CN110785170A - 脂肪细胞的治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了包含lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的组合物，以及降低血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平；治疗代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病；治疗高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎；诱导脂肪细胞米色化；以及预防胰腺β细胞变性的方法。

Description

脂肪细胞的治疗
技术领域
本公开部分地涉及包含lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的组合物，并且涉及降低血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平；治疗代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病；治疗高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎；诱导脂肪细胞的米色化；和/或预防胰腺β细胞变性的方法，该方法通过施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂来进行。
发明背景
Lyn激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶src家族的一个成员，其主要在B淋巴样细胞和髓样细胞中表达(参见Briggs等，Biochemistry，2000，39，489-495)。Lyn激酶参与缺乏固有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体的信号转导。lyn激酶活性的活化是由IL-6刺激的CD45+骨髓癌细胞的增殖所必需的(参见Ishikawa等，Blood，2002，99，2172-2178)。lyn和fyn与糖蛋白VI的富脯氨酸结构域的缔合调控细胞内信号传导(参见Suzuki-Inoue等，J.Biol.Chem.，2002，277，21561-21566)。lyn/CD22/SHP-1路径在自身免疫中也很重要(参见Blasioli等，Curr.Dir.Autoimmun.，2002，5，151-160)。
肥胖、高血脂症和糖尿病已被证明在各种病症(包括例如动脉粥样硬化性心血管疾病)中起着因果作用，目前在西方社会的发病率中占相当大的比例。一种被称为“综合征X”或“代谢综合征”的人病症表现为葡萄糖代谢缺陷(例如胰岛素抵抗)、血压升高(即高血压)和血脂失衡(即异常血脂症)(参见Reaven，Annu.Rev.Med.，1993，44，121-131)。
多年来，人们一直认为只存在两种脂肪细胞：白色脂肪细胞，其来自脂肪前体，具有储存脂肪和产生激素的主要功能；以及棕色脂肪细胞，其源自肌肉前体，富含线粒体来燃烧脂肪从而产生非颤抖性产热能量。棕色脂肪细胞组织的存在与增强的胰岛素敏感性和能量消耗相关。与白色脂肪细胞相比，棕色脂肪细胞分泌一定水平的脂联素和抵抗素，其增强全身葡萄糖利用率。第三种脂肪细胞已经被发现：米色脂肪细胞，其基本上是已被诱导成类似于棕色脂肪细胞的能量燃烧细胞的白色脂肪细胞。一种治疗肥胖的方法可以是从白色脂肪细胞诱导产生米色脂肪细胞。棕色脂肪细胞与米色脂肪细胞的标志是产热基因的表达。然而，虽然棕色脂肪细胞在基础水平上表达这些基因，但是米色脂肪细胞被认为仅在激动剂(诸如肾上腺素肽或利钠肽)存在下表达所述基因。
目前市售的用于调节lyn激酶或管控葡萄糖水平升高的药物中，没有一种具有调节脂质、脂蛋白、胰岛素和血液中葡萄糖水平的普遍效用。因此，本领域显然需要具有这些效用中的一种或多种的化合物。此外，本领域显然需要开发在以下方面有效的较安全的药物：降低血清胆固醇、增加HDL血清水平、预防冠状动脉心脏病和/或治疗现有疾病，诸如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和其它受葡萄糖代谢和/或葡萄糖水平升高影响的疾病。
发明内容
本公开提供了组合物，其包含：lyn激酶活化剂或其药学上可接受的盐，和瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(TRPM8)激动剂。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000031
其中：R1为烷基；X为卤素；Y为O、S或NH；Z为O或S；并且n为0至5的整数，并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000032
其中：R1为烷基；X为卤素；并且n为0至5的整数，并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基并且n为0至5的整数。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000034
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000041
其中X为卤素，并且m为0至1的整数。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000042
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000043
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、苄基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-CO2H、-CO2烷基或-NH2；R8为烷基或氢；X为O、S、NH或N-烷基；并且Z为O或S。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000044
其中：R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、Rc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；R8为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Z1为O、S或NR9；R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；Z2为O、S或NR10；R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；L1为O、S或NR11；并且R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000081
其中：R2、R3和R4各自独立地为H、卤基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基；R7为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；R8为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Z1为O或S；Z2为O或S；并且L1为O或S。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000082
其中：R2、R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、CH3、SCH3、OCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2或C2H5。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000091
Figure BDA0002226380160000092
其中：R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRdRd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；Ra1、Rb1、Rd和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Ra2、Rb2、Re2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Z1为O、S或NR9；R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；Z2为O、S或NR10；R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；L1为O、S或NR11；R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；R100为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R200为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；每一Re1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；每一Rf1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；每一Rg1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；并且每一Rh1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，TRPM8激动剂为薄荷醇、冰素、WS 3或WS 23。在一些实施方案中，TRPM8激动剂为薄荷醇。
本公开还提供了降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的组合物，或包括施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
本公开还提供了治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的组合物，或包括施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
本公开还提供了治疗有需要的哺乳动物的高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的组合物，或包括施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
本公开还提供了诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的组合物，或包括施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
本公开还提供了预防胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的组合物，或包括施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
附图简述
图1显示在用化合物102治疗后空腹血浆葡萄糖(FPG)逐步降低。
图2显示在用化合物102治疗后1周体重持续减轻。
图3显示用化合物102治疗的人脂肪细胞在第4天经历了与白色脂肪组织米色化相关的几种基因的表达显著增加。
图4显示在原代培养的人脂肪细胞中，在7天的治疗时段内米色脂肪组织GLUT4rRNA和UCP1 mRNA持续增加。
图5显示在原代培养的人脂肪细胞(40倍放大倍数)中，在7天的治疗时段内GLUT4蛋白持续表达。
图6显示在原代培养的人脂肪细胞(40倍放大倍数)中，在7天的治疗时段内UCP1蛋白持续表达。
图7显示由化合物102的治疗引起的对UCP1活化剂PPARα和PGC-1β的诱导。
图8显示由化合物102的治疗诱导的TRPM8薄荷醇受体mRNA的表达。
图9显示由PI3Ki、PKAi和TRPM8Ri引起的化合物102诱导的UCP1水平的降低。
图10(图板a)显示在用化合物102(100mg/kg qd)治疗3周的db/db小鼠中观察到的UCP-1脂肪组织蛋白质水平的测密术定量；图10(图板b)显示相应的蛋白质印迹(Westernblot)。
图11显示用TRPM8抑制剂可阻断化合物102对UCP-1的诱导。
图12(图板a和图板b)显示薄荷醇本身并不诱导“米色化”效应，而是会增强化合物102在培养的原代人脂肪细胞中对米色化的诱导。
图13显示，薄荷醇本身确实在啮齿类动物口服葡萄糖耐量测试中影响胰岛素增敏或血糖控制，然而薄荷醇在啮齿类动物口服葡萄糖耐量测试中增强化合物102的胰岛素增敏作用。
发明详述
除非上下文另有明确指示，否则如本文所用术语“一个/种(a或an)”意指“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。
如本文所用术语“约”意味着数值是近似值，并且小的变化不会显著影响所公开实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有指示，否则“约”意味着数值可以变化±10％，并且仍然在所公开实施方案的范围内。
如本文所用术语“烷氧基”意指具有1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等等。在一些实施方案中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子，长度为1至8个碳原子，长度为1至6个碳原子，长度为1至4个碳原子，长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。烷氧基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基团。烷基可含有1至20个、2至20个、1至10个、2至10个、1至8个、2至8个、1至6个、2至6个、1至4个、2至4个、1至3个或2个或3个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2，2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等等。烷基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、乙烯基、烯丙基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等等。在一些实施方案中，烯基链的长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。烯基的双键可与另一不饱和基团不共轭或共轭。烯基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基等等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。炔基的三键可与另一不饱和基团不共轭或共轭。炔基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生动物、家畜和农场动物。
如本文所用术语“芳基”意指单环、双环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)芳香族烃。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、甲苯基、芴基、薁基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基等等。芳基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“芳氧基”意指-O-芳基，其中芳基如本文所定义。芳氧基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。芳氧基的芳基环可为单环，其中该环包含6个碳原子，在本文中称作“(C6)芳氧基。”
