JP4464280B2 - エリスロポエチン産生促進剤 - Google Patents

エリスロポエチン産生促進剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4464280B2
JP4464280B2 JP2004558420A JP2004558420A JP4464280B2 JP 4464280 B2 JP4464280 B2 JP 4464280B2 JP 2004558420 A JP2004558420 A JP 2004558420A JP 2004558420 A JP2004558420 A JP 2004558420A JP 4464280 B2 JP4464280 B2 JP 4464280B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trimethoxyphenyl
group
methyl
pyridin
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004558420A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2004052859A1 (ja
Inventor
重彦 今川
武 土肥
正宏 田村
正夫 大口
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of JPWO2004052859A1 publication Critical patent/JPWO2004052859A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4464280B2 publication Critical patent/JP4464280B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は新規なエリスロポエチン産生促進剤に関し、さらに詳細にはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防、治療剤に関する。
エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ；ＥＰＯ）は、赤血球前駆細胞から成熟赤血球への成熟と分化に関与する糖タンパク質ホルモンであり、単量体として天然に存在する１６５アミノ酸ポリペプチドである［Ｌｉｎ Ｆ−Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：７５８０−７５８４（１９８５）］。
ヒトのエリスロポエチンは赤血球の増殖・分化において必須であるので、このホルモンは、赤血球産生の低下を特徴とする血液疾患の治療に有用である。臨床的には、エリスロポエチンは、慢性腎不全患者（ＣＲＦ）における貧血、自己血貯血及び未熟児貧血の治療（Ｅｓｃｈｂａｃｈ ＪＷ，Ｅｇｒｉｅ ＪＣ，Ｄｏｗｎｉｎｇ ＭＲ ｅｔ ａｌ，，ＮＥＪＭ，３１６：７３−７８（１９８７）；Ｅｓｃｈｂａｃｈ ＪＷ，Ａｂｄｕｌｈａｄｉ ＭＨ，Ｂｒｏｗｎｅ ＪＫ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１１：９９２（１９８９）；Ｅｇｒｉｅ ＪＣ，Ｅｓｃｈｂａｃｈ ＪＷ，ＭｃＧｕｉｒｅ Ｔ，Ａｄａｍｓｏｎ ＪＷ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．，３３：２６２（１９８８）；Ｌｉｍ ＶＳ，Ｄｅｇｏｗｉｎ ＲＬ，Ｚａｖａｌａ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１０：１０８−１１４（１９８９））、ＡＩＤＳおよび化学療法を受けている癌患者において使用される（Ｄａｎｎａ ＲＰ，Ｒｕｄｎｉｃｋ ＳＡ，Ａｂｅｌｓ ＲＩ，Ｇａｒｎｉｃｋ ＭＢ，Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ−Ａｎ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；１９９０：ｐ３０１−３２４）。またエリスロポエチンは、慢性貧血における有効性も認められている。
エリスロポエチンのようなタンパク質療法の生体利用性には、それらの血漿半減期が短く、プロテアーゼによる分解を受けやすいため［Ｓｐｉｖａｋ ＪＬ ａｎｄ Ｈｏｇａｎｓ ＢＢ，Ｂｌｏｏｄ，７３：９０（１９８９）；ＭｃＭａｈｏｎ ＦＧ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７６：１７１８（１９９０）］、循環における化合物の治療有効濃度を維持するために、静脈内注射を頻回行わねばならない問題がある。また、静脈内注射に代わる投与経路として皮下注射があるが、投与部位からの吸収が遅いため、徐放効果は有るものの、血漿中濃度が静脈内注射に比べて有意に低くなるため、同等の治療効果を挙げるためには静脈内注射の場合と同様の回数注射しなければならない。
従って、生体利用性の低いエリスロポエチンでなく、他の化合物の投与によりエリスロポエチンの産生を促進させる方法が望まれている。
そこで本発明者は、種々の化合物についてエリスロポエチン産生に及ぼす作用を検討してきたところ、全く意外にも後記一般式（１）で表される化合物群が、エリスロポエチン産生促進作用を有し、貧血等の予防・治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
Figure 0004464280
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立してＮ又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、ＣＯＮＲ４又はＮＲ４ＣＯを示し；
Ｒ４は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、エリスロポエチン産生低下に起因する疾患の予防、治療剤を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、エリスロポエチン産生促進剤を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、エリスロポエチン産生促進剤製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、エリスロポエチン産生低下に起因する疾患の予防、治療剤製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、必要とする患者のエリスロポエチンの産生促進方法を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、エリスロポエチン産生低下に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
本発明によれば、新規なエリスロポエチン産生促進剤を提供でき、さらにはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防、治療剤を提供することができる。
図１は、１％Ｏ２下における、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の産生するＥＰＯ蛋白量に及ぼす薬物添加の影響を示す図である。
図２は、ＥＰＯプロモーター活性に及ぼす薬物添加の影響を示す図である。
図３は、貧血モデルマウスにおけるＨｔ値に対する薬物の効果を示す図である。
図４は、貧血モデルマウスにおけるＨｂ量に対する薬物の効果を示す図である。
図５は、貧血モデルマウスにおける網状赤血球数に対する薬物の効果を示す図である。
図６は、貧血モデルマウスにおける血清中のＥＰＯ量に対する薬物の効果を示す図である。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ３で示されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
Ｒ１〜Ｒ４で示されるアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ８−直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等、Ｃ３−Ｃ８−環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。このうち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のＣ１−Ｃ６−アルキル基が特に好ましい。
Ｒ１〜Ｒ３で示されるハロゲン置換アルキル基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ８−アルキル基が挙げられ、このうちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等の１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ６アルキル基が特に好ましい。
アルコキシ基としてはＣ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ８−直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等が挙げられる。このうち、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基が特に好ましい。
アルキルチオ基としてはＣ１−Ｃ８−アルキルチオ基が挙げられ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−Ｃ６−アルキルチオ基が好ましい。
アルコキシカルボニル基としてはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル基が好ましい。
アルカノイル基としては、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル基が挙げられ、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−Ｃ４−アルカノイル基が好ましい。
Ｒ４で示されるアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル基が挙げられ、例えば２−プロペニル、３−ブテニル等のＣ３−Ｃ６−アルケニル基が好ましい。アルキニル基としては、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル基が挙げられ、例えば２−プロピニル、３−ブチニル等のＣ３−Ｃ６−アルキニル基が好ましい。
Ｒ４で示されるアリール基としてはＣ６−Ｃ１４−アリール基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等が好ましい。
Ｒ４で示されるヘテロアリール基としては窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基が挙げられ、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等が好ましい。Ｒ４で示されるアラルキル基としては、Ｃ６−Ｃ１ ４−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が挙げられ、例えばベンジル、ナフチルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル等のフェニルＣ１−Ｃ６−アルキル又はナフチルＣ１−Ｃ６−アルキル基等が挙げられる。Ｒ４で示されるヘテロアラルキル基としては、窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が挙げられ、例えばイミダゾリルＣ１−Ｃ６−アルキル基、ピリジルＣ１−Ｃ６−アルキル基、ピリミジニルＣ１−Ｃ６−アルキル基等が挙げられる。
これらのアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基に置換し得る基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の基又は原子が挙げられる。ここでアルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３で説明したものと同じものが挙げられる。アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基のアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。ハロゲン置換アルコキシ基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ８アルコキシ基、特に、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。アルキレンジオキシ基としては、Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基が挙げられる。
ＸとしてはＮＲ４が好ましく、さらにＲ４が、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換又は非置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール基、１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、あるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である場合が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれフェニル基の３、４及び５位に結合しているのが好ましい。このとき、Ｒ１及びＲ３（すなわち、フェニル基上の３位及び５位）は、アルコキシ基又はハロゲン原子が特に好ましい。また、Ｒ２（すなわち、フェニル基上の４位）は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基が好ましい。
ｌは０又は１を示すが、１がより好ましい。
Ｗ１はＮが好ましい。またＷ２はＮが好ましい。
式（１）の化合物のうち、ＸがＮＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ８アルキル基、置換又は非置換Ｃ６−Ｃ１４アリール基、１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、あるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である化合物が好ましい。さらに、Ｒ４は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１又は２個の基又は原子が置換していてもよいフェニル又はピリジル基、あるいはＣ１−Ｃ８アルキル基が特に好ましい。
前記化合物（１）のうち、特に４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩が好ましい。
前記化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、前記化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
前記化合物（１）は、次に示すＡ法〜Ｌ法に従って製造することができる。
合成法Ａ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝ＣＯＮＲ４で表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を示し、Ｗ３はＷ１又はＷ２と同じ意味を示し、Ｂはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
化合物（２）とＮ−（２−ニトロ）ベンゼンスルホニルアミン誘導体（３）とを反応させ、化合物（４）が得られる。このものを炭酸カリウム等の塩基存在下、チオフェノールで処理し、２−ニトロベンゼンスルホニル基を除去し、アミン体（５）を得る。また、Ｒ４＝Ｈの場合は、化合物（２）をフタルイミドカリウムと反応させ、フタルイミド誘導体（６）に導き、次いでヒドラジンで処理することでも対応するアミン体（５）を得ることができる。
一方、化合物（２）をイソニペコチン酸エチルエステル（７）と炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて一夜反応させることにより化合物（８）が得られる。さらに、化合物（８）を通常のアルカリ加水分解によりカルボン酸体（９）が得られる。
カルボン酸体（９）とアミン体（５）とを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）等の脱水縮合剤を用い、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて１２時間反応させることにより目的物（１Ａ）が得られる。
合成法Ｂ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝Ｏで表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｊはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基等の保護基を示す。）
反応式中、「Ｗ２→Ｗ１」は、化合物（２）におけるＷ２をＷ１に変更した化合物を用いることを意味する。以下の反応式についても同様である。
アミノ基を保護した４−ヒドロキシピペリジン体（１０）と化合物（２）とを水素化ナトリウム及びヨウ化カリウム存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて２日間反応させることにより化合物（１１）が得られる。化合物（１１）の保護基を既知の方法で除去し、化合物（１２）を得た後、化合物（１２）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、目的物（１Ｂ）が得られる。
合成法Ｃ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝０、Ｘ＝ＮＲ４ＣＯ、Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅで表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示す。）
イソニペコタミド（１３）と化合物（２）とを炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（１４）が得られる。このものをホフマン転位反応に付すことにより、アミン体（１５）が得られる。
一方、化合物（１４）をエタノール中、ホフマン転位反応に付すことにより、カルバメート体（１６）が得られる。化合物（１６）を水素化リチウムアルミニウム等を用いる還元反応に付すことにより、メチルアミン体（１７）が得られる。
カルボン酸体（１８）とアミン体（１５）又はメチルアミン体（１７）とを合成法Ａの縮合反応と同様に反応することにより目的物（１Ｃ）が得られる。
合成法Ｄ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝ＮＲ４で表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を示す。）
前記のアミン体（１５）と２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１９）とを既知の方法で反応させ、化合物（２０）が得られる。このものに化合物（２）を炭酸カリウム等塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（２１）が得られ、このもののベンゼンスルホニル基を合成法Ａにおける化合物（４）の場合と同様に除去することで、目的物（Ｒ４＝Ｈ）（１Ｄ）が得られる。化合物（１Ｄ）をＲ４−Ｂと炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間より数日間、好ましくは８０℃にて１２時間反応させることにより、目的物（１Ｄ′）が得られる。
一方、前出のメチルアミン体（１７）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃より還流温度にて数時間より数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、目的物（Ｒ４＝Ｍｅ）（１Ｄ″）が得られる。
合成法Ｅ：ｌ＝１、ｍ＝０又は１、ｎ＝１、Ｘ＝ＮＲ４で表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基等を示す。）
環上のアミノ基を保護したアミノピペリジン誘導体（２２）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（２３）が得られる。このものに、Ｒ４−Ｂを炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは８０℃にて１２時間反応させることにより、化合物（２４）が得られる。化合物（２４）の保護基を除去し、化合物（２）と、炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間より数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（１Ｅ）が得られる。
合成法Ｆ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝ＮＲ４で表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を示す。）
４−ピペリドン エチレン ケタール（２６）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（２７）を得、このものを酸によって脱ケタールすることにより、ケトン体（２８）が得られる。
一方、４−ピペリドン（２９）に化合物（２）を炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることによっても、化合物（２８）が得られる。化合物（２８）を用い、以下の二つの合成法で、アミン化合物（３０）が得られる。
合成法１：化合物（２８）をトルエン又はベンゼン中、モレキュラシーブス存在下、アミン化合物Ｒ４−ＮＨ２と０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは還流温度にて１２時間反応させた後、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤と０℃から還流温度にて数分から数日間、好ましくは室温にて１時間反応させることにより、アミン化合物（３０）が得られる。
合成法２：化合物（２８）とアミン化合物Ｒ４−ＮＨ２とをジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール等の溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、０℃から還流温度にて数分から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、アミン化合物（３０）が得られる。
化合物（３０）と化合物（２）とをアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、目的物（１Ｆ）が得られる。
合成法Ｇ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝ＮＲ４で表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等を示す。）
アミノ基を保護した４−ピペリドン誘導体（３１）とアミン化合物Ｒ４−ＮＨ２とを、合成法Ｆにおける化合物（３０）の合成と同様に反応を行なうことにより、化合物（３２）が得られる。このものと化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（３３）が得られる。このものの保護基を除去し、化合物（３４）を得た後、化合物（２）と炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応することにより、目的物（１Ｇ）が得られる。
合成法Ｈ：ｌ＝０、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝ＮＨで表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）
環上のアミノ基を保護した３−アミノピロリジン誘導体（３５）に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１９）を通常の条件で反応し、ベンゼンスルホニル誘導体（３６）が得られる。化合物（３６）と化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（３７）が得られる。このもののアミノ基の保護基を除去し、化合物（３８）を得た後、化合物（２）と炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、化合物（３９）が得られる。化合物（３９）を合成法Ａの化合物（５）の合成の場合と同様に反応することにより、目的物（１Ｈ）が得られる。
合成法Ｉ：ｌ＝０、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝ＮＲ４で表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基等を示す。）
