BR112019021140A2

BR112019021140A2 - composição, método para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento, método de indução do bege de adipócitos ou prevenção da degeneração das células beta do pâncreas, e, ativador de lyn cinase e agonista de trpm8 para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento.

Info

Publication number: BR112019021140A2
Application number: BR112019021140A
Authority: BR
Inventors: G Reaume Andrew; Coulter Ann; Greenway Frank; Cong Weina
Original assignee: Univ Louisiana State; Melior Pharmaceuticals I Inc
Priority date: 2017-04-10
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2020-05-19
Also published as: IL269789A; AU2018250795A1; WO2018191166A1; JP2020513038A; US11534442B2; KR20190133245A; CN110785170A; JP7182605B2; EP3609500A4; NZ758966A; SG11201909406VA; US12064432B2; ZA201907401B; CN110785170B; US10786503B2; US20230149404A1; IL269789B; KR102634575B1; US20180289707A1; AU2018250795B2

Abstract

a presente divulgação fornece composições que compreendem um ativador de lyn cinase e agonista de trpm8 e a métodos de: redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura; tratamento de síndrome metabólica, síndrome x, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo ii, diabetes tipo i; tratamento da hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissomo, septicemia, um distúrbio trombótico ou pancreatite; indução do bege de adipócitos; e prevenção da degeneração das células beta pancreáticas.

Description

COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA REDUZIR OS NÍVEIS DE GLICOSE NO SANGUE, GANHO DE PESO OU NÍVEIS DE DEPÓSITO DE GORDURA, OU TRATAMENTO, MÉTODO DE INDUÇÃO DO BEGE DE ADIPÓCITOS OU PREVENÇÃO DA DEGENERAÇÃO DAS CÉLULAS BETA DO PÂNCREAS, E, ATIVADOR DE LYN CINASE E AGONISTA DE TRPM8 PARA USO NA REDUÇÃO DOS NÍVEIS DE GLICOSE NO SANGUE, GANHO DE PESO OU NÍVEIS DE DEPÓSITO DE GORDURA, OU TRATAMENTO

Campo

[001] A presente divulgação é dirigida, em parte, a composições que compreendem um ativador de Lyn cinase e um agonista de TRPM8 e a métodos de: redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura; tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I; tratamento da hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissomo, septicemia, um distúrbio trombótico ou pancreatite; indução do bege de adipócitos; e/ou prevenção da degeneração das células beta pancreáticas, através da administração de um ativador da Lyn cinase e um agonista TRPM8.

Fundamentos

[002] A Lyn cinase é um membro da família src de proteína tirosina quinases não receptoras que é predominantemente expresso em células B linfoides e mieloides (ver, Briggs et al., Biochemistry, 2000, 39, 489-495). A Lyn cinase participa na transdução de sinal de receptores da superfície celular que não possuem atividade intrínseca da tirosina cinase. A ativação da atividade Lyn cinase é necessária para a proliferação de células de mieloma CD45+ estimuladas por IL-6 (ver, Ishikawa et al, Blood, 2002, 99, 2172

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2178). A associação de lyn e fyn com o domínio rico em prolina da glicoproteína VI regula a sinalização intracelular (ver, Suzuki-Inoue et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 21561-21566). A via lyn/CD22/SHP-l também é importante na autoimunidade (ver, Blasioli et al., Curr. Dir. Autoimmun., 2002,5, 151-160).

[003] Mostrou-se que a obesidade, a hiperlipidemia e a diabetes desempenham um papel causai em vários distúrbios, incluindo, por exemplo, doenças cardiovasculares ateroscleróticas, que atualmente representam uma proporção considerável de morbidade na sociedade ocidental. Um distúrbio humano, denominado “Síndrome X” ou “Síndrome Metabólica”, é manifestado pelo metabolismo deficiente da glicose (por exemplo, resistência à insulina), pressão arterial elevada (isto é, hipertensão) e um desequilíbrio lipídico no sangue (ou seja, dislipidemia) (ver, Reaven, Annu. Rev. Med., 1993,44, 121-131).

[004] Por muitos anos, acreditava-se que existissem apenas dois tipos de células de gordura: os adipócitos brancos, que vêm de precursores de gordura, têm uma função primordial para armazenar gordura e produzir hormônios; e adipócitos marrons, que surgem de precursores musculares, estão cheios de mitocôndrias para queimar gordura para criar energia termogênica sem tremores. A presença de tecido adiposo marrom correlaciona-se com maior sensibilidade à insulina e gasto energético. Em comparação aos adipócitos brancos, os adipócitos marrons secretam níveis de adiponectina e resistina que aumentam a utilização de glicose no corpo inteiro. Um terceiro tipo de célula adiposa foi descoberto: adipócitos beges, que são essencialmente adipócitos brancos que foram induzidos em células que queimam energia, semelhantes aos adipócitos marrons. Um método de tratamento da obesidade pode ser induzir a criação de adipócitos beges de adipócitos brancos. Uma característica dos adipócitos marrons e beges é a expressão de genes termogênicos. No entanto, enquanto os adipócitos

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3/109 marrons expressam esses genes em níveis basais, acredita-se que os adipócitos beges os expressem apenas na presença de agonistas, como peptídeos adrenérgicos ou naturéticos.

[005] Nenhuma das drogas atualmente disponíveis comercialmente para modular a cinase ou gerenciar níveis elevados de glicose tem uma utilidade geral na regulação de lipídeos e lipoproteínas, níveis de insulina e glicose no sangue. Assim, os compostos que possuem uma ou mais dessas utilidades são claramente necessários. Além disso, existe uma clara necessidade de desenvolver drogas mais seguras que sejam eficazes na redução do colesterol sérico, aumentando os níveis séricos de HDL, prevenindo doenças cardíacas coronárias e/ou tratando doenças existentes como aterosclerose, obesidade, diabetes e outras doenças que são afetadas pelo metabolismo da glicose e/ou níveis elevados de glicose.

Sumário

[006] A presente divulgação fornece composições que compreendem: um ativador de lyn cinase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agonista 8 do membro da subfamília M do canal catiônico potencial do receptor transiente (TRPM8).

[007] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da (X) fórmula: ^(r1)

z , em que:R^x é um grupo alquil; X é um halogênio; Y é O, S ou NH; ZéO ou S; ené um número inteiro de 0 a 5 e m é 0 ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[008] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da (X) fórmula:^(R1)

o , em que:R^x é um grupo alquil; X é um halogênio; ené um número inteiro de0a5emé0oul, em que m + n é menor ou igual a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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[009]

Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da X /------N

NH , em que R¹ é um grupo alquil e n é um número inteiro de 0 a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do fórmula: ^(RA mesmo.

[0010]

Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da /----N •NH fórmula: Me , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0011] Em (X)_m algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

----N fórmula:

o

NH , em que X é um halogênio e m é um inteiro de 0 a 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] Em ci.

algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

0' fórmula:

NH

Ό , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0013]

Em r₃ fórmula: ^Hs r₄

algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da r₂

, em que: cada um de Ri, R2, R3, R4, Rs, Rô, e R7 são, independentemente, um hidrogênio, alcoxi, alquil, alquenil, alquinil, aril, ariloxi, benzil, cicloalquil, halogênio, heteroaril, heterocicloalquil, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -CO2H, -CO2alquil, ou -NH2; Rs é um alquil ou hidrogênio; X é O, S, NH ou N-alquil; e Z é O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014]

Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

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5/109 fórmula:

, em que:R^x é H, halo, Ci^alquil,

Ci-óalquenil,

Ci-óalquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxyalquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci^alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci^alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R² é H, halo, Ci^alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci^alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci^alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2,

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OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OOOl¹². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R³ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxyalquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR‘². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁴ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxyalquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil,

C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2,

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OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁵ é H, halo, Ci_6alquil, C₂.₆alquenil, C₂. ealquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci^hidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxyalquil, Cs-ócycloalquil, aryl, heteroaryl, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OOOI¹². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, R^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ pode se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ehaloalquil,

Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)₂NR^clR^dl,

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S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)₂R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-eaquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ôcicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁷ is H, Ci_6alquil, Ci_₆haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R⁸ é H, Ci_₆alquil, Ci_₆haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxyalquil, C₂_6alquenil, C₂-ôalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-ôalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ôalquil, Ci-ealcoxi,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; ou R^cl e R^dljuntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ciôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e

Ci-ôhaloalcoxi; R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são, cada um,

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9/109 independentemente selecionados de H, Ci-ealquil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; ou R^c2 e R^d2juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi.

[0015] Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, e Ci-ôhaloalcoxi; Z¹ é O, S, ou

NR⁹; R⁹ é H, OH, Ci^alcoxi,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN, ou NO₂; Z² é O, S, ou NR¹⁰; R¹⁰ é H, OH, Ci.₆alcoxi, Ci_₆haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN ou NO2; L¹ é O, S, ou NR¹¹; e R¹¹ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0016] fórmula:

Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da , em que: R², R³, e R⁴ são cada um, independentemente, H, halo, Ci-ealquil, Ci-ôhidroxoalquil, ou Ciôhaloalquil; R⁷ é H, Ci_₆alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al; R⁸ é H,

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Ci_₆alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al; R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-óhaloalquil, Cióhidroxialquil, Cz-óalquenil,

Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-óhaloalquil,

Ci-ôhidroxialquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo,

Ci-óalquil, Ci-óalcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, e Cióhaloalcoxi; ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-óalquil, Ci-óalcoxi,

Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, e Ci-óhaloalcoxi; Z¹ é O ou S; Z² é O ou S; e L¹ é O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0017] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

fórmula: R⁵ O em que: R², R³, R⁴, e R⁵ são, cada um, independentemente, H, F, Cl, CH3, SCH3, OCH3, C(CH3)3, CH(CH3)2, ou C2H5; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0018] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

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ou

que: R¹ é H, halo, Ci^alquil, C₂. ₆alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ehaloalquil, Ci-ehidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci^alquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci^alquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R² é H, halo, Ci^alquil, C2_6alquenil, C₂_6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al,

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OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cvócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R³ é H, halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C₂-6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil,

C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁴ é H, halo, Ci_6alquil, C₂.₆alquenil, C₂. ealquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al,

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OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂_6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁵ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂_6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂_6alquinil,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C₂_6alquinil,

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Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C₂_6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁷ is H, Ci_6alquil, Ci_₆haloalquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são, cada um, independentemente selecionados de H, Cióalquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Cióhaloalquil,

Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo,

Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, e Ciôhaloalcoxi; ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 26/153 / 109 formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-6alcoxi,

Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, e Ci-ôhaloalcoxi; R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cz-óalquenil,

Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil,

Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil,

Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; ou R^c2 e R^d2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e

Ci-ôhaloalcoxi; Z¹ é O, S, ou NR⁹; R⁹ é H, OH, Ci-ealcoxi, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN ou NO2; Z² é O, S, ou NR¹⁰; R¹⁰ é H, OH, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN ou NO2; L¹ é O, S, ou NR¹¹; R¹¹ é H, Ci-ealquil, Ciôhaloalquil, Ci_₆hidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R¹⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci-ealquil, C2-6alquenil,

C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl,

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S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)2OR^el, P(O)OR^flOR^gl, ou Si(R^hl)3, em que cada um de Ci_6alquil, C2_6alquenil, C₂_6alquinil, Cióhaloalquil,

Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-óhaloalquil,

Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R²⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci_6alquil, C2. ealquenil, C₂-6alquinil,

Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)2OR^el, P(O)OR^flOR^gl, ou Si(R^hl)3, em que, cada um de Ci_6alquil, C2_6alquenil, C₂.6alquinil, Cióhaloalquil,

Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2; cada R^el é, independentemente, H, Ci_6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil,

C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil; cada R^fl é, independentemente, H, Ci_6alquil,

Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₂_6alquenil, (Ci-6alcoxi)-Ci

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 28/153 / 109 ealquil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, cicloalquilalquil, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil; cada R^gl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2ealquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil; e cada R^hl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2ealquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0019] Em algumas modalidades, o agonista de TRPM8 é mentol, icilina, WS3 ou WS23. Em algumas modalidades, o agonista de TRPM8 é mentol.

[0020] A presente divulgação também fornece métodos para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[0021] A presente divulgação também fornece métodos de tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[0022] A presente divulgação também fornece métodos de tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo

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18/109 administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[0023] A presente divulgação também fornece métodos para induzir a reprodução de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[0024] A presente divulgação também fornece métodos para prevenir a degeneração das células beta pancreáticas, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição como aqui descrito, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

Breve Descrição dos Desenhos

[0025] A Figura 1 mostra a redução progressiva da glicose plasmática em jejum (FPG) por tratamento com o Composto 102.

[0026] A Figura 2 mostra a perda de peso continuada 1 semana após o tratamento com o Composto 102.

[0027] A Figura 3 mostra que os adipócitos humanos tratados com o Composto 102 experimentaram aumentos significativos, no dia 4, na expressão de vários genes associados ao surgimento de tecido adiposo branco. [0028] A Figura 4 mostra o aumento contínuo do rRNA de GLUT4 do tecido adiposo bege e do mRNA de UCP1 durante um período de tratamento de 7 dias em adipócitos humanos de cultura primária.

[0029] A Figura 5 mostra a expressão continuada da proteína GLUT4 ao longo de um período de tratamento de 7 dias em adipócitos humanos de cultura primária (ampliação de 40X).

[0030] A Figura 6 mostra a expressão continuada da proteína UCP1 durante um período de tratamento de 7 dias em adipócitos humanos de cultura

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19/109 primária (ampliação de 40X).

[0031] A Figura 7 mostra a indução de Ativadores de UCP1, PPARa e PGC-Ιβ, por tratamento com o Composto 102.

[0032] A Figura 8 mostra a expressão induzida do mRNA do receptor de mentol TRPM8 por tratamento com o Composto 102.

[0033] A Figura 9 mostra a redução dos níveis de UCP1 induzida pelo Composto 102 por PI3Ki, PKAi, e TRPM8RÍ.

[0034] A Figura 10 (painel a) mostra a quantificação da densitometria para os níveis de proteína do tecido adiposo UCP-1 observados em camundongos db/db tratados durante 3 semanas com Composto 102 (100 mg/kg qd); A Figura 10 (painel b) mostra um Western blot correspondente.

[0035] A Figura 11 mostra o bloqueio da indução do Composto 102 de UCP-1 com um inibidor de TRPM8.

