JPWO2006082834A1 - ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（１）【化１】から選ばれる基を示し；ＸはＣＨ又はＮを示し；ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；Ｒ１はアルコキシ基を示し；Ｒ２及びＲ３はアルキル基を示し；Ｒ４はアルキル基及び次式【化２】から選ばれる基を示し；Ｒ５はアルコキシ又はアルキルチオ基を示し；ｍは１〜３の整数を示し、ｎは１又は２の整数を示し、ｏは１又は２の整数を示す。〕で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤。

Description

本発明は、ケラチノサイト増殖に起因する疾患、例えば乾癬の予防・治療剤及び予防・治療方法に関する。
乾癬は炎症性角化症という分野に含まれる皮膚病で、赤く盛り上がった発疹（紅斑）に、銀白色のかさかさしたフケのような鱗屑が付着し、それがはがれ落ちてしまう非伝染性の疾患であり、角質ケラチノサイトが過度に成長し、炎症細胞が蓄積し、角質層内の過度の血管新生により現れる。乾癬は臨床的に、尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬に分類される。発症の原因は未だに不明であるが、ケラチノサイトの代謝の変化が病気の誘発において一番重要なものと考えられている。また、遺伝的要因や環境要因などの複数の因子が影響する疾患として考えられている。この病気は、根本的治療法がなく、従って、症状の緩和された期間を長くすることが治療の目的となっている。
現在臨床の場で使用されている治療剤としては、ステロイド剤、エトレチナート、レチノイドやボンアルファなどのビタミン剤、メトトレキセートやシクロスポリンなどの免疫抑制剤などがあるが、効果が不十分であったり、副作用の問題があり、十分満足できるものは無い（非特許文献１〜３）。例えばステロイド剤は、効果を示す一方で、皮膚萎縮、毛細血管拡張などの副作用を有することが知られている。また、レチノイド（ビタミンＡ）には催奇形性、粘膜皮膚毒性、関節痛や筋痛、肝障害などの副作用がある（非特許文献４）。また、活性型ビタミンＤ３剤は副作用として高Ca血症や局所の刺激感がある（非特許文献１、３）。また、シクロスポリンは一過性の血圧上昇や腎機能障害などの副作用がある（非特許文献５）。
最近、T細胞の活性化を抑制する抗体、融合蛋白質、リコンビナントのインターロイキン等の生物製剤が乾癬治療剤として開発されているが、経済性も重要な問題である（非特許文献６、７）。従って、効果、安全性、経済性において、より有用な乾癬治療剤の開発が望まれている。
ＷＯ ０３／００２５３６号パンフレット ＷＯ ０３／００２５５４号パンフレット ＷＯ ０３／０２０７０３号パンフレット Expert Opin. Investig. Drugs (2000) 9, 79-93 Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 1111-1121 Lancet (2003) 361, 1197-1204 Dermatol. Clin. (2004) 22, 467-476 Br. J. Dermatol.(2004)150, 1-10 Expert Opin. Pharmacother. (2003) 4, 1525-1533 Expert Opin. Pharmacother. (2003) 4, 1887
本発明の目的は、乾癬に代表されるケラチノサイト増殖に起因する疾患のより有用な予防・治療剤及び予防・治療方法を提供することにある。
以前に本発明者らは、細胞接着誘導阻害剤の研究の過程で種々の活性化合物を合成し、特許出願した（特許文献１〜３）。驚くべきことに、これらの化合物の一部である、後記一般式（１）で表される化合物がケラチノサイト増殖抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（１）
Figure 2006082834
から選ばれる基を示し；
ＸはＣＨ又はＮを示し；
ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを示し；
ＺはＣＨ又はＮを示し；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基及び次式
Figure 2006082834
から選ばれる基を示し；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルチオ基を示し；
ｍは１〜３の整数を示し、
ｎは１又は２の整数を示し、
ｏは１又は２の整数を示す。）
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とするケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療方法を提供するものである。
さらに、本発明は、ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤を製造するための上記一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
本発明により、ケラチノサイト増殖に起因する疾患、例えば乾癬の予防・治療剤及び予防・治療方法を提供することができる。
本発明化合物のへアレスマウスＴＰＡ刺激皮膚肥厚に対する抑制効果を示した図である。 本発明化合物のヒトの培養表皮角化細胞の増殖に対する抑制効果とＶＣＡＭ−１発現抑制作用を比較した図である。
一般式（１）において、Ｒ１のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。このうち、メトキシ基が好ましい。
Ｒ２、Ｒ３のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。このうち、メチル基、イソプロピル基が好ましい。
Ｒ４のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、前記と同様の置換基が挙げられる。このうち、メチル基が好ましい。
Ｒ５のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、前記と同様の置換基が挙げられる。このうち、メトキシ基が好ましい。
Ｒ５のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられる。このうち、メチルチオ基が好ましい。
