЕЭМР-смола, Ро1утег БаЬога1ог1е8) вводят в отдельные миниемкости (МШкапз).
Стадия А.
Восстановительное аминирование с помощью аминов Р2'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости (МшГКапз), добавляют дихлорметан (3 мл/миниемкость). Добавляют соответствующий первичный амин Р2' (3 экв.), триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.) и уксусную кислоту (3 экв.) и смеси помещают в атмосферу аргона, перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч при периодическом вентилировании, затем оставляют реагировать в течение ночи. В случае смолы 1а фильтраты сливают и миниемкости промывают дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, 3 раза метанолом и 4 раза дихлорметаном. В случае смолы 1Ь осуществляют последовательную промывку дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, диметилформамидом, 3 раза смесью 1М раствора №ОП и диметилформамида (в соотношении 1:5), 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном. Миниемкости высушивают в вакууме и используют на стадии В.
Стадия В.
Пептидное связывание с аминокислотами Р1'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости, добавляют диметилформамид (3 мл/миниемкость). Добавляют ЕМОС-защищенную аминокислоту (2,5 экв.) и 1-гидрокси-7азабензотриазол (НОАТ) (3 экв.) и перемешивают до растворения, затем добавляют 1,3диизопропилкарбодиимид (Э1С) (3 экв.). Сосуды помещают в атмосферу аргона и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтраты сливают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном и 2 раза диметилформамидом. Миниемкости непосредственно используют на стадии С.
Стадия С.
Удаление ЕМОС-защитной группы
Содержимое сосуда с миниемкостями в диметилформамиде с 25% пиперидина с полным реакционным объемом 3 мл/миниемкость перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 45 мин. Фильтрат удаляют и реакцию повторяют. Миниемкости отфильтровывают и промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом и непосредственно используют на стадии I).
Стадия Ώ.
Пептидное связывание с ЕΜОС-АРN8
- 69 008169
В колбу с миниемкостями в диметилформамиде (3 мл/миниемкость) добавляют ГМОСаллофенилнорстатин (АРЖ) (3 экв.). После растворения добавляют НОАТ (3,5 экв.) и Э1С (3,5 экв.). Смесь помещают в атмосферу аргона и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом. Удаление ГМОС-защитной группы осуществляют как в случае стадии С и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии Е или Г.
Стадия Е.
Пептидное связывание с кислотами Р2
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости в диметилформамиде (3 мл/миниемкость) добавляют соответствующую кислоту Р2 (3 экв.), НОВТ-гидрат (4 экв.) и (3(диметиламино)пропил)этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕЭАС) (3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрования, миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии О.
Стадия Г.
Расщепление и процессинг ВИЧ-аналогов
Отдельные миникости сортируют на держателях для расщепления и добавляют раствор 25% ТФУК в дихлорметане (3 мл/миниемкость). Держатели перемешивают в течение 1,5 ч. Отдельные фильтраты и использованный для промывок дихлорметан объединяют, концентрируют и очищают путем ВЭЖХ, получая конечные соединения.
Таблица 2
- 70 008169
- 71 008169
- 72 008169
г
Схема 3
Твердофазный синтез ингибиторов ВИЧ-протеазы
З.ТРА/О^СЬ
1.
На8Н(ОАсЬ
1. пиперидин
0»С/Н0АТ
Экспериментальное осуществление синтеза согласно схеме 3
Твердофазный комбинационный синтез ингибиторов ВИЧ-протеазы осуществляют согласно 1ЯОЯ1 О|гее1ед 8ойшд ТесЬпо1оду (направленная сортинг-технология). Коммерчески доступную 4-формил-3метоксифеноксиметилполистирольную смолу 1а (Р8-МВ-СНО, Агдопаи! ТесЬпо1од1ез) или 4-формил-3,5диметоксифеноксиметилполистирольную смолу 1Ь (РЬ-ЕОМР-смола, Ро1утег ЬаЬогаЮпез) вводят в отдельные миниемкости (М1п1кап8).
Стадия А.