化合物（３６）とＲ４−Ｂとを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から還流温度にて、数時間から数日間、好ましくは８０℃にて１２時間反応することにより、化合物（４０）が得られる。このもののアミノ基の保護基を除去し、化合物（４１）を得、このものに化合物（２）を炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより化合物（４２）が得られる。化合物（４２）を合成法Ａにおける化合物（５）の合成の場合と同様に反応することにより、化合物（４３）が得られる。このものに化合物（２）を炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度にて数時間から数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより、目的物（１Ｉ）が得られる。
合成法Ｊ：Ｒ２＝ＯＨで表される化合物
Figure 0004464280
（式中、Ｘ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
メトキシ体（１Ｊ）にヨウ化トリメチルシランをトルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、−２５℃から還流温度にて数分間から数日間、好ましくは０℃にて２時間反応さることにより目的物（１Ｊ’）が得られる。
合成法Ｋ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝０、Ｘ＝ＮＲ４ＣＯで表される化合物
Figure 0004464280
（式中Ｂ、Ｊ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、あるいはヘテロアリール基を示す。）
合成法Ｇで述べた化合物（３２）と化合物（１８）とを合成法Ａにおける化合物（１Ａ）の合成と同様な条件で反応することで、化合物（４４）が得られる。化合物（４４）の保護基を除去し、化合物（４５）とした後、このものと化合物（２）とを炭酸カリウム等の塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃より還流温度にて数時間より数日間、好ましくは室温にて４時間反応させることにより目的物（１Ｋ）が得られる。
合成法Ｌ：ｌ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｘ＝アルキルスルホニルフェニルアミノ基で表される化合物
Figure 0004464280
（式中Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）
合成法Ｇに従って合成されたＸがアルキルチオフェニルアミノ基である化合物（３４）を既知の方法に従い、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等の酸化剤と反応することで、アルキルスルホキシド誘導体（４６）が得られる。化合物（４６）と化合物（２）とを炭酸カリウム等塩基存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、０℃から還流温度において、数時間から数日間、好ましくは７０℃にて、一夜反応することにより、目的の化合物（１Ｌ）が得られる。
前記化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
また、化合物（１）が不斉炭素を有する場合は、本発明は何れの立体配置からなる異性体をも包含する。
これらの化合物（１）は、後記実施例に示すようにエリスロポエチンの産生を強く促進する作用を有し、ヒトを含む哺乳類におけるエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防・治療剤、特に慢性貧血、腎性貧血、再生不良性貧血及び赤芽球癆の予防・治療剤として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、前記化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、前記化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、前記化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、前記化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、前記化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は患者の年齢、性別、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して前記化合物（１）として１日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
Figure 0004464280
トルエン（２００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合溶媒に３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２０．１０ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１８．５６ｇ）を懸濁し、２Ｍ炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えた。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５．７８ｇ）を懸濁液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で一夜攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物を得た。
収量：２７．９９ｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ）．
参考例２
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（２４．５７ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２．９４ｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、少量の水と硫酸ナトリウムとを反応液に加え、生じた不溶物をセライトろ去した。ろ液を減圧濃縮し、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、目的物を得た。
収量：１７．５３ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
参考例３
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１９．１８ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化チオニル（１０．２ｍＬ）を加えた。０℃にて３０分間、さらに室温にて４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄色結晶性粉末として標記化合物を得た。
収量：１８．２４ｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＤｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
参考例４
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］フタルイミドの合成：
Figure 0004464280
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８１ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、続いてフタルイミドカリウム（５５６ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌し、水を加えた。有機層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮後、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１．１６ｇ（９６％）
参考例５
４−アミノメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］フタルイミド（１．１６ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し目的物を淡黄色油状物として得た。
収量：４１８ｍｇ（５３％）
参考例６
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成：
Figure 0004464280
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５１４ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（９６９ｍｇ）、炭酸カリウム（４５２ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、続いてクロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を白色プリズム晶として得た。
収量：１．２０ｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例７
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 0004464280
１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７６０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌後、減圧下エタノールを溜去し、残渣に水２０ｍＬを加えた。５％硫酸水素カリウム水を徐々に溶液に滴下し、ｐＨを７にした。析出した結晶をろ取し、このものはこれ以上の精製を行わず、次のステップに用いた。
収量：７７９ｍｇ（１００％）
製造例１
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノカルボニル］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸（９７ｍｇ）と４−アミノメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６８ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（９５ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて１２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。このものをメタノールに溶解後、マレイン酸を加えてマレイン酸塩とした。
収量：９３ｍｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８７−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例８
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁液；２２２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．３７ｇ）とヨウ化カリウム（７５５ｍｇ）を加えて７０℃で一夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量２１３ｍｇ（１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｂｒ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
参考例９
４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジン（２１３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４０％水酸化カリウム水（１０ｍＬ）を加え１００℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：９３ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，２Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例２
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルオキシ］ピペリジン（７０ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２２ｍｇ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ）とヨウ化カリウム（４０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、室温で５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、得られた遊離塩基を常法により３塩酸塩とした。
収量：４２ｍｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），８．５８−８．６１（ｍ，２Ｈ）
参考例１０
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（４０４ｍｇ）とトリエチルアミン（２２０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４８１ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を淡黄色無定型晶として得た。
収量：５９７ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．４４（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｂｒ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ）
参考例１１
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ピロリジン（３７１ｍｇ）と炭酸カリウム（１３８ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化メチル（１４１ｍｇ）を加えて６０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮をした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：３６５ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ，１Ｈ）
参考例１２
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジン（３６５ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。減圧濃縮後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮により標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１３５ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ），２．８４−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ），４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ）
参考例１３
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ピロリジン（１３５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１３９ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を黄色無定型晶として得た。
収率：２４７ｍｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例１４
（３Ｓ）−３−メチルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン（２４２ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４ｍｇ）、チオフェノール（７５ｍｇ）を加えて８０℃で１時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し標記化合物を、黄色油状物として得た。
収量：１０４ｍｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｂｒ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ），２．５０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例３
（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン・４塩酸塩の合成
Figure 0004464280
（３Ｓ）−３−メチルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン（１０４ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８５ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、次いで４塩酸塩に変換することにより標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１５１ｍｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
参考例１５
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジン−４−カルボキサミドの合成：
Figure 0004464280
ピペリジン−４−カルボキサミド（３８５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８１ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を白色針状晶として得た。
収量：１．０１ｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），５．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
参考例１６
４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジン−４−カルボキサミド（１９２ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３２３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を塩酸塩へと変換して、黄色粉末を得た。標記化合物は、これ以上の精製は行わず、次のステップへ用いた。
収量：２０１ｍｇ（１００％）
参考例１７
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸の合成：
Figure 0004464280
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（３．１７ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶解し、１０％水酸化カリウム（２．４２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に少量の水を加え、ｐＨ７に調整し、析出した白色固体をろ取した。得られた標記化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
収量：２．６０ｇ（９０％）
製造例４
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］カルボニルアミノ］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
Figure 0004464280
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−カルボン酸（７２ｍｇ）と４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１７ｍｇ）とを製造例１と同様に反応させ、次いでマレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１７３ｍｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，１２Ｈ），４．００（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１８
４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（４６７ｍｇ）と２−ニトロベンゼンスホニルクロリド（２４４ｍｇ）を参考例１０と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４９４ｍｇ（９１％）
参考例１９
４−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−ピペリジン（４９４ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２６７ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４４３ｍｇ（６１％）
製造例５
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジン・２フマル酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（４４３ｍｇ）を参考例１４と同様に処理し、標記化合物を２フマル酸塩として得た。
収量：１０３ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ）
参考例２０
４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド（５２８ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（８８４ｍｇ）を加えて室温で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５６６ｍｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５２（ｂｒ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例２１
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃にて、４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（５６６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。混合物を一夜加熱還流し、放冷後飽和塩化アンモニウム水を加えた。発泡が収まってから酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３７９ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．１０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ），２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例２２
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン エチレン ケタールの合成：
Figure 0004464280
４−ピペリドン エチレン ケタール（１２．０ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１２．３ｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１９．０ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４８（ｂｒ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例２３
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン エチレン ケタール（１９．０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一夜攪拌後、２Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１５．０ｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例２４