ｍは１〜３の整数を示し、３が特に好ましい。
ｎは１又は２の整数を示し、１が特に好ましい。
ｏは１又は２の整数を示す。
一般式（１）中、（Ｒ１）ｍ−は、ベンゼン環上の３、４及び５位にメトキシ基が置換する場合が特に好ましい。また、式（Ａ１）及び（Ａ２）のうち、（Ａ１）が特に好ましい。また一般式（１）において、ＸはＣＨ、ＹはＣＨ２が好ましく、さらにｎは１が好ましい。この場合、Ｘ及びＹを含む環はピペリジン環である。
一般式（１）中、次の式（１ａ）
Figure 2006082834
（式中、Ｒ４は前記と同じ）
で表される化合物がより好ましい。ここでＲ４としては、メチル基、メチルチオフェニル基、メトキシフェニル基又はジメトキシフェニル基が特に好ましい。
前記一般式（１）の内、特に次式
Figure 2006082834
から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。さらに化合物１〜４が特に好ましい。
前記化合物の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限はないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、前記化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在しえるが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
前記化合物（１）はＷＯ ０３/００２５３２号パンフレット、ＷＯ ０３/００２５３６号パンフレット、ＷＯ ０３/００２５４０号パンフレット、ＷＯ ０３/００２５５４号パンフレット、ＷＯ ０３/０２０７０３号パンフレットに記載の方法、あるいは類似の方法により製造することができる。
前記化合物（１）は、後記実施例に示すように、ケラチノサイトの増殖を強く抑制することから、ケラチノサイトの増殖に起因する疾患、例えば乾癬の予防・治療薬として有用である。乾癬としては、尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、滴状乾癬、濃疱性乾癬等が挙げられる。
また、本発明者がケラチノサイト増殖抑制作用について細胞接着分子誘導抑制作用（ＶＣＡＭ−１発現抑制活性）との相関性を評価したところ、これらの間に相関性はなかった。従って、本発明化合物のケラチノサイト増殖抑制作用は細胞接着分子誘導阻害作用とは無関係と考えられる。
本発明の予防・治療剤は、前記化合物(１)、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)など、また吸入剤、外用エアゾル剤など噴霧剤、さらに、液状塗布剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤等の外用剤などが挙げられ、外用剤とすることが好ましい。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に調製され、通常滅菌処理されるとともに血液と等張にするのが好ましい。これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、血液と等張にするために、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有させる。また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。
噴霧剤の形態にする際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のものを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチン、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレート等のソルビタン類等が例示できる。また噴射剤として例えばフレオン１１、フレオン１２、フレオン１１４等の通常の不燃性液化ガス等が例示できる。
軟膏剤として用いる場合は、親油性基剤を用いて調製され、用いられる親油性基剤としては以下のものが挙げられる。液体パラフィン、鉱油、白色ワセリン、黄色ワセリン、ワセリンゼリー、パラフィン（ハードパラフィン、パラフィンワックス）、微結晶性ワックス、ポリエチレン、スクワラン、スクワレン等の炭化水素類；ジメチルポリシロキサン、ポリジメシルシロキサン等のシリコン類；ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、アネトール、シトロネロール、オイゲノール等の高級アルコール類；ラノリン、液状ラノリン、ラノリンワックス、イソプロピルラノリン、アセチル化ラノリン、ラノリンアルコール、コレステロール等のステロール類もしくはステロールエステル類；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸類；カルナウバロウ、ミツロウ、鯨ロウ、ポリエチレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、グリセリンモノエステル、ソルビトールエステル、ソルビタンエステル、イソプロピルミリステイト、イソプロピルパルミテイト、イソプロピルアジペイト等のエステル類；アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、大豆油、ピーナッツ油、ヤシ油、分画ヤシ油、ゴマ油等の植物油などが挙げられる。これらの基剤は単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。本発明の乾癬治療剤には、慣用の添加剤、例えば金属石鹸、動物又は植物抽出物、ビタミン剤、ホルモン剤、アミノ酸等の薬効剤、界面活性剤、色素、染料、顔料、香料、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、吸収促進剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
本発明の予防・治療剤中に含有されるべき化合物(１)、その塩あるいはそれらの溶媒和物の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、経口剤、注射剤、噴霧剤などでは通常、全組成物中０.０１〜７０質量％、好ましくは１〜５０質量％であり、外用剤として用いる場合は、通常、全組成物中０.００１〜１０質量％、好ましくは０.１〜５質量％程度である。本発明の予防・治療剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。また、噴霧剤は口腔内又は鼻腔内に噴霧して投与される。