[0036] A Figura 12 (painéis a e b) mostra que o mentol, por si só, não induz efeitos “beges”, mas, em vez disso, potência a indução de bege pelo Composto 102 em adipócitos humanos de cultura primária.

[0037] A Figura 13 mostra que o mentol por si só afeta a sensibilização à insulina ou o controle glicêmico num teste oral de tolerância à glicose de roedores, enquanto que o mentol potência a ação de sensibilização à insulina do Composto 102 num teste oral de tolerância à glicose de roedores.

Descrição das Modalidades

[0038] Conforme usado neste documento, os termos “um” ou “uma” significam “pelo menos um” ou “um ou mais”, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0039] Conforme usado neste documento, o termo “cerca de” significa que o valor numérico está aproximado e pequenas variações não afetariam significativamente a prática das modalidades divulgadas. Onde uma limitação numérica for usada, a menos que indicado o contrário pelo contexto,

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20/109 “cerca de” significa que o valor numérico pode variar em ±10% e permanecer dentro do escopo das modalidades divulgadas.

[0040] Conforme usado neste documento, o termo “alcóxi” significa um grupo -O-alquil linear ou ramificado de 1 a 20 átomos de carbono, incluindo, mas não limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi e semelhantes. Em algumas modalidades, a cadeia de alcóxi tem de 1 a 10 átomos de carbono de comprimento, de 1 a 8 átomos de carbono de comprimento, de 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, de 1 a 4 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 10 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 8 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 6 átomos de carbono de comprimento, ou de 2 a 4 átomos de carbono de comprimento. Um grupo alcóxi pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0041] Conforme usado neste documento, o termo “alquil” significa um grupo de hidrocarboneto saturado que tem cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquil pode conter de 1 a 20, de 2 a 20, de 1 a 10, de 2 a 10, de 1 a 8, de 2 a 8, de 1 a 6, de 2 a 6, de 1 a 4, de 2 a 4, de 1 a 3, ou 2 ou 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a, metil (Me), etil (Et), propil (por exemplo, n-propil e isopropil), butil (por exemplo, n-butil, t-butil, isobutil), pentil (por exemplo, n-pentil, isopentil, neopentil), hexil, isohexil, heptil, 4,4-dimetilpentil, octil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil, 2-metil-l-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-butil, 3-metil-lbutil, 2-metil-3-butil, 2-metil-l- pentil, 2,2-dimetil-l-propil, 3-metil-1-pentil,

4-metil-l-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2dimetil-l-butil, 3,3-dimetil-l-butil, 2-etil-l-butil e semelhantes. Um grupo alquil pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0042] Conforme usado neste documento, o termo “alquenil” significa um grupo alquil linear ou ramificado possuindo uma ou mais ligações duplas

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 32/153 / 109 carbono-carbono e 2-20 átomos de carbono, incluindo, mas não limitado a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil, vinil, alil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, 2-etilhexenil, 2propil-2-butenil,

4-(2-metil-3-buteno)-pentenil e semelhantes. Em algumas modalidades, a cadeia de alquenil tem de 2 a 10 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 8 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 6 átomos de carbono de comprimento, ou de 2 a 4 átomos de carbono de comprimento. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0043] Conforme usado neste documento, o termo “alquinil” significa um grupo alquil linear ou ramificado com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e 2-20 átomos de carbono, incluindo, mas não limitado a, acetileno, 1-propileno, 2-propileno, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, metilpropinil, 4-metil-l-butinil, 4-propil-2-pentinil e 4-butil-2-hexinil e semelhantes. Em algumas modalidades, a cadeia de alquinil tem de 2 a 10 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 8 átomos de carbono de comprimento, de 2 a 6 átomos de carbono de comprimento, ou de 2 a 4 átomos de carbono de comprimento. A ligação tripla de um grupo alquinil pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0044] Conforme usado neste documento, o termo “animal” inclui, mas não está limitado a, vertebrados humanos e não humanos, tais como animais selvagens, domésticos e de fazenda.

[0045] Conforme usado neste documento, o termo “aril” significa hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Em algumas modalidades, os

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 33/153 / 109 grupos aril têm de 6 a 20 átomos de carbono ou de 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetra-hidronaftil, tolil, fluorenil, azulenil, naftil, 5,6,7,8-tetra-hidronaftil, e semelhantes. Um grupo aril pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0046] Conforme usado neste documento, o termo “ariloxi” significa um grupo -O-aril, em que aril é como aqui definido. Um grupo ariloxi pode ser substituído ou não-substituído com um ou dois substituintes apropriados. O anel aril de um grupo ariloxi pode ser um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, aqui referidos como “(Côjariloxi. “

[0047] Conforme usado neste documento, o termo “benzil” significa CH₂-fenil.

[0048] Conforme usado neste documento, o termo “carbociclo” significa um anel cíclico saturado ou insaturado, com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo átomos de O, S ou N como parte do anel. Exemplos de carbociclo incluem, mas não estão limitados a, ciclopentil, ciclohexil, ciclopenta-l,3-dieno, fenil, e qualquer um dos heterociclos relatados acima.

[0049] Conforme usado no presente documento, o termo grupo “carbonil” é um grupo divalente da fórmula -C(O)-.

[0050] Conforme usado neste documento, o termo “transportador” significa um diluente, adjuvante ou excipiente com o qual um composto é administrado. Transportadores farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem animal, vegetal, de petróleo ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. Os transportadores farmacêuticos também podem ser salina, goma arábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, ureia e semelhantes. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados.

[0051] Conforme usado neste documento, o termo “composto”

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 34/153 / 109 significa todos os estereoisômeros, tautômeros e isótopos dos compostos descritos neste documento.

[0052] Conforme usado neste documento, os termos “compreendendo” (e qualquer forma de compreendendo, tal como “compreender”, “compreende” e “compreendido”), “tendo” (e qualquer forma de tendo, tal como “ter” e “tem”), “incluindo” (e qualquer forma de incluindo, tal como “incluir” e “inclui”) ou “contendo” (e qualquer forma de contendo, tal como “conter” e “contém”) são inclusivos e não limitados e não excluem elementos ou etapas de métodos não relatados, adicionais.

[0053] Conforme usado neste documento, o termo “cicloalquil” significa hidrocarbonetos cíclicos não-aromáticos, incluindo grupos alquil, alquenil e alquinil em ciclos que contêm até 20 átomos de carbono formadores de anel. Os grupos cicloalquil podem incluir sistemas de anel mono ou policíclico, tal como sistemas de anel fundido, sistemas de anel em ponte e sistemas de anel espiro. Em algumas modalidades, os sistemas de anel policíclico incluem 2, 3 ou 4 anéis fundidos. Um grupo cicloalquil pode conter de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 3 a 6, de 4 a 6, de 3 a 5, ou 5 ou 6 átomos de carbono formadores de anel. Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil, ciclo-octil, ciclononil, ciclopentenil, ciclo-hexenil, ciclo-hexadienil, ciclo-heptatrienil, norbomil, norpinil, norcamil, adamantil e semelhantes. Também incluídas na definição de cicloalquil estão as frações que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquil, por exemplo, derivados de benzo ou tienil de pentano, penteno, hexano e semelhantes (por exemplo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-l-il, ou lH-inden-2(3H)ona-l-il). Um grupo cicloalquil pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

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[0054] Conforme usado neste documento, o termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Correspondentemente, o significado dos termos “halo” e “Hal” abrange flúor, cloro, bromo e iodo.

[0055] Conforme usado neste documento, o termo “heteroaril” significa um heterociclo aromático tendo até 20 átomos formadores de anel (por exemplo, C) e tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo (átomo formador de anel), tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril tem pelo menos um ou mais átomos formadores de anel de heteroátomo, cada um dos quais são, independentemente, enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril tem de 3 a 20 átomos formadores de anel, de 3 a 10 átomos formadores de anel, de 3 a 6 átomos formadores de anel, ou de 3 a 5 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril contém de 2 a 14 átomos de carbono, de 2 a 7 átomos de carbono, de 2 a 5 átomos de carbono ou 5 ou 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril tem de 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos ou 1 ou 2 heteroátomos. Os grupos heteroaril incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tende 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, grupos piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, quinolil, isoquinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil (tais como indol-3-il), pirril, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benzotiazolil, isoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, isotiazolil, benzotienil, purinil, carbazolil, imidazil, oxadiazolil, isoxazolil, triazolil, tiantrrenil, pirazolil, indolizinil, isoindolil, isobenzofuranil, benzoxazolil, xantenil, 2H-pirrolil, pirrolil, 3H-indolil, 4Hquinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, quinazolinil, fenantridinil, acridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, isotiazolil, fenotiazinil, isoxazolil, furazanil, fenoxazinil, pirazinil, pirazilil, e semelhantes. Os grupos heteroaril adequados incluem 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 5-amino-l,2,4-triazol,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 36/153 / 109 imidazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 3-amino-1,2,4oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, piridina e 2-aminopiridina. Um grupo heteroaril pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0056] Conforme usado neste documento, o termo “heterociclo” ou “anel heterocíclico” significa um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 7 a 10 membros ou mono ou bicíclico de 5 a 7 membros, cujo qualquer anel pode ser saturado ou insaturado, e que consistem em átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos de N, O e S, e em que os heteroátomos N e S podem, opcionalmente, ser oxidados, e o heteroátomo N pode, opcionalmente, ser quartenário, e incluindo um grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima é fundido a um anel de benzeno. São particularmente úteis os anéis que contêm um oxigênio ou enxofre, um a três átomos de nitrogênio, ou um oxigênio ou enxofre combinado com um ou dois átomos de nitrogênio. O anel heterocíclico pode ser anexado a qualquer átomo heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirrolil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, quinuclidinil, isotiazolidinil, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, tiadiazoil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, sulfóxido de tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfona, e oxadiazolil. Morfolino é o mesmo que morfolinil.

[0057] Conforme usado neste documento, o termo “heterocicloalquil” significa heterociclos não-aromáticos tendo até 20 átomos formadores de anel, incluindo grupos alquil, alquenil e alquinil em ciclos, onde um ou mais dos

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 37/153 / 109 átomos formadores de anel são substituídos por um heteroátomo, tal como um átomo de O, N ou S. Os grupos heterocicloalquil podem ser mono ou policíclicos (por exemplo, sistemas fundidos, em ponte ou espiro). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil tem de 1 a 20 átomos de carbono, ou de 3 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 3 a 14 átomos formadores de anel, de 3 a 7 átomos formadores de anel, ou 5 ou 6 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o grupo de heterocicloalquil tem de 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, ou 1 ou 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 0 a 2 ligações triplas. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-di-hidrobenzofuril, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinil, pirrolidinil, isoxazolidinil, oxazolidinil, isotiazolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, pyrrolidino, piperidino, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyranyl, pirrolidin-2-ona-3-il e semelhantes. Além disso, os átomos de carbono e heteroátomos formadores de anel de um grupo heterocicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Por exemplo, um átomo de S formador de anel pode ser substituído por 1 ou 2 oxo (forma um S(O) ou S(O)₂). Por outro exemplo, um átomo de C formador de anel pode ser substituído por oxo (forma carbonil). Também estão incluídas na definição de heterocicloalquil as frações que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não aromático, incluindo, mas não limitado a, derivados de piridinil, tiofenil, ftalimidil, naftalimidil e benzo de heterociclos como grupos indoleno, isoindoleno, isoindolin-l-ona-3-il, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3c]piridina-5-il, 5,6-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-7(4H)-ona-5-il e 3,4-dihidroisoquinolin-l(2H)-ona-3-il. Os átomos de carbono e heteroátomos

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 38/153 / 109 formadores de anel do grupo heterocicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Um grupo heterocicloalquil pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.

[0058] Conforme usado neste documento, o termo “grupo hidrocarbil” significa um grupo monovalente selecionado de (Ci-Cs)alquil, (C2-Cs)alquenil, e (C2-C8)alquinil, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes adequados. Em algumas modalidades, a cadeia de hidrocarboneto de um grupo hidrocarbil é de 1 a 6 átomos de carbono de comprimento, aqui referida como “(Ci-Côjhidrocarbila”.

[0059] Conforme usado neste documento, o termo “indivíduo” ou “paciente”, usados de forma permutável, significa qualquer animal, incluindo mamíferos, tais como camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos ou primatas, tais como os seres humanos.

[0060] Conforme usado neste documento, a frase “em necessidade” significa que um animal ou mamífero foi identificado como tendo necessidade do método ou tratamento específico. Em algumas modalidades, a identificação pode ser por quaisquer meios de diagnóstico. Em qualquer um dos métodos e tratamentos descritos neste documento, o animal ou mamífero pode estar em necessidade dos mesmos.

[0061] Conforme usado neste documento, a frase “número inteiro de 1 a 5” significa 1, 2, 3, 4 ou 5.

[0062] Conforme usado neste documento, o termo “mamífero” significa um roedor (isto é, um camundongo, um rato ou um porquinho-daíndia), um macaco, um gato, um cão, uma vaca, um cavalo, um porco ou um humano. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano.

[0063] Conforme usado neste documento, o termo “modular” referese a uma mudança na expressão e/ou atividade de uma proteína. Em uma modalidade ilustrativa, “modular” refere-se a aumentar ou diminuir a

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 39/153 / 109 expressão e/ou atividade de uma proteína.

[0064] Conforme usado neste documento, o termo “n membros”, em que n é um número inteiro, descreve tipicamente o número de átomos formadores de anel numa fração, em que o número de átomos formadores de anel é n. Por exemplo, a piridina é um exemplo de um anel heteroaril de 6 membros e o tiofeno é um exemplo de um anel heteroaril de 5 membros.

[0065] Conforme usado neste documento, a frase “opcionalmente substituído” significa que a substituição é opcional e, portanto, inclui ambos os átomos e frações substituídas e não substituídas. Um átomo ou fração “substituída” indica que qualquer hidrogênio no átomo ou fração designada pode ser substituído por uma seleção dos grupos substituintes indicados, desde que a valência normal do átomo ou fração designada não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Por exemplo, se um grupo metil é opcionalmente substituído, então 3 átomos de hidrogênio no átomo de carbono podem ser substituídos por grupos substituintes.

[0066] Conforme usado neste documento, a frase “farmaceuticamente aceitável” significa aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequadas para uso em contato com tecidos de humanos e animais. Em algumas modalidades, “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e mais particularmente em humanos.