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
Figure 0004464280
４−ピペリドン塩酸塩１水和物（３．０７ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．９４ｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．５５ｇ（９９％）
参考例２５
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．００ｇ）を１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）に溶解し、３０％メチルアミンエタノール溶液（７５０ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。混合物に水を加えて減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：６４０ｍｇ（６２％）
参考例２６
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
Figure 0004464280
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３．７ｇ）と３−ブロモ安息香酸エチル（４．０２ｇ）を参考例１と同様にして縮合させ、標記化合物を得た。
収量：５．０９ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
参考例２７
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸の合成：
Figure 0004464280
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（１．１９ｇ）を参考例１７と同様に処理して標記化合物を得た。
収量：９８６ｍｇ（９１％）
製造例６
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（１．０３ｇ）と４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．３２ｇ）とを製造例１と同様に反応させ、標記化合物を２塩酸塩として得た。
収量：１．４４ｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２塩酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｂｒ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，５．１Ｈｚ）
製造例７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２フマル酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３５ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１０７ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を２フマル酸塩として得た。
収量：１８０ｍｇ（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
参考例２８
１−ブロモ−４−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼンの合成：
Figure 0004464280
４−ブロモ−２，６−ジメトキシアニリン（２３２ｍｇ）の６．０Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）懸濁液にクラッシュした氷を加え、亜硝酸ナトリウム（９７ｍｇ）を水（２．０ｍＬ）に溶解したものを徐々に滴下した。混合物を３０分間氷浴中で攪拌し、塩化銅（４９５ｍｇ）の濃塩酸（２．０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて３０分、さらに１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２３０ｍｇ（９２％）
参考例２９
４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成：
Figure 0004464280
ドライアイス−メタノール浴で冷却した無水ＴＨＦ（２ｍＬ）にアルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウムの１．５７Ｍヘキサン溶液（０．８ｍＬ）滴下し、次いで１−ブロモ−４−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン（１６０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２０分間ドライアイス−メタノール浴中で攪拌し、ほう酸トリイソプロピル（０．１８ｍＬ）を加え、さらに２０分攪拌した。さらに室温にて１時間攪拌した。０℃にて、４Ｍ塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、さらに０℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物の白色粉末を得た。
収量：９０ｍｇ（６６％）
参考例３０
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
Figure 0004464280
４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（７．４５ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（６．３９ｇ）とを参考例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量；８．５５ｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
参考例３１
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸の合成：
Figure 0004464280
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（８．５５ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流下３０分間攪拌し、減圧下エタノールを留去し、溶液に１Ｍ塩酸を加え中和した。析出した個体を酢酸エチル−ＴＨＦ（３：１）の混合溶媒に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、標記化合物を得た。
収量：７．２０ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（ｓ，６Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例３２
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジンの合成：
Figure 0004464280
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸（７．２０ｇ）とトリエチルアミン（５．６ｍＬ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロ炭酸エチル（２．８ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後不溶物をろ去した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ）の水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：４．１０ｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０１（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
参考例３３
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジンの合成：
Figure 0004464280
２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジン（４．１０ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５．５ｍＬ）を加えて７０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：４．２０ｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（ｓ，６Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例３４
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボキサミドの合成：
Figure 0004464280
ピペリジン−４−カルボキサミド（３０１ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（６００ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７４３ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例３５
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボサミド（７４３ｍｇ）を参考例２０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８８７ｍｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ），８．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．５Ｈｚ）
参考例３６
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−メチルアミノピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（８８７ｍｇ）を参考例２１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１９５ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例８
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−メチルアミノピペリジン（１９５ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１５２ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩に変換して、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３００ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
参考例３７
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（２．１７ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−アニシジン（９００ｍｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（６．０ｇ）を加えて一夜還流した。モレキュラーシーブスをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．５６ｇ（５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｂｒ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例３８
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
Figure 0004464280
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６９４ｍｇ）と２−クロロニコチン酸エチル（６０８ｍｇ）を参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７９９ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，９Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）．
参考例３９
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（４６８ｍｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２９３ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，９Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）．
参考例４０
３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９３ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３１１ｍｇ（１００％）
製造例９
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８３ｍｇ）とヨウ化カリウム（６３ｍｇ）を加えて７０℃で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１６ｍｇ（８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（ｂｒ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例１０
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．５６ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．０８ｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１．１７ｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例４１
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
Figure 0004464280
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（５．０９ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．２５ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．
参考例４２
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
Figure 0004464280
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．２１ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８９３ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）．
製造例１１
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５２ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例４３
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
Figure 0004464280
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．１６ｇ）と６−クロロニコチン酸エチル（１．０２ｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．４２ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
参考例４４
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（６５８ｍｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８２ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
参考例４５
５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６８５ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１７ｍｇ（１００％）
製造例１２
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１３ｍｇ（５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（ｂｒ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ，４Ｈ），７．２０（ｂｒ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．５８−８．６０（ｍ，２Ｈ）
参考例４６
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
Figure 0004464280
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６．３６ｇ）と５−ブロモニコチン酸エチル（６．９０ｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７．１９ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
参考例４７
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（７．１９ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．８３ｇ（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
参考例４８
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．８５ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．９７ｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
製造例１３
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３９ｍｇ）と３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１４ｍｇ（５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
参考例４９
４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノールの合成：
Figure 0004464280
５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼン（３．２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解し、塩化アルミニウム（１．６ｇ）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、エーテルで洗浄した。続いて水層を酸性としクロロホルムで抽出し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮をし、標記化合物を白色結晶性粉末として得た。
収量：１．０ｇ（３１％）
参考例５０
５−ヨード−２−イソプロポキシ−１，３−ジメトキシベンゼンの合成：
Figure 0004464280
４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（９８ｍｇ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、２−ヨードプロパン（５０７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：７８８ｍｇ（７２％）
参考例５１
４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成：
Figure 0004464280
５−ヨード−２−イソプロポキシ−１，３−ジメトキシベンゼン（２．２５ｇ）を参考例２９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２３ｇ（７４％）
参考例５２
２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
Figure 0004464280
４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１．２３ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（０．９５ｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量；１．５７ｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例５３
４−ヒドロキシメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
水素化リチウムアルミニウム（１９０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下アルゴン雰囲気下で２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（１．５７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、続いてクロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３１ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５４
４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
４−ヒドロキシメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（１．４９ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．３３ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５５
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン エチレン ケタールの合成：
Figure 0004464280
４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（６４３ｍｇ）と４−ピペリドンエチレンケタール（２８７ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８１８ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５６
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン エチレン ケタール（８１８ｍｇ）を参考例２３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１７ｍｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５７
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（３５０ｍｇ）とｐ−アニシジン（１２３ｍｇ）を参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３０７ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１４
１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（３０７ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン（２０１ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩に変換して、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２３０ｍｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５８