本発明の医薬における製薬上許容される担体としては、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、矯臭剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等が挙げられる。そのような担体の一つ以上を用いることにより、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、注射剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、吸入剤、外用エアゾル剤、液状塗布剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤等の外用剤等の形態の医薬組成物を調製することができるが、外用剤とすることが好ましい。
本発明化合物を経口剤として用いる場合は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択されるが、通常成人の場合は、１日当たり、１〜３０００ｍｇ、好ましくは２〜３００ｍｇ投与するのが良い。さらに、投与は、１日１回、あるいは２回以上に分けて投与してもよい。
本発明化合物を外用剤として用いる場合は、患部全体にいきわたる量を1日1〜複数回、該患部への塗布等により適用することができる。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 正常ヒトケラチノサイト（新生児包皮由来表皮角化細胞）の増殖に及ぼす本発明化合物の影響
正常ヒトケラチノサイト（（株）クラボウより購入）を４８wellプレート（Coster社製）に４×１０４cells／well／５００μＬで播種し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で一晩培養した。本発明化合物又は活性型ビタミンＤ３（カルシトリオール；和光純薬社製）を終濃度が０．０１〜１０μＭとなるように添加し、２２時間培養した。Ｈ３−thymidine（Amersham社製）を添加し２時間培養後、細胞を洗浄後回収して、液体シンチレーションカウンター（パッカード社製）で細胞に取り込まれた放射活性を測定した。その結果を表１に示した。薬剤無添加時（Control）の放射活性を１００％とし、薬剤添加時に取り込まれた放射活性の割合で示した。Controlに対し放射活性の取り込みを５０％に抑えた時の薬剤の濃度であるＩＣ５０値は、化合物１〜８のいずれにおいてもカルシトリオールより低値であった。例えば化合物４及びカルシトリオールでそれぞれＩＣ５０値は０．２４７、１．９μＭであり、化合物４はカルシトリオールの約８倍の効力を示した。乾癬では表皮細胞の異常な増殖亢進が最も特徴的であり、表皮細胞の増殖を強く抑制することは乾癬の治療において有用である。
Figure 2006082834
実施例２ 本発明化合物のへアレスマウスＴＰＡ刺激皮膚肥厚に対する抑制効果
乾癬の動物モデルとして１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（以下ＴＰＡという）刺激ヘアレスマウスを用いた（SatoらDermatology（1996）１９２，２３３−２３８）。すなわち、７−８週齢の雌のＳＫＨ１−ｈｒＢＲ−Hairlessマウス（日本チャールズリバー株式会社）の背部にアセトンに溶解したＴＰＡ １０ｎｍｏｌを塗布後、アセトンに溶解した薬剤又はボンアルファハイ（帝人ファーマ）を５０μＬ塗布した。２４時間後、背部の皮膚厚をダイヤルシックネスゲージ（Peacock Ｇ−１Ａ，Ｏｚａｋｉ ＭＦＧ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）で測定し、ＴＰＡ塗布前に測定した皮膚厚との差を求めた。その結果を図１に示した。活性型ビタミンＤ３製剤（ボンアルファハイ）の塗布により皮膚厚の肥厚が抑制された。また、化合物４の塗布により皮膚厚の肥厚が抑制された。
実施例３ ＶＣＡＭ−１発現抑制活性
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（三光純薬）をＥＧＭ−２培地（三光純薬）に５×１０４細胞／ｍＬの濃度に懸濁し、９６穴マイクロプレート（コーニング）一穴当たり１×１０４細胞ずつ播いた。５％ＣＯ２存在下、３７℃で４日間培養後、培地１００μＬを除去し、被験物質及びＴＮＦα（終濃度１０ｎｇ／ｍＬ、Peprotech）を２５μＬずつ加えた。３７℃で４.５時間インキュベーション後、培地を除去し、０.５％ウシ血清アルブミン、０．０２％アジ化ナトリウムを含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ／ＢＳＡ）１００μＬで各穴を一回洗浄した。次いでブロッキング溶液（１％ヤギ全血清（ＩＣＮ）／ＨＢＳＳ／ＢＳＡ）を３０μＬ添加し、氷上３０分間放置した。１００μＬのＨＢＳＳ／ＢＳＡで一回洗浄後、１μｇ／ｍＬの抗ヒトＶＣＡＭ−１抗体（Genzyme−Techne）を各穴３０μＬずつ加え、氷上1時間インキュベーションした。ＨＢＳＳ／ＢＳＡ（２００μＬ）で３回洗浄後、ＨＢＳＳ／ＢＳＡで２０００倍希釈したペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Pierce）を３０μＬ／穴ずつ添加し、１時間反応させた。先述のようにＨＢＳＳ／ＢＳＡで５回洗浄後、ＴＭＢ基質（Ｍｏｓｓ）を１００μＬ／穴加え、１５〜３０分間、２５℃で酵素反応させた後、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を２５μＬずつ添加して反応を停止させた。９６穴プレート対応分光光度計Multiscan ＭＳ−ＵＶ（Labsystems）を用いて６２０ｎｍをレファレンス波長に４９２ｎｍの吸光度を測定した。薬物未添加ＴＮＦα刺激時の吸光度を１００％として阻害率を求めた。なお、各群３重測定を行なった。その結果を表２に示す。
Figure 2006082834
ヒトの培養表皮細胞の増殖に対する抑制効果とＶＣＡＭ−１発現抑制作用を比較した結果を図２に示す。ヒトの培養表皮細胞の増殖に対する抑制効果とＶＣＡＭ−１発現抑制作用との間の相関はなかった。

