CN1446200A - 芳基苯基环丙基硫醚衍生物及其作为抑制细胞粘附的抗炎和免疫抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的用于治疗炎性疾病和免疫疾病的含有环丙烷的二芳基硫醚，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及抑制哺乳动物炎症或免疫反应的方法。

Description

芳基苯基环丙基硫醚衍生物 及其作为抑制细胞粘附的抗炎和免疫抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗炎性疾病和免疫疾病的化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及抑制哺乳动物炎症或免疫反应的方法。
背景技术
炎症导致包括伴随血管通透性提高的血管舒张和流体与血浆蛋白渗出的一连串事件。这种血管整体性的破坏先于炎性细胞的渗透或者与之同时发生。产生于初始损害部位的炎性介体适于将炎性细胞补充到受伤部位。这些介体(趋化因子如11-8，MCP-1，MIP-1和RANTES，补体片段和脂类介体)对白细胞具有趋化活性，并将炎性细胞吸引到发炎的受伤部位。这些导致白细胞循环并定位于发炎部位的趋化介体要求细胞在精确的位置穿越血管的内皮。这种白细胞的补充是通过被称作细胞粘附的过程来实现的。
细胞粘附是通过一系列平行调整的步骤来进行的，首先使白细胞粘附在血管内皮的特定区域，然后穿越内皮屏障迁移至发炎的组织(Springer，T.A.，1994，″Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and LeukocyteEmigration：The Multistep Paradigm″，Cell.76：301-314；Lawrence，M.B.，andSpringer，T.A.，1991，″Leukocytes′Roll on a Selectin at Physiologic FlowRates：Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins″，Cell，65：859-873；von Adrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E，和Butcher，E.C.，1991，″Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation″，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，88：7538-7542；和Ley，K.，Gaehtgens，P.，Fennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.and Rosen，S.D.，1991，″Lectin-Like Cell Adhesion Moleculel Mediates Rollingin Mesenteric Venules in vivo″，Blood，77：2553-2555)。这些步骤以粘附分子族为介导，所述粘附分子有如整联蛋白，Ig超基因族成员，以及表达在循环白细胞表面和血管内皮细胞上的选择蛋白。第一步骤包括白细胞沿着血管内皮细胞旋转并镶衬于发炎区。该旋转步骤是通过白细胞表面寡糖如唾液酸化的Lewis-X抗原(SLex)与表达在发炎区内皮细胞表面上的选择蛋白分子之间的相互作用来介导的。该选择性蛋白分子并非正常地表达在内皮细胞的表面上，而是通过炎性介体如TNF-岷桶紫赴々浣樗-1的作用诱导的。旋转降低了发炎区域中循环白细胞的速度，并且使细胞更牢固地粘附在内皮细胞上。这种牢固的粘附是通过存在于旋转白细胞表面的整联蛋白分子与其存在于内皮细胞表面的反受体(Ig超家族分子)之间的相互作用来实现的。Ig超家族分子或者CAM(细胞粘附分子)或者未表达或者以低水平表达在正常的血管内皮细胞上。与选择蛋白一样，CAM也是通过TNF-α和IL-1等炎性介体的作用诱导的。粘附过程中的最终事件是白细胞通过内皮细胞屏障的外渗及其沿趋化梯度到发炎部位的迁移。这种迁移是通过白细胞整联蛋白由低活性状态到高活性状态的转化来介导的。粘附过程取决于介导白细胞旋转并将其牢固地粘附在血管内皮上的选择蛋白和血管内皮细胞表面上CAM的表达。
内皮细胞上的细胞间粘附分子ICAM-1(cd54)与白细胞上的整联蛋白LFA-l的相互作用在内皮白细胞的接触中起重要作用。高度亲和LFA-1的白细胞通过与ICAM-1的相互作用粘附在内皮细胞上，同时开始了从血管系统到周围组织的外渗过程。因而，阻断ICAM-1/LFA-1相互作用的药剂抑制炎性反应中的这些早期步骤。根据这种背景，ICAM-1击倒的大鼠具有许多异常的炎性反应。
本发明公开了结合在LFA-1的相互作用-功能区(1-功能区)进而通过阻断LFA-1与ICAM-1，ICAM-3及其它粘附分子的相互作用而中止内皮细胞-白细胞粘附的化合物。这些化合物可用于治疗或预防其中白细胞运输起重要作用的疾病，特别是急慢性炎性疾病，自身免疫疾病，瘤转移，同种异体移植物的排斥，以及再灌注性伤害。
发明概述
本发明涉及具有下列结构的化合物
Figure A0181408900091
                        式I
其中R1，R2，R3，R4和R5每个独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，硝基，环烷基和醛；条件是至少一个R1或R3选自
Figure A0181408900092
顺式-环丙烷甲酸                   反式-环丙烷甲酸
Figure A0181408900093
其中R6和R7每个独立地选自氢，烷基，羧基，羟烷基和羰基烷基；R8和R9每个独立地选自氢，烷基，羧烷基，烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；且R10和R11每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R10和R11可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选地被一个或多个取代基R15所取代，每个取代基R15独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；而且其中A为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基具有至少一个取代基R12，其中R12选自氢，卤素，烷基，芳基，卤代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羟烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，杂环基，杂环基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，环烷氧基，羧烷氧基，羟烷基氨基羰基，氰基，氨基，羧硫代烷氧基，羰基环烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式-肉桂酰基，杂环基烷基氨基和杂环基烷基氨基羰基；其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R15被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代；或者其药学上可接受的盐，旋光异构体或前药。
本发明优选的式I的化合物具有以″顺式-环丙烷酰胺″或″反式-环丙烷酰胺″的R3；R4和R5每个独立地为氢或烷基；且R1和R2每个独立地为氢，卤素，卤代烷基或硝基。
本发明还涉及具有下列结构的化合物
Figure A0181408900101
                          式II
其中p为1～5的整数；q为1～4的整数；R12和R13，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；而且，R10和R11每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R10和R11可以结合形成3～7员杂环基环，所述的环任选地被一个或多个取代基R15所取代，其中R15在各种情况下均独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；其中R10，R11，R12，R13和R15被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代；或者其药学上可接受的盐，旋光异构体或前药。
优选当式II的化合物具有结合形成3～7员杂环基环的R10和R11时，该环可以为哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷或氮杂环丁烷；p可以为1；q可以为1或2；R13，在各种情况下，可以为卤素或卤代烷基；且R12可以为卤素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基或杂环基。
最优选的本发明的化合物是具有下列结构的化合物
                         式III
其中环Q代表3～7员杂环基环；环T代表5～7员杂环基环；r为1～3的整数；s为1～5的整数；n为1～4的整数；R1和R2，每个独立地选自氢，卤素和卤代烷基；R14和R15，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基和羧基；而且其中R1，R2，R14和R15被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代。
对于本发明最优选的式III的化合物，环T可以为吡咯烷，n可以为3；且环Q可以为3～7员杂环基环如哌啶或吗啉。
上面结构式I所示的化合物可以通过合成方法或代谢方法来制备。通过代谢方法制备本发明化合物的方法包括那些存在于人或动物体中(体内)的过程或者存在于体外的过程。
本发明还涉及其中需要抑制炎症或免疫反应的治疗或预防方法，该方法包括给药治疗量的式I的化合物，以及涉及包含式I化合物及药学上可接受载体的药物组合物。
发明的详细说明
                         术语的定义
本文所使用的术语″烷酰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的烷基。
本文所使用的术语″烷酰基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的烷酰基。
本文所使用的术语″烷酰基氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷酰基氨基。
本文所使用的术语″烷酰氧基″是指通过氧基连接在母体分子基团上的烷酰基。
本文所使用的术语″烷酰氧基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷酰氧基。
本文所使用的术语″烷氧基″是指通过氧原子连接在母体分子基团上的烷基。
本文所使用的术语″烷氧基烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的烷氧基。
本文所使用的术语″烷氧基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷氧基。
本文所使用的术语″烷氧基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的烷氧基。
本文所使用的术语″烷氧基羰基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷氧基羰基。
本文所使用的术语″烷基″是指通过从链烷烃除去一个氢原子而衍生的具有1～10个碳原子的饱和直链或支链基团。
本文所使用的术语″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基″是指被一个烷基和一个烷氧基羰基烷基取代的氨基。
本文所使用的术语″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷基(烷氧基羰基烷基)氨基。
本文所使用的术语″亚烷基″是指通过去从直链或支链烷烃除两个氢原子而衍生的具有1～10个碳原子的二价基团。
本文所使用的术语″烷基磺酰基″是指通过-SO2-基团连接在母体分子上的烷基。
本文所使用的术语″烷基磺酰基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的烷基磺酰基。
本文所使用的术语″氨基″是指-NRaRb形式的基团，或者-NRa-形式的基团，其中Ra和Rb独立地选自氢，烷基或环烷基。
本文所使用的术语″氨基烷酰基″是指通过烷酰基连接在母体分子上的氨基。
本文所使用的术语″氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子上的氨基。
本文所使用的术语″氨基羰基″是指通过羰基连接在母体分子上的氨基。
本文所使用的术语″芳基″是指具有一个或两个芳环的单环或双环环系。芳基也可与环己烷，环己烯，环戊烷或环戊烯环稠合。本发明的芳基可任选地被烷基，卤素，羟基或烷氧基取代基取代。
本文所使用的术语″芳基烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的芳基。
本文所使用的术语″芳基烷氧基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的芳基烷氧基。
本文所使用的术语″芳基磺酰基″是指通过-SO2-基团连接在母体分子上的芳基。
本文所使用的术语″芳基磺酰基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的芳基磺酰基。
本文所使用的术语″醛″是指基团-CHO。
本文所使用的术语″醛腙″是指基团-CH＝N-NRcRd，这里Rc和Rd独立地选自氢，烷基或环烷基。
本文所使用的术语″羧酰胺″或″羧酰胺基″是指通过羰基连接在母体分子上的氨基。
本文所使用的术语″羧酰氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羧酰胺基。
本文所使用的术语″羧基″是指基团-COOH。
本文所使用的术语″羧烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羧基。
本文所使用的术语″羧烷基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的羧烷基。
本文所使用的术语″羧基烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的羧基。
本文所使用的术语″羧基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的羧基。
本文所使用的术语″羰基环烷氧基″是指通过环烷氧基连接在母体分子基团上的羧基。
本文所使用的术语″羧硫代烷氧基″是指通过硫代烷氧基连接在母体分子基团上的羧基。
本文所使用的术语″氰基″是指基团-CN。
本文所使用的术语″环烷基″是指通过从环烷烃上去除一个氢原子而衍生的具有3～12个碳原子的一价饱和单环或双环烃基。环烷基可任选地被烷基，烷氧基，卤素或羟基取代基所取代。
本文所使用的术语″环烷氧基″是指通过从环烷烃上去除一个氢原子而衍生的具有3～12个碳原子的一价饱和单环或双环烃基，其通过氧原子链接到母体分子基团上。环烷氧基可任选地被烷基，烷氧基，卤素或羟基取代基所取代。
本文所使用的术语″卤″或″卤素″是指F，Cl，Br或I。
本文所使用的术语″卤代烷基″是指被一个或多个卤原子取代的烷基。
本文所使用的术语″杂环″或″杂环基″是指4-，5-，6-或7-员环，其包含一个、两个或三个独立选自氮，氧和硫的杂原子。4-和5-员环具有0～2个双键，6-和7-员环具有0～3个双键。本文所使用的术语″杂环″或″杂环的″还另外指双环、三环和四环基团，其中上述的任何杂环与一个或两个独立选自下列的环稠合：芳环，环己烷环，环己烯环，环戊烷环，环戊烯环或者其它单环杂环。杂环包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，生物素基，噌啉基，二氢呋喃基，二氢吲哚基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二噻唑基，呋喃基，高哌啶基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噁唑烷基，异噁唑基，吗啉基，噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑啉基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，间二氮苯基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酮基，吡咯啉基，吡咯基，喹啉基，喹喔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，硫代吗啉基，三唑基，等等。
杂环还包括单环杂环基通过亚烷基桥接的桥双环基，例如
Figure A0181408900151
等等。杂环还包括下式的化合物
Figure A0181408900152
其中X*和Z*独立地选自-CH2-，-CH2NH-，-CH2O-，-NH-和-O-，条件是X*和Z*中至少一个不为-CH2-，且Y*选自-C(O)-和-(C(R″)2)v-，这里R″为氢或1～4个碳原子的烷基，且v为1～3。这些杂环包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，1，4-苯并二噁烷基，1，3-苯并咪唑-2-酮等。本发明的杂环基可以任选地被烷基，卤素，羧基，羟基或烷氧基取代基所取代。
本文所使用的术语″杂环基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的杂环基。
本文所使用的术语″杂环基烷基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的杂环基烷基。
本文所使用的术语″杂环基烷基氨基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的杂环基烷基氨基。
本文所使用的术语″杂环基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的杂环基。
本文所使用的术语″杂环基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的杂环基。
本文所使用的术语″杂环基磺酰基″是指通过-SO2-基团连接在母体分子上的杂环基。
本文所使用的术语″杂环基磺酰基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的杂环基磺酰基。
本文所使用的术语″羟基烷酰基″是指通过烷酰基连接在母体分子上的羟基。
本文所使用的术语″羟烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的羟基。
本文所使用的术语″羟烷氧基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羟烷氧基。
本文所使用的术语″羟烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羟基。
本文所使用的术语″羟烷基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的羟烷基。
本文所使用的术语″全氟烷基″是指所有氢原子均被氟替代了的烷基。
本文所使用的术语″苯基″是指具有一个芳环的单环碳环环系。苯基也可以与环己烷或环戊烷环稠合。本发明的苯基可以任选地被烷基，卤素，羟基或烷氧基取代基所取代。
本文所使用的术语″药学上可接受的前药″是指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触，具有不适当的毒性、刺激、变态反应等，其具有合理的益处/危险比例，并且对其预期用途有效，在可能的情况下，还指两性离子形式的本发明的化合物。
本文所使用的术语″前药″是指在体内通过例如血液中的水解迅速转化成上式母化合物的化合物。透彻的讨论见T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，二者均引入本文作为参考。
本文所使用的术语″磺基″是指基团-SO3H。
本文所使用的术语″四唑″或″四唑基″是指杂环基-CN4H。
本文所使用的术语″硫代烷氧基″是指通过硫原子连接在母体分子上的烷基。
本文所使用的术语″反式-肉桂酰基″是指通过丙烯酰胺基的C-3连接在母体分子上，致使乙烯基周围的氨基羰基和母体分子基团以反式关系存在的丙烯酰胺基(氨基羰基乙烯基)。
本文所使用的术语″低级″是指具体官能度的C1～C6单元。例如，″低级烷基″是指C1～C6烷基。
上述术语的使用意味着包括取代或未取代的部分。取代部分可以是一个或多个基团如醇，醚，酯，酰胺，砜，硫醚，羟基，硝基，氰基，羧基，胺，杂原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，酰氧基，卤素，三氟甲氧基，三氟甲基，芳烷基，链烯基，炔基，芳基，羧烷氧基，羧烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，烷基杂环基，杂环基烷基，氧基，芳磺酰基氨基羰基或者任何前述章节的取代基或任何直接连接或通过适宜连接基的取代基。连接基通常为1～3个原子的短链，包含-C-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-O-，-C(O)O-或-S(O)-的任何组合。环可以被取代多次。
本文所使用的术语″吸电子的″或″给电子的″是指在氢占据分子中相同位置时取代基相对于氢的吸引或给出电子的能力。这些术语可以被本领域的技术人员很好地理解，并且可以参见J.March，Advanced Organic Chemistry1985，pp.16-18，引入本文作为参考。
吸电子基团包括卤素，硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，醛，羧酰胺基，芳基，季铵和三氟甲基。给电子基团所包括的基团有羟基，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基，巯基，低级烷基硫基，低级烷基巯基和二硫化物。本领域的技术人员应当理解，前述取代基在不同化学条件下可以具有给电子或吸电子的性质。此外，本发明包括选自上面所确定的基团的取代基的任意组合。
最优选的给电子或吸电子取代基为卤素，硝基，烷酰基，醛，芳烷酰基，芳氧基，羧基，羧酰胺，氰基，磺酰基，亚砜，杂环基，胍，季铵，低级链烯基，低级炔基，锍盐，羟基，低级烷氧基，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，胺巯基(amime lower mercapto)，巯基烷基，烷基硫基和烷基二硫基。
本文所使用的术语″组合物″包括含有规定量的给定成分的产物，以及由规定量的给定成分的组合直接或间接生成的产物。
本发明的化合物可以其中存在不对称或手性中心的立体异构体的形式存在。这些化合物根据手性碳原子周围取代基的构型以符号″R″或″S″来表示。本发明包括各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体，而且对映体或非对映体的混合物用(±)来表示。本发明化合物的单个立体异构体可以通过合成由包含不对称或手性中心的商业原料来制备，或者通过制备外消旋的混合物，然后进行本领域的技术人员所熟知的拆分来制备。这些拆分方法的实例包括(1)将对映体的混合物连接在手性辅剂上，通过重结晶或色谱分离所得的非对映体的混合物，以及从辅剂中释放光学纯的产物，(2)采用旋光拆分剂成盐，或者(3)通过手性色谱柱直接分离旋光对映体的混合物。
在本发明的化合物中还可以存在几何异构体。本发明包括由碳-碳双键周围取代基的排列或者碳环周围取代基的排列而生成的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被表示成Z或E构型，其中术语″Z″表示取代基位于碳-碳双键相同的一侧，术语″E″表示取代基位于碳-碳双键相反的一侧。碳环周围取代基的排列以顺式或反式来表示，其中术语″顺式″表示取代基位于环平面的同一侧，术语″反式″表示取代基位于环平面的相反的一侧。其中取代基既位于环平面的同一侧又位于环平面的相反一侧的化合物的混合物用顺式/反式来表示。
本发明的化合物为二芳基硫醚，其被环丙酰基或环丙酰胺基部分取代。环丙酰基或环丙酰胺基官能团可以位于键合硫原子的邻位或对位，但是优选对位取代。两个芳环的适宜取代是可以接受的，而且可以用来调整生化、物化和药物动力学性能的变化。尤其是酰胺或羧基部分容易修饰；多种二级和三级酰胺是活性的，而且作为选择，杂环可以连接在该位置上。酰胺或羧基官能团的修饰在调节物化和药物动力学性能中特别有用。
从前面的说明可以看出，式I的化合物可以不同的形式，即以所确定的不同取代形式来使用。特别优选的化合物的实例是十分不同的，且多数列举于本文中。所包括的化合物为其中的R1为″顺式-环丙烷″或″反式-环丙烷″，且R3为氢的化合物；或者其中的R3为″顺式-环丙烷″或″反式-环丙烷″，且R1为氢，或R1，R2和R4各自独立为氢或烷基，而R5为卤素，卤代烷基或硝基的化合物。更优选的化合物包括上面所述的其中R10和R11各自独立为氢，烷基，环烷基，烷氧基羰基烷基，羟烷基或杂环基烷基，或者其中NR10R11为杂环基或取代的杂环基，以及其中A为芳基，取代芳基，杂环基或取代杂环基的那些化合物。
当R10和R11联合成环时，该环将为杂环基，因为存在R10和R11连接于其上的氮。根据R10和R11取代基的选择，所形成的环可以包含至少一个另外的杂原子，如氧、氮和硫。
在式III中，环Q代表杂环基，含氮的环。该环可以包含至少一个另外的杂原子，如氧、氮和硫；而且可以是取代或未取代的。
在式III中，环T代表杂环基，含酰胺的环。该环可以包含至少一个另外的杂原子，如氧、氮和硫；而且可以是取代或未取代的。
本发明的化合物包括但不限于：(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羰基哌啶))羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-(2-羧乙基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-哌啶-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(3-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙基-N-甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-(2-(吗啉-1-基)羰基环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吡咯烷-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，()-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-2-(环丁基氨基羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(氮杂环丁烷-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-吗啉-1-基乙基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(吗啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚和(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚。
                          缩写
在合成方案和实施例中使用的缩写如下：DCM表示二氯甲烷；EWG表示吸电子基团；NMP表示N-甲基吡咯烷酮；sat.表示饱和的；THF表示四氢呋喃；TFA表示三氟乙酸；BINAP表示2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘；DMSO表示二甲亚砜；DMF表示二甲基甲酰胺；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高压液相色谱；APCI表示大气压化学电离；ESI表示电喷电离；DCI表示直接化学电离；LFA表示与淋巴细胞功能有关的抗原；及ICAM表示细胞间粘附分子。
                   药物组合物和治疗方法
本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起的本发明的化合物。药物组合物可以具体配制成经口给药的固体或液体形式，肠胃外给药的注射剂，或者经直肠给药的制剂。
本发明的药物组合物可以经口腔、经直肠、经肠胃外、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、局部(以粉剂，膏剂或滴剂)、经口含或者以口鼻喷剂的形式给药。本文所使用的术语″肠胃外″给药是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和灌注的给药方式。
本发明的用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液，分散液，悬浮液或乳状液，以及仅在使用前重新溶解配制成可注射溶液或分散液中的无菌粉剂。水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其适宜的混合物，植物油(如橄榄油)，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。可以通过例如采用涂料(如卵磷脂)，对于分散液通过保持必需的颗粒尺寸，以及通过利用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可以包含辅药，如防腐剂，润湿剂，乳化剂，及分散剂。防止微生物的作用可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂如对羟苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚、山梨酸等来保障。还优选加入等渗剂如糖，氯化钠等。注射类药物延长吸收可以通过加入延长吸收剂如单硬脂酸铝和凝胶来实现。
某些情况下，为了推迟药物的作用，优选减缓皮下和肌肉注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。那么，药物的吸收速度取决于它的溶解速度，反过来，药物的溶解速度又取决于晶体尺寸和结晶形式。作为选择，通过肠胃外给药的药物形式的延长吸收可以通过溶解或悬浮药物于油性载体中来实现。
可注射的缓释型制剂是通过形成药物的可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)微胶囊而制备的。根据药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速度。其它可生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过捕获与基体组织相容的脂质体或微乳剂中的药物来制备可注射的缓释剂型。
可注射的剂型可以通过例如挡菌过滤器来灭菌，也可以通过加入无菌固体组合物形式的杀菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以恰好在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介体中。
用于经口给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂，及颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或(a)填料或填充物如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇及硅酸，(b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯树胶，(c)润湿剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，(e)溶解延迟剂如石蜡，(f)吸收加速剂如季铵化合物，(g)增湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸收剂如高岭土和斑脱土粘土，以及(i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型包括缓冲剂。
还可以利用乳糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂，将相同类型的固体组合物以填充剂的形式用于软的和手工填充的明胶胶囊中。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以制成具有包衣或壳的剂型，例如肠衣包衣或者药物配制领域的技术人员所熟知的其它包衣。它们任选包含遮光剂，并且还可以是仅释放活性成分的组合物，优选在肠道的某些部分任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的植埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
需要时，活性化合物也可以是与一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
用于经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域中常用的稀释剂如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，及芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含辅剂如增湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和增香剂。
除了上述化合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)，斑脱土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于经直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适宜无刺激的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在室温下为固体而在体温下为液体，故而在直肠或阴道中熔化并释放活性化合物。
本发明的化合物还可以脂质体的形式给药。如本领域中众所周知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂类物质。脂质体是由单层或多层分散在含水介体中的的水合液晶形成的。任何能够形成脂质体的、无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂类均可以使用。本发明的脂质体类型的组合物除了本发明的化合物之外还可以包含稳定剂，防腐剂，赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，无论是天然的还是合成的。
在本领域中，形成脂质体的方法是已知的。例如，参见Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等。
本发明的化合物还可以衍生于无机或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。″药学上可接受的盐″是指这样的盐，其在合理的医学判断范围内适于与人或低等动物的组织接触，无不适的毒性、刺激、变态反应等，并且具有合理的益处/危险比例。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人详述于J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等中的药学上可接受的盐。该盐可以在最终分离纯化本发明的化合物期间就地制备，或者通过使游离碱官能团与适宜的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸基，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸基，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸基(羟乙磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸基，烟酸盐，2-茶磺酸基，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，重碳酸盐，对甲苯磺酸基和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用这类试剂季铵化，所述试剂包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水或油-溶性或分散性的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。
可以通过使含羧酸的部分与适当的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或重碳酸盐反应，或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，于最终分离与纯化本发明的化合物过程中就地制备碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属如锂，钠，钾，钙，镁和铝阳离子的盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的有代表性的有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，哌嗪等。
用于将本发明的化合物局部给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，膏剂和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何可能需要的防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。眼科剂型，眼药膏，粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。
在本发明的药物组合物中，可以改变活性成分的实际剂量水平，以便获得有效量的活性化合物，进而对于具体的患者、组合物和给药方式，完成所需要的治疗反应。所选定的剂量水平将取决于具体化合物的活性，给药途径，要治疗的病症的严重程度，以及要治疗的患者的健康状况和既往病史。但是，本领域的技术是以低于达到理想治疗效果所需的化合物剂量水平开始，并逐步增加剂量直至达到理想的治疗效果为止。
通常，哺乳动物患者每千克体重每日经口或注射给药剂量为约0.1～50mg，优选约5～20mg的活性化合物。需要时，为了给药的目的，可将有效的日剂量分成多个剂量，例如每日2～4个剂量。
                   本发明的化合物的制备
结合下列的合成方案，可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些方案说明了可以制备本发明的化合物的方法。
                          方案1
方案1描述了通过醛中间产物2合成环丙烷取代的二芳基硫醚5的典型方法。醛2是通过苯硫醇(如2，4-二氯苯硫醇，2-溴苯硫醇等)与卤素取代的苯甲醛衍生物1(如2-氯苯甲醛，3-氯-4-氟苯甲醛等)在碱(如碳酸钠，三乙胺等)和极性溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等)的存在下反应而制备的。可以利用乙酸酯等价物(如丙二酸，三乙氧基磷酰基乙酸酯等)在适宜的碱和溶剂存在下，将醛基转化成相应的肉桂酸酯3。环丙烷酸4是通过在碱(如NaH)存在下，用碘化三甲基氧化锍处理，然后水解中间体酯(如利用氢氧化钠醇溶液)而制备的。将酸基活化(如利用亚硫酰氯，或二环已基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺等)并与伯胺或仲胺(如6-氨基己醇，吡咯烷酮-3-丙基胺等)反应，得到所需的类似物5。在一变体中，卤代苯乙酮可以替换苯甲醛2；所得环丙烷5被甲基所取代。
                         方案2
Figure A0181408900252
作为选择，这些偶联步骤的顺序是可以颠倒的(方案2)。取代的环丙烷酸6(如3-氯-2-硝基环丙烷酸等)可与上述伯胺或仲胺(如N-乙酰基哌嗪等)偶联，生成相应的胺7。然后，卤素基团可以在碱存在下用取代的苯硫醇代替，得到产物8。
                       方案3
本文所述的许多化合物均可由中间体卤化物或三氟甲磺酸酯如9(方案3)与烯烃(如丙烯酸甲酯)的Heck反应(如利用乙酸钯和三邻甲苯基膦)来制备，然后进行烯烃的官能团化(如利用钯碳氢化)，得到具有与10相关之结构的类似物。作为选择，卤化物或三氟甲磺酸酯可以在过渡金属催化(如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)下与胺(伯胺和仲胺)和醇偶联，得到具有与11相关之结构的类似物。
                        方案4
类似14的环丙烷可以由卤素(或triflo)取代的衍生物12，通过以钯为媒介[如利用四(三苯基膦)钯(O)，Pd2(dba)3等]与烯烃衍生物13的偶联(方案4)而制备。然后环丙烷化(如重氮基乙酸乙酯和铑催化剂)，得到环丙烷14。直接与环丙烷衍生物偶联也得到二芳基硫醚环丙烷14。
                        方案5
Figure A0181408900263
也可以按″相反的″方向合成环丙烷取代的二芳基硫醚(方案5)。例如，可以将按方案1制备的化合物15用碱(如叔丁醇钾)处理，以便去保护，进而得到硫醇盐阴离子16，其可与活化的卤代芳烃(如2，3-二氯苯甲醛，3-氯-4-氟苯甲醛等)反应，生成相应的产物17。作为选择，该相同的硫醇盐阴离子可采用金属催化的Ullman偶联法(如利用钯或镍催化剂)与未活化的芳基卤化物(如芳基溴或芳基碘)偶联，得到产物18。
结合下列的实施例，可以更好地理解本发明的化合物和方法，所述实施例用于说明本发明而不是对本发明的范围的限制。
在实施例中，异构体的混合物引用化合物编号，如化合物1，对个别的异构体给出A标记(表示第一异构体，即1A)或B标记(表示第二异构体，即1B)。
实施例1
(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-]-基)苯基]硫醚，19，是根据下列方法合成的。1A.首先，4-[(2-溴苯基)硫基]-3-三氟甲基-苯甲醛，20，合成如下。
向搅拌过的碳酸钾(4.50g，32.5mmol)于100mL无水NMP的溶液中加入2-溴苯硫醇(3.9mL，32.5mmol)，接着加入4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(5.0g，26mmol)。将该混合物在氮气氛和85C下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙醚和水之间分配。水层用乙醚萃取，合并后的有机层用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到8.70g(24.1mmol，93％)标题化合物20，其为黄色的油状物。
1B.其次，(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(乙氧基羰基)乙烯基)苯基]硫醚，21，合成如下。
将NaH(1.80g，45mmol，60％分散液)加到(乙氧基羰基甲基)三苯基氯化磷(21.65g，45.0mmol)的THF(112mL)溶液中。1小时之后，滴加化合物20(8.70g，24.9mmol)的THF(60mL)溶液。1小时之后将反应用饱和的NH4Cl(50mL)淬灭并在真空中浓缩。将粗产物溶解于Et2O，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱进行纯化，用6.5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到9.09g(21.1mmol，85％)标题化合物21，其为黄色的油状物。
1C.然后，(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，22，合成如下。
Figure A0181408900282
将NaH(0.7382g，18.5mmol，60％分散液)加到碘化三甲基氧化锍的DMSO(74mL)溶液中。1小时之后，滴加化合物21(7.58g，17.6mmol)的DMSO(17.6mL)溶液。反应物变红并搅拌12小时。将粗产物用Et2O稀释，然后用饱和的NH4Cl，H2O和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱进行纯化，采用10∶1？4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱液，得到5.09g(11.4mmol，65％)的环丙酯。将NaOH(10％，5.0mL)溶液加到环丙酯(2.5g，5.61mmol)的EtOH(20mL)和THF(5mL)溶液中。1小时之后，将反应用饱和的NH4Cl淬灭并在真空中浓缩。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物22(2.29g，98％)，其为白色固体。
1D.最后，(+)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，19，合成如下。
将1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.94mL，6.7mmol)加到化合物22(2.0g，4.79mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(1.1485g，5.99mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.9716g，7.2mmol)的DMF(18mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。粗产物用EtOAc稀释，用饱和的NH4Cl，H2O(2x)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，采用9∶1的CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到2.4596g(95％)标题化合物19。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08-7.22(m，3H)，6.96(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，5.70(brs，1H)，3.45(m，4H)，3.35(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，1.66-1.83(m，4H)，1.25-1.31(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.2，171.2，141.9，135.6，133.2，131.3，130.0，128.0，125.02，125.0，124.9，124.8，124.7，124.1，47.4，39.5，35.7，30.8，27.0，26.3，24.1，17.9，16.2。MS(APCI)(M+H)+ m/z 543，421。元素分析，计算值C24H24N2O2SBrF3·1.3H2O：C，51.03；H，4.75；N，4.96；实测值：C，50.95；H，4.39；N，4.94。
实施例2
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，23，是按下列方法合成的。
2A.首先，(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-甲酰基苯]硫醚，24，是按下列方法合成的。
0℃下，将三氟甲磺酸酐(5.74mL，34.1mmol)加到2，3-二氯-4-羟基-苯甲醛(根据Bicking等， J.Med.Chem.，1976，19，534的方法合成的，5.92g，31.0mmol)的吡啶(31mL)悬浮液中。将反应物加热至室温并搅拌1小时。将粗产物倒在冰上并用Et2O(2x)萃取。合并的有机层用1N HCl(2x)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩后得到10g相应的粗三氟甲磺酸酯。将2-异丙基苯硫醇(90％纯，2.6mL，15.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.4mL，31.0mmol)加到粗三氟甲磺酸酯(5.0g，15.5mmol)的CH3CN(15.5mL)溶液中。20分钟之后，将反应物用饱和的NH4Cl淬灭。粗产物用Et2O萃取，用饱和的NH4Cl，H2O(2x)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱，用20∶1→10∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物24(3.71g，74％)。
2B.然后，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，25，合成如下。
25是由化合物24通过实施例1步骤B和C中所述的方法制备的。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，3H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.46(m，1H)，2.76(m，1H)，1.74(m，1H)，1.65(m，1H)，1.32(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)d 179.4，152.8，139.4，136.6，135.2，134.9，130.4，192.0，128.0，127.16，126.81，125.22，124.9，30.9，25.7，23.8，22.7，16.1；MS(APCI)(M+HCl)-m/z 417。
2C.然后，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，23，制备如下。
将N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)加到化合物25(0.1000g，2622mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(0.0704g，0.367mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.0602g，0.4457mmol)，及甘氨酸甲酯盐酸盐(0.0658g，0.52mmol)的DMF(0.66mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。粗产物用EtOAc稀释并用饱和的NH4Cl，H2O(2x)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，用2N NaOH进行处理，并通过TLC监测直到酯水解完成为止。将该溶液倒入2N HCl并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备HPLC进行纯化。逆相制备HPLC是在YMC GuardpakODS色谱柱上进行的，采用乙腈和1％的三氟乙酸水溶液作为洗脱剂，得到0.0962g标题化合物23(0.22mmol，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，3H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，6.22(t，J＝6.8，1H)，4.17(dd，J＝5.1，1.7Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.67(m，1H)，1.64(m，1H)，1.52(m，1H)，1.25(m，1H)，1.18(d，J＝6，8Hz，6H)；MS(APCI)(M)+m/z 440，438；元素分析，计算值C21H21NO3SCl2·0.1H2O·0.15TFA：C，55.95；H，4.71；N，3.06；实测值：C，55.94；H，4.69；N，3.13。
实施例3
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3羧基哌啶))羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，26，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900321
将DMF(1滴)加到化合物25(0.65g，1.7mmol)和草酰氯(0.16mL，1.87mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，并通过旋转蒸发仪用甲苯(2x)共沸干燥。将所得粗酰氯溶解于CH2Cl2(5.2mL)。通过注射器将部分溶液(0.4mL)放置于单独的反应容器中，并用3-哌啶甲酸乙酯(0.081mL，0.2622mmol)和N，N-二异丙基乙胺处理。搅拌1小时之后，将反应物在真空中浓缩。将粗产物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)用2N NaOH处理，并通过TLC监测直到酯水解完成为止。将该溶液倒入2N HCl中，并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备HPLC纯化。制备HPLC如实施例2的步骤C中那样进行，得到0.0555g标题化合物26(86％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，4.51(m，1H)，4.08(m，1H)，3.88(m，2H)，3.48(m，1H)，3.24(m，2H)，2.58(m，2H)，2.04-2.22(m，3H)，1.64-1.82(m，2H)，1.22(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 494，492。元素分析，计算值C25H27NO3SCl2·0.15 H2O·0.15 TFA：C，59.32；H，5.40；N，2.73；实测值：C，59.32；H，5.44；N，2.54。
实施例4
(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，19A，是根据下列方法合成的。
通过HPLC，利用Chiralpak AD HPLC色谱柱，用90∶10的己烷∶EtOH洗脱，拆分化合物19，两个对映体的基线拆分率均大于98％ee。较早洗脱的异构体用异构体#1(19A)表示，较晚洗脱的异构体用异构体#2(19B)表示。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝-8.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.7，1.5，1H)，3.28(m，4H)，3.17(t，J＝7.2，2H)，3.05(m，2H)，2.41(m，1H)，2.20(t，J＝6.6Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(APCI)(M)+m/z543，541。
实施例5
(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，19B，按实施例4中所述的方法进行分离。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.7，1.5，1H)，3.28(m，4H)，3.17(t，J＝7.2，2H)，3.05(m，2H)，2.41(m，1H)，2.20(t，J＝6.6Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.58(m，2H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(APCI)(M)+m/z 543，541；FAB HRMS(M+H)+计算值C24H25N2O2F3SBr，543.0752，实测值为543.0762；元素分析，计算值C24H25N2O2F3SBr·1.6 H2O：C，50.55；H，4.81；N，4.91；实测值：C，50.33；H，4.28；N，4.76。
实施例6
()-(2-(2-羧乙基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，27，是根据下列方法合成的。
将三乙胺(0.074mL，0.53mmol)和丙烯酸甲酯(0.048mL，0.53mmol)加到化合物19(0.1200g，0.2216mmol)，乙酸钯(0.0025g，0.011mmol)和三(邻甲苯基)膦(0.0202g，0.0604mmol)的NMP(1.0mL)溶液中。将该反应物在85℃下加热10小时。将反应物用Et2O稀释并用饱和的NH4Cl，H2O(2x)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物溶解于THF(1.4mL)和EtOH(1.4mL)，并用2N NaOH处理，通过TLC监测直到酯水解完成为止。然后将反应混合物倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。在氢气氛下，将粗产物与10％钯碳(0.0400g)的EtOAc(1.0mL)和MeOH(1.0mL)溶液剧烈搅拌过夜。然后将反应物置于氮气氛下，并通过1英寸的硅胶垫用9∶1的CH2Cl2∶MeOH过滤粗产物。通过制备HPLC进行纯化，得到所需的酸27(0.0627g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(br m，1H)，7.21-7.56(m，6H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，3.18(m，2H)，3.04(m，2H)，3.30(m，2H)，2.90(t，J＝7.7Hz，2H)，2.33(m，2H)，2.19(t，J＝8.3Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.58(m，2H)，1.38(m，1H)，1.29(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z535。
实施例7
(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，28，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900341
将吗啉(0.041mL，0.47mmol)加到化合物19(0.2050g，0.38mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0086g，0.0094mL)，(±)-BINAP(0.0176g，0.0283mmol)，及叔丁醇钠(0.0509g，0.53mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后在80℃下搅拌12小时。通过硅胶垫用EtOAc接着用9∶1的CH2Cl2∶MeOH对粗产物进行过滤，并通过制备HPLC进行纯化，得到产物28(0.1740g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，6.97(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1 1.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，4H)，3.17-3.37(m，4H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.53(m，1H)，2.47(m，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，3H)，1.25(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 548；元素分析，计算值C28H32N3O3SF3·2.7H2O：C，56.40；H，6.32；N，7.05；实测值：C，56.29；H，5.24；N，6.61。
实施例8
(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，29，是根据下列方法合成的。
按照实施例1和7中所述的方法制备标题化合物29，用3，4-二氯苯甲醛代替4-氟-3三氟甲基苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.00(m，1H)，6.65(dd，J＝7.1，1.1Hz，1H)，3.67(t，J＝4.4Hz，4H)，3.30(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.96(t，J＝4.6Hz，4H)，2.29(m，1H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，1.92(m，3H)，1.58(m，2H)，1.48(m，1H)，1.39(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 514。
实施例9
(±)-(2-哌啶-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，30，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900352
按照实施例7中所述的方法制备标题化合物30，用哌啶代替吗啉。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(t，J＝7.1Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.95(m，1H)，6.61(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，3.31(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.90(t，J＝4.6Hz，4H)，2.38(m，1H)，2.20(t，J＝7.9Hz，2H)，1.92(m，3H)，1.59(m，6H)，1.50(m，2H)，1.42(m，1H)，1.32(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 546。
实施例10
(±)-(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，31，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900361
按照实施例7中所述的方法制备标题化合物标题化合物31，用吡咯烷代替吗啉。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.16(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.83(m，2H)，3.16(t，J＝4.4Hz，4H)，3.30(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.96(t，J＝4.6Hz，4H)，2.29(m，1H)，2.20(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03(m，2H)，2.28(m，1H)，2.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.82-1.94(m，4H)，1.76-1.80(m，4H)，1.55-1.62(m，2H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 532。
实施例11
()-(3-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，32，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900371
按照实施例1和7中所述的方法制备标题化合物32，用3-溴苯硫醇替2-溴苯硫醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝5.6Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.67(m，1H)，3.71(t，J＝4.9Hz，4H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.30(m，2H)，3.10(t，J＝4.9Hz，4H)，3.05(m，2H)，2.34(m，1H)，2.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.89(m，3H)，1.58(m，2H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 548。
实施例12
(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，33，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900372
首先，按照实施例2中所述的方法制备标题化合物33，用2-溴苯硫醇代替2-异丙基苯硫醇。根据实施例1步骤B和C的方法将所得的醛转化成相应的环丙烷羧酸。然后按照实施例7制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.97-7.12(m，4H)，3.58(t，J＝4.4Hz，4H)，2.95(t，J＝4.4Hz，4H)，2.58(m，1H)，1.74(m，1H)，1.45(t，J＝6.3，2H)；MS(APCI)(M)+m/z 424。
实施例13
(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-2-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙基-N-甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，34，是根据下列方法合成的。
将氢化钠(60％分散液，0.0096g，0.241mmol)加到化合物28(O.1200g，O.219mmol)的DMF(0.55mL)溶液中。15分钟之后，加入碘甲烷(0.026mL，0.42mmol)。4小时之后，将反应物用Et2O稀释，用饱和的NH4Cl，H2O(2x)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化，得到标题化合物34(0.0922g，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16-7.37(m，3H)，7.09(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.3，1.3Hz，3H)，6.83-6.91(m，1H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.32-3.51(m，6H)，3.17(s，2H)，3.06(t，J＝4.4Hz，4H)，3.00(s，1H)，2.45-2.59(m，3H)，1.99-2.25(m，3H)，1.65-1.94(m，3H)，1.31-1.38(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 562。
实施例14
(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，35，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900382
按照实施例2中所述的方法制备标题化合物35，用2-溴苯硫醇代替2-异丙基苯硫醇。然后根据实施例1的步骤1B、1C和1D的方法，将所得的醛转化成标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.03(brs，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21-3.34(m，SH)，3.11(m，1H)，2.60(m，1H)，2.32(t，J＝8.0Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.62(t，J＝5.9Hz，2H)，1.52(m，2H)，1.12(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d176.0，171.4，139.5，135.2，134.7，133.9，133.6，133.3，132.95，129.2，129.1，128.3，127.3，125.5，47.5，39.6，35.7，30.9，26.5，25.4，23.9，17.9，14.2；MS(APCI)(M+H)+m/z543；元素分析，计算值C23H23N2O2SCl2Br·0.6H2O：C，49.94；H，4.41；N，5.06；实测值：C，49.94；H，4.04；N，4.85。
实施例15
(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，36，是根据下列方法合成的。
按照实施例2中所述的方法制备标题化合物36，用2-溴苯硫醇代替2-异丙基苯硫醇。然后根据实施例1的步骤1B和1C的方法，将所得的醛转化成标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.79(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.6，1.7，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，3.36(brs，1H)，2.58(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)173.6，138.9，133.8，133.7，133.2，133.1，133.0，131.7，130.2，129.4，129.1，126.3，125.6，24.05，22.94，15.12。MS(APCI)(M+H)-m/z 453。元素分析，计算值C16H11O2BrCl2S·0.05H2O：C，45.86；H，2.67；N，0.0；实测值：C，45.8；H，2.49；N，0.0。
实施例16
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，37，是根据下列方法合成的。
按照实施例2中所述的方法制备标题化合物37，用-丙氨酸盐酸盐代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(m，3H)，7.21(m，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.3，1H)，6.27(t，J＝6.1，1H)，3.59(m，2H)，3.46(m，1H)，2.64(m，3H)，1.61(m，1H)，1.40(m，1H)，1.23(m，1＝H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z454，452。元素分析，计算值C22H23NO3SCl2·0.5H2O：C，57.27；H，5.24；N，3.04；实测值：C，57.22；H，5.12；N，2.84。
实施例17
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，38，是根据下列方法合成的。
按照实施例2中所述的方法制备标题化合物38，用4-氨基丁酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41(m，3H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，5.96(t，J＝6.0，1H)，3.41(m，3H)，2.63(m，1H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.61(m，1H)，1.39(m，1H)，1.22(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+at m/z 468，466。元素分析，计算值C23H25NO3SCl2·0.1H2O·0.05CH3CN：C，59.00；H，5.43；N，3.13；实测值：C，58.98；H，5.49；N，3.13。
实施例18
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基1硫醚，39，是根据下列方法合成的。
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物39，用4-哌啶甲酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，4.45(m，1H)，4.03(m，1H)，3.47(m，1H)，3.23(m，1H)，2.91(m，1H)，2.61(m，2H)，1.95(m，3H)，1.64-1.82(m，3H)，1.22(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 494，492。元素分析，计算值C25H27NO3SCl2·0.65H2O·0.1TFA：C，58.71；H，5.55；N，2.72；实测值：C，58.7；H，5.56；N，2.49。
实施例19
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，40，是根据下列方法合成的。
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物40，用2-哌啶甲酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，5.28(m，1H)，3.98(m，1H)，3.47(m，1H)，331(m，1H)，2.58(m，1H)，2.28(m，1H)，1.56-1.89(m，7H)，1.26(m，1H)，1.18(dd，J＝6.8，1.0Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 494，492。元素分析，计算值C25H27NO3SCl2·0.3H2O·0.1 TFA：C，59.43；H，5.48；N，2.75；实测值：C，59.41；H，5.48；N，2.56.