Восстановительное аминирование с помощью аминов Р2'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости (МйнКащ). добавляют дихлорметан (3 мл/миниемкость). Добавляют соответствующий первичный амин Р2' (3 экв.), триацетоксиборгидрид
- 73 008169 натрия (5 экв.) и уксусную кислоту (3 экв.) и смеси помещают в атмосферу аргона, перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч при периодическом вентилировании, затем оставляют реагировать в течение ночи. В случае смолы 1а фильтраты сливают и миниемкости промывают дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, 3 раза метанолом и 4 раза дихлорметаном. В случае смолы 1Ь осуществляют последовательную промывку дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, диметилформамидом, 3 раза смесью 1М раствора ЛаОН и диметилформамида (в соотношении 1:5), 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном. Миниемкости высушивают в вакууме и используют на стадии В.
Стадия В.
Пептидное связывание с аминокислотами Р1'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости, добавляют диметилформамид (3 мл/миниемкость). Добавляют ЕМОС-защищенную аминокислоту (2,5 экв.) и 1-гидрокси-7азабензотриазол (НОАТ) (3 экв.) и перемешивают до растворения, затем добавляют 1,3диизопропилкарбодиимид (Э1С) (3 экв.). Сосуды помещают в атмосферу аргона и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтраты сливают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном и 2 раза диметилформамидом. Миниемкости непосредственно используют на стадии С.
Стадия С.
Удаление ЕМОС-защитной группы
Содержимое сосуда с миниемкостями в диметилформамиде с 25% пиперидина с полным реакционным объемом 3 мл/миниемкость перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 45 мин. Фильтрат удаляют и проведение реакции повторяют. Миниемкости отфильтровывают и промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом и непосредственно используют на стадии Ό.
Стадия Ό.
Пептидное связывание с ЕМОС-АРЯ8
В колбу с миниемкостями в диметилформамиде (3 мл/миниемкость) добавляют ЕМОСаллофенилнорстатин (АРЯ8) (3 экв.). После растворения добавляют НОАТ (3,5 экв.) и Э1С (3,5 экв.). Смесь помещают в атмосферу аргона и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом. Удаление ЕМОС-защитной группы осуществляют как в случае стадии С и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии Е или Е.
Стадия Е.
Пептидное связывание с кислотами Р2
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости в диметилформамиде (3 мл/миниемкость), добавляют соответствующую кислоту Р2 (3 экв.), НОВТ-гидрат (4 экв.) и (3(диметиламино)пропил)этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕЭАС) (3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрования, миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии О.
Стадия Е.
Расщепление и процессинг ВИЧ-аналогов
Отдельные миниемкости сортируют на держателях для расщепления и добавляют раствор 25% ТФУК в дихлорметане (3 мл/миниемкость). Держатели перемешивают в течение 1,5 ч. Отдельные фильтраты и использованный для промывок дихлорметан объединяют, концентрируют и очищают путем ВЭЖХ, получая конечные соединения.
- 74 008169
Таблица 3
- 75 008169
- 76 008169
Биологическая оценка
Клетки и вирусы
Линии Т-клеток, СЕМ-88, и МТ-2, и вирусы ВИЧ-1 ΚΕ и ВИЧ-1 №4-3 (р№4-3) были получены из
- 77 008169
Национального института здоровья (СПИД; программа: Исследование и стандартные реагенты; Ве1йекба, МБ). ВИЧ-1 ИЬ4-3 (184У/Й90М) получали из клинического штамма, который проявлял резистентность к ингибитору протеазы, связанную с замещениями 184У и Ь90М, путем клонирования фрагмента, амплифицированного с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой, на единственных Аде I и 8ре I сайтах рестрикции рНЬ4-3.
