SK283634B6 - Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy - Google Patents

Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK283634B6
SK283634B6 SK1335-98A SK133598A SK283634B6 SK 283634 B6 SK283634 B6 SK 283634B6 SK 133598 A SK133598 A SK 133598A SK 283634 B6 SK283634 B6 SK 283634B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
ring
alkyl
substituted
pyridyl
Prior art date
Application number
SK1335-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK133598A3 (en
Inventor
Hiroshi Ohmizu
Akio Ohtani
Tsuyoshi Ohgiku
Hiroshi Sai
Jun Murakami
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of SK133598A3 publication Critical patent/SK133598A3/sk
Publication of SK283634B6 publication Critical patent/SK283634B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Butadiénový derivát všeobecného vzorca (1-a), aminobutadiénový derivát všeobecného vzorca (1-b) a pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (2) a ich farmaceuticky prijateľné soli; spôsoby ich prípravy a ich konverzia na farmaceuticky prijateľné soli. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka butadiénového derivátu, aminobutadiénového a pyrolidínového derivátu, a ich farmakologicky prijateľných solí, ktoré majú vynikajúcu účinnosť na inhibíciu aktivity alebo produkciu inhibítora plazminogénového aktivátora typu 1 (PAI-1) v živom organizme a ktoré sú užitočné ako antitrombotické činidlá, a spôsobu ich prípraDoterajší stav techniky
Trombus znamená stav, pri ktorom dochádza k zrážaniu krvi v srdci a v krvných cievach živého organizmu, v dôsledku čoho dochádza k zúženiu alebo k okluzii krvných ciev, čím následne nastávajú poruchy cirkulácie v tkanivách zásobovaných uvedenými cievami, čo vedie k nekróze alebo k opuchu v týchto tkanivách. Výsledkom rôznych arteriálnych a trombotických chorôb sú napríklad infarkt myokardu, intraatriálny trombus v atriálnej fibrilácii, arteriálna skleróza, angína pectoris, mŕtvica, pľúcny infarkt, hlboký venózny trombus (DVT), syndróm roztrúsenej intravaskulámej koagulácie (D1C), diabetické komplikácie, restenóza po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) atď.
Na tvorbe trombusu sa podieľa mnoho faktorov, napríklad zmena podmienok v stenách krvných ciev, zmena v rýchlosti toku krvi a zmena v komponentoch plazmy. Komponentmi trombusu sú napríklad krvné doštičky, erytrocyty, leukocyty, fibrín atď.
V mnohých prípadoch je fibrinolýza (fibrinolyticky systém) sekundárne aktivovaná v živom organizme, aby rozkladala mikrotrombus tvoriaci sa v živom organizme. Napríklad plazminogén, inaklívny prekurzor, je premieňaný na aktívny plazmin (proteáza, ktorá je hlavne v plazme) plazminogénovým aktivátorom, ktorý je špecifický k jeho aktívnej strane (PA; tkanivový plazminogénový aktivátor (t-Pa), urokinázový plazminogénový aktivátor (u-Pa) atď.), a aktivovaný plazmin môže prerušiť lyzínovú väzbu polypeptidového reťazca fibrínu, ktorou je trombus rozkladaný. Na druhej strane je aktivita PA riadená jeho špecifickým inhibítorom, čo je inhibítor plazminogénového aktivátora typu 1 (PAI-1). Aktivita fybrinolýzy sa teda určí rovnováhou medzi množstvom P A a PAI-1, obidva sú vylučované z endoteliálnych buniek a zvýšením alebo znížením tvorby PAI-1 v bunkách alebo zmenou aktivity samej molekuly PAI-1 sa bezprostredne ovplyvňuje fibrinolýza v krvi.
Ináč povedené, je možné zabrániť alebo liečiť rôzne trombotické ochorenia predstavované uvedenými chorobami priamym pôsobením na vaskulárne endoteliálne bunky a inhibíciou aktivity PAI-1 alebo na ich vznik a zvýšením aktivity PA.
V uvedených prípadoch sú na rozloženie a prevenciu trombusu vo veľkom množstve používané enzýmové preparáty, ako sú aktivátor tkanivového plazminogénu, urokináza, streptokináza atď., na rozloženie a prevenciu trombusu. Tieto lieky však majú určité nedostatky, napríklad sú rýchlo inaktivované v krvi, čím strácajú v krátkom čase farmakologické účinky, alebo môžu byť podané len parenteriálnou cestou, nie orálnou cestou.
Na druhej strane, EP-A-563798 opisuje ako antitrombotické činidlo 3-[(E)-benzilydén]-4-[(E)-3,4,5-trimetoxybenzylidén]-2,5-pyrolidíndion a metylester (E)-2-[(E)-3,4,5-trimetoxybenzilydén]-3-karboxy-4-fenyl-3-buténovej kyseliny, ale tieto zlúčeniny majú niektoré nedostatky, ako je malá biologická dostupnosť, malá bezpečnosť ako liečiva, a ich stabilita, napríklad (1) nízka rozpustnosť vo vode, (2) ľahká metabolizácia v pečeni, (3) toxicita v pečeni a chromozóme atď.
Nouveau Joumal De Chimie, diel 1, č.5, str. 413 - 418 (1977) opisuje benzylidénjantárovú kyselinu ako produkt redukcie elektrolytov, ale farmakologické účinky tu nie sú uvedené.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je príprava nových butadiénových derivátov a nových pyrolidínových derivátov, ktoré nemajú uvedené nevýhody konvenčných antitrombotických činidiel, ktoré môžu byť podávané nielen orálne ale aj parenterálne a ktoré majú vynikajúcu antitrombotickú účinnosť. Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy týchto zlúčenín.
Vynálezcovia predkladaného vynálezu našli nové butadiénové a nové pyrolidínové deriváty majúce vynikajúce antitrombotické účinky inhibíciou tvorby PAI-1.
Predkladaný vynález sa týka butadiénových derivátov
všeobecného vzorca (1-a):
X-
(b V“ (I-a)
R3 0
kde
kruh A je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu a atóm halogénu, kruh B je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkoxy skupinu, nižšiu alkyléndioskupinu a di-nižšiu alkylaminoskupinu,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne, a každý je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, jedna zo skupiny: -COR32 a skupiny: -COR42 je karboxylová skupina a ďalšia je karboxylová skupina, ktorá môže byť prípadne esterifikovaná, za podmienky, že obidva kruhy A a B nie sú súčasne nesubstituovaný benzénový kruh, a keď kruh A je tri-nižší alkoxybenzénový kruh, potom kruh B je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina, alebo aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 je nižšia alkylová skupina, alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
Vynález sa týka tiež aminobutadiénového derivátu vše-
obecného vzorca (1-b):
0
R1-. JU” (1-b)
í B -n 0
R’
kde
kruh A je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina alebo benzénový kruh, ktorý môže byť pripadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, nit roskupinu, hydroxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu a atóm halogénu, kruh B je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyléndioskupinu a di-nižšiu alkylaminoskupinu,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne, a každý je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, jedna zo skupiny: -COR33 a skupiny. -COR43 je amidovaná karboxylová skupina a ďalšia je karboxylová skupina, ktorá môže byť prípadne esterifíkovaná alebo amidovaná karboxylová skupina, za podmienky, že obidva kruhy A a B nie sú súčasne nesubstituovaný benzénový kruh, a keď kruh A je tri-nižší alkoxybenzénový kruh, potom kruh B je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina, alebo aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 je nižšia alkylová skupina, alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
Vynález sa týka aj pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca (2):
kde kruh A je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu a atóm halogénu, kruh B je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyléndioxyskupinu a di-nižšiu alkylaminoskupinu,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne, a každý je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
R5 je atóm vodíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina, alebo substituovaná, alebo nesubstituovaná dusík obsahujúca heterocyklická skupina, za podmienky, že obidva kruhy A a B nie sú súčasne nesubstituovaný benzénový kruh, a keď kruh A je tri-nižší alkoxybenzénový kruh, potom kruh B je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklická skupina, alebo aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 je nižšia alkylová skupina, alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
Heterocyklická skupina pre kruh A a kruh B butadiénového derivátu 1-a, aminobutadiénového derivátu 1-b a pyrolidínového derivátu 2 obsahuje napríklad 5- alebo 6-člennú dusík obsahujúcu heteromonocyklickú skupinu, ako je pyridínový kruh, pyrimidínový kruh atď. Uvedená heterocyklická skupina môže mať prípadne substituent, ako je oxoskupina, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, atóm halogénu atď.
Zo substituentov na benzénovom kruhu pre kruh A sú uvádzané pre nižšiu alkylovú skupinu metyl, etyl, propyl, butyl atď., pre alkoxyskupinu je to nižšia alkoxyskupina (napríklad metoxy, etoxy, butoxy atď.), nižšia alkyléndioxyskupina (napríklad metyléndioxy atď.), cykloalkoxyskupina (napríklad cyklopropoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy atď.), pričom výhodná je metoxy a cyklopentyloxyskupina. Substituovaná alebo nesubstituovaná amino skupina obsahuje di-nižšiu alkyaminoskupinu, ako je dimetylamino, dietylamino atď., a atóm halogénu je fluór, chlór, bróm, jód atď., kde je chlór výhodný.
Nižšia alkoxyskupina na benzénovom kruhu pre kruh B je metoxy, etoxy, propoxy, butoxy atď., výhodná je metoxy skupina. Nižšia alkyléndioxyskupina na benzénovom kruhu pre kruh B je metyléndioxy, etyléndioxy atď.), a di-nižšia alkylaminoskupina je dimetylamino, dietylaminoskupina atď.
Nižšia alkylová skupina pre R1 alebo R2 je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, atď., výhodný je metyl.
Keď skupina: -COR32, skupina: -COR42, skupina: -COR33 alebo skupina: -COR43 je esterifíkovaná karboxylová skupina, uvedený ester obsahuje napríklad nižšiu alkylovú skupinu (napríklad metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl atď.), nižšiu alkoxysubstituovanú nižšiu alkylovú skupinu (napríklad metoxymetyl, 2-metoxyetyl atď.), a metyl, izopropyl a 2-metoxyetyl sú výhodné, zvlášť výhodný je metyl. Keď skupina: -COR33 alebo skupina: -COR43 je amidovaná karboxylová skupina, takáto skupina obsahuje napríklad karbamoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý' obsahuje substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca kde kruh (a) je substituovaná alebo nesubstituovaná 5- alebo 6-členná dusík obsahujúca heteromonocyklickú skupina. Substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina pre skupinu: -COR33, skupinu: -COR43 a R5 obsahuje napríklad nižšiu alkylovú skupinu (napríklad metyl, etyl, izopropyl, butyl atď.), pyridyl- alebo 1-oxopyrid-nižšiu alkylovú skupinu (napríklad pyridylmetyl, pyridyletyl, 1-oxopyridymetyl atď.), piperazinyl-nižšiu alkylovú skupinu (napríklad piperazinylmetyl atď.), piperidyl-nižšiu alkylovú skupinu (napríklad piperidylmetyl atď.), hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu (napríklad hydroxyetyl atď.), di-nižšiu alkylaminonižšiu alkylovú skupinu (napríklad dimetylaminoetyl, dietýlaminometyl, dietylaminoetyl atď.) a substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina obsahuje napríklad fenyl, di-nižšiu alkylaminofenylovú skupinu (napríklad dimetylaminofenyl atď.), morfolínofenylovú skupinu, nižšiu alkylpiperazinylkarbonylfenylovú skupinu (napríklad metylpiperazinylkarbonyfenyl atď.). Substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina obsahuje napríklad aminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu (napríklad dimetylamino, dietylamino atď.), morfolíno-nižšiu alkylaminovú skupinu (napríklad morfolinometylamino, atď.) a substituovaná alebo nesubstituovaná dusík obsahujúca heterocyklická skupina obsahuje napríklad 5- alebo 6-člennú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu ako je pyridínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný aminoskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo oxoskupinou, piperazínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje oxoskupinu a nižšiu alkylovú skupinu, piperidínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, izoxazolový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, pyrazolový kruh, triazolový kruh alebo pyrimidínový kruh.
Dusík obsahujúca heteromonocyklickú skupina kruhu (A) obsahuje 5- alebo 6-člennú dusík obsahujúcu hetero monocyklickú skupinu, ako je piperazinylovú skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina, pyrazolylová skupina, za podmienky, že tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkylovou skupinou alebo aminoskupinou.
Výhodné zlúčeniny 1-a sú zlúčeniny vzorca (1-a), kde skupina: -COR32 je esterifikovaná karboxylová skupina a skupina: -COR42 je karboxylová skupina. Výhodné zlúčeniny 1-b sú zlúčeniny vzorca (1-b), kde skupina: -COR33 je esterifikovaná karboxylová skupina a skupina: -COR43 je amidovaná karboxylová skupina.