如本文所用术语“苄基”意指-CH2-苯基。
如本文所用术语“碳环”意指5元或6元饱和或不饱和环，其任选地含有O、S或N原子作为环的一部分。碳环的实例包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1，3-二烯、苯基和本文所列举的杂环中的任一种。
如本文所用术语“羰基”为具有式-C(O)-的二价基团。
如本文所用术语“载体”意指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。药物载体也可以是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用术语“化合物”意指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所用术语“包含(comprising)”(和包含(comprising)的任一形式，诸如“包含(comprise、comprises和comprised)”)、“具有(having)”(和具有(having)的任一形式，诸如“具有(have和has)”)、“包括(including)”(和包括(including)的任一形式，诸如“包括(includes和include)”)或“含有(containing)”(和含有(containing)的任一形式，诸如“含有(contains和contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
如本文所用术语“环烷基”意指含有至多20个成环碳原子的非芳香族环状烃，包括环化烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环或多环环体系，诸如稠合环体系、桥接环体系和螺环体系。在一些实施方案中，多环环体系包括2、3或4个稠合环。环烷基可含有3至15个、3至10个、3至8个、3至6个、4至6个、3至5个，或5个或6个成环碳原子。环烷基的成环碳原子可任选地被氧代或硫离子基取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降菔基、降蒈基、金刚烷基等等。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(与环烷基环具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等等的苯并或噻吩基衍生物(例如2，3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤基”和“Hal”的含义涵盖氟基、氯基、溴基和碘基。
如本文所用术语“杂芳基”意指具有至多20个成环原子(例如C)且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)(诸如硫、氧或氮)的芳香族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，所述杂原子成环原子中的每一个均独立地为硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子，或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基含有2至14个碳原子、2至7个碳原子、2至5个碳原子，或5个或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子，或1或2个杂原子。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环)体系。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(例如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡唑基、吲嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基，苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、呸啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋呫基、吩噁嗪基、吡嗪基、噻吩基(phienyl)等等。适宜的杂芳基包括1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、5-氨基-1，2，4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、3-氨基-1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。杂芳基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“杂环(heterocycle或heterocyclic ring)”意指5至7元单环或双环或7至10元双环杂环体系，该杂环体系中的任一个环均可以是饱和或不饱和的，并且该杂环体系由碳原子和1至3个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且该杂环体系包括其中上面定义的杂环中的任一种与苯环稠合的任何双环基团。特别有用的是含有一个氧或硫、一至三个氮原子，或一个氧或硫与一个或两个氮原子的组合的环。该杂环可以在任一杂原子或碳原子处连接，从而产生稳定的结构。杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮呯基、氮呯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
如本文所用术语“杂环烷基”意指具有至多20个成环原子的非芳香族杂环，包括环化烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子由诸如O、N或S原子的杂原子替代。杂环烷基可为单环或多环(例如稠合环、桥接环或螺环体系)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至14个成环原子、3至7个成环原子，或5个或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子，或1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并-1，4-二噁烷基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、吡咯烷-2-酮-3-基等等。另外，杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧代或硫离子基取代。例如，成环S原子可被1或2个氧代取代(形成S(O)或S(O)2)。对于另一实例，成环C原子可被氧代取代(形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳香族杂环稠合(与非芳香族杂环具有共同的键)的芳香族环的部分，包括但不限于杂环的吡啶基、硫代苯基、酞酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基和苯并衍生物，诸如吲哚烯、异吲哚烯、异吲哚啉-1-酮-3-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基、5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基和3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧代或硫离子基取代。杂环烷基可以是未取代的或可被一个或两个适宜取代基取代。
如本文所用术语“烃基”意指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基的单价基团，其任选地被一或两个适宜取代基取代。在一些实施方案中，烃基的烃链的长度为1至6个碳原子，在本文中称作“(C1-C6)烃基。”
如本文所用术语“个体”或“患者”可互换使用，其意指任一动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物(诸如人)。
如本文所用短语“有需要的”意味着动物或哺乳动物已被鉴定为需要特定的方法或治疗。在一些实施方案中，该鉴定可以通过任何诊断手段来进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能有需要。
如本文所用短语“1至5的整数”意指1、2、3、4或5。
如本文所用术语“哺乳动物”意指啮齿类动物(即，小鼠、大鼠或天竺鼠)、猴、猫、狗、母牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用术语“调节”是指蛋白质的表达和/或活性的变化。在一个说明性实施方案中，“调节”是指蛋白质的表达和/或活性的增加或降低。
如本文所用术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中的成环原子的数量，其中成环原子的数量是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的实例，并且噻吩是5元杂芳基环的实例。
如本文所用短语“任选地被取代的”意味着取代是任选的，并因此包括未取代和取代的原子和部分。“被取代的”原子或部分指示指定原子或部分上的任何氢均可以用从指定取代基中选择的取代基来替代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基被任选地取代，那么碳原子上的3个氢原子可以被取代基替代。
如本文所用短语“药学上可接受的”意指那些在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”意指已被联邦或州政府的监管机构批准，或在美国药典或其它公认的药典中被列出可供动物、尤其是人使用。
如本文所用短语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于酸性或碱性基团的盐。自然界中的碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐即为含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸、硫代硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、硼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、碳酸氢盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐(napsydisylate)、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、正磷酸盐、三氟乙酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸之外，包括氨基部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。此类盐的实例包括但不限于碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、铵、钠、锂、锌、钾和铁盐。本发明还包括本文所述化合物的季铵盐，其中该化合物具有一个或多个叔胺部分。
如本文所用术语“苯基”意指-C6H5。苯基可以是未取代的或可被一个、两个或三个适宜取代基取代。
如本文所用术语“预防(prevention或preventing)”意指降低获得特定疾病、病状或病症的风险。
如本文所用短语“适宜取代基”或“取代基”意指不会使本文所述化合物或可用于制备所述化合物的中间体的合成或药物效用无效的基团。适宜取代基的实例包括但不限于：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C5-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6芳氧基、-CN、-OH、氧代、卤基、卤代烷基、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NH(C6芳基)、-N(C5-C6芳基)2、-CHO、-CO(C1-C6烷基)、-CO((C5-C6)芳基)、-CO2((C1-C6)烷基)和-CO2((C5-C6)芳基)。本领域技术人员可以基于本文所述化合物的稳定性以及药理学和合成活性容易地选择适宜取代基。
如本文所用短语“治疗有效量”意指引发研究者、兽医、医生或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的生物学或药物响应的活性化合物或药剂的量。治疗效应取决于所治疗的病症或所需的生物学效应。因此，治疗效应可以是与病症相关的症状的严重性的降低和/或病症进展的抑制(部分或完全)，或者改善的治疗、愈合、病症或副作用的预防或消除，或者病症的至少一种副作用的改善或减轻。引发治疗响应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量也可以基于监测受试者对治疗的响应来确定。
如本文所用术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗措施，其中目的是减缓(减轻)不期望的生理病状、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状减轻；病状、病症或疾病的程度减小；病状、病症或疾病的状态稳定(即，不恶化)；病状、病症或疾病发作延迟或进展减缓；病状、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是总体)，无论可检测到还是不可检测到；至少一个可测量的身体参数的改善，患者不一定能辨别；或病状、病症或疾病的改进或改善。治疗可以包括引发临床上显著的响应而没有过量水平的副作用。治疗还可以包括与在不接受治疗的情况下所预期的存活期相比延长存活期。
本公开的化合物在本文是通过它们的化学结构和/或化学名称来识别。倘若化合物通过化学结构与化学名称二者来提及，且化学结构和化学名称相冲突，则化学结构决定该化合物的身份。
在本说明书的各个地方，化合物的取代基可能是以组或按范围公开的。特别意图本发明包括此类组和范围的成员的每一和每个单独子组合。例如，术语“C1-6烷基”特别旨在单独地公开线性和/或支化的甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现一次以上的化合物，每个变量可以是选自定义该变量的马库什组(Markush group)的不同部分。例如，当描述具有同时存在于同一化合物中的两个R基团的结构时，则所述两个R基团可以代表选自针对R所定义的马库什组的不同部分。在另一实例中，当任选多个取代基以这种形式例如
Figure BDA0002226380160000241
指定时，则应理解取代基R可以在环上出现“s”次，并且R在每次出现时可以是不同的部分。进一步地，在上述实例中，当变量T1被定义为包括氢时，诸如当T1是CH2、NH等时，任何H都可以被取代基替代。
应进一步了解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单一实施方案中以组合提供。相反，为了简洁起见，在单一实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独提供或以任一适宜子组合提供。