Тестирования ингибирования цитопатического эффекта (СРЕ)
Способность соединений защищать клетки против ВИЧ-инфекции определяли по способу восстановления красителя МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолийбромид), по существу, как описано (см. В. Раитек, 1. Вакапш, М. ВаЬа, В. 8поеск, Б. 8с1ю1к, Р. Негбе^цп, 1. Бекту1ег апб Е. Бе С1егсц, Вар1б апб аи1ота1еб 1е1№о1шт-Ьакеб со1опте1пс аккау Гог 1йе бе1есбоп оГ апб-ШУ сотроипбк, 1. У1го1. МеГйобк, 20, 309-321 (1988); и О.8^е1к1о\у, В. К1кег, Б.Ь. Ете, 1. Вабег, В.Н. 8йоетакег и М.В. Воуб №\ν ко1иЬ1е-Го^таζаπ аккау Гог Н1У-1 суГораГЫс еГГес!к: аррИсабоп 1о ШдВ-Пих ксгеешпд оГ купГйебс апб па!ига1 ргобисГк Гог А1Б8-ап11У1га1 асбуйу, 1. №11 Сапсег 1пк1., 81, 577-586 (1989)). Указанные клетки инфицировали с помощью тестируемого вируса при значении то1 0,025-0,819 или инфицировали ложно с помощью одной среды и добавляли по 2х104 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, содержащие полулогарифмические разведения тестируемых соединений. Спустя шесть дней в лунки добавляли 50 мкл ХТТ (1 мг/мл ХТТ-тетразолия, 0,02 нМ феназинметосульфата) и планшет снова инкубировали в течение 4 ч. Жизнеспособность, как определяли по количеству продуцированного ХТТ-формазана, определяли количественно спектрофотометрически по адсорбции при 450 нм. Данные СРЕ-тестирований выражали в виде процента продуцированного в обработанных соединением клетках формазана по сравнению с формазаном, продуцированным в лунках с неинфицированными, не обработанными соединением клетками. Приводящую к 50% эффекту концентрацию (ЕС50) рассчитывали как концентрацию соединения, которая вызывает повышение в процентах продуцирования формазана в инфицированных, обработанных соединением клетках, по сравнению с 50% такового, продуцируемого неинфицированными, не обработанными соединением клетками. Концентрацию, вызывающую 50% цитотоксичности (СС50), рассчитывали как концентрацию соединения, которая снижает процент формазана, продуцируемого в неинфицированных, обработанных соединением клетках, по сравнению с 50% такового, продуцируемого в неинфицированных, не обработанных соединением клетках. Терапевтический индекс рассчитывали путем деления цитотоксичности (СС50) на противовирусную активность (ЕС50).
Тесты на чувствительность
Соединения тестировали согласно тестам на фенотипическую чувствительность в У1го1од1с 1пс. (см. С.1. Ре1горои1ок, КТ. Рагкт, К.Ь. ЫтоИ, Υ.8. Ые, Т. νήπ, V. Ниапд, Н. Паи, Б. 8тйй, С.А. V^пк1оν. Б.1. Сароп, ЕМ. ’№Ы1сотЬ А поуе1 рйепо1ур1с бгид киксерПЬбйу аккау Гог йитап пптипобеПс1епсу У1гик 1уре 1, АпбткгоЬ. Адеп1к СйетоГйег., 44 (4), 920-928 (2000)) или при использовании теста, описанного в настоящем контексте. Клетки МТ-2 инфицировали с помощью либо ВИЧ-1 №4-3, либо ВИЧ-1 №4-3 (184У/Й90М) и инкубировали в присутствии последовательных полулогарифмических разведений тестируемых соединений. Спустя три дня культуральные супернатанты собирали и тестировали в отношении продуцирования вируса в виде р24, определяемого путем твердофазного иммуноферментного анализа. Процент ингибирования рассчитывали в виде концентрации р24 в обработанных соединениями образцах по сравнению с инфицированными, не обработанными соединениями контрольными образцами. Ингибирование вирусной репликации определяли путем измерения снижения в ВИЧ р24, находящегося в культуральном супернатанте, используя набор Весктап-Сои11ег р24 Н1У-1 Ад Е1А и следуя приложенному протоколу. Оптическую плотность определяли на спектрофотометре для прочтения микропланшетов МВХ (Бупех Тесйпо1од1ек). ЕС50 рассчитывали как концентрацию соединения, которая вызывает повышение продуцирования р24 инфицированными, обработанными соединением клетками, по сравнению с 50% такового, продуцируемого инфицированными, не обработанными соединением клетками.
ВЕТ-Тестирование протеазы ВИЧ-1
Значения К1 для ингибиторов протеазы ВИЧ-1 определяли, используя тест переноса резонансной энергии (ВЕТ). Для этого теста использовали мутантную форму этого фермента (078), так как она более устойчива против автопротеолиза, чем протеин дикого типа. Этот протеин сначала частично очищали в виде внутриклеточных телец из клеточного лизата. Затем его солюбилизировали в 8 М мочевине и пропускали через колонку с О-сефарозой (Рйагтааа) для дальнейшей очистки. Для восстановления складчатости этого протеина, содержащие 078 образцы подвергали диализу в буферном растворе 50 мМ фосфата натрия, рН=7,0, 50 мМ №С1, 10 мМ дитиотреитола и 10% глицерина.