Ďalšie vhodné zlúčeniny 1-a, 1-b a 2 sú zlúčeniny tých vzorcov, kde kruh A je benzénový kruh substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu a atóm halogénu, kruh B je 5- alebo 6-členná dusík obsahujúca heteromonocyklická skupina, benzénový kruh alebo nižší alkyléndioxy-substituovaný benzénový kruh, výhodnejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde kruh A je benzénový kruh substituovaný dvoma alebo tromi skupinami vybranými zo súboru, ktorý obsahuje nižšiu alkoxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu a atóm halogénu, kruh B je pyridinový kruh, benzénový kruh alebo nižší alkyléndioxy-substituovaný benzénový kruh, R1 je nižšia alkylovú skupina a R2 je atóm vodíka.
Ďalšími vhodnými zlúčeninami 1-b sú zlúčeniny vzorca (1-b), kde skupina -COR33 je nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo nižšia alkoxysubstituovaná nižšia alkoxykarbonylová skupina, skupina: -COR43 je karbamoylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou zo súboru, ktorý obsahuje pyridylovú skupinu, oxosubstituovanú pyridylovú skupinu, aminosubstituovanú pyridylovú skupinu, nižšiu alkoxy-substituovanú pyridylovú skupinu, nižšiu alkyl-substituovanú piperidylovú skupinu, nižšiu alkyl-substituovanú piperazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou a oxoskupinou, nižšiu alkyl-substituovanú izoxazylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyridyl-substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, oxosubstituovanú pyridyl-nižšiu alkylovú skupinu, di-nižšiu alkylfenylovú skupinu, morfolínofenylovú skupinu, nižšiu alkylpiperazinylkarbonylfenylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu a dinižšiu alkylaminovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca:
kde kruh (a) je substituovaná alebo nesubstituovaná 5- alebo 6-členná dusík obsahujúca heteromonocyklická skupina.
Ďalšie výhodné zlúčeniny 2 sú zlúčeniny vzorca (2), kde R5 je pyridyl-substituovaná nižšia alkylová skupina, di-nižšia alkyl-amino-nižšia alkylová skupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina, di-nižšia alkylaminová skupina alebo nižšia alkyl-substituovaná piperazinylová skupina.
Výhodnejšie zlúčeniny 1-a, 1-b a 2 sú zlúčeniny vzorcov (1-a), (1-b) a (2), kde kruh A je benzénový kruh substituovaný dvoma alebo tromi skupinami vybranými zo súboru, ktorý obsahuje metoxyskupinu, cyklopentyloxoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, dimetylaminoskupinu a atóm chlóru a R1 znamená metylovú skupinu.
Najvýhodnejšie zlúčeniny 1-b sú zlúčeniny vzorca (1-b), kde skupina: -COR33 je metoxykarbonylová skupina, izopropyloxykarbonylová skupina alebo 2-metoxyetoxykarbonylová skupina, skupina: -COR43 je nesubstituovaná karbamoylová skupina alebo karbamoylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou zo súboru, ktorý’ obsahuje pyridylmetylovú skupinu, 2-aminopyridylovú sku pinu, pyridylovú skupinu, 1-oxopyridylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, 4-metyl-4-oxopiperazinylovú skupinu, 1-metylpiperidylovú skupinu, 5-metylizoxazolylovú skupinu, 3-pyrazolylovú skupinu, 1,3,4-triazolylovú skupinu, 1-oxopyridylmetylovú skupinu, dimetylaminoetylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu a dimetylaminovú skupinu. Najvýhodnejšie zlúčeniny 2 sú zlúčeniny vzorca (2), kde R5 je atóm vodíka, pyridylmetylovú skupina, dimetylaminoetylová skupina, hydroxyetylovú skupina, dimetylaminoskupina alebo 4-metylpiperazinylová skupina.
Požadované zlúčeniny 1-a, 1-b a 2 podľa vynálezu majú štyri stereoizoméry založené na ich dvoch dvojitých väzbách a tiež majú optické izoméry založené na ich asymetrických atómoch uhlíka. Vynález obsahuje tiež tieto izoméry a ich zmesi.
Z týchto štyroch stereoizomérov sú výhodné izoméry majúce trans (E)-konfiguráciu založenú na dvojitej väzbe viazanej ku kruhu B a z týchto izomérov sú výhodnejšie izoméry, ktoré majú cis(Z)-konfiguráciu založenú na dvojitej väzbe viazanej ku kruhu A.
Z požadovaných zlúčenín podľa vynálezu sú výhodné zlúčeniny 1-b a 2, z nich výhodnejšie sú zlúčeniny 1-b.
Výhodné zlúčeniny 1-b podľa vynálezu sú: (1 Z,3E)-1 -metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién;
(1Z ,3 E)-1 -metyl-1 -(3,5 -dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)butadién;
(1 Z,3E)-1 -metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién;
(1 Z,3E)-1 -metyl-l-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién a (1 Z,3E)-1 -metyl-1 -(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadién alebo ich farmaceutický prijateľná soľ atď.
Výhodné zlúčeniny 2 podľa vynálezu sú: (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoxy-a-metyibenzylidén)-4-benzylidén-1 -(4-pyridylmetyl)pyrolidin-2,5-dión; (3Z,4E)-3-(3-chlór-4,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidin-2,5-dión; (3Z,4E)-3-(3-metoxy-4-cyklopentyloxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidin-2, 5-dión; (3Z,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidin-2,5-dión a (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén) pyrolidin-2, 5-dión alebo ich farmaceutický použiteľná soľ.
Požadované zlúčeniny 1-a, 1-b a 2 podľa vynálezu môžu byť pre klinické použitie buď vo voľnej forme, alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné soli obsahujú napríklad soli s anorganickými kyselinami (napríklad hydrochlorid, sulfát, hydrobromid atď.), soli s organickými kyselinami (napríklad acetát, fumarát, oxalát, mctansulfonát atď.). Keď majú požadované zlúčeniny podľa vynálezu substituent ako je karboxylová skupina, imidová skupina atď., tieto zlúčeniny môžu byť použité vo forme ich zásaditých solí, ako sú soli alkalického kovu (napríklad sodná soľ, draselná soľ atď.) alebo soli kovu alkalických zemín (napríklad vápenatá soľ atď.). Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutické soli obsahujú tiež ich hydráty a solváty.
Požadované zlúčeniny 1-a, 1-b a 2 podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť podané buď orálne, alebo parenterálne vo forme farmaceutických preparátov a4 ko sú tabletky, granuly, kapsule, prášky, injekcie, inhalačné prostriedky atď.
Dávka požadovaných zlúčenín 1-a, 1-b a 2 podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí závisí od cesty podania, veku, hmotnosti a stavu pacienta, alebo od vážnosti choroby, ktorá sa má liečiť, ale zvyčajná dávka je v rozsahu okolo 0,1 až 100 mg/kg/deň v prípade orálneho podania. V prípade parenterálneho podania je dávka v rozsahu 0,01 až 10 mg/kg/deň.
Požadované zlúčeniny 1-a podľa vynálezu sa môžu pripraviť spracovaním diesterovej zlúčeniny všeobecného vzorca (4)
( A > 0
rKaX JÍ-R31
Ί (4)
B Vr4‘
R2 0
kde skupina: -COR31 a skupina: -COR41 sú rovnaké alebo rôzne a každá znamená esterifikovanú karboxylovú skupinu, kruh A, kruh B, R1 a R2 majú definovaný význam, s kyselinou alebo zásadou.
Požadované zlúčeniny 1-b podľa vynálezu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny 1-a, jej soli alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)
H-R40 (5), kde R40 je substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina.
Požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (2) podľa vynálezu sa môžu pripraviť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (1 -c):
kde jedna zo skupiny: -COR34 a skupiny -COR44 je karboxylová skupina, ktorá môže byť prípadne esterifikovaná, ďalšia je karbamoylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylsubstituovaná karbamoylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amino-substituovaná karbamoylová skupina alebo substituovaná, alebo nesubstituovaná dusík obsahujúca heterocyklická-substituovaná karbamoylová skupina a kruh A, kruh B, R1 a R2 majú definovaný význam, alebo jej soli, intramolekulárnou cyklizačnou reakciou.
Požadovaná zlúčenina 2, kde R5 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylovú skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituovaná dusík-obsahujúca heterocyklická skupina sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2-a):
kde kruh A, kruh B, R1 a R2 majú rovnaký význam ako je uvedené, alebo ich soli, so zlúčeninou všeobecného vzorca (3):
R51 - X (3), kde R51 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina, substituovaná alebo nesubstituovaná dusík obsahujúca heterocyklická skupina a X je reaktívny zvyšok.
Spracovanie diesterovej zlúčeniny 4 s kyselinou alebo zásadou sa uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo môže byť akékoľvek rozpúšťadlo, ktoré nenarušuje reakciu, napríklad organické rozpúšťadlá, ako je etylénglykol, Ν,Ν-dimetylformamid, hexametylfosforamid, benzén, tetrahydrofúrán, dioxán, toluén, etylacetát, nižší alkohol (metanol, etanol atď.), dichlóretán, 1,2-dichlóretán, chloroform, chlorid uhličitý, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dietyléter, dimetoxyetán, dimetylsulfoxid, sulfid uhličitý, acetón atď., alebo zmes týchto rozpúšťadiel a vody.
Zásada obsahuje napríklad alkalický kov, hydroxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, alkylamid alkalického kovu (napríklad lítiumdiizopropylamid (LDA) atď.), nižší alkyl alkalického kovu (napríklad n-butyllítium atď.), alebo organický amín, ako je tri-nižší alkylamín, 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undeka-7-en atď. Kyselina obsahuje buď konvenčnú protónovú kyselinu alebo konvenčnú Lewisovú kyselinu.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje chladením alebo zahrievaním, napríklad pri teplote medzi -60 °C a 150 °C, výhodne pri teplote medzi 15 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Kondenzačná reakcia medzi zlúčeninou 1-a alebo jej soľou a zlúčeninou 5 sa uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla vo vhodnom rozpúšťadle.
Dehydratačné činidlo obsahuje napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), karbonyldiimidazol (CDI) atď.
Soľ zlúčeniny 1-a môže byť konvenčná soľ, ako je soľ s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín atď. Tieto soli sa môžu výhodne premeniť na voľné zlúčeniny a potom použiť pri reakcii so zlúčeninou 5.
Kondenzačná reakcia medzi reaktívnym derivátom zlúčeniny 1-a a zlúčeninou 5 sa uskutočňuje v prítomnosti kyslého akceptora vo vhodnom rozpúšťadle. Reaktívny derivát môže byť akýkoľvek konvenčný derivát, ktorý je vhodný na reakciu, pri ktorej vzniká acidamidová väzba, napríklad acidhalogenidy, zmesové anhydridy kyselín, aktívne estery atď.
Akceptor kyseliny obsahuje napríklad hydroxidy alkalického kovu, uhličitany alkalického kovu, hydrogenuhličitany alkalického kovu, trialkylamíny, N,N-dialkylanilíny, pyridín atď.
Rozpúšťadlo obsahuje napríklad dichlóretán, chloroform, 1,2-dichlóretan, dietyléter, tetrahydrofúrán, dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, toluén, benzén atď.
Zlúčenina 5 sa použije v množstve 1 až 3 móly, výhodne v množstve 1,1 až 1,3 molov na jeden mól zlúčeniny 1-a, jej soli alebo jej reaktívneho derivátu.
Intramolekulárna cyklizačná reakcia zlúčeniny 1-c sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti zásady alebo kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.
Rozpúšťadlom môže byť akékoľvek inertné rozpúšťadlo, ktoré nenarušuje reakciu, napríklad organické rozpúšťadlá, ako je etylénglykol, Ν,Ν-dimetylformamid, hexametylfosforamid, benzén, tetrahydrofúrán, dioxán, toluén. etylacetát, nižší alkohol (metanol, etanol atď.), dichlóretán, 1,2-dichlóretán, chloroform, chlorid uhličitý, 1,3-
-dimetyl-2-imidazolidinon, dietyléter, dimetoxyetán, dimetylsulfoxid, sulfld uhličitý, acetón atď., alebo zmes týchto organických rozpúšťadiel a vody.
Zásada obsahuje napríklad alkalický kov, hydroxid alkalického kovu, hydrid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, alkylamid alkalického kovu (napríklad lítiumdiizopropylamid (LDA) atď.), nižší alkyl alkalického kovu (napríklad n-butyllítium atď.), alebo organický amín, ako je tri-nižši alkylamín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en atď. Kyselina obsahuje buď konvenčnú protónovú kyselinu, alebo konvenčnú Lewisovú kyselinu.
Reakcia sa uskutočňuje za chladenia alebo zahrievania, napríklad pri teplote medzi -60 °C a 150 °C, výhodne pri teplote medzi 15 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Kondenzačná reakcia medzi zlúčeninou 2-a alebo jej soľou a zlúčeninou 3 sa uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle.