[0067] Conforme usado neste documento, a frase “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)” inclui, mas não está limitada a, sais de grupos ácidos ou básicos. Os compostos que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com diversos ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos básicos

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 40/153 / 109 são aqueles que formam sais de adição ácidos não-tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis incluindo, mas não se limitando a, sais sulfúrico, tiossulfúrico, cítrico, maleico, acético, oxálico, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, bissulfito, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, borato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, bicarbonato, malonato, mesilato, esilato, napsidisilato, tosilato, besilato, ortofosfato, trifluoroacetato e pamoato (isto é, l,l’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Os compostos que incluem uma fração amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Os compostos que são ácidos na natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de desses sais incluem, mas não estão limitados a, sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, amônio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro. A presente invenção também inclui sais de amônio quaternário dos compostos descritos neste documento, onde os compostos têm uma ou mais frações de amina terciária.

[0068] Conforme usado neste documento, o termo “fenil” significa CóHs. Um grupo fenil pode ser não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes adequados.

[0069] Conforme usado neste documento, os termos “prevenção” ou “prevenir” significam uma redução do risco de adquirir uma doença, condição ou distúrbio específico.

[0070] Conforme usado neste documento, a frase “substituinte adequado” ou “substituinte” significa um grupo que não anula a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos descritos neste documento ou os

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30/109 intermediários úteis para prepará-los. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a: Ci-Cealquil, Ci-Cealquenil, Ci-Cealquinil, Cs-Cearil, Ci-Cealcoxi, Cs-Csheteroaril, Cs-Côcicloalquil, Cs-Ceariloxi, -CN, OH, oxo, halo, haloalquil, -NO₂, -C0₂H, -NH₂, -NH(Ci-C₈alquil), -N(CiC₈alquil)₂, -NH(C₆aril), -N(C₅-C₆aril)₂, -CHO, -CO(Ci-C₆alquil), -CO((C₅Côjaril), -CO₂((Ci-C6)alquil), e -CO₂((C5-C6)aril). Um versado na técnica pode prontamente escolher um substituinte adequado com base na estabilidade e atividade farmacológica e sintética dos compostos descritos neste documento.

[0071] Conforme usado neste documento, a frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto ativo ou do agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. O efeito terapêutico é dependente do distúrbio sendo tratado ou do efeito biológico desejado. Como tal, o efeito terapêutico pode ser uma diminuição na gravidade dos sintomas associados ao distúrbio e/ou à inibição (parcial ou completa) da progressão do distúrbio, ou melhor tratamento, cura, prevenção ou eliminação de um distúrbio, ou efeitos colaterais, ou pelo menos um efeito adverso de um distúrbio é melhorado ou aliviado. A quantidade necessária para provocar a resposta terapêutica pode ser determinada com base na idade, saúde, tamanho e sexo do sujeito. Quantidades ideais também podem ser determinadas com base no monitoramento da resposta do sujeito ao tratamento.

[0072] Conforme usado neste documento, os termos “tratar”, “tratado” ou “tratando” significam medidas de tratamento terapêutico em que o objetivo é retardar (diminuir) uma condição fisiológica indesejada, distúrbio ou doença, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas; diminuição do grau da condição, distúrbio ou doença; estado

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31/109 estabilizado (isto é, não piora) da condição, distúrbio ou doença; retardo do início da condição, distúrbio ou doença ou diminuição de sua progressão; melhora do estado da condição, distúrbio ou doença ou remissão (tanto parcial quanto total), se detectável ou indetectável; uma melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente perceptível pelo paciente; ou intensificação ou melhoria da condição, distúrbio ou doença. O tratamento pode incluir desencadear uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também pode incluir o prolongamento da sobrevida, em comparação à sobrevida esperada se não receber tratamento.

[0073] Os compostos da divulgação são aqui identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Queo um composto é referido por uma estrutura química e um nome químico, e essa estrutura química e nome químico conflitam, a estrutura química é determinante da identidade do composto.

[0074] Em vários lugares no presente relatório descritivo, os substituintes dos compostos podem ser divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que a invenção inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo “Ci-ealquil” destina-se especificamente a divulgar individualmente metil, etil, propil, C4alquil, Qalquil, e Cealquil, linear e/ou ramificado.

[0075] Para os compostos nos quais aparece uma variável mais de uma vez, cada variável pode ser uma fração diferente selecionada do grupo Markush que define a variável. Por exemplo, se uma estrutura for descrita como tendo dois grupos R que estão simultaneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar frações diferentes selecionadas dos grupos Markush definido para R. Em um outro exemplo, queo um substituinte opcionalmente múltiplo é designado na forma, por exemplo,

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32/109 (R)s τ 1

, então, é entendido que o substituinte R pode ocorrer “s” número de vezes no anel, e R pode ser uma fração diferente em cada ocorrência. Além disso, no exemplo acima, onde a variável T¹ é definida para incluir hidrogênios, como queo T¹ é CH2, NH, etc., qualquer H pode ser substituído por um substituinte.

[0076] E reconhecido ainda que determinadas características da divulgação, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da divulgação que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.

[0077] Entende-se que a presente divulgação abrange o uso, onde aplicável, de estereoisômeros, diastereoisômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos Adicionalmente, estereoisômeros da divulgação, bem como misturas dos mesmos, entende-se que os estereoisômeros, diastereoisômeros e ópticos dos compostos da divulgação, e misturas dos mesmos, estão dentro do escopo da divulgação. A título de exemplo não limitativo, a mistura pode ser um racemato ou a mistura pode compreender proporções desiguais de um estereoisômero específico sobre o outro. Adicionalmente, os compostos podem ser fornecidos como estereoisômeros, diastereoisômeros e estereoisômeros ópticos substancialmente puros (tais como epímeros).

[0078] Os compostos descritos neste documento podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereoisômeros, são pretendidos estar incluídos dentro do escopo da presente divulgação, a menos que indicado de outra forma. Os compostos que contêm átomos de carbono as simetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 44/153 / 109 ativas ou racêmicas. Os métodos de preparação das formas opticamente ativas a partir de matérias-primas opticamente ativas são conhecidos na técnica, tais como por dissolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e semelhantes também podem estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente divulgação. Os isômeros geométricos cis e trans dos compostos também estão incluídos dentro do escopo da divulgação e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Onde um composto capaz de estereoisomerismo ou isomerismo geométrico é designado em sua estrutura ou nome sem referência às configurações R/S ou cis/trans específicas, pretende-se que todos esses isômeros sejam contemplados.

[0079] A dissolução de misturas racêmicas dos compostos pode ser realizada por qualquer um dos inúmeros métodos conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, recristalização fracionada usando um ácido de dissolução quiral, que é um ácido orgânico formado de sal, opticamente ativo. Os agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada incluem, mas não estão limitados a, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido meélico, ácido málico, ácido lático e os diversos ácidos canforssulfônicos opticamente ativos, tais como ácido β-canforssulfônico. Outros agentes de resolução adequados para métodos de cristalização fracional incluem, mas não se limitam a, formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2fenilglicinol, norefedrina, efedrina,

N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano e semelhantes. A resolução de misturas racêmicas também pode ser executada pela eluição numa coluna empacotada com um agente de resolução

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34/109 opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). As composições de solvente de eluição adequadas podem ser determinadas por um versado na técnica.

[0080] Os compostos também podem incluir formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem, mas não estão limitados a, pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactam-lactim, pares de amida-ácido imídico, pares de enamina-imina, e formas anulares, onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico incluindo, mas não se limitando a, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2He 4H-l,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.

[0081] Os compostos também incluem hidratos e solvatos, bem como formas anidras e não solvatadas.

[0082] Os compostos também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

[0083] Em algumas modalidades, os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, estão substancialmente isolados. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da divulgação. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de

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90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou menos cerca de 99% em peso do composto da divulgação, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.

[0084] Embora os compostos divulgados sejam adequados, outros grupos funcionais podem ser incorporados no composto com uma expectativa de resultados semelhantes. Em particular, tioamidas e tioésteres são esperados ter propriedades muito semelhantes. A distância entre os anéis aromáticos pode afetar o padrão geométrico do composto e esta distância pode ser alterada, incorporeo-se cadeia alifáticas de comprimentos variáveis, que podem ser opcionalmente substituídas ou podem compreende um aminoácido, um ácido dicarboxilíco ou uma diamina. A distância entre e a orientação relativa dos monômeros dentro dos compostos também podem ser alteradas, substituindo-se a ligação de amida por um substituto tendo átomos adicionais. Assim, a substituição de um grupo carbonil por um dicarbonil altera a distância entre os monômeros e a propensão da unidade de dicarbonil em adotar um antiarranjo da fração de dois carbonil e altera a periodicidade do composto. O anidrido piromelítico representa ainda outra alternativa para ligações de amida simples que podem alterar a conformação e as propriedades físicas do composto. Métodos modernos de química orgânica em fase sólida (E. Atherton e R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989) agora permitem a síntese de compostos homodispersos com pesos moleculares que se aproximam de 5.000 Daltons. Outros padrões de substituição são igualmente eficazes.

[0085] Os compostos aqui descritos também incluem derivados referidos como pró-drogas, que podem ser preparados pela modificação dos grupos funcionais presentes nos compostos de tal forma que as modificações são clivadas, tanto na manipulação de rotina quanto in vivo, para os compostos de origem. Exemplos de pró-drogas incluem os compostos descritos neste documento que contêm uma ou mais frações moleculares

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 47/153 / 109 presas a um grupo hidroxil, amino, sulfidril, ou carboxil do composto, e que queo administrados a um paciente, clivam in vivo para formar os grupos hidroxil, amino, sulfidril, ou carboxil livres, respectivamente. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina nos compostos descritos neste documento. A preparação e o uso de pró-drogas são discutidos em T. Higuchi et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados em sua totalidade neste documento por referência.

[0086] Os compostos contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência neste documento a um composto que contém uma função amina também inclui o N-óxido. Queo um composto contém várias funções amina, um ou mais de um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos de N-óxidos incluem Nóxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico) (ver, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4^a Edição, Wiley Interscience).

[0087] A presente divulgação proporciona composições compreendendo um ou mais ativadores de lyn cinase, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um agonista de TRPM8.

[0088] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 48/153 / 109 em que: R¹ é um grupo alquil; X é um halogênio; Y é O, S ou NH; Z é O ou S; e n é um número inteiro de 0 a 5 e m é 0 ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0089] Em algumas modalidades, o grupo alquil é metil e n é 1. Em algumas modalidades, o halogênio é cloro e m é 1. Em certas modalidades Y é O. Em algumas modalidades, Z é O. Em algumas modalidades, R¹ é metil, YéO, ZéO, néleméO. Em algumas modalidades, R¹ está na posição meta. Em algumas modalidades, X é cloro, YéO, ZéO, néOemél. Em algumas modalidades, X está na posição meta.

[0090] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

em que: R¹ é um grupo alquil; X é um halogênio; e n é um número inteiro de0a5emé0ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0091] Em algumas modalidades, o grupo alquil é metil e n é 1. Em algumas modalidades, o halogênio é cloro e m é 1. Em algumas modalidades, R¹ é metil, néleméO. Em algumas modalidades, R¹ está na posição meta. Em algumas modalidades, X é cloro, n é 0 e m é 1. Em algumas modalidades, X está na posição meta.

[0092] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

em que R¹ é um grupo alquil e n é um número inteiro de 0 a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] Em algumas modalidades, R¹ é metil, n é 1. Em algumas modalidades, R¹ está na posição meta.

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[0094] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

Me

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0095] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

N

NH em que X é um halogênio e m é um inteiro de 0 a 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, X é cloro e m é 1. Em algumas modalidades, X está na posição meta.

[0096] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0097] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

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(Composto 114), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0098] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

em que:

cada um de Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, e R7 são, independentemente, um hidrogênio, alcoxi, alquil, alquenil, alquinil, aril, ariloxil, benzil, cicloalquil, halogênio, heteroaril, heterocicloalquil, -CN,

-OH, -NO2, -CF₃, -CO2H, -CO₂alquil, ou -NH₂;

Rs é um alquil ou hidrogênio;

X é O, S, NH ou N-alquil; e

Z é O ou S;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0099] Em algumas modalidades, Rs é alquil. Em algumas modalidades, Rs é metil. Em algumas modalidades, Rs é hidrogênio. Em algumas modalidades, X é oxigênio. Em algumas modalidades, Z é oxigênio. Em algumas modalidades, pelo menos um de R2-R6 é alquil. Em algumas

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40/109 modalidades, pelo menos um de R2-R.6 é metil. Em algumas modalidades, pelo menos um de R2-R6 é halogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um de R2-R6 é cloro. Em algumas modalidades, pelo menos um de R2-R6 é CN, -OH, -NO2, -CF3, -CO2H, -NH2, ou alcóxi. Em algumas modalidades, R2 é alquil, cada um de Ri e R3-R8 é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R2 é metil. Em algumas modalidades, R2 é um halogênio, cada um de Ri e R3-R8 é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R2 é cloro. Em algumas modalidades, R3 é alquil, cada um de Ri, R2 e R4-R8 é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R3 é metil. Em algumas modalidades, R3 é um halogênio, cada um de Ri, R2, e R4-R8 é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R3 é cloro. Em algumas modalidades, IUé alquil, cada um de R1-R3 e Rs-Rs é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R4 é metil. Em algumas modalidades, R4 é um halogênio, cada um de R1-R3 e Rs-Rs é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R4 é cloro. Em algumas modalidades, R5 é -CF3, cada um de R1-R4 e Ró-Rs é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, R5 é -NH2, cada um de R1-R4 e Ró-Rs é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, Ró é CF3, cada um de R1-R5 e R?-Rs é hidrogênio e X e Z são O. Em algumas modalidades, Ró é -NH2, cada um de R1-R5 e R?-Rs é hidrogênio e X e Z são

O.

