CN1125046C - 丁二烯衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种新的式(1-a)丁二烯衍生物，其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子；B环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基；R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基；-COR32和-COR42中的一个是羧基，另一个是被酯化或未酯化的羧基，或其相应酰胺或吡咯烷衍生物，或者它们的可药用盐。所述化合物显示出极佳的PAI抑制活性，可用于预防或治疗各种血栓，如心肌梗塞、房纤维化的房内血栓、动脉硬化、心绞痛、中风、肺梗塞形成、深部静脉血栓(DVT)、弥漫性血管内凝血症(DIC)、糖尿病综合症、经皮穿刺冠脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄等。

Description

丁二烯衍生物及其制备方法
发明领域
本发明涉及新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，二者在机体内都具有优异的活性，用于抑制1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的产生或抑制其活性，并可用作抗血栓剂。本发明还涉及这些化合物的制备方法。
背景技术
血栓是指机体的心脏和血管中的血液凝固症状，血管由于血栓而变得狭窄或闭合，由此在这样的血管占主导的组织中导致产生循环障碍，并引发这些组织的坏死和水肿。结果，引起各种动脉和血栓疾病如心肌梗塞、房纤维化的房内血栓、动脉硬化、心绞痛、中风、肺梗塞形成、深部静脉血栓(DVT)、弥漫性血管内凝血症(DIC)、糖尿病综合症、经皮穿刺冠脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄等。
据认为有多种因素参与血栓形成，例如血管壁条件的变化、血流速度的变化和血浆成分的变化。血栓的成分是例如血小板、红细胞、白细胞、血纤蛋白等。
在许多情况下，为溶解机体中形成的微小血栓，机体中的血纤蛋白溶解作用(溶解血纤蛋白的系统)被继发性激活。例如，通过对其活性位点具有特异性的血纤蛋白溶酶原激活物(PA：组织血纤蛋白溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶血纤蛋白溶酶原激活物(u-PA)等)使失活的前体血纤蛋白溶酶原转化为活性的血纤蛋白溶酶(一种主要存在于血浆中的蛋白酶)，激活的血纤蛋白溶酶可破坏血纤蛋白的多肽链中赖氨酸键，由此溶解血栓。另一方面，PA活性受其特异性抑制剂，即1型血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的控制。
因此，血纤蛋白溶解系统的活性取决于PA和PAI-1两者量的平衡，两者均由血管内皮细胞分泌，细胞中PAI-1产生的增加或降低或者PAI-1分子本身活性的变化都会立即影响血液中的血纤蛋白溶解系统。
换句话说，通过直接作用于血管上皮细胞并抑制PAI-1活性或其产生，以及通过提高PA活性，就能预防或治疗以上述疾病为代表的各种血栓疾病。
在上述情况下，广泛使用的是酶的制剂，例如用组织血纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶来溶解和防止血栓。但这些药物存在着缺点，如在血液中它们迅速失活，结果在很短的时间内就丧失了其药理活性，或者它们仅能通过非胃肠道给药，而不能口服。
另一方面，EP-A-563798公开了抗血栓剂3-[(E)-亚苄基]-4-[(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基]-2，5-吡咯烷二酮和(E)-2-[(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基]-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，但这些化合物也具有一些缺点，如生物利用度较低，作为药物的安全性不够和稳定性差，例如(1)水溶性低，(2)易于在肝脏代谢，(3)对肝脏和染色体有毒性等。
此外，Nouveau Journal De Chimie vol.1，No.5，p413-418(1977)公开了作为电解还原产物的亚苄基琥珀酸，但至今为止从未公开其药理活性。
发明描述
本发明的目的是提供新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，它们不具有上述常用抗血栓剂的缺点，可口服或经非胃肠给药，表现出极佳的抗血栓活性。本发明的另一个目的是提供这些化合物的制备方法。
本发明者进行了广泛地研究，找到了一种新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，该物质由于能抑制PAI-1的产生而具有极好的抗血栓活性，由此最终完成了本发明。
也就是说，本发明涉及式(1-a)的丁二烯衍生物或其可药用盐：
其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，
B环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，
-COR32和-COR42中的一个是羧基，另一个是酯化或未酯化的羧基，条件是A和B环两者不同时是未取代的苯环，并当A环是三低级烷氧基苯环时，B环是取代的或未取代杂环基，或者R1和R2中至少一个是低级烷基。
本发明还提供式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可药用盐：
其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，
B环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，
-COR33和-COR43中的一个是酰胺化的羧基，另一个是酯化或未酯化的羧基或是酰胺化的羧基，条件是A和B环两者不同时是未取代的苯环，并当A环是三低级烷氧基苯环时，B环是取代的或未取代杂环基，或者R1和R2中至少一个是低级烷基。
本发明还提供式(2)的吡咯烷衍生物或其可药用盐：
其中A环是取代或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基和卤原子，
B环是取代的或未取代的杂环基或苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，
R5是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的含氮杂环基，条件是A和B环两者不同时是未取代的苯环，当A环是三低级烷氧基苯环时，B环是取代的或未取代杂环基，或者R1和R2中至少一个是低级烷基。
丁二烯衍生物(1-a)、酰氨基丁二烯衍生物(1-b)和吡咯烷衍生物(2)中作为A环和B环的杂环基包括5或6元含氮杂单环基，如吡啶环、嘧啶环等。此外，所述杂环基可没有或带有取代基，如氧、羟基、低级烷氧基、卤原子等。
作为A环的苯环的取代基中，低级烷基是甲基、乙基、丙基、丁基等，烷氧基是低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丁氧基等)，低级亚烷基二氧基(如亚甲二氧基)，环烷氧基(如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等)，但甲氧基和环戊氧基是优选的。取代或未取代的氨基包括二低级烷基氨基，如二甲氨基、二乙氨基等，卤原子是氟、氯、溴、碘等，但氯是优选的。
作为B环的苯环上的低级烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，但甲氧基是优选的。作为B环的苯环上的低级亚烷基二氧基是亚甲二氧基、亚乙基二氧基等，二低级烷基氨基是二甲氨基、二乙氨基等。
作为R1或R2的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等，但甲基是优选的。
当基团-COR32、-COR42、-COR33或-COR43是酯化的羧基时，所述的酯残基包括例如低级烷基(如甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基等)、低级烷氧基-取代的低级烷基(如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等)，但甲基、异丙基和2-甲氧基乙基是优选的，甲基是最优选的。当基团-COR33或-COR43是酰胺化的羧基时，这类基团包括例如氨基甲酰基，它们可任意地被一个或两个选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基和取代基或未取代的含氮杂环基的基团所取代，或者是式：
Figure C9719334900121
的基团，其中(a)环是取代或未取代的5或6元含氮杂单环。
作为-COR33、-COR43和R5的取代或未取代的烷基包括，如低级烷基(如甲基、乙基、异丙基、丁基等)、吡啶基或1-氧代吡啶基-低级烷基(如吡啶甲基、吡啶乙基、1-氧代吡啶甲基等)、哌嗪基-低级烷基(如哌嗪基甲基等)、哌啶基-低级烷基(如哌啶基甲基等)、羟基-低级烷基(如羟乙基等)、二低级烷基氨基-低级烷基(如二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基等)等；取代或未取代的苯基包括例如苯基、二低级烷基氨基苯基(如二甲氨基苯基等)、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基(如甲基哌嗪基羰基苯基等)等。取代或未取代的氨基包括例如氨基、二低级烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基等)、吗啉代-低级烷基氨基(如吗啉代甲氨基等)；以及取代或未取代的含氮杂环基包括如5元或6元含氮杂单环，如可任意地被氨基、低级烷氧基或氧基取代的吡啶环，可任意地被选自氧基和低级烷基取代的哌嗪环，可任意地被低级烷基取代的哌啶环，可任意地被低级烷基取代的异噁唑环，吡唑环，三唑环或嘧啶环。
(a)环的含氮杂单环包括5元或6元含氮杂单环，如哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡唑基，这些基团可任意地被低级烷基或氨基等取代。
优选化合物(1-a)是其中基团-COR32是酯化的羧基并且基团-COR42是羧基的那些化合物(1-a)。优选的化合物(1-b)是其中基团-COR33是酯化的羧基并且基团-COR43是酰胺化的羧基的那些化合物(1-b)。