Soľ zlúčeniny 2-a je napríklad soľ alkalického kovu atď.
Akceptor kyseliny môže byť akýkoľvek konvenčný akceptor a obsahuje napríklad hydridy alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), hydroxidy alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný), uhličitany alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný), alkoxidy alkalického kovu (napríklad metoxid sodný), alkylamidy alkalického kovu (napríklad lítiumdiizopropylamid) alebo alkalické kovy (napríklad sodík).
Reaktívny zvyšok X obsahuje napríklad atóm halogénu (napríklad chlór, bróm, jód atď.), sulfonyloxylovú skupinu (napríklad trifluórmetansulfonyloxy, toluénsulfonyloxy, metansulfonyloxylovú skupinu atď.).
Rozpúšťadlo obsahuje napríklad dichlóretán, chloroform, 1,2-dichlóretán, dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, etylénglykol, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, toluén, benzén atď.
Kondenzačná reakcia sa uskutočňuje za chladenia alebo zahrievania, napríklad pri teplote medzi -60 °C a 100 °C, výhodne pri teplote medzi -60 °C a 20 °C.
Zlúčenina 3 sa použije pri tejto reakcii v množstve 1 až 5 mólov na 1 mól zlúčeniny 2-a alebo jej soli. Východisková zlúčenina 4 sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (6)
kde kruh A, R1, -COR31 a -COR41 majú rovnaký význam ako je definované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)
kde kruh B a R2 majú rovnaký význam, ako je definované. Východisková zlúčenina 4 sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (8)
kde kruh A a R1 majú rovnaký význam, ako je definované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (9):
kde kruh B, R2, -COR31 a -COR41 majú rovnaký význam ako je definované.
Kondenzačná reakcia medzi zlúčeninou 6 a zlúčeninou 7 alebo zlúčeninou 8 a zlúčeninou 9 sa uskutočňuje v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle. Zásada obsahuje alkoxid alkalického kovu alebo alkylamid alkalického kovu, ako je terc-butoxid draselný, metoxid sodný, lítiumdiizopropylamid (LDA) atď. Rozpúšťadlo obsahuje napríklad nižší alkohol (napríklad metanol, etanol, terc-butylalkohol atď.), dichlóretán, chloroform, 1,2-dichlóretán, dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, etylénglykol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, toluén, benzén atď.
Reakcia sa uskutočňuje za chladenia alebo zahrievania, napríklad pri teplote medzi -30 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla, výhodnejšie pri teplote medzi 15 °C a 80 °C.
Z východiskových zlúčenín 6 sa môže pripraviť ich trans(E)-izomér, napríklad kondenzáciou zlúčeniny 8 so zlúčeninou všeobecného vzorca (10):
kde -COR31 a -COR41 majú rovnaký význam ako je definované, v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle.
Z východiskových zlúčenín 6 sa môže pripraviť ich cis(Z)-izomér adičnou a eliminačnou reakciou zodpovedajúceho trans(E)-izoméru, napríklad pridaním nukleofilného činidla (napríklad tiofenol) k trans(E)-izoméru zlúčeniny 6 a potom elimináciou nukleofilu z výsledného produktu v prítomnosti zásady. V opise vynálezu a v nárokoch alkylová skupina a alkoxyskupina znamená alkylovú skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, výhodne skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, najvýhodnejšie skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Nižšia alkylová skupina a nižšia alkoxyskupina znamená alkylovú skupinu a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, výhodnejšie s 5 až 8 atómami uhlíka. Nižšia alkyléndioxyskupina znamená alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
L K roztoku vanilínu (50 g) v N,N-dimetylformamide (600 ml) sa pridá za chladenia ľadom 62,5 % hydrid sodný (13,9 g) a cyklopentylbromid (38,8 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote 90 °C, potom sa zahustí pri zníženom tlaku na odstránenie Ν,Ν-dimetylformamidu a k zvyšku sa pridá voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku, čim sa odstráni rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 3:1). Získa sa4-cyklopentyloxy-3-metoxybenzaldehyd (65 g). Výťažok: 90 %.
IR: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730 cm1.
2. Roztok uvedeného produktu (10 g), dimetylsukcinátu (8 g) v terc-butylalkohole (20 ml) sa pridá k roztoku tercbutoxidu draselného (5,1 g) v terc-butylalkohole (50 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a zmes sa premyje diizopropyléterom. Hodnota pH zmesi sa upraví na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a za chladenia ľadom sa pridá diizopropyletylamín (11,8 ml) a metoxymetylchlorid (3,9 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. K zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografický na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 3 : 1) a získa sa (E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxyfenyl)-2-(metoxymetoxykarbonylmetyljakrylát (10,9 g).
Výťažok: 63 %.
IR: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145 cm’1.
3. K roztoku tiofenolu (5,9 ml) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C 15 % roztok n-butyllítia v hexáne (2,2 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút. K zmesi sa pridá roztok získanej zlúčeniny (2) (13,4 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elučné činidlo hexán :
: etylacetát = 3 : 1). Získa sa metyl (2R*, 3S*)-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxymetoxykarbonylmetyl-3-fenyltiopropionát (14,5 g).
Výťažok: 84 %
IR: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 1143 cm'1.
4. K roztoku uvedeného produktu (14,5 g) v chloroforme (300 ml) sa pridáva postupne pri teplote 0 °C 3-chlórper-benzoová kyselina (5,1 g). Zmes sa mieša 30 minút pri rovnakej teplote, potom sa k zmesi pridá hydroxid vápenatý (10 g), zmes sa mieša, filtruje a filtrát sa zahusti pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén (300 ml), zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút, potom sa zahustí pri zníženom tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát =3 : 1). Získa sa metyl(Z)-3-(4-cyklopcntyloxy-3-metoxyfenyl)-2-(metoxymetoxykarbonylmetyl)akrylát (9,0 g). Výťažok: 67 %
IR: 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144 cm1.
5. Roztok uvedeného produktu (10,3 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku lítiumdiizopropylamidu, ktorý sa pripraví z diizopropylamínu (4,6 ml) a n-butyllítia (20 ml) v tetrahydrofuráne (60 ml) pri teplote 78 °C až 4 °C v atmosfére dusíka. Zmes sa mieša 30 minút pri rovnakej teplote, potom sa po kvapkách pri teplote -100 °C pridá k zmesi roztok benzaldehydu (3,5 g) v tetrahydrofuráne (30 ml). Zmes sa mieša pri rovnakej teplote 20 minút, potom sa k zmesi pridá vodný roztok chloridu amónneho, zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pri teplote 0 °C sa pridá trietylamín (11 ml) a metansulfonylchlorid (2,5 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa k zmesi pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 3:1. Získa sa (lZ,3E)-l-(4-cyklopentyloxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-metoxymetoxykarbonyl-4-fenylbutadién (7,3 g).
Výťažok: 58 %
IR: 2957, 1717, 1597, 1509, 1264, 1160, 696 cm1.
6. K roztoku uvedeného produktu (7,3 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa k zmesi pridá nasýtený vodný roztok chloridu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : : metanol = 20 : 1. Získa sa (1Z,3E)-1- (4-cyklopentyloxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (6,1 g).
Výťažok: 92 %
IR: 3500-3000 (Š), 2958, 1712, 1690, 1600, 1509, 1270, 696 cm’1.
7. K roztoku uvedeného produktu (0,75 g) v tetrahydroíúráne (20 ml) sa pridá karbonyldiimidazol (0,35 g). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút, potom sa k roztoku pridá 28 % vodný amoniak (0,7 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút, k zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : acetón = 5:1). Získa sa (lZ,3E)-l-(4-cyklopentyloxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbony-4-fenylbutadién (0,48 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výťažok: 64 %.
Teplota topenia: 158 až 159°C.
Príklad 2
1. K roztoku zlúčeniny získanej v príklade l-(6) 0,3 g v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá pri teplote 0 °C trietylamin (0,15 ml) a izobutylchlórformiát (0,14 ml). Zmes sa mieša 30 minút. K roztoku sa pridá 4-pikolylamín (0,11 ml) a zmes sa mieša ešte 30 minút. K zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší, zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol = 50 : 1). Získa sa (1Z, 3E)-l-(3-metoxy-4-cyklopcntyloxyfcnyl)-2-metoxykarbonyl-3-(4-pyridylmetylaminokarbonyl)-4-fenylbutadién (0,29 g).
Výťažok: 80 %.
2. K uvedenému produktu (0,29 g) sa pridá 4 N roztok chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa rozotrie s éterom, získa sa hydrochlorid (lZ,3E)-l-(3-metoxy-4-cyklopentyloxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-(4-pyridylmetylaminokarbonyl)-4-fenylbutadiénu (0,29 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 1.
Výťažok: 93 %.
Teplota topenia: 105 až 130 °C.
Príklady 3 až 4
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 2, získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
pf t J3
u ks, OCHj 0 X-OCHj WR O 11
-R Fyzikálne vlastnosti
-H T.l. 158-159 *C
2 T i. l<H-niKC monohydrochlorid
3 T.l. 85-115 *C monohydrochlorid
4 -».-o Tl monohydrochforid .. » — . ... 1„| -| , 1,11-1, 1 1
Príklad 5
K roztoku zlúčeniny získanej v príklade l-(7) (0,28 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 10 minút, potom sa zmes neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší, zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 2 : : 1). Získa sa (3Z,4E)-4-benzylidén-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxybenzylidén)pyrolidín-2,5-dión (0,24 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 2. Výťažok: 93 %
Teplota topenia: 203 až 204 °C.
Príklad 6
1. K roztoku zlúčeniny získanej v príklade 2-(2) (0,25 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote, potom sa k zmesi pridá voda, zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo etylacetát : hexán = 1 : 1). Získa sa (3Z,4E)-3-(4-cyklopen-tyloxy-3-metoxybenzylidén)-4-benzylidén-l-(4-pyridylmetyl)pyrolidín-2,5-dión (0,12 g). Výťažok: 55 %
2. K uvedenému produktu (0,12 g) sa pridá 4 N roztok chlorovodíku v dioxáne a zmes sa rozotrie s éterom. Získa sa hydrochlorid (3Z,4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxybenzylidén)-4-benzylidén-1 -(4-pyridylmetyl)pyrolidín-2,5-diónu (90 mg). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 2.
Výťažok: 76 % Teplota topenia: 117 až 130 °C (rozklad).
Príklad 7 až 8
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 6. Získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 2.
Príklad 9
1. K roztoku zlúčeniny získanej v príklade l-(6) (0,3 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá pri teplote 0 °C trietylamín (0,15 ml) a izobutylchlórformiát (0,14 ml). Zmes sa mieša 30 minút, potom sa k zmesi pridá N,N-dimetyletyléndiamín (0,12 ml) a zmes sa mieša ešte 30 minút. K zmesi sa pridá voda, zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá tetrahydrofúrán (5 ml) a 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,7 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 10 minút. K zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol = 20 : 1). Získa sa (3Z,4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxybenzylidén)-4-benzylidén-1 -(2-(N,N-dimetylamino)etyl)pyrolidín-2,5-dión (0,25 g). Výťažok: 76 %
2. K uvedenému produktu (0,25 g) sa pridá 4 N roztok chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa rozotrie s éterom. Získa sa hydrochlorid (3Z,4E)-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxybenzylidén)-4-benzylidén-l-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)pyrolidín-2,5-diónu (0,17 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 2. Výťažok: 88 % Teplota topenia 95 až 110 °C (rozklad).
Príklad 10
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 9. Získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. č. Á-OCH, 7» Vk ä .—. N-Rs
-Rs Fyzikálne vlastnosti
5 -H T.l. 203-204 C
6 _cHj_CN T.l. 117-130 “C (rozkl.) monohydrochlorid
7 T.l. 110-116 -c (rozkl.) monohydrochlorid
8 -ch=~O T.l. IO5-I25C (rozkl.J monohydrochtoríil
9 -(CH2)2N(CH3h T.l. 95-110 “C (rozkl.) monohydrochlorid 1
10 -(CHjljOH T.l. 133-134 eC(rozkl.)
Príklad 11
1. K roztoku metylmagnéziumjodidu, ktorý sa pripraví z horčíka (2,9 g) a metyljodidu (7,5 ml) v dietyléteri (150 ml) sa pridá pri teplote 0 °C po kvapkách roztok 4-cyklopentyloxy-3-metoxybenzaldehydu (17,6, g) v tetrahydrofuráne (40 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá pri teplote 0 °C nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (20 ml), zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v acetonitrilc (300 ml), pri teplote 0 °C sa pridá oxid manganičitý (55 g). Zmes sa ohreje na izbovú teplotu a mieša sa 3 dni. K reakčnej zmesi sa pridá cerit (20 g) a zmes sa mieša 30 minút. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou, filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo studeného hexánu. Získa sa 4-acetyl-1 -cyklopentyloxy-2-metoxybenzén (13,8 g). Výťažok 73,6 %
Teplota topenia: 55 až 56 °C.