[00100] fórmula:

Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

em que:

R¹ é H, halo, Ci-óalquil, C2-óalquenil, C2-óalquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil,

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Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, ΝΟ₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-6alquil, C2_6alquenil, C2_6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R² é H, halo, Ci_6alquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil,

Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-6alquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R³ é H, halo, Ci_6alquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil,

Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl,

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C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁴ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil,

Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁵ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil,

Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl,

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NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR^J. OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil,

Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci_ óhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil,

Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, CN, NO₂, OR³²,

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SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOK⁷. OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁷ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R⁸ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ciôhaloalcoxi;

ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi;

R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por

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1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil e Ciôhaloalcoxi;

ou R^c2 e R^d2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi;

Z¹ é O, S, ou NR⁹;

R⁹ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO₂;

Z² é O, S, ou NR¹⁰;

R¹⁰ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO₂;

L¹ é O, S, ou NR¹¹; e

R¹¹ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00101] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

em que:

R², R³, e R⁴ são cada um, independentemente, H, halo, Cióalquil, Ci-ôhidroxialquil, ou

Ci-ôhaloalquil;

R⁷ é H, Ci_₆alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al;

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R⁸ é H, Ci_₆alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al;

R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-óalquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₂-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₂-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-óalquil, Ci-óalcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Cióhaloalcoxi;

ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-óalquil, Ci-óalcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Ci-óhaloalcoxi;

Z¹ é O ou S;

Z² é O ou S; e

L¹ é O ou S;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00102] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da fórmula:

em que: R², R³, R⁴, e R⁵ são cada um, independentemente, H, F, Cl, CH₃, SCH₃, OCH₃, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂, ou C₂H₅; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00103] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é da

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 58/153 / 109 fórmula:

OU R⁵ OR¹⁰⁰ , em que:

R¹ é H, halo, Ci^alquil, C₂_₆alquenil, C₂_₆alquinil, Ci_ ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl,

NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)₂NR^clR^dl,

S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)₂R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci^alquil, C₂.6alquenil, C₂.6alquinil, Ci^haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_ ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3. ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R² é H, halo, Ci^alquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci_ ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil,

Cs-ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl,

C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl,

NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)₂NR^clR^dl, S(O)R^bl,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 59/153 / 109

S(O)NR^clR^dl, S(O)₂R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R³ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R⁴ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 60/153 / 109 por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, Cz-óalquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C/OjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R⁵ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C/OjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C/OjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Ci

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50/109 ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ciôalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R⁷ é H, Ci_₆alquil, Ci_₆haloalquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ciôhaloalcoxi;

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Ra², R^b2, R^c2, e R^d2 são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci_6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Cióhaloalcoxi;

ou R^c2 e R^d2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci_6alquil, Ci-6alcoxi,

Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Ci-óhaloalcoxi;

Z¹ é O, S, ou NR⁹;

R⁹ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO2;

Z² é O, S, ou NR¹⁰;

R¹⁰ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO2;

L¹ é O, S, ou NR¹¹;

R¹¹ é H, Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R¹⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci_6alquil, C2ealquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)₂OR^el, P(O)OR^flOR^gl, ou

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Si(R^hl)₃, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6aquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₃-6CÍeloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R²⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci-ealquil, C2ealquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)₂OR^el, P(O)OR^flOR^gl, ou Si(R^hl)₃, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₃-6CÍeloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

cada R^el é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;

cada R^fl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, (Ci_6alcoxi)-Ci-6alquil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, cicloalquilalquil, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil;

cada R^gl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil,

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Ci-ôhidroxialquil, Cz-óalqiienil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil; e cada R^hl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00104] Em algumas modalidades, o ativador da lyn cinase é um composto da fórmula:

(Composto 116), que também conhecido como 5-(m-toliloxi)pirimidina

2,4(lH,3H)-diona.

[00105] Em algumas modalidades, o agonista de TRPM8 é mentol, icilina, WS3 ou WS23. Em algumas modalidades, o agonista de TRPM8 é mentol. Icilin (CAS 36945-98-9) é também conhecido como 3-(2 hidroxifenil)-6-(3-nitrofenil)-3,4-di-hidropirimidin-2(lH)-ona, e tem a fórmula:

[00106] WS 3 (CAS 39711-79-0) é também conhecido como N-etil-2isopropil-5-metilciclo-hexanocarboxamida, e tem a fórmula:

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[00107] WS 23 (CAS 51115-67-4) é também conhecido como N, 2,3trimetil-2-propan-2-ilbutanamida e tem a fórmula:

[00108] Em algumas modalidades, mais do que um agonista de TRPM8 pode ser utilizado com um ou mais ativadores de Lyn cinase.

[00109] Em algumas modalidades, a composição compreende o Composto 102 e o mentol. Em algumas modalidades, nenhum outro ingrediente ativo está presente na composição.

[00110] Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são composições farmacêuticas e compreendem um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00111] Entender-se-á que os compostos são apenas ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito das reivindicações a apenas esses compostos.

[00112] Os compostos aqui descritos podem ser sintetizados por técnicas padrão de química orgânica conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, como descrito nas Patentes US 3.922.345 e 4.080.454, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00113] A preparação dos compostos aqui descritos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^a Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Grupos de proteção de hidroxil adequados incluem, mas não estão limitados a, terc-butildimetilsilil (TBS), éter metoximetílico (MOM), éter tetrahidropiranílico (THP), éter t-butílico, éter alílico, éter benzílico, éter t

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 66/153 / 109 butildimetilsilílico (TBDMS), éter t-butildifenilsilrlico (TBDPS), éster de ácido acético e semelhantes.

[00114] As composições aqui descritas contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos ativadores de Lyn cinase e um ou mais agonistas de TRPM8, tais como mentol, juntamente com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável para proporcionar a forma desejada para administração ao paciente.

[00115] Veículos incluem, mas não estão limitados a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem animal, vegetal, de petróleo ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. Os veículos farmacêuticos podem ser salina, goma arábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, ureia e semelhantes. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Queo administrados a um paciente, os compostos e veículos farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente estéreis. A água é um veículo adequado queo o composto é administrado por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de glicerol e dextrose também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Transportadores farmacêuticos adequados também incluem excipientes, tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de silica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. As presentes composições, se desejado, também podem conter quantidades menores de agentes umidificantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.

[00116] As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, peletes, cápsulas, cápsulas

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 67/153 / 109 contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver, por exemplo, Patente US 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, A.R.Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.

[00117] Os compostos podem estar contidos nessas formulações com diluentes, preenchimentos, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, tensoativo, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsificantes, tampões, umectantes, umidificantes, solubilizantes, conservantes farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes. As composições farmacêuticas também podem compreender transportadores ou excipientes de fase de gel ou sólida adequados. Exemplos desses transportadores ou excipientes incluem, mas não estão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como polietilenoglicóis. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser usados com agentes incluindo, mas não se limitando a, analgésicos tópicos (por exemplo, lidocaína), dispositivos de barreira (por exemplo, GelClair), ou enxaguantes (por exemplo, Caphosol).

[00118] As composições adequadas incluem, mas não estão limitadas a, composições orais não absorvidas. As composições adequadas também incluem, mas não estão limitadas a salina, água, soluções de ciclodextrina e soluções tamponadas de pH 3-9.

[00119] Os compostos descritos neste documento, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser formulados com inúmeros excipientes incluindo, mas não se limitando a, água purificada, propilenoglicol, PEG 400, glicerina, DMA, etanol, álcool benzílico, ácido cítrico/citrato de sódio (pH3), ácido cítrico/citrato de sódio (pH5), tris(hidroximetil)amino metano HC1 (pH7,0), 0,9% de salina, e 1,2% de

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 68/153 / 109 salina, e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, ο excipiente é escolhido de propilenoglicol, água purificada e glicerina.

[00120] Em algumas modalidades, a formulação pode ser liofilizada em um sólido e reconstituída com, por exemplo, água antes do uso.

[00121] Queo administrados a um humano, os compostos podem ser estéreis. A água é um transportador adequado queo o composto é administrado por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de glicerol e dextrose também podem ser empregadas como transportadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Transportadores farmacêuticos adequados também incluem excipientes, tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de silica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. As presentes composições, se desejado, também podem conter quantidades menores de agentes umidificantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.

[00122] Em algumas modalidades, os compostos são formulados em conformidade com os procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração a humanos. Normalmente, os compostos são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Queo necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local, tal como lidocaína para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são também fornecidos separadamente ou misturados em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó seco liofilizado ou concentrado sem água em um recipiente hermeticamente fechado, tal como uma ampola ou sachê, indiceo a quantidade do agente ativo. Onde o composto deve ser administrado por infusão, ele pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água de grau

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 69/153 / 109 farmacêutico estéril ou salina. Onde o composto é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecido para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[00123] As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a composição pode ser dividida em dose(s) unitária(s) contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, cachet, ou comprimido em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas formas embaladas.

[00124] Em algumas modalidades, uma composição pode estar na forma de um líquido em que o agente ativo (isto é, um dos polímeros ou oligômeros facialmente anfifílicos aqui divulgados) está presente em solução, em suspensão, como uma emulsão ou como uma solução/suspensão. Em algumas modalidades, a composição líquida está sob a forma de um gel. Em outras modalidades, a composição líquida é aquosa. Em outras modalidades, a composição está sob a forma de uma pomada.

[00125] Conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, substâncias contendo mercúrio, tais como sais fenilmercúricos (por exemplo, acetato, borato e nitrato fenilmerúrico) e timerosal; dióxido de cloro estabilizado; compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio; imidazolidinil ureia; parabenos, tais como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e butilparabeno, e sais dos mesmos; fenoxietanol; clorofenoxietanol; fenoxipropanol; clorobutanol; clorocresol; álcool feniletílico; EDTA dissódico; e ácido sórbico e sais dos mesmos.

[00126] Opcionalmente, um ou mais estabilizadores podem ser incluídos nas composições para aumentar a estabilidade química onde

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 70/153 / 109 necessário. Os estabilizadores adequados incluem, mas não estão limitados a, agentes quelantes ou agentes complexantes, tais como, por exemplo, o ácido etileno diamina tetra-acético com agente complexante de cálcio (EDTA). Por exemplo, uma quantidade apropriada de EDTA ou de um sal do mesmo, por exemplo, o sal dissódico, pode ser incluída na composição para complexar íons de cálcio em excesso e evitar a formação de gel durante o armazenamento. O EDTA ou um sal do mesmo podem ser incluídos adequadamente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%. Nessas modalidades contendo um conservante diferente de EDTA, o EDTA ou um sal do mesmo, mais particularmente o EDTA dissódico, pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,025% a cerca de 0,1% em peso.

[00127] Um ou mais antioxidantes também podem ser incluídos nas composições. Antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, acetilcisteína, poliquatémio-1, cloreto de benzalcônio, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, álcool feniletílico, edetato dissódico, ácido sórbico ou outros agentes conhecidos dos versados na técnica. Tais conservantes são tipicamente empregados a um nível de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% em peso.

[00128] Em algumas modalidades, os compostos são solubilizados pelo menos em parte por um agente solubilizante aceitável. Determinados tensoativos não iônicos aceitáveis, por exemplo, polissorbato 80 pode ser útil como agente solubilizante, assim como também podem glicóis aceitáveis, poliglicóis, por exemplo, polietilenoglicol 400 (PEG-400), e éteres de glicol. [00129] Agentes solubilizantes adequados para a solução e composições de solução/suspensão são ciclodextrinas. Ciclodextrinas adequadas incluem a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, alquilciclodextrinas (por exemplo, metil-P-ciclodextrina, dimetil-βciclodextrina, e dietil^-ciclodextrina), hidroxialquilciclodextrinas (por

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60/109 exemplo, hidroxietil-P-ciclodextrina, hidroxipropil-P-ciclodextrina), carboxialquilciclodextrinas (por exemplo, carboximetil-P-ciclodextrina), ciclodextrinas de sulfoalquiléter (por exemplo, sulfobutiléter-P-ciclodextrina), e semelhantes. Aplicações de ciclodextrinas foram revistas em Rajewski et al., J. Pharm. Sciences, 1996, 85, 1155-1159. Uma ciclodextrina aceitável pode opcionalmente estar presente numa composição oftalmológica numa concentração de cerca de 1 a cerca de 200 mg/ml, de cerca de 5 a cerca de 100 mg/ml, ou de cerca de 10 a cerca de 50 mg/ml.

[00130] Em algumas modalidades, a composição contém opcionalmente um agente de suspensão. Por exemplo, nessas modalidades nas quais a composição é uma suspensão aquosa ou solução/suspensão, a composição pode conter um ou mais polímeros como agentes de suspensão. Polímeros úteis incluem, mas não estão limitados a, polímeros solúveis em água, tais como polímeros celulósicos, por exemplo, hidroxipropil metilcelulose, e polímeros insolúveis em água, tais como polímeros contendo carboxil reticulado. No entanto, em algumas modalidades, as composições não contêm quantidades substanciais de material particulado sólido, seja do polímero antimicrobiano ou agente ativo de oligômero, um excipiente, ou ambos, pois o material particulado sólido, se presente, pode causar desconforto e/ou irritação de um olho tratado.

[00131] Um ou mais agentes de ajuste de pH e/ou agentes tamponantes aceitáveis podem ser incluídos nas composições, incluindo ácidos, tais como ácidos acético, bórico, cítrico, lático, fosfórico e hidroclórico; bases, tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões, tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Esses ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição numa faixa aceitável.

[00132] Opcionalmente, um ou mais tensoativos aceitáveis, tais como

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 72/153 / 109 tensoativos não iônicos, ou cossolventes podem ser incluídos nas composições para aumentar a solubilidade dos componentes das composições ou para conferir estabilidade física, ou para outras finalidades. Os tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (60); e éteres de polioxietileno-alquil e éteres de alquilfenil, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40; polissorbato 20, 60 e 80; tensoativos de polioxietileno/polioxipropileno (por exemplo, Pluronic® F68, F84 e P-103); ciclodextrina; ou outros agentes conhecidos dos versados na técnica. Tipicamente, esses cossolventes ou tensoativos são empregados nas composições a um nível de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso.

[00133] Um ou mais agentes lubrificantes podem também ser incluídos opcionalmente nas composições para promover a lacrimação ou como uma medicação de “olho seco”. Esses agentes incluem, mas não estão limitados a, álcool polivinílico, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona e semelhantes. Será entendido que a promoção de lacrimação é benéfica na presente invenção apenas queo a lacrimação é naturalmente deficiente, para restaurar um grau normal de secreção de fluido lacrimal. Onde ocorre lacrimação excessiva, o tempo de permanência da composição no olho pode ser reduzido.