应理解，本公开涵盖在适用的情况下使用本公开化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体以及它们的混合物。另外，应理解，本公开化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物落在本公开的范围内。作为非限制性实例，混合物可以是外消旋物，或者混合物可以包含不相等比例的一种特定立体异构体与另一种特定立体异构体。另外，所述化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则预期所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)都包括在本公开的范围内。含有不对称取代的碳原子的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成来进行。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本公开考虑了所有此类稳定异构体。所述化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本公开的范围内，并且可以以异构体的混合物形式或以分离的异构体形式分离。如果能够发生立体异构现象或几何异构现象的化合物以其结构或名称被指定，而没有提及具体的R/S或顺式/反式构型，则意图考虑了所有此类异构体。
化合物外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任何一种来进行，所述方法包括例如使用手性拆分酸进行分级重结晶，所述手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜拆分剂包括但不限于光学活性酸，诸如D形式和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸，以及各种光学活性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括但不限于立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等等。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。本领域技术人员可以确定适宜的洗脱溶剂组合物。
化合物也可包括互变异构体形式。互变异构体形式是由单键与毗邻双键的交换以及伴随而来的质子迁移产生的。互变异构体形式包括质子异变的互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子异变的互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-酰亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环状形式，其中质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置，所述杂环体系包括但不限于1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可以是平衡的或者可以通过适当的取代在空间上锁定成一种形式。
化合物也包括水合物和溶剂合物，以及无水和非溶剂化形式。
化合物也可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐基本上是分离的。部分分离可以包括例如富含本公开化合物的组合物。基本分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％，或至少约99重量％的本公开化合物或其药学上可接受的盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域的常规方法。
尽管所公开的化合物是适宜的，但也可以在所述化合物中并入其它官能团，以期得到类似的结果。具体而言，预计硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的性质。芳香族环之间的距离可影响化合物的几何型式，并且该距离可以通过并入不同长度的脂肪族链来改变，所述脂肪族链可以任选被取代或者可以包含氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有另外原子的替代物替代酰胺键来改变。因此，用二羰基替代羰基改变了单体之间的距离和二羰基单元采用该两个羰基部分的反排列的倾向，并且改变了化合物的周期性。焦蜜石酸酐代表简单酰胺连键的另一种替代物，其可以改变化合物的构象和物理性质。现代固相有机化学方法(E.Atherton和R.C.Sheppard，Solid PhasePeptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现在允许合成分子量接近5,000道尔顿(Dalton)的均相分散化合物。其它取代型式也同样有效。
本文所述化合物还包括称作前药的衍生物，所述衍生物可以通过修饰化合物中存在的官能团，使得修饰物在常规操作中或在体内被裂解成母体化合物来制备。前药的实例包括这样的本文所述的化合物，其含有一个或多个附接至化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的分子部分，并且当施用于患者时，其在体内裂解从而分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本文所述化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用在T.Higuchi等，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series的第14卷以及Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中有论述，这两篇文献以引用方式整体并入本文。
含有胺官能团的化合物也可以形成N-氧化物。本文提到的含有胺官能团的化合物也包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的实例包括叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂(诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸))处理相应的胺来形成(参见AdvancedOrganic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience)。
本公开提供了组合物，其包含一种或多种lyn激酶活化剂或其药学上可接受的盐，和TRPM8激动剂。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000271
其中：R1为烷基；X为卤素；Y为O、S或NH；Z为O或S；并且n为0至5的整数，并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
在一些实施方案中，烷基为甲基并且n为1。在一些实施方案中，卤素为氯且m为1。在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Z为O。在一些实施方案中，R1为甲基，Y为O，Z为O，n为1，并且m为0。在一些实施方案中，R1在间位。在一些实施方案中，X为氯，Y为O，Z为O，n为0，且m为1。在一些实施方案中，X在间位。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000281
其中：R1为烷基；X为卤素；并且n为0至5的整数，并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
在一些实施方案中，烷基为甲基并且n为1。在一些实施方案中，卤素为氯且m为1。在一些实施方案中，R1为甲基，n为1，并且m为0。在一些实施方案中，R1在间位。在一些实施方案中，X为氯，n为0，且m为1。在一些实施方案中，X在间位。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基并且n为0至5的整数。
在一些实施方案中，R1为甲基，n为1。在一些实施方案中，R1在间位。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000291
其中X为卤素，并且m为0至1的整数。在一些实施方案中，X为氯基且m为1。在一些实施方案中，X在间位。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000292
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000293
Figure BDA0002226380160000301
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000302
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、苄基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-CO2H、-CO2烷基或-NH2；
R8为烷基或氢；
X为O、S、NH或N-烷基；并且
Z为O或S。
在一些实施方案中，R8为烷基。在一些实施方案中，R8为甲基。在一些实施方案中，R8为氢。在一些实施方案中，X为氧。在一些实施方案中，Z为氧。在一些实施方案中，R2-R6中的至少一个为烷基。在一些实施方案中，R2-R6中的至少一个为甲基。在一些实施方案中，R2-R6中的至少一个为卤素。在一些实施方案中，R2-R6中的至少一个为氯基。在一些实施方案中，R2-R6中的至少一个为-CN、-OH、-NO2、-CF3、-CO2H、-NH2或烷氧基。在一些实施方案中，R2为烷基，R1和R3-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为卤素，R1和R3-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R2为氯基。在一些实施方案中，R3为烷基，R1、R2和R4-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为卤素，R1、R2和R4-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R3为氯基。在一些实施方案中，R4为烷基，R1-R3和R5-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为卤素，R1-R3和R5-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R4为氯基。在一些实施方案中，R5为-CF3，R1-R4和R6-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R5为-NH2，R1-R4和R6-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R6为-CF3，R1-R5和R7-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。在一些实施方案中，R6为-NH2，R1-R5和R7-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000311
其中：
R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
R8为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Z1为O、S或NR9；
R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
Z2为O、S或NR10；
R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
L1为O、S或NR11；并且
R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000361
其中：
R2、R3和R4各自独立地为H、卤基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基；
R7为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；
R8为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Z1为O或S；
Z2为O或S；并且
L1为O或S。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000371
其中：R2、R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、CH3、SCH3、OCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2或C2H5。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
或R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Z1为O、S或NR9；
R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
Z2为O、S或NR10；
R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
L1为O、S或NR11；
R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
R100为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R200为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRdRd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
每一Re1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
每一Rf1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
每一Rg1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；并且
每一Rh1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，lyn激酶活化剂为具有下式的化合物：
Figure BDA0002226380160000441
该化合物也称为5-(间-甲苯基氧基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
在一些实施方案中，TRPM8激动剂为薄荷醇、冰素、WS 3或WS 23。在一些实施方案中，TRPM8激动剂为薄荷醇。冰素(CAS 36945-98-9)也称为3-(2-羟基苯基)-6-(3-硝基苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，并且具有下式：
WS 3(CAS 39711-79-0)也称为N-乙基-2-异丙基-5-甲基环己烷羧酰胺，并且具有下式：
Figure BDA0002226380160000443
WS 23(CAS 51115-67-4)也称为N，2，3-三甲基-2-丙烷-2-基丁酰胺，并且具有下式：
Figure BDA0002226380160000451
在一些实施方案中，多于一种TRPM8激动剂可与一种或多种lyn激酶活化剂一起使用。
在一些实施方案中，组合物包含化合物102和薄荷醇。在一些实施方案中，组合物中不存在其它活性成分。
在一些实施方案中，本文所述的组合物为药物组合物并且包含药学上可接受的载体、媒剂、稀释剂或赋形剂。
应理解，所述化合物仅仅具有说明性，且并非意图将权利要求的范围仅限于那些化合物。
本文所述化合物可以通过本领域普通技术人员已知的例如描述于美国专利号3,922,345和4,080,454中的标准有机化学技术合成，所述专利各自以引用方式整体并入本文。
本文所述化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及对适当保护基团的选择。保护基团的化学作用可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)中，该文献以引用方式整体并入本文。适宜羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、甲氧基甲基醚(MOM)、四氢吡喃基醚(THP)、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基醚(TBDPS)、乙酸酯等等。
本文所述的组合物含有治疗有效量的一种或多种所述lyn激酶活化剂和一种或多种TRPM8激动剂(诸如薄荷醇)，以及用于为患者提供所需的施用形式的适宜量的药学上可接受的媒剂。
媒剂包括但不限于与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。此类药物媒剂可以是诸如水和油的液体，包括石油、动物、植物或合成来源的液体，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。药物媒剂可以是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当施用于患者时，化合物和药学上可接受的媒剂优选是无菌的。当化合物静脉内施用时，水是适宜媒剂。生理盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可以用作特别是用于可注射溶液的液体媒剂。适宜药物媒剂还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂，或pH值缓冲剂。
本发明组合物可以采用以下形式：溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、球丸、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮液或任何其它适合使用的形式。在一些实施方案中，药学上可接受的媒剂是胶囊(参见例如美国专利号5,698,155)。适宜药物媒剂的其它实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.R.Gennaro(编者)Mack Publishing Co中有描述。
所述化合物可以与以下物质一起包含在此类制剂中：药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒剂、水溶性媒剂、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等等。药物组合物还可以包含适宜的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(诸如聚乙二醇)。在一些实施方案中，本文所述化合物可与包括但不限于以下的剂一起使用：外用止痛剂(例如利多卡因(lidocaine))、屏障装置(例如GelClair)或冲洗剂(例如Caphosol)。
适宜组合物包括但不限于经口用非吸收型组合物。适宜组合物还包括但不限于生理盐水、水、环糊精溶液和pH值3-9的缓冲溶液。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐可与许多赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH值3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH值5)、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(pH值7.0)、0.9％生理盐水和1.2％生理盐水及其任一组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，可以将制剂冻干成固体，并在使用前用例如水重构。
当施用于人时，所述化合物可以是无菌的。当静脉内施用化合物时，水是适宜载体。生理盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可以用作特别是用于可注射溶液的液体载体。适宜药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如果需要，本发明组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH值缓冲剂。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制成适于施用于人的药物组合物。通常，化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包括局部麻醉剂(诸如利多卡因)，以减轻注射部位的疼痛。一般地，各成分是以单位剂量形式分开或混合在一起，例如，作为干燥冻干粉末或无水浓缩物置于气密密封容器(诸如标明活性剂量的安瓿或囊袋)中来提供。倘若化合物要通过输注施用，则可以用例如含有无菌药物级水或生理盐水的输注瓶对所述化合物进行分配。倘若化合物要通过注射施用，则可以提供注射用无菌水或生理盐水的安瓿，以便可以在施用前混合各成分。
药物组合物可以呈单位剂量形式。在这种形式中，组合物可以分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制品，该包装含有离散量的制品，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
在一些实施方案中，组合物可以呈液体形式，其中活性剂(即本文公开的表面两亲性聚合物或低聚物之一)以溶液、悬浮液、乳液或溶液/悬浮液的形式存在。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶的形式。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。在其它实施方案中，组合物呈膏剂的形式。
适宜防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基吡啶鎓氯化物；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯基乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
需要时，组合物中可以任选地包含一种或多种稳定剂以增强化学稳定性。适宜稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，诸如例如钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包含适量的EDTA或其盐(例如二钠盐)，以络合过量的钙离子，并防止储存期间形成凝胶。EDTA或其盐可适宜地以约0.01％至约0.5％的量包含在其中。在含有除EDTA以外的防腐剂的那些实施方案中，EDTA或其盐、更具体地EDTA二钠可以约0.025重量％至约0.1重量％的量存在。
组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。适宜抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯基乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其它剂。此类防腐剂通常以约0.001重量％至约1.0重量％的水平使用。
在一些实施方案中，所述化合物可以利用可接受的增溶剂至少部分地增溶。某些可接受的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，可接受的二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400(PEG-400))和二醇醚也可以如此。
用于溶液和溶液/悬浮液组合物的适宜增溶剂是环糊精。适宜环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精和二乙基-β-环糊精)、羟烷基环糊精(例如羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如羧甲基-β-环糊精)、磺基烷基醚环糊精(例如磺基丁基醚-β-环糊精)等等。环糊精的应用已在Rajewski等，J.Pharm.Sciences，1996，85，1155-1159中有综述。可接受的环糊精可以任选地以约1mg/ml至约200mg/ml、约5mg/ml至约100mg/ml或约10mg/ml至约50mg/ml的浓度存在于组合物中。
在一些实施方案中，组合物任选地含有悬浮剂。例如，在其中组合物是水性悬浮液或溶液/悬浮液的那些实施方案中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物(诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素)和水不溶性聚合物(诸如交联的含羧基聚合物)。然而，在一些实施方案中，组合物不含大量固体微粒状物质(无论是抗微生物聚合物或低聚物活性剂、赋形剂还是二者)，因为固体微粒物质(如果存在)会导致受治疗的眼睛的不适和/或刺激。
组合物中可以包含一种或多种可接受的pH值调节剂和/或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲剂是以将组合物的pH值维持在可接受的范围内所需的量包含在其中的。
组合物中可以任选地包含一种或多种可接受的表面活性剂，诸如非离子表面活性剂或共溶剂，以增强组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其它目的。适宜非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如
Figure BDA0002226380160000501
F-68、F84和P-103)；环糊精；或者本领域技术人员已知的其它剂。通常，此类共溶剂或表面活性剂在组合物中的使用水平为约0.01重量％至约2重量％。
组合物中也可以任选地包含一种或多种润滑剂以促进流泪或作为“干眼病”药物。此类剂包括但不限于聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。应理解，流泪的促进在本发明中只有在流泪天然有缺陷的情况下才是有益的，以恢复泪液的正常分泌程度。倘若发生过量流泪，则可以减少组合物在眼睛中的停留时间。
可以将本文所述化合物配制成用于通过注射(例如通过团注或连续输注)进行非经肠施用。所述化合物可以通过连续皮下输注在约15分钟至约24小时的时段内施用。注射用制剂可以以诸如置于添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂量形式提供。所述组合物可以采取此类在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一些实施方案中，注射剂呈皮下或肌内注射的短效、储库或植入物和球丸形式。在一些实施方案中，非经肠剂量形式呈溶液、悬浮液、乳液或干粉的形式。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制成适于静脉内施用于人的药物组合物。通常，用于静脉内施用的化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包括局部麻醉剂(诸如利多卡因)，以减轻注射部位的疼痛。一般地，所述成分是以单位剂量形式分开或混合在一起，例如，作为干燥冻干粉末或无水浓缩物置于气密密封容器(诸如标明活性剂量的安瓿或囊袋)中来提供。倘若化合物要通过输注施用，则可以用例如含有无菌药物级水或生理盐水的输注瓶对所述化合物进行分配。倘若化合物通过注射施用，则可以提供注射用无菌水或生理盐水的安瓿，以便所述成分可以在施用前混合。
也可以将本文所述化合物配制成储库型制品。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或肌内注射施用。储库型注射可以以约1个月至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，所述化合物可以用适宜聚合物或疏水材料配制(例如配制为在可接受油中的乳液)或用离子交换树脂配制，或者配制为略溶性衍生物，例如配制为略溶性盐。
在一些实施方案中，所述组合物可以经口施用。例如，用于经口递送的组合物可以呈片剂、菱形片、水性或油性悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳液剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。经口施用的组合物可以含有一种或多种任选的剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；矫味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制品。此外，倘若为片剂或丸剂形式，组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于经口施用的化合物。在这些后面的平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸入，所述驱动化合物膨胀以通过孔隙置换所述药剂或药剂组合物。与立即释放制剂的突释分布相反，这些递送平台可以提供基本零级递送分布。也可以使用延时材料，诸如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。经口用组合物可以包括标准媒剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类媒剂可以是药物级的。
对于经口施用，本文所述化合物可以通过将所述化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合来配制。此类载体使得所述化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、乳液剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂、球丸、粉剂、颗粒剂、浆液、菱形片、水性或油性悬浮液等等，以供待治疗患者经口摄入。用于经口使用的药物制品可通过例如如下方式获得：添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并在添加适宜助剂(如果需要)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣片芯。适宜赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制品，例如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，则可以添加崩解剂，诸如但不限于交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
经口施用的组合物可以含有一种或多种任选的剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；矫味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制品。此外，倘若为片剂或丸剂形式，所述组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于经口施用的化合物。经口用组合物可以包括标准媒剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类媒剂适宜地是药物级的。
糖衣片芯可配备有适宜包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，所述浓缩的糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣片包衣中，以便鉴别或使不同的活性化合物剂量组合特征化。
可经口使用的药物制品包括但不限于由明胶制成的推合式胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推合式胶囊可含有活性成分与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适宜液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。另外，可以添加稳定剂。
对于经颊施用，组合物可以采用诸如以常规方式配制的片剂或菱形片的形式。
在一些实施方案中，化合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，见上文；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger等，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也参见Levy等，Science，1985，228，190；During等，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等，J.Neurosurg.，1989，71，105)。在又一实施方案中，可以将控制释放系统置于本文所述化合物的靶(例如肝脏)附近，因此只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，见上文，第2卷，第115-138(1984))。可以使用Langer，Science，1990，249，1527-1533综述中讨论的其它控制释放系统。
在一些实施方案中，本文所述化合物可以在囊泡、特别是脂质体中递送(参见Langer，Science，1990，249，1527-1533；Treat等，Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，同上，第317-327页；参见一般来说同上)。
对于吸入施用，本文所述化合物可以通过使用适宜推进剂(诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体)，以气溶胶喷雾呈送形式从加压包装或喷雾器中递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量量的阀门来确定。可以将用于吸入器或吹入器的诸如明胶的胶囊和药筒配制成含有所述化合物和适宜粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
也可以将本文所述化合物配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)。也可以将本文所述化合物配制成阴道组合物，诸如阴道霜剂、栓剂、子宫托、阴道环和宫内节育器。
在经皮施用中，可以将化合物施加至硬膏剂中，或者可以通过经皮的治疗系统施用化合物，所述治疗系统因此被提供给生物体。在一些实施方案中，所述化合物以霜剂、溶液、粉剂、流体乳液、流体悬浮液、半固体、膏剂、糊剂、凝胶、胶冻剂和泡沫剂存在，或者存在于含有任一种所述剂型的贴剂中。
lyn激酶活化剂在本文公开的特定病症或病状的治疗中有效的量将取决于病症或病状的性质，并且可以通过标准临床技术来确定。另外，可以任选地利用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量还将取决于施用途径和疾病或病症的严重性，并且应根据从业者的判断和每一患者的情况来决定。然而，用于经口施用的适宜剂量范围一般为每千克体重约0.001毫克至200毫克化合物。在一些实施方案中，经口用剂量为每千克体重约0.01毫克至约70毫克、每千克体重约0.1毫克至约50毫克、每千克体重约0.5毫克至约20毫克、每千克体重约1毫克至约10毫克或每千克体重约5毫克化合物。本文所述的剂量是指施用的总量；也就是说，如果施用一种以上的化合物，则剂量对应于所施用化合物的总量。经口用组合物可以含有10重量％至95重量％的活性成分。
静脉内(i.v.)施用的适宜剂量范围为每千克体重约0.01毫克至约100毫克、每千克体重约0.1毫克至约35毫克以及每千克体重约1毫克至约10毫克。鼻内施用的适宜剂量范围通常为约0.0l pg/kg体重至约1 mg/kg体重。栓剂一般含有每千克体重约0.01毫克至约50毫克的化合物，并且包含在约0.5重量％至约10重量％范围内的活性成分。皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮施用或吸入施用的推荐剂量在每千克体重约0.001毫克至约200毫克的范围内。用于外用施用的化合物的适宜剂量在约0.001毫克至约1毫克的范围内，这取决于化合物施用的面积。有效剂量可以从体外或动物模型测试系统得出的剂量响应曲线外推而来。此类动物模型和系统在本领域是众所周知的。
TRPM8激动剂在本文公开的特定病症或病状的治疗中有效的量将取决于病症或病状的性质，并且可以通过标准临床技术来确定。另外，可任选性地利用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量还将取决于施用途径和疾病或病症的严重性，并且应根据从业者的判断和每一患者的情况来决定。然而，施用TRPM8激动剂的适宜剂量范围一般为约0.01μM至约200μM、约0.1μM至约150μM、约1μM至约100μM、约5μM至约50μM、约10μM至约40μM、约15μM至约35μM或约20μM至约30μM。在一些实施方案中，施用TRPM8激动剂的适宜剂量为约0.1μM、约1μM、约5μM、约10μM、约15μM、约20μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM、约100μM、约105μM、约110μM、约115μM、约120μM、约125μM、约130μM、约135μM、约140μM、约145μM、约150μM、约155μM、约160μM、约165μM、约170μM、约175μM、约180μM、约185μM、约190μM、约195μM或约200μM。
本公开还提供了包括一个或多个填充有一种或多种组合物的容器的药物包装或药盒。任选地与此类容器相关联的可以是监管药品或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人施用的制造、使用或销售的批准。在一些实施方案中，药盒含有多于一种lyn激酶活化剂。在一些实施方案中，药盒含有多于一种TRPM8激动剂。在一些实施方案中，药盒在单独的容器中包含lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
在一些实施方案中，组合物可以以含有至少一种其它治疗剂的联合疗法来使用。所述化合物和另外的治疗剂可以加性或协同地起作用。在一些实施方案中，本文所述的组合物与另一治疗剂的施用同时施用，该另一治疗剂可以是与所述化合物相同的组合物或不同组合物的一部分。在一些实施方案中，在施用另一治疗剂之前或之后施用本文所述的组合物。由于所述组合物可用于治疗的许多病症是慢性病症，因此在一些实施方案中，联合疗法包括在施用本文所述的组合物与包含另一治疗剂的组合物之间交替进行，例如以将与特定药物相关的毒性减至最少。每种药物或治疗剂的施用持续时间可以是例如一个月、三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，当本文所述的组合物与可能产生不良副作用(包括但不限于毒性)的另一治疗剂同时施用时，该治疗剂可以有利地以低于引发不良副作用的阈值的剂量施用。
本发明组合物可以与他汀一起或分开施用。他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和他汀。
本发明组合物也可以与PPAR激动剂(例如噻唑烷二酮或贝特类药(fibrate))一起或分开施用。噻唑烷二酮包括但不限于5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、西格列酮(ciglitazone)、WAY-120，744、恩格列酮(englitazone)、AD 5075、达格列酮(darglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)。贝特类药物包括但不限于吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝特(clofibrate)或环丙贝特(ciprofibrate)。如前所述，治疗有效量的贝特类药或噻唑烷二酮往往具有毒副作用。因此，在一些实施方案中，当本文所述的组合物与PPAR激动剂联合施用时，PPAR激动剂的剂量低于伴随毒副作用的剂量。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和PPAR激动剂。
本发明组合物也可以与胆汁酸结合树脂一起或分开施用。胆汁酸结合树脂包括但不限于考来烯胺(cholestyramine)和盐酸考来替泊(colestipol hydrochloride)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和胆汁酸结合树脂。
本发明组合物也可以与烟酸(niacin)或烟碱酸(nicotinic acid)一起或分开施用。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂以及烟酸或烟碱酸。
本发明组合物也可以与RXR激动剂一起或分开施用。RXR激动剂包括但不限于LG100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基)-吡啶-5-甲酸或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)2-羰基)-苯甲酸。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和RXR激动剂。
本发明的组合物也可以与抗肥胖药物一起或分开施用。抗肥胖药物包括但不限于β肾上腺素受体激动剂，优选β-3受体激动剂西布曲明(sibutramine)、安非他酮(bupropion)、氟西汀(fluoxetine)和芬特明(phentermine)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和抗肥胖药物。
本发明组合物也可以与激素一起或分开施用。激素包括但不限于甲状腺激素、雌激素和胰岛素。适宜胰岛素包括但不限于可注射胰岛素、经皮胰岛素、吸入胰岛素或其任一组合。作为胰岛素的替代物，可以使用胰岛素衍生物、促分泌素、增敏剂或模拟物。胰岛素促分泌素包括但不限于福司可林(forskolin)、二丁酰基cAMP或异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和激素。
本发明组合物也可以与酪氨酸磷酸酶抑制剂(tyrophostine)或其类似物一起或分开施用。酪氨酸磷酸酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸酶抑制剂51。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂或其类似物。
本发明组合物也可以与基于磺酰脲的药物一起或分开施用。基于磺酰脲的药物包括但不限于格列派特(glisoxepid)、格列本脲(glyburide)、乙酰己酰胺、氯丙酰胺、格列波脲(glibomuride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、格列己脲(glyhexamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)和甲磺环己脲(tolcyclamide)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和基于磺酰脲的药物。
本发明组合物也可以与双胍类药(biguanide)一起或分开施用。双胍类药包括但不限于二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)和丁双胍(buformin)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和双胍类药。
本发明组合物也可以与α-葡萄糖苷酶抑制剂一起或分开施用。α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和α-葡糖苷酶抑制剂。
本发明组合物也可以与apo A-I激动剂一起或分开施用。在一些实施方案中，apoA-I激动剂是apo A-I的米兰(Milano)形式(apoA-IM)。在一些实施方案中，apo A-IM是通过美国专利号5,721,114的方法产生的。在一些实施方案中，apo A-I激动剂是肽激动剂。在一些实施方案中，apo A-I肽激动剂是美国专利号6,004,925或6,037,323的肽。本发明组合物也可以与载脂蛋白E(apo E)一起施用。在一些实施方案中，apoE是通过美国专利号5,834,596的方法生产的。在一些实施方案中，本发明组合物可以与以下一起施用：HDL升高药物；HDL增强剂；或载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调控剂。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和apo A-I激动剂。
本发明组合物可以与已知的心血管药物一起或分开施用。心血管药物包括但不限于外周抗肾上腺素药、中枢作用型抗高血压药(例如甲基多巴(methyldopa)、甲基多巴盐酸盐)、抗高血压直接血管扩张剂(例如二氮嗪(diazoxide)、盐酸肼屈嗪(hydralazineHCl))、影响肾素-血管紧缩素系统的药物、外周血管扩张剂、酚妥拉明(phentolamine)、抗心绞痛药、强心苷类、正性肌力扩血管剂(inodilator)(例如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、依诺昔酮(enoximone)、芬诺昔酮(fenoximone)、伊马唑旦(imazodan)、硫马唑(sulmazole))、抗心律失常药物、钙进入阻断剂、雷尼替丁(ranitine)、波生坦(bosentan)和瑞素灵(rezulin)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和心血管药物。
本发明组合物也可以包含GLP-1激动剂并且也可以与GLP-1激动剂一起或分开施用，所述GLP-1激动剂诸如例如利拉鲁肽(liraglutide)艾塞那肽(exenatide)利西那肽(lixisenatide)
Figure BDA0002226380160000593
阿必鲁泰(albiglutide)
Figure BDA0002226380160000594
杜拉鲁肽(dulaglutide)
Figure BDA0002226380160000595
和索马鲁肽(semaglutide)
Figure BDA0002226380160000596
在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和GLP-1激动剂。
本发明组合物也可以包含PPARα/δ双重激动剂并且也可以与所述PPARα/δ双重激动剂一起或分开施用，所述PPARα/δ双重激动剂诸如例如艾拉非诺(Elafibranor)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和PPARα/δ双重激动剂。
本发明组合物也可以包含ACC抑制剂并且也可以与ACC抑制剂一起或分开施用，所述ACC抑制剂诸如例如GS-0976。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和ACC抑制剂。
本发明组合物也可以包含生长因子，并且也可以与生长因子一起或分开施用，所述生长因子诸如例如聚乙二醇化的FGF21。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和生长因子。
本发明组合物也可以包含CCR2/5阻断剂，并且也可以与CCR2/5阻断剂一起或分开施用，所述CCR2/5阻断剂诸如例如西尼罗克(Ceniciviroc)(CVC)。在一些实施方案中，所述组合物包含lyn激酶活化剂、TRPM8激动剂和CCR2/5阻断剂。
本发明组合物也可以包含以下中的任一种或多种，并且也可以与以下中的任一种或多种一起(例如在同一组合物内)或分开施用：十六烷酸、亚油酸、根皮素、维生素D3、二十二烷酸、槲皮素、D-赤-鞘氨醇、蓖麻油酸、十二烷酸、棉酚、鞣花酸、虎刺醛、十七烷酸、γ-亚麻酸二十烷酸、花生四烯酸、二十五烷酸、二十六烷酸、地喹氯铵(dequalinium chloride)、十四烷酸、硬毛素(hispidin)、二十四烷酸、十三烷酸、DL-3，4-二羟基扁桃酸、十五烷酸、ETYA、MNS、棕榈酰基-DL-肉碱、肾上腺酸、噻唑烷二酮、二十一烷酸、二十三烷酸、氯化白屈菜赤碱、氨基吲哚、二十二碳六烯酸、5-氨基-2-甲基吲哚、氯化钴(CoCl2)、白皮杉醇、二十碳五烯酸、一氮化三钠(Na3N)、根赤壳菌素、沙芬戈(safingol)、杨梅苷、13-HODE、骨化二醇、米德酸(mead acid)、5-碘杀结核菌素、鞘氨醇-1-磷酸酯、二十二碳二烯酸、十七碳烯酸、格尔德霉素(geldanamycin)、骨化三醇、二十碳二烯酸、蜂毒肽、4-羟基-他莫昔芬(4-hydroxy-tamoxifen)、羟基二十碳四烯酸、除草霉素A、ET-18-OCH3、15-HETE、5-HETE、二十碳三烯酸、苔藓抑素1、伊莫福新(ilmofosine)、H-9、H-8、K-252c、HA-1004、K-252a、K-252b、HA-1077、9-HODE、MDL-27032、UCN-01、双吲哚基马来酰亚胺V、卡弗他汀C(calphostin C)、7-氧代星状孢子素、双吲哚基马来酰亚胺VIII、薰草菌素A、薰草菌素C、KRIBB3、双吲哚基马来酰亚胺X、双吲哚基马来酰亚胺I、NGIC-I、Go 6976、双吲哚基马来酰亚胺III、双吲哚基马来酰亚胺II、双吲哚基马来酰亚胺VI、双吲哚基马来酰亚胺VII、二盐酸盐、Pp60 c-src、Ro-32-0432、Go 7874、芬戈莫德(fingolimod)、恩扎妥林(enzastaurin)、PP1、PP2、HA-100二盐酸盐、PD 166285、PP1、1-NM-PP1、CGP77675、PD 180970、达沙替尼(dasatinib)、PD173952、SU 6656、A-419259、塞卡替尼(saracatinib)、博舒替尼(bosutinib)、索曲妥林(sotrastaurin)、KX1-004、CID 755673、ZM 306416、AZM 475271、WH-4-023、TC-S 7003、达沙替尼单水合物、TG 100572、A-770041、KX2-391、NVP-BHG712、ER 27319马来酸盐、TCS21311、KB SRC 4和PKC 20-28。
本发明组合物可以与利用辐射或一种或多种化疗剂的治疗一起或分开施用。对于辐射治疗，辐射可以是伽马射线或X射线。有用的化疗剂包括但不限于甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(taxol)、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、丝裂霉素、达卡巴嗪(dacarbazine)、并卡巴嗪(procarbizine)、依托泊苷(etoposide)、喜树碱(campathecin)、博莱霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、天冬酰胺酶、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)。在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含一种或多种化疗剂和/或与放射疗法同时施用。在一些实施方案中，化学疗法或放射疗法在施用本发明组合物之前或之后，在施用本文所述组合物之后至少1小时、5小时、12小时、一天、一周、一个月或几个月(例如，长达三个月)施用。
本公开还提供了降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物，或者包括以单独施用方式施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。本发明方法中可使用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的任意组合。
本公开还提供了治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物，或者包括以单独施用方式施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。本发明方法中可使用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的任意组合。
本公开还提供了治疗有需要的哺乳动物的高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物，或者包括以单独施用方式施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。本发明方法中可使用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的任意组合。
本公开还提供了诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物，或者包括以单独施用方式施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。本发明方法中可使用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的任意组合。
本公开还提供了预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物，或者包括以单独施用方式施用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。本发明方法中可使用lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂的任意组合。
本发明组合物可经口施用。所述组合物也可以通过任何其它方便的途径施用，例如通过输注或团注、通过经由上皮或粘膜皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收来施用，并且可以与另一生物活性剂一起施用。施用可以是全身或局部的。各种递送系统是已知的，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可以用来施用组合物。在一些实施方案中，向患者施用多于一种组合物。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、经直肠、吸入，或外用施用，特别是对于耳朵、鼻子、眼睛或皮肤而言。所需的施用方式由从业者自行决定，并且将部分地取决于医学病状(medical condition)的部位。
在一些实施方案中，可能需要将一种或多种组合物局部施用至需要治疗的区域。这可以通过例如但不限于手术期间的局部输注、外用施用(例如与手术后的伤口敷料结合)、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物来实现，所述植入物是多孔、无孔或凝胶状材料，该材料包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。在一些实施方案中，施用可以通过在动脉粥样硬化斑块组织的部位(或以前的部位)处直接注射来进行。
也可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，以及用气溶胶化剂配制来进行，或者通过在氟碳化合物或合成的肺表面活性剂中灌注来进行。在一些实施方案中，可以用传统粘合剂和媒剂(诸如甘油三酯)将组合物配制成栓剂。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。在一些实施方案中，lyn激酶活化剂(诸如化合物102)可在不存在TRPM8激动剂的情况下用来诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于治疗有需要的哺乳动物的高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。在一些实施方案中，lyn激酶活化剂(诸如化合物102)可在不存在TRPM8激动剂的情况下用来诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化。
本公开还提供了lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于制备用于降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平的药剂，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于制备用于治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病的药剂，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于制备用于治疗有需要的哺乳动物的以下疾病的药物：高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于制备用于诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化的药剂，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
本公开还提供了本文所述的组合物，其用于制备用于预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的药剂，包括向哺乳动物施用有效量的任一种或多种本文所述组合物。
提供以下代表性实施方案：
实施方案1.一种组合物，其包含：lyn激酶活化剂或其药学上可接受的盐；和TRPM8激动剂。
实施方案2.如实施方案1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000661
其中：R1为烷基；X为卤素；Y为O、S或NH；Z为O或S；并且n为0至5的整数，并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
实施方案3.如实施方案2所述的组合物，其中所述烷基为甲基并且n为1。
实施方案4.如实施方案2或实施方案3所述的组合物，其中所述卤素为氯且m为1。
实施方案5.如实施方案2至4中任一项所述的组合物，其中Y为O。
实施方案6.如实施方案2至5中任一项所述的组合物，其中Z为O。
实施方案7.如实施方案2所述的组合物，其中R1为甲基，Y为O，Z为O，n为1，并且m为0。
实施方案8.如实施方案7所述的组合物，其中R1在间位。
实施方案9.如实施方案2所述的组合物，其中X为氯，Y为O，Z为O，n为0，且m为1。
实施方案10.如实施方案9所述的组合物，其中X在间位。
实施方案11.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000671
其中：R1为烷基；X为卤素；并且n为0至5的整数，并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
实施方案12.如实施方案11所述的组合物，其中所述烷基为甲基并且n为1。
实施方案13.如实施方案11或实施方案12所述的组合物，其中所述卤素为氯且m为1。
实施方案14.如实施方案11所述的组合物，其中R1为甲基，n为1，并且m为0。
实施方案15.如实施方案14所述的组合物，其中R1在间位。
实施方案16.如实施方案11所述的组合物，其中X为氯，n为0，且m为1。
实施方案17.如实施方案16所述的组合物，其中X在间位。
实施方案18.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000672
其中R1为烷基并且n为0至5的整数。
实施方案19.如实施方案18所述的组合物，其中R1为甲基，n为1。
实施方案20.如实施方案19所述的组合物，其中R1在间位。
实施方案21.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000681
实施方案22.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000682
其中X为卤素，并且m为0至1的整数。
实施方案23.如实施方案22所述的组合物，其中X为氯基且m为1。
实施方案24.如实施方案23所述的组合物，其中X在间位。
实施方案25.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000683
实施方案26.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000685
实施方案27.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000692
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、苄基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-CO2H、-CO2烷基或-NH2；R8为烷基或氢；X为O、S、NH或N-烷基；并且Z为O或S。
实施方案28.如实施方案27所述的组合物，其中R8为烷基。
实施方案29.如实施方案28所述的组合物，其中R8为甲基。
实施方案30.如实施方案27所述的组合物，其中R8为氢。
实施方案31.如实施方案27至30中任一项所述的组合物，其中X为氧。
实施方案32.如实施方案27至31中任一项所述的组合物，其中Z为氧。
实施方案33.如实施方案27至32中任一项所述的组合物，其中R2-R6中的至少一个为烷基。
实施方案34.如实施方案33所述的组合物，其中R2-R6中的至少一个为甲基。
实施方案35.如实施方案27至32中任一项所述的组合物，其中R2-R6中的至少一个为卤素。
实施方案36.如实施方案35所述的组合物，其中R2-R6中的至少一个为氯基。
实施方案37.如实施方案27至32中任一项所述的组合物，其中R2-R6中的至少一个为-CN、-OH、-NO2、-CF3、-CO2H、-NH2或烷氧基。
实施方案38.如实施方案27所述的组合物，其中R2为烷基，R1和R3-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案39.如实施方案38所述的组合物，其中R2为甲基。
实施方案40.如实施方案27所述的组合物，其中R2为卤素，R1和R3-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案41.如实施方案40所述的组合物，其中R2为氯基。
实施方案42.如实施方案27所述的组合物，其中R3为烷基，R1、R2和R4-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案43.如实施方案42所述的组合物，其中R3为甲基。
实施方案44.如实施方案27所述的组合物，其中R3为卤素，R1、R2和R4-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案45.如实施方案44所述的组合物，其中R3为氯基。
实施方案46.如实施方案27所述的组合物，其中R4为烷基，R1-R3和R5-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案47.如实施方案46所述的组合物，其中R4为甲基。
实施方案48.如实施方案27所述的组合物，其中R4为卤素，R1-R3和R5-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案49.如实施方案48所述的组合物，其中R4为氯基。
实施方案50.如实施方案27所述的组合物，其中R5为-CF3，R1-R4和R6-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案51.如实施方案27所述的组合物，其中R5为-NH2，R1-R4和R6-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案52.如实施方案27所述的组合物，其中R6为-CF3，R1-R5和R7-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案53.如实施方案27所述的组合物，其中R6为-NH2，R1-R5和R7-R8中的每一个为氢，并且X和Z为O。
实施方案54.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000711
其中：R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；R8为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Z1为O、S或NR9；R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；Z2为O、S或NR10；R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；L1为O、S或NR11；并且R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1。
实施方案55.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000741
其中：R2、R3和R4各自独立地为H、卤基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基；R7为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；R8为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Z1为O或S；Z2为O或S；并且L1为O或S。
实施方案56.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000751
其中：R2、R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、CH3、SCH3、OCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2或C2H5。
实施方案57.如实施方案2所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002226380160000752
其中：R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；Z1为O、S或NR9；R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；Z2为O、S或NR10；R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；L1为O、S或NR11；R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；R100为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R200为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；每一Re1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；每一Rf1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；每一Rg1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；并且每一Rh1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
实施方案58.如实施方案1至57中任一项所述的组合物，其中所述TRPM8激动剂为薄荷醇、冰素、WS 3或WS 23。
实施方案59.如实施方案1至57中任一项所述的组合物，其中所述TRPM8激动剂为薄荷醇。
实施方案60.一种包含化合物102和薄荷醇的组合物。
实施方案61.一种降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案62.一种治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案63.一种治疗有需要的哺乳动物的以下疾病的方法：高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案64.一种诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案65.一种预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案66.一种降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
实施方案67.一种治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
实施方案68.一种治疗有需要的哺乳动物的以下疾病的方法：高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
实施方案69.一种诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
实施方案70.一种预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
实施方案71.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案72.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案73.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的以下疾病：高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案74.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案75.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案76.一种lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，包括向所述哺乳动物施用有效量的任一种或多种根据实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案77.一种lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病，包括向所述哺乳动物施用有效量的任一种或多种根据实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案78.一种lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于治疗有需要的哺乳动物的高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，包括向所述哺乳动物施用有效量的任一种或多种根据实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案79.一种lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，包括向所述哺乳动物施用有效量的任一种或多种根据实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案80.一种lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂，其用于预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向所述哺乳动物施用有效量的任一种或多种根据实施方案1至60中任一项所述的组合物。
实施方案81.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于制备用于降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平的药物，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案82.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于制备用于治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病的药物，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案83.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于制备用于治疗有需要的哺乳动物的以下疾病的药物：高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案84.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于制备用于诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化的药物，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
实施方案85.根据实施方案1至60中任一项所述的组合物，其用于制备用于预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的药物，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
为了更高效地理解本文公开的主题，下面提供了实施例。应理解，这些实施例仅用于说明目的，不应被解释为以任何方式限制所要求保护的主题。在所有这些实施例中，除非另有说明，否则分子克隆反应和其它标准重组DNA技术都是根据Maniatis等，MolecularCloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Press(1989)中描述的方法、使用市售试剂进行的。
实施例
实施例1：空腹葡萄糖逐步降低
此2a期临床试验对美国(103名受试者)和韩国(27名受试者)进行。受试者年龄为18-75岁，BMI为20-40kg/m2，糖基化HbA1c为7-10％，未曾用二甲双胍治疗过或已停用二甲双胍，且在过去的6个月内未暴露于其它抗糖尿病剂。受试者在经历3周的安慰剂导入期之后，用四种活性剂量(100mg每日一次(qd)、100mg每日两次(bid)、200mg qd或200mg bid)之一的化合物102或安慰剂治疗4周。图1显示了空腹血浆葡萄糖(FPG)逐步降低。在第1天和第29天以及在治疗停止1周后的随访时，即在第35天时测量体重(作为次要终点)。这项研究揭示，在4周治疗期间，体重减轻有统计学意义的显著改善。一般而言，所有治疗组在第29天都表现出一定程度的体重减轻，即使它们并不显著。此外，与第29天相比，除200mg bid组之外的所有组在治疗后1周(第35天)都表现出持续的减轻(参见图2)。这种效应在美国受试者和100qd剂量组中最为明显。
在治疗结束后药物早就离开身体的时候，体重减轻持续至少1周，这一事实与化合物102将白色脂肪组织转变为“米色”脂肪组织的机制一致，“米色”脂肪组织能够燃烧能量并实现体重减轻。组织类型的转变状态预计会比药物的存在持续更长时间。
实施例2：化合物102诱导米色脂肪细胞基因表达
分离自皮下腹部脂肪的人脂肪细胞前体细胞购自LaCell，LLC，New Orleans，La。对细胞进行接种并使其在具有10％热灭活FBS的DMEM/F12中生长至汇合。持续4天在由70％DMEM和30％DMEMF12组成的培养基中进行诱导以分化为成熟脂肪细胞，所述培养基补充有3％FBS、1μM地塞米松(dexamethasone)(Sigma D4902)、33μM生物素(Sigma B4639)、100nM胰岛素(Sigma 15500)、20μM泛酸盐(Sigma P5155)、5μM罗格列酮(AK Scientific F325)和500μMIBMX(Sigma 15879)。将细胞在由70％DMEM和30％DMEMF12组成的补充有3％FBS、1μM地塞米松、33μM生物素、100nM胰岛素和20μM泛酸盐的培养基中维持7天，之后进行实验性治疗。
在DMSO中制备10mM化合物102的溶液，并将其在不含地塞米松的维持培养基中稀释至60μM或30μM，用于治疗细胞。在一些实验中，用20μM薄荷醇(Sigma M2772)治疗细胞。
使用Trizol和Qiagen RNAeasy试剂盒从生长在12孔板中的脂肪细胞培养物中分离出总RNA。在一个反应中利用引发cDNA合成的逆向PCR引物使用来自Invitrogen的具有Rox的
Figure BDA0002226380160000861
III
Figure BDA0002226380160000862
一步型定量RT-PCR系统(11745)进行逆转录酶和PCR。预先设计的Taqman引物探针集购自Applied Biosystems，用于以下人转录物序列：UCP1(Hs249211)、PPARGC1α(HS527078)、PPARα(Hs103110)、CPT1b(Hs439777)和GLUT4/SLC2A4(Hs380691)。扩增子(aplicon)被设计成跨越内含子-外显子连接区，以避免基因组序列扩增。每一样品RT-PCR测定都按一式两份来进行。
如图3所绘示，在用化合物102治疗的人脂肪细胞中，与白色脂肪组织米色化相关的以下几个基因的表达在第4天显著增加：1)UCP-1，其触发线粒体脂肪氧化并且与白色脂肪细胞至米色脂肪细胞的分化相关；2)GLUT4，其增加葡萄糖利用率并且可视为“米色化”的结果；3)肉碱棕榈酰基转移酶-Ib(CPT-1b)，其在“米色化”期间被诱导并且参与线粒体中脂肪的氧化；4)脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)，其是脂肪分解的限速酶；和5)瞬时电位美拉他汀8受体(Transient Potential Melastatin 8 Receptor，TRPM8R)。
如图4所绘示，在原代培养的人脂肪细胞中，米色脂肪组织GLUT4 rRNA和UCP1mRNA的标记物在7天的治疗期内持续增加。
如图5所绘示，在原代培养的人脂肪细胞中，GLUT4蛋白的表达在7天治疗期内持续存在。
如图6所绘示，在原代培养的人脂肪细胞中，UCP1蛋白的表达在7天治疗期内持续存在。
如图7所绘示，化合物102诱导UCP1活化剂PPARα和PGC-1β的表达。
如图8所绘示，化合物102诱导TRPM8薄荷醇受体mRNA的表达。
化合物102是IRS1/PI3激酶路径(PI3K)的活化剂。PI3K产生PIP2，即一种TRPM8受体活性所需的膜磷脂。以下抑制剂用于确定它们在4天内降低化合物102诱导的UCP1表达的效果：1)特定的PI3K抑制剂LY294002(20μM)、2)PKA抑制剂H89(20μM)，和3)TRPM8R抑制剂PBMC(20nM)。所有三种抑制剂都将UCP1 mRNA降低至未受刺激的对照的水平或更低水平(参见图9)。这些结果表明，用化合物102治疗后，UCP1的表达需要PI3K活性、PKA活性和TRPM8受体活性。
在用化合物102(100mg/kg qd)治疗3周的db/db小鼠中观察到UCP-1脂肪组织蛋白水平增加。在最后一剂化合物102后4小时收集脂肪组织。进行4项单独实验的测密术定量，以获得图10所示的值(图板a)。图10(图板b)显示了所进行的4项单独实验的代表性蛋白质印迹。与在原代人脂肪细胞中观察到的UCP-1 mRNA和蛋白质水平增加一致，在用化合物102治疗的小鼠中也观察到UCP-1蛋白水平增加。
如图11所绘示，TRPM8抑制剂阻断了化合物102对UCP-1的诱导，表明lyn激酶活化通过TRPM8的作用诱导UCP-1。
还检测了薄荷醇和化合物102在脂肪细胞中诱导UCP1的能力。在7天治疗中，用30μM薄荷醇(血清Cmax)和30μM化合物102一起治疗，协同地提高了UCP1的表达，其超过了用单独化合物102刺激的水平(参见图12，图板a)。单独薄荷醇并不诱导表达。当将薄荷醇添加至化合物102中时，观察到GLUT4表达也有类似的增加(参见图12，图板b)。薄荷醇使化合物102对UCP1和GLUT4的诱导加倍。
如图13所绘示，薄荷醇本身确实在啮齿类动物口服葡萄糖耐量测试中影响胰岛素增敏或血糖控制。相比之下，薄荷醇在啮齿类动物口服葡萄糖耐量测试中增强化合物102的胰岛素增敏作用。
除了本文描述的那些修改之外，对所描述的主题的各种修改对于本领域技术人员来说从前面的描述中是显而易见的。此类修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。本申请中引用的每一参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等等)以引用方式整体并入本文。

Claims (27)

1.一种组合物，其包含：
lyn激酶活化剂或其药学上可接受的盐；和
TRPM8激动剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000011
其中：
R1为烷基；
X为卤素；
Y为O、S或NH；
Z为O或S；并且
n为0至5的整数并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000012
其中：
R1为烷基；
X为卤素；并且
n为0至5的整数并且m为0或1，其中m+n小于或等于5。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基并且n为0至5的整数。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000022
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
其中X为卤素，并且m为0至1的整数。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000031
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000032
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、苄基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-N02、-CF3、-CO2H、-CO2烷基或-NH2；
R8为烷基或氢；
X为O、S、NH或N-烷基；并且
Z为O或S。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000033
其中：
R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、N02、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)R62、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)R61、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)R61、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
R8为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Z1为O、S或NR9；
R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
Z2为O、S或NR10；
R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
L1为O、S或NR11；并且
R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRd1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000081
其中：
R2、R3和R4各自独立地为H、卤基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基；
R7为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；
R8为H、C1-6烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1或C(O)ORa1；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Z1为O或S；
Z2为O或S；并且
L1为O或S。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000091
其中：
R2、R3、R4和R5各自独立地为H、F、Cl、CH3、SCH3、OCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2或C2H5。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000101
其中：
R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R2为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)R62、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R3为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R4为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)R62、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)R61、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
或者R1、R2、R3、R4和R5中的两个毗邻基团可连接以形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，所述稠合环烷基或稠合杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)R62、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R6为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)R62、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R7为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
或者Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、NO2、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷氧基；
Z1为O、S或NR9；
R9为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
Z2为O、S或NR10；
R10为H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN或NO2；
L1为O、S或NR11；
R11为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；
R100为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)R61、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORa1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)R62、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
R200为羟基保护基团、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、S(O)2ORe1、P(O)ORf1ORg1或Si(Rh1)3，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)R62、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
每一Re1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
每一Rf1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；
每一Rg1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；并且
每一Rh1独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述TRPM8激动剂为薄荷醇、冰素、WS 3或WS 23。
14.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述TRPM8激动剂为薄荷醇。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000161
并且所述TRPM8激动剂为薄荷醇。
16.一种降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，或者治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，或者诱导有需要的哺乳动物脂肪细胞米色化，或者预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂存在于同一组合物中。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000171
并且所述TRPM8激动剂为薄荷醇。
19.一种降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，或者治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、高胆固醇血症、异常血脂症，或者诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，或者预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂存在于同一组合物中。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000172
并且所述TRPM8激动剂为薄荷醇。
22.一种诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化或者预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述lyn激酶活化剂和TRPM8激动剂存在于同一组合物中。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述lyn激酶活化剂具有下式或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002226380150000181
并且所述TRPM8激动剂为薄荷醇。
25.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其用于：降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，或者治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，或者诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，或者预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
26.一种lyn激酶活化剂和一种TRPM8激动剂，其用于：降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，或者治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，或者诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，或者预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的组合物中的任一种或多种。
27.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其用于制备用于以下方面的药物：降低有需要的哺乳动物的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平，或者治疗有需要的哺乳动物的代谢综合征、综合征X、肥胖、前期糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、高胆固醇血症、高血压、冠状动脉心脏病、糖尿病性神经病变、脂质营养不良、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍、肾病、异常血脂症、异常脂蛋白血症、过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症、败血症、血栓性病症或胰腺炎，或者诱导有需要的哺乳动物的脂肪细胞米色化，或者预防有需要的哺乳动物的胰腺β细胞变性，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物。
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