其他优选的化合物(1-a)、(1-b)和(2)是其中A环是被选自烷氧基、硝基、羟基、二低级烷基和卤原子的基团取代的苯环，B环是5元或6元含氮杂单环、苯环、或低级亚烷基二氧基取代的苯环的那些化合物，更优选的化合物是其中A环是被两个或三个选自低级烷氧基、硝基、羟基、二低级烷基氨基和卤原子的基团取代的苯环，B环是吡啶环、苯环或低级亚烷基二氧基取代基的苯基的那些化合物，R1是低级烷基，以及R2是氢原子。
进一步优选的化合物(1-b)是那些化合物(1-b)，其中基团-COR33是低级烷氧羰基或低级烷氧基取代的低级烷氧羰基，基团-COR43是被取代的氨基甲酰基，其取代基选自吡啶基、氧取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低级烷氧基取代的吡啶基、低级烷基取代的吡啶基、低级烷基取代的哌嗪基、被低级烷基或氧基取代的哌嗪基、低级烷基取代的异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低级烷基、氧基取代的吡啶基-低级烷基、二低级烷基苯基、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基、羟基-低级烷基和二低级烷基氨基，或者是式：
Figure C9719334900131
的基团，其中(a)环是取代或未取代的5元或6元含氮杂单环。
进一步优选的化合物(2)是那些式(2)化合物，其中R5是吡啶基取代的低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、羟基-低级烷基、二低级烷基氨基或低级烷基取代的哌嗪基。
更优选的化合物(1-a)、(1-b)和(2)是那些化合物(1-a)、(1-b)和(2)，其中A环是被两个或三个选自甲氧基、环戊氧基、硝基、羟基、二甲氨基和氯原子的基团取代的苯环，并且R1是甲基。
最优选的化合物(1-b)是那些化合物(1-b)，其中基团-COR33是甲氧羰基、异丙氧羰基或2-甲氧基乙氧羰基，基团-COR43是未取代的氨基甲酰基或被取代的氨基甲酰基，其取代基是吡啶甲基、2-氨基吡啶基、吡啶基、1-氧代吡啶基、4-甲基哌嗪基、4-甲基-4-氧代哌嗪基、1-甲基哌啶基、5-甲基异恶唑基、3-吡唑基、1，3，4-三唑基、1-氧代吡啶甲基、二甲氨基乙基、羟乙基和二甲氨基。最优选的化合物(2)是那些式(2)化合物，其中R5是氢原子、吡啶甲基、二甲氨基乙基、羟乙基、二甲氨基或4-甲基哌嗪基。
本发明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)分别以其两个双键为基础有四种立体异构体，并且以其非对称碳原子为基础还有光学异构体，因此本发明还包括这些异构体和它们的混合物。
在这四种立体异构体中，优选基于与B环双键相连的反式(E)-构象的异构体，而在这些异构体中，更优选基于与A环双键的相连的顺式(Z)-构象的异构体。
在本发明的目的化合物中，优选的化合物是化合物(1-b)和(2)，并且在这些化合物中，更优选化合物(1-b)。
本发明优选的化合物(1-b)是
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁二烯；
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(3-吡啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；和
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯；或它们的可药用盐等。
本发明优选的化合物(2)是
(3Z，4E)-3-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-亚苄基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-2，5-二酮；
(3Z，4E)-3-(3-氯-4，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；
(3Z，4E)-3-(3-甲氧基-4-环戊氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；
(3Z，4E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；和
(3Z，4E)-3-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；或它们的可药用盐等。
本发明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)在临床上可以游离形式或其可药用盐形式使用。可药用盐包括例如与无机酸形成的盐(如氢氯酸、硫酸、氢溴酸等)、与有机酸形成的盐(如乙酸、富马酸、草酸、甲磺酸等)。当本发明的目的化合物带有取代基，如羧基、亚氨基等时，这些化合物可以其碱盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)或碱土金属盐(如钙盐等)形式使用。本发明的化合物和其可药用盐还包括其水合物和溶剂化物。
本发明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)及其可药用盐可口服或经非胃肠道给药，给药的药物制剂形式是例如片剂、颗粒、胶囊、粉末剂、注射剂、吸入剂等。
本发明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)及其可药用盐的剂量可依给药途径、患者年龄、体重和适应症或所医治疾病的严重程度的不同而不同，但口服情况下该范围通常为约0.1-100mg/kg/日。在经非胃肠道给药的情况下，该剂量范围为约0.01-10mg/kg/日。
本发明的目的化合物(1-a)可通过使用酸或碱处理式(4)的二酯化合物制备，
其中基团-COR31和基团-COR41相同或不同并且各自是酯化的羧基，A环、B环、R1和R2定义如上。
本发明的目的化合物(1-b)可通过将化合物(1-a)或其盐或其活性衍生物与式(5)化合物反应制备，
        H-R40         (5)
其中R40是取代或未取代的氨基。
本发明的目的化合物(2)可通过将式(1-c)化合物或其盐进行分子内环化反应来制备，
其中基团-COR34和基团-COR44中的一个是可任意地被酯化的羧基，另一个是氨基甲酰基、取代或未取代的烷基取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基取代的氨基甲酰基、或取代或未取代的含氮杂环取代的氨基甲酰基，并且A环、B环、R1和R2定义如上。
其中R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代氨基、或者取代或未取代的含氮杂环基的目的化合物(2)可通过将式(2-a)化合物或其盐与式(3)化合物反应制备，
其中A环、B环、R1和R2定义如上，
       R51-X       (3)
其中R51是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的含氮杂环基，并且X是活性残基。
二酯化合物(4)用酸或碱的处理可在适宜溶剂中或没有溶剂的情况下进行。
溶剂可以是不干扰反应的惰性溶剂，例如有机溶剂如乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基膦酰胺、苯、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、低级醇(甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙醚、二甲氧基乙烷、二甲亚砜、二硫化碳、丙酮等，或者这些溶剂和水的混合物。
碱包括例如碱金属，碱金属氢氧化物，碱金属氢化物，碱金属醇化物，碱金属烷基氨化物(如二异丙基氨基锂(LDA)等)，低级烷基碱金属化物(如正丁基锂等)或有机胺如三低级烷基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。酸包括常见的质子酸或常见的路易斯酸。
该反应优选在冷却或加热条件下，例如在-60℃-150℃之间进行，优选在15℃至所用溶剂的沸点温度范围内进行。
化合物(1-a)或其盐与化合物(5)之间的缩合反应在有脱水剂的存在下在适宜溶剂中进行。
脱水剂包括例如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)等。
化合物(1-a)的盐可以是常规的盐，如碱金属或碱土金属盐等。这些盐可先转化为游离化合物，然后用于与化合物(5)的反应。
化合物(1-a)的活性衍生物与化合物(5)之间的缩合反应在酸接受剂的存在下在适宜溶剂中进行。
活性衍生物可以是常规的适用于酸-酰胺键产生反应的衍生物，如酰卤、混合酸酐、活性酯等。
酸接受剂包括例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺、N，N-二烷基苯胺、吡啶等。
溶剂包括，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯等。
相对于1摩尔化合物(1-a)、其盐或其活性衍生物而言，化合物(5)的用量为1-3摩尔，优选为1.1-1.3摩尔。
化合物(1-c)的分子内环化反应优选在有碱或酸的存在下在适宜溶剂中或在没有溶剂的条件下进行。
溶剂可以是不干扰反应的惰性溶剂，例如有机溶剂如乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基膦酰胺、苯、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、低级醇(甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙醚、二甲氧基乙烷、二甲亚砜、二硫化碳、丙酮等，或者这些溶剂和水的混合物。
碱包括例如碱金属、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物，碱金属醇化物，碱金属烷基氨化物(如二异丙基氨基锂(LDA)等)，低级烷基碱金属化物(如正丁基锂等)或有机胺如三低级烷基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。酸包括常见的质子酸或常见的路易斯酸。
该反应优选在冷却或加热条件下，例如在-60℃-150℃之间进行，优选在15℃至所用溶剂的沸点温度范围内进行。
化合物(2-a)或其盐与化合物(3)之间的缩合反应在有酸接受剂的存在下在适宜溶剂中进行。