[00134] Os compostos descritos neste documento podem ser formulados para a administração parenteral por injeção, tal como por injeção em bolus ou infusão contínua. Os compostos podem ser administrados por infusão contínua por via subcutânea durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas. As formulações para injeção podem ser apresentadas sob forma de dosagem unitária, tal como em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar essas formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes

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62/109 formulatórios, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Em algumas modalidades, o injetável está sob a forma de ação curta, depósito ou implante e formas de bolinha injetada por via subcutânea ou intramuscular. Em algumas modalidades, a forma de dosagem parenteral está sob a forma de uma solução, suspensão, emulsão ou pó seco.

[00135] Em algumas modalidades, os compostos são formulados em conformidade com os procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Normalmente, os compostos para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Queo necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local, tal como lidocaína para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são também fornecidos separadamente ou misturados em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó seco liofilizado ou concentrado sem água em um recipiente hermeticamente fechado, tal como uma ampola ou sachê, indiceo a quantidade do agente ativo. Onde o composto deve ser administrado por infusão, ele pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou salina. Onde o composto é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecido para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[00136] Os compostos descritos neste documento também pode ser formulados como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. As injeções de depósito podem ser administradas em cerca de 1 a cerca de 6 meses ou intervalos mais longos. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 74/153 / 109 exemplo, como uma emulsão em óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[00137] Em algumas modalidades, as composições podem ser administradas oralmente. As composições para distribuição oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente agradável. Além disso, onde na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal proporcioneo, desse modo, uma ação sustentada durante um período prolongado de tempo. As membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto potente osmoticamente ativo também são adequados para os compostos oralmente administrados. Nestas plataformas posteriores, o fluido do ambiente ao redor da cápsula é embebido pelo composto potente, que incha para deslocar o agente ou a composição agente por uma abertura. Estas plataformas de distribuição podem fornecer um perfil de distribuição de essencialmente ordem zero, em oposição aos perfis de pico ou formulações de liberação imediata. Também pode ser utilizado um material com retardo no tempo, tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir veículos padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc. Esses veículos podem ser de grau farmacêutico.

[00138] Para administração oral, os compostos aqui descritos podem ser formulados combineo os compostos com transportadores

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64/109 farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais transportadores permitem que os compostos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, emulsões, líquidos, géis, xaropes, caches, peletes, pós, grânulos, pastas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas, por exemplo, adicioneo um excipiente sólido, opcionalmente tritureo a mistura resultante, e processeo a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, preenchimentos, tais como açúcares, incluindo, mas não se limitando a, lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose, tais como, mas não limitadas a, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata, gelatina, goma adragante, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como, mas não limitados a, polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tais como alginato de sódio.

[00139] As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente agradável. Além disso, onde na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal proporcioneo, desse modo, uma ação sustentada durante um período prolongado de tempo. As membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto potente osmoticamente ativo também são adequados para os compostos oralmente administrados. As composições orais podem incluir veículos padrão, tais

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 76/153 / 109 como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc. Esses veículos são adequadamente de grau farmacêutico.

[00140] Os núcleos das drágeas podem ser fornecidos com revestimentos adequados. Para esta finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, poli vinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou soluções de dióxido de titânio e de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou de drágeas para a identificação ou para caracterizar diferentes combinações das doses do composto ativo.

[00141] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas macias, vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os princípios ativos na mistura com o preenchimento, tal como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados.

[00142] Para a administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de forma convencional.

[00143] Em algumas modalidades, os compostos podem ser distribuídos num sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (ver Langer, supra; Sefton, CRC crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). Em outra modalidade, os materiais poliméricos podem ser usados (vide, Medical Applications of Controlled

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Release, Langer e Wise (eds.),CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design e Performance, Smolen e Ball (eds.),Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; vide, também, Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105). Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade do alvo dos compostos descritos neste documento, tais como o fígado, necessitando, assim, apenas de uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, em Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão por Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533) pode ser usado.

[00144] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser distribuídos em uma vesícula, em particular um lipossoma (vide, Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease e Cancer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver geralmente ibid.).

[00145] Para a administração por inalação, os compostos descritos neste documento podem ser distribuídos sob a forma de uma apresentação de spray em aerossol de pacotes pressurizados ou de um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, tal como diclorodifluorometano, tricloromonofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido.

[00146] Os compostos descritos neste documento também podem ser

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 78/153 / 109 formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, tal como contendo bases de supositório convencionais, tais como a manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Os compostos descritos neste documento também podem ser formulados em composições vaginais, tais como cremes vaginais, supositórios, pessários, anéis vaginais e dispositivos intrauterinos.

[00147] Na administração transdérmica, os compostos podem ser aplicados a um gesso, ou podem ser aplicados por sistemas terapêuticos, transdérmicos, que são consequentemente fornecidos ao organismo. Em algumas modalidades, os compostos estão presentes em cremes, soluções, pós, emulsões fluidas, suspensões fluidas semissólidos, pomadas, pastas, géis, geleias e espumas ou em curativos contendo qualquer um dos mesmos.

[00148] A quantidade de um ativador da lyn cinase que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou da condição particular aqui divulgado dependerá da natureza do distúrbio ou da condição, e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar os intervalos ideais de dosagem. A dose precisa a ser empregada nas composições também dependerá da via de administração, e da gravidade da doença, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do profissional e com cada circunstância do paciente. Contudo, gamas de dosagem adequadas para administração oral são geralmente cerca de 0,001 miligrama a 200 miligramas de um composto por quilograma de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose oral de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 70 miligramas por quilograma de peso corporal, cerca de 0,1 miligrama a cerca de 50 miligramas por quilograma de peso corporal, cerca de 0,5 miligrama a cerca de 20 miligramas por quilograma de peso corporal, cerca de 1 miligrama a cerca de 10 miligramas miligramas por quilograma de peso corporal, ou cerca de 5 miligramas de um composto por quilograma de peso corporal. As quantidades

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 79/153 / 109 de dosagem aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas; isto é, se mais do que um composto é administrado, as dosagens correspondem à quantidade total dos compostos administrados. As composições orais podem conter 10% a 95% de ingrediente ativo em peso.

[00149] As faixas de dosagem adequadas para administração intravenosa (i. v.) são de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal, cerca de 0,1 miligrama a cerca de 35 miligramas por quilograma de peso corporal e cerca de 1 miligrama a cerca de 10 miligramas por quilograma de peso corporal. As faixas de dosagem adequadas para administração intranasal são geralmente de cerca de 0,01 pg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Os supositórios contêm geralmente cerca de 0,01 miligrama a cerca de 50 miligramas de um composto por quilograma de peso corporal e compreendem ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso. Dosagens recomendadas para administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica ou por inalação estão na faixa de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 200 miligramas por quilograma de peso corporal. Doses adequadas dos compostos para administração tópica estão na faixa de cerca de 0,001 miligrama a cerca de 1 miligrama, dependendo da área à qual o composto é administrado. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal. Esses sistemas e modelos animais são bem conhecidos na técnica.

[00150] A quantidade de agonista de TRPM8 que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou da condição particular aqui divulgado dependerá da natureza do distúrbio ou da condição, e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar os intervalos ideais de dosagem. A dose precisa a ser empregada nas composições também

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 80/153 / 109 dependerá da via de administração, e da gravidade da doença, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do profissional e com cada circunstância do paciente. Contudo, faixa de dosagem adequadas para administração do agonista de TRPM8 são geralmente de cerca de 0,01 μΜ a cerca de 200 μΜ, de cerca de 0,1 μΜ a cerca de 150 μΜ, de cerca de 1 μΜ a cerca de 100 μΜ, de cerca de 5 μΜ a cerca de 50 μΜ, de cerca de 10 μΜ a cerca de 40 μΜ, de cerca de 15 μΜ a cerca de 35 μΜ, ou de cerca de 20 μΜ a cerca de 30 μΜ. Em algumas modalidades, uma dosagem adequada para administração do agonista de TRPM8 é de cerca de 0,1 μΜ, cerca de 1 μΜ, cerca de 5 μΜ, cerca de 10 μΜ, cerca de 15 μΜ, cerca de 20 μΜ, cerca de 25 μΜ, cerca de 30 μΜ, cerca de 35 μΜ, cerca de 40 μΜ, cerca de 45 μΜ, cerca de 50 μΜ, cerca de 55 μΜ, cerca de 60 μΜ, cerca de 65 μΜ, cerca de 70 μΜ, cerca de 75 μΜ, cerca de 80 μΜ, cerca de 85 μΜ, cerca de 90 μΜ, cerca de 95 μΜ, cerca de 100 μΜ, cerca de 105 μΜ, cerca de 110 μΜ, cerca de 115 μΜ, cerca de 120 μΜ, cerca de 125 μΜ, cerca de 130 μΜ, cerca de 135 μΜ, cerca de 140 μΜ, cerca de 145 μΜ, cerca de 150 μΜ, cerca de 155 μΜ, cerca de 160 μΜ, cerca de 165 μΜ, cerca de 170 μΜ, cerca de 175 μΜ, cerca de 180 μΜ, cerca de 185 μΜ, cerca de 190 μΜ, cerca de 195 μΜ, ou cerca de 200 μΜ.

[00151] A presente divulgação também fornece embalagens farmacêuticas ou kits compreendendo um ou mais recipientes preenchidos com uma ou mais composições. Opcionalmente associado com tal (is) recipientes(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração em seres humanos. Em algumas modalidades, o kit contém mais do que um ativador de lyn cinase. Em algumas modalidades, o kit contém mais de um agonista de TRPM8. Em algumas modalidades, o kit compreende um ativador de Lyn cinase e um

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70/109 agonista de TRPM8 em recipientes separados.

[00152] Em algumas modalidades, as composições podem ser utilizadas em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. O composto e o agente terapêutico adicional podem agir de forma aditiva ou sinérgica. Em algumas modalidades, uma composição aqui descrita é administrada concorrentemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição que o composto ou uma composição diferente. Em algumas modalidades, uma composição aqui descrita é administrada antes ou após a administração de outro agente terapêutico. Como muitos dos distúrbios para os quais as composições são úteis no tratamento são distúrbios crônicos,em algumas modalidades, a terapia de combinação envolve alternar entre a administração de uma composição aqui descrita e uma composição compreendendo um outro agente terapêutico, por exemplo, para minimizar a toxicidade associada com uma droga particular. A duração da administração de cada droga ou agente terapêutico pode ser, por exemplo, um mês, três meses, seis meses ou um ano. Em algumas modalidades, queo uma composição aqui descrita é administrada concorrentemente com outro agente terapêutico que, potencialmente, produz efeitos colaterais adversos, incluindo, mas não limitados a, toxicidade, o agente terapêutico pode ser vantajosamente administrado a uma dose que fica abaixo do limiar no qual o lado adverso é eliciado.

[00153] As presentes composições podem ser administradas em conjunto ou separadamente, com uma estatina. As estatinas incluem, mas não estão limitadas a, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina e cerivastatina. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e uma estatina.

[00154] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um agonista de PPAR, por exemplo

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 82/153 / 109 uma tiazolidinadiona ou um fibrato. As tiazolidinodionas incluem, mas não estão limitadas a, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4tiazolidinediona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY-120,744, englitazona, AD 5075, darglitazona e rosiglitazona. Os fibratos incluem, mas não estão limitados a, gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato ou ciprofibrato. Como mencionado anteriormente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fibrato ou tiazolidinadiona tem frequentemente efeitos secundários tóxicos. Por conseguinte, em algumas modalidades, queo uma composição aqui descrita é administrada em combinação com um agonista de PPAR, a dosagem do agonista de PPAR é inferior àquela que é acompanhada por efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um agonista de PPAR.

[00155] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com uma resina de ligação a ácidos biliares. As resinas de ligação de ácidos biliares, incluem, mas não estão limitadas a, colestiramina e cloridrato de colestipol. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8, e uma resina de ligação de ácidos biliares.

[00156] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com niacina ou ácido nicotínico. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8, e niacina ou ácido nicotínico.

[00157] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um agonista de RXR. Os agonistas de RXR incluem, mas não estão limitados a, LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis retinoico, ácido 2-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)ciclopropil)-piridina-5-carboxílico, ou ácido 4-((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8tetra-hidro-2- naftil)2-carbonil)-benzoico. Em algumas modalidades, a

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 83/153 / 109 composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um agonista de RXR.

[00158] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com uma droga antiobesidade. As drogas antiobesidade incluem, mas não se limitam a, agonistas do receptor βadrenérgico, preferencialmente agonistas do receptor β-3, sibutramina, bupropiona, fluoxetina e fentermina. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8, e uma droga antiobesidade.

[00159] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um hormônio. Hormônios incluem, mas não estão limitados a, hormônio da tireoide, estrogênio e insulina. As insulinas adequadas incluem, mas não se limitam a, insulina injetável, insulina transdérmica, insulina inalada ou qualquer combinação das mesmas. Como alternativa à insulina, pode ser utilizado um derivado de insulina, secretagogo, sensibilizador ou mimético. Os secretagogos de insulina incluem, mas não estão limitados a, forscolina, cAMP de dibutiril ou isobutilmetilxantina (IBMX). Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um hormônio.

[00160] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com uma tirofostina ou um análogo da mesma. Tirofostinas incluem, mas não estão limitadas a, triofostina 51. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8, e tirofostina ou um análogo da mesma.

[00161] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com drogas à base de sulfonilureia. As drogas à base de sulfonilureia incluem, mas não se limitam a, glisoxepida, gliburida, aceto-hexamida, clorpropamida, glibomurida, tolbutamida,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 84/153 / 109 tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida e tolciclamida. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8, e uma droga à base de sulfonilureia.

[00162] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com uma biguanida. Biguanidas incluem, mas não estão limitadas a, metformina, fenformina e buformina. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e uma biguanida.

[00163] As presentes composições também podem ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um inibidor de a-glicosidase. Os inibidores de α-glicosidase incluem, mas não estão limitados a, acarbose e miglitol. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um inibidor de a-glicosidase.