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）とベンジルアミン（０．５１ｇ）を参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２０ｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１５
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４酸塩とすることにより標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４３ｍｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｂｒ，４Ｈ），１．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２２−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１６
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２３０ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１５８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１７２ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１７
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４７ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１８
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４４ｍｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（ｂｒ，４Ｈ），１．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
製造例１９
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−ベンジルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１３４ｍｇ）と３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２６ｍｇ（１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｂｒ，４Ｈ），１．９７（ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６４（ｓ，１Ｈ）
参考例５９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチルピペリジン（２００ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１８３ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２６４ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例６０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジン（２６４ｍｇ）を参考例１１と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１５７ｍｇ（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例６１
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジン（１５２ｍｇ）を参考例１２と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
収量：１０５ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０３（ｂｒ，１Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
製造例２０
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２シュウ酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノメチル］ピペリジン（９６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７３ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、次いで２シュウ酸塩とすることにより標記化合物を無色粉末として得た。
収量：１０９ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ，１Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．９９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，５Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例６２
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３，５−ジメトキシアニリン（７２２ｍｇ）を参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８００ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例２１
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２９ｍｇ（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例６３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
Figure 0004464280
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６３９ｍｇ）と２−ブロモ安息香酸エチル（４７９ｍｇ）とを参考例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：６５５ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例６４
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
Figure 0004464280
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（６５５ｍｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６３０ｍｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例６５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
Figure 0004464280
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（６３０ｍｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６１５ｍｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）．
製造例２２
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）を製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２０ｍｇ（８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ，３Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，３Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
製造例２３
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４０ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．８９−５．９４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例２４
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４１ｍｇ（１６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例２５
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２３ｍｇ（１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（ｂｒ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，３Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ）
参考例６６
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
Figure 0004464280
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．０１ｇ）と４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ｇ）とを参考例１と同様に縮合させ、標記化合物を得た。
収量：２．９９ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例６７
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
Figure 0004464280
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（２．９９ｇ）を参考例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．８３ｇ（７１％）
参考例６８
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
Figure 0004464280
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．８３ｇ）を参考例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．６５ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
製造例２６
４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４８ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３５ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，２Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例６９
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３，４−メチレンジオキシアニリン（６４６ｍｇ）を参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：８１０ｍｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．０２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例２７
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３０ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２８
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）を製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１３ｍｇ（６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（ｂｒ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例２９
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５２ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２３（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例３０
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５８ｍｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例３１
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：６９ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例３２
４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１９ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、得られた遊離塩基を２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２９ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例７０
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノメチル］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成
Figure 0004464280
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２３２ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ）と炭酸カリウム（１３８ｍｇ）とをアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮により標記化合物を得た。
収量３６２ｍｇ（９７％）
参考例７１
４−（メチルアミノメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］アミノメチル］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６９１ｍｇ）と炭酸カリウム（２０３ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、チオフェノール（２２８μＬ）を加えた。混合物を５０℃にて一夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜１０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３５６ｍｇ（８４％）
製造例３３
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノカルボニル］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン−４−カルボン酸（９８ｍｇ）と４−（Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７３ｍｇ）を製造例１と同様に処理し、標記化合物をマレイン酸塩として得た。
収量：１４５ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
参考例７２
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（２−ニトロベンゼン）スルホニルアミノ］ピロリジン（７２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５７ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を無色無定型晶として得た。
収量：１０３ｍｇ（８５％）
参考例７３
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジン（１０３ｍｇ）を参考例１２と同様に処理し、標記化合物の黄色無定型晶を得た。
収量：７２ｍｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．１Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例７４
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジンの合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピロリジン（７２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（４０ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を黄色無定型晶として得た。
収量：９７ｍｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），２．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３４
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピロリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピロリジン（９７ｍｇ）を参考例１４と同様に処理し、続いて常法により３塩酸塩へと変換して標記化合物の黄色粉末を得た。
収量：８０ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（ｂｒ，２Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
製造例３５
４−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイルアミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・マレイン酸塩の合成：
Figure 0004464280
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（６９ｍｇ）と４−アミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１４ｍｇ）とを製造例１と同様に反応させ、次いでマレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１００ｍｇ（５６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，マレイン酸塩として測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．６７−８．６８（ｍ，１Ｈ）
製造例３６
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２．６７ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．１２ｇ）とを製造例２と同様に反応させ、続いて４塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２．５５ｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
参考例７５
１−（エトキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−アミノ−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン（３４１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（３００ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４３８ｍｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．６７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｂｒ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例７６
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（エトキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジン（４３８ｍｇ）を参考例１１と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２３５ｍｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２３（ｂｒ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
参考例７７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１００ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加え１１０℃で一夜攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：７３ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９９（ｂｒ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、続いて４塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１２６ｍｇ（８４％）
製造例３８
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２フマル酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（メチルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１１１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（８８ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、続いて２フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５９ｍｇ（２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３，８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３９
１−［［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてヨウ化トリメチルシラン（１７３μＬ）を加え、０℃にて２時間、さらに室温に戻し一晩攪拌した。０℃にて少量の水、酢酸エチル、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィシリカゲル（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１５：１）にて精製し、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５０ｍｇ（５２．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
参考例７８
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（エトキシカルボニル）−４−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチルアミノ］ピペリジン（４００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３ｍｇ）とヨウ化エチル（１４５ｍｇ）を加えて封管中８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で分離し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：２４２ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６６−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例７９