化合物(2-a)的盐包括，例如碱金属盐等。
酸接受剂包括例如碱金属氢化物(如氢化钠)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、碱金属碳酸盐(如碳酸钾)、碱金属醇化物(如甲醇钠)、碱金属烷基氨基化物(如二异丙基氨基锂)或碱金属(如钠)。
活泼残基X包括例如卤原子(如氯、溴、碘等)，磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)等。
溶剂包括，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯等。
该缩合反应在冷却或加热条件下进行，例如在-60℃-100℃之间，优选在-60℃-20℃之间进行。
对于1摩尔化合物(2-a)或其盐而言，该反应中化合物(3)的用量为1-5摩尔。
起始化合物(4)可通过将式(6)化合物与式(7)化合物反应制备，
其中A环、R1、-COR31和-COR41定义如上，
其中B环和R2的定义如上。
起始化合物(4)还可通过将式(8)化合物与式(9)化合物反应制备，
Figure C9719334900192
其中A环和R1定义如上，
Figure C9719334900193
其中B环、R2、-COR31和-COR41定义如上。
化合物(6)与化合物(7)或者化合物(8)与化合物(9)之间的缩合反应在碱的存在下在适宜溶剂中进行。碱包括碱金属醇化物或碱金属烷基氨化物，如叔丁醇钾、甲醇钠，二异丙基氨基锂(LDC)等。溶剂包括例如低级醇(如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、苯等。
该反应在冷却或加热条件下，例如-30℃至所用溶剂的沸点温度范围内，更优选在15℃-80℃的温度下进行。
在起始化合物(6)中，其反式(E)-异构体可通过例如将化合物(8)与化合物(10)在碱的存在下在适宜溶剂中缩合制备，
其中-COR31和-COR41定义如上，
在起始化合物(6)中，顺式(Z)-并构体可通过相应的反式(E)-异构体的加成和消除反应制备，例如将亲核试剂(如苯硫酚)加成到化合物(6)的反式(E)-异构体上，然后在碱的存在下消除所得加成产物的亲核试剂。
在本发明说明书和权利要求书中，烷基和烷氧基是指分别含1-20个碳原子，优选含1-10个碳原子，更优选含1-6个碳原子的烷基或烷氧基。低级烷基或低级烷氧基是指这些基团分别含1-6个碳原子，优选含1-4个碳原子。环烷基是指含3-10个碳原子，优选含5-8个碳原子的这种基团。低级亚烷基二氧基是指该基团含1-4个碳原子。
实施发明的最佳方案
下列实施例旨在更详细地说明本发明，但不应当认为是对本发明构成限制。实施例1
(1)在冰冷却条件下，往香草醛(50g)的N，N-二甲基甲酰胺(600ml)溶液中加入62.5％氢化钠(13.9g)和环戊基溴(38.8ml)，该混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺，往残余物中加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取液洗涤并干燥，减压浓缩以除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到4-环戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(65g)。
收率：90％
IR：2960，1683，1583，1506，1266，1135，730cm-1
(2)将上述产物(10g)和琥珀酸二甲酯(8.0g)在叔丁醇(20ml)中的溶液加到叔丁醇钾(5.1g)的叔丁醇(50ml)溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。该反应混合物倾入水中，该混合物用二异丙基醚洗涤。用盐酸将该混合物的pH值调至pH1。该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥并减压浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷(100ml)，在冰冷却下往其中加入二异丙基乙基胺(11.8ml)和甲氧基甲基氯(3.9ml)，该混合物在室温搅拌1小时。往该混合物中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(E(-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲氧羰基甲基)丙烯酸甲酯(10.9g)。
收率：63％
IR：2957，1741，1710，1599，1513，1256，1145cm-1
(3)在0℃和氮气氛下，往苯硫酚(5.9ml)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入15％正丁基锂的己烷溶液(2.2ml)，将该混合物在室温搅拌30分钟。往该混合物中加入上述第(2)步得到的化合物(13.4g)四氢呋喃(100ml)溶液，将该混合物在室温搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液洗涤、干燥并减压浓缩以除去溶剂。该残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(2R*，3S*)-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲基甲氧羰基甲基-3-苯硫基丙酸甲酯(14.5g)。
收率：84％
IR：2957，1736，1585，1512，1265，1143cm-1
(4)在0℃往上述产物(14.5g)的氯仿(300ml)溶液中分次加入3-氯过苯甲酸(5.1g)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。往该混合物中加入氢氧化钙(10g)，将该混合物搅拌、过滤，滤液减压浓缩。往残余物中加入甲苯(300ml)，并将该混合物回流30分钟。减压浓缩该混合物，所得残余物经硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(Z)-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲氧羰基甲基)丙烯酸甲酯(9.0g)。
收率：67％
IR：2956，1744，1718，1600，1511，1144cm-1
(5)于-78℃和氮气氛下，将上述产物(10.3g)的四氢呋喃(100ml)溶液滴加到二异丙基氨基锂溶液(由二异丙基胺(4.6ml)和正丁基锂(20ml)在四氢呋喃(60ml)中制备)中，在同样温度下搅拌30分钟。于-100℃往该混合物中滴加苯甲醛(3.5g)的四氢呋喃(30ml)溶液，并将该混合物在同样温度下搅拌20分钟。往该混合物中加入氯化铵水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥并减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷(50ml)，并于0℃往其中加入三乙胺(11ml)和甲磺酰氯(2.5ml)，该混合物在室温搅拌1小时。将水加到混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(1Z，3E)-1-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-甲氧基甲氧羰基-4-苯基丁二烯(7.3g)。
收率：58％
IR：2957，1717，1597，1509，1264，1160，696cm-1
(6)往上述产物(7.3g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)，将该混合物在室温搅拌1小时。往该混合物中加入饱和氯化钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到(1Z，3E)-1-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基-丁二烯(6.1g)。
收率：92％
IR3500-3000(br.)，1958，1712，1690，1600，1509，1270，694cm-1
(7)往上述产物(0.75g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入羰基二咪唑(0.35g)，将该混合物在室温搅拌30分钟。往该溶液中加入28％氨水溶液(0.7ml)，将该混合物再于室温搅拌30分钟。往混合物中加入水，用氯仿萃取。将萃取液干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(1Z，3E)-1-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(0.48g)。其结构和物理性质如表1所示。
收率：64％
熔点：158-159℃实施例2
在0℃下，往实施例1-(6)获得的化合物(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)和氯甲酸异丁酯(0.14ml)，并将该混合物搅拌30分钟。往该溶液中加入4-吡啶甲基胺(0.11ml)，并搅拌30分钟。往该混合物中加入水，该混合物用氯仿萃取。将萃取液干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到(1Z，3E)-1-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-吡啶甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯(0.29g)。
收率：80％
(2)往上述产物(0.29g)中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，将该混合物用乙醚研制，得到(1Z，3E)-1-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-吡啶甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯盐酸盐(0.29g)。其结构和物理性质如表1所示。
收率：93％
熔点：105-130℃实施例3-4
以与实施例2相同的方式处理相应的起始化合物，得到如表1所示的化合物。
                              表1
Figure C9719334900231
实施例5