Claims (18)

  1. 一般式（１）
    Figure 2006082834
     から選ばれる基を示し；
    ＸはＣＨ又はＮを示し；
    ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを示し；
    ＺはＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し；
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる基を示し；
    Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルチオ基を示し；
    ｍは１〜３の整数を示し、
    ｎは１又は２の整数を示し、
    ｏは１又は２の整数を示す。）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤。
  2. 有効成分が、式（１ａ）
    Figure 2006082834
     （式中、Ｒ４は前記と同じ）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物である請求項１記載の予防・治療剤。
  3. 有効成分が、次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物である請求項１記載の予防・治療剤。
  4. 有効成分が、次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物である請求項１記載の予防・治療剤。
  5. 疾患が乾癬である請求項１〜４のいずれか１項記載の予防・治療剤。
  6. 乾癬が、尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、滴状乾癬又は濃疱性乾癬である請求項５記載の予防・治療剤。
  7. 一般式（１）
    Figure 2006082834
     から選ばれる基を示し；
    ＸはＣＨ又はＮを示し；
    ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを示し；
    ＺはＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し；
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる基を示し；
    Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルチオ基を示し；
    ｍは１〜３の整数を示し、
    ｎは１又は２の整数を示し、
    ｏは１又は２の整数を示す。）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とするケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療方法。
  8. 式（１ａ）
    Figure 2006082834
     （式中、Ｒ４は前記と同じ）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与するものである請求項７記載の予防・治療方法。
  9. 次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与するものである請求項７記載の予防・治療方法。
  10. 次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与するものである請求項７記載の予防・治療方法。
  11. 疾患が乾癬である請求項７〜１０のいずれか１項記載の予防・治療方法。
  12. 乾癬が、尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、滴状乾癬又は濃疱性乾癬である請求項１１項記載の予防・治療方法。
  13. ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤を製造するための一般式（１）
    Figure 2006082834
     から選ばれる基を示し；
    ＸはＣＨ又はＮを示し；
    ＹはＣＨ２又はＣ＝Ｏを示し；
    ＺはＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示し；
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基及び次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる基を示し；
    Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルチオ基を示し；
    ｍは１〜３の整数を示し、
    ｎは１又は２の整数を示し、
    ｏは１又は２の整数を示す。）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  14. 一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が式（１ａ）
    Figure 2006082834
     （式中、Ｒ４は前記と同じ）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物である請求項１３記載の使用。
  15. 一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物である請求項１３記載の使用。
  16. 一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物が次式
    Figure 2006082834
     から選ばれる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物である請求項１３記載の使用。
  17. 疾患が乾癬である請求項１３〜１６のいずれか１項記載の使用。
  18. 乾癬が、尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、滴状乾癬又は濃疱性乾癬である請求項１７記載の使用。
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