Для определения активности и значений К1 использовали коммерчески доступный пептидный субстрат (Мо1еси1аг РгоЬек, номер по каталогу #Н-2930) ВЕ(Е^АN8)8^NΥРIУ^К(^АВСΥ^)В. Этот пептид количественно расщепляли с помощью протеазы ВИЧ-1 по связи Туг-Рго. Флуорофор ЕЭАХ8 абсорбирует при 340 нм и эмиттирует при 490 нм. Реакцию осуществляли в 96-луночном планшете в полном объеме 100 мкл и проводили в течение 12 мин при температуре 37°С в стабильных условиях с концентрацией 5 мкМ субстрата и 2 нМ активного димерного фермента. Указанное в литературе значение Кт для этого субстрата и фермента составляет 103±8 мкМ (см. Ма1ауокй1 и др., №уе1 Е1иогодешс 8иЬк1га1ек Гог Аккаутд Ве1гоу1га1 Рго1еакек Ьу Векопапсе Епегду ТгапкГег, 8с1епсе, 247, 954 (1990)). Буфером для
- 78 008169 этой реакции является раствор 0,1М ацетата натрия, рН=4,8, 1 М №С1, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 5 мМ дитиотреитола, 10% диметилсульфоксида и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Кривые ингибирования строили, используя уравнение сильной связи Моррисона.
Пример № Ате. К) (мМ) АтеСРЕЕСя (мМ) ЕСянлиЮя (мМ)
АЗ 1.7 037
А4 4.1 0.591
А5 2 0.433
Аб 0.22 0.036
А7 0.49 0.104 0.832
А8 023 0.036
А9 4 0.565
А10 51 > 1
А11 19 0.93
А12 1.7 1.09
А13 44.1 > 1
А14 0.44 0.052 0.071»
А15 10.9 0.13
А16 0.63 0.134
А17 < 0.1 0.045 0.102»
А18 038 0.193
ΑΙ9 10 0.442 .. ...
А20 0.13 0.037 0.147»
А21 1.9 0.717
А22 032 0.061 0.226»
А23 0.65 0.072
А24 0.18 0.104 0.831
А25 5.8 0248
А26 038 0.119 0321»
А27 0.62 0.072
-79008169
А28 < 0.1 0.041
А29 < 0.1 0.117
АЗО 1.1 0.507 0.829*
А31 < 0.1 0.041
А32 < 0.1 0.045 0.486
АЗЗ < 0.1 0377
А34 < 0.1 0.036
А35 < 0.1 0.017 0.063
А36 039 0319
А37 0.13 0.161
А38 0.17 0.078 0.401
А39 027 0367
А40 12 0275
А41 1.6 0327
А42 023 0.126 0307
А43 035 0361
А44 0.14 0.022 0.472
А45 031 0.165
А46 031 0.091 0.79
А47 23 1.813
А48 0.19 0.417
А49 12 0.13
А5О 026 0224 •
А51 13 0.667
А52 37
В1 23 0.905
В2 0.78 0369
ВЗ 4 0.409
В8 031 0.095 0.405*
В4 1.7 0351
В5 1.6 0308
В6 1.6 0.589
В7 1.9 0.68
В8 13 0352
В1О < 0.1 1.1
В11 12 1.175 1.716»
В12 0.45 1398
В13 19К@64нМ
В14 3.7 3.054
В15 2 1.086
В16 < 0.1 0298 1.754
В17 0.42 0.534 1379
В18 029 0.457
В19 < 0.1 0.124 1369
В20 2.1 0.427
- 80 008169
В21 4.6 0398
В22 1.8 1.613
В23 0.42 1.42
В24 53 2316
В25 2.7 1.794
В26 2.9 1.712
В27 33
В28 153
В29 0.12 1256
ВЗО 1.1 1227
В31 13 1316
В32 4.9
ВЗЗ 12 1286
В34
В35
В36 < 0.1 0.615
В37 0.11 0.736
ВЗЗ
В39 0.16
В40 2Я 1396
В41 0.15
В42 0.73
В43 02
В44 0.76 0.629
В45 19.7
В46 123
В47 6.9
В48 12 > 3.2
В49 172
С1 0.38 0.627 0.427
СЗ 13 03
С4 42
С4 69
С5 32
С6 < 0.1 0.164 1.475
С7 7.9
С8 026 0.447
С9 034 0233
СЮ 36
СИ 1.1 1.562
т <0.01 0.052 0.601
ϋ3 03 0.162 1.954
ϋ4 0.7 0.016 1.954
* Данные (мМ) определяли в νΐτοίοβκ !пс против вируса 46^84ν, 90 М.
- 81 008169
Следующие соединения были получены согласно описанным в настоящем контексте методикам и проявили значительную активность.
Молекулярная структура Κι ЕС»
8 СИ, 209 10
0 М { 8 1 1 —Алр чР <ж С.А-04! ν 011 <4 0.1 0.053
0.75
О СН, 0 / 0 0 СН, ΗΟΥΥ4||·γ'—Αν-^Лсн, Чр ОН ЕЛ-ои, δ сн, 0.1 0.072
о РАР И 1 ( δ Ύ “ν4^<γγ·\,сн‘ Чр ои -/сн, 0.2 0.113
, я . и ь γ 0.36 0.144
. я л 0.17 0.289
Молекулярная структура к. ЕС*
/А у»/ Υ' -<.>-* О 1700 10
Р « О ( 0 О г . г ХД он с Зс0’ кД 8 СН, 62
,0. , СН, О ί О ^Ν··Λγχ4ΙΧ°^ ™Υι “ •Тк0' чР °» ЧЛи, 1.5 0.076
ро рг СН, О / О Ύ*Ν Ίχ-ΥΑ- 0.73 0.141
О-Сн> Р./ сн, о ( о Η°ν4^Ν ϊ^Ν νΕΗ1 чЯ ен к /\н, 0.24 0.158
р. 'Яг 0.26 0.207
р лЯ 41¾ 0.11 0.334
- 82 008169
,_, *Ч=*\ р. р) а о / о ЧХ* Χ-ΥΧ 0.2 0.585
Я я 1)4¾ 4.7 1.064
. Р 0 сн. 2.5 1.221
р. рэ 1IX У Vм он и/ 2.6 1.3095
/уАДлрАмЭ он С/-СН, 3.4
рчрЫр г и Ц и, 72
Р “ΧΑςάπρ, 11.1 1.401
О X «% о Го Чр ОН <-/ сн, 2.1 1.488
р 'ч-ЛХгЛс*. °'Д^ “ Ч-^р 18.5
XX Ν X ζ Де*· X Η,σ·^^ V\η, 9.6 0.723
?* ί (?. ϊ ,®· “Хт ''τ''—^«ΥίνΧ КЛ он Ц.А-СН, чЛ СИ, 1.1 1.114
ЧХ ОН Ч.А-снУ/ си, 1 V 7.4
н,с р. х> о / 0 2.6 1.3095
ХСА XX-А-^учх^ и„А> сн СЛ-сн, Ч> г » сн, 3.7 1.332
ЧА р. х 2.3 1.378
о Ζ Г1 1 (Ϊ “у*1 2.6 1.416
ЧА р.РЭ саХх V X кЛ°* 14 1.512
КС р. X \-Ν СН А/ ип> 19.5 3
- 83 008169
I ( ϊ V-® V-/ он С Асн, Г 12.1
р. О / о 17.3 3.303
5 сн^ 13.1
о рг в / о к ОС 28 4.132
VI 24.6 4.951
О. гО 214 10
Тогда как изобретение описано с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления и специфических примеров, специалисту известно, что могут быть произведены различные замены и модификации путем обычного экспериментирования, не выходя за пределы существа и объема изобретения. Таким образом, изобретение нужно понимать не как ограниченное вышеприведенным подробным описанием, а как определенное прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (16)

1. Соединение формулы (I) и все его возможные стереоизомеры где Я1 означает фенил, где указанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена или гидроксила;
Я2 означает С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, которые являются линейными или разветвленными, и где указанные алкенильная или алкинильная группы являются замещенными или незамещенными одним или более атомом галогена;
Я2' означает Н;
- 84 008169
X означает · где Ях означает Н;
Ζ означает 8, 8О или 8О2;
Я3, Я4, Я5, Я8 и Я8' каждый означает Н; и
Я6 и Я7 каждый является метилом;
или его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемый сольват.