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（エトキシカルボニル）−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２４２ｍｇ）を参考例７７と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
収量：１５０ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．５３−２．６７（ｍ，５Ｈ）３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
製造例４０
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５０ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、続いて４塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１２１ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．５５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例８０
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（４００ｍｇ）とシクロヘキシルアミン（１３４ｍｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３４２ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ，４Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．５９（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例４１
４−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（３４２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２５２ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで４塩酸塩とすることにより、標記化合物を得た。
収量：５５ｍｇ（８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．０７（ｂｒ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例８１
４−アニリノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．１ｇ）とアニリン（３４４ｍｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．０９ｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例４２
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−アニリノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１．６４ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．３３ｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を得た。
収量：６３５ｍｇ（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例８２
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン エチレン ケタールの合成：
Figure 0004464280
４−ピペリドンエチレンケタール（５７３ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１．１９ｇ）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．６７ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５８（ｂｒ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例８３
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン エチレン ケタール（１．６７ｇ）を参考例２３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２９ｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例８４
４−アニリノ−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（６００ｍｇ）とアニリン（０．１８ｍＬ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４６５ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）３．３４（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
製造例４３
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−フェニルアミノ］−ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−アニリノ−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２３０ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１５７ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１０４ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
参考例８５
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（６９０ｍｇ）とｐ−アニシジン（２８３ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６４６ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例４４
１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−［Ｎ−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−［［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２７１ｍｇ）と２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−クロロメチルピリジン（１７３ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：３２４ｍｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
参考例８６
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と３−メチルチオアニリン（６５５ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．０１ｇ（５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例４５
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：４５ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７１（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，９Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
製造例４６
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５１ｍｇ（２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３−６．６２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
製造例４７
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・フマル酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いでフマル酸塩とすることにより、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：１４ｍｇ（５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例４８
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：６０ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
製造例４９
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：２２ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｂｒ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｂｒ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
製造例５０
４−［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（３−メチルチオアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５７ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
参考例８７
４−プロパギルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（４００ｍｇ）とプロパギルアミン（８０ｍｇ）とを参考例２５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２２７ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ，１Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５１
４−［Ｎ−プロパギル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−プロパギルアミノ−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（２２７ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２２６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで４塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１２８ｍｇ（２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｂｒ，２），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例８８
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．４０ｇ）と５−アミノインダン（６８０ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２２ｇ（５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５２
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４２ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９０ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５３
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４２ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１１５ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５４
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２３ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５５
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（６０ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１８ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ，３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ）
製造例５６
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１３８ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．５８−８．６２（ｍ，２Ｈ）
製造例５７
４−［Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（５−インダニルアミノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４３ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９５ｍｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例８９
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−ピペリドン（１．２４ｇ）と４−ブチルアニリン（１４９ｍｇ）とを参考例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２３ｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５８
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５８ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５９
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４．５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：５９ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例６０
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１９６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１２９ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を白色粉末として得た。
収量：２０ｍｇ（６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
製造例６１
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１０２ｍｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例６２
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：６５ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ）
製造例６３
４−［Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−（４−ブチルアニリノ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（１４７ｍｇ）と４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、次いで２塩酸塩とすることにより、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：８２ｍｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例９０
１−（４−ピコリル）−４−ビペリドンの合成：
Figure 0004464280
４−ピペリドン塩酸塩１水和物（９２２ｍｇ）と４−ピコリルクロリド塩酸塩（８２０ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させて標記化合物を得た。
収量：８７０ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．１Ｈｚ）．
参考例９１
１−（４−ピコリル）−４−（４−ピコリルアミノ）ピペリジン・４塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（４−ピコリル）−４−ピペリドン（８７０ｍｇ）と４−ピコリルアミン（４９７ｍｇ）を参考例３７と同様に反応させた。目的物は淡褐色の４塩酸塩として得た。
収量：３６３ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，４Ｈ），８．５０−８．５３（ｍ，４Ｈ）．
参考例９２
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジン（１１６ｇ）とｐ−アニシジン（６８．３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ標記化合物を得た。
収量：１２５ｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，９Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
参考例９３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（５７７ｍｇ）とを製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４１６ｍｇ（３６％）
参考例９４
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン（４１６ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、生じた沈殿をろ取しロート上で酢酸エチルで洗い、乾燥後標記化合物を得た。
収量：３１５ｍｇ（８５％）
製造例６４より６６
これらの化合物は、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得た。得られた遊離塩基は、塩酸塩へと変換した。収率とそれらの遊離塩基のＮＭＲデータを下に示す。
Figure 0004464280
参考例９５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（２．２１ｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．１２ｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．７６ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例９６
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３．７６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．７７ｇ（１００％）
参考例９７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを参考例９と同様に反応させ、標記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：１５９ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例９８
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１５９ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：１４２ｍｇ（９４％）
参考例９９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を黄色不定形晶として得た。
収量：１．１２ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
参考例１００
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１２ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９８０ｍｇ（９９％）
製造例６７から７１
これらの化合物は参考例９６、９８、１００で得られたアミン体と参考例４２と４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
参考例１０１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−エトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）とｐ−フェネチジン（３．２８ｇ）を参考例３７と同様に反応させ、標記化合物の褐色粉末を得た。
収量：７．００ｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
参考例１０２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−エトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６４１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物の淡黄色不定形晶を得た。
収量：２．０８ｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１０３
４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ− ［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１．０８ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１．０１ｇ（９８％）
参考例１０４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−エトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６４１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：４５２ｍｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例１０５
４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４５２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３８０ｍｇ（８８％）
参考例１０６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−エトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６４１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０６ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
参考例１０７
４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９１３ｍｇ（９７％）
製造例７２から７９