往实施例1-(7)获得的化合物(0.28g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(1ml)，在室温搅拌10分钟。该化合物用2N盐酸中和，用氯仿萃取。将萃取液干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(3Z，4E)-4-亚苄基-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基亚苄基)-吡咯烷-2，5-二酮(0.24g)。其结构和物理性质如表2所示。
收率：93％
熔点：203-204℃实施例6
(1)往实施例2-(2)获得的化合物(0.25g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1.1ml)，将该混合物在室温搅拌。往该混合物中加入水，用氯仿萃取。将萃取液干燥并减压浓缩除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到(3Z，4E)-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基亚苄基)-4-亚苄基-1-(4-吡啶甲基)-2，5-二酮(0.12g)。
收率：55％
(2)往上述产物(0.12g)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液，将该混合物用乙醚研制，得到(3Z，4E)-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基亚苄基)-4-亚苄基-1-(4-吡啶甲基)-吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐(90mg)。其结构和物理性质如表2所示。
收率：76％
熔点：117-130℃(分解)实施例7-8
以与实施例6相同的方式处理相应的起始化合物，得到如表2所示的化合物。实施例9
(1)在0℃下，往实施例1-(6)获得的化合物(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)和氯甲酸异丁酯(0.14ml)，将该混合物在0℃搅拌30分钟。往该混合物中加入N，N-二甲基亚乙基二胺(0.12ml)，搅拌30分钟。往该混合物中加入水，用氯仿萃取。萃取液经干燥并减压浓缩。往残余物中加入四氢呋喃(5ml)和2N氢氧化钠水溶液(0.7ml)，将该混合物在室温搅拌10分钟。往混合物中加入水，用氯仿萃取。萃取液经干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到(3Z，4E)-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基亚苄基)-4-亚苄基-1-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(0.25g)。
收率：76％
(2)往上述产物(0.25g)中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，该混合物用乙醚研制，得到(3Z，4E)-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基亚苄基)-4-亚苄基-1-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)-吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐(0.17g)。其结构和物理性质如表2所示。
收率：88％
熔点：95-110℃(分解)实施例10
以与实施例9相同的方式处理相应的起始化合物，得到如表2所示的化合物。
                              表2
Figure C9719334900251
实施例11
在0℃下，往甲基碘化镁的溶液(由镁(2.9g)和碘甲烷(7.5ml)制备)的乙醚(150ml)溶液中滴加4-环戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(17.6g)的四氢呋喃(40ml)溶液，将该混合物在室温搅拌1小时。在0℃下，往该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压浓缩，将残余物溶于乙腈(300ml)，并于0℃往其中加入氧化镁(55g)。将该混合物温热到室温，并搅拌3天。往该反应混合物中加入硅藻土(20g)并搅拌30分钟。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。残余物在冷己烷中结晶，得到4-乙酰基-1-环戊氧基-2-甲氧基苯(13.8g)。
收率：73.6％
熔点：55-56℃
(2)在室温往上述产物(9.7g)和(E)-亚苄基琥珀酸二甲酯(10g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加叔丁醇钾(4.8g)的叔丁醇溶液(100ml)。将该混合物在相同温度下搅拌1小时。往该反应混合物中加入二异丙基醚(200ml)，用水萃取。用浓盐酸将水层的pH调至pH1-2，该混合物再次用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压浓缩并收集2/5的残余物，将其溶于氯仿(100ml)。在室温往该混合物中加入数滴N，N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(1.8ml)，将该混合物回流30分钟。反应混合物用冰冷却，并滴加到氨水(20ml)的氯仿(50ml)溶液中，该混合物在室温搅拌30分钟。将水(50ml)加到反应混合物中，然后用氯仿萃取。将该萃取液减压浓缩，除去溶剂，该残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶丙酮＝20∶1)，在己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(0.42g)。
熔点：133-134℃实施例12-22
以与实施例11相同的方式处理相应的起始化合物，得到如表3-5列出的化合物。
                              表3
Figure C9719334900271
                              表4
                              表5
Figure C9719334900291
实施例23
(1)于20-25℃往叔丁醇钾(2.4g)的叔丁醇(25ml)溶液中滴加3，4，5-三甲氧基苯乙酮(5.0g)和(E)-亚苄基琥珀酸二甲酯(4.5g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。反应混合物倾入水中，该混合物用二异丙基醚洗涤。用盐酸将水层pH调至pH1，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝50∶1→20∶1)，得到1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(6.5g)，为(1E，3E)-异构体和(1Z，3E)-异构体的混合物形式。
收率：66.3％
IR：3420，2950，1720，1715.1690，1585.1240.1125，695cm-1
(2)往上述产物(6.5g)的氯仿(30ml)溶液中加入数滴N，N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(1.15ml)，将该混合物回流30分钟。于0℃将该溶液滴加到浓氨水(20ml)中，该混合物在室温搅拌30分钟。用氯仿萃取，将萃取液干燥并减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)。洗脱液浓缩并用乙醚结晶，过滤收集沉淀的结晶，并再用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到(1E，3E)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(2.6g)。其结构和物理性质示于表6。
收率：40.1％
熔点：155-157℃
(3)将上面步骤(2)获得的滤液减压浓缩，残余物用二异丙基醚结晶，然后用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(2.1g)。其结构和物理性质示于表5。
收率：32.4％
熔点：118-120℃实施例24
(1)往叔丁醇钾(14.5g)的叔丁醇(100ml)溶液中加入苯乙酮(15.5g)和琥珀酸二甲酯(27.1g)的混合物，将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，用二异丙基醚洗涤。用浓盐酸将水层pH调至pH2-3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥并减压浓缩。残余物溶于甲醇(150ml)，冰冷却条件下往其中滴加亚硫酰氯(12.5ml)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯洗涤，干燥并减压浓缩除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(E)-2-亚苄基-α-甲基琥珀酸二甲酯(18.6g)和(Z)-2-亚苄基-α-甲基琥珀酸二甲酯(6.2g)。
(E)-2-亚苄基-α-甲基琥珀酸二甲酯
收率：58％
油状产物
IR：2970，2940，2860，1745，1440，1270，1200，1180，1135，1060，770，705cm-1
(Z)-2-亚苄基-α-甲基琥珀酸二甲酯
收率：19％
油状产物
IR：2960，2920，2850，1740，1710，1440，1320，1250，1195，1170，1140，765，700cm-1
(2)将(E)-2-亚苄基-α-甲基琥珀酸二甲酯(5.0g)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(4.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到叔丁醇钾(2.3g)的叔丁醇(20ml)溶液中，并将该混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中并洗涤。用浓盐酸经水层pH调至pH2-3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并减压浓缩，残余物溶于氯仿(30ml)。往该混合物中加入亚硫酰氯(1.5ml)和三滴N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物回流30分钟。在冰冷却下将该混合物滴加到28％氨水溶液(20ml)中，该混合物在室温搅拌10分钟。将水加到该混合物中，用氯仿萃取。萃取液经干燥并减压浓缩除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(1E，3E)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-甲基-4-苯基丁二烯(4.7g)。其结构和物理性质示于表6。
收率：57％
熔点：156-157℃
                          表6
Figure C9719334900311
实施例25
以实施例24-(2)的相同方式处理实施例24-(1)中获得的(Z)-2-亚苄基-α-甲基琥珀酸二甲酯(5.3g)，得到(1E，3Z)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-甲基-4-苯基丁二烯(6.7g)。其结构和物理性质示于表7。
收率：76％
熔点：141-143℃
                            表7实施例26
于0℃往实施例11-(2)获得的化合物(0.32g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.6ml)，将该混合物搅拌10分钟。往反应混合物中加入2N盐酸(3.6ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶丙酮＝10∶1)，用乙醚结晶，得到(3Z，4E)-4-亚苄基-3-(4-环戊氧基-3-甲氧基-α-结晶亚苄基)-吡咯烷-2，5-二酮(0.17g)。其结构和物理性质示于表8。
收率：58.0％
熔点：193-194℃实施例27-38
以实施例26的相同方法处理相应的起始化合物，得到表8-10中列出的化合物。
                             表8
                            表9
Figure C9719334900341
                              表10实施例39-43
以实施例1的相同方法处理相应的起始化合物，得到表11中列出的化合物。
                             表11实施例44-48
以实施例5的相同方法处理相应的起始化合物，得到表12中列出的化合物。
                            表12实施例49
(1)将香草醛(100g)溶于氯仿(800ml)，在室温搅拌的同时往其中吹入氯气约1小时，得到白色固体。将压缩空气吹入该混合物中以除去其中溶解的氯气，过滤收集沉淀固体、洗涤并干燥。浓缩母液，用乙醚研制，过滤收集沉淀，洗涤并干燥。将开始得到的沉淀固体和如此得到的粉末合并，得到3-氯香草醛(115.25g)。
收率：94.0％
熔点：163℃
(2)将上述产物(62g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(600ml)，室温下往其中加入碳酸钾(91.8g)和碘甲烷(37.2ml)并将该混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物浓缩，往其中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经洗涤、干燥并减压浓缩除去溶剂，得到3-氯-4，5-二甲氧基苯甲醛(65.15g)。
收率：97.7％
熔点：54℃
(3)在氮气氛下，往镁(11.87g)在乙醚(500ml)的溶液中逐渐滴加碘甲烷(30.4ml)的乙醚(100ml)溶液。添加完毕后，将该混合物搅拌30分钟直至回流充分。冰冷却下，往该混合物中滴加上述步骤(2)得到的化合物(70g)的四氢呋喃(400ml)溶液。将该混合物温热到室温并搅拌30分钟。往该反应混合物中加入少量水，使反应停止。往反应混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤、干燥并减压浓缩除去溶剂，得到3-氯-4，5-二甲氧基-1-(1-羟乙基)苯(75g)。
将上述产物(75g)溶于乙腈(500ml)并往其中加入氧化镁(400g)，将该混合物在室温搅拌过夜。将硅藻土加到反应混合物中，搅拌1小时。将该混合物滤过硅藻土滤垫，浓缩母液。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，用己烷重结晶，得到3-氯-4，5-二甲氧基苯乙酮(62.0g)。
收率：82.8％
熔点：47-49℃
(4)在室温下将上述产物(11.3g)和琥珀酸二甲酯(11.54g)的四氢呋喃(50ml)溶液逐渐滴加到叔丁醇钾(6.5g)的叔丁醇(30ml)溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时，温热到70℃，然后搅拌1小时。将该反应混合物冷却，倾入冰水中，再次溶于二异丙基醚进行纯化，然后该混合物用水萃取。水层pH用浓盐酸调至2-3。游离羧酸用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并减压浓缩，得到琥珀色油状4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸。
在0℃将如此获得的产物溶于二氯甲烷(100ml)，并往其中加入二异丙基乙基胺(11.0ml)和甲氧基甲基氯(4.8ml)，将该混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物浓缩并往其中加入柠檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥、并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-2∶3)，得到(Z)-4-(3-氯-4，5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯(3.18g)和(E)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯(9.12g)。
(Z)-4-(3-氯-4，5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯：
收率：16.2％
IR：1735，1563，1491，1148，932cm-1
(E)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯：
收率：46.5％
IR：1738，1562，1491，1146，932cm-1
(5)在0℃往二异丙基胺(1.33ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中逐渐滴加1.6N正丁基锂的己烷(5.91ml)溶液，在相同温度下将该混合物搅拌30分钟。将溶液冷却到-78℃并往其中逐渐滴加(Z)-4-(3-氯-4，5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯(2.94g)的四氢呋喃(20ml)溶液，将该混合物在同样温度下继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-90℃，然后往其中逐渐滴加异烟醛(isonictinaldhyde)(1.01g)的四氢呋喃(10ml)溶液并将该混合物于-90℃搅拌20分钟。往该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层经洗涤、干燥并减压浓缩除去溶剂，得到(Z)-4-(3-氯-4，5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-2-(4-吡啶羟甲基)-3-丁烯酸甲氧基甲基酯。
将上述产物溶于二氯甲烷(50ml)，在0℃往其中加入三乙胺(7.54ml)和甲磺酰氯(0.977ml)。使该混合物温热到室温并搅拌过夜。往该混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.18ml)，将该混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加入水。用乙酸乙酯萃取，经洗涤、干燥并减压浓缩除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶丙酮＝6∶1)，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-甲氧基甲氧羰基-4-(4-吡啶基)-丁二烯(2.007g)。
收率：55.1％
IR：1720，，1594，1563，1490，1253，1047，927cm-1
(6)在0℃往上述产物(2.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入12N盐酸(2.0ml)，将该混合物在室温搅拌2小时。该反应混合物用冰冷却并用2N氢氧化钠水溶液将pH调至4-5，用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥并减压浓缩，得到黄色固体(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(4-吡啶基)-丁二烯。
将上述产物溶于二氯甲烷(20ml)，在冰冷却下往其中加入三乙胺(0.67ml)和氯甲酸异丁酯(0.62ml)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在0℃往其中加入28％氨水溶液(2.8ml)。将该混合物在0℃搅拌30分钟。将稀释2倍的饱和氯化钠水溶液加到反应混合物中，用氯仿萃取。萃取液经干燥、减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯(1.498g)。
收率：83.0％
IR；1720，1676，1595，1240，1047，999，855cm-1
如此获得的产物是基于1位双键的立体异构体的混合物，Z-异构体和E-异构体的比例为2.5∶1。
(7)通过硅胶柱色谱纯化并分离(洗脱液：氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯。其结构和物理性质如表13中所示。实施例50-53
以实施例49的相同方法处理相应的起始化合物，得到表13中列出的化合物。
                              表13实施例54
(1)将实施例49-(7)获得的化合物(800mg)溶液四氢呋喃(20ml)中，冰冷却下往其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.48ml)。使该混合物温热到室温并搅拌1小时。往反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝20∶1)，并进一步用己烷和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到(3Z，4E)-3-(3-氯-4，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)-吡咯烷-2，5-二酮(82mg)。
收率：11.1％
熔点：＞194℃(分解)
IR：1721，1599，1491，1328，1049cm-1
(2)将上述产物(75mg)溶于四氢呋喃(1ml)和二噁烷(1ml)的混合液中，往其中加入4N氯化氢的二噁烷(0.054ml)溶液并使该混合物在室温结晶，得到浅黄色固体。将该混合物减压浓缩除去溶剂，残余物用乙醚研磨，所得固体进一步在室温下在甲醇和乙醚的混合液中搅拌，结晶得到(3Z，4E)-3-(3-氯-4，5-二甲氧基-α-结晶亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)-吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐(70mg)。其结构和物理性质如表14中所示。
收率：85.3％
熔点：＞200℃(分解)
IR：1728，1634，1491，1312cm-1实施例55-58
以实施例54的相同方法处理相应的起始化合物，得到表14中列出的化合物。
                            表14
Figure C9719334900431
实施例59
(1)在室温和搅拌下，往叔丁醇钾(16.9g)的叔丁醇(150ml)溶液中滴加苯甲醛(15.9g)和琥珀酸(26.3g)的叔丁醇(20ml)溶液。并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水(200ml)中，用异丙醚萃取。将水层pH调至2-3，用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥并交易所浓缩。残余物溶于甲苯(50ml)和乙二醇单甲醚(50ml)的混合液中，在0℃往其中滴加亚硫酰氯(16.4ml)。使该混合物在室温放置过夜，将混合物减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到(E)-3-甲氧羰基-4-苯基-3-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(26.9g)。
收率：65％
(2)在室温下将上述产物(14g)和3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(11.1g)的叔丁醇(100ml)溶液滴加到叔丁醇钾(6.2g)的叔丁醇(40ml)溶液中，使该混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物倾入水中，用二异丙基醚萃取。水层pH用盐酸调至2-3，用乙酸乙酯萃取。星期一洗涤、干燥并减压浓缩除去溶剂。残余物用乙醚洗涤，得到(E)-2-[(E)-3-环戊氧基-4-甲氧基亚苄基]-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲基酯(23.4g)。
收率：67％
(3)往上述产物(5.0g)的氯仿(100ml)溶液中加入数滴N，N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(0.82ml)，使该混合物回流30分钟。在冰冷却和剧烈搅拌下将该溶液滴加到2-吡啶甲基胺中。该混合物再搅拌30分钟。将有机层分离、洗涤并干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(1E，3E)-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基亚苄基)-2-(2-甲氧基乙氧羰基)-3-(2-吡啶甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯(2.7g)。
收率：24％
(4)往上述产物(2.7g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4N氯化氢的二噁烷(1.33ml)溶液，将该混合物搅拌10分钟。将该混合物减压浓缩除去溶剂，残余物用异丙醚结晶，得到(1E，3E)-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基亚苄基)-2-(2-甲氧基乙氧羰基)-3-(2-吡啶基甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯盐酸盐(1.9g)。其结构和物理性质如表15中所示。
收率：66％
熔点：167-168℃实施例60-85
以实施例59的相同方法处理相应的起始化合物，得到表15-20中列出的化合物。
                             表15
                             表16
                             表17
Figure C9719334900471
                             表18
                             表19
                             表20
Figure C9719334900501
实施例86
(1)往实施例59-(4)获得的产物(1.17g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)，将该混合物在室温搅拌10分钟。往混合物中加入2N盐酸，该混合物减压浓缩。将氯仿加到残余物中，该混合物经洗涤、干燥并减压浓缩，得到(3E，4E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基亚苄基)-4-亚苄基-1-(2-吡啶甲基)-吡咯烷-2，5-二酮(1.1g)。
收率：98％
(2)在0℃往上述产物(1.1g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入4N氯化氢的二噁烷(0.7ml)溶液，并将该混合物搅拌10分钟。将该混合物减压浓缩，残余物用乙醚结晶，得到(3E，4E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基亚苄基)-4-亚苄基-1-(2-吡啶甲基)-吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐(1.1g)。其结构式和物理性质如表21所示。
收率：88％
熔点：134-135℃实施例87-103
以实施例86的相同方法处理相应的起始化合物，得到表21-24中列出的化合物。
                             表21
Figure C9719334900511
                             表22
Figure C9719334900521
                             表23
                             表24实施例104-107
以实施例23-(1)的相同方法处理相应的起始化合物，所得产物经硅胶柱色谱纯化分离，从混合物中得到(1E，3E)-异构体，将其进一步以实施例2的相同方式处理，得到表25中列出的化合物。实施例108
以实施例23-(1)和-(2)的相同方法处理相应的起始化合物，得到表25中列出的化合物。
                                 表25
Figure C9719334900551
实施例109-111
以实施例6的相同方法处理相应的起始化合物，得到表26中列出的化合物。实施例112
以实施例5的相同方法处理相应的起始化合物，得到表26中列出的化合物。
                             表26实施例113-116
以实施例11的相同方法处理相应的起始化合物，得到表27中列出的化合物。
                             表27
Figure C9719334900571
实施例117-130
以实施例1-(1)→(6)的相同方法处理相应的起始化合物，得到表28-29中列出的化合物。
                             表28
                             表29
Figure C9719334900591
实施例131-144
以实施例1-(1)、-(2)、-(5)和-(6)或实施例23的相同方法处理相应的起始化合物，得到表30-31中列出的化合物。
                             表30
Figure C9719334900611
                             表31
Figure C9719334900621
实施例145
(1)将3，5-二甲氧基苯乙酮(246g)和(E)-亚苄基琥珀酸二甲酯(320g)溶于叔丁醇(1300ml)中，在室温下往其中加入叔丁醇钾(168.6g)并搅拌。使该混合物冷却到室温，并将混合物在该温度下搅拌2小时。往反应混合物中加入水(3 L)和二异丙基醚(700ml)，分离水层。往剩余有机层中加入水，分离水层。将水层合并，其pH用浓盐酸调至2-3。所得油状产物用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥并浓缩，得到油状1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(580g)，该产物是(1Z，3E)-异构体和(1E，3E)-异构体的混合物。将如此获得的油状产物溶于二异丙基醚-己烷中，该混合物在室温搅拌，收集沉淀。往结晶中加入乙酸乙酯(1L)，将该混合物加热到80℃，过滤收集剩余结晶，得到(1E，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(与实施例135的化合物相同)(117g)。将母液(滤液)浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯(700ml)，接种(1Z，3E)-异构体。将该混合物搅拌，收集沉淀结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(与实施例121的化合物相同)(192g)。
(2)将(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(487g)溶于二氯甲烷(1000ml)，往其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)。往该混合物中滴加噁唑基氯(133.3ml)，然后搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于四氢呋喃(4L)，并于0℃往其中滴加三乙胺(214ml)和1-氨基-4-甲基哌嗪(168mg)的混合物。该反应混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥、浓缩，残余物用二异丙基醚结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯(490g)。
收率：81％
熔点：117-121℃
(3)将上述产物(268g)溶于氯仿(125ml)，于0℃往其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(125ml)溶液。将该混合物倾入冷乙醚中，过滤收集沉淀结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯·一盐酸盐(278g)(与实施例147的化合物相同)。
收率：97％
熔点：＞234℃(分解)实施例146
将实施例145-(1)获得的(1E，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(114g)悬浮于叔丁醇中，往其中加入叔丁醇钾(40.1g)并搅拌。使该反应混合物冷却到室温，并再搅拌2小时。将该反应混合物以与实施例145相同的方式处理，得到(1E，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(与实施例135的化合物相同的化合物)(32g)和(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(与实施例121的化合物相同的化合物)(61.5g)。实施例147-174
以与实施例11相同的方式处理相应的起始化合物，得到表32-36中列出的化合物。
                              表32
Figure C9719334900651
                              表33
                              表34
Figure C9719334900671
                              表35
Figure C9719334900681
                              表36实施例175-179
以与实施例49相同的方式处理相应的起始化合物，得到表37中列出的化合物。
                              表37
Figure C9719334900701
实施例180
(1)将叔丁醇钾(14.2g)溶于叔丁醇(120ml)中，往其中滴加3，5-二甲氧基苯甲醛(20g)和琥珀酸二甲酯(21.1g)的四氢呋喃溶液。将该混合物在室温搅拌30分钟，将水和异丙基醚加到该混合物中。分离水层，剩余的有机层用水萃取。合并水层，其pH用浓盐酸调至2-3。所得油状产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥并减压浓缩，得到油状产物4-(3，5-二甲氧基苯基)-3-羧基-3-丁烯酸甲酯(42g)。
(2)将上述产物溶于甲醇(200ml)，往其中加入浓硫酸(2ml)，将该混合物回流13小时。将反应混合物浓缩并往其中加入水和乙醚。收集有机层，洗涤、干燥并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，得到(E)-2-(3，5-二甲氧基亚苄基)琥珀酸二甲酯(18.4g)。
收率：52％
(3)将上述产物(18.4g)和3，5-二甲氧基苯乙酮(11.83g)溶于叔丁醇(70ml)，往其中加入叔丁醇钾(8.42g)并搅拌。将该混合物在室温搅拌2小时并往其中加入水和异丙醚。分离水层，剩余的有机层用水萃取。合并水层，其pH用浓盐酸调至2-3。所得油状产物用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥并减压浓缩。将异丙醚加到残余物中，过滤收集沉淀的结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3，5-二甲氧基苯基)丁二烯(4.74g)。
收率：17.1％
(4)将母液(滤液)浓缩，将异丙醚加到残余物中。该混合物在室温搅拌，收集沉淀结晶，得到(1Z，3E)-异构体和(1E，3E)-异构体的混合物形式的1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3，5-二甲氧基苯基)丁二烯(9.2g)。
收率：33.3％
(5)将上述混合物(9.0g)悬浮于叔丁醇(50ml)中，往其中加入叔丁醇钾(2.51g)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后加入水和12N盐酸酸化。该混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取液干燥并浓缩。往该残余物中加入异丙醚(30ml)，使该混合物在0℃搅拌。收集沉淀的结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3，5-二甲氧基苯基)丁二烯(3.6g)。
收率：13.0％
熔点：137-140℃
IR：1724，1670，1591，1423，1206，1156cm-1
(6)将(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3，5-二甲氧基苯基)丁二烯(1.70g)溶于二氯甲烷(20ml)，往其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(0.4ml)。将该混合物在室温搅拌1小时，并浓缩。往残余物中加入四氢呋喃(20ml)并将该混合物滴加到1-甲基哌嗪(462mg)和三乙胺(0.65ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中并在0℃搅拌30分钟。往该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有机层。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、干燥并尿酸。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)丁二烯(2.0g)。
收率：99.2％
IR：1727，1591，1425，1200，1155cm-1
(7)将上述产物(2.0g)溶于氯仿(10ml)，于0℃往其中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(1.05ml)，并将该混合物搅拌数分钟。往该反应混合物中加入乙醚并搅拌。过滤收集沉淀结晶，得到(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)丁二烯·一盐酸盐(1.70g)。其结构和物理性质如表38中所示。
收率：79.5％
熔点：＞133℃(分解)
IR：3436，1725，1591，1425，1206，1156cm-1实施例181-183
以与实施例180相同的方式处理相应的起始化合物，得到表38中列出的化合物。
                              表38
Figure C9719334900731
实施例184
以与实施例26相同的方式处理相应的起始化合物，得到表39中列出的化合物。
                              表39
Figure C9719334900741
实施例185-189
以与实施例11相同的方式处理相应的起始化合物，得到表40中列出的化合物。
                              表40
Figure C9719334900751
工业实用性
本发明的丁二烯衍生物(1-a)、酰氨基丁二烯衍生物(1-b)和吡咯烷衍生物(2)及它们的可药用盐显示出了极佳的PAI-1抑制活性，因此它们可用于预防或治疗各种血栓，如心肌梗塞、房纤维化的房内血栓、动脉硬化、心绞痛、中风、肺梗塞形成、深部静脉血栓(DVT)、弥漫性血管内凝血症(DIC)、糖尿病综合症、经皮穿刺冠脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄等。
此外，本发明的化合物(1-a)、(1-b)和(2)还显示出作为药物的极佳生物利用度、安全性、和稳定性，并因此它们具有较低的药物毒性和较高的安全性。在本发明的化合物(1-b)中，尤其是基于B环双键的反式(E)-构象和基于A环双键的顺式(Z)-构象的化合物显示出(i)在水中的溶解度高，(ii)具有较高的肝脏代谢稳定性，(iii)对肝脏和染色体具有较低的毒性和(iv)具有较高的光稳定性。

Claims (14)

1.式(1-a)的丁二烯衍生物或其可药用盐：
Figure C9719334900021
其中A环是取代的苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、二-低级烷基氨基和卤原子，
B环是任选地被桥氧基取代的吡啶，或取代的或未取代的苯环，苯环的取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二-低级烷基氨基，
基于连接B环双键的构象是反式(E)-构象，基于连接A环双键的构象是顺式(Z)-构象；
R1是低级烷基，
R2是氢原子，
-COR32是酯化的羧基，其中酯残基包括低级烷基或低级烷氧基取代的低级烷基，和
COR42是羧基。
2.式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可药用盐：
Figure C9719334900022
其中A环是取代苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、二-低级烷基氨基和卤原子，
B环是任选地被桥氧取代的吡啶，或取代的或未取代的苯环，苯环的取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二-低级烷基氨基，