2. Соединение по п.1 общей формулы (I) где значения радикалов Я1, Я2, Я2', X, Ях, Ζ, Я3, Я4, Я5, Я8 и Я8', Я6 и Я7 определены в п.1;
или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) или сольват.
3. Соединение по п.1 общей формулы соль где значения радикалов Я1, Я2, Я2', X, Ях, Ζ, Я3, Я4, Я5, Я8 и Я8', Я6 и Я7 определены в п.1;
или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) или сольват.
4. Соединение по п.1 общей формулы соль
Я7 определены в п.1;
где значения радикалов Я1, Я2, Я2', X, Ях, Ζ, Я3, Я4, Я5, Я8 и Я8', Я6 и или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит, или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.
5. Соединение по п.1, где Я2 означает С2-С6алкенильную группу.
6. Соединение по п.1, где Я2 означает С2-С6алкинильную группу.
7. Соединение, выбираемое из
- 85 008169
- 86 008169 и их пролекарств, фармацевтически активных метаболитов и фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
9. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
10. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
- 87 008169
11. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
12. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
13. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
14. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
15. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
16. Соединение по п.1, где Ζ является 8.
EA200400026A 2001-06-11 2002-06-11 Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза EA008169B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29746001P 2001-06-11 2001-06-11
US29772901P 2001-06-12 2001-06-12
PCT/US2002/018548 WO2002100845A1 (en) 2001-06-11 2002-06-11 Hv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400026A1 EA200400026A1 (ru) 2004-04-29
EA008169B1 true EA008169B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=26970163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400026A EA008169B1 (ru) 2001-06-11 2002-06-11 Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза
EA200400023A EA200400023A1 (ru) 2001-06-11 2002-06-11 Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтическое использование и материалы для их синтеза

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400023A EA200400023A1 (ru) 2001-06-11 2002-06-11 Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтическое использование и материалы для их синтеза

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6953858B2 (ru)
EP (3) EP1739082A1 (ru)
JP (2) JP2004534061A (ru)
KR (2) KR20040023616A (ru)
CN (2) CN1599729A (ru)
AP (2) AP2003002915A0 (ru)
AR (2) AR036046A1 (ru)
AU (2) AU2002345644B2 (ru)
BR (2) BR0210358A (ru)
CA (2) CA2450269A1 (ru)
EA (2) EA008169B1 (ru)
GE (1) GEP20063890B (ru)
HN (1) HN2002000136A (ru)
HR (2) HRP20031015A2 (ru)
IL (2) IL159076A0 (ru)
IS (2) IS7049A (ru)
MA (2) MA27347A1 (ru)
MX (2) MXPA03011397A (ru)
NO (2) NO20035488D0 (ru)
NZ (2) NZ530024A (ru)
OA (2) OA12697A (ru)
PA (2) PA8547501A1 (ru)
PE (2) PE20040241A1 (ru)
PL (1) PL366622A1 (ru)
TN (1) TNSN03130A1 (ru)
TW (1) TW200538447A (ru)
WO (2) WO2002100845A1 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
JP2006076882A (ja) * 2002-09-13 2006-03-23 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なジペプチド化合物及びその医薬用途
WO2005026114A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Pfizer Inc. Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses
JP2007521801A (ja) * 2003-12-04 2007-08-09 ファイザー・インク 立体異性強化アミンの製造方法
BRPI0417248A (pt) * 2003-12-04 2007-03-06 Pfizer métodos de preparação de compostos utilizáveis como inibidores de protease
JP2007513142A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物の製造法
BRPI0417492A (pt) * 2003-12-09 2007-05-29 Pfizer composições compreendendo um inibidor de protease de hiv
CA2555171A1 (en) * 2004-01-30 2005-09-09 Pfizer Inc. Therapeutic combinations
RU2006127429A (ru) * 2004-01-30 2008-02-10 Пфайзер Инк. (US) Композиции, включающие ингибитор вич-протеазы и ингибитор ферментативной активности цитохрома р450
WO2005121094A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
WO2012158515A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Vertex Phamaceuticals Incorporated Process for the preparation of protease inhibitors
KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2022-08-31 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
BR112017015497A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Arvinas, Inc. composto, e, composição
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2017011919A (es) 2015-03-18 2018-05-22 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion mejorada de proteinas especificas.