[00164] As presentes composições podem também ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um agonista de apo A-I. Em algumas modalidades, o agonista de apo A-I é a forma Milano de apo A-I

[00165] (apo A-IM). Em algumas modalidades, a apo A-IM é produzida pelo método da Patente US 5.721.114. Em algumas modalidades, o agonista de apo A-I é um agonista peptídico. Em algumas modalidades, o agonista do peptídeo de apo A-I é um peptídeo das Patentes US 6.004.925 ou 6.037.323. As presentes composições podem também ser administradas em conjunto com a apolipoproteína E (apo E). Em algumas modalidades, a apoE é produzida pelo método da Patente US 5.834.596. Em algumas modalidades, as presentes composições podem ser administradas em conjunto com uma droga para aumento de HDL; um intensificador de HDL; ou um regulador da apolipoproteína A-I, apolipoproteína

[00166] Genes A-IV e/ou apolipoproteína. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 85/153 / 109 um agonista de apo A-I.

[00167] As presentes composições podem ser administradas em conjunto, ou separadamente, com uma droga cardiovascular conhecida. As drogas cardiovasculares incluem, mas não estão limitadas a drogas periféricas anti-adrenérgicas, drogas anti-hipertensivas de ação central (por exemplo, metildopa, metildopa HC1), vasodilatadores diretos anti-hipertensivos (por exemplo, diazóxido, hidralazina HC1), drogas que afetam o sistema reninaangiotensina, vasodilatadores periféricos fentolamina, drogas antianginosas, glicosídeos cardíacos, inodilatadores (por exemplo, amrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imazodan, sulmazol), drogas antidisrítmicas, bloqueadores de entrada de cálcio, ranitina, bosentano e rezulina. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e uma droga cardiovascular.

[00168] As presentes composições também podem compreender e ser administradas juntas ou separadamente, com um agonista de GLP-1, como, por exemplo, liraglutida (VICTOZA®, SAXENDA®), exenatida (BYETTA®, BYDUREON®), lixisenatida (LYXUMIA®), albiglutida (TANZEUM®), dulaglutida (TRULICITY®) e semaglutida (OZEMPIC®). Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de linasquinase, um agonista de TRPM8 e um agonista de GLP-1.

[00169] As presentes composições podem também compreender, e ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um agonista duplo de PPARa/δ, tal como, por exemplo, Elafibranor. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um agonista duplo de PPARa/δ.

[00170] As presentes composições também podem compreender, e ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um inibidor de ACC, tal como, por exemplo, GS-0976. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um inibidor

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 86/153 / 109 de ACC.

[00171] As presentes composições também podem compreender e ser administradas juntas ou separadamente, com um fator de crescimento como, por exemplo, o FGF21 Peguilado. Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um fator de crescimento.

[00172] As presentes composições também podem compreender, e ser administradas em conjunto, ou separadamente, com um bloqueador de CCR2/5 tal como, por exemplo, Ceniciviroc (CVC). Em algumas modalidades, a composição compreende um ativador de lyn cinase, um agonista de TRPM8 e um bloqueador de CCR2/5.

[00173] As presentes composições também podem compreender e ser administradas em conjunto (por exemplo, dentro da mesma composição), ou separadamente, com qualquer um ou mais dos seguintes: ácido hexadecanoico, ácido linoleico, floretina, vitamina D3, ácido docosanoico, quercetina, D-eritro-esfingosina, ácido ricinoleico, ácido dodecanoico, gossipol, ácido elágico, damnacanthal, ácido heptadecanoico, ácido gamalinolênico, ácido eicosanoico, ácido araquidônico, ácido pentacosanoico, ácido hexacosanoico, cloreto de dequalinium, ácido tetradecanoico, hispidina, ácido tetracosanoico, ácido tridecanoico, ácido DL-3,4-di-hidroximeélico, ácido pentadecanoico, ETYA, MNS, palmitoil-DL-camitina, ácido adrenênico, tiazolidinediona, ácido heneicosanoico, ácido tricosanoico, cloreto de queleritrina, aminoindol, ácido docosa-hexaenóico, 5-amino-2metilindol, cloreto de cobalto (CoCP), piceatanol, ácido eicosapentaenoico, nitreto de sódio (Na₃N), radicicol, safingol, miricitrina, 13-HODE, calcifediol, ácido hidromel, 5-iodotubercidina, esfingosina-1-fosfato, ácido docossadienoico, ácido heptadecenoico, geldanamicina, calcitriol, ácido eicosadienoico, melitina, 4-hidroxi-tamoxifeno, ácido hidroxieicosatetraenoico, herbimicina A, ET-18-OCH₃, 15-HETE, 5-HETE,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 87/153 / 109 ácido eicosatrienoico, briostatina 1, ilmofosina, H-9, H-8, K-252c, HA-1004, K-252a, K-252b, HA-1077, 9-HODE, MDL-27032, UCN-01, bisindolilmaleimida V, calfostina C, 7-oxostaurosporina, bisindolilmaleimida VIII, lavendustina A, lavendustina C, KRIBB3, bisindolilmaleimida X, bisindolilmaleimida I, NGIC-I, Go 6976, bisindolilmaleimida III, bisindolilmaleimida II, bisindolilmaleimida VI, bisindolilmaleimida VII, dicloridrato, Pp60 c-src, Ro-32-0432, Go 7874, fingolimod, enzastaurina, PPI, PP2, dicloridrato de HA-100, PD 166285, PPI, 1-NM-PP1, CGP77675, PD 180970, dasatinibe, PD173952, SU 6656, A-419259, saracatinibe, bosutinibe, sotrastaurina, KX1-004, CID 755673, ZM 306416, AZM 475271, WH-4-023, TC-S 7003, dasatinibe mono-hidratado, TG 100572, A-770041, KX2-391, maleato de NVP-BHG712, ER 27319, TCS 21311, KB SRC 4 e PKC 20-28.

[00174] As presentes composições podem ser administradas em conjunto, ou separadamente, com tratamento com irradiação ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Para o tratamento de irradiação, a irradiação pode ser raios gama ou raios-X. Agentes quimioterapêuticos úteis incluem, mas não estão limitados a, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeos, campatinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginase, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel e docetaxel. Em algumas modalidades, uma composição aqui descrita compreende ainda um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou é administrada concorrentemente com terapia de radiação. Em algumas modalidades, a quimioterapia ou radioterapia é administrada antes ou após a administração de uma composição presente, pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês ou vários meses (por exemplo, até três meses), subsequente à administração de uma composição aqui

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 88/153 / 109 descrita.

[00175] A presente divulgação também fornece métodos para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 em administrações separadas. Qualquer combinação de ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 pode ser usada nos presentes métodos.

[00176] A presente divulgação também fornece métodos de tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 em administrações separadas. Qualquer combinação de ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 pode ser usada nos presentes métodos.

[00177] A presente divulgação também fornece métodos de tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 em administrações separadas. Qualquer combinação de ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 pode ser usada nos presentes métodos.

[00178] A presente divulgação também fornece métodos para induzir a

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 89/153 / 109 reprodução de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 em administrações separadas. Qualquer combinação de ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 pode ser usada nos presentes métodos. [00179] A presente divulgação também fornece métodos para prevenir a degeneração das células beta pancreáticas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas, ou compreendendo administrar um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 em administrações separadas. Qualquer combinação de ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 pode ser usada nos presentes métodos. [00180] As presentes composições podem ser administradas oralmente. As composições também podem ser administradas por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção em bólus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.) e podem ser administradas em conjunto com outra agente biologicamente ativo. A administração pode ser local ou sistêmica. Vários sistemas de distribuição são conhecidos, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser usados para administrar as composições. Em algumas modalidades, mais de uma composição é administrada a um paciente. Os métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação ou topicamente, particularmente para os ouvidos, nariz, olhos ou pele. O modo de administração desejado é deixado ao critério do praticante e dependerá em parte do local da condição médica.

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[00181] Em algumas modalidades, pode ser desejável administrar uma ou mais composições localmente na área que necessite de tratamento. Isto pode ser obtido, por exemplo, e não à título de limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório, ou por meio de um implante, o referido implante sendo de um material poroso, não poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas silásticas, ou fibras. Em algumas modalidades, a administração pode ser por injeção direta no local (ou local anterior) de um tecido da placa aterosclerótica.

[00182] A administração pulmonar pode também ser empregada, por exemplo, pela utilização de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agente de aerossolização, ou através de perfusão num fluorocarboneto ou tensoativo pulmonar sintético. Em algumas modalidades, as composições podem ser formuladas como um supositório, com ligantes e veículos tradicionais, tais como triglicerídeos.

[00183] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00184] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso no tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00185] A presente divulgação também fornece métodos de tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal,

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80/109 dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00186] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso na indução do bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas. Em algumas modalidades, um ativador de lyn cinase, como o Composto 102, pode ser usado sem um agonista de TRPM8 para induzir a reprodução de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo.

[00187] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso na prevenção da degeneração das células beta pancreáticas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00188] A presente divulgação também fornece ativadores de lyn cinase e agonista do TRPM8 para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00189] A presente divulgação também fornece cativadores de lyn cinase e agonista do TRPM8 para uso no tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

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[00190] A presente divulgação também fornece ativadores de lyn cinase e agonista do TRPM8 para uso no tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00191] A presente divulgação também fornece ativadores de lyn cinase e agonista do TRPM8 para uso na indução do bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas. Em algumas modalidades, um ativador de lyn cinase, como o Composto 102, pode ser usado sem um agonista de TRPM8 para induzir a reprodução de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo.

[00192] A presente divulgação também fornece ativadores de lyn cinase e agonista do TRPM8 para uso na prevenção da degeneração das células beta pancreáticas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00193] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso na preparação de um medicamento para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00194] A presente divulgação também fornece composições descritas

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82/109 aqui para uso na preparação de um medicamento para tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00195] A presente divulgação também fornece composições aqui descritas para uso na preparação de um medicamento para tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00196] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso na preparação de um medicamento para indução do bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00197] A presente divulgação também fornece composições descritas aqui para uso na preparação de um medicamento para prevenção da degeneração das células beta pancreáticas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições como aqui descritas.

[00198] As seguintes modalidades representativas são apresentadas:

Modalidade 1. Uma composição compreendendo: um ativador de lyn cinase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um agonista de TRPM8.

[00199] Modalidade 2. A composição da Modalidade 1 em que o

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 94/153 / 109 (X),

z em que:

ativador de lyn cinase é da fórmula: ^(R1)

R¹ é um grupo alquil; X é um halogênio; Y é O, S ou NH; Zé Oou S; ené um número inteiro de0a5emé0ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00200] Modalidade 3. A composição da Modalidade 2 em que o grupo alquil é metil e n é 1.

[00201] Modalidade 4. A composição da Modalidade Modalidade 3, em que o halogênio é cloro e m é 1.

[00202] Modalidade 5. A composição de qualquer

Modalidades 2 a 4, em que Y é O.

[00203] Modalidade 6. A composição de qualquer

Modalidades 2 a 5, em que Z é O.

[00204] Modalidade 7. A composição da Modalidade 2, em que R¹ é metil, YéO, ZéO, néleméO.

[00205] Modalidade 8. A composição da Modalidade 7, em que R¹ está na posição meta.

[00206] Modalidade 9. A composição da Modalidade 2, em que X é cloro, YéO, ZéO, néOemél.

[00207] Modalidade 10. A está na posição meta.

[00208] Modalidade 11. A ou uma uma da das das composição da Modalidade 9, em que X composição da Modalidade 2 em que o /=\ ativador de lyn cinase é da fórmula: ^(Rl)n '----' '—nh em que:

R¹ é um grupo alquil; X é um halogênio; ené um número inteiro de 0 a 5 e m é 0 ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00209] Modalidade 12. A composição da Modalidade 11, em que o grupo alquil é metil e n é 1.

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[00210] Modalidade 13. A composição da Modalidade 11 ou da Modalidade 12, em que o halogênio é cloro e m é 1.

[00211] Modalidade 14. A composição da Modalidade 11, em que R¹ é metil, n é 1 e m é 0.

[00212] Modalidade 15. A composição da Modalidade 14, em que R¹está na posição meta.

[00213] Modalidade 16. A composição da Modalidade 11, em que X é cloro, n é 0 e m é 1.

[00214] Modalidade 17. A composição da Modalidade 16, em que X está na posição meta.

[00215] Modalidade 18. A composição da Modalidade 2, em que o /=\ /=\

Á / ⁰ ativador de lyn cinase é da fórmula: ^(Rl)n ' ' '—nh em que

R¹ é um grupo alquil e n é um número inteiro de 0 a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00216] Modalidade 19. A composição da Modalidade 18, em que R¹ é metil, n é 1.

[00217] Modalidade 20. A composição da Modalidade 19, em que R¹está na posição meta.

[00218]

Modalidade 21. A composição da

Modalidade /----N em que o •NH ativador de lyn cinase é da fórmula: Me , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00219]

Modalidade 22. A composição da (X)_m

2, em que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

Modalidade

----N

o nh em que

X é um halogênio e m é um número inteiro de 0 a 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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[00220] Modalidade 23. A composição da Modalidade 22, em que X é cloro e m é 1.

[00221] Modalidade 24. A composição da Modalidade 23, em que X está na posição meta.

[00222]

Modalidade 25. A composição ci.

da Modalidade em que o

0' ativador de lyn cinase é da fórmula:

NH

Ό , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00223] Modalidade 26. A composição da Modalidade 2 em que o

Me

farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00224] Modalidade 27. A composição da Modalidade 2, em que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

cada um de Ri, R₂, R3, R4, R5, Ró, e R7 são, independentemente, um hidrogênio, alcoxi, alquil, alquenil, alquinil, aril, ariloxi, benzil, cicloalquil,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 97/153 / 109 halogênio, heteroaril, heterocicloalquil, -CN, -OH, -NO₂, -CF3, -CO2H, COzalquil, ou -NH₂; Rs é um alquil ou hidrogênio; X é O, S, NH ou N-alquil; e Z é O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00225] Modalidade 28. A composição da Modalidade 27, em que Rs é alquil.

[00226] Modalidade 29. A composição da Modalidade 28, em que Rs é metil.

[00227] Modalidade 30. A composição da Modalidade 27, em que Rs é hidrogênio.

[00228] Modalidade 31. A composição de qualquer uma das Modalidades 27 a 30, em que X é oxigênio.

[00229] Modalidade 32. A composição de qualquer uma das

Modalidades 27 a 31, em que Z é oxigênio.

[00230] Modalidade 33. A composição de qualquer uma das

Modalidades 27 a 32, em que pelo menos um de R2-R6 é alquil.

[00231] Modalidade 34. A composição da Modalidade 33, em que pelo menos um de R2-R6 é metil.

[00232] Modalidade 35. A composição de qualquer uma das Modalidades 27 a 32, em que pelo menos um de R2-R6 é halogênio.

[00233] Modalidade 36. A composição da Modalidade 35, em que pelo menos um de R2-R6 é cloro.

[00234] Modalidade 37. A composição de qualquer uma das Modalidades 27 a 32, em que pelo menos um de R2-R6 é -CN, -OH, -NO₂, CF3, -CO2H, -NH2, ou alcoxi.

[00235] Modalidade 38. A composição da Modalidade 27, em que R₂ é alquil, cada um de Ri e R3-R8 é hidrogênio e X e Z são O.

[00236] Modalidade 39. A composição da Modalidade 38, em que R₂ é metil.

[00237] Modalidade 40. A composição da Modalidade 27, em que R₂ é

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 98/153 / 109 halogênio, cada um de Ri e R3-R8 é hidrogênio e X e Z são O.

[00238] Modalidade 41. A composição da Modalidade 40, em que R₂ é cloro.

[00239] Modalidade 42. A composição da Modalidade 27, em que R3 é alquil, cada um de Ri, R₂ e R4-R8 é hidrogênio e X e Z são O.

[00240] Modalidade 43. A composição da Modalidade 42, em que R3 é metil.

[00241] Modalidade 44. A composição da Modalidade 27, em que R3 é halogênio, cada um de Ri, R₂ e R4-R8 é hidrogênio e X e Z são O.

[00242] Modalidade 45. A composição da Modalidade 44, em que R3 é cloro.

[00243] Modalidade 46. A composição da Modalidade 27, em que R4 é alquil, cada um de

R1-R3 e Rs-Rs é hidrogênio e X e Z são O.

[00244] Modalidade 47. A composição da Modalidade 46, em que R4 é metil.

[00245] Modalidade 48. A composição da Modalidade 27, em que R4 é halogênio, cada um de R1-R3 e Rs-Rs é hidrogênio e X e Z são O.

[00246] Modalidade 49. A composição da Modalidade 48, em que R4 é cloro.

[00247] Modalidade 50. A composição da Modalidade 27, em que R5 é -CF3, cada um de

R1-R4 e Ró-Rs é hidrogênio e X e Z são O.

[00248] Modalidade 51. A composição da Modalidade 27, em que R5 é

-NH₂, cada um de

R1-R4 e Ró-Rs é hidrogênio e X e Z são O.

[00249] Modalidade 52. A composição da Modalidade 27, em que Ró é -CF3, cada um de

R1-R5 e Rj-Rs é hidrogênio e X e Z são O.

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[00250] Modalidade 53. A composição da Modalidade 27, em que Rô é -NH₂, cada um de

R1-R5 e R7-R8 é hidrogênio e X e Z são O.

[00251] Modalidade 54. A composição da Modalidade 2 em que o

ativador de lyn cinase é da fórmula: r⁵ z² em que: R¹ é H, halo, Ci^alquil,

C₂_6alquenil, C₂_ôalquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3. ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2_ôalquenil, C2_ôalquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3. ôcicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_ôalquenil, C2_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R² é H, halo, Ci-ealquil, C₂_ôalquenil, C₂_ôalquinil, Ci_ ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_ôalquenil, C₂_ôalquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, Cs-ôcicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 100/153 / 109 ealquil, Cz-óalquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R³ é H, halo, Ci_ ealquil, C2-ealquenil, C₂-ealquinil, Ci-ehaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3₆cicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2-ealquenil, C2-ealquinil, Ci-ehaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2-ealquenil, C2-ealquinil, Ci-ehaloalquil, Ci-ehidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁴ é H, halo, Ci-ealquil, C2-ealquenil, C₂-ealquinil, Ciôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, Cs-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cvecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 101/153

90/109

S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁵ é H, halo, Ci_ ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3₆cicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR^J. OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci_ óhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 102/153 / 109 ealquil, Cz-óalquenil, C₂-ôalquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁷ é H, Ci_6alquil, Ci_₆haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R⁸ é H, Ci_₆alquil, Ci_₆haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-ôalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-ôalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ôalquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; ou R^cle R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ciôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C2_6alquenil, C₂-ôalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-ôalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 103/153

92/109 heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Ci-óhaloalcoxi; ou R^c2 e R^d2juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi. Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, e Ci-óhaloalcoxi; Z¹ é O, S, ou NR⁹; R⁹ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN, ou NO2; Z² é O, S, ou NR¹⁰; R¹⁰ é H, OH, Ci.₆alcoxi, Ci_₆haloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN, ou NO₂; L¹ é O, S, ou NR¹¹; e R¹¹ é H, Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00252] Modalidade 55. A composição da Modalidade 2 em que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que: R², R³, e R⁴ são cada um, independentemente, H, halo, Ci-6alquil, Ciôhidroxialquil, ou Ci-óhaloalquil; R⁷ é H, Ci-6alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al; R⁸ is H, Ci_6alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al; R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 104/153 / 109 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, e Ci-ehaloalcoxi; ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, e Ci-ôhaloalcoxi; Z¹ é O ou S; Z² é O ou S; e L¹é O ou S; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00253] Modalidade 56. A composição da Modalidade 2 em que o

ativador de lyn cinase é da fórmula: R⁵ O em que: R²,

R³, R⁴, e R⁵ são, cada um, independentemente, H, F, Cl, CH3, SCH3, OCH3,

C(CH3)3, CH(CH3)₂, ou C₂H₅; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00254] Modalidade 57. A composição da Modalidade 2 em que o

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 105/153

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em que: R¹ é H, halo, Ci_6alquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, Cióhaloalquil, Ci^hidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que, cada um de Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2; R² é H, halo, Ci_ óalquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e

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S(O)2NR^c2R^d2; R³ é H, halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂_6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁴ é H, halo, Ci_ ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR². OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁵ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)₂NR^clR^dl,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 107/153 / 109

S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)₂R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ehaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R⁶ é H, halo, Ci_ ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2; R⁷ is H, Ci_

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 108/153 / 109 ₆alquil, Ci.6haloalquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, e Ci-ôhaloalcoxi; ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO2, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são, cada um, independentemente selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₂-6alquenil,

C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂. óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil e Ci-ôhaloalcoxi; ou R^c2 e R^d2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 109/153 / 109 halo, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Ci-óhaloalcoxi; Z¹ é O, S, ou NR⁹; R⁹ é H, OH, Ci_6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN ou NO2; Z² é O, S, ou NR¹⁰; R¹⁰ é H, OH, Cióalcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxi, heteroariloxi, CN ou NO2; L¹é O, S, ou NR¹¹; R¹¹ é H, Ci_6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C(O)R^bl, C(0)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl; R¹⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci_6alquil, C₂. ealquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(O)R^bl, C(0)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)2OR^el, P(O)OR^flOR^gl, ou Si(R^hl)3, em que cada um de Ci_6alquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C₂-6alkenyl, C₂-6alkynyl, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR^J. OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; R²⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci_6alquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(0)R^bl, C(0)NR^clR^dl, C(0)0R^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)₂OR^el, P(0)0R^fl0R^gl, ou Si(R^hl)3, em que, cada um de Ci_6alquil, C₂. ealquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₃-6cicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(0)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, COOR^j2. 0C(0)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e

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S(O)2NR^c2R^d2; cada R^el é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil; cada R^fl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, (Ci_6alcoxi)-Ci-6alquil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, cicloalquilalquil, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil; cada R^gl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil; e cada R^hl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, heteroarilalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00255] Modalidade 58. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 57 em que o agonista de TRPM8 é mentol, icilina, WS3 ou WS23.

[00256] Modalidade 59. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 57 em que o agonista de TRPM8 é mentol.

[00257] Modalidade 60. Uma composição compreendendo o Composto 102 e mentol.

[00258] Modalidade 61. Um método para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição de qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00259] Modalidade 62. Um método de tratamento da síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo

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100 / 109 administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição de qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00260] Modalidade 63. Um método de tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissomo, septicemia, um distúrbio trombótico ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição de qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00261] Modalidade 64. Um método de induzir o bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição de qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00262] Modalidade 65. Um método de prevenção da degeneração das células beta do pâncreas em um mamífero em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição de qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00263] Modalidade 66. Um método para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[00264] Modalidade 67. Um método de tratamento da síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[00265] Modalidade 68. Um método de tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia

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101 / 109 diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissomo, septicemia, um distúrbio trombótico ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[00266] Modalidade 69. Um método de induzir um bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de Lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[00267] Modalidade 70. Um método de prevenção da degeneração das células beta do pâncreas em um mamífero em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de Lyn cinase e um agonista de TRPM8.

[00268] Modalidade 71. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00269] Modalidade 72. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso no tratamento da síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição

[00270] Modalidade 73. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso no tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por

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102 / 109 proliferador de peroxissomo, septicemia, um distúrbio trombótico ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00271] Modalidade 74. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na indução do bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00272] Modalidade 75. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na prevenção da degeneração das células beta do pâncreas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00273] Modalidade 76. Um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 para utilização para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00274] Modalidade 77. Um ativador lyn cinase e um agonista de TRPM8 para uso no tratamento de síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00275] Modalidade 78. Um ativador de lyn cinase e agonista de TRPM8 para uso no tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia,

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103 / 109 um distúrbio trombótico, ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00276] Modalidade 79. Um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 para uso na indução do bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00277] Modalidade 80. Um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8 para uso na prevenção da degeneração das células beta pancreáticas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero de uma quantidade eficaz de qualquer uma ou mais das composições de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60.

[00278] Modalidade 81. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na preparação de um medicamento para redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso, ou níveis de depósito de gordura em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00279] Modalidade 82. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na preparação de um medicamento para tratamento da síndrome metabólica, Síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição

[00280] Modalidade 83. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na preparação de um medicamento para tratamento de hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil,

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104 / 109 doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissomo, septicemia, um distúrbio trombótico ou pancreatite em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00281] Modalidade 84. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na preparação de um medicamento para indução do bege de adipócitos em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00282] Modalidade 85. Uma composição de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 60 para uso na preparação de um medicamento para prevenção da degeneração das células beta do pâncreas em um mamífero em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

[00283] Para que a matéria aqui divulgada possa ser mais eficientemente compreendida, exemplos são fornecidos abaixo. Deve ser compreendido que esses exemplo são para fins ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitativos da matéria reivindicada de qualquer maneira. Por esses exemplos, reações de clonagem molecular, e outras técnicas padrão de DNA de recombinante, foram realizadas de acordo com os métodos descritos em Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2^a ed., Cold Spring Harbor Press (1989), usando reagentes comercialmente disponíveis, exceto onde percebido de outra forma.

Exemplos

Exemplo 1: Redução Progressiva da Glicose em Jejum

[00284] Este ensaio clínico de Fase 2a foi realizado nos EUA (103 indivíduos) e Coréia (27 sujeitos). Os sujeitos tinham 18-75 anos de idade, possuíam IMC de 20-40 kg/m², possuíam HbAlc glicosilado de 7 a 10%,

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105 / 109 eram ingênuos à metformina ou lavados com metformina e não foram expostos a outros agentes antidiabéticos nos 6 meses anteriores. Os sujeitos foram tratados com uma de quatro doses ativas (100 mg uma vez por dia (qd), 100 mg duas vezes por dia (bid), 200 mg qd ou 200 mg bid) de Composto 102 ou placebo durante 4 semanas após 3 semanas de execução de placebo. A Figura 1 mostra a redução progressiva da glicose plasmática em jejum (FPG). Os pesos corporais, como pontos finais secundários, foram medidos no Dia 1 e no Dia 29 e na visita de acompanhamento 1 semana após o término do tratamento, no Dia 35. Este estudo revelou melhorias estatisticamente significativas na perda de peso corporal ao longo do período de tratamento de 4 semanas. Em geral, todos os grupos de tratamento exibiram algum grau de perda de peso no Dia 29, mesmo queo não eram significativos. Além disso, todos os grupos, exceto para o grupo com oferta de 200 mg, apresentaram perda continuada 1 semana após o tratamento (Dia 35) em comparação com o Dia 29 (ver Figura 2). O efeito foi mais pronunciado nos sujeitos dos EUA e no grupo de dose de 100 qd.

[00285] O fato de a perda de peso ter continuado durante pelo menos 1 semana após o tratamento ter terminado, numa altura em que a droga deixou o corpo há muito tempo, é consistente com um mecanismo pelo qual o Composto 102 transforma o tecido adiposo branco em tecido adiposo “bege”, que é capaz de queimar energia e efetuar perda de peso. Espera-se que o estado transformado do tipo de tecido dure mais que a presença da droga.

Exemplo 2: Composto 102 Induz Expressão Genetica de Adipócitos Bege [00286] Células precursoras de adipócitos humanos isoladas de gordura abdominal subcutânea foram adquiridas à LaCell, LLC, New Orleans, La. As células foram semeadas e cultivadas até à confluência em DMEM/F12 com 10% de FBS inativado pelo calor. A diferenciação para adipócitos maduros foi induzida em meio composto por 70% de DMEM e 30% de DMEMF12 suplementado com 3% de FBS, 1 μΜ de dexametasona (Sigma D4902), 33

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106 / 109 μΜ de biotina (Sigma B4639), 100 nM de insulina (Sigma 15500), 20 μΜ de pantotenato (Sigma P5155), 5 μΜ de rosiglitazona (AK Scientific F325) e 500 μΜ de IB MX (Sigma 15879) por quatro dias. As células foram mantidas em meio composto por 70% de DMEM e 30% de DMEMF12 suplementado com 3% de FBS, 1 μΜ de dexametasona, 33 μΜ de biotina, 100 nM de insulina e 20 μΜ de pantotenato durante sete dias antes do tratamento experimental.

[00287] Preparou-se uma solução de 10 mM do Composto 102 em DMSO e diluiu-se para 60 μΜ ou 30 μΜ em meio de manutenção sem dexametasona para o tratamento celular. Em algumas experiências, as células foram tratadas com 20 μΜ de mentol (Sigma M2772).

[00288] O RNA total foi isolado a partir de culturas de adipócitos cultivadas em placas de 12 poços utilizeo kits Qiagen RNAeasy. A transcriptase reversa e a PCR foram conduzidas em uma reação com o iniciador reverso da PCR iniciando a síntese de cDNA usando Sistema SuperScript® III Platinum® One-Step Quantitative RT-PCR com Rox do Invitrogen (11745). Os conjuntos de sondas de iniciadores Taqman prédesignados foram adquiridos na Applied Biosystems para as seguintes sequências de transcrição humanas: UCP1 (Hs249211), PPARGCla (HS527078), PPARa (Hsl03110), CPTlb (Hs439777), e GLUT4/SLC2A4 (Hs380691). Aplicons foram projetados para abranger uma junção íntronexon para evitar a amplificação de sequências genômicas. Cada ensaio de RTPCR de amostra foi realizado em duplicado.

[00289] Como representado na Figura 3, os adipócitos humanos tratados com o Composto 102 experimentaram aumentos significativos, no dia 4, na expressão de vários genes associados ao surgimento de tecido adiposo branco. 1) UCP-1, que desencadeia a oxidação da gordura mitocondrial e está associada à diferenciação de adipócitos brancos em adipócitos beges; 2) GLUT4, aumenta a utilização da glicose e pode ser visto

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107 / 109 como resultado de “bege”; 3)Camitina palmitoiltransferase-Ib (CPT-lb), que é induzida durante o “início” e envolvida na oxidação da gordura nas mitocôndrias; 4) Lipase de Triglicerídeo Adiposo (ATGL), a enzima limitadora da taxa de lipólise; e 5) Receptor potencial transitório de melastatina 8 (TRPM8R).

[00290] Como representado na Figura 4, os marcadores de mRNA de GLUT4 de tecido adiposo bege e mRNA de UCP1 continuaram a aumentar ao longo do período de tratamento de 7 dias em adipócitos humanos de cultura primária.

[00291] Como representado na Figura 5, a expressão da proteína GLUT4 continuou a existir durante o período de tratamento de 7 dias em adipócitos humanos de cultura primária.

[00292] Como representado na Figura 6, a expressão da proteína UCP1 continuou a existir durante o período de tratamento de 7 dias em adipócitos humanos de cultura primária.

[00293] Como representado na Figura 7, o Composto 102 induziu a expressão dos ativadores PPARa e PGC-Ιβ da UCP1.

[00294] Como representado na Figura 8, o Composto 102 induziu a expressão do mRNA do receptor de mentol TRPM8.

[00295] O composto 102 é um ativador da via da cinase IRS1/PI3 (PI3K). PI3K produz PIP2, um fosfolipídeo de membrana que é necessário para a atividade do receptor TRPM8. Os seguintes inibidores foram utilizados para determinar o seu efeito na redução da expressão de UCP1 induzida pelo Composto 102 durante 4 dias: 1) um inibidor específico de PI3K, LY294002 (20 μΜ), 2) um inibidor de PKA, H89 (20 μΜ), e 3) um inibidor de TRPM8R, PBMC (20 nM). Todos os três inibidores reduziram o mRNA de UCP1 a níveis de controles não estimulados ou inferiores (ver, Figura 9). Estes resultados indicam que a atividade de PI3K, a atividade de PKA e a atividade do receptor TRPM8 são necessárias para a expressão de UCP1 após

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108 / 109 tratamento com o Composto 102.

[00296] Níveis elevados de proteína do tecido adiposo UCP-1 foram observados em camundongos db/db tratados por 3 semanas com o Compostol02 (100 mg/kg qd). O tecido adiposo foi coletado 4 horas após a última dose do Composto 102. A quantificação por densitometria a partir de 4 experiências separadas foi realizada para obter os valores mostrados na Figura 10 (painel a). Um Western blot representativo de 4 experiências separadas conduzidas é mostrado na Figura 10 (painel b). De acordo com os níveis aumentados de mRNA e proteína UCP-1 observados em adipócitos humanos primários, também foram observados níveis aumentados de proteína UCP-1 em camundongos tratados com o Composto 102.

[00297] Como representado na Figura 11, um inibidor de TRPM8 bloqueou a indução de UCP-1 do Composto 102, demonstreo que a ativação de lyn cinase induz UCP-1 através da ação de TRPM8.

[00298] A capacidade do mentol e do Composto 102 para induzir a UCP1 nos adipócitos foi também examinada. O tratamento com 30 μΜ de mentol (Cmaxsérico) e 30 μΜ de Composto 102 juntos elevou sinergicamente a expressão de UCP1 em níveis estimulados apenas pelo Composto 102 em um tratamento de 7 dias (ver Figura 12, painel a). O mentol sozinho não induziu expressão. Um aumento semelhante foi observado na expressão de GLUT4 queo o mentol foi adicionado ao Composto 102 (ver, Figura 12, painel b). O mentol duplica a indução de UCP1 e GLUT4 pelo Composto 102.

[00299] Como mostrado na Figura 13, o mentol por si só afeta a sensibilização à insulina ou o controle glicêmico em um teste oral de tolerância à glicose em roedores. Em contraste, o mentol potencializa a ação de sensibilização à insulina do Composto 102 num teste oral de tolerância à glicose de roedores.

[00300] Várias modificações da matéria descrita, além daquelas

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109 / 109 descritas aqui, serão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição anteriormente mencionada. Tais modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência (incluindo, mas não se limitando a, artigos de jornais, patentes US e não US, publicações de pedido de patente, publicações de pedido de patente internacional, números de acessão do gene bank, e semelhantes) citada no presente pedido está incorporada em sua totalidade neste documento por referência.

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:

um ativador lyn cinase, ou um sal farmaceuticamente aceitável; e um agonista de TRPM8.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

R¹ é um grupo alquil;

X é um halogênio;

Y é O, S ou NH;

Z é O ou S; e n é um número inteiro de 0 a 5 e m é 0 ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

R¹ é um grupo alquil;

X é um halogênio; e n é um número inteiro de 0 a 5 e m é 0 ou 1, em que m + n é menor ou igual a 5;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 122/153

2/18

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

NH

Me , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que X é um halogênio e m é um inteiro de 0 a 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

ci.

•0·

NH , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 123/153

3/18 cada um de Ri, R₂, R3, R4, R5, Ró, e R7 são, independentemente, um hidrogênio, alcoxi, alquil, alquenil, alquinil, aril, ariloxil, benzil, cicloalquil, halogênio, heteroaril, heterocicloalquil,

-CN, -OH, -NO₂, -CF3, -CO₂H, -CO₂alquil, ou -NH₂;

Rs é um alquil ou hidrogênio;

X é O, S, NH ou N-alquil; e

Z é O ou S;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

R¹ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C/OjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)₂NR^c2R^d2;

R² é H, halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 124/153

4/18 óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)₂NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)₂NR^clR^dl, em que cada um de Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R³ é H, halo, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-6alquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁴ é H, halo, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 125/153

5/18

S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)₂R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci_6alquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁵ é H, halo, Ci_6alquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci_6alquil, C2_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_6alquil, C₂_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘².

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 126/153

6/18

NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci_ óhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ehaloalquil, Ci_ ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_ óalquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, CN, NO₂, OR², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁷ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R⁸ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂_6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ci_ ôhaloalcoxi;

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 127/153

7/18 ou R^cl e R^dl juntamente com o átomo Ν ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci_6alquil, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Ci-óhaloalcoxi;

R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci_6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Cióhaloalcoxi;

ou R^c2 e R^d2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil com 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo heteroaril, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci_6alquil, Ci-6alcoxi,

Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil e Ci-óhaloalcoxi;

Z¹ é O, S, ou NR⁹;

R⁹ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO₂;

Z² é O, S, ou NR¹⁰;

R¹⁰ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO₂;

I?éO, S, ou NRⁿ;e

R¹¹ é H, Ci-6alquil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C(O)R^bl,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 128/153

8/18

C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

R², R³, e R⁴ são cada um, independentemente, H, halo, Ciôalquil, Ci-ôhidroxialquil, ou Ci-ôhaloalquil;

R⁷ é H, Ci_₆alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al;

R⁸ é H, Ci_₆alquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, ou C(O)OR^al;

Z¹ é O ou S;

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 129/153

9/18

Z² é O ou S; e

L¹ é O ou S;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

R², R³, R⁴, e R⁵ são cada um, independentemente, H, F, Cl,

CH₃, SCH₃, OCH₃, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂, ou C₂H₅; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

em que:

R¹ é H, halo, Ci-ealquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₃-6CÍeloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl,

NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)₂NR^clR^dl,

S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)₂R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 130/153

10/18 cada um de Ci-ealquil, Cz-óalquenil, Cz-óalquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C₃.6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, Cz-óalquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₃_ ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R² é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3-6CÍeloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C3-6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₃. ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'¹². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R³ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3-6CÍeloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, C3-6cicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 131/153

11/18 ealquil, Cz-óalquenil, C₂_ealquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁴ é H, halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, Ci-ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci_ealquil, C2-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Ci-ecicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ciealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C3ôcicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁵ é H, halo, Ci-ealquil, C2.ealquenil, C2.ealquinil, Ci_ óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci_ealquil, C2.ealquenil, C₂.ealquinil, Ci-óhaloalquil, Ci_ óhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci_ ealquil, C₂-ealquenil, C₂_ealquinil, Ci-óhaloalquil, Ci-óhidroxialquil, C3ecicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2,

Petição 870190100797, de 08/10/2019, pág. 132/153

12/18

NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

ou dois grupos adjacentes de R¹, R², R³, R⁴, e R⁵ podem se ligar para formar um grupo cicloalquil fundido ou heterocicloalquil fundido, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R⁶ é H, halo, Ci-ealquil, C2_6alquenil, C2-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, NO2, OR^al, SR^al, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, OC(O)R^bl, OC(O)NR^clR^dl, NR^clR^dl, NR^clC(O)R^bl, NR^clC(O)NR^clR^dl, NR^clC(O)OR^al, NR^clS(O)2NR^clR^dl, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, NR^clS(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl, em que cada um de Ci-ealquil, C2_6alquenil, C₂.6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Cióalquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C3ôcicloalquil, CN, NO₂, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR'‘². NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R^al, R^bl, R^cl, e R^dl são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil,

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13/18 heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-óalquenil, Cz-óalquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci_6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ciôhaloalcoxi;

R^a2, R^b2, R^c2, e R^d2 são cada um, independentemente, selecionados de H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilalquil, em que cada um de Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂_6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil ou heterocicloalquilalquil são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, NO₂, CN, amino, halo, Ci-ealquil, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil e Ciôhaloalcoxi;

Z¹ é O, S, ou NR⁹;

R⁹ é H, OH, Ci-6alcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil,

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14/18 ariloxil, heteroariloxil, CN ou NO₂;

Z² é O, S, ou NR¹⁰;

R¹⁰ é H, OH, Ci-ealcoxi, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, ariloxil, heteroariloxil, CN ou N0₂;

L¹ é O, S, ou NR¹¹;

R¹¹ é H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ehidroxialquil, C(O)R^bl, C(O)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, ou S(O)2NR^clR^dl;

R¹⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci-ealquil, C2. ealquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(O)R^bl, C(0)NR^clR^dl, C(O)OR^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)2OR^el, P(O)OR^flOR^gl, ou Si(R^hl)3, em que cada um de Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6aquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, N02, OR³², SR³², C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR‘^l2. NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2;

R²⁰⁰ é um grupo de proteção de hidroxil, Ci-ealquil, C2. ealquenil, C2-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C(0)R^bl, C(0)NR^clR^dl, C(0)0R^al, S(O)R^bl, S(O)NR^clR^dl, S(O)2R^bl, S(O)2NR^clR^dl, S(O)2OR^el, P(0)0R^fl0R^gl, ou Si(R^hl)3, em que cada um de Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Cióhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril e heteroaril, é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, Ci-ealquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, Ci-ôhaloalquil, Ciôhidroxialquil, Cs-ócicloalquil, aril, heteroaril, CN, N0₂, OR³², SR³², C(0)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, CCOjOR³², 0C(0)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2,

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15/18

cada R^el é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;

cada R^fl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, (Ci_6alcoxi)-Ci-6alquil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil, cicloalquilalquil, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil;

cada R^gl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil; e cada R^hl é, independentemente, H, Ci-ealquil, Ci-ôhaloalquil, Ci-ôhidroxialquil, C₂-6alquenil, C₂-6alquinil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o agonista de TRPM8 é mentol, icilina, WS3 ou WS23.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o agonista de TRPM8 é mentol.

15. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

0'

NH

Me ou um sal farmaceuticamente

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16/18 aceitável do mesmo, e o agonista de TRPM8 é mentol.

16. Método para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento da síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I, hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, distúrbio trombótico ou pancreatite, ou induzir o bege de adipócitos ou impedir a degeneração da célula beta pancreática num mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador lyn cinase e um agonista de TRPM8.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o ativador de lyn cinase e o agonista de TRPM8 estão presentes na mesma composição.

18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

Me ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o agonista de TRPM8 é mentol.

19. Método para reduzir os níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento da síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I, hipercolesterolemia, dislipidemia ou indução do bege de adipócitos ou prevenção da degeneração das células beta pancreáticas em um mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de lyn cinase e um agonista de TRPM8.

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17/18

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o ativador de lyn cinase e o agonista de TRPM8 estão presentes na mesma composição.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

0'

NH

22. Método de indução do bege de adipócitos ou prevenção da degeneração das células beta do pâncreas em um mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um ativador de Lyn cinase e um agonista de TRPM8.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o ativador de lyn cinase e o agonista de TRPM8 estão presentes na mesma composição.

24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o ativador de lyn cinase é da fórmula:

0'

NH

25. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento da síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I, hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado

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18/18 por proliferador de peroxissoma, septicemia, distúrbio trombótico ou pancreatite, ou induzir o bege de adipócitos ou impedir a degeneração da célula beta pancreática num mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.

26. Ativador de lyn cinase e agonista de TRPM8 para uso na redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento da síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I, hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, distúrbio trombótico ou pancreatite, ou induzir o bege de adipócitos ou impedir a degeneração da célula beta pancreática num mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz e qualquer uma ou mais das composições como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para uso na preparação de um medicamento para redução dos níveis de glicose no sangue, ganho de peso ou níveis de depósito de gordura, ou tratamento da síndrome metabólica, síndrome X, obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo II, diabetes tipo I, hipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronária, neuropatia diabética, lipodistrofia, retinopatia diabética, disfunção erétil, doença renal, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, distúrbio trombótico ou pancreatite, ou induzir o bege de adipócitos ou impedir a degeneração da célula beta pancreática num mamífero em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz da composição.