KR101577554B1 - Ｌｙｎ 키나제 활성의 조절 및 관련된 장애의 치료를 위한 방법 및 제제 - Google Patents

Ｌｙｎ 키나제 활성의 조절 및 관련된 장애의 치료를 위한 방법 및 제제 Download PDF

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앤드류 레우메
마이클 에스. 사포리토
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멜리어 파마슈티칼스 아이, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 Lyn 키나제의 활성을 조절하는데 유용한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), 페록시좀 증식자 활성화 수용체-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 또는 발기부전을 비롯한 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.

Description

ＬＹＮ 키나제 활성의 조절 및 관련된 장애의 치료를 위한 방법 및 제제 {METHODS AND FORMULATIONS FOR MODULATING LYN KINASE ACTIVITY AND TREATING RELATED DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 동시계류중의 2005년 8월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/709,798호 및 2006년 5월 26일에 출원된 미국 가출원 제60/808,533호 (각각 전체가 참고로 본원에 도입되어 있음)의 이익을 청구한다.
기술분야
본 발명은 치료학적 또는 예방학적 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 제제, Lyn 키나제의 활성의 조절 방법 및 Lyn 키나제와 연관된 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 포함하는 제제는 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), 페록시좀 증식자 활성화 수용체-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 암, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 또는 발기부전을 비롯한 질환 및 장애를 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다.
Lyn 키나제는 B-림프계 및 골수 세포에서 주로 발현되는, src 족의 비-수용체 단백질 티로신 키나제의 일원이다 (예를 들어, 본원에 참고로 도입된 문헌 [Briggs SD, Lerner EC, Smithgall TE: Affinity Of Src Family Kinase SH3 Domains For HIV Nef In Vitro Does Not Predict Kinase Activation By Nef In Vivo. Biochemistry 39: 489-495 (2000)] 참조). Lyn은 내인성 티로신 키나제 활성이 결여된 세포 표면 수용체로부터의 신호전달에 관여한다. Lyn 키나제 활성의 활성화는 IL-6에 의해 자극되는 CD45+ 골수종 세포의 증식에 필수적이다 (예를 들어, 본원에 참고로 도입된 문헌 [Ishikawa H, Tsuyama N, Abroun S, Liu S, Li FJ, Taniguchi O, Kawano MM: Requirements of src family kinase activity associated with CD45 for myeloma cell proliferation by interleukin-6. Blood 99: 2172-2178 (2002)] 참조). Lyn 및 Fyn과 당단백질 VI의 프롤린-풍부 도메인과의 결합은 세포내 신호전달을 조절한다 (예를 들어, 본원에 참고로 도입된 문헌 [Suzuki-Inoue K, Tulasne D, Shen Y, Bori-Sanz T, Inoue O, Jung SM, Moroi M, Andrews RK, Berndt MC, Watson SP: Association of Fyn and Lyn with the proline-rich domain of glycoprotein VI regulates intracellular signaling. J. Biol. Chem. 277: 21561-21566 (2002)] 참조). Lyn/CD22/SHP-1 경로는 자가면역에서 중요하다 (예를 들어, 본원에 참고로 도입된 문헌 [Blasioli J, Goodnow CC: Lyn/CD22/SHP-1 and their importance in autoimmunity. Curr. Dir. Autoimmun. 5: 151-160 (2002)] 참조).
비만증, 고지혈증 및 당뇨병은 현재 서구 사회에서 이환률의 상당 부분을 차지하는, 예를 들어, 죽상경화성 심혈관 질환을 비롯한 다양한 장애의 원인 역할을 하는 것으로 입증되었다. "증후군 X" 또는 "대사 증후군"으로 지칭되는 인간의 장애는 손상된 글루코스 대사 (예를 들어, 인슐린 저항증), 혈압의 상승 (즉, 고혈압) 및 혈액-지질 불균형 (즉, 이상지혈증)에 의해 나타난다 (예를 들어, 문헌 [Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44:121-131] 참조).