基于连接B环双键的构象是反式(E)-构象，基于连接A环双键的构象是顺式(Z)-构象；
R1是低级烷基，
R2是氢原子，
-COR33是可酯化的羧基，其中酯残基包括低级烷基或低级烷氧基取代的低级烷基，和
-COR43是可任选地被取代基取代的氨基甲酰基，所述取代基选自：吡啶基、氧基取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低级烷氧基取代的吡啶基、低级烷基取代的哌啶基、低级烷基取代基的哌嗪基、被低级烷基和氧基取代的哌嗪基、低级烷基取代的异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低级烷基、氧基取代的吡啶基低级烷基、二-低级烷基苯基、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基、羟基低级烷基和二-低级烷氨基。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中A环是被2个或3个选自低级烷氧基、硝基、羟基、二-低级烷氨基和卤原子的基团取代的苯基；B环是吡啶环、苯环、或低级亚烷基二氧基取代的苯环；-COR33为低级烷氧羰基或低级烷氧基取代的低级烷氧羰基。
4.权利要求2或3的化合物或其可药用盐，其中A环是被两或三个选自甲氧基、环戊氧基、硝基、羟基、二甲氨基和氯原子的基团取代的苯环；R1是甲基；基团-COR33是甲氧羰基、异丙氧羰基或2-甲氧基乙氧羰基；基团-COR43是可任意地被取代基取代的氨基甲酰基，所述取代基选自吡啶基甲基、2-氨基吡啶基、吡啶基、1-氧代吡啶基、4-甲基哌嗪基、4-甲基-4-氧代哌嗪基、1-甲基哌啶基、5-甲基异噁唑基、3-吡唑基、1，3，4-三唑基、1-氧代吡啶基甲基、二甲氨基乙基、羟乙基和二甲氨基。
5.权利要求2的化合物或其药用盐，其选自
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁二烯；
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(3-吡啶基基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；和
(1Z，3E)-1-甲基-1-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯；或它们的可药用盐。
6.权利要求2的化合物或其药用盐，其为(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯，或其可药用盐。
7.权利要求2的化合物或其药用盐，其为(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁二烯，或其可药用盐。
8.式(2)的吡咯烷衍生物或其可药用盐：
其中A环是取代的苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、二-低级烷基氨基和卤原子，
B环是任选被桥氧基取代的吡啶，或取代的或未取代的苯环，苯环的取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，
基于连接B环双键的构象是反式(E)-构象，基于连接A环双键的构象是顺式(Z)-构象，
R1是低级烷基，
R2是氢原子，
R5是氢原子、吡啶基取代的低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基，或低级烷基取代的哌嗪基。
9.权利要求8的化合物或者它们的可药用盐，其中A环是被两或三个选自低级烷氧基、硝基、羟基、二低级烷氨基和卤原子的基团取代的苯环，B环是吡啶环、苯环或低级亚烷基二氧基取代的苯环。
10.权利要求8或9的化合物或者它们的可药用盐，其中A环是被两或三个选自甲氧基、环戊氧基、硝基、羟基、二甲氨基和氯原子的基团取代基的苯环，R1是甲基，R5是氢原子、吡啶甲基、二甲氨基乙基、羟乙基、二甲氨基或4-甲基哌嗪基。
11.权利要求8的化合物或其药用盐，选自
(3Z，4E)-3-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-亚苄基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-2，5-二酮；
(3Z，4E)-3-(3-氯-4，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；
(3Z，4E)-3-(3-甲氧基-4-环戊氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；
(3Z，4E)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基亚甲基)吡咯烷-2，5-二酮；和
(3Z，4E)-3-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-4-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-2，5-二酮；或它们的可药用盐。
12.一种制备式(1-a)的丁二烯衍生物或其可药用盐的方法，
Figure C9719334900051
其中A环是取代的苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、二低级烷基氨基和卤原子，
B环是任选地被桥氧基取代的吡啶环，或取代的或未取代的苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二低级烷基氨基，
基于连接B环双键的构象是反式(E)-构象，基于连接A环双键的构象是顺式(Z)-构象；
R1是低级烷基，
R2是氢原子，
-COR32是酯化的羧基，其中酯残基包括低级烷基或低级烷氧基取代的低烷基，和-COR42为羧基；
该方法包括使用酸或碱处理式(4)的二酯化合物：
Figure C9719334900061
其中A环、B环、双键的构象、R1和R2定义如上，并且基团-COR31和基团-COR41相同或不同并且各自是酯化的羧基，任选地，随后可将产物转化为其可药用盐。
13.一种制备式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可药用盐的方法，
Figure C9719334900062
其中A环是取代苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、二-低级烷基氨基和卤原子，
B环是任选地被桥氧取代的吡啶或取代的或未取代的苯环，其取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二-低级烷基氨基，
基于连接B环双键的构象是反式(E)-构象，基于连接A环双键的构象是顺式(Z)-构象；
R1是低级烷基，
R2是氢原子，
-COR33是可酯化的羧基，其中酯残基包括低级烷基或低级烷氧基取代的低级烷基，和
-COR43是可任选地被取代基取代的氨基甲酰基，所述取代基选自：吡啶基、氧基取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低级烷氧基取代的吡啶基、低级烷基取代的哌啶基、低级烷基取代基的哌嗪基、被低级烷基和氧基取代的哌嗪基、低级烷基取代的异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低级烷基、氧基取代的吡啶基低级烷基、二-低级烷基苯基、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基、羟基低级烷基和二-低级烷氨基；
该方法包括将式(1-a)的丁二烯化合物或其盐或其活性衍生物：
其中A环、B环、双键构象、R1和R2定义如上，基团-COR32和基团-COR42中的一个是羧基，另一个是酯化或未酯化的羧基，与式(5)化合物反应
     H-R40          (5)
其中R40是取代或未取代的氨基，其取代基为吡啶基、氧基取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低级烷氧基取代的吡啶基、低级烷基取代的哌啶基、低级烷基取代基的哌嗪基、被低级烷基和氧基取代的哌嗪基、低级烷基取代的异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低级烷基、氧基取代的吡啶基低级烷基、二-低级烷基苯基、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基、羟基低级烷基和二-低级烷氨基，任选地，随后可将产物转化为其可药用盐。
14.一种制备式(2)的吡咯烷衍生物或其可药用盐的方法，
其中A环是取代苯环，其取代基选自低级烷基、烷氧基、硝基、羟基、二-低级烷基氨基和卤原子，
B环是任选地被桥氧取代的吡啶，或取代的或未取代的苯环，苯环的取代基选自低级烷氧基、低级亚烷基二氧基和二-低级烷基氨基，
基于连接B环双键的构象是反式(E)-构象，基于连接A环双键的构象是顺式(Z)-构象；
R1是低级烷基，
R2是氢原子，
R5是氢原子、吡啶基取代的低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基，或低级烷基取代的哌嗪
该方法包括使式(1-c)化合物或其盐进行分子内环化反应，
其中A环、B环、双键构象、R1和R2定义如上，基团-COR34和基团-COR44中的一个是被酯化或未酯化的羧基，另一个是氨基甲酰基任选地被下列一个基团取代：吡啶基、氧基取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低级烷氧基取代的吡啶基、低级烷基取代的哌啶基、低级烷基取代基的哌嗪基、被低级烷基和氧基取代的哌嗪基、低级烷基取代的异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低级烷基、氧基取代的吡啶基低级烷基、二-低级烷基苯基、吗啉代苯基、低级烷基哌嗪基羰基苯基、羟基低级烷基和二-低级烷氨基；
或将式(2-a)化合物或其盐：
Figure C9719334900082
其中A环、B环、双键的构象、R1和R2定义如上，与式(3)化合物反应制备，
        R51-X         (3)
其中R51是吡啶基取代的低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基或低级烷基取代的哌嗪基，并且X是活性残基，任选地随后可将产物转化为其可药用盐。
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