これらの化合物は参考例１０３、１０５、１０７で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１０８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−ブトキシアニリン（３．９５ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を褐色粉末として得た。
収量：６．９１ｇ（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
参考例１０９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６９６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）を製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：９８０ｍｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１１０
４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（９８０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を黄色粉末として得た。
収量：９２６ｍｇ（９９％）
参考例１１１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６９７ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）を製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：４８５ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０６−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１１２
４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４８５ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４５６ｍｇ（９８％）
参考例１１３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６９７ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．１７ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．０９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ）
参考例１１４
４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１７ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１．０２ｇ（９８％）
製造例８０から８７
これらの化合物は参考例１１０、１１２、１１４で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１１５
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．７８ｇ）とｍ−アニシジン（２．９６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４．８３ｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１８−６．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
参考例１１６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７８９ｍｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），６．３１−６．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１１７
４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７８９ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７１０ｍｇ（９５％）
参考例１１８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：３９６ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１１９
４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３９６ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３４８ｍｇ（９２％）
参考例１２０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｍ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０１ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．２７−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ）
参考例１２１
４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０１ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８２０ｍｇ（９２％）
製造例８８から９５
これらの化合物は参考例１１７、１１９、１２１で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１２２
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．７８ｇ）とｏ−アニシジン（２．９６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２．６１ｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，２Ｈ）
参考例１２３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７６３ｍｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３．７Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例１２４
４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７６３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７０１ｍｇ（９７％）
参考例１２５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：３５３ｍｇ（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１２６
４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３５３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３１２ｍｇ（９３％）
参考例１２７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｏ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．１２ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
参考例１２８
４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１２ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９８７ｍｇ（９９％）
製造例９６から１０１
これらの化合物は参考例１２４、１２６、１２８で得られたアミン体と参考例３、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１２９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．７８ｇ）と２，３−ジメトキシアニリン（３．６８ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．１８ｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４．１Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例１３０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６７３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：６１３ｍｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．０８−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１３１
４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン２・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６１３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５１２ｍｇ（８８％）
製造例１０２
４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１１３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５９ｍｇ）とを製造例２と同様に反応させ、次いで３塩酸塩とすることにより標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２１ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）：δ１．７６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、７．１１−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例１３２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．２３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：５．２２ｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例１３３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジン（７２１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：５４３ｍｇ（４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
参考例１３４
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（５４３ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４８１ｍｇ（９３％）
参考例１３５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジン（７２１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：２０１ｍｇ（１６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例１３６
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２０１ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１８５ｍｇ（９６％）
参考例１３７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］ピペリジン（７２１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０６ｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）
参考例１３８
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７９５ｍｇ（８４％）
製造例１０３から１１０
これらの化合物は参考例１３４、１３６、１３８で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１３９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−（メチルチオ）アニリン（３．３３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．８０ｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｂｒ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例１４０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン（６４４ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：６７１ｍｇ（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１４１
４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６７１ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：６０２ｍｇ（９４％）
参考例１４２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン（６４５ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：３１２ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例１４３
４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３１２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２５１ｍｇ（８４％）
参考例１４４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン（６４５ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．１０ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ）
参考例１４５
４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．１０ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８６６ｍｇ（８９％）
製造例１１１から１１８
これらの化合物は参考例１４１、１４３、１４５で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１４６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）とｐ−トルイジン（２．５６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：５．７９ｇ（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
参考例１４７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジン（５８１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．００ｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
参考例１４８
４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１．００ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９２４ｍｇ（９７％）
参考例１４９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジン（５８１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：４２６ｍｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１５０
４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４２６ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４００ｍｇ（９９％）
参考例１５１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ピペリジン（５８１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０３ｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ）
参考例１５２
４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０３ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８８２ｍｇ（９７％）
製造例１１９から１２６
これらの化合物は参考例１４８、１５０、１５２で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１５３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−（トリフルオロメチル）アニリン（３．８５ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．３０ｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例１５４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ピペリジン（６８８ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：４１２ｍｇ（３４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１５５
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（４１２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３５９ｍｇ（９１％）
参考例１５６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ピペリジン（６８９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：５２２ｍｇ（４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ）
参考例１５７
４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（５２２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４６０ｍｇ（９９％）
製造例１２７から１３２
これらの化合物は参考例１５５、１５７で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１５８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ブロモフェニル）アミノピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−ブロモアニリン（４．１１ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．０９ｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
参考例１５９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ブロモフェニル）アミノピペリジン（７１１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：６０７ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
参考例１６０
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（６０７ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５４１ｍｇ（９３％）
参考例１６１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン（７１１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：３４７ｍｇ（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１６２
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３４７ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３０２ｍｇ（９１％）
参考例１６３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン（７１１ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．１４ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）
参考例１６４
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０３ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９７３ｍｇ（８４％）
製造例１３３から１４０
これらの化合物は参考例１６０、１６２、１６４で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１６５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−クロロアニリン（３．０５ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．８０ｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，１Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
参考例１６６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２１ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７８９ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１６７
４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７８９ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：６７３ｍｇ（９０％）
参考例１６８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２１ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：２６８ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例１６９
４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２６８ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２３３ｍｇ（９１％）
参考例１７０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２２ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０４ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ）
参考例１７１
４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０４ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８９９ｍｇ（９７％）
製造例１４１から１４８