2. Roztok uvedeného produktu (9,7 g) a dimetyl (E)benzylidénsukcinátu (10 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá pri izbovej teplote po kvapkách k roztoku terc.butoxidu draselného (4,8 g) v terc.butylalkohole (100 ml). Zmes sa mieša pri rovnakej teplote 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá diizopropyléter (200 ml) a zmes sa extrahuje vodou. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa zmes opäť extrahuje etylacetátom. Extrakt sa zahusti pri zníženom tlaku a 2/5 zvyšku sa odoberú a rozpustia v chloroforme (100 ml). K zmesi sa pridá pri izbovej teplote niekoľko kvapiek Ν,Ν-dimetylformamidu a tionylchlorid (1,8 ml). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí ľadom a po kvapkách sa pridá do roztoku vodného amoniaku (20 ml) v chloroforme (50 ml) a zmes mieša sa 30 minút. K zmesi sa pridá voda (50 ml), potom sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : acetón = 20 : 1). Zo zmesi sa vykryštalizuje hexán-etylacetát, získa sa (lZ,3E)-l-metyl-l-(4-cyklopentyl-oxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadién (0,42 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 3.
Teplota topenia: 133 až 134 °C.
Príklady 12 až 22
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 11. Získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 až 5.
Tabuľka 3
Pr t r/O X,och3 J 9 H,C—U^C-OCH, \=s:/ q ri
-R FyzíkAltte vlastnosti
11 -u Tl. 133-134
12 Tl 85-IO5 *C (rodil.) monohydrnchlorid
13 -σΗ2-θ T.i. 100-104 *C(rožkl.) monohydrochloriď
114 T i. lO6-H4«C(raikl.) monohydrochJorid
1 15 1 -N(CHj)2
Tabuľka 4
Pr. c. ?CH’ HjC—Y^-OCHj O-Ayr '—' 0
-R Fyzikálne vlo&inosti
16 -H T.t 166-167 *C
17 -ch2£0 T.í. 132-133 eC(rozkl.) monohydrochlorid
18 T.t. i 27-128 *C (rozkl.) monohydrochJorid
19 Τι. 114-115 *C (rozkí) monahydrochlond
20 T.1. 88 -«9 ‘C
Tabuľka 5
Pr t. HjC-Xsjí-OCH,
kruh A -R Fyzikálne vlajtitósli
21 CHjO_ CHjO^ _ch'_On monohydrochlorid
22 CHy<K, ch’~C5 T.t >90 *C (rezkí.) monohydrocMorid _
23 O) CH/K. CH,O-Y>- CH;C< -H T.t 118-120 *C
Príklad 23
1. K roztoku terc.butoxidu draselného (2,4 g) v terc, butylalkohole (25 ml) sa pridá pri teplote 20 až 25 °C po kvapkách roztok 3,4,5-trimetoxyacetofenónu (5,0 g) a dimetyl (E)-benzylidénsukcinátu (4,5 g) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa naleje do vody a premyje sa diizopropyléterom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 1 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a zahusťuje pri zníženom tlaku, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol = 50 : 1 -> 20 : 1). Získa sa 1-metyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (6,5 g) vo forme zmesi (lE,3E)-izoméru a (lZ,3E)-izoméru.
Výťažok: 66,3 %
IR: 3420,2950,1720,1715,1690,1585,1240,1125,695 cm’1.
2. K roztoku uvedeného produktu (6,5 g) v chloroforme (30 ml) sa pridá niekoľko kvapiek Ν,Ν-dimetylformamidu a tionylchlorid (1/15 ml). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá roztok do koncentrovaného vodného amoniaku (20 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút. Zmes sa extrahuje chloroformom, extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 1 : l-> 1 : : 2). Eluent sa zahustí a vykryštalizuje z éteru. Vyzrážané kryštály sa prefiltrujú a potom rekryštalizujú zo zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa (1E, 3E)-l-metyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadién (2,6 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 6.
Výťažok: 40,1 % Teplota topenia: 155 až 157 °C.
Získaný filtrát (2) sa zahustí pri zníženom tlaku, zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru, potom sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa (1Z, 3 E)-1 -metyl-1-(3,4,5 -trimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-fenylbutadién (2,1 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 5.
Výťažok: 32,4 % Teplota topenia: 118 až 120 °C.
Príklad 24
1. K roztoku terc-butoxidu draselného (14,5 g) v terc-butylalkohole (100 ml) sa pridá zmes acetofenónu (15,5 g) a dimetylsukcinátu (27,1 g). Zmes sa mieša cez noc pri iz bovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a premyje diizopropyléterom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole (150 ml) a za chladenia ľadom sa k nemu pridá po kvapkách tionylchlorid (12,5 ml). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa premyje etylacetátom, suší sa a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 4:1). Získa sa dimetylester (E)-2-benzylidén-a-metyljantárovej kyseliny (18,6 g) a dimetylester (Z)-2-benzylidén-a-metyljantárovej kyseliny (6,2 g).
Dimetylester (E)-2-benzylidén-a-metyljantárovej kyseliny Výťažok: 58 %
Olejovitý produkt
IR: 2970, 2940, 2860, 1745, 1440, 1270, 1200, 1180, 1135, 1060, 770, 705 cm’1.
Dimetylester (Z)-2-benzylidén-a-metyljantárovej kyseliny Výťažok: 19 %
Olejovitý produkt
IR: 2960, 2920,2850, 1740, 1710, 1440, 1320, 1250, 1195, 1170, 1140, 765, 700 cm '.
2. Roztok dimetylesteru (E)-2-benzylidén-a-metyljantárovej kyseliny (5 g) a 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu (4 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku terc.butoxidu draselného (2,3 g) v terc.butylalkohole (20 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody a premyje sa. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší, zahusťuje pri zníženom tlaku a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v chloroforme (30 ml). K zmesi sa pridá tionylchlorid (1/5 ml) a tri kvapky N,N-dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Potom sa zmes pridá po kvapkách za chladenia ľadom do 28 % vodného amoniaku (20 ml) a mieša sa pri izbovej teplote 10 minút. K zmesi sa pridá voda a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát =1 : 1). Získa sa (1 E,3 E)-1 -(3,4,5 -trimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-metyl-4-fenylbutadién (4,7 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvcdcnc v tabuľke 6.
Výťažok: 57 % Teplota topenia: 156 až 157 °C.
Tabuľka 6
Pf. R' p CHjO-f'V-L^C- OCH, CH,O\ľľ 1 CHv™2 '—' R2 O
-R1 -R2 ľyzikAIntf vlastnosti
23 (2) -CH, -H T I, 155-157 “C
Ľ -H -ch3 T.t. 156-157 *C
Príklad 25
Dimetylester (Z)-2-benzylidén-a-metyljantárovej kyseliny (5,3 g) získaný v príklade 24-(1) sa spracuje rovnakým spô sobom ako v príklade 24-(2). Získa sa (lE,3Z)-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-metyl-4-fenylbutadién (6,7 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 7.
Výťažok: 76 %
Teplota topenia: 141 až 143 °C.
Tabuľka 7
-Rl -R2 Fyzikálne vlaslitostí
25 -H -CH, T.t. MM43-C
Príklad 26
K roztoku zlúčeniny (0,32 g) získanej v príklade 11-(2) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá pri teplote 0 °C 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (3,6 ml) a zmes sa mieša 10 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 2 N kyselina chlorovodíková (3,6 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : acetón =10:1), potom sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru. Získa sa (lZ,4E)-4-benzylidén-3-(4-cyklopentyloxy-3-metoxy-a-metylbenzylidén) pyrolidín-2,5-dión (0,17 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 8.
Výťažok: 58 % Teplota topenia: 193 až 194 °C.
Príklady 27 až 38
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 26. Získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 8 až 10.
Tabuľka 8
Pr. č JL-OCH, ch’-CA , ____. N-R3 '—' O
-R» Fyzikálne vlusuwsli
26 -H t.i. in-wc
27 T.t. 120-125 “C (rozkl.) monohydrochlorid
28 ~CHÍ-C3 T.I. 199-200 *C monohydrochtorid
29 ~ch2~hOn T.I 204-205 ’C monohydrochlorid
30 -N(CH,1,
Tabuľka 9
H. č. χυ _r a c,,Aä 5 ,—. N-R5 '—' 0
-R5 Eyakälne vlastnosti
31 -H
32 -ch2-O monohydcocldorid
33 Ti, 121-122 -C(ro2kl.) monohydrochlorid
34 -C«2~CN T I. 136-137 “C (rozkl.) 1 monohydrochlorid I
35 -NICHjJj
Tabuľka 10
PJ. e. CH3-U-S , ,__. N-R5 O-A '—' 0
kruli A -R1 Fyzikálne vlastnosti
36 CHiO. A ch3o^ -chí~C2n Tl 127“C mcnohydrochioňd
37 CHjO-θ— T.t > l4S“C(rožkl.) monohydrochlorid
38 “V CH3O^ _cií2~C3 T.t. 6ô*C monohydrochlorid
Príklady 39 až 43
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 11.
Tabuľka 11
Pr. č. h^C-OCHj o
kruh A Fyzikálne vlastnosti
39 ch3o-<Q- Tl. 134-135’C monohydrochlorid
40 O-AD*- Tl. IOH-10»“C(rozkl.) 1 monohydrochlorid 1
41 CH3°V-\ ch3o-0- cr monohydrochlorid
42 CHjO,__ A CHj(y monohydrochlorid
43 C|I1°X CHjO-Λch3o^ monohydrochlorid 1
Príklad 44 až 48
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 5. Získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12
F*r. č. ^=0 z x
kruh A Fyzikálne vlastnosti
44 θ·»>Λ ch3o-Q- monohydrochlorid
45 CHjO._ T.l 220-240 “C (rozkl.) monohydrochlorid.
46 CH3O-f}~ monohydrochlorid
47 CII3O^_ ch3o monohydrochlorid
48 cH3<K ™3°-0- CHjcr monohydrochlorid
Príklad 49
1. Vanilín (100 g) sa rozpustí v chloroforme (800 ml) a za miešania pri izbovej teplote sa prebubláva plynný chlorovodík 1 hodinu. Vznikne biela zrazenina. Potom sa zmes prebubláva stlačeným vzduchom, čím sa odstráni rozpustený chlór a zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa a suší. Materský lúh sa zahustí a rozotrie sa s dietyléterom a zrazeniny sa oddelia filtráciou, premyjú sa a sušia. Prvá uvedená vyzrážaná pevná látka a prášok takto získaný sa spoja a získa sa 3-chlórvanilín (115,25 g).
Výťažok: 94 % Teplota topenia: 163 °C
Uvedený produkt (62 g) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (600 ml) a pri izbovej teplote sa pridá uhličitan draselný (91,8 g) a metyljodid (37,2 ml) a zmes sa mieša pri rovnakej teplote päť hodín. Reakčná zmes sa zahustí a pridá sa voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom a etylacetátová vrstva sa premyje, súši a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo a získa sa 3-chlór-4,5-dimetoxybenzaldehyd (65,15 g).
Výťažok: 97,7 % Teplota topenia: 54 °C
3. K roztoku horčíka (11,87 g) v dietyléteri (500 ml) sa postupne, po kvapkách pridá v atmosfére dusíka roztok metyljodidu (30,4 ml) v dietyléteri (100 ml). Potom sa zmes mieša 30 minút do dosiahnutia refluxu. K zmesi sa po kvapkách za chladenia ľadom pridá roztok získanej zlúčeniny (2), (70 g) v tetrahydrofuráne (400 ml). Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a ďalej sa mieša 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá malé množstvo vody a reakcia sa ochladí. K reakčnej zmesi sa pridá vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Odstráni sa rozpúšťadlo a získa sa tak 3-chlór-4,5-dimetoxy-l-(l-hydroxyetyl)benzén (75 g).
Uvedený produkt (75 g) sa rozpustí v acetonitrile (500 ml) a pridá sa oxid manganičitý (400 g) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá cerit a zmes sa mieša jednu hodinu. Zmes sa prefiltruje cez ceritový vankúšik a materský lúh sa zahustí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (clučnc činidlo hexán : etylacetát = 3 : 1) a rekryštalizuje sa z hexánu a získa sa 3-chlór-4,5-dimetoxyacetofenon (62,0 g).
Výťažok: 82,8 %
Teplota topenia: 47 až 49 °C
4. Roztok uvedeného produktu (11,3 g) v dimetylsukcináte (11,54 g) v tetrahydrofuráne sa pridá postupne po kvapkách pri izbovej teplote do roztoku terc.butoxidu draselného (6,5 g) v terc.butylalkohole. Zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu, zahreje sa na teplotu 70 °C a mieša sa jednu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do ľadovej vody. Potom sa rozpustí v izopropyléteri na čistenie, a potom sa zmes extrahuje vodou. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 2 až 3 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a voľná karboxylová kyselina sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku a získa sa 4-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-metyl-3-metoxykarbonyl-3-buténová kyselina ako jantárový olej.
Takto získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetane a pri teplote 0 °C sa pridá diizopropyletylamín (11,0 ml) a metoxymetylchlorid (4,8 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zahustí a pridá sa k nej vodný roztok kyseliny citrónovej a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo etylacetát: hexán =1 : 3 až 2 : 3) a získa sa metoxymetylester (Z)-4-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-metyl-3-metoxykarbonyl-3-buténovej kyseliny (3,18 g) a metoxymetylester (E) (3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-mctyl-3-metoxykarbonyl-3-buténovej kyseliny (9,12 g). Metoxymetylester (Z)-4-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-metyl-3-metoxykarbonyl-3-buténovej kyseliny: Výťažok: 16,2 %
IR: 1735, 1563, 1491, 1148, 932 cm’1 Metoxymetylester (E) (3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-metyl-3-metoxykarbonyl-3 -buténovej kysel iny:
Výťažok: 46,5 %
IR: 1738, 1562,1491, 1146, 932 cm’1
5. K roztoku diizopropylamínu (1,33 ml) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa postupne, po kvapkách, pridá pri teplote 0 °C 1,6 N roztok n-butyllítia v hexáne (5,91 ml) a zmes sa mieša pri rovnakej teplote 30 minút. Roztok sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu po kvapkách roztok metoxymetylesteru (Z)-4-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-metyl-3-metoxykarbony 1-3-buténovej kyseliny (2,94 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa ďalej mieša pri rovnakej teplote 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na -90 °C a postupne, po kvapkách, sa k nej pridá roztok izonikotínaldehydu (1,01 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa mieša pri -90 °C 20 minút. K reakčnej zmesi sa pridá roztok nasýteného vodného chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Odstráni sa tým rozpúšťadlo a získa sa metoxymetylester (Z)-4-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-4-metyl-3-metoxykarbonyl-2-(4-pyridy lhydroxymetyl)-3 -buténovej kyseliny.
Uvedený produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pri teplote 0 °C sa k nemu pridá trietylamín (7,54 ml) a metánsulfonylchlorid (0,97 ml). Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. K zmesi sa pridá 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undeka-7-en (DBU, 1,18 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí a pridá sa k nej voda. Zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa, suší a zahustí pri zníženom tlaku za odstránenia rozpúšťadla. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : acetón = 6 : 1) a získa sa (lZ,3E)-l-metyl-l-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-metoxy-metoxy-karbonyl-4-(4-pyridyl)butadién (2,007 g).
Výťažok: 55,1 %
IŔ: 1720, 1594, 1563, 1490, 1253, 1047,927 cm'1
6. K roztoku uvedeného produktu (2,0 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá pri teplote 0 °C 12 N kyselina chlorovodíková a zmes sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny. Reakčná zmes sa ochladí ľadom a jej pH sa upraví na 4 až 5 pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší a zahusti pri zníženom tlaku a získa sa (lZ,3E)-l-metyl-l-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-(4-pyridyl)butadién ako žltá pevná látka.
Uvedený produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a za chladenia ľadom sa k nemu pridá trietylamín (0,67 ml) a izobutylchlórformiát (0,62 ml). Zmes sa mieša pri rovnakej teplote 30 minút a pri teplote 0 °C sa k nej pridá 28 % vodný amoniak (2,8 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá dvojnásobne zriedený nasýtený vodný roztok chloridu sodného a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa suší, zahustí pri zníženom tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol = 20 : 1) a získa sa l-metyl-l-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadién (1,198 g). Výťažok: 83,0 %
IR: 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855 cm'1
Takto získaný produkt je vo forme stereoizomérov založených na dvojnej väzbe v 1-polohe a pomer Z-izoméru a E-izoméru je 2,5 : 1.
7. Uvedený produkt sa čistí a delí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : acetón = = 5 : l) a získa sa (1Z, 3E)-l-metyl-l-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl-4-(4-pyridyl)butadién. Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 13.
Príklady 50 až 53
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 49 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13
Pr.Č. ň HjC-ÁyC-OCH, --^ír_NH2 O
kruh A Fyzikálne vlastnosti
49 CH3O-J}- IR: (cm'1) 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855
50 ch3o-0- T.t.:177-176 ’C (rozkl.) monohydrochlorid
51 CH3Ox T.t.:154-157 C monohydrochlorid
52 CHjOx__ CH3CT T.t.:172-175 ’C monohydrochlorid
52 Cll3C<^ CH3O-<j>CHjtY^ T.t.:87-89 ’C monohydrochlorid
Príklad 54
1. Zlúčenina (800 mg) získaná v príklade 49-(7) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) a za chladenia ľadom sa k nej pridá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (0,48 ml). Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa jednu hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol = 20 : 1) a ďalej sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu a získa sa (3Z,4E)-3-(3-chlór-4,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidín-2,5-dión (82 mg).
Výťažok: 11,1 % Teplota topenia >194 °C IR: 1721, 1599, 1491, 1328, 1049 cín1
2. Uvedený produkt (75 mg) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (1 ml) a dioxánu (1 ml) a pridá sa 4 N roztok chlorovodíka v dioxáne (0,054 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote a kryštalizuje svetložltá pevná látka. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a vzniknutá zmes sa ďalej mieša v zmesi metanolu a dietyléteru pri izbovej teplote. Rekryštalizáciou sa získa hydrochlorid (3Z,4E)-3-(3-chlór4,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidin-2,5-diónu (70 mg). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 14.
Výťažok: 85,3 %
Teplota topenia: >200 “C (rozklad) IR: 1728, 1634, 1491, 1312 cm’1
Príklady 55 až 58
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 54 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 14.
Tabuľka 14
Pr.Č. Y í? h3c-A^<\ NH \=/ o
kruh A Fyzikálne vlastnosti
54 CH3O-Z^— cr T.t.:>200°C (rozkl.) IR: (cm’*) 1728, 1634, 1491, 1312 monohydrochlorid
55 CHjO-Q- T.t.:179-180 ’C (rozkl.), monohydrochlorid
56 ch3o. T.t.:205-207 ’C (rozkl.), monohydrochlorid
57 CH3Ox__ R ch3o T,t.:134-135 C monohydrochlorid
58 Clljoy, cHio-yy- CK3O T.t.:125-129 C (rozkl.] monohydrochlorid
Príklad 59
1. K roztoku terc-butoxidu draselného (16,8 g) v terc-butylalkohole (150 ml) sa pri izbovej teplote pridá po kvapkách a za miešania roztok benzaldehydu (15,9 g) a dimetylsukcinátu (26,3 g) v terc.butylalkohole (20 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (200 ml) a extrahuje sa izopropyléterom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na 2 až 3 a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v zmesi toluénu (50 ml) a etylénglykolmonometyléteru (50 ml) a po kvapkách sa pri teplote 0 °C pridá tionylchlorid (16,4 ml). Zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote cez noc a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo hexán : etylacetát = 4 : 1) a získa sa 2-metoxyetylester (E)-3-metoxykarbonyl-4-fenyl-3-buténovej kyseliny (26,9 g).
Výťažok: 65 %
2. Roztok uvedeného produktu (14 g) a 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu (11 g) v terc.butylalkohole (100 ml) sa pridá po kvapkách a pri izbovej teplote do roztoku terc.butoxidu draselného (6,2 g) v terc.butylalkohole (40 ml) a zmes sa mieša pri tej istej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes na naleje do vody a zmes sa extrahuje diizopropyléterom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa upraví na pH 2 až 3 pomocou kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa premyje dietyléterom a získa sa metylester (E)-2-[(E)-3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylidén]-3-karboxy-4-fenyl-3-buténovej kyseliny (23,4 g).
Výťažok: 37 %
3. K roztoku uvedeného produktu (5,0 g) v chloroforme (100 ml) sa pridá niekoľko kvapiek N,N-dimetylformamidu a tionylchlorid (0,82 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút. Roztok sa pridá po kvapkách za intenzívneho miešania a chladenia ľadom do 2-pikolylamínu. Zmes sa ďalej mieša 30 minút a organická vrstva sa oddelí, premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : acetón = 5 : 1) a získa sa (lE/3E)-l-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylidén)-2-(2-metoxyetoxykarbonyl)-3-(2-pyridylmetylaminokarbonyl)-4-fenylbutadién (2,7 g).
Výťažok: 24 %
4. K roztoku uvedeného produktu (2,7 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá 4 N roztok chlorovodíka v dioxáne (1,33 ml) a zmes sa mieša 10 minút. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa kryštalizuje z izopropylctcru a získa sa hydrochlorid (lE,3E)-l-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylidén)-2-(2-metoxyetoxykarbonyl)-3-(2-pyridylmetylaminokarbonyl)-4-fenylbutadiénu (1,9 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 15.
Výťažok: 66 %
Teplote topenia: 167 až 168 °C.
Príklady 60 až 85
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 59 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľkách 15 až 20.
Tabuľka 15
Pr.č. 9 CHjO-ZA—^C-OtCHjJjOCH, \=Z o n
R Fyzikálne vlastností
59 chjH0> T.t.:167-168JC monohydrochlorid
60 -ch3-£5 T.t.:163-164 áC monohydrochlorid
61 T.t.:156-157 Ďď monohydrochlorid
62 -N(CH3)í T.t.:85-36 *C monohydrochlorid
Tabuľka 16
Pr.č. CHjO O“° \Z^vC0(CHj)10CH’ C/ stR ^_/ θ n
R Fyzikálne vlastností
63 -ch3-£3 T.t.:134-135°C monohydrochlorid
64 -ch2-£} T.t.:142-144 “C monohydrochlorid
65 T.t.:154-156 ”C monohydrochlorid
63 -NtCHj); T.t.:81-83 C monohydrochlorid
Tabuľka 17
Pr.č. ch3o CHjO-ťV-^ o . ^C-OCH(CH3)2
R Fyzikálne vlastnosti
67 T.t,:197-199C monohydrochlorid
68 ch>“O T.t.:>85 °C (rozkl.) monohydrochlorid
69 “ch^CvN T.t.:>102 °C (rozkl.) monohydrochlorid
70 -N (CH,) 2 T.t.:>90 ’C (rozkl.) monohydrochlorid
71 -ÍCH2)2N(CH3)2 T.t.:>83 °C (rozkl.) monohydrochlorid
Tabuľka 18
Pr.č. O CHjO-ífy-^C- OíCHjhOCHj
R Fyzikálne vlastnosti
72 -CH2-£J T.t.:200-202’C monohydrochlorid
73 T.t.:>65 °C (rozkl.) monohydrochlorid
74 chj On T,t.:>105°C (rozkl.) monohydrochlorid
75 -N(CH3)2 T.t.;>70 °C (rozkl,) monohydrochlorid
Tabuľka 19
Pr.č. <SK ,9-OCHj Vnh2 o
Kruh A Fyzikálne vlastnosti
76 (CH3)21L_ — CHjCT T.t.:114-116^0
77 cu3cr T.t.:189-190“C
78 N01s>-\ T.t.:190-192“C
79 CHjCk_ °-Ocn3<r T.t.:205-201 °C
80 ch3o„__ T.t.:144-146 ’C
81 CHjO-Q- T.t.:173-175 “C
82 CHjO^__ CHjCT T.t.:132-133 °C
83 CH3O-Q_ T.t.:166-167 ”C
Tabuľka 20
Pr.č. /Λ \ Ax>—^.C-OCHj CH3(r 0
Kruh A Fyzikálne vlastnosti
84 N=x o- T.t.;198ĎC
85 T. t.:219°C
Príklad 86
1. K roztoku zlúčeniny (1,17 g) získanej v príklade 59-(4) v tetrahydrofúráne (10 ml) sa pridá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 10 minút. K zmesi sa pridá 2 N kyselina chlorovodíková a zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá chloroform a zmes sa premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku a získa sa (3E,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylidén)-4-benzylidén-1 -(2-pyridylmetyl)pyrolidin-2,5-dión (1,1 g).
Výťažok: 98 %
2. K roztoku uvedeného produktu (1,1 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá pri teplote 0 °C 4 N roztok chlorovodíka v dioxáne (0,7 ml) a zmes sa mieša 10 minút. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z éteru a získa sa hydrochlorid (3E,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylidén)-4-benzy lidén-1 -(2-pyridylmetyl)pyrolidin-2,5-diónu (1,1 g). Štruktúra a vlastnosti sú uvedené v tabuľke 21.
Výťažok: 88 % Teplota topenia: 134 až 135 °C
Príklady 87 až 103
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 86 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľkách 21 až 24.
Tabuľka 21
Pr.č. 9 CHjO-V 7—Q T N-R5 \—f 0
-R3 Fyzikálne vlastnosti
66 -ch2hO T.t.:134-135’C monohydrochlorid
87 -ch2-0 Tľt.92-93 C (rorkl.) monohydrochlor id
88 T.t.:109-110’C (rozkl.) monohydrochlorid
89 -(CHJíNICHah T.t.: 96-97 C monohydrochlorid
90 -N(CH3)2 T.t.: 197-198 QC monohydrochlorid
Tabuľka 22
Pr.č. CHA Q ο-θ-ο-Α 3 N-R5 \=/ g
-R3 Fyzikálne vlastnosti
91 -ch2-0 T.t.:174-175“C monohydrochlorid
92 -ch2-£J T.t.:203-204 °C monohydrochlorid
93 _CHi~ON T.’t. :216-217 ’C monohydrochlorid
Tabuľka 23
Pr.č. CH.O x O ch3o-< N-R5 TW o
-R’ Fyzikálne vlastnosti
94 -ch2hO T.t.:216-217’c monohydrochlorid
95 -ch2^3 T. t. :>225 °C (rozkl.) monohydrochlorid
96 ~CH2—(2/ T.t.:>140”C (rozkl.) monohydrochlorid
97 -(CH2)2N(CH3)2 T.t.: >105°’C ixozkl.) monohydrochlorid
Tabuľka 24
Pr.č. _ N-Rs cpp '—s 0
kruh A -RJ Fyzikálne vlastnosti
98 ďA- -H T.t.:88°C
99 CHjO-θ- -H T.t.:85 eC
100 -CHj T.t.:94-97 *C
101 -H T.t.:162-163 *C
102 CHjO. p- CHjCr^ -H T.t.:167-169 eC
103 CHjtk p- CHj(j -nh2 T.t.:119-120 “C
Príklady 104 až 107
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 23-(1) a produkty takto získané sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli na oddelenie(lE,3E)-izomérov zo zmesi, ktoré sú ďalej spracované rovnakým spôsobom ako v príklade 2 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 25.
Príklad 108
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 23-(1) a -(2) a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 25.
Tabuľka 25
Pr.č. 9 V CHj 9 CH3O—P^C-OCHj O-A-a-'
-R Fyzikálne vlastnosti
104 -ch2hQ T.t.:120-121°C monohydrochlorid
105 -O T.t.:149-150 ’C monohydrochlorid
106 -CH,hQ» T.t.:162-163’C monohydrochlorid
107 -N(CH3)2 T.t. :68-89 ’Clrozkl.) monohydrochlorid
108 -Η T.t.:166-167 C
Príklady 109 až 111
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 6 a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 26.
Príklad 112
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 5 a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 26.
Tabuľka 26
Pr.č. 9 O hl’» I N-R5 PpA,/ \=/ g
-R3 Fyzikálne vlastnosti
109 monohydrochlorid
110 -ch2-0 T.t.:116-117*C<ro2kl.) monohydrochlorid
111 -CHí-Qm T.t.ϊ118-119'C Irozkl.) monohydrochlorid
112 H T.t. :74-75°C (rozkl.)
Príklady 113 až 116
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 11 a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 27.
Tabuľka 27
Pr.č. CHjOxx^OCHj H3C-T.C-OCI1j Q n
-R Fyzikálne vlastnosti
113
114 T.t.:92-93ÓC monohydrochlorid
115 -O T.t.:95-96°C monohydrochlorid
116 N=\ —9
Príklady 117 až 130
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1-(1) až (6) a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľkách 28 až 29.
Tabuľka 28
Pr.č. R1—L^C-OCHj /A—^ζ-ΟΗ 0
kruh A -R1 Pyzikálne vlastnosti
117 CH,O-0— -H neizolované
ne O. -ch3 neizolované
119 CH,O^_ O-““O- -H IR: 2958, 1712, 1690, 1605, 1509, 1269, 1034, 786, 694 on1
120 CHjCk O-P- -ch3 IR: 3410, 2952, 1706, 1685, 1600, 1510, 1246, 1130, 1047, 788, 695 on 1
121 ch3ox -ch3 IR: 2944, 1715, 1691, 1560, 1044, 789,694 an4
122 C}b0-0- CHjCr- -ch3 IR: 2948, 1710, 1690, 1509, 1040, 694 on1
123 CH)0\ ch,oA>- Cľ -CHj IR: 2945, 1709, 1692 1563, 1491, 1325, 1252, 1049, 1001, 853, 789, 695 aa1
Tabuľka 29
Pr.č. R1—L,C-OCH, JA-Aj-oh \=/ 0
kruh A -R1 Fyzikálne vlastnosti
124 o. CH,Ο-Q- -H T.t.:140-144 ’C monohydrochlorid
125 ch,°-Q_ -CH3 T.t.:171-175 *C
126 CHjCk -H IR: 3427, 2949, 1726, 1596, 1511, 1431, 1274, 1155, 1036, 785, 605 on1
127 -ch3 IR: 2944, 1695, 1603, 1511, 1433, 1248, 1140, 784, 611 at*
128 CH,O CHjO^ -CHj T.t.:172-174 ’C
129 CH,O. CH,O-0- -CHj IR: 2946, 1705, 1600, 1512, 1270, 1150, 603 aŕl
130 CH3°x_ Cl^ -CHj neizolované
Príklady 131 až 144
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1-(1), -(2), -(5) a -(6) alebo ako v príklade 23 a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľkách 30 až 31.
Tabuľka 30
Pr.č. .—. R1 Q \Ay-0C-OCHi ΑΛ—A^-on
Kruh A -R1
131 CH3°— -H
132 '7v, ch3°-£Jh- -CHj
133 ch,o. Ο·θ~θ~ -H
134 CHjO>-A Q-o-Q- -CHj
135 CHjCX p- -CHj
136 CH3°X— chjO-QCHjCT~^ -CHa
137 CH3°>=x CHjO-O- -CH,
Tabuľka 31
Pr.e. NC . ? í? ý—L·. C- OCH, 0
kruh A -R‘ Fyzikálne vlastnosti
138 <λκ CH,O-0- -H
139 CH,O-0- -ch3
140 CHjO. -H
141 CHjO^__ Ο-θ-Ο- “CHj
L42 cH3(r -CHa T.t.:170-172 *C
142 ch3o -ch3 T.t.:170-172 ’C
143 cnio-T}- -CH3 T.t.:154-160 ’C
144 CH3O. ch>°-O~ -CHj
Príklad 145
1. 3,5-Dimetoxyacetofenón (246 g) a dimetylester (E)-benzylidénjantárovej kyseliny (320 g) sa rozpusti v terc.butylalkohole (1300 ml) a pri izbovej teplote sa pridá terc.butoxid draselný (168,6 g) a zmes sa mieša. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a ďalej sa mieša pri rovnakej teplote dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda (3 1) a diizopropyléter (700 ml) a vodná vrstva sa oddelí. K organickej vrstve sa pridá voda a vodná vrstva sa oddelí. Vodné vrstvy sa spoja a hodnota pH sa upraví na hodnotu 2 až 3 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý olejovitý produkt sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa suší a zahustí za vzniku oleja l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadiénu (580 mg), ktorý je zmesou (lZ,3E)-izoméru a (lE,3E)-izoméru. Olejovitý produkt takto získaný sa rozpustí v zmesi diizopropyléteru a hexánu a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Odoberú sa vyzrážané kryštály. Ku kryštálom sa pridá etylacetát (1 1) a zmes sa zahrieva na teplotu okolo 80 °C a nerozpustené kryštály sa oddelia filtráciou. Získa sa (lE,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (rovnaká zlúčenina ako v príklade 135) (117 g). Materský lúh (filtrát) sa zahustí a k zvyšku sa pridá etylacetát (700 ml) a očkuje sa (1Z,3E)-izomérom. Zmes sa mieša a vyzrážané kryštály sa odoberú. Získa sa (1Z, 3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (rovnaká zlúčenina ako v príklade 121) (192 g).
2. (1Z, 3E)-l-Metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (487 g) sa rozpustí v metylénchloride (1000 ml) a pridá sa N,N-dimetylformamid (1 ml). K zmesi sa pridá po kvapkách oxazolylchlorid (133,3 ml) a zmes sa mieša jednu hodinu. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (4 1). Po kvapkách sa pri teplote 0 °C pridá zmes trietylamínu (214 ml) a 1-amino-4-metylpiperazínu (168 mg). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa suší, zahustí a zvyšok kryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa (12,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién (490 g). Výťažok: 81 %
Teplota topenia: 117 až 121 °C
3. Uvedený produkt (268 g) sa rozpusti v chloroforme a pri teplote 0 °C sa pridá 4 N kyselina chlorovodíková v etylacetáte (125 ml). Zmes sa naleje do studeného dietyléteru a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Získa sa monohydrochlorid (1 Z,3E)-1 -metyl-1-(3,5 -dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadiénu (rovnaká zlúčenina ako zlúčenina príkladu 147) (278 g).
Výťažok: 97 % Teplota topenia: >234 °C (rozklad)
Príklad 146 (1 E,3E)-1 -Metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (114 g) získaný v príklade 145-(1) sa suspenduje v terc.butylalkohole a pridá sa terc.butoxid draselný (40, U g) a zmes sa mieša. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a ďalej sa mieša dve hodiny. Reakčná zmes sa spracuje rovnakým spôsobom ako v príklade 145 a získa sa (lE,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadién (rovnaká zlúčenina ako zlúčenina v príklade 135) (32 g) a (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-fenylbutadien (rovnaká zlúčenina ako zlúčenina v príklade 121) (61,5 g).
Príklady 147 až 174
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 11 a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľkách 32 až 36.
Tabuľka 32
Pr.č. CH, °Y%-' °CH* h3c-L,coor
-R -R Fyzikálne vlastnosti
147 -CHj ~O-ch3 T.t.:>234 ’C (rozkl.) monohydrochlorid
149 -ch3 T.t.:>200 ’C (rozkl.)
149 -ch3 —G VoCHj T.t.;>87 ’c (rozkl.) monohydrochlorid
150 -ch3 MCHjh T.t.:>97 ’C (rezkí.) monohydrochlorid
151 -CHj J-r “V T.t.:143-146 ’C
152 -CHj ~O-n(CH3)3 T.t.:>218 ’C (rozkl.) monohydrochlorid
153 -CHj —0«, T.t.:>184 “C (rozkl.) monohydrochlorid
Tabuľka 33
Pr.č. CIÍ3°^<<^OCH3 HjC-ľ^coOR — CONHR·
-R -R Fyzikálne vlastnosti
154 -CHj “ΟΌ T.t.:>215 °C (rozkl.) monohydrochlorid
155 -CHj o δ 1 T.t.:119-120 ’C
156 -CHj -Q-coíQn-ch3 T.t.:>13O C (rozkl.) monohydrochlorid
157 -CiH, o T.t.:>lÔÔ ‘’C (rozkl.) monohydrochlorid
158 -CjHs ->Qn-CH3 T.t.:>225 ’C (rozkl.) monohydrochlorid
SK 283634 Bé
Tabuľka 34
Pr.Č. OCH, H3C-L^COOCH, ^CONHR
kruh B -R Fyzikálne vlastnosti
159 H T.t.:113-115 “C monohydrochloríd
160 o- -O1 T.t.:89-91 ’C monohydrochloríd
161 ςρ HjCO —O1 T.t.:14-76 “C monohydrochloríd
162 <Xk ~O T.t.!145-149’C monohydrochloríd
163 -nQn-ck; T.t.:135-140 “C monohydrochlorid
164 o~ -10N-CH, T.t.:>256 ’C monohydrochloríd
Tabuľka 35
Pr.č. OCH, CH,O.l OCH, H,C—1 COOCH, CONHR
kruh B -R Fyzikálne vlastnosti
165 (Η,Ο,Ν-θ- H T.t.:114-120 “C monohydrochloríd
166 HiCO— HtCC> ~O T.t.:124-127 C monohydrochloríd
167 h3co— HjCO7 -iQn-ch, T.t.:120-127 ’C monohydrochloríd
Tabuľka 36
Pr.č. ^«Kp^OCH, h1c~L^COOCH, CONHR
kruh B -R Fyzikálne vlastnosti
169 p- h3co -o T.t.:91-93UC monohydrochloríd
169 <Xk -o T.t.;110-114’C monohydrochloríd
170 MjCO— T.t,:106-112 ’C monohydrochloríd
171 /—k — N N-CH3 X___Z J T.t.:66-70 ’C monohydrochloríd
172 η^°-Ο~ HjCO7 /—x — N N-CH3 X____ T.t.:60-65 C monohydrochloríd
173 CH,O^ CHjO —θΙ-CH, T.t. :124 ’C (rozkl.) monohydrochloríd
174 V CH)<r -ΙθΙ-CHj T.t.:>130 ’C (rozkl.) monohydrochloríd
Príklady 175 až 179
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 49 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 37.
Tabuľka 37
Pr.č.
H,C- -L^COOCHj CONHR
kruh B -R Fyzikálne vlastnosti
175 O—— H T.t.;2O1-2O2°C
176 H T.t. :196-198¾ (lozkl.) monohydrochlor íd
177 Ο- -CHa T.t.:105-109 C monohydrochloĽÍd
178 °~O- -CHj T.t.:159-160 ’C
179 -CHj T.t.:160-161 “C
Príklad 180
1. Terc-butoxid draselný (14,2 g) sa rozpustí v terc.butylalkohole (120 ml) a po kvapkách sa pridá roztok 3,5-dimetoxybenzaldehydu (20 g) a dimetylsukcinátu (21,1 g) v tetrahydrofúráne. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút a k zmesi sa pridá voda a izopropyléter. Vodná vrstva sa oddelí a zvyšná organická vrstva sa ďalej extrahuje vodou. Vodné vrstvy sa spoja a hodnota pH sa upraví na pH 2 až: 3 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý olejový produkt sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa metylester 4-(3,5-dimetoxyfenyl)-3-karboxy-3-buténovej kyseliny (42 g) ako olejovitý produkt.
2. Uvedený produkt sa rozpustí v metanole (200 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová (2 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 13 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a pridá sa k nej voda a dietyléter. Organická vrstva sa odoberie, premyje, suší a zahustí pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo etylacetát : hexán = = 1 : 4) a získa sa dimetylester (E)-2-(3,5-dimetoxybenzylidén) kyseliny jantárovej (18,4 g).
Výťažok: 52 %
3. Uvedený produkt (18,4 g) a 3,5-dimetoxyace-tofenón (11,83 g) sa rozpustí v terc.butylalkohole (70 ml) a pridá sa terc.butoxid draselný (8,42 g) a zmes sa mieša. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny a pridá sa voda a izopropyléter. Vodná vrstva sa oddelí a zvyšná organická vrstva sa extrahuje vodou. Vodné vrstvy sa spoja a hodnota pH sa upraví na pH 2 až 3 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý olejovitý produkt sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá izopropyléter a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Získa sa (1Z, 3E)-l-metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimetoxyfenyl)butadién (4,74 g).
Výťažok: 17,1 %
4. Materský lúh (filtrát) sa zahustí a k zvyšku sa pridá izopropyléter. Zmes sa mieša pri izbovej teplote a vyzrážané kryštály sa odoberú. Získa sa l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimetoxyfenyl)butadién (9,2 g) vo forme zmesi (lZ,3E)-izoméru a (lE,3E)-izoméru.
Výťažok: 33,3 %
5. Uvedená zmes (9,0 g) sa suspenduje v terc.butylalkohole (50 ml) a pridá sa terc.butoxid draselný (2,51 g). Zmes sa mieša pri izbovej teplote dve hodiny a potom sa okyslí pridaním vody a 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa suší a zahustí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá diizopropyléter (30 ml) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C. Vyzrážané kryštály sa odoberú a získa sa (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimetoxyfenyl)butadién (3,6 g).
Výťažok: 13,0% Teplota topenia: 137 až 147 °C IR: 1724, 1670, 1591, 1423, 1206, 1156 cm'1
6. (1 Z,3E)-1 -Metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-karboxy-4-(3,5-dimetoxyfenyl)butadién (1,70 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a pridá sa katalytické množstvo Ν,Ν-dimetylformamidu a oxalylchlorid (0,4 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu a reakčná zmes sa zahusti. K zvyšku sa pridá tetrahydrofúrán (20 ml) a zmes sa pridá po kvapkách do roztoku 1 -metylpiperazínu (462 mg) a trietylamínu (0,65 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa odoberie. Zvyšná vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, sušia a zahustia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol = 30 : 1). Získa sa (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(3,5-dimetoxyfenyl)butadién (2,0 g). Výťažok: 99,2 %
IR: 1727, 1591, 1425, 1200, 1155 cm’1
7. Uvedený produkt (2,0 g) sa rozpustí v chloroforme (10 ml) a pri teplote 0 °C sa pridá 4 N kyselina chlorovodíková v etylacetáte (1,05 ml) a zmes sa mieša niekoľko minút. K reakčnej zmesi sa pridá dimetyléter a zmes sa mieša. Vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou a získa sa monohydrochlorid (1 Z,3E)-1 -metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-4-(3,5-dimetoxyfenyl) butadién (1,70 g). Štruktúra a fyzikálne vlastnosti sú uvedené v tabuľke 38.
Výťažok: 79,5 %
Teplota topenia: >133 °C (rozklad) IR: 3436 1725, 1591, 1425, 1206, 1156 cm’1
Príklady 181 až 183
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 180 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 38.
181 O- -\X-chi T.t.;130 C monohydrochlorid
182 CHjCL^ -ttO T.t.:202-204 eC monohydrochlorid
183 o- €L, T.t.;<110 “C
Príklad 184
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 26 a získa sa zlúčenina uvedená v tabuľke 39.
Tabuľka 39
Pr.č. T í? N-Rs \=d ό
kruh B -R Fyzikálne vlastnosti
184 “V T.t.:212-214 *C monohydrochlorid
Príklady 185 až 189
Príslušné východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 11 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 40.
Tabuľka 40
Pr.č. 0CH) HjC—C.C-OR \ ^f-NHR· o
-R -R’ Fyzikálne vlastnosti
185 -ch3 “!rCN-CH3 T.t. :>184’C monohydrochlorid
186 -ch3 -€< T.t.:65°C (rozkl.)
187 -ch3 XjÍin T.t.:<70’C monohydrochlorid
188 -CHa /-+N “VŇ T.t.:130-132 ’C monohydrochlorid
189 -ch3 NHj T.t.:<50 °C
Tabuľka 38
Pr.e. .. O
kruh B -R Fyzikálne vlastnosti
180 CHjOs. /“x T.t.:>133eC monohydrochlorid
Priemyselná využiteľnosť
Butadiénový derivát 1-a, aminobutadiénový derivát 1-b a pyrolidínový derivát 2 podľa vynálezu a ich farmaceutický využiteľná soľ majú vynikajúcu inhibičnú aktivitu proti PAI-1 a preto sú užitočné pre profylaxiu a liečbu rôznych trombov, ako infarkt myokardu, intra-átriový trombus a átriová fibrilácia, arteriálna skleróza, angína pectoris, mŕtvica, pľúcny infarkt, hlboký venózny trombus (DVT), syn dróm roztrúsenej intravaskulámej koagulácie (DIC), diabetické komplikácie, restenóza po perkutánnej transluminálnej koronálnej angioplastike (PTCA) atď.
Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu 1-a, 1-b a 2 majú vynikajúcu biologickú dostupnosť, bezpečnosť ako liečivo a stabilitu, a preto majú nízku toxicitu a vysokú bezpečnosť ako liečivo. Hlavne zo zlúčenín 1-b zlúčeniny s trans(E)-konfiguráciou založenou na dvojnej väzbe naviazanej ku kruhu B a cis(Z)-konfiguráciu založenú na dvojnej väzbe naviazanej ku kruhu A, majú (i) vysokú rozpustnosť vo vode, (ii) vysokú stabilitu k metabolizmu v pečeni, (iii) nízku toxicitu v pečeni a chromozóme, (iv) vysokú stabilitu proti svetlu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Butadiénový derivát všeobecného vzorca (1-a):
    © o
    R'-M/C-k” o-,), c-r r! o kde kruh A je benzénový kruh substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z Cj.6 alkylovej skupiny, C|.2O alkoxylovej skupiny, C3.10 cykloalkylovej skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý môže byť pripadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť pripadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z Cj.6 alkoxylovej skupiny, C].4 alkyléndioxyskupiny a di-C|_6 alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans(E)-konfigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je C]_6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, skupina -COR32 je karboxylová skupina, ktorá je esterifikovaná, pričom esterový zvyšok zahŕňa Cb6 alkylovú skupinu alebo C, 6 alkoxylovou skupinou substituovanú C16 alkylovú skupinu a skupina -COR42 je karboxylová skupina, alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
  2. 2. Aminobutadiénový derivát všeobecného vzorca (1-b):
    kde kruh A je benzénový kruh substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z alkylovej skupiny, C|.2o alkoxylovej skupiny, C3.10 cykloalkoxylovej skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C,_ó alkoxylovej skupiny, Cb4 alkyléndioxyskupiny a di-C μ6 alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans (E)-konfigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je C|.6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, skupina -COR33 je karboxylová skupina, ktorá je esterifikovaná, pričom esterový zvyšok zahŕňa Cb6 alkylovú skupinu alebo C|.f, alkoxylovou skupinou substituovanú
    C1j5 alkylovú skupinu, skupina -COR43 je karbamoylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou vybranou z pyridylovej skupiny, oxosubstituovanej pyridylovej skupiny, aminosubstituovanej pyridylovej skupiny, C].e alkoxysubstituovanej pyridylovej skupiny, C].6 alkylsubstituovanej piperidylovej skupiny, C|_6 alkylsubstituovanej piperazinylovej skupiny, piperazinylová skupina substituovaná C|.Ď alkylovou skupinou a oxoskupinou, C].6 alkyl-substituovaná izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylsubstituovaná C].6 alkylová skupina, oxo-substituovaná pyridyl-C|.6 alkylová skupina, di-C^ alkylfenylová skupina, morťolínfenylová skupina, C|.e alkylpiperazinylkarbonylfenylová skupina, hydroxy-C| ύ alkylová skupina a di-C16 alkylaminoskupina, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Aminobutadiénový derivát podľa nároku 2, kde kruh A je benzénový kruh substituovaný dvoma až tromi skupinami vybranými z C}.6 alkoxylovej skupiny, kruh B je pyridínový kruh, benzénový kruh alebo Ct.4 alkyléndioxy-substituovaný benzénový kruh a skupina COR33 je C2.7 alkoxykarbonylová skupina, alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
  4. 4. Aminobutadiénový derivát podľa nároku 2 alebo 3, kde kruh A je benzénový kruh substituovaný dvoma alebo tromi skupinami vybranými z metoxyskupiny, R1 je metylová skupina, skupina -COR33 je metoxykarbonylová skupina a skupina -COR43 je karbamoylová skupina prípadne substituovaná skupinou vybranou z pyridylmetylovej skupiny, 2-aminopyridylovej skupiny, pyridylovej skupiny, 1-oxopyridylovej skupiny, 4-metylpiperazinylovej skupiny, 4-metyl-4-oxopiperazinylovej skupiny, 1-metyl-piperidylovej skupiny, 5-metylizoxazolylovej skupiny, 3-pyrazolylovej skupiny, 1,3,4-triazolylovej skupiny, 1 -oxopyridylmetylovej skupiny, dimetylaminoetylovej skupiny, hydroxyetylovej skupiny a dimetylaminovej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (2) kde kruh A je benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C|.6 alkylovej skupiny, Cb2o alkoxyskupiny, Cj.jo cykloalkyloxy skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť pripadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C|.6 alkoxylovej skupiny, C|.4 alkyléndioxyskupiny a di-C1J5 alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans(E)-konfigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je Ci-6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka,
    R5 je atóm vodíka, pyridyl-substituovaná C|_6 alkylová skupina, di-Cj.6 alkylamino-C|.6 alkylová skupina, hydroxy-Cj.6 alkylová skupina, di-Cj-,, alkylamino skupina, alebo Ci_6 alkylsubstituovaná piperazinylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Pyrolidínový derivát podľa nároku 5, kde kruh A je benzénový kruh substituovaný dvoma alebo tromi skupinami vybranými z Ci.2O alkoxylovej skupiny, kruh B je pyridínový kruh, benzénový kruh alebo CM alkyléndioxy-substituovaný benzénový kruh, alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
  7. 7. Pyrolidínový derivát podľa nároku 5 alebo 6, kde kruh A je benzénový kruh substituovaný dvoma alebo tromi metoxy skupinami, R1 je metylová skupina a R3 je atóm vodíka, pyridylmetylová skupina, dimetylaminoetylová skupina, hydroxyetylová skupina, dimetylaminová skupina alebo 4-metylpiperazinylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Aminobutadiénový derivát podľa nároku 2, ktorým je (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazin-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién, (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-metyléndioxyfenyljbutadién, (lZ,3E)-l-metyl-l-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién, (lZ,3E)-l-metyl-l-(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxy-karbonyl-3-[N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién a (1 Z,3 E)-1 -metyl-1 -(3-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-aminokarbonyl]-4-(4-pyridyl)butadién alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Aminobutadiénový derivát podľa nároku 2, ktorým je (1 Z,3E)-1 -metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-metylpiperazín-l-yl)aminokarbonyl]-4-fenylbutadién alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Aminobutadiénový derivát podľa nároku 2, ktorým je (1 Z,3E)-1 -metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)-2-metoxykarbonyl-3-[N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]-4-(3,4-metylendioxyfenyljbutadién alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Pyrolidínový derivát podľa nároku 5, ktorým je (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-benzylidén-l-(4-pyridylmetyl)pyrolidon-2,5-dion, (3Z,4E)-3-(3-chlór-4,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidín-2,5-dion, (3Z,4E)-3-(3-metoxy-4-cyklopentyloxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidin-2,5-dion, (3Z,4E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidín-2,5-dion a (3Z,4E)-3-(3,5-dimetoxy-a-metylbenzylidén)-4-(4-pyridylmetylidén)pyrolidin-2,5-dion alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Spôsob prípravy butadiénového derivátu všeobecného vzorca (1 -a) kde kruh A je benzénový kruh substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C,.6 alkylovej skupiny, C^o alkoxylovej skupiny, C3.lo cykloalkoxylovej skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z Cb6 alkoxylovej skupiny, C,.., alkyléndioxyskupiny a di-C] 6 alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans(E)-konfigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je C,.6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, skupina -COR32 je karboxylová skupina, ktorá je esterifikovaná, pričom esterový zvyšok zahŕňa C,.6 alkylovú skupinu alebo Cj_6 alkoxy-substituovanú C,_6 alkylovú skupinu, skupina -COR42 je karboxylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že sa na diesterovú zlúčeninu všeobecného vzorca (4) kde kruh A, kruh B, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B a na kruh A, R1 a R2 majú uvedený význam a skupina -COR31 a skupina -COR41 sú rovnaké alebo rozdielne a každá znamená esterifikovanú karboxylovú skupinu, pôsobí kyselinou alebo zásadou, a keď je potrebné, následne sa produkt konvertuje na farmakologicky prijateľnú soľ.
  13. 13. Spôsob prípravy aminobutadiénového derivátu všeobecného vzorca(1-b) kde kruh A je benzénový kruh substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C|.6 alkylovej skupiny, C|.2o alkoxylovej skupiny, C3.l0 cykloalkoxylovej skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý' môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z Ci.6 alkoxylovej skupiny, Ci_4 alkyléndioxyskupiny a di-CUfl alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans(E)-konfigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je Cj_6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, skupina -COR33 jc karboxylová skupina, ktorá je esterifikovaná, pričom esterový zvyšok zahŕňa C^ alkylovú skupinu alebo C|.s alkoxy-substituovanú C,.4 alkylovú skupinu, skupina -COR43 je karbamoylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou vybranou z pyridylovej skupiny, oxosubstituovanej pyridylovej skupiny, aminosubstituovanej pyridylovej skupiny, C|.6 alkoxy-substituovanej pyridylovej skupiny, C, 6 alkyl-substituovanej piperidylovej skupiny, Cj.6 alkyl-substituovanej piperazinylovej skupiny, piperazinylová skupina substituovaná Cb6 alkylovou skupinou a oxoskupinou, C].6 alkyl-substituovaná izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridylsubstituovaná Ci4. alkylová skupina, oxo-substituovaná pyridyl-C|.6 alkylová skupina, di-C,,ô alkylfenylová skupina, morfolínfenylová skupina, C|.6 alkylpiperazinylkarbonylfenylová skupina, hydroxy-C|.6 alkylová skupina a di-C,_ŕ, alkylaminoskupina, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu butadiénovej zlúčeniny vzorca (1-a) kde kruh A, kruh B, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A alebo B, R1 a R2 majú už uvedený význam a skupina -COR32 je karboxylová skupina, ktorá je esterifikovaná a skupina -COR42 je karboxylová skupina, alebo jej soli, so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)
    H - R40 (5), kde R40 je aminoskupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou vybranou z pyridylovej skupiny, oxosubstituovanej pyridylovej skupiny, aminosubstituovanej pyridylovej skupiny, C1(J alkoxy-substituovanej pyridylovej skupiny, C,_6 alkyl-substituovanej piperidylovej skupiny. Cj_6 alkyl-substituovanej piperazinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny substituovanej C,.6 alkylovej skupiny a oxo skupiny, C,.6 alkyl-substituovanej izoxazolylovej skupiny, pyrazolylovej skupiny, triazolylovej skupiny, pyridylsubstituovanej C,.6 alkylovej skupiny, oxo-substituovanej pyridyl-Cj.6 alkylovej skupiny, di-C,_6 alkylfenylovej skupiny, morfolínfenylovej skupiny, C,.6 alkylpiperazinylkarbonylfenylovej skupiny, hydroxy-C,.6 alkylovej skupiny a di-C,.6 alkylaminoskupiny, a ak je to žiaduce, následne sa produkt konvertuje na farmakologicky prijateľnú soľ.
  14. 14. Spôsob prípravy pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca(2) kde kruh A je benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C,_6 alkylovej skupiny, (\Μ alkoxyskupiny, C3.10 cykloalkyloxy skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C,_6 alkoxylovej skupiny, CM alkyléndioxyskupiny a di-C ,.6 alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans(E)-konŕigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je Ci_6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka,
    R5 je atóm vodíka, pyridyl-substituovaná C|,6 alkylová skupina, di-C|_6 alkylamino-C, 6 alkylová skupina, hydroxy-C,.ó alkylová skupina, di-Cj.ó alkylamino skupina, alebo C,_6 alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (1 -c) kde kruh A je benzénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C|.6 alkylovej skupiny, C,.2o alkoxyskupiny, C3.lo cykloalkyloxy skupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, dimetylaminoskupiny a atómu halogénu, kruh B je pyridínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou, alebo benzénový kruh, ktorý môže byť pripadne substituovaný jednou až tromi skupinami vybranými z C,_6 alkoxylovej skupiny, C,.4 alkyléndioxyskupiny a di-C,_6 alkylaminoskupiny, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh B je trans(E)-konfigurácia a konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A je cis(Z)-konfigurácia,
    R1 je C,.6 alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka,
    R51 je pyridyl-substituovaná C,.6 alkylová skupina, di-C,.6 alkylamino-C,^ alkylová skupina, hydroxy-C,_6 alkylová skupina, di-C,_6 alkylamino skupina alebo C,_6 alkyl-substituovaná piperazinylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (2-a) kde kruh A, kruh B, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A alebo B, R1 a R2 majú už uvedený význam, alebo jej soli, so zlúčeninou všeobecného vzorca (3)
    R51 - X (3), kde R31 má už uvedený význam a X je reaktívny zvyšok, a ak je to žiaduce, následne sa produkt konvertuje na farmakologicky prijateľnú soľ.
    Koniec dokumentu kde kruh A, kruh B, konfigurácia založená na dvojitej väzbe viazanej na kruh A alebo B, R1 a R2 majú už uvedený význam a skupina -COR34 je karboxylová skupina, ktorá môže byť prípadne esterifikovaná, pričom esterový zvyšok zahŕňa Cb(i alkylovú skupinu alebo C,_6 alkoxy-substituovanú C|.6 alkylovú skupinu a skupina -COR44 je karbamoylová skupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou vybranou z pyridyl-substituovanej C,.č alkylovej skupiny, di-Ci_6 alkylamino-C,.6 alkylovej skupiny, hydroxy-C,_6 alkylovej skupiny, di-Ci_6 alkylaminoskupiny alebo C,_6 alkyl-substituovanej piperazinylovej skupiny, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, reaguje intramolekulárnou cyklizačnou reakciou a keď je potrebné, následne sa produkt konvertuje na farmaceutický prijateľnú soľ.
  15. 15. Spôsob prípravy pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca (2-b)
SK1335-98A 1996-03-29 1997-03-26 Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy SK283634B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7786696 1996-03-29
JP2858197 1997-02-13
PCT/JP1997/001017 WO1997036864A1 (en) 1996-03-29 1997-03-26 Butadiene derivatives and process for preparing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK133598A3 SK133598A3 (en) 1999-04-13
SK283634B6 true SK283634B6 (sk) 2003-11-04

Family

ID=26366717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1335-98A SK283634B6 (sk) 1996-03-29 1997-03-26 Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6248743B1 (sk)
EP (1) EP0889879B1 (sk)
KR (1) KR100296166B1 (sk)
CN (1) CN1125046C (sk)
AR (1) AR006408A1 (sk)
AT (1) ATE219055T1 (sk)
AU (1) AU711525B2 (sk)
BR (1) BR9708461A (sk)
CA (1) CA2250391C (sk)
CO (1) CO4780021A1 (sk)
CZ (1) CZ294219B6 (sk)
DE (1) DE69713308T2 (sk)
DK (1) DK0889879T3 (sk)
ES (1) ES2178766T3 (sk)
HK (1) HK1015762A1 (sk)
HU (1) HUP9902650A3 (sk)
ID (1) ID16405A (sk)
IL (1) IL125654A0 (sk)
MY (1) MY118876A (sk)
NO (1) NO313280B1 (sk)
PL (1) PL329118A1 (sk)
PT (1) PT889879E (sk)
RU (1) RU2167863C2 (sk)
SK (1) SK283634B6 (sk)
TW (1) TW445255B (sk)
UA (1) UA51702C2 (sk)
WO (1) WO1997036864A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE231128T1 (de) 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
US20040180938A1 (en) * 2001-07-03 2004-09-16 Akio Ohtani Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043150A1 (en) * 1980-06-24 1982-01-06 Akzo N.V. Pharmaceutical 2,3 -bis-hydroxybenzyl butane derivatives
EP0420397B1 (en) * 1989-07-28 1995-11-29 Wako Pure Chemical Industries Ltd Fulgimide derivatives
AU658271B2 (en) * 1992-03-26 1995-04-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Butadiene derivatives and process for preparing the same
EP0563789B1 (de) * 1992-03-30 1995-05-17 kabelmetal electro GmbH Vorrichtung zur Signalübertragung zwischen zwei relativ zueinander bewegbaren Endstellen

Also Published As

Publication number Publication date
NO984525D0 (no) 1998-09-28
ES2178766T3 (es) 2003-01-01
IL125654A0 (en) 1999-04-11
NO984525L (no) 1998-09-28
CZ308298A3 (cs) 1999-01-13
PT889879E (pt) 2002-09-30
UA51702C2 (uk) 2002-12-16
DK0889879T3 (da) 2002-09-09
HK1015762A1 (en) 1999-10-22
PL329118A1 (en) 1999-03-15
RU2167863C2 (ru) 2001-05-27
AU711525B2 (en) 1999-10-14
DE69713308D1 (de) 2002-07-18
AR006408A1 (es) 1999-08-25
NO313280B1 (no) 2002-09-09
MY118876A (en) 2005-02-28
HUP9902650A3 (en) 2003-06-30
CN1125046C (zh) 2003-10-22
WO1997036864A1 (en) 1997-10-09
ATE219055T1 (de) 2002-06-15
CA2250391C (en) 2003-02-11
EP0889879B1 (en) 2002-06-12
BR9708461A (pt) 1999-04-13
AU2176297A (en) 1997-10-22
KR19990087493A (ko) 1999-12-27
CO4780021A1 (es) 1999-05-26
DE69713308T2 (de) 2002-11-07
SK133598A3 (en) 1999-04-13
EP0889879A1 (en) 1999-01-13
US6248743B1 (en) 2001-06-19
CN1214678A (zh) 1999-04-21
KR100296166B1 (ko) 2001-08-07
HUP9902650A2 (hu) 1999-11-29
ID16405A (id) 1997-09-25
CA2250391A1 (en) 1997-10-09
TW445255B (en) 2001-07-11
CZ294219B6 (cs) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
US6777414B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
KR20010075268A (ko) 시아노페닐 유도체
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1289982A1 (en) Bioisosteric benzamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
CN102811998A (zh) 新的亲环素抑制剂及其用途
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
CA2653039C (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH02275858A (ja) ピリジン化合物
ES2225884T3 (es) Nuevos derivados naftiridina.
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy
JP3237107B2 (ja) ブタジエン誘導体及びその製法
WO1999052894A1 (fr) Composes heterocycliques a base d&#39;azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale
US4022788A (en) Indane tetrol amines
CN100500679C (zh) 具有调节血管内皮细胞功能活性的化合物及其制备方法和用途
WO2003004473A1 (fr) Nouveaux derives de butadiene, leur procede de preparation et les intermediaires pour leur synthese
JP2003231635A (ja) 医薬組成物
JP2003089687A (ja) 新規ブタジエン誘導体、その製法およびその合成中間体
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
JPH11189530A (ja) 医薬組成物
JPH09143137A (ja) アミド及び尿素誘導体
JP2004175737A (ja) 医薬組成物
JPH04352721A (ja) 神経成長因子産生促進作用剤