JP4634303B2 - 血管新生抑制薬 - Google Patents
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Description
本発明は、血管新生抑制薬に関し、詳細には、血管新生の関与する疾患又は病態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖・再発・転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防・治療薬に関する。
血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）とは、既存の血管から新たに血管が形成される現象のことを示し、生理的には創傷治癒や妊娠時の胎盤形成等において重要であることが知られている。その一方で、血管新生は疾患又は病態形成へ関与することも指摘されている（非特許文献１）。そのような疾患又は病態として、悪性固形腫瘍の増殖・再発・転移の他、特に眼科領域の疾患又は病態、例えば、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等が知られている（非特許文献２）。
血管新生の機序として、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）やＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−２などの因子により、血管内皮細胞が活性化され、続いてマトリクスメタロプロテアーゼ、ウロキナーゼ等のプロテアーゼによる血管の基底膜の消化、その後の細胞の増殖・遊走から再分化（管腔形成及び基底膜再生）と周皮細胞による血管壁の再構築に至る過程が知られている。
血管新生の機序として、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）やＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−２などの因子により、血管内皮細胞が活性化され、続いてマトリクスメタロプロテアーゼ、ウロキナーゼ等のプロテアーゼによる血管の基底膜の消化、その後の細胞の増殖・遊走から再分化（管腔形成及び基底膜再生）と周皮細胞による血管壁の再構築に至る過程が知られている。
このような背景から、近年、血管新生抑制を機作とする治療薬の開発が注目されており、ＶＥＧＦの機能抑制を始めとして、種々の作用機作による血管新生阻害薬の研究が広く行われている（非特許文献２〜３）。しかし、未だ充分な成果をあげているとは言いがたく、血管新生抑制作用を有する新たな薬剤の開発が望まれている。
Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ Ｐ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，９（６），６５３−６６０（２００３） Ｃｈａｎｇ ＪＨ，Ｇａｂｉｓｏｎ ＥＥ，Ｋａｔｏ Ｔ，Ａｚａｒ ＤＴ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１２（４），２４２−２４９（２００１） Ｄｒｅｄｇｅ Ｋ，Ｄａｌｇｌｅｉｓｈ ＡＧ，Ｍａｒｒｉｏｔｔ ＪＢ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，４（６），６６７−６７４（２００３）
Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ Ｐ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，９（６），６５３−６６０（２００３） Ｃｈａｎｇ ＪＨ，Ｇａｂｉｓｏｎ ＥＥ，Ｋａｔｏ Ｔ，Ａｚａｒ ＤＴ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１２（４），２４２−２４９（２００１） Ｄｒｅｄｇｅ Ｋ，Ｄａｌｇｌｅｉｓｈ ＡＧ，Ｍａｒｒｉｏｔｔ ＪＢ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，４（６），６６７−６７４（２００３）
従って、本発明は、新規な血管新生抑制薬、及びこれを用いた血管新生の関与する疾患又は病態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖・再発・転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防・治療薬を提供することを目的とする。
かかる実情に鑑み、本発明者らは培養細胞系を用いて血管新生に影響を及ぼす物質を探索した結果、全く意外にも後記一般式（１）で表される化合物群が、優れた血管新生抑制作用を有し、悪性固形腫瘍の増殖・再発・転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防・治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基を示し；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立してＮ又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、ＣＯＮＲ４又はＮＲ４ＣＯを示し；
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す）
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、血管新生に起因する疾患又は病態の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、必要とする患者の血管新生抑制方法を提供するものである。
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立してＮ又はＣＨを示し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ４、ＣＯＮＲ４又はＮＲ４ＣＯを示し；
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換ヘテロアリール基、置換若しくは無置換アラルキル基、又は置換若しくは無置換ヘテロアラルキル基を示し；
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１の数を示す）
で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、血管新生に起因する疾患又は病態の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、必要とする患者の血管新生抑制方法を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血管新生抑制薬を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血管新生に起因する疾患又は病態の予防・治療薬を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血管新生に起因する疾患又は病態の予防・治療薬を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血管新生抑制薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血管新生に起因する疾患又は病態の予防・治療薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、前記一般式（１）で表される環状アミン化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血管新生に起因する疾患又は病態の予防・治療薬製造のための使用を提供するものである。
本発明によれば、新規な血管新生抑制薬を提供でき、さらには血管新生の関与する疾患又は病態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖・再発・転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防・治療薬を提供することができる。
本発明で使用する一般式（１）に示す化合物群は、国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報に記載されているように優れた細胞接着阻害作用を有し、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患への適用が開示されているが、血管新生抑制作用を有するか否かについては、何ら開示されていない。なお一般式（１）の製造方法や、一般式（１）を有効成分として含有する製剤の調製方法等、国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報記載の内容は、本明細書の一部としてここに引用する。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ３で示されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
Ｒ１〜Ｒ４で示されるアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ８−直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等、Ｃ３−Ｃ８−環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。このうち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のＣ１−Ｃ６−アルキル基が特に好ましい。
Ｒ１〜Ｒ３で示されるハロゲン置換アルキル基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ８−アルキル基が挙げられ、このうちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等の１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ６アルキル基が特に好ましい。
アルコキシ基としてはＣ１−Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ８−直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等が挙げられる。このうち、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基が特に好ましい。
アルキルチオ基としてはＣ１−Ｃ８−アルキルチオ基が挙げられ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−Ｃ６−アルキルチオ基が好ましい。
アルコキシカルボニル基としてはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル基が好ましい。
アルカノイル基としては、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル基が挙げられ、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−Ｃ４−アルカノイル基が好ましい。
Ｒ４で示されるアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル基が挙げられ、例えば２−プロペニル、３−ブテニル等のＣ３−Ｃ６−アルケニル基が好ましい。アルキニル基としては、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル基が挙げられ、例えば２−プロピニル、３−ブチニル等のＣ３−Ｃ６−アルキニル基が好ましい。
Ｒ４で示されるアリール基としてはＣ６−Ｃ１４−アリール基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等が好ましい。
Ｒ４で示されるヘテロアリール基としては窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール基が挙げられ、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等が好ましい。Ｒ４で示されるアラルキル基としては、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が挙げられ、例えばベンジル、ナフチルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル等のフェニルＣ１−Ｃ６−アルキル又はナフチルＣ１−Ｃ６−アルキル基等が挙げられる。Ｒ４で示されるヘテロアラルキル基としては、窒素原子を１〜４個含む５又は６員環からなるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が挙げられ、例えばイミダゾリルＣ１−Ｃ６−アルキル基、ピリジルＣ１−Ｃ６−アルキル基、ピリミジニルＣ１−Ｃ６−アルキル基等が挙げられる。
これらのアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基に置換し得る基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の基又は原子が挙げられる。ここでアルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３で説明したものと同じものが挙げられる。アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基のアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。ハロゲン置換アルコキシ基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ８アルコキシ基、特に、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等、１〜３個のハロゲン原子が置換したＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。アルキレンジオキシ基としては、Ｃ１−Ｃ３アルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基が挙げられる。
ＸとしてはＮＲ４が好ましく、さらにＲ４が、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換又は非置換Ｃ６−Ｃ１４−アリール基、１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、あるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である場合が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれフェニル基の３、４及び５位に結合しているのが好ましい。このとき、Ｒ１及びＲ３（すなわち、フェニル基上の３位及び５位）は、アルコキシ基又はハロゲン原子が特に好ましい。また、Ｒ２（すなわち、フェニル基上の４位）は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイル基が好ましい。
ｌは０又は１を示すが、１がより好ましい。
Ｗ１はＮが好ましい。またＷ２はＮが好ましい。
Ｗ１はＮが好ましい。またＷ２はＮが好ましい。
式（１）の化合物のうち、ＸがＮＲ４であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ８アルキル基、置換又は非置換Ｃ６−Ｃ１４アリール基、１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、あるいは１〜４個の窒素原子を含む５又は６員環の置換又は非置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である化合物が好ましい。さらに、Ｒ４は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基及びアルキレンジオキシ基から選ばれる１又は２個の基又は原子が置換していてもよいフェニル又はピリジル基、あるいはＣ１−Ｃ８アルキル基が特に好ましい。
さらにまた、より具体的には、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン又はそれらの塩が最も好ましい。
前記化合物（１）の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩などを挙げることができる。
また、前記化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
これらの化合物（１）は、後記実施例に示すように血管新生を強く抑制する作用を有し、ヒトを含む哺乳類における血管新生に起因する疾患又は病態、例えば、悪性固形腫瘍の増殖・再発・転移、角膜血管新生、翼状片、結膜炎、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生、加齢黄斑変性等の予防・治療薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤などによる非経口投与が挙げられる。これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。かかる担体としては、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせることができる。
本発明の医薬の投与量は患者の年齢、性別、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して前記化合物（１）として１日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
合成例１
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・クエン酸塩の合成：
国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報記載の実施例１３（４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩）に従って合成し、得られた遊離塩基をクエン酸塩とすることにより、標記化合物を白色〜淡黄色粉末として得た。
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・クエン酸塩の合成：
国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報記載の実施例１３（４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩）に従って合成し、得られた遊離塩基をクエン酸塩とすることにより、標記化合物を白色〜淡黄色粉末として得た。
分解点：１２６−１２９℃
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例１（培養細胞を用いた血管新生抑制作用の検討）
インビトロにおける血管新生モデルとして、血管内皮細胞と線維芽細胞を共培養することによって誘導される管腔形成を評価するモデルが報告されている（Ｂｉｓｈｏｐ ＥＴ，Ｂｅｌｌ ＧＴ，Ｂｌｏｏｒ Ｓ，Ｂｒｏｏｍ ＩＪ，Ｈｅｎｄｒｙ ＮＦＫ，Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＮ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，３，３３５−３４４（１９９９））。この系を用いて化合物の血管新生に対する効果を検討した。
インビトロにおける血管新生モデルとして、血管内皮細胞と線維芽細胞を共培養することによって誘導される管腔形成を評価するモデルが報告されている（Ｂｉｓｈｏｐ ＥＴ，Ｂｅｌｌ ＧＴ，Ｂｌｏｏｒ Ｓ，Ｂｒｏｏｍ ＩＪ，Ｈｅｎｄｒｙ ＮＦＫ，Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＮ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，３，３３５−３４４（１９９９））。この系を用いて化合物の血管新生に対する効果を検討した。
１）使用した化合物
以下の検討には、前記合成例１で得られた化合物（以下、化合物１と表記する）の他、国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報に記載されている以下の化合物、すなわち当該公報中の実施例１０（４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩、以下化合物２と表記する）を、記載された方法に従って合成して用いた。
以下の検討には、前記合成例１で得られた化合物（以下、化合物１と表記する）の他、国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報に記載されている以下の化合物、すなわち当該公報中の実施例１０（４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン・３塩酸塩、以下化合物２と表記する）を、記載された方法に従って合成して用いた。
２）化合物の溶液調製
化合物１及び２をｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）に溶解し、各化合物の３、１、０．３、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。調製した各濃度（０．１〜３ｍｍｏｌ／Ｌ）の各化合物（１及び２）のＤＭＳＯ溶液、またはＤＭＳＯ（化合物非添加群として）を、１０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ−Ａ（クラボウ社製）を添加した血管新生専用培地（クラボウ社製）を用いて１０００倍に希釈し、０（化合物非添加群）、０．１、０．３、１、３μｍｏｌ／Ｌの各化合物（１及び２）の溶液を、それぞれ調製した。また、陰性対照としてＶＥＧＦ−Ａを加えていないＤＭＳＯ添加血管新生専用培地を調製した。
化合物１及び２をｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）に溶解し、各化合物の３、１、０．３、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。調製した各濃度（０．１〜３ｍｍｏｌ／Ｌ）の各化合物（１及び２）のＤＭＳＯ溶液、またはＤＭＳＯ（化合物非添加群として）を、１０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ−Ａ（クラボウ社製）を添加した血管新生専用培地（クラボウ社製）を用いて１０００倍に希釈し、０（化合物非添加群）、０．１、０．３、１、３μｍｏｌ／Ｌの各化合物（１及び２）の溶液を、それぞれ調製した。また、陰性対照としてＶＥＧＦ−Ａを加えていないＤＭＳＯ添加血管新生専用培地を調製した。
３）各化合物の血管新生抑制作用の検討
Ａ．試験方法
化合物のインビトロ血管新生に対する効果をクラボウ社製「血管新生キット」を用いて、そのプロトコールに書かれた手順に従って評価した。細胞を入手後、２〜３日毎に培地交換し、１１日目に抗ＣＤ３１抗体による免疫染色を行ない、形成された微小血管様構造を顕微鏡下で観察、写真撮影した。得られた画像データを画像処理定量化ソフトウェア（クラボウ）を用いて解析することにより血管新生阻害活性を測定した。
Ａ．試験方法
化合物のインビトロ血管新生に対する効果をクラボウ社製「血管新生キット」を用いて、そのプロトコールに書かれた手順に従って評価した。細胞を入手後、２〜３日毎に培地交換し、１１日目に抗ＣＤ３１抗体による免疫染色を行ない、形成された微小血管様構造を顕微鏡下で観察、写真撮影した。得られた画像データを画像処理定量化ソフトウェア（クラボウ）を用いて解析することにより血管新生阻害活性を測定した。
Ｂ．結果
図１に血管新生に対する各化合物の効果を検討した顕微鏡画像を示す。図２は各画像データを基に管腔面積（Ａ）及び管腔長（Ｂ）を定量化してグラフ化したものである。各群５視野を撮影し、それぞれを定量化して、その平均値±標準誤差を求めた。図１及び図２に示すように、化合物１及び２は、０．３μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度において血管新生を阻害することが明らかとなった。
図１に血管新生に対する各化合物の効果を検討した顕微鏡画像を示す。図２は各画像データを基に管腔面積（Ａ）及び管腔長（Ｂ）を定量化してグラフ化したものである。各群５視野を撮影し、それぞれを定量化して、その平均値±標準誤差を求めた。図１及び図２に示すように、化合物１及び２は、０．３μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度において血管新生を阻害することが明らかとなった。
Claims (2)
- ４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくは４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、それらの塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血管新生抑制薬。
- ４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくは４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン、それらの塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、角膜血管新生、翼状片、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性網膜症、網膜中心静脈閉塞、糖尿病網膜症、網膜血管新生及び加齢黄斑変性から選ばれる血管新生に起因する疾患又は病態の予防、治療薬。
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