현재 상업적으로 입수가능한 Lyn 키나제의 조절용 또는 증가된 글루코스 수준의 관리용 약물 중 어떤 것도 혈중 지질, 지단백, 인슐린 및 글루코스 수준을 조절하는데 있어서는 일반적인 효용성이 없다. 따라서, 그러한 효용성 중 하나 이상을 갖는 화합물이 명백히 요구된다. 추가로, 혈청 콜레스테롤의 저하, HDL 혈청 수준의 증가, 관상동맥 심질환의 예방, 및/또는 현존하는 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 비만증, 당뇨병, 및 글루코스 대사 및/또는 증가된 글루코스 수준에 의해 영향을 받는 기타 질환의 치료에 효능적인 보다 안전한 약물을 개발하는 것이 명백히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 lyn 키나제의 활성을 조절하는데 유용한 작용제를 포함한다. 구체적으로, lyn 키나제의 활성을 조절하는데 유용한 작용제로는 화학식 I 내지 VII의 화합물을 포함하는 조성물 및 제제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 예시적 실시양태에서, 작용제는 lyn 키나제의 활성 및/또는 발현을 상향조절한다. 따라서, 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 lyn 키나제의 활성화제 또는 효능제로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인슐린 수용체 경로에서 lyn 키나제의 조절을 지시한다 (즉, lyn 활성화는 인슐린 수용체 활성화-유사 활성을 가짐).
또한, 본 발명은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 제제를 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애 (즉, 증가된 혈액 글루코스 수준), 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 암, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체, 바람직하게는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애 (즉, 증가된 혈액 글루코스 수준), 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 암, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
추가로, 본 발명은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 혈액 글루코스 수준의 감소, 지방 저장 수준의 감소, 및 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 글루코스 수준의 감소 방법, 지방 저장 수준의 감소 방법, 및 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 대사 증후군 또는 증후군 X의 치료 또는 예방, 또는 비만증, 전-당뇨병 및 제II형 당뇨병뿐만 아니라 비만증의 합병증 및 당뇨병의 합병증을 비롯한 상기 증후군과 연관된 장애의 치료용 용도에 대한 것이다. 비만증의 합병증으로는 고콜레스테롤혈증, 고혈압 및 관상동맥 심질환이 있으나 이에 제한되지 않는다. 당뇨병의 합병증으로는 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 발기기능장애 및 신질환이 있으나 이제 제한되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은, 본 발명의 방법에 유용한 조성물은 화학식 I 내지 VII의 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 조성물을 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112014057723610-pat00001
(식 중, R1은 알킬기이고; X는 할로겐이고; Y는 O, S 또는 NH이고; Z는 O 또는 S이고; n은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 5의 정수이며, 여기서, m + n은 5 이하임).
한 실시양태에서, 알킬기는 메틸이고, n은 1이다. 다른 실시양태에서, 할로겐은 염소이고, m은 1이다. 다른 실시양태에서, Y는 O이다. 다른 실시양태에서, Z는 O이다.
바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이고, Y는 O이고, Z는 O이고, n은 1이고, m은 0이며, 더욱 바람직하게는, R1은 메타 위치에 존재한다.
다른 바람직한 실시양태에서, X는 염소이고, Y는 O이고, Z는 O이고, n은 0이고, m은 1이며, 더욱 바람직하게는, X는 메타 위치에 존재한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이며, 바람직하게는, 투여는 경구 투여이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 조성물을 포함한다:
<화학식 II>
Figure 112014057723610-pat00002
(식 중, R1은 알킬기이고; X는 할로겐이고; n은 0 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 5의 정수이며, 여기서, m + n은 5 이하임).
이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 조성물을 포함한다:
<화학식 III>
Figure 112014057723610-pat00003
(식 중, R1은 알킬기이고; n은 0 내지 5의 정수임).
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 조성물을 포함한다:
<화학식 IV>
Figure 112014057723610-pat00004
(식 중, X는 할로겐이고; m은 0 내지 5의 정수임).
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 조성물을 포함한다.
<화학식 V>
Figure 112014057723610-pat00005
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 조성물을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure 112014057723610-pat00006
본 발명은 본 발명의 비제한적 실시양태를 예시하기 위해 의도된 도면, 발명의 상세한 설명 및 실시예를 참고로 하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 글루코스 투여 전에 화합물 102를 제시된 투여량으로 1회 투여함으로써 화합물 102의 경구 글루코스 내성을 예시한다. 혈액 글루코스 수준은 제시된 시간에서 측정되었다.