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
RU2018120330A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Йейл Юниверсити Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
DK3660004T3 (da) 2016-10-11 2023-05-08 Arvinas Operations Inc Forbindelser og fremgangsmåder til målrettet degradering af androgenreceptor
IL304982A (en) 2016-11-01 2023-10-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
SI3689868T1 (sl) 2016-12-01 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Derivati tetrahidronaftalena in tetrahidroizokinolina kot razgrajevalci estrogenskih receptorjev
US10723717B2 (en) 2016-12-23 2020-07-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR20190101406A (ko) 2016-12-23 2019-08-30 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
AU2019249231B2 (en) 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
CN114867727A (zh) 2019-07-17 2022-08-05 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
CN112574201B (zh) * 2019-09-29 2024-04-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 芳基胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110803996B (zh) * 2019-11-13 2022-01-11 台州市创源工业技术有限公司 一种羟基苄胺的合成方法
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3174069A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Pfizer Inc. Methods of inhibiting sars-cov-2 replication and treating coronavirus disease 2019
AU2021273458A1 (en) 2020-05-09 2022-12-01 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0751145A2 (en) * 1995-06-30 1997-01-02 Japan Energy Corporation HIV-protease inhibitors
JPH10182601A (ja) * 1996-12-27 1998-07-07 Japan Energy Corp 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途
US6222043B1 (en) * 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6418260A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Sanyo Electric Co Transistor
US6313094B1 (en) * 1990-12-11 2001-11-06 Japan Energy Corporation β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
IE920414A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-12 Sankyo Co New beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
US5644028A (en) 1992-05-13 1997-07-01 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts therefor
DE69322127T2 (de) 1992-05-13 1999-06-24 Japan Energy Corp., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze
FI933472A (fi) 1992-08-07 1994-02-08 Sankyo Co Peptider med foermaoga att inhibera effekten av HIV-proteas, deras framstaellning och terapeutiska anvaendning
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EP0706794B1 (en) * 1994-10-14 2001-12-12 Japan Energy Corporation Anti-aids pharmaceutical preparations and processes for the production thereof
JPH08259532A (ja) 1995-03-24 1996-10-08 Japan Energy Corp ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩
JPH1087489A (ja) 1996-09-13 1998-04-07 Sankyo Co Ltd Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物を有効成分とする医薬
JPH10101654A (ja) 1996-10-02 1998-04-21 Japan Energy Corp 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途
AR012374A1 (es) 1997-04-15 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas, composiones farmaceuticas y usos para la preparacion de medicamentos.
US6673772B2 (en) 1999-01-14 2004-01-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Dipeptide compounds and their use as antiviral agents
EP1155009A2 (en) 1999-02-19 2001-11-21 Oklahoma Medical Research Foundation Protease inhibitors that overcome drug resistance
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003035650A1 (fr) 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur d'entree
JP2003119137A (ja) 2001-10-10 2003-04-23 Japan Tobacco Inc Ｈｉｖ阻害剤
PT1441734E (pt) 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
AU2002349675A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
US6777440B2 (en) 2001-12-12 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2003216049B2 (en) 2002-01-17 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
WO2005026114A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Pfizer Inc. Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses
BRPI0417248A (pt) * 2003-12-04 2007-03-06 Pfizer métodos de preparação de compostos utilizáveis como inibidores de protease

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0751145A2 (en) * 1995-06-30 1997-01-02 Japan Energy Corporation HIV-protease inhibitors
US6222043B1 (en) * 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH10182601A (ja) * 1996-12-27 1998-07-07 Japan Energy Corp 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIMOTO T. ET AL.: "Structure-Activity Relationship of Small-Sized HIV Protease Inhibitors Containing Allophenylnorstatine". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 42, no. 10, 24 April 1999 (1999-04-24), pages 1789-1802, XP002192452, ISSN: 0022-2623 cited in the application, see the whole document; in particular compound no. 21h *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 1998, no. 12, 31 October 1998 (1998-10-31), & JP 10 182601 A (JAPAN ENERGY CORP), 7 July 1998 (1998-07-07), see RN=210878-37-8, RN=210878-41-4, RN=210878-44-7, RN=210878-47-0 abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
MA27348A1 (fr) 2005-06-01
MA27347A1 (fr) 2005-06-01
NZ530024A (en) 2005-10-28
KR20040023616A (ko) 2004-03-18
CA2450269A1 (en) 2002-12-19
WO2002100845A1 (en) 2002-12-19
US20050250707A1 (en) 2005-11-10
EP1448539A1 (en) 2004-08-25
US20030153507A1 (en) 2003-08-14
IS7049A (is) 2003-11-21
CN1622942A (zh) 2005-06-01
AP2003002915A0 (en) 2003-12-31
WO2002100844A3 (en) 2003-03-06
US6953858B2 (en) 2005-10-11
AU2002345644A2 (en) 2002-12-23
PA8547501A1 (es) 2003-02-14
GEP20063890B (en) 2006-08-10
US20070021354A1 (en) 2007-01-25
US20030225071A1 (en) 2003-12-04
CN100338044C (zh) 2007-09-19
WO2002100844A2 (en) 2002-12-19
PL366622A1 (en) 2005-02-07
EA200400026A1 (ru) 2004-04-29
EA200400023A1 (ru) 2004-06-24
US7179918B2 (en) 2007-02-20
CN1599729A (zh) 2005-03-23
EP1739082A1 (en) 2007-01-03
AU2002345644B2 (en) 2006-08-10
WO2002100845A8 (en) 2003-03-20
KR20040035601A (ko) 2004-04-29
NO20035489D0 (no) 2003-12-10
BR0210358A (pt) 2004-06-22
TW200538447A (en) 2005-12-01
AR036093A1 (es) 2004-08-11
JP2004534061A (ja) 2004-11-11
AP1770A (en) 2007-08-22
JP2005508867A (ja) 2005-04-07
AU2002345644C1 (en) 2002-12-23
OA12696A (en) 2006-06-22
AP2003002916A0 (en) 2003-12-31
IL159076A0 (en) 2004-05-12
BR0210344A (pt) 2004-07-13
NO20035488D0 (no) 2003-12-10
PA8547601A1 (es) 2003-12-30
CA2450265A1 (en) 2002-12-19
PE20040479A1 (es) 2004-09-20
HRP20031014A2 (en) 2005-10-31
IL159022A0 (en) 2004-05-12
PE20040241A1 (es) 2004-04-26
OA12697A (en) 2006-06-21
HN2002000136A (es) 2003-07-31
AU2002316235A2 (en) 2002-12-23
MXPA03011397A (es) 2005-03-07
HRP20031015A2 (en) 2005-10-31
EP1409466A2 (en) 2004-04-21
NZ530023A (en) 2005-10-28
MXPA03011336A (es) 2004-12-06
IS7050A (is) 2003-11-21
TNSN03130A1 (en) 2005-12-23
AR036046A1 (es) 2004-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008169B1 (ru) Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза
AU2002345644A1 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
JP6560436B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルホンアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
US5395839A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
JP4762250B2 (ja) フェニル−ピペラジンメタノン誘導体
HUT77313A (hu) Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
JPH11501910A (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
EP4198024A1 (en) Pyrazole magl inhibitors
JP2019501919A (ja) スルファミド誘導体およびその製造方法と応用
JP2023548947A (ja) ベンジルアミンまたはベンジルアルコール誘導体およびその用途
KR20070094955A (ko) 신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하기 위한 글라이신수송자 1(ｇｌｙｔ-1) 저해제로서의 설파닐 치환 페닐메타논
HUT76285A (en) N-substituted piperazine derivatives and process for producing them
US20040171842A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy
AU2006235964A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
KR19990029667A (ko) 라스 변이세포의 성장을 억제하는 티오우레아 유도체 또는 이들의 무독성염
WO2017063754A1 (en) Conformationally constrained macrocyclic compounds as pin1 modulators
CANON-KOCH et al. Patent 2450265 Summary
JP2010180177A (ja) 環状アミノピラゾールアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU