CN1309720C - 哌嗪化合物 - Google Patents
哌嗪化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1309720C CN1309720C CNB028128222A CN02812822A CN1309720C CN 1309720 C CN1309720 C CN 1309720C CN B028128222 A CNB028128222 A CN B028128222A CN 02812822 A CN02812822 A CN 02812822A CN 1309720 C CN1309720 C CN 1309720C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- trimethoxyphenyl
- pyridin
- preparation embodiment
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- -1 piperazine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 138
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 135
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 110
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 51
- 239000002585 base Substances 0.000 description 49
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 16
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 3
- ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYYCSTYYULCJLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)C[C@H]1CNCCN1 BYYCSTYYULCJLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- ZENDJDOEMBDKCK-BRFYHDHCSA-N (2s)-2-butan-2-ylpiperazine Chemical compound CCC(C)[C@H]1CNCCN1 ZENDJDOEMBDKCK-BRFYHDHCSA-N 0.000 description 2
- HQMROSCVRBNRRZ-HNNXBMFYSA-N (3s)-1-benzyl-3-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound C1CN[C@@H](CC(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 HQMROSCVRBNRRZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- HLSRIMXYAHHDIV-AWKYBWMHSA-N (3s)-1-benzyl-3-butan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN[C@@H](C(C)CC)CN1CC1=CC=CC=C1 HLSRIMXYAHHDIV-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 2
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSHSLZDNITXFU-HXUWFJFHSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl (2R)-2-amino-2-carbamoyl-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C12)COC(=O)[C@@](N)(C(C)C)C(=O)N HNSHSLZDNITXFU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAWVZBDVSNLPDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 UAWVZBDVSNLPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XDEHMKQLKPZERH-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(N)=O XDEHMKQLKPZERH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(N)=O XDEHMKQLKPZERH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- XLSMNUGVKQWFMO-QFIPXVFZSA-N (3s)-3-benzyl-1-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2N=CC=C(CN3C([C@H](CC=4C=CC=CC=4)NCC3)=O)C=2)=C1 XLSMNUGVKQWFMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VQRHBKNNGPRMHV-ZDUSSCGKSA-N (3s)-3-methyl-1-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2N=CC=C(CN3C([C@H](C)NCC3)=O)C=2)=C1 VQRHBKNNGPRMHV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXINAXMGLTWQHE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methylamino]ethanol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2N=CC=C(CNCCO)C=2)=C1 RXINAXMGLTWQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] Chemical compound ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000962498 Macropis fulvipes Macropin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000622305 Mus musculus Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150092610 PKH2 gene Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silane Chemical group CCCC[SiH](C)C HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MXGDMXHORQPTMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-4-yl]methylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCC1=CC=NC(C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 MXGDMXHORQPTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRSTRHGFGFVME-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CNCCN1 SIRSTRHGFGFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N piperazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1 AUYNWRLEXAPZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
通式(1)所示哌嗪化合物及其酸加成盐，或其水合物：(1)式中，X是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R1是氢原子或烷基；R2是氢原子、烷基、羟烷基、芳烷基、杂芳烷基、羧基烷基、氨甲酰基烷基、氨基烷基或胍基烷基。所述化合物(1)对细胞粘着和细胞浸润均具有优良的抑制效果，并可以用于预防和治疗过敏、哮喘、风湿、动脉硬化和炎症等。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及新颖环二胺化合物，所述化合物对细胞粘着和细胞浸润均具有抑制效果，可用作抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、消炎剂或类似试剂，以及含有此类化合物的药物。
背景技术说明
在各种炎症中，可以观察到白细胞渗入发炎部位。例如，嗜酸性粒细胞渗入哮喘病人的支气管[Ohkawara，Y.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995)]，巨噬细胞和T淋巴细胞渗入动脉硬化病人的主动脉[Sakai，A.等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997)]，T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞渗入过敏性皮炎病人的皮肤[Wakita等，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994)]或接触性皮炎病人的皮肤[Satoh，T.等，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997)]，以及各种白细胞渗入风湿症滑液组织[Tak，PP.等，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995)]等，均已见诸报道。
这些白细胞的浸润是由发炎部位产生的细胞因素、趋化因子、脂质和补体引起的[Albelda，SM.等，FASEB J.，8，504-512(1994)]。活化白细胞通过与同样活化的内皮细胞的滚动或粘连相互作用粘着到血管的内皮细胞上。之后，白细胞通过内皮迁移渗入发炎部位。[Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995)]。在白细胞粘着到血管内皮细胞的这个过程中，由细胞素等的刺激而诱发细胞表面的各种细胞粘着分子，如免疫球蛋白总族(ICAM-1、VCAM-1等)、选择蛋白族(E-选择蛋白等)、整联蛋白族(LFA-1、VLA-4等)和CD44，具有重要的作用[Rinsho Meneki(Clinicai Immune)，30，Supple.18(1998)]，细胞粘着分子的紊乱状态和异常表现之间的关系已经受到关注。
因此，能够抑制细胞粘着的试剂可用于预防和治疗过敏性病症，如支气管哮喘、皮炎、鼻炎和结膜炎；自身免疫疾病，如风湿关节炎、肾炎、肠炎、糖尿病和动脉硬化；慢性炎症。实际上，已经有报道称，白细胞如LFA-1、MAC-1和VLA-4上的粘着分子的抗体，或者血管内皮细胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-选择蛋白、E-选蛋白等的抗体自身变成配体，可抑制试验动物体内的白细胞浸润到发炎部位。例如，VCAM-1和VLA-4的中和抗体同时也是它们的反受体，可延缓NOD试验鼠的糖尿病的发展，但同时也会引起糖尿病[Michie，SA.等，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998)]。也有报道称，患有过敏性结膜炎的试验天竺鼠和老鼠身上的VLA-4或ICAM-1抗体及其反受体LFA-1，可抑制嗜酸性粒细胞的浸润[Ebihara等，Current Eye Res.，19，20-25(1999)；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1993)]；因DSS引起结肠炎的试验鼠身上的VCAM-1单克隆抗体可抑制白细胞的浸润，缓解大肠炎[Soriano，A.等，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000)]。此外，抗VLA-4抗体和抗CD44抗体可减小患有胶原关节炎的试验鼠的病症发病率[Zeidler A.等，Autoimmunity，21，245-252(1995)]。同样在患有炎症的试验对象身上，即使是缺乏细胞粘着分子老鼠，也观察到白细胞向发炎组织的浸润受到抑制[Bendjelloul，F.等，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000)；Wolyniec，WW.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等，J.Immunol.，157，3153-3158(1996)]。
但是，开发基于抗体的药物是比较困难的，因为它们是多肽，因而口服是个问题。而且，由于抗原性和过敏反应而可能产生的副作用也是问题。
另一方面，围绕对细胞粘着有抑制作用且能口服的低分子量化合物，人们已经展开了大量的研究。这些化合物包括苯并噻吩衍生物[Boschelli，DH.等，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995)]，萘衍生物(日本公开专利申请10-147568)，羟基苯甲酸衍生物(日本公开专利申请10-182550)，木脂体(日本公开专利申请10-67656)，2-取代苯并噻唑衍生物(经PCT途径的日本公开专利申请2000-086641)，缩合吡嗪化合物(经PCT途径的日本公开专利申请2000-319377)，2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(经PCT途径的日本公开专利申请2000-500970)等。但是在上述情况下，并非总能充分达到目标。日本公开专利申请9-143075和11-92282所述的环二胺化合物对于细胞粘着没有显示出足够的抑制效果，所以需要进一步提高其活性。
本发明的目的是提供一种对细胞粘着和细胞浸润具有抑制效果的物质，所述物质还具有优良的抗哮喘、抗过敏、抗风湿、抗动脉硬化和消炎效果。
发明概述
考虑到上述情况，本发明的发明人进行了广泛调查研究，试图找到一种物质，它能抑制细胞粘着和细胞浸润。结果，我们发现通式(1)所示化合物具有优良的细胞粘着抑制效果和细胞浸润抑制效果，可用作抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂或消炎剂。
本发明提供了下述通式(1)所示的哌嗪化合物及其酸加成盐，或其水合物：
式中，X是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R1是氢原子或烷基；R2是氢原子、烷基、羟烷基、芳烷基、杂芳烷基、羧基烷基、氨甲酰基(carbamoxy)烷基、氨基烷基或胍基烷基；
本发明还提供了一种药物，它含有作为活性成分的上述哌嗪化合物、及其酸加成盐，或其水合物。
本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物含有上述哌嗪化合物、其酸加成盐，或其水合物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述哌嗪化合物、其酸加成盐、或其水合物的用途，用于生产药物。
本发明还提供了治疗由细胞粘着和/或细胞浸润引起的疾病的方法，该方法包括让需要这种治疗的病人服用有效量的上述哌嗪化合物、其酸加成盐、或其水合物。
优选实施方式的详细说明
R1和R2表示的烷基较好是C1-C6-烷基，具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和仲丁基。
R2表示的羟烷基是羟基-C1-C6-烷基，其具体的例子包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基，尤其优选羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基和3-羟基丙基。芳烷基较好是C6-C10-芳基-C1-C6-烷基，其具体的例子包括苯基-C1-C6-烷基，如苄基和苯乙基。杂芳烷基较好是具有1或2个氮原子的5-或6-元杂芳基-C1-C6-烷基，其优选的例子包括吡啶基-C1-C6-烷基、嘧啶基-C1-C6-烷基、咪唑基-C1-C6-烷基和吡咯基-C1-C6-烷基。羧基烷基较好是羧基-C1-C6-烷基，其具体的例子包括羧基甲基和羧基乙基。氨甲酰基烷基是氨甲酰基-C1-C6-烷基，其具体的例子包括氨甲酰基甲基和氨甲酰基乙基。氨基烷基较好是氨基-C1-C6-烷基，其具体的例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基。胍基烷基较好是胍基-C1-C6-烷基，其具体的例子包括胍基甲基、胍基乙基和胍基丙基。
目前对本发明所述化合物(1)中的酸加成盐没有施加特别限制，只要它们在药物学上是可接受的盐。其例子包括无机酸和有机酸的酸加成盐，其中无机酸的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐，有机酸的酸加成盐如苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
本发明所述化合物(1)可以溶剂化物形式存在，典型溶剂化物是水合物，所述溶剂化物也包含在本发明范围内。
那些其中X是-CH(CH3)-或-CH2-的化合物(1)例如可以按以下反应式所示的方法制备：
式中，X是-CH(CH3)-或-CH2-，R1和R2具有上述相同的定义。
更具体地是，在溶剂如甲苯、苯、四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙腈中，在金属催化剂如四(三苯基膦)钯(O)和碱如2M碳酸钠存在下，在0℃到回流温度下，较好是在90℃下，使氯化的化合物(2)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3)反应10分钟到数天，较好是5小时，由此制得缩合物(4)。在THF中，在-20℃到室温，较好在0℃下，使这种化合物和氢化铝锂反应几秒到几小时，较好是1小时，由此制得醇(5)。在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、THF或二噁烷中，在-20℃到回流温度下，将化合物(5)和亚硫酰氯一起搅拌1小时到数天，较好是5小时，由此制得氯代衍生物(6)。在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中，在碳酸钾存在下，在室温到100℃，较好是80℃下，搅拌化合物(6)和二胺(7)1小时到数天，较好是5小时，由此制得本发明的化合物(1a)。
那些其中X是-C(O)-的化合物(1)例如可以按以下反应式所示的方法制备：
式中，X是-C(O)-，R1和R2具有上述相同的定义。
更具体地是，按已知的方法使甘氨酸甲酯(8)和2-硝基苯磺酰氯反应，制得2-硝基苯磺酰化的化合物(9)。在上述相同条件下使上述氯代衍生物(6)和化合物(9)反应，制得化合物(10)。通过已知方法处理所述化合物(10)，由此制得化合物(11)。在上述相同条件下使用氢化铝锂还原化合物(11)，由此制得醇(12)。在溶剂如二氯甲烷，乙腈或DMF中，在碱如咪唑，三乙胺或4-甲基吗啉和4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃到回流温度，较好是50℃下，使化合物(12)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS-Cl)反应1小时到数天，较好是一夜，由此制得TBDMS-衍生物(13)。在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙腈、THF、DMF或DMSO中，在脱水缩合剂如二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(可溶于水的碳二亚胺盐酸盐)或六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙鎓(uronium)(HBTU)存在下，在0℃到回流温度下，较好是在室温下使化合物(13)和9-芴基甲氧基羰基-氨基酸(Fmoc-氨基酸)(14)反应1分钟到数天，较好是10分钟，由此制得化合物(15)。按已知方法使化合物(15)和哌啶反应，由此制得胺衍生物(16)。在上述相同条件下，使化合物(16)和上述2-硝基苯磺酰氯反应，制得2-硝基苯磺酰化的化合物(17)。用已知的方法处理化合物(17)，由此制得醇(18)。将化合物(18)溶解在溶剂如THF或二噁烷中，并使之在0℃到回流温度下，较好在室温下和三苯基膦以及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反应1小时到数天，较好是一夜，由此制得化合物(19)。按已知方法使化合物(19)进行脱2-硝基苯磺酰化，制得化合物(20)。在上述相同条件下使上述氯代衍生物(6)和化合物(20)反应，由此制得本发明的化合物(1b)。
在本发明化合物(1)中，例如可以按以下反应式所示的方法制备其中X为-CH2-的化合物：
式中，X是-CH2-，R1和R2具有和上述相同的定义。
更具体的是，按已知方法使N-苄基甘氨酸甲酯(21)和Fmoc-氨基(N-(9-芴基甲氧基羰基)-氨基酸)酸(22)反应，由此制得二肽衍生物(23)。同时，按已知方法使化合物(23)进行脱Fmoc和环化，制得二酮哌嗪衍生物(24)。通过已知使用氢化铝锂等的还原反应处理化合物(24)，由此制得哌嗪衍生物(25)。按已知使用钯-碳催化还原反应使化合物(25)进行脱苄基反应，由此制得化合物(26)。在上述相同条件下，使化合物(26)和上述氯代衍生物(6)反应，制得本发明的化合物(1c)。
在需要的情况下，本发明的化合物(1)可通过上述任何一种方法获得，还可用任何常用纯化方法，如重结晶或柱色谱法进行纯化。此外，如果需要，所述化合物可以通过本领域本来已知方法转化为所需盐或溶剂化物。当化合物(1)具有不对称碳原子时，本发明包括任何异构体。
这样得到的本发明化合物(1)或其酸加成盐或溶剂化物对细胞粘附具有优良的抑制效果，如随后将叙述的实施例所述，而且它们可作为药物治疗或预防动物疾病，包括人类疾病，如哮喘、过敏、风湿、动脉硬化和发炎。
本发明的药物包含化合物(1)、其盐或其溶剂化物，作为活性成分。给药方式可适当选择，以满足预定治疗用途的需要，而不受任何特别限制，其中包括口服制剂、注射液、栓剂、软膏、吸入剂、滴眼液、滴鼻液和硬膏。可根据本领域的技术人员共知的传统制备方法混合药学上可接受的载体，从而制备适用于这些给药方式的组合物。
在配制口服固体制剂时，可向化合物(1)中加入赋形剂，以及任选的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、味道矫正剂、气味矫正剂等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成片剂、包衣片、颗粒剂、粉剂、胶囊等。
医药领域通用的任何添加剂都可用作上面描述的添加剂。赋形剂的例子如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸；粘合剂的例子如水、乙醇、丙醇、单糖浆剂、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼砂和聚乙二醇；味道矫正剂如蔗糖、橘子皮、柠檬酸和酒石酸。
在配制口服液时，可向化合物(1)中加入味道矫正剂、缓冲剂、稳定剂、气味矫正剂和/或类似物质，得到的组合物可利用本领域已知方法制成内服液体制剂、糖浆制剂、酏剂等。在此情况下，香兰素可用作上述味道矫正剂。柠檬酸钠可用作缓冲剂。稳定剂的例子有西黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶。
在配制注射液时，可向本发明的化合物(1)中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成皮下注射液、肌肉注射液和静脉注射液。在此情况下，pH调节剂和缓冲剂的例子包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫羟乳酸。局部麻醉剂的例子包括盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因。等渗剂的例子包括氯化钠和葡萄糖。
在配制栓剂时，可向化合物(1)中加入本领域已知的载体制剂，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，以及任选的表面活性剂如Tween(商标)等，得到的组合物可利用本领域已知方法制成栓剂。
在配制软膏时，可按需要将常用的基料、稳定剂、湿润剂、防腐剂等与化合物(1)混合，得到的混合物用本领域已知的方法混合制成软膏。基料的例子包括液体石蜡、白凡士林、漂白蜂蜡、十八烷醇和石蜡。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。
除了上述制剂外，还可用已知方法配制吸入剂、滴眼液和滴鼻液。
本发明药物的剂量随着接受治疗的病人的年龄、体重和状态，给药方式、给药次数等而变化。不过，对于成人口服或肠胃外给药，以化合物(1)计，每天的药物剂量通常为1-1000mg，可一次给药，也可分数批给药。
实施例
以下将用实施例更加详细地阐述本发明。不过，本发明不受这些实施例的限制。
制备实施例1：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-异烟酸乙酯的合成
在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶剂中制成3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(20.64g)和2-氯异烟酸乙酯(19.06g)悬浮液，向悬浮液中加入2M碳酸钠(200mL)和四(三苯基膦)钯(O)(5.93g)。在氩气气氛下于90℃搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，分离出有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝5∶1)纯化残留物，得到标题化合物。
产量：27.70g(85％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制备实施例2：4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成
将2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-异烟酸乙酯(27.70g)溶解于THF(200mL)中，在氩气气氛下于0℃向溶液中加入氢化锂铝(3.31g)，在0℃搅拌混合物1小时。
向反应混合物中加入少量水，然后加入少量硫酸钠，通过硅藻土过滤反应混合物。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯-己烷对得到的晶体进行重结晶，得到标题化合物。
产量：18.15g(76％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例3：4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成
将4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(18.15g)溶解于氯仿(300mL)中，并于0℃向溶液中加入亚硫酰氯(19.2mL)。混合物在0℃搅拌4小时，在室温搅拌30分钟。用水和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。然后用氯仿-己烷对得到的晶体进行重结晶，得到标题化合物。
产量：17.87g(92％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例1
合成四盐酸顺式-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2，6-二甲基哌嗪：
将4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(123mg)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(23mg)溶解在DMF(5mL)中，并向溶液中加入碳酸钾(58mg)。在80℃下搅拌所述混合物4小时，并在减压条件下浓缩。往残留物中加入水，用氯仿进行萃取。用饱和盐水洗涤所得的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇＝40∶1)纯化残留物，制得标题化合物的游离碱。将这种化合物溶解在乙酸乙酯中，并往所述溶液中加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液，制得盐酸盐。
产率：101mg(68％)
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：0.97(d，6H，J＝6.1Hz)，1.99(t，2H，J＝11.1Hz)，2.75(d，4H，J＝9.8Hz)，3.53(s，2H)，3.81(s，2H)，3.90(s，6H)，3.97(s，6H)，3.98(s，6H)，7.22-7.24(m，5H)，7.32(d，1H，J＝4.3Hz)，7.64(s，1H)，7.67(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)：628[M+]。
实施例2：
合成四盐酸反式-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪：
以和实施例1相同的方式使4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(123mg)和反式-2，5-二甲基哌嗪(23mg)反应，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：117mg(93％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：1.07(d，6H，J＝6.1Hz)，2.02(t，2H，J＝10.5Hz)，2.46-2.49(m，2H)，2.67(dd，2H，J＝11.2Hz，2.6Hz)，3.16(d，2H，J＝14.4Hz)，3.91(s，6H)，3.97(s，12H)，4.10(d，2H，J＝14.3Hz)，7.24(s，4H)，7.26(d，2H，J＝5.3Hz)，7.63(s，2H)，8.60(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)：628[M+]。
实施例3：
合成二马来酸N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-羟基甲基哌嗪：
以和实施例1相同的方式使4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.44g)和2-羟基甲基哌嗪(463mg)反应，制得标题化合物的马来酸盐。
产率：116mg(19％)。
1H-NMR(以马来酸盐进行测量，400MHz，DMSO-d6)δ：2.37-2.79(m，7H)，3.57-3.62(m，4H)，3.78(s，6H)，3.89(s，12H)，4.05-4.11(m，2H)，6.64(s，4H)，7.23(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26(d，1H，J＝4.6Hz)，7.34(s，2H)，7.34(s，2H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6.3Hz)，8.53(d，1H，J＝5.4Hz)。
m/z(EI)：630[M+]。
制备实施例4：
合成N-(2-硝基苯磺酰基)甘氨酸甲酯：
将盐酸甘氨酸甲酯(15.0g)溶解在二氯甲烷中，并在0℃下往所述溶液中加入三乙胺(26.48g)。然后，逐滴加入2-硝基苯磺酰氯(23.57g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所述混合物2小时之后，在减压条件下浓缩反应混合物，并往残留物中加入乙酸乙酯。用2M盐酸，水和饱和盐水洗涤所得的混合物，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。从乙酸乙酯-己烷中重结晶所得的结晶，制得标题化合物。
产率：26.20g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.61(s，3H)，4.02(d，2H，J＝5.9Hz)，6.07(br，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.92-7.95(m，1H)，8.07-8.11(m，1H)。
制备实施例5：
合成N-(2-硝基苯磺酰基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酸甲酯：
将N-(2-硝基苯磺酰基)甘氨酸甲酯(5.60g)溶解在乙腈(100mL)中，并往溶液中加入碳酸钾(3.10g)和碘化钾(2.29g)。然后往所述混合物中，加入4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(6.00g)，并在80℃下搅拌所述混合物1小时。在减压条件下浓缩反应混合物，往残留物中加入乙酸乙酯，并用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水洗涤所得混合物，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇＝50∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：11.35g(理论量)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.63(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.13(s，2H)，4.75(s，2H)，7.13(d，1H，J＝3.5Hz)，7.20(s，2H)，7.60(s，1H)，7.65-7.73(m，3H)，8.07(dd，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例6：
合成N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酸甲酯：
将N-(2-硝基苯磺酰基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酸甲酯(11.35g)溶解在乙腈(30mL)中，并往所述溶液中加入碳酸钾(3.39g)。然后往混合物中加入苯硫酚(2.37g)，并在室温下搅拌所得混合物过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤所得混合物，用无水硫酸钠干燥，并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：6.54g(92％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.46(s，2H)，3.74(s，3H)，3.90(s，5H)，3.97(s，6H)，7.24(s，2H)，7.25(d，1H，J＝4.1Hz)，7.67(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例7：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]胺：
将N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-甘氨酸甲酯(6.54g)溶解在THF(80mL)中，并在氩气气氛下，在0℃下往所述溶液中逐滴加入氢化铝锂(717mg)，并搅拌所述混合物4小时。往反应混合物中加入少量的水。当不再产生气泡时，加入过量的硫酸钠。通过C盐过滤反应混合物，所述滤液在减压条件下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：5.03g(84％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(br，2H)，2.83(t，2H，J＝5.1Hz)，3.71(t，2H，J＝5.1Hz)，3.89(s，2H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.23(s，2H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例8：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺：
将N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]胺(5.0g)溶解在乙腈(100mL)中，并往所述溶液中加入三乙胺(2.22g)和4-(二甲基氨基)吡啶(250mg)，然后加入叔丁基氯代二甲基硅烷(3.08g)。在50℃下搅拌所述混合物4小时。在减压条件下浓缩反应混合物，往残留物中加入乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠干燥，并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：6.89g(理论量)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.93(br，1H)，2.76(t，2H，J＝5.1Hz)，3.77(t，2H，J＝5.1Hz)，3.90(s，5H)，3.97(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.7Hz)，7.24(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例9：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酰胺：
将N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(3.40g)、N-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酸(2.34g)、二异丙基乙基胺(1.03g)和4-(二甲基氨基)吡啶(961mg)溶解在乙腈(40mL)中，并往溶液中加入HBTU(3.13g)，在室温下搅拌所述混合物10分钟。在减压条件下浓缩反应混合物，往残留物中加入乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：5.15g(92％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，3.43(t，2H，J＝5.1Hz)，3.75(t，2H，J＝5.1Hz)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.27(d，1H，J＝4.5Hz)，4.34-4.39(m，3H)，4.75(s，2H)，5.83(br，1H)，7.09(d，1H，J＝4.1Hz)，7.19(s，2H)，7.30(t，2H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.4Hz)，7.58(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.6Hz)，7.76(d，2H，J＝7.6Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例10：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酰胺：
将N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酰胺(5.15g)溶解在20％哌啶的乙腈溶液(40mL)中，并在室温下搅拌所述溶液4小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：2.76g(78％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.04(s，6H)，0.88(s，9H)，1.67(br，2H)，3.38(t，2H，J＝5.2Hz)，3.70(s，2H)，3.72(t，2H，J＝5.2Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.73(s，2H)，7.08(d，1H，J＝4.1Hz)，7.20(s，2H)，7.50(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例11：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)甘氨酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理所N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酰胺(2.52g)，制得标题化合物。
产率：3.41g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，3.39(t，2H，J＝4.8Hz)，3.47(d，2H，J＝7.0Hz)，3.70(t，2H，J＝4.8Hz)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，4.60(s，2H)，6.50(br，1H)，6.93(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(s，2H)，7.44(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.81(dd，1H，J＝7.5Hz，1.7Hz)，8.05(dd，1H，J＝7.7Hz，2.0Hz)，8.54(d，1H，J＝4.1Hz)。
制备实施例12：
合成N-[2-羟基乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-甘氨酰胺：
将N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)甘氨酰胺(3.41g)溶解在THF中，并在0℃下往溶液中加入1.0M氟化四丁基铵的THF溶液(6.1mL)，然后在室温下搅拌所述混合物4小时。在减压条件下浓缩反应混合物，并往残留物中加入乙酸乙酯。用水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：2.22g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.38(br，2H)，3.55(br，2H)，3.71(br，2H)，3.88(s，3H)，3.93(s，6H)，4.56(s，2H)，6.89(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(s，2H)，7.46(s，1H)，7.50-7.63(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz)，8.04(d.1H，J＝7.4Hz)，8.49(d，1H，J＝4.7Hz)。
制备实施例13：
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪：
将N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-甘氨酰胺(2.22g)溶解在THF(80mL)中，并往溶液中加入三苯基膦(1.55g)。在室温下往所述混合物中缓慢加入DEAD(1.03g)，并在氩气气氛下，在室温下搅拌所得混合物过夜。在减压条件下浓缩反应混合物之后，往残留物中加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：2.01g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.42(t，2H，J＝5.2Hz)，3.67(t，2H，J＝5.2Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.07(s，2H)，4.67(s，2H)，7.05(d，1H，J＝4.6Hz)，7.20(s，2H)，7.51(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.0Hz)，7.69-7.76(m，2H)，8.03(d，1H，J＝2.2Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备实施例14：
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理1-[[2-3，4，5-三甲氧基苯基]吡啶-4-基]甲基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪(1.83g)，制得标题化合物。
产率：118mg(10％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.82(br，1H)，3.09(t，2H，J＝5.4Hz)，3.29(t，2H，J＝5.4Hz)，3.65(s，2H)，3.90(s，6H)，3.96(s，3H)，4.67(s，2H)，7.12(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21(s，2H)，7.55(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例4：
合成2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪2.5盐酸盐：
将1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪(62mg)溶解在乙腈(5mL)中，并往溶液中加入碳酸钾(24mg)，碘化钾(29mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(51mg)，在80℃下搅拌所述混合物1小时。在减压条件下浓缩反应混合物，往残留物中加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤所得混合物，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下浓缩.通过制备的硅胶(氯仿∶甲醇＝25∶1)TLC(薄层色谱)纯化所得的油，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：92mg(87％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：2.73(t，2H，J＝5.1Hz)，3.32(t，2H，J＝5.1Hz)，3.34(s，2H)，3.65(s，2H)，3.90(s，6H)，3.96(s，12H)，4.67(s，2H)，7.11(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22(br，5H)，7.55(s，1H)，7.61(s，1H)，8.63-8.64(m，2H)。
m/z(EI)：614[M+]。
制备实施例15：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-丙氨酰胺：
以和制备实施例9相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(756mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-丙氨酸(544mg)，制得标题化合物。由于这种化合物不能和杂质分离，它不纯化就用于下一反应。
制备实施例16：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-丙氨酰胺：
以和制备实施例10相同的方式处理制备实施例15中所得的全部反应混合物，制得标题化合物。
产率：340mg(39％，以两步计)。
制备实施例17：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-丙氨酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-丙氨酰胺(340mg)，制得标题化合物。
产率：303mg(65％)。
制备实施例18：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-丙氨酰胺：
以和制备实施例12相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-丙氨酰胺(669mg)，制得标题化合物。
产率：546mg(98％)。
制备实施例19：
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-甲基-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例13相同的方式处理N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-丙氨酰胺(546mg)，制得标题化合物。由于不能完全除去副产物，这种化合物不再进行纯化就用于下一反应。
制备实施例20：
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理制备实施例19中制得的全部反应混合物制得标题化合物。
产率：174mg(50％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，1.78(br，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.15-3.22(m，2H)，3.39-3.45(m，1H)，3.65(q，1H，J＝6.8Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.60(d，1H，J＝15.2Hz)，4.70(d，1H，J＝15.2Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.0Hz，1.5Hz)，7.22(s，2H)，7.53(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例5：
合成(3S)-3-甲基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪2.5盐酸盐：
以和实施例4相同的方式处理(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧代哌嗪(80mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(63mg)，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：124mg(92％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：1.56(d，3H，J＝6.6Hz)，2.53-2.59(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.21-3.33(m，2H)，3.43(q，1H，J＝6.8Hz)，3.52(d，1H，J＝14.4Hz)，3.90(s，6H)，3.95(s，6H)，3.95(s，7H)，4.58(d，1H，J＝15.4Hz)，4.75(d，1H，J＝15.2Hz)，7.10(d，1H，J＝4.7Hz)，7.22(s，2H)，7.23(m，3H)，7.54(s，1H)，7.62(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.7Hz)，8.63(d，1H，J＝5.9Hz)。
m/z(EI)：628[M+]。
制备实施例21：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酰胺：
以和制备实施例9相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(679mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酸(865mg)，制备标题化合物。
产率：1.11g(74％)。
制备实施例22：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-缬氨酰胺：
以和制备实施例10相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酰胺(1.11g)，制得标题化合物。
产率：705mg(90％)。
制备实施例23：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-缬氨酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-缬氨酰胺(705mg)，制得标题化合物。
产率：877mg(92％)。
制备实施例24：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-缬氨酰胺：
以和制备实施例12相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-缬氨酰胺(877mg)，制得标题化合物。
产率：689mg(95％)。
制备实施例25：
合成(3S)-3-异丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例13相同的方式处理N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-缬氨酰胺(546mg)，制得标题化合物。由于不能完全除去副产物，这种化合物不再进行纯化就用于下一反应。
制备实施例26：
合成(3S)-3-异丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理制备实施例25中制得的全部反应混合物，制得标题化合物。
产率：365mg(79％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(d，3H，J＝6.8Hz)，1.05(d，3H，J＝7.0Hz)，1.63(br，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.99-3.31(m，3H)，3.41-3.47(m，2H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.48(d，1H，J＝15.4Hz)，4.90(d，1H，J＝15.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，7.21(s，2H)，7.53(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例6：
合成(3S)-3-异丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪倍半-盐酸盐：
以和实施例4相同的方式反使(3S)-3-异丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪(80mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(59mg)反应，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：98mg(75％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：1.13(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，2.23-2.27(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，3.03-3.35(m，4H)，3.65(d，1H，J＝14.8Hz)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，3.96(s，6H)，3.96(d，1H，J＝14.8Hz)，4.48(d，1H，J＝15.2Hz)，4.92(d，1H，J＝15.2Hz)，7.12(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21-7.24(m，5H)，7.56(s，1H)，7.65(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)：656[M+]。
制备实施例27：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-D-缬氨酰胺：
以和制备实施例9相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(1.27g)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-缬氨酸(1.00g)，制得标题化合物。由于不能除去这一化合物中的杂质，所述化合物不纯化就用于下一步。
制备实施例28：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-D-缬氨酰胺：
以和制备实施例10相同的方式处理制备实施例27中制得的粗N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-D-缬氨酰胺，由此制备标题化合物。
产率：1.00g(64％，以两步计)。
制备实施例29：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-D-缬氨酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-D-缬氨酰胺(1.00g)，制得标题化合物。
产率：1.36g(94％)。
制备实施例30：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-D-缬氨酰胺：
以和制备实施例12相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-D-缬氨酰胺(1.36g)，制得标题化合物。
产率：1.08g(94％)。
制备实施例31：
合成(3R)-3-异丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例13相同的方式处理N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-D-缬氨酰胺(258mg)，制得标题化合物。由于不能完全除去副产物，这种化合物不再进行纯化就用于下一反应。
制备实施例32：
合成(3R)-3-异丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理制备实施例31中制得的全部反应混合物，制得标题化合物。
产率：109mg(63％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08(d，3H，J＝7.0Hz)，2.58-2.70(m，1H)，3.05-3.30(m，3H)，3.45-3.57(m，2H)，3.93(s，3H)，3.98(s，6H)，4.51(d，1H，J＝15.4Hz)，4.92(d，1H，J＝15.4Hz)，7.12(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.56(s，1H)，8.64(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例7：
合成三盐酸(3R)-3-异丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪：
以和实施例4相同的方式使(3R)-3-异丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪(109mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(104mg反应，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：58mg(50％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：1.14(d，3H，J＝7.0Hz)，1.23(d，3H，J＝6.8Hz)，2.20-2.35(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，3.03-3.45(m，4H)，3.67(d，1H，J＝14.8Hz)，3.90-3.91(m，6H)，3.96-3.97(m，15H)，7.13-7.15(m，1H)，7.24(s，5H)，7.59(s，1H)，7.67(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.64(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)：656[M+]。
制备实施例33：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰胺：
以和制备实施例9相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(1.40g)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(1.16g)，制得标题化合物。
产率：2.32g(93％)。
制备实施例34：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-亮氨酰胺：
以和制备实施例10相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰胺(2.32g)，制得标题化合物。
产率：1.57g(96％)。
制备实施例35：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-亮氨酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-亮氨酰胺(1.57g)，制得标题化合物。
产率：2.05g(98％)。
制备实施例36：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-亮氨酰胺：
以和制备实施例12相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-亮氨酰胺(2.05g)，制得标题化合物。
产率：1.61g(93％)。
制备实施例37：
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-4-(2-硝基苯-磺酰基)-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例13相同的方式处理N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-亮氨酰胺(1.57g)，制得标题化合物。由于不能完全除去副产物，这种化合物不再进行纯化就用于下一反应。
制备实施例38：
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理制备实施例37中制得的全部反应混合物，制得标题化合物。
产率：689mg(44％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，1.60(ddd，1H，J＝13.7Hz，9.9Hz，4.2Hz)，1.71(br，1H)，1.77-1.80(m，1H)，1.95(ddd，1H，J＝13.7Hz，9.9Hz，4.2Hz)，2.98-3.05(m，1H)，3.15-3.23(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.55(dd，1H，J＝10.1Hz，3.6Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.63(d，1H，J＝15.2Hz)，4.67(d，1H，J＝15.2Hz)，7.09(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，7.21(s，2H)，7.53(d，1H，J＝0.6Hz)，8.61(dd，1H，J＝5.0Hz，0.7Hz)。
实施例8：
合成(3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪2.5盐酸盐：
以和实施例4相同的方式使(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代哌嗪(100mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(71mg)，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：58mg(50％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：0.90(d，3H，J＝6.2Hz)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)，1.78-1.81(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.63(dt，1H，J＝13.3Hz，4.9Hz)，3.12-3.25(m，2H)，3.30(t，1H，J＝5.9Hz)，3.37-3.42(m，1H)，3.64(d，1H，J＝14.3Hz)，3.90(s，6H)，3.96(m，13H)，4.50(d，1H，J＝5.0Hz)，4.86(d，1H，J＝5.2Hz)，7.12(d，1H，J＝3.7Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.22(s，2H)，7.23(s，2H)，7.56(s，1H)，7.65(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)，8.64(d，1H，J＝4.7Hz)。
m/z(EI)：670[M+]。
制备实施例39：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-苯基丙氨酰胺：
以和制备实施例9相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(973mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(871mg)，制得标题化合物。
产率：1.35g(75％)。
制备实施例40：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-苯基丙氨酰胺：
以和制备实施例10相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-苯基丙氨酰胺(1.35g)，制得标题化合物。
产率：865mg(89％)。
制备实施例41：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-苯基丙氨酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-苯基丙氨酰胺(865mg)，制得标题化合物。
产率：1.07g(94％)。
制备实施例42：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-苯基丙氨酰胺：
以和制备实施例12相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-苯基丙氨酰胺(1.06g)，制得标题化合物。
产率：983mg(理论量)。
制备实施例43：
合成(3S)-3-苄基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例13相同的方式处理N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-苯基丙氨酰胺(921mg)，制得标题化合物。由于不能完全除去副产物，这种化合物不再进行纯化就用于下一反应。
制备实施例44：
合成(3S)-3-苄基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理制备实施例43中制得的全部反应混合物，制得标题化合物。
产率：430mg(69％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62(br，1H)，2.90-2.96(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.38(dt，1H，J＝10.9Hz，4.3Hz)，3.52(dd，1H，J＝13.6Hz，3.4Hz)，3.74(dd，1H，J＝9.8Hz，3.5Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.65(d，1H，J＝15.2Hz)，4.70(d，1H，J＝15.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，7.22(s，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.54(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例9：
合成(3S)-3-苄基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪倍半-盐酸盐：
以和实施例4相同的方式使(3S)-3-苄基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪(89mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(59mg)反应制得标题化合物的盐酸盐。
产率：102mg(72％)。
1H-NMR(以游离碱进行测量，400MHz，CDCl3)δ：2.52-2.58(m，1H)，3.01(dt，1H，J＝12.9Hz，4.5Hz)，3.11-3.13(m，2H)，3.26(dd，1H，J＝14.2Hz，4.3Hz)，3.39(dd，1H，J＝14.2Hz，5.8Hz)，3.51(d，1H，J＝14.4Hz)¤3.58(t，1H，J＝4.8Hz)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，12H)，4.13(d，1H，J＝14.3Hz)，4.39(d，1H，J＝15.2Hz)，4.87(d，1H，J＝15.2Hz)，6.79(d，1H，J＝4.1Hz)，7.00(d，1H，J＝4.7Hz)，7.17-7.30(m，9H)，7.48(s，1H)，7.50(s，1H)，8，53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)：704[M+]。
制备实施例45：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺：
以和制备实施例9相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(725mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸(1.00g)，制得标题化合物。
产率：563mg(33％)。
制备实施例46：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺：
以和制备实施例10相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(563mg)，制得标题化合物。
产率：396mg(90％)。
制备实施例47：
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺：
以和制备实施例4相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(396mg)，制得标题化合物。
产率：465mg(95％)。
制备实施例48：
合成N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺：
以和制备实施例12相同的方式处理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(465mg)，制得标题化合物。
产率：410mg(88％)。
制备实施例49：
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]哌嗪：
以和制备实施例13相同的方式处理N-(2-羟基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(410mg)，制得标题化合物。由于不能完全除去副产物，这种化合物不再进行纯化就用于下一反应。
制备实施例50：
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]哌嗪：
以和制备实施例6相同的方式处理制备实施例49中制得的全部反应混合物，制得标题化合物。
产率：233mg(75％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.74(br，1H)，2.87-3.08(m，5H)，3.35-3.39(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.45(dd，1H，J＝15.3Hz，6.5Hz)，4.72(dd，1H，J＝15.3Hz，7.1Hz)，7.03(d，1H，J＝3.5Hz)，7.18-7.28(m，18H)，7.47(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备实施例51：
合成(3S)-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪：
以和实施例4相同的方式使(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]哌嗪(233mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(104mg)，制得标题化合物。
产率：292mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.91-3.10(m，3H)，3.16(d，1H，J＝13.2Hz)，3.29-3.44(m，3H)，3.51-3.59(m，1H)，3.86-3.95(m，19H)，4.40(d，1H，J＝13.2Hz)，4.95(d，1H，J＝15.4Hz)，6.98(d，1H，J＝4.9Hz)，7.02(d，1H，J＝4.9Hz)，7.16-7.26(m，19H)，7.45(s，1H)，7.68(s，1H)，7.72(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.1Hz)，8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例10：
合成二盐酸(3S)-3-氨甲酰基甲基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪：
将(3S)-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]哌嗪(292mg)溶解在乙酸(2mL)中，并往溶液中加入三氟乙酸(4m)，在80℃下搅拌所述混合物。在减压条件下浓缩反应混合物，往残留物中加入氯仿，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤所得的混合物，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶氨-饱和的甲醇＝20∶1)纯化残留物，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：108mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.64(t，1H，J＝10.5Hz)，2.93-3.00(m，2H)，3.08(d，1H，J＝11.7Hz)，3.37-3.50(m，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，3.83(s，3H)，3.86(s，6H)，4.02(d，1H，J＝15.6Hz)，4.09(d，1H，J＝14.6Hz)，5.50(d，1H，J＝15.4Hz)，7.05(s，2H)，7.13(s，2H)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.57-7.67(m，3H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.82(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)：671[M+]。
制备实施例52：
合成N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酰-N-(苄基)甘氨酸乙酯：
将N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酸(1.0g)溶解在二氯甲烷(10mL)和DMF(0.1mL)的混合溶剂中，并在室温下往溶液中滴加草酰氯(374mg)。搅拌所述混合物30分钟，并在0℃下将其滴加到N-(苄基)甘氨酸乙酯(587mg)和三乙胺(477mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中。在0℃下，将所得混合物搅拌2小时，并在减压条件下浓缩反应混合物。往残留物中加入乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：1.37g(91％)。
制备实施例53：
合成环-[N-(苄基)甘氨酰-L-缬氨酰]：
将N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酰-N-(苄基)甘氨酸乙酯(1.23g)溶解在20％哌啶的乙腈溶液(12mL)中，并在室温下搅拌所述溶液。30分钟之后，在减压条件下浓缩反应混合物。往残留物中加入乙酸乙酯，并用水和饱和盐水洗涤所述混合物，用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：558mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(d，3H，J＝6.63Hz)，1.03(d，3H，J＝7.2Hz)，2.42-2.49(m，1H)，3.77(d，1H，J＝17.8Hz)，3.86(d，1H，J＝17.8Hz)，3.93(t，1H，J＝2.9Hz)，4.45(d，1H，J＝14.3Hz)，4.76(d，1H，J＝14.4Hz)，6.79(br，1H)，7.26-7.37(m，5H)。
制备实施例54：
合成(3S)-1-(苄基)-3-异丙基哌嗪：
将环-[N-(苄基)甘氨酰-L-缬氨酰](558mg)溶解在THF(20mL)中，并在0℃下往溶液中加入氢化铝锂(430mg)，在氩气气氛中，在室温下搅拌所述混合物12小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，然后加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。所得有机层用无水硫酸钠进行干燥，并在减压条件下进行浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：386mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(d，3H，J＝6.8Hz)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，1.51-1.59(m，1H)，1.78(br，2H)，1.98(dt，1H，J＝11.1Hz，3.1Hz)，2.46-2.50(m，1H)，2.72(d，1H，J＝10.9Hz)，2.85-2.89(m，2H)，2.98(dt，1H，J＝11.9Hz，2.7Hz)，3.44(d，1H，J＝13.1Hz)，3.56(d，1H，J＝13.1Hz)，7.23-7.31(m，5H)。
制备实施例55：
合成(2S)-2-异丙基哌嗪：
将(3S)-1-(苄基)-3-异丙基哌嗪(358mg)溶解在乙酸(10mL)中，并往溶液中加入10％钯-碳(40mg)，在氢气气氛中，在50℃下搅拌所述混合物4小时。过滤反应混合物，滤液在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶氨-饱和的甲醇＝20∶1)纯化残留物，制得标题化合物。
产率：161mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(d，3H，J＝6.8Hz)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.48-1.57(m，1H)，1.75(br，2H)，2.31-2.45(m，2H)，2.67-2.83(m，2H)，2.90(d，1H，J＝11.5Hz)，2.99-3.02(m，2H)。
实施例11：
合成三盐酸(2S)-2-异丙基-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪：
以和实施例1相同的方式使(2S)-2-异丙基哌嗪(25mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(117mg)反应，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：129mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(d，3H，J＝6.8Hz)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz)，1.76-1.91(m，1H)，2.14-2.34(m，4H)，2.62(d，1H，J＝10.1Hz)，2.76-2.82(m，2H)，3.24(d，1H，J＝14.4Hz)，3.50(d，1H，J＝14.1Hz)，3.62(d，1H，J＝14.1Hz)，3.90(s，6H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，4.17(d，1H，J＝14.4Hz)，7.21-7.27(m，6H)，7.64(s，1H)，7.65(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.7Hz)，8.59(d，1H，4.5Hz)。
m/z(EI)：642[M+]。
制备实施例56：
合成N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰-N-(苄基)甘氨酸乙酯：
以和制备实施例52相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(1.31g)和N-(苄基)甘氨酸乙酯(738mg)，制得标题化合物。
产率：1.65g(84％)。
制备实施例57：
合成环-[N-(苄基)甘氨酰-L-亮氨酰]：
以和制备实施例53相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰-N-(苄基)甘氨酸乙酯(1.79g)反应，制得标题化合物。
产率：775mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(d，3H，J＝6.5Hz)，0.98(d，3H，J＝6.5Hz)，1.62-1.67(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，3.80(d，1H，J＝17.4Hz)，3.86(d，1H，J＝17.2Hz)，4.04(dt，1H，J＝6.1Hz，3.2Hz)，4.54(d，1H，J＝14.3Hz)，4.65(d，1H，J＝14.4Hz)，6.80(br，1H)，7.24-7.37(m，5H)。
制备实施例58：
合成(3S)-1-(苄基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪：
以和制备实施例54相同的方式处理环-[N-(苄基)甘氨酰-L-亮氨酰](775mg)，制得标题化合物。
产率：700mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(d，3H，J＝6.4Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08-1.26(m，2H)，1.61-1.71(m，3H)，2.00(dt，1H，J＝11.1Hz，3.6Hz)，2.73-2.96(m，5H)，3.39-3.58(m，2H)，7.23-7.31(m，5H)。
制备实施例59：
合成(2S)-2-(2-甲基丙基)哌嗪：
以和制备实施例55相同的方式处理(3S)-1-(苄基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪(700mg)，制得标题化合物。
产率：308mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，1.10-1.23(m，2H)，1.56(br，2H)，1.60-1.69(m，1H)，2.34(dd，1H，J＝11.8Hz，9.9Hz)，2.64-2.98(m，6H)。
实施例12：
合成三盐酸(2S)-2-(2-甲基丙基)-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪三盐酸化物：
以和实施例1相同的方式使(2S)-2-(2-甲基丙基)哌嗪(28mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(117mg)，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：129mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(d，3H，J＝6.1Hz)，0.90(d，3H，J＝6.1Hz)，1.50-1.56(m，3H)，2.25-2.78(m，7H)，3.39(d，1H，J＝14.1Hz)，3.51(d，1H，J＝14.1Hz)，3.62(d，1H，J＝14.1Hz)，3.90(s，6H)，3.97(br，13H)，7.22-7.27(m，6H)，7.65(s，2H)，8.59(d，1H，J＝5.3Hz)，8.60(d，1H，J＝5.5Hz)。
m/z(EI)：656[M+]。
制备实施例60：
合成N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-异亮氨酰-N-(苄基)甘氨酸乙酯：
以和制备实施例52相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-异亮氨酸(1.36g)和N-(苄基)甘氨酸乙酯(770mg)，制得标题化合物。
产率：1.73g(85％)。
制备实施例61：
合成环-[N-(苄基)甘氨酰-L-异亮氨酰]：
以和制备实施例53相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-异亮氨酰-N-(苄基)甘氨酸乙酯(1.63g)反应，制得标题化合物。
产率：973mg(包括杂质)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.00(d，3H，J＝7.2Hz)，1.14-1.25(m，1H)，1.35-1.43(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，3.77(d，1H，J＝18.0Hz)，3.85(d，1H，J＝17.8Hz)，3.95-3.97(m，1H)，4.51(d，1H，J＝14.3Hz)，4.69(d，1H，J＝14.4Hz)，7.25-7.36(m，6H)。
制备实施例62：
合成(3S)-1-(苄基)-3-(1-甲基丙基)哌嗪：
以和制备实施例54相同的方式处理环-[N-(苄基)甘氨酰-L-异亮氨酰](973mg，包括杂质)，制得标题化合物。
产率：506mg(71％，以两步计)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(t，3H，J＝7.4Hz)，1.13-1.20(m，1H)，1.30-1.41(m，1H)，1.46-1.70(m，2H)，1.78(t，1H，J＝10.4Hz)，1.97(dd，1H，J＝11.1Hz，3.3Hz)，2.57-2.62(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.82-2.89(m，2H)，2.97(dt，1H，J＝11.9Hz，2.7Hz)，3.44(d，1H，J＝13.1Hz)，3.56(d，1H，J＝13.1Hz)，7.24-7.31(5H)。
制备实施例63：
合成(2S)-2-(1-甲基丙基)哌嗪：
以和制备实施例55相同的方式处理(3S)-1-(苄基)-3-(1-甲基丙基)哌嗪(506mg)，制得标题化合物。
产率：202mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(d，3H，J＝6.8Hz)，0.89(t，3H，J＝7.4Hz)，1.12-1.23(m，1H)，1.29-1.32(m，1H)，1.44-1.52(m，1H)，1.64(br，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.69(dt，1H，J＝11.3Hz，2.9Hz)，2.80(dt，1H，J＝11.3Hz，2.7Hz)，2.89(d，1H，J＝11.5Hz)，2.94-3.01(m，2H)。
实施例13：
合成三盐酸(2S)-2-(1-甲基丙基)-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪：
以和实施例1相同的方式使(2S)-2-(1-甲基丙基)哌嗪(28mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(117mg)反应，制得标题化合物的盐酸盐。
产率：117mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(t，3H，J＝7.8Hz)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，1.16-1.25(m，1H)，1.35-1.41(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，2.11-2.32(m，3H)，2.45(br，1H)，2.65(d，1H，J＝10.3Hz)，2.74-2.79(m，2H)，3.17(d，1H，J＝14.3Hz)，3.52(d，1H，J＝14.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.1Hz)，3.90(s，6H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，4.19(d，1H，J＝14.2Hz)，7.21-7.27(m，6H)，7.65(s，2H)，8.58(d，1H，J＝3.1Hz)，8.60(d，1H，J＝3.1Hz)。
m/z(EI)：656[M+]。
试验例1：
(对细胞粘着的抑制效果)
本测试参照Ross等(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))的方法进行。更具体地说，在48-孔板上培养人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)，使之汇合生长之后，加入TNFα。加入后过5小时，以每孔1×106个细胞的比例加入U937，即带荧光标记PKH2的人类单核细胞/组织细胞(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.产品)。室温下将板放置1小时后，冲洗掉未粘附的U937，在1％Triton X-100中溶解细胞，测定剩余荧光强度(激发波长：485nm；测量波长：530nm)。HUVEC和U937分别在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.)和10％含FCS的RPMI1640中培养。每个测试剂在加入TNFα之后加入到HUVEC中，在细胞粘附实验之前24小时加入到U937中。抑制活性根据下述公式计算：[100-(C-B)/(A-B)×100(％)]，其中A是没有加入测试剂的情况下受TNFα刺激而粘附到HUVEC上的U937细胞数，B是没有加入试剂的情况下未受TNFα刺激而粘附到HUVEC上的U937细胞数，C是在加入试剂的情况下受TNFα刺激而粘附到HUVEC上的U937细胞数。结果示于表1。作为对照化合物，同时评价了日本公开专利申请9-143075中描述的测试化合物1和日本公开专利申请11-92382描述的地拉卓(dilazep)。
表1
各化合物的抑制活性
| 实施例 | 抑制百分数(％) | |
| 受1μMTNFα刺激 | 受10μMTNFα刺激 | |
| 123456789 | 764234605163516338 | 786490798577707986 |
| 试验化合物1地拉卓 | 512 | 5125 |
下面将说明具体的配方实施例。
配方实施例1(胶囊的制备)
(2S)-2-异丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌嗪倍半盐酸盐 30mg
微晶纤维素 30mg
乳糖 30mg
硬脂酸镁 3mg
总量 93mg
上述组分用本领域本来已知方法混合，然后装到明胶胶囊中，得到胶囊制剂。
配方实施例2：(片剂的制备)
(2S)-2-异丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌嗪倍半盐酸盐 30mg
淀粉 44mg
淀粉(用于粘合) 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
羧甲基纤维素钙 20mg
总量 100mg
上述组分用本领域本来已知方法混合，得到片剂。
配方实施例3：(注射剂的制备)
将(2S)-2-异丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌嗪倍半盐酸盐(100mg)和氯化钠(900mg)溶解于注射用蒸馏水(约80mL)中，并向所得溶液中加入注射用蒸馏水至总量为100mL。此蒸馏水用过滤法消毒，然后分装到10个遮光安瓿中，密封遮光安瓿，得到消毒注射剂。
工业应用
如上所述，本发明的化合物(1)对细胞粘附和细胞浸润均具优良抑制效果，可用于预防或治疗诸如过敏、哮喘、风湿、动脉硬化和发炎等疾病。
Claims (4)
1.通式(1)所示的哌嗪化合物及其酸加成盐，或其水合物：
式中，X是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；
所述R1是氢原子或C1-C6-烷基；R2是氢原子、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、氨甲酰基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或胍基-C1-C6-烷基。
2.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1所述的哌嗪化合物、其酸加成盐、或其水合物，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是用于预防或治疗由细胞粘着和/或细胞浸润而导致的疾病的组合物，所述疾病选自过敏、哮喘、发炎、风湿和动脉硬化。
4.权利要求1所述哌嗪化合物、其酸加成盐，或其水合物的用途，用于生产药物，所述药物是用于预防或治疗由细胞粘着和/或细胞浸润而导致的疾病的药物，所述疾病选自过敏、哮喘、发炎、风湿和动脉硬化。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/893,681 | 2001-06-29 | ||
| US09/893,681 US6432957B1 (en) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Piperazine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1520408A CN1520408A (zh) | 2004-08-11 |
| CN1309720C true CN1309720C (zh) | 2007-04-11 |
Family
ID=25401910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028128222A Expired - Fee Related CN1309720C (zh) | 2001-06-29 | 2002-06-27 | 哌嗪化合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6432957B1 (zh) |
| EP (1) | EP1400521B1 (zh) |
| JP (1) | JP4220897B2 (zh) |
| KR (1) | KR100878416B1 (zh) |
| CN (1) | CN1309720C (zh) |
| AT (1) | ATE377596T1 (zh) |
| CA (1) | CA2451562C (zh) |
| DE (1) | DE60223373T2 (zh) |
| ES (1) | ES2295350T3 (zh) |
| HK (1) | HK1065032A1 (zh) |
| TW (1) | TWI226240B (zh) |
| WO (1) | WO2003002554A1 (zh) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6552188B2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-04-22 | Kowa Co., Ltd. | Unsymmetrical cyclic diamine compound |
| US6509329B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-21 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups |
| US6632810B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-10-14 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic diamine compound with condensed-ring groups |
| AU2003280558A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Kowa Co., Ltd. | Method for treatment of cancer |
| WO2004032931A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Kowa Co., Ltd. | 癌の処置方法 |
| OA13050A (en) | 2003-04-29 | 2006-11-10 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension. |
| US20070043078A1 (en) * | 2003-10-10 | 2007-02-22 | Kowa Co., Ltd. | Angiogenesis inhibitor |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| US8071626B2 (en) * | 2003-12-18 | 2011-12-06 | Wallac Oy | Chelating agents and highly luminescent and stable chelates and their use |
| EP1577289A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Non-glycosylated/-glycosidic/-peptidic small molecule selectin inhibitors for the treament of inflammatory disorders |
| ATE417849T1 (de) * | 2004-04-07 | 2009-01-15 | Pfizer | Pyrazoloä4,3-düpyrimidine |
| DE102004050280B4 (de) | 2004-10-14 | 2009-10-15 | Eukerdruck Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung eines mehrseitigen Etiketts sowie danach hergestellte mehrseitige Etiketten |
| JPWO2006082834A1 (ja) * | 2005-02-02 | 2008-06-26 | 興和株式会社 | ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤 |
| EP1764094A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel multi-cyclic compounds and their use |
| EP1764093A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
| EP1764095A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1764096A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| WO2009154201A1 (ja) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | 国立大学法人京都大学 | 細胞接着促進剤及び細胞の接着を促進させる方法 |
| CA2775231C (en) | 2009-09-24 | 2018-06-05 | Anima Cell Metrology, Inc. | Systems and methods for measuring translation of target proteins in cells |
| AU2017348345B2 (en) | 2016-10-27 | 2022-01-27 | Escalier Biosciences, Bv | ROR-gamma modulators |
| CN112118841A (zh) | 2018-03-12 | 2020-12-22 | 爱思凯利尔生物科学私人有限责任公司 | 螺环ROR-γ调节剂 |
| US11230555B2 (en) | 2018-03-12 | 2022-01-25 | Escalier Biosciences B.V. | Bicyclic RORγ modulators |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997044329A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Teijin Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
| US5723465A (en) * | 1995-11-20 | 1998-03-03 | Kowa Co., Ltd. | Inhibitors for cell adhesion and cellular infiltration |
| CN1291186A (zh) * | 1998-02-19 | 2001-04-11 | 兴和株式会社 | 环酰胺化合物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1473262A (en) * | 1974-11-20 | 1977-05-11 | Delalande Sa | Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application |
| FR2527608B1 (fr) * | 1982-05-28 | 1986-10-10 | Sandoz Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4876256A (en) * | 1988-04-29 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| US5780472A (en) * | 1995-01-11 | 1998-07-14 | Samjin Pharmaceuticazl Co., Ltd. | Piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| CN1216921A (zh) | 1996-04-30 | 1999-05-19 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 用2,6－二烷基－4－甲硅烷基－苯酚诱导血管细胞粘着分子－1和治疗慢性炎症疾病的方法 |
| WO1997041108A1 (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents |
| JP3577183B2 (ja) | 1996-06-17 | 2004-10-13 | 花王株式会社 | 動脈硬化症予防・治療剤 |
| DE19637237A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
| JPH10147568A (ja) | 1996-11-19 | 1998-06-02 | Mitsui Chem Inc | ナフタレン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品 |
| JPH10182550A (ja) | 1996-12-25 | 1998-07-07 | Mitsui Chem Inc | ヒドロキシ安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品 |
| JP4139453B2 (ja) | 1997-09-24 | 2008-08-27 | 興和株式会社 | 細胞接着阻害剤 |
| JP2000319277A (ja) | 1999-05-11 | 2000-11-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 |
| US6509329B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-21 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups |
-
2001
- 2001-06-29 US US09/893,681 patent/US6432957B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-27 CN CNB028128222A patent/CN1309720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 EP EP02736190A patent/EP1400521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 DE DE60223373T patent/DE60223373T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 ES ES02736190T patent/ES2295350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 KR KR1020037016481A patent/KR100878416B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CA CA2451562A patent/CA2451562C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 WO PCT/JP2002/006491 patent/WO2003002554A1/ja active IP Right Grant
- 2002-06-27 JP JP2003508935A patent/JP4220897B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 AT AT02736190T patent/ATE377596T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 TW TW091114338A patent/TWI226240B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-27 HK HK04106467A patent/HK1065032A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723465A (en) * | 1995-11-20 | 1998-03-03 | Kowa Co., Ltd. | Inhibitors for cell adhesion and cellular infiltration |
| WO1997044329A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Teijin Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
| CN1291186A (zh) * | 1998-02-19 | 2001-04-11 | 兴和株式会社 | 环酰胺化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040015739A (ko) | 2004-02-19 |
| EP1400521A4 (en) | 2005-04-06 |
| EP1400521B1 (en) | 2007-11-07 |
| JP4220897B2 (ja) | 2009-02-04 |
| TWI226240B (en) | 2005-01-11 |
| HK1065032A1 (en) | 2005-02-08 |
| CA2451562A1 (en) | 2003-01-09 |
| EP1400521A1 (en) | 2004-03-24 |
| DE60223373T2 (de) | 2008-02-21 |
| DE60223373D1 (de) | 2007-12-20 |
| ES2295350T3 (es) | 2008-04-16 |
| WO2003002554A1 (fr) | 2003-01-09 |
| JPWO2003002554A1 (ja) | 2004-10-14 |
| ATE377596T1 (de) | 2007-11-15 |
| US6432957B1 (en) | 2002-08-13 |
| CA2451562C (en) | 2010-02-09 |
| CN1520408A (zh) | 2004-08-11 |
| KR100878416B1 (ko) | 2009-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1309720C (zh) | 哌嗪化合物 | |
| CN1078889C (zh) | 非肽类速激肽受体拮抗剂 | |
| CN1284771C (zh) | TNF－α生成抑制剂 | |
| CN1187326C (zh) | 新化合物 | |
| CN1213044C (zh) | 用于治疗肥胖症和其它疾病的作为神经肽yy5受体的配体的胺和酰胺衍生物 | |
| CN1282640C (zh) | N－芳基苯乙酰胺衍生物及包含所述化合物的药物组合物 | |
| CN1142910C (zh) | 酰胺化合物 | |
| CN1553899A (zh) | 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN1694889A (zh) | 用于调节lgE和抑制细胞增殖的苯基－氮杂－苯并咪唑化合物 | |
| CN1118595A (zh) | 氨茴酸衍生物 | |
| CN1382136A (zh) | 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物 | |
| CN1520402A (zh) | 非对称环二胺化合物 | |
| CN1646495A (zh) | 胺化合物及其用途 | |
| CN1142911C (zh) | 具有释放生长激素特性的化合物 | |
| CN1444573A (zh) | 甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途 | |
| CN1229373C (zh) | 作为神经激肽1拮抗剂的哌啶衍生物 | |
| CN101080392A (zh) | 作为抗肥胖药剂的哌嗪基吡啶衍生物 | |
| CN1721401A (zh) | 白细胞功能相关抗原与细胞间粘着分子结合的抑制剂及其用途 | |
| CN1114591C (zh) | 环酰胺化合物 | |
| CN1604893A (zh) | 环状胺化合物 | |
| CN101080389A (zh) | 具有抗增殖活性的茚满酰胺 | |
| CN1051733A (zh) | 酰基辅酶a：胆甾醇基转移酶抑制剂 | |
| CN1040366A (zh) | 丁烯酸或丙烯酸衍生物 | |
| CN1604774A (zh) | 血管生成抑制剂 | |
| CN1281585C (zh) | 具有稠环基团的环二胺化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070411 Termination date: 20120627 |