これらの化合物は参考例１６７、１６９、１７１で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１７２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジルルオロフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と３，４−ジフルオロアニリン（３．０９ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：４．６６ｇ（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ）
参考例１７３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：５３４ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．３３−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，３．１Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１７４
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（５３４ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：４４２ｍｇ（８７％）
参考例１７５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２５ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：３５０ｍｇ（３１％）
参考例１７６
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（３５０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：３０５ｍｇ（９２％）
参考例１７７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（６２５ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０４ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．８Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ）
参考例１７８
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（９８０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：８１９ｍｇ（９４％）
製造例１４９から１５６
これらの化合物は参考例１７４、１７６、１７８で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１７９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）と４−フルオロアニリン（２．６６ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：４．９９ｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ）
参考例１８０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（５８９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７０２ｍｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，３Ｈ），３．９４（ｍ，６Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
参考例１８１
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７０２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：５６１ｍｇ（８４％）
参考例１８２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（５８９ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１９０ｍｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．１Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例１８３
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（１９０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１６５ｍｇ（９１％）
参考例１８４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン（５８９ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０１ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，３Ｈ）
参考例１８５
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０１ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：７９０ｍｇ（８８％）
製造例１５７から１６４
これらの化合物は参考例１８１、１８３、１８５で得られたアミン体と参考例３、４２、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１８６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．００ｇ）とアニリン（２．２３ｇ）とを参考例３７と同様に反応させ、標記化合物を白色粉末として得た。
収率：３．７７ｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ）
参考例１８７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジン（５５３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：７６０ｍｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１８８
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（７６０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：６５２ｍｇ（９０％）
参考例１８９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジン（５５３ｍｇ）と５−クロロメチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とを製造例９と同様に処理し、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：２２２ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
参考例１９０
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン（２２２ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：１９７ｍｇ（９４％）
参考例１９１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルアミノピペリジン（５５３ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（５８６ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色不定形晶として得た。
収量：１．０６ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７８（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）
参考例１９２
４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］アミノ］ピペリジン（１．０６ｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：９０９ｍｇ（９７％）
製造例１６５から１６９
これらの化合物は参考例１８８、１９０、１９２で得られたアミン体と参考例３、４８で得られたクロル体とを反応させることによって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例１９３から２０３
これらの化合物は、参考例１から３までの方法を用いて調製した。構造とＮＭＲデータを下に示した。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例２０４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（６１２ｍｇ）と４−クロロメチル−２−フェニルピリジン（２０４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４０７ｍｇ（４３％）
参考例２０５
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピペジリン（４０７ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３６５ｍｇ（９５％）
参考例２０６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２３４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２３７ｍｇ（７２％）
参考例２０７
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペジリン（３６０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３６５ｍｇ（６５％）
参考例２０８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（２３４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５５０ｍｇ（１００％）
参考例２０９
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペリジン２・塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピペジリン（５５０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３６ｍｇ（８５％）
参考例２１０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−エトキシフェニル）ピリジン（２４８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５１５ｍｇ（９９％）
参考例２１１
４−［Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５１５ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１８ｍｇ（８０％）
参考例２１２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（２６４ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：６００ｍｇ（１００％）
参考例２１３
４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６００ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１６ｍｇ（８０％）
参考例２１４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン（２２２ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５３０ｍｇ（１００％）
参考例２１５
４−［Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５３０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３２ｍｇ（８５％）
参考例２１６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１５３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３−フルオロフェニル）ピリジン（１１１ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２７０ｍｇ（１００％）
参考例２１７
４−［Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（２７０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１９３ｍｇ（７０％）
参考例２１８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン（２２２ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５５０ｍｇ（１００％）
参考例２１９
４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５５０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３９ｍｇ（８８％）
参考例２２０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（２４０ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５９０ｍｇ（１００％）
参考例２２１
４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５９０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８３ｍｇ（９３％）
参考例２２２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン（２４０ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５３０ｍｇ（１００％）
参考例２２３
４−［Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（５３０ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１８ｍｇ（８１％）
参考例２２４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−（ｐ−アニシジノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３０６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）ピリジン（２３８ｍｇ）とを製造例９と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：６００ｍｇ（１００％）
参考例２２５
４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン（６００ｍｇ）を参考例９４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４４７ｍｇ（８６％）
製造例１７０から２０２
これらの化合物は、参考例９６，２０５，２０７，２０９，２１１，２１３，２１５，２１７，２１９，２２１，２２３，２２５で得られたアミン成分と、参考例３，１９３，１９４，１９５，１９６，１９７，１９８、１９９，２００，２０１、２０２，２０３で得られたクロル体との反応によって得られた。得られた遊離塩基は塩酸塩へ変換した。収率と遊離塩基のＮＭＲデータを以下に示す。
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
Figure 0004464280
参考例２２６
４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］ピペリジン・塩酸塩（５２ｍｇ、参考例１４５で調製））をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃にて３−クロロ過安息香酸（６９ｍｇ）を加えた。混合物を室温に戻し、３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離後、水層をさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物は精製することなく、次のステップに用いた。
製造例２０３
４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−１−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・２塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
参考例２２６で得られた粗４−［Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］ピペリジンと４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９ｍｇ）とを製造例２と同様な方法で反応させた。遊離塩基を２塩酸塩へ変換することにより、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
収量：２３ｍｇ（２段階で２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，９Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１９−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例２０４
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシイフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３９ｍｇ，参考例９８参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（７０ｍｇ、参考例１９５参照）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１３１ｍｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３），３．９０（ｓ，９Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２０５
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］アミノ］−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３９ｍｇ，参考例９８参照）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、参考例１９７参照）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１３９ｍｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ）６．７４−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．５８−７．７１（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６２（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２０６
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３５ｍｇ，参考例１８３参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（７０ｍｇ、参考例１９５参照）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１７８ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，９Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２０７
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１３５ｍｇ，参考例１８３参照）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、参考例１９７参照）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１９５ｍｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ）
製造例２０８
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩の合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１６０ｍｇ，参考例１７６参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、参考例１９５参照）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を３塩酸塩として得た。
収量：１３０ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例２０９
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンの合成：
Figure 0004464280
４−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］アミノ］ピペリジン・２塩酸塩（１２１ｍｇ，参考例１４３参照）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（５５ｍｇ、参考例１９５参照）とを製造例２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７１ｍｇ（４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、遊離塩基として測定、ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．６６（ｍ，４Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
試験例１
Ａ．材料と方法
低酸素でＥＰＯを産生するＨｅｐ３Ｂ細胞を用いた。細胞を１００ｍｍシャーレに１．５〜３．０×１０６個播種した。培養液には１０ｍＬのＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ’ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）／１０％ Ｆｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を用いた。翌日培養液を交換し、終濃度１００ｎＭの製造例１３の化合物を添加し、１％Ｏ２下にて２４時間、３７℃で培養した。なお、ＥＰＯの産生抑制作用が知られている（Ｆａｑｕｉｎ ＷＣ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＴＪ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＭＡ，Ｂｌｏｏｄ，７９（８）：１９８７−９４（１９９２））ＩＬ−１β（終濃度１５Ｕ／ｍｌ）またはＴＮＦ−α（終濃度２２０Ｕ／ｍｌ）を各々単独で、あるいは製造例１３の化合物（終濃度１００ｎＭ）と併用して添加した群を用意した。さらにコントロールとして、薬物無添加群を用意した。培養後の上清中のＥＰＯ量をＥＬＩＳＡ法で測定した（各群ｎ＝３）。また、ヒトＥＰＯ遺伝子のエンハンサーおよびプロモーター部位（１４４ｂｐ）をルシフェラーゼレポーターベクターに連結し、ＥＰＯプロモーター活性測定に用いた。ＥＰＯプロモーター活性は、以下のように評価した。３０ｍｍシャーレに１×１０６個のＨｅｐ３Ｂ細胞を播種し（４ｍＬ：ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ）、２μｇのレポーター遺伝子を、内部標準としてのβガラクトシターゼ遺伝子１μｇと共にリポフェクチン法で細胞に遺伝子を導入した。翌日培養液を交換し、上記と同様の群構成（コントロール（薬物無添加）群、ＩＬ−１β（終濃度１５Ｕ／ｍｌ）、ＴＮＦ−α（終濃度２２０Ｕ／ｍｌ）、製造例１３の化合物（終濃度１００ｎＭ）の各単独群及び、製造例１３の化合物とＩＬ−１βまたはＴＮＦ−αの併用群）にて、１％Ｏ２下あるいは対照として２１％Ｏ２下で２４時間、３７℃で培養した（各群ｎ＝４）。培養後の細胞抽出液より、ルシフェラーゼ活性・βガラクトシターゼ活性を測定した。ＥＰＯプロモーター活性は、