实施例20
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吗啉-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，41，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900421
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物41，用吗啉代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.53-3.82(m，8H)，3.47(m，1H)，2.67(m，1H)，1.64(m，2H)，1.23(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 452，450。
实施例21
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，42，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900422
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物42，用N-乙酰基哌嗪代替3-哌啶甲酸乙酯并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ-7.44(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.42-3.86(m，9H)，2.64(m，1H)，2.14(s，3H)，1.71(m，2H)，1.28(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 493，491。
实施例22
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，43，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900431
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物43，用3-氨基丙基-2-吡咯烷酮代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，7.05(t，J＝6.8，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.28-3.50(m，6H)，3.28(m，1H)，2.67(m，1H)，2.41(t，J＝8.1Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.14(m，1H)。MS(APCI)(M)+m/z507，505。
实施例23
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吡咯烷-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，44，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900432
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物44，用吡咯烷代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.41-3.68(m，5H)，2∶62(m，1H)，1.92(m，4H)，1.67(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，7H)。MS(APCI)(M)+m/z 436，434。
实施例24
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(环丁基氨基羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，45，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900441
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物45，用环丁基胺代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，5.77(d，y＝8.1，1H)，4.48(m，1H)，3.46(m，1H)，2.62(m，1H)，2.36(m，2H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，1H)，1.34(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z 436，434。
实施例25
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(氮杂环丁-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，46，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900442
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物46，用氮杂环丁烷代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，2H)，7.22(m，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，4.00-4.30(m，4H)，3.47(m，1H)，2.58(m，1H)，2.32(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(APCI)(M)+m/z422，420。
实施例26
(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-吗啉-1-基乙基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，47，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900451
按照实施例3中所述的方法制备标题化合物47，用4-(2-氨基乙基)吗啉代替3-哌啶甲酸乙酯，并省略最后的水解过程。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，3H)，7.22(m，1H)，7.19(m，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5，1H)，3.76(m，4H)，3.46(m，3H)；2.53(m，7H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，7H)。MS(APCI)(M)+m/z495，493。
实施例27
(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚；异构体#1，48A，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900452
按照实施例7中所述的方法制备标题化合物48A，用化合物19a代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替吗啉。将粗产物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，并用2N NaOH处理，通过TLC监测直到酯水解完成为止。将该溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.52(m，5H)，6.79-6.91(m，2H)，4.00(brs，2H)，2.90-3.65(m，10H)，2.50(m，4H)，2.13(m，3H)，1.50-2.02(m，6H)，1.45(m，1H)，1.34(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 590。
实施例28
(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚；异构体#2，48B，是根据下列方法合成的。
按照实施例7中所述的方法制备标题化合物48B，用化合物19B代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替吗啉。将粗产物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)中，并用2N NaOH处理，通过TLC监测直到酯水解完成为止。将该溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.52(m，5H)，6.79-6.91(m，2H)，4.00(brs，2H)，2.90-3.65(m，10H)，2.50(m，4H)，2.13(m，3H)，1.50-2.02(m，6H)，1.45(m，1H)，1.34(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z 590；元素分析，计算值C30H34N3O4SF3·0.4H2O·0.75 TFA：C，55.44；H，5.25；N，6.16；实测值：C，55.42；H，5.26；N，6.09。
实施例29
(2-(吗啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚；异构体#1，28A，是根据下列方法合成的。
按照实施例7中所述的方法制备标题化合物28A，用化合物19A代替化合物19。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，6.97(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，4H)，3.17-3.37(m，4H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.53(m，1H)，2.47(m，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，3H)，1.25(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+at m/z＝548；FAB HRMS m/z(C28H33N3O3S1F3的计算值(M+H)＝548.2195，实测值为548.2188)；元素分析，计算值C28H32N3O3SF3·2.55H2O：C，56.66；H，6.30；N，7.08；实测值：C，56.7；H，6.01；N，6.72。
实施例30
(2-(吗啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚；异构体#2，28B，是按照下列方法合成的。
按照实施例7中所述的方法制备标题化合物28B，用化合物19B代替化合物19。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.24(m，4H)，6.97(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，3.78(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，4H)，3.17-3.37(m，4H)，3.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.53(m，1H)，2.47(m，2H)，2.09(m，2H)，1.72(m，3H)，1.25(m，1H)；MS(APCI)(M+H)+m/z-548；元素分析，计算值C28H32N3O3SF3·0.55H2O·0.3TFA：C，58.05；H，5.69；N，7.10；实测值：C，58.1；H，5.67；N，7.04。
实施例31
(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚；异构体#2，49B，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900471
31A.通过HPLC，利用Chiralpak AD HPLC色谱柱，用85∶15的已烷∶EtOH进行洗脱，进而拆分化合物35，两种对映体的基线拆分率大于98％ee。较早洗脱的异构体用异构体#1，35A来表示，较晚洗脱的异构体用异构体#2，35B来表示。
31B.按照实施例7中所述的方法制备标题化合物49B，用异构体#2，35B代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替吗啉。将粗产物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，并用2N NaOH处理，通过TLC监测直到酯水解完成为止。将所得溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备HPLC进行纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，7.28(m，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00-3.60(m，8H)，2.45-2.93(m，5H)，1.25-2.17(m，12H)。MS(APCI)(M)+at m/z590；元素分析，计算值C29H33N3O4SCl2·0.25H2O·2 05 TFA：C，47.97；H，4.32；N，5.07；实测值：C，47.96；H，4.33；N，5.08。
实施例32
(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚；异构体#1，49A，是根据下列方法合成的。
32A.异构体#1，35A，同样是按照实施例31的步骤A中所述的方法进行分离的。
32B.按照实施例7中所述的方法制备标题化合物49A，用化合物35A代替化合物19，并用3-哌啶甲酸乙酯代替吗啉。将粗产物溶解于THF(1.0mL)和EtOH(1.0mL)，并用2N NaOH处理，通过TLC监测直到酯水解完成为止。将所得溶液倒入2N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备HPLC进行纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(m，1H)，7.64(m，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.81(brs，1H)，6.77(m，1H)，6.40(m，1H)，3.70(m，1H)，3.48(m，5H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)，2.62-3.08(m，4H)，2.52(m，3H)，2.11(m，3H)，1.55-1.90(m，5H)，1.25-1.45(m，2H)；MS(APCI)(M)+m/z 590；元素分析，计算值C29H33N3O4SCl2·0.7H2O·2.15TFA：C，47.15；H，4.34；N，4.95；实测值：C，47.11；H，4.25；N，5.3。
实施例33
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，50A，是根据下列方法合成的。
33A.首先，(±)-(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-乙氧基羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，51，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900491
根据实施例2A和2B的方法制备化合物51，用2-甲氧基苯硫醇代替2-异丙基苯硫醇，并取消最后的水解步骤。
33B.然后，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-乙氧基羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，51A，制备如下。通过HPLC，利用Chiralcel OD HPLC色谱柱，用95∶5的己烷∶i-PrOH进行洗脱，进而拆分化合物51，两种对映体的基线拆分率大于98％ee。较早洗脱的异构体用异构体#1(51A)来表示，较晚洗脱的异构体用异构体#2(51B)来表示。
33C.利用实施例1C中所述的方法，然后通过实施例3中所述的偶联方法由51A制备标题化合物50A，用甘氨酸甲酯盐酸盐代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.33(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，2.67(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)，1.27(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 426；元素分析，计算值C19H17NO4SCl2·0.4H2O·0.1TFA：C，51.83；H，4.06；N，3.15；实测值：C，51.82；H，4.05；N，3.06。
实施例34
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，52A，是根据下列方法合成的。
按照实施例33中所述的方法制备标题化合物52A，用p-丙氨酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.97(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61(m，2H)，2.65(m，3H)，1.62(m，1H)，1.42(m，1H)，1.22(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 440；元素分析，计算值C29H33N3O4SCl2·0.25H2O·2.05TFA：C，47.97；H，4.32；N，5.07；实测值：C，47.96；H，4.33；N，5.08。
实施例35
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，53A，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900501
按照实施例33中所述的方法制备标题化合物53A，用4-氨基丁酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.00(m，1H)，3.83(s，3H)，3.41(m，2H)，2.64(m，1H)，2.43(t，J＝8Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.62(m，1H)，1.41(m，1H)，1.23(m，1H)；MS(APCI)(M)+at m/z 454；元素分析，计算值C23H23NO4SCl2·0.7H2O·0.9TFA：C，50.01；H，4.28；N，2.35；实测值：C，50；H，4.3；N，2.46。
实施例36
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，54A，是根据下列方法合成的。
按照实施例33中所述的方法制备标题化合物54A，用4-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.05(m，1H)，3.83(s，3H)，3.25(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，2H)，2.00(m，2H)，1.81(m，2H)，1.72(m，2H)，1.24(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 482，480；元素分析，计算值C23H23NO4SCl2·0.7H2O·0.9TFA：C，50.01；H，4.28；N，2.35；实测值：C，-50；H，43；N，2.46。
实施例37
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，55A，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900511
按照实施例33中所述的方法制备标题化合物55A，用3-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.00(m，2H)，2.62(m，2H)，2.20-1.40(m，6H)，1.24(m，1H)；MS(APCI)(M)+m/z 482，480；元素分析，计算值C23H23NO4SCl2·0.7H2O·0.9 TFA：C，50.01；H，4.28；N，2.35；实测值：C，50；H，4.3；N，2.46。
实施例38
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#1，56A，是根据下列方法合成的。
Figure A0181408900521
按照实施例33中所述的方法制备标题化合物56A，用2-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.99(m，2H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50(s，1H)，3.31(m，1H)，2.70(m，1H)，2.62(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72(m，4H)，1.62(m，2H)，1.31(m，1H)；MS(APCI)(M)+at m/z 482，480；元素分析，计算值C23H23NO4SCl2·1.5H2O·1.25 TFA：C，47.12；H，4.23；N，2.15；实测值：C，47.11；H，4.16；N，2.49。
实施例39
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，50B，是根据下列方法合成的。
39A.首先，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-乙氧基羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，51B，同样根据实施例33B中所述的方法来分离。
39B.利用实施例1的步骤C中所述的水解方法，接着通过实施例3中所述的偶联方法由化合物51B制备标题化合物50B，用甘氨酸甲酯盐酸盐代替3-哌啶甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.33(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，2.67(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)，1.27(m，1H)。m/e(ESI)424，426(MH-)。元素分析，计算值C19H17Cl2NO4S·0.40H2O：C，52.64；H，4.14；N，3.23；实测值：C，52.59；H，4.01；N，3.40。
实施例40
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，52B，是根据下列方法合成的。
按照实施例39中所述的方法制备标题化合物52B，用β-丙氨酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.97(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，6.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61(m，2H)，2.65(m，3H)，1.62(m，1H)，1.42(m，1H)，1.22(m，1H)。m/e(ESI)438，440(MH-)。元素分析，计算值C20H19Cl2NO4S·0.45H2O：C，53.57；H，4.47；N，3.12；实测值：C，53.53；H，4.42；N，3.00。
实施例41
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，53B，是根据下列方法合成的。
按照实施例39中所述的方法制备标题化合物53B，用4-氨基丁酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDC13，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，6.00(m，1H)，3.83(s，3H)，3.41(m，2H)，2.64(m，1H)，2.43(t，J＝8Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.62(m，1H)，1.41(m，1H)，1.23(m，1H)。m/e(ESI)452，454(MH-)。元素分析，计算值C21H21Cl2NO4S·0.55H2O：C，54.33；H，4.80；N，3.02；实测值：C，54.31；H，4.65；N，2.76。
实施例42
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，54B，是根据下列方法合成的。
按照实施例39中所述的方法制备标题化合物54B，用4-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.05(m，1H)，3.83(s，3H)，3.25(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，2H)，2.00(m，2H)，1.81(m，2H)，1.72(m，2H)，1.24(m，1H)。m/e(ESI)478，480(MH-)。元素分析，计算值C23H23Cl2NO4S：C，57.50；H，4.83；N，2.92；实测值：C，57.33；H，4.82；N，2.64。
实施例43
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，55B，是根据下列方法合成的。
按照实施例39中所述的方法制备标题化合物55B，用3-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.07(m，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.00(m，2H)，2.62(m，2H)，2.20-1.40(m，6H)，1.24(m，1H)。m/e(ESI)478，480(MH-)。元素分析，计算值C23H23Cl2NO4S·0.25 H2O：C，56.97；H，4.88；N，2.89；实测值：C，56.91；H，4.68；N，2.68。
实施例44
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，56B，是根据下列方法合成的。
按照实施例39中所述的方法制备标题化合物56B，用2-哌啶甲酸乙酯代替甘氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，6.99(m，2H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50(s，1H)，3.31(m，1H)，2.70(m，1H)，2.62(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72(m，4H)，1.62(m，2H)，1.31(m，1H)。m/e(ESI)478，480(MH-)。元素分析，计算值C23H23Cl2NO4S·0.40CH2Cl2：C，54.64；H，4.66；N，2.72；实测值：C，54.77；H，4.61；N，2.53。
实施例45
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，异构体#2，57B，合成如下。
按照实施例39中所述的方法制备标题化合物57B，用吡咯烷酮-3-丙基胺代替甘氨酸甲酯盐酸盐，并且去除最终的水解步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.30(m，2H)，7.02(m，1H)，6.98(m，2H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.50-3.25(m，5H)，3.20(m，1H)，2.67(m，1H)，2.42(t，J＝8Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.17(m，1H)。m/e(ESI)493，495(MH+)。元素分析，计算值C24H26Cl2N2O3S·0.40CH2Cl2：C，55.57；H，5.12；N，5.31；实测值：C，55.65；H，5.09；N，5.23。
实施例46
利用生化试验和细胞粘附性试验，可以确定对抗ICAM-1与LFA-1之间相互作用的化合物，并定量测定其活性。利用下面试验97A中所述的基本生化试验，可以测量本发明的化合物阻断整联蛋白LFA-1与其粘附伙伴ICAM-1A之间相互作用的活性。
46A.ICAM-1/LFA-1生化相互作用试验
在生化试验中，用100mL在Dulbecco磷酸盐缓冲的盐水(D-PBS)中浓度为5mg/ml的抗-LFA-1抗体(ICOS公司)包被96-孔微滴板的加样孔，并在4℃下过夜。然后用洗涤缓冲液(D-PBS w/o Ca++或Mg++，0.05％吐温20)洗涤加样孔两次，并通过加入200mL D-PBS，5％鱼皮胶进行封闭。然后将D-PBS中的重组LFA-1(100mL，0.7mg/ml，ICOS Corporation)加到每个加样孔中。室温下持续培养1小时，并用洗涤缓冲液洗涤加样孔两次。将作为ICAM-1/LFA-1拮抗剂进行试验的化合物制成10mM的二甲亚砜(DMSO)贮备溶液，然后将其稀释在D-PBS，2mM MgCl2中，得到系列稀释液，并将1％鱼皮胶和50mL各稀释物加到平行加样孔中。其后，将50mL 0.8mg/ml生物素化的重组体ICAM-1/Ig(ICOS公司)加到加样孔中，并将滴板在室温下培养1小时。然后将加样孔用洗涤缓冲液洗涤两次，并将100mL以1∶100的比例稀释于Delfia试验缓冲液(Wallac Oy)中的铕标记的Streptavidin(WallacOy)加到加样孔中。继续在室温下培养1小时。将加样孔用洗涤缓冲液洗涤8次，并向每个加样孔中加入100iL强化溶液(Wallac Oy，cat.No.1244-105)。在恒定的混合下继续培养5分钟。利用Victor 1420多标记计数器(Wallac Oy)进行时间分辩的荧光测量，并利用下列公式计算出各候选化合物的抑制百分数：
其中″背景″是指未包被抗-LFA-1抗体的加样孔。
如表1所说明的，本发明的化合物在上述试验中具有抑制活性。
               表1
    实施例的化合物     抑制百分数
    1     92％@4μM
    2     95％@2μM
    3     96％@2μM
    4     81％@2μM
    5     94％@2μM
    6     90％@4μM
    7     93％@4μM
    8     94％@4μM
    9     95％@4μM
    10     94％@4μM
    11     44％@4μM
    12     91％@4μM
    13     93％@4μM
    14     92％@4μM
    15     88％@4μM
    16     96％@2μM
    17     95％@2μM
    18     93％@2μM
    19     96％@2μM
    20     96％@2μM
    21     94％@2μM
    22     96％@2μM
    23     94％@2μM
    24     94％@2μM
    25     95％@2μM
    26     95％@2μM
    27     93％@2μM
    28     97％@2μM
    29     94％@2μM
    30     97％@2μM
    31     95％@4μM
    32     96％@4μM
    33     93％@4μM
    34     95％@4μM
    35     95％@4μM
    36     95％@4μM
    38     93％@4μM
    39     94％@4μM
    40     96％@4μM
    41     96％@4μM
    42     96％@4μM
    43     96％@4μM
    44     96％@4μM
    45     96％@4μM
本发明化合物的有关生物学的活性是利用细胞粘附试验(如下面试验46B中所述)来确认的，该试验测量本发明的化合物阻断JY-8细胞(人类EBV转化的B细胞系，其表面表达了LFA-1)与固定的ICAM-1粘连的活性。
46B.ICAM-1/JY-8细胞粘附试验
为了在细胞粘附试验中测量抑制活性，将96-孔微滴板用70μL浓度为5μg/mL于D-PBS w/o Ca++或Mg++中的重组ICAM-l/Ig(ICOS公司)包被，并于4℃下过夜。然后用D-PBS洗涤加样孔两次，并通过加入200μL D-PBS，5％鱼皮胶将加样孔封闭，然后在室温下培养1小时。向加样孔中加入荧光标记的JY-8细胞(人类EBV转化的B细胞系，其表面表达了LFA-1；50μL，2×106细胞/ml，于RPMI 1640(标准的细胞培养基)/1％胎牛血清中)。为了荧光标记JY-8细胞，将在RPMI 1640中洗涤一次的5×106细胞再悬浮于1mL包含2M Calceiun AM(分子探针)的RPMI 1640中，在37℃下培养30分钟，并用RPMI 1640/1％胎牛血清洗涤一次。在RPMI-1640/1％胎牛血清中，由10mM的DMSO贮备溶液制备用于ICAM-1/LFA-1拮抗活性试验的化合物的稀释液，并且将50μL加到平行加样孔中。将微滴板在室温下培养45分钟，并用RPMI-1640/1％胎牛血清轻轻地冲洗加样孔一次。在激励波长为485nM且发射波长为530nM的荧光板读数器中测量荧光强度。利用下列公式计算出候选化合物在给定浓度下的抑制百分数：
Figure A0181408900571
并利用这些浓度/抑制数据制成剂量响应曲线，由此得到IC50值。如表2所说明的，本发明的化合物在上述试验中具有阻断活性。
                 表2
    实施例的化合物     抑制百分数@4μM
    3     90％@2μM
    7     84％@1μM
    8     70％@4μM
    9     76％@4μM
    10     72％@4μM
    13     86％@1μM
    14     80％@1μM
    16     88％@2μM
    17     86％@2μM
    18     84％@2μM
    21     88％@2μM
    22     92％@2μM
    28     90％@2μM
    30     89％@2μM
    31     88％@2μM
    32     86％@2μM
本发明化合物的治疗关节炎的活性可在下列方法的动物模型中得到证实：依据Kakimoto等，Cell Immunol 142：326-337，1992方法的鼠胶原诱导的关节炎模型，依据Knoerzer等，Toxicol Pathol 25：13-19，1997方法的大鼠胶原诱导的关节炎模型，依据Halloran等，Arthitis Rheum 39：810-819，1996方法的大鼠辅助关节炎模型，依据Schimmer等，Jlmmunol 160：1466-1477，1998的大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎模型，或者Oppenheimer-Marks等，J ClinInvest 101：1261-1272，1998方法的SCID-鼠人类风湿性关节炎模型。
本发明化合物的治疗莱姆关节炎的活性可以依据Gross等，Science281，703-706，1998方法得到证实。
本发明化合物的治疗哮喘的活性可以在依据Wegner等，Science247：456-459，1990方法的鼠过敏性哮喘模型，或者在依据Bloemen等，Am JRespir Crit Care Med 153：521-529，1996方法的鼠非过敏性哮喘模型中得到证实。
本发明化合物的治疗炎性肺损伤的活性可以在依据Wegner等，Lung170：267-279，1992方法的鼠氧诱导肺损伤模型中，在依据Mulligan等，Jlmmunol 154：1350-1363，1995方法的鼠免疫复合物诱导的肺损伤模型中，或者在依据Nagase等，Am J Respir Crit Care Med 154：504-510，1996方法的鼠酸诱导的肺损伤模型中得到证实。
本发明化合物的治疗炎性肠疾病的活性可以在依据Bennet等，JPharmacol Exp Ther 280：988-1000，1997方法的大鼠化学品诱导的结肠炎模型中得到证实。
本发明化合物的治疗自体免疫糖尿病的活性可以在依据Hasagawa等，Int lmmunol 6：831-838，1994方法的NOD鼠模型，或者在依据Herrold等，Cell Immunol 157：489-500，1994方法的鼠链脲菌素诱导的糖尿病模型中得到证实。
本发明化合物的治疗炎性肝损伤的活性可以在依据Tanaka等，JImmunol 151：5088-5095，1993方法的鼠肝损伤模型中得到证实。
本发明化合物的治疗炎性肾小球损伤的活性可以在依据Kawasaki，等，J Immunol 150：1074-1083，1993方法的大鼠肾毒性血清肾炎模型中得到证实。
本发明化合物的治疗辐射诱导肠炎的活性可以在依据Panes等，Gastroenterology 108：1761-1769，1995方法的大鼠腹部辐射模型中得到证实。
本发明化合物的治疗辐射性肺炎的活性可以在依据Hallahan等，ProcNatl Acad Sci USA 94：6432-6437，1997方法的鼠肺部辐射模型中得到证实。
本发明化合物的治疗再灌注性损伤的活性可以在依据Tamiya等，Immunopharmacology 29(1)：53-63，1995方法的孤立大鼠心脏中，或者在依据Hartman等，Cardiovasc Res 30(1)：47-54，1995方法的麻醉狗中得到证实。
本发明化合物的治疗肺部再灌注性损伤的活性可以在依据DeMeester等，Transplantation 62(10)：1477-1485，1996方法的大鼠肺同种移植再灌注损伤模型中，或者在依据Horgan等，Am J Physiol 2615：H1578-H1584，1991方法的大鼠肺部水肿模型中得到证实。
本发明化合物的治疗卒中的活性可以在依据Bowes等，Exp Neurol 119(2)：215-219，1993方法的兔脑栓塞卒中模型中，在依据Chopp等，Stroke 25(4)：869-875，1994方法的大鼠中脑动脉局部缺血-再灌注模型中，或者在依据Clark等，Neurosurg 754：623-627，1991方法的兔可逆性脊索局部缺血模型中得到证实。
本发明化合物的治疗周围动脉闭塞的活性可以在依据Gute等，Mol CellBiochem 179：169-187，1998方法的大鼠骨骼肌局部缺血/再灌注模型中得到证实。
本发明化合物的治疗移植排斥的活性可以在依据下列方法的模型中得到证实：依据Isobe等，Science 255：1125-1127，1992方法的鼠心脏同种异体移植排斥模型，依据Talento等，Transplantation 55：418-422，1993方法的鼠甲状腺肾囊模型，依据Cosimi等，J Immunol 144：4604-4612，1990方法的猕猴肾同种异体移植模型，依据Nakao等，Muscle Nerve 18：93-102，1995方法的大鼠神经同种异体移植模型，依据Gorczynski和Wojcik，J Immunol152：2011-2019，1994方法的鼠皮肤同种异体移植模型，依据He等，OpthalmolVis Sci 35：3218-3225，1994方法的鼠角膜同种异体移植模型，或者依据Zeng等，Transplantation 58：681-689，1994方法的异种胰岛细胞移植模型。
本发明化合物的治疗移植物抗宿主疾病(GVHD)的活性可以在依据Haming等，Transplantation 52：842-845，1991方法的鼠致死GVHD模型中得到证实。
本发明化合物的治疗癌症的活性可以在依据Aoudjit等，J Immunol161：2333-2338，1998方法的人类淋巴瘤转移模型(在鼠中)中得到证实。
所有的文献均引入本文作为参考。
已经通过前述说明书和实施例对本发明进行了说明。前述说明书用于非限定性说明，因为在考虑到前述说明书的情况下，很多改变对于本领域的技术人员来说都是显而易见的。因此，所有这种变化均包括在所附权利要求书的精神和范围内。
在不脱离下列权利要求书中所规定的构思和范围的情况下，可以改变本文所述的本发明方法的构成、操作和设备。

Claims (9)

1.具有下列结构的化合物
Figure A0181408900021
其中R1，R2，R3，R4和R5每个独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，硝基，环烷基和醛；条件是至少一个R1或R3选自
Figure A0181408900022
顺式-环丙烷甲酸                    反式-环丙烷甲酸
Figure A0181408900023
其中R6和R7每个独立地选自氢，烷基，羧基，羟烷基和羧烷基；R8和R9每个独立地选自氢，烷基，羧烷基，烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；且R10和R11每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基；杂环基烷基和杂环氨基；其中R10和R11可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选被一个或多个取代基R15所取代，每个取代基R15独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；且其中A为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基具有至少一个取代基R12，其中R12选自氢，卤素，烷基，芳基，卤代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羟烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，杂环基，杂环基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，环烷氧基，羧硫代烷氧基，羰基环烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式-肉桂酰基，羧烷氧基，羟烷基氨基羰基，氰基，氨基，杂环基烷基氨基和杂环基烷基氨基羰基；其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R15被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代；或者其药学上可接受的盐，旋光异构体或前药。
2.权利要求1的化合物，其中R3为″顺式-环丙酰胺″或″反式-环丙酰胺″；R1和R2每个独立地选自氢，卤素，卤代烷基和硝基；且R4和R5独立地选自氢和烷基。
3.具有下列结构的权利要求1的化合物
Figure A0181408900031
                        式II
其中p为1～5的整数；q为1～4的整数；R12和R13在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；而且，R10和R11每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R10和R11可以结合形成3～7员杂环基环，所述的环任选地被一个或多个取代基R15所取代，每个取代基R15独立地选自烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；其中R10，R11，R12，R13和R15被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代；或者其药学上可接受的盐，旋光异构体或前药。
4.权利要求3的化合物，其中R10和R11联合形成3～7员杂环；所述的环选自哌啶，吗啉，哌嗪，吡咯烷和氮杂环丁烷；p为1；q为1或2；R13，在各种情况下均选自卤素和卤代烷基；且R2选自卤素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基。
5.具有下列结构的权利要求1的化合物
                         式III
其中环Q代表3～7员杂环基环；环T代表5～员杂环基环；r为1～3的整数；s为1～5的整数；n为1～4的整数；R1和R2，每个均独立地选自氢，卤素和卤代烷基；R14和R15，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基和羧基；而且其中R1，R2，R14和R15被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代。
6.权利要求5的化合物，其中环T代表吡咯烷；n为3；且环Q代表3～7员选自哌啶和吗啉的杂环。
7.权利要求1的化合物，其选自(±)-(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羰基哌啶))羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-(2-羧乙基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-哌啶-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(3-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-吗啉-1-基苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙基-N-甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，()-(2-溴苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-羧基环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吗啉-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(吡咯烷-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4(反式-2-(环丁基氨基羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(氮杂环丁烷-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(±)-(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-(2-吗啉-1-基乙基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(吗啉-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-(3-羧基哌啶-1-基)苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氟-4-(反式-2-(羧甲基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基]硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基)苯基1硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧乙基氨基)羰基)环丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧丙基氨基)羰基)环丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(4-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(3-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基]苯基)硫醚，(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-2-(2-羧基哌啶-1-基)羰基)环丙-1-基]苯基)硫醚和(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(反式-(2-((3-(1-吡咯烷-2-酮基)-丙-1-基氨基)羰基)环丙-1-基)苯基)硫醚。
8.一种组合物，其包含存在于药学上可接受载体中的权利要求1的化合物。
9.一种抑制哺乳动物炎症或免疫反应的方法，其包括将治疗量的权利要求1的化合物给药于所述的哺乳动物。
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