도 2는 글루코스 투여 전에 화합물 102를 제시된 투여량으로 30분 간격으로 4회 투여함으로써 화합물 102의 경구 글루코스 내성을 예시한다. 혈액 글루코스 수준은 제시된 시간에서 측정되었다.
도 3은 글루코스 투여 전에 화합물 105를 제시된 투여량으로 1회 투여함으로써 화합물 102의 경구 글루코스 내성을 예시한다. 혈액 글루코스 수준은 제시된 시간에서 측정되었다.
도 4는 화합물 102를 투여한 동물의 체중 증가를 예시한다. 연구 기간 동안 이틀에 한번 동물의 체중을 재었다.
도 5는 화합물 102를 투여한 동물의 음식물 섭취량을 예시한다. 서구식 식이의 14일째부터 시작하여 매일 음식물 중량을 모니터링하였다.
도 6은 화합물 102를 투여한 동물의 지방층(fat pad) 무게를 예시한다. 서구식 식이 연구의 종료시 (31일째), 동물을 희생시키고 지방층의 무게를 재었다.
도 7은 화합물 102를 투여한 동물의 렙틴 수준을 예시한다. 서구식 식이 상태의 마우스를 식이 7일째 및 14일째에 렙틴에 대해 분석하였다.
도 8은 화합물 102가 제시된 투여량으로 1일 2회 투여된 Db/Db 마우스의 체중 변화를 예시한다. 연구 과정 (28일) 동안 체중 변화 및 음식물 섭취량을 모니터링하였다. 화합물 102는 음식물 섭취량에 영향을 미치지 않으면서 체중 증가를 상당히 저하시켰다.
도 9는 화합물 102의 급성 주입 후 db/db 마우스에서의 글루코스 수준의 감소를 예시한다. 글루코스 수준은 장기간에 걸친 연구의 제1 처치 후 측정되었다. 글루코스 수준은 약물을 투여한지 2시간 후에 측정되었다.
도 10은 화합물 102가 투여된 Db/Db 마우스에서의 체중 증가의 감소 및 음식물 섭취량에 영향이 없음을 예시한다.
도 11은 화합물 102가 투여되고 고농도 경구 글루코스 용액이 투여된 주커(Zucker) 래트에서의 혈액 글루코스 수준의 감소를 예시한다. 12주령의 주커 래트에게 30 mg/kg의 농도로 화합물 102를 투여하였다 (복강내 투여). 혈액 글루코스 수준은 투여한지 30분 후에 측정되었다.
도 12는 화합물 102에 의해 입증된 Lyn 키나제 효소의 증가된 시험관 내 활성을 예시한다.
1. 정의
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 어구 "지질 대사의 변경"은 비제한적으로, 총 혈액 지질 함량, 혈액 HDL 콜레스테롤, 혈액 LDL 콜레스테롤, 혈액 VLDL 콜레스테롤, 혈액 트리글리세리드, 혈액 Lp(a), 혈액 apo A-I, 혈액 apo E 또는 혈액 비-에스테르화 지방산을 비롯한 지질 대사 중 적어도 하나에서의 관찰가능한 (즉, 측정가능한) 변화를 나타낸다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 어구 "글루코스 대사의 변경"은 비제한적으로, 총 혈액 글루코스 함량, 혈액 인슐린, 혈액 인슐린 대 혈액 글루코스 비, 인슐린 감수성 또는 산소 소모량을 비롯한 글루코스 대사 중 적어도 하나에서의 관찰가능한 (즉, 측정가능한) 변화를 나타낸다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "알콕시기"는 -O-알킬기 (여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 예를 들어 "(C1-C6)알콕시"라고 언급된 알킬옥시기의 알킬 쇄는 길이가 1 내지 6개의 탄소 원자이다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 포화된 1가 비-분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬기의 예로는 (C1-C6)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 보다 긴 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 있으나 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "알케닐기"는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가 비-분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐기의 이중 결합은 비-공액되거나, 또는 또다른 불포화기에 공액될 수 있다. 적합한 알케닐기로는 (C2-C6)알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐이 있으나 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "알키닐기"는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 1가 비-분지형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐기의 삼중 결합은 비-공액되거나, 또는 또다른 불포화기에 공액될 수 있다. 적합한 알키닐기로는 (C2-C6)알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐이 있으나 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "아릴기"는 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노시클릭- 또는 폴리시클릭-방향족 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴기의 예로는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸뿐만 아니라, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸과 같은 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기가 있으나 이에 제한되지 않는다. 아릴기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 "(C6)아릴"이라고 언급된 아릴기는 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 고리이다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "아릴옥시기"는 -O-아릴기 (여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 아릴옥시기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 "(C6)아릴옥시"라고 언급된 아릴옥시기의 아릴 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 고리이다.
본원에 사용되는 용어 "벤질"은 -CH2-페닐을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "카르보닐기"는 화학식 -C(O)-의 2가 기이다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 통칭하여 의미한다. 본 발명의 화합물은 그의 화학적 구조 및/또는 화학명으로써 본원에 명시되어 있다. 화합물의 화학적 구조 및 화학명 둘 다가 언급되지만 화학적 구조 및 화학명이 모순되는 경우, 화학적 구조가 화합물의 확인의 결정요인이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성질체, 예컨대 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 화학적 구조를 본원에 도시하였고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 상응하는 화합물의 모든 거울상이성질체 및 입체이성질체, 즉, 입체이성질체적으로 순수한 (예를 들어, 기하학적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 순수하거나 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 형태, 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물 모두를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 익히 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착물로서의 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매 중에서의 화합물의 결정화로 각각의 성분인 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분할할 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 또한 익히 공지된 비대칭 합성법에 의해 입체이성질체적 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득할 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "시클로알킬기"는 탄소 및 수소 원자를 포함하며 탄소-탄소 다중 결합을 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 (C3-C7)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화된 시클릭 및 비시클릭 테르펜이 있으나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다.
본원에 사용되는 용어 "당뇨병" 및 "제II형 당뇨병"은 상호교환적으로 사용되며, 인슐린 비의존성 당뇨병, 요붕증이 있으나 이에 제한되지 않으며, 인슐린 저항증 (즉, 인슐린에 적절하게 반응하는 신체 능력의 부족)에 관한 것이며, 예를 들어, 비만증 및 고콜레스테롤을 비롯한 관련된 합병증을 종종 수반한다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 상응하게, 용어 "할로" 및 "Hal"의 의미는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴기"는 탄소 원자, 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭- 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴기의 예시적 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴이 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"이라고 언급된 헤테로아릴기는 2 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 고리이다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬기"는 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 불포화도를 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 있다. 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 "(C1-C6)헤테로시클로알킬"이라고 언급된 헤테로시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 고리이다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "헤테로시클릭 라디칼" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "히드로카르빌기"는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 및 (C2-C8)알키닐로부터 선택되는 1가 기를 의미한다. 바람직하게는, 본원에서 "(C1-C6)히드로카르빌"이라고 언급된 히드로카르빌기의 탄화수소 쇄는 길이가 1 내지 6개의 탄소 원자이다.
포유동물 (예를 들어, 수의용 경우에 동물, 또는 임상용 경우에 인간)에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 단리된 형태로 투여된다. 본원에 사용되는 "단리된"은 본 발명의 화합물이 (a) 천연 공급원, 예컨대 식물 또는 세포, 바람직하게는 세균 배양, 또는 (b) 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리된다는, 바람직하게는 통상의 기법을 통해 본 발명의 화합물이 정제된다는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 "정제된"은 단리된 경우, 단리물이 본 발명의 화합물을 단리물의 중량을 기준으로 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 이상, 더욱 바람직하게는 98％ 이상, 가장 바람직하게는 99％ 이상 함유한다는 것을 의미한다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "lyn 키나제 관련 장애"는 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애 (즉, 증가된 혈액 글루코스 수준), 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전을 포함하나 이에 제한되지 않는, lyn 키나제의 변경된 발현 및/또는 활성과 연관된 인간을 비롯한 포유동물의 임의의 장애를 지칭한다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 용어 "조절하다"는 단백질, 바람직하게는 효소, 더욱 바람직하게는 lyn 키나제의 발현 및/또는 활성의 변화를 지칭한다. 예시적 실시양태에서, "조절하다"는 단백질, 바람직하게는 효소, 더욱 바람직하게는 lyn 키나제의 발현 및/또는 활성의 증가 또는 감소를 지칭한다.
본원에 사용되는 어구 "제약상 허용되는 염(들)"로는 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물에 포함된 사실상 염기성인 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이제 제한되지 않는 무독성 산 부가염, 즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다. 아미노 잔기를 포함하는, 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산 이외의 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함된 사실상 산성인 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염이 있다.
용어 "페닐"은 -C6H5를 의미한다. 페닐기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "전-당뇨병"은 환자가 증가된 글루코스 수준을 나타내지만, 제II형 당뇨병과 연관된 장애의 완전한 발병은 아직 나타나지 않은 당뇨병의 증상을 지칭한다.
본원에 사용되는 "적합한 치환기"는 본 발명의 화합물 또는 이의 제조에 유용한 중간체의 합성 또는 제약 효용성을 파기하지 않는 기를 의미한다. 적합한 치환기의 예로는 (C1-C8)알킬; (C1-C8)알케닐; (C1-C8)알키닐; (C6)아릴; (C3-C5)헤테로아릴; (C3-C7)시클로알킬; (C1-C8)알콕시; (C6)아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로; -NO2, -CO2H; -NH2; -NH((C1-C8)알킬); -N((C1-C8)알킬)2; -NH((C6)아릴); -N((C6)아릴)2; -CHO; -CO((C1-C8)알킬); -CO((C6)아릴); -CO2((C1-C8)알킬); 및 -CO2((C6)아릴)이 있으나 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본 발명의 화합물의 안정성 및 약리 및 합성 활성을 기준으로 적합한 치환기를 손쉽게 선택할 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 본원에 사용되는 어구 본 발명의 조성물의 "치료학적 유효량"은 장애의 적어도 하나의 부작용이 개선되거나 완화되는 본 발명의 화합물의 치료 효능에 의해 결정된다. 한 실시양태에서, 어구 본 발명의 조성물의 "치료학적 유효량"은 lyn 키나제의 상향조절 및 하향조절을 포함하나 이에 제한되지 않는 상기 단백질의 발현 및/또는 활성을 변경시키기 위한 본 발명의 화합물의 치료 효능에 의해 결정된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이 lyn 키나제의 발현 및/또는 활성을 상향조절한다는 것을 발견하였다.
2 본 발명의 화합물
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 증후군 X, PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 증후군 X, PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 VII의 화합물을 포함하는 조성물 또는 제제를 투여함으로써 본원에 기재된 질환 및 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 포함한다:
<화학식 VII>
Figure 112014057723610-pat00007
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 벤질, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -CO2H, -CO2알킬 또는 -NH2이고;
R8은 알킬 또는 수소이고;
X는 O, S, NH 또는 N-알킬이고;
Z는 O 또는 S이다.
한 예시적 실시양태에서, R8은 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
다른 예시적 실시양태에서, R8은 수소이다.
다른 예시적 실시양태에서, X는 산소이다.
다른 예시적 실시양태에서, Z는 산소이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 할로겐, 바람직하게는 클로로이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 -CN이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 -OH이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 -NO2이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 -CF3이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 -CO2H이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 -NH2이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2 내지 R6 중 적어도 하나는 알콕시이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R1 및 R3-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R2는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R1 및 R3-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R3은 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R1, R2 및 R4-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R3은 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R1, R2 및 R4-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R1-R3 및 R5-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R4는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R1-R3 및 R5-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R5는 -CF3이고, R1-R4 및 R6-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R5는 -NH2이고, R1-R4 및 R6-R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R6은 -CF3이고, R1-R5, R7 및 R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
다른 예시적 실시양태에서, R6은 -NH2이고, R1-R5, R7 및 R8 각각은 수소이고, X 및 Z는 O이다.
화학식 I 내지 VII를 포함하며 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 예시적 예로는 하기와 같은 화합물이 있으나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112014057723610-pat00008
Figure 112014057723610-pat00009
Figure 112014057723610-pat00010
Figure 112014057723610-pat00011
.
상기 화합물들은 단지 예시적인 것이며, 청구항의 범위를 이들 화합물만으로 한정하려는 의도는 아닌 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 유기 화학 기법으로, 예를 들어 본원에 전체가 참고로 도입된 미국 특허 제3,922,345호에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
3. 본 발명의 화합물의 치료 용도
본 발명은 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 lyn 키나제의 발현 및/또는 활성을 조절하는데 효과적인 화합물을 포함한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 lyn 키나제를 조절하는데 효과적이라는 사실을 발견하였다. 이론에 의해 제한되지 않으면서, lyn 키나제의 발현 및/또는 활성의 조절이 비정상적인 혈액 글루코스 수준, 체중 증가 또는 지방 저장 수준과 연관된 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명은 추가로, lyn 키나제의 활성을 조절하는데 유용한 화합물을 하나 이상 포함하는 조성물 및 제제를 포함한다. 본 발명은 또한, lyn 키나제의 활성을 조절하는 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기재된 작용제를 lyn 키나제 활성의 조절이 필요한 대상체, 바람직하게는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, lyn 키나제의 활성의 조절 방법을 포함한다. 예시적 실시양태에서, lyn 키나제의 활성을 조절하는 작용제는 본 발명의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물은 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 또는 발기부전을 가진 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 바람직하게는 lyn 키나제와 연관된 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 식별가능한 증상의 개선을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에서 반드시 식별가능하지는 않은 하나 이상의 측정가능한 신체 지표의 개선을 지칭한다. 이외의 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리적으로 (예를 들어, 신체적 지표의 안정화), 또는 둘 다로 질환 또는 장애의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 이외의 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 질환에 대한 예방안으로서 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 본원에 사용되는 "예방" 또는 "예방하는"은 제시된 질환 또는 장애에 걸릴 위험의 감소를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 또는 발기부전의 유전적 소인을 갖는 환자, 바람직하게는 인간에게 예방안으로서 투여된다. 그러한 유전적 소인의 예로는 아포지단백 E의 ε4 대립유전자; 지단백 리파제 유전자 코딩 영역 또는 프로모터의 기능의 상실 또는 무효화 돌연변이 (예를 들어, D9N 및 N291S 치환을 야기하는 코딩 영역의 돌연변이; 심혈관 질환, 이상지혈증 및 이상지단백혈증의 위험을 증가시키는 지단백 리파제 유전자의 유전적 돌연변이의 검토를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Hayden and Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176] 참조); 및 가족성 복합 고지혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증이 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 예시적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사의 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 또는 발기부전의 비-유전적 소인을 갖는 대상체에게 예방안으로서 투여된다. 그러한 비-유전적 소인의 예로는 종종 재협착, 가속 형태의 죽상동맥경화증을 유발하는 심장 우회로 수술 및 경피 경혈관 관상동맥 성형술; 종종 다낭성 난소 질환을 유발하는 여성 당뇨병; 및 종종 발기부전을 유발하는 심혈관 질환이 있으나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 하나의 질환 또는 장애를 예방하는 동시에 또다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 당뇨병을 치료하면서 다낭성 난소 질환의 예방; 심혈관 질환을 치료하면서 발기부전의 예방). 한 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 천식의 치료 또는 예방을 포함하지는 않는다.
3.1. 심혈관 질환의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 심혈관 질환은 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다. 본원에 사용되는 용어 "심혈관 질환"은 심장 및 순환계의 질환을 지칭한다. 이러한 질환은 흔히 이상지단백혈증 및/또는 이상지혈증과 관련이 있다. 본 발명의 조성물이 예방용 또는 치료용으로 유용한 심혈관 질환으로는 동맥경화증; 죽상동맥경화증; 뇌졸중; 허혈; 내피 기능장애, 특히 혈관 탄력성에 영향을 미치는 내피 기능장애; 말초 혈관 질환; 관상동맥 심질환; 심근경색증; 뇌경색증; 및 재협착이 있으나 이에 제한되지 않는다.
3.2. 이상지혈증의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이상지혈증은 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다. 본원에 사용되는 용어 "이상지혈증"은 순환 지질의 비정상 수준을 유발하거나 또는 이에 의해 나타나는 장애를 지칭한다. 혈중 지질 수준이 너무 높다면, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하여 정상 수준으로 회복시킨다. 지질의 정상 수준은 당업자에게 공지된 의학 학술지에 보고되어 있다. 예를 들어, LDL, HDL, 유리 트리글리세리드의 권장된 혈액 수준, 및 이상지혈증의 진단에 사용되는 기타 지표는 미국심장협회(American Heart Association)의 웹 사이트 및 국립 심장, 폐, 혈액 연구소(National Heart, Lung and Blood Institute)의 국립 콜레스테롤 교육 프로그램의 웹 사이트에서 발견될 수 있다. 현재, 권장된 혈중 HDL 콜레스테롤 수준은 35 mg/dL 초과이고; 권장된 혈중 LDL 콜레스테롤 수준은 130 mg/dL 미만이고; 권장된 혈중 LDL:HDL 콜레스테롤 비는 5:1 미만, 이상적으로는 3.5:1이며; 권장된 혈중 유리 트리글리세리드 수준은 200 mg/dL 미만이다.
본 발명의 조성물이 예방용 또는 치료용으로 유용한 이상지혈증으로는 고지혈증, 및 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤의 낮은 혈중 수준이 있으나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 예방 또는 치료되는 고지혈증은 가족성 고콜레스테롤혈증; 가족성 복합 고지혈증; 지단백 리파제 돌연변이로 인한 감소 또는 결핍을 비롯한, 지단백 리파제 수준 또는 활성의 감소 또는 결핍; 고트리글리세리드혈증; 고콜레스테롤혈증; 높은 혈중 케톤체 (예를 들어, β-OH 부티르산) 수준; 높은 혈중 Lp(a) 콜레스테롤 수준; 높은 혈중 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 수준; 높은 혈중 초저밀도 지단백(VLDL) 콜레스테롤 수준; 및 높은 혈중 비-에스테르화 지방산 수준이다.
본 발명은 또한, 지질 대사를 변경시키기에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 지질 대사를 변경시키는 방법, 예를 들어, 환자의 혈중 LDL의 감소, 환자의 혈중 유리 트리글리세리드의 감소, 환자의 혈중 HDL 대 LDL 비의 증가, 및 비누화 및/또는 비-비누화 지방산 합성의 억제 방법을 제공한다.
3.3. 이상지단백혈증의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지단백혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에 사용되는 용어 "이상지단백혈증"은 순환 지단백의 비정상 수준을 유발하거나 또는 이에 의해 나타나는 장애를 지칭한다. 혈중 지단백 수준이 너무 높다면, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하여 정상 수준으로 회복시킨다. 반대로, 혈중 지단백 수준이 너무 낮다면, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하여 정상 수준으로 회복시킨다. 지단백의 정상 수준은 당업자에게 공지된 의학 학술지에 보고되어 있다.
본 발명의 조성물이 예방용 또는 치료용으로 유용한 이상지단백혈증으로는 높은 혈중 LDL 수준; 높은 혈중 아포지단백 B (apo B) 수준; 높은 혈중 Lp(a) 수준; 높은 혈중 apo(a) 수준; 높은 혈중 VLDL 수준; 낮은 혈중 HDL 수준; 지단백 리파제 돌연변이로 인한 감소 또는 결핍을 비롯한, 지단백 리파제 수준 또는 활성의 감소 또는 결핍; 저알파지단백혈증; 당뇨병과 관련된 지단백 이상증; 제II형 당뇨병, 비만증과 관련된 지단백 이상증; 알츠하이머병과 관련된 지단백 이상증; 및 가족성 복합 고지혈증이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로, 각각 감소, 증가 또는 촉진을 일으키는데 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈중 apo C-II 수준의 감소; 환자의 혈중 apo C-III 수준의 감소; apo A-I, apo A-II, apo A-IV 및 apo E를 포함하