Figure 0004464280
として表現した。得られたデータは、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ−ｔｅｓｔにて解析し、評価した。
Ｂ．結果
低酸素（１％Ｏ２）下における、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の産生するＥＰＯ蛋白量に及ぼす薬物添加の影響を図１に示す。コントロールのＥＰＯ蛋白産生量は４２４．３±４３．０ｍＵ／ｍｇｐｒｏｔｅｉｎであるのに対し、製造例１３の化合物（終濃度１００ｎＭ）添加により、８２９．８±１１９．０ｍＵ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎへと倍増した。また、ＩＬ−１β（１５Ｕ／ｍｌ）またはＴＮＦ−α（２２０Ｕ／ｍｌ）を添加すると、ＥＰＯ蛋白産生量はそれぞれ２３３．３±１９．４ｍＵ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、１８０．８±２４．６ｍＵ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎへと減少するが、製造例１３の化合物（終濃度１００ｎＭ）を併用することにより、それぞれ３９５．０±７２．６ｍＵ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、２８４．８±２４．２ｍＵ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎへと回復した。
ヒトＥＰＯプロモーター活性を図２に示す。コントロールのＨＩは３３．７±４．８倍であるが、製造例１３の化合物を１００ｎＭ添加すると４６．１±５．９倍となり、有意な増加を示した。また、ＩＬ−１β（１５Ｕ／ｍｌ）またはＴＮＦ−α（２２０Ｕ／ｍｌ）を添加するとＨＩはそれぞれ１９．９±６．５倍、２０．７±４．１倍へと抑制されるが、製造例１３の化合物（１００ｎＭ）を併用することにより、それぞれ４５．５±７．１倍、４９．５±５．４倍へと変化し、抑制の解除に止まらず有意な亢進を示した。
以上の結果より、製造例１３の化合物が、低酸素下のＨｅｐ３Ｂ細胞からのＥＰＯ産生を亢進することが判明し、さらにこの亢進は、遺伝子の転写段階から引き起こされていることが明らかとなった。
試験例２
Ａ．材料と方法
ＨｅｐＧ３細胞を６ｃｍディッシュに１×１０６細胞ずつ播き、２４時間培養した。培養液には３ｍＬのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを用いた。培養液を交換し、製造例１３、２３、２９、３６、１１４の各化合物を終濃度１００ｎＭになるように添加し、３７℃、１％酸素下に移して更に２４時間培養した。培養上清液を回収し、ＥＰＯ量をＥＬＩＳＡキット（ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いて測定した（各群２例）。また、細胞抽出液を調製し、蛋白質量を求め、蛋白質量当たりの産生量として補正した。尚、対照として化合物非添加群を設けた。
Ｂ．結果
１％酸素下におけるＨｅｐ３Ｂ細胞培養液中に産生されるＥＰＯ量に対する化合物の効果を表１に示す。各化合物を１００ｎＭ添加すると対照に比し、ＥＰＯ産生量は１．３〜２．３倍亢進した。
Figure 0004464280
試験例３（インビボ・マウス貧血モデル）
Ａ．材料と方法
ＩＣＲマウス（日本クレア）に対し、薬物投与２日前より１２時間置きに４回、ヘパリン・コートしたマイクロキャピラリを用いて眼窩静脈より０．３ｍＬずつ採血することで、貧血状態を誘導した。更に１．６７×１０４単位／日のマウスＩＬ−１β（ロシュ・ダイアグノスティックス）又は３．３３×１０５単位／日のマウスＴＮＦ−α（ロシュ・ダイアグノスティックス）を０〜３日目（薬物投与開始日を０日とした）に腹腔内投与することにより、ＥＰＯ産生抑制状態を惹起した。これに対し、５０％ポリエチレングリコール溶液に溶解した製造例１３の化合物を、０〜５日目に１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与した。対照群として５０％ポリエチレングリコール溶液を投与した（各群ｎ＝７〜１５）。３日目及び６日目に眼窩静脈より０．３ｍＬずつ採血し、ヘマトクリット（Ｈｔ）値、ヘモグロビン（Ｈｂ）量（Ｃｅｌｌｔａｃ α：ＮＩＨＯＮ ＫＯＨＤＥＮ）、ＥＰＯ量（ＥＬＩＳＡキット：ロシュ・ダイアグノスティックス）を測定した。また、血液をメチレンブルー染色し、塗末標本を作製して網状赤血球数を算出（Ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅ値）した。
Ｂ．結果
図３に化合物の貧血モデルマウスにおけるＨｔ値に対する効果を示す。図中、棒グラフの値は平均値＋標準偏差を表す。３日目の対照群のＨｔ値が４２．２±３．６％であるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦ−α投与により値がそれぞれ３６．０±３．０％、３８．３±２．５％へと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ３７．５±２．５％、３７．５±３．１％（ＩＬ−１β）及び３８．８±２．０％、４０．０±２．７％（ＴＮＦ−α）へと改善された。６日目においても同様に、対照群のＨｔ値が４６．４±２．９％であるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦ−α投与により値がそれぞれ４０．９±１．５％、４１．６±１．８％へと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ４２．６±２．５％、４３．３±２．８％（ＩＬ−１β）及び４３．３±２．５％、４３．２±２．２％（ＴＮＦ−α）へと改善された。特に６日目のＩＬ−１β投与群に対しては、製造例１３の経口投与によるＨｔ値の改善が、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日のいずれにおいても有意であった。
図４にＨｂ量に対する化合物の効果を示す。図中、棒グラフの値は平均値＋標準偏差を表す。３日目の対照群のＨｂ量が１３．８±０．６ｇ／ｄＬであるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦ−α投与により値がそれぞれ１２．３±０．８ｇ／ｄＬ、１２．６±０．７ｇ／ｄＬへと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ１２．７±０．７ｇ／ｄＬ、１２．６±１．０ｇ／ｄＬ（ＩＬ−１β）及び１２．８±０．６ｇ／ｄＬ、１３．１±０．８ｇ／ｄＬ（ＴＮＦ−α）へと改善された。６日目においても同様に、対照群のＨｂ量が１４．８±０．８ｇ／ｄＬであるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦ−α投与により値がそれぞれ１３．５±０．５ｇ／ｄＬ、１３．１±０．５ｇ／ｄＬへと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ１４．１±１．１ｇ／ｄＬ、１４．０±０．９ｇ／ｄＬ（ＩＬ−１β）及び１４．０±０．６ｇ／ｄＬ、１３．８±０．５ｇ／ｄＬ（ＴＮＦ−α）へといずれも有意に改善された。
図５に網状赤血球数（Ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅ）を示す。図中、棒グラフの値は平均値＋標準偏差を表す。３日目の対照群のＲｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅ値が３２．１±４．４％であるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦ−α投与により値がそれぞれ１５．４±３．５％、１４．２±３．４％へと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ３６．１±４．５％、３８．１±８．１％（ＩＬ−１β）及び２９．１±４．７％、２８．９±４．５％（ＴＮＦ−α）へといずれも有意に改善された。６日目においても同様に、対照群のＲｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅ値が１６．３±３．１％であるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦ−α投与により値がそれぞれ１２．２±２．０％、９．４±３．３％へと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ２７．１±２．５％、３０．４±４．０％（ＩＬ−１β）及び２３．３±３．３％、２６．８±７．５％（ＴＮＦ−α）へといずれも有意に改善された。
図６に血清中のＥＰＯ量に対する化合物の効果を示す。図中、棒グラフの値は平均値＋標準偏差を表す。３日目の対照群のＥＰＯ量が２３．７±３１．０ｍＵ／ｍＬであるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦα投与により値がそれぞれ５．９±１４．３ｍＵ／ｍＬ、２．７±４．６ｍＵ／ｍＬへと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ４１．８±２８．３ｍＵ／ｍＬ、５８．９±２１．１ｍＵ／ｍＬ（ＩＬ−１β）及び６１．４±７０．４ｍＵ／ｍＬ、６４．７±９２．２ｍＵ／ｍＬ（ＴＮＦ−α）へと改善された。特にＩＬ−１β投与群に対しては、製造例１３の経口投与によるＥＰＯ量の改善が、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日のいずれにおいても有意であった。６日目においても同様に、対照群のＥＰＯ量が２４．８±３３．８ｍＵ／ｍＬであるのに対し、ＩＬ−１β又はＴＮＦα投与により値がそれぞれ２．９±５．０ｍＵ／ｍＬ、３．３±６．０ｍＵ／ｍＬへと有意に減少した。これに対して製造例１３の化合物を１又は３ｍｇ／ｋｇ／日経口投与することにより、それぞれ２２．２±３２．８ｍＵ／ｍＬ、３７．１±３１．１ｍＵ／ｍＬ（ＩＬ−１β）及び５７．４±２３．９ｍＵ／ｍＬ、６９．９±３７．８ｍＵ／ｍＬ（ＴＮＦ−α）へと改善された。特にＴＮＦ−α投与群に対しては、製造例１３の経口投与によるＥＰＯ量の改善が、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日のいずれにおいても有意であった。
以上の結果より、製造例１３の化合物が、マウス慢性貧血モデルにおいてＥＰＯ産生を亢進して赤血球への分化を促し、ひいては貧血状態を改善することが判明した。

Claims (10)

  1. 一般式（１）
    Figure 0004464280
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
    Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
    Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
    Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
    ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
    で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防、治療剤。
  2. Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項１記載の予防、治療剤。
  3. Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１記載の予防、治療剤。
  4. Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基のアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項３記載の予防、治療剤。
  5. 有効成分が４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項１記載の予防、治療剤。
  6. 一般式（１）
    Figure 0004464280
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
    Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立してＮ、又はＣＨを示し；
    Ｘは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＯＮＲ4又はＮＲ4ＣＯを示し；
    Ｒ4は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
    ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す〕
    で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする慢性貧血、腎性貧血、再生不良性貧血又は赤芽球癆の予防、治療剤。
  7. Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルコキシ基、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基を有するアルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルコキシカルボニル基又はＣ1−Ｃ6−アルキル基を有するアルカノイル基である請求項６記載の予防、治療剤。
  8. Ｒ4が、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ8−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−アルキニル基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール基、置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基、置換若しくは無置換Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、又は置換若しくは無置換であって窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項６記載の予防、治療剤。
  9. Ｒ4におけるアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアラルキル基のヘテロアリール基の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個である請求項８記載の予防、治療剤。
  10. 有効成分が４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩である請求項６記載の予防、治療剤。
JP2004558420A 2002-12-06 2003-12-05 エリスロポエチン産生促進剤 Expired - Fee Related JP4464280B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43123402P 2002-12-06 2002-12-06
US60/431,234 2002-12-06
PCT/JP2003/015589 WO2004052859A1 (ja) 2002-12-06 2003-12-05 エリスロポエチン産生促進剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2004052859A1 JPWO2004052859A1 (ja) 2006-04-13
JP4464280B2 true JP4464280B2 (ja) 2010-05-19

Family

ID=32507685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004558420A Expired - Fee Related JP4464280B2 (ja) 2002-12-06 2003-12-05 エリスロポエチン産生促進剤

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20060040986A1 (ja)
EP (1) EP1568691A4 (ja)
JP (1) JP4464280B2 (ja)
AU (1) AU2003289200A1 (ja)
WO (1) WO2004052859A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1674100A4 (en) * 2003-10-10 2010-04-14 Kowa Co INHIBITOR OF ANGIOGENESIS
US7371894B2 (en) 2004-09-02 2008-05-13 Eastman Chemical Company Optimized liquid-phase oxidation
WO2006082834A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Kowa Co., Ltd. ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤
EP2080759A4 (en) 2006-10-13 2011-01-12 Kowa Co INDUCER OF -GLOBINE GAMA
CN103450077B (zh) 2007-06-08 2016-07-06 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
WO2009016812A1 (ja) * 2007-07-27 2009-02-05 Kowa Company, Ltd. ２－フェニルキノリン－４－カルボン酸誘導体を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
WO2009041072A1 (ja) * 2007-09-27 2009-04-02 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
WO2009044553A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Kowa Company, Ltd. 貧血治療薬のスクリーニング方法
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
EP2448584B1 (en) * 2009-06-30 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2011112828A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
WO2015175704A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 The Regents Of The University Of California Inhibitors of bacterial dna gyrase with efficacy against gram-negative bacteria
US10308648B2 (en) * 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2980801A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11171774A (ja) * 1997-12-05 1999-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 血球増多剤
DE19929782A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate und ihre Verwendung
US6395753B1 (en) * 2001-08-30 2002-05-28 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6605620B1 (en) * 2001-08-30 2003-08-12 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6867221B2 (en) * 2001-08-30 2005-03-15 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
MY134200A (en) * 2002-04-12 2007-11-30 Kowa Co Method for treating cancer
WO2004002493A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Kowa Co., Ltd. Erythropoietin production potentiator

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004052859A1 (ja) 2004-06-24
AU2003289200A1 (en) 2004-06-30
EP1568691A1 (en) 2005-08-31
US20090143430A1 (en) 2009-06-04
JPWO2004052859A1 (ja) 2006-04-13
US20060040986A1 (en) 2006-02-23
EP1568691A4 (en) 2010-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4464280B2 (ja) エリスロポエチン産生促進剤
JP4335532B2 (ja) Ｍｃｈアンタゴニストおよび肥満治療でのそれらの使用
JP3118090B2 (ja) １−アシルピペリジン化合物
US20080096922A1 (en) Novel Sulfonamide derivative
JP2004503547A (ja) セリンプロテアーゼインヒビター
JP2003502314A (ja) 化合物
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
EP1377293A1 (en) Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
KR20040111404A (ko) 함질소 복소환 화합물 및 그 의약
TWI254706B (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6784182B2 (en) Serine protease inhibitors
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
JP4276070B2 (ja) 環状アミン化合物
DE60126143T2 (de) Guanidin- und amidin-verbindungen, und ihre verwendung als faktor xa-inhibitoren
JP2005522492A (ja) 癌治療薬
EP1371646B1 (en) Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same
EP1219605A1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
US6605620B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP1256575A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
RU2299207C2 (ru) Соединения циклического амина
JP2005518364A (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストｖｉｉ
JP3510324B2 (ja) 尿素誘導体
KR20040030114A (ko) 환상 아민 화합물
US5866592A (en) Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060619

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060619

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100114

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100216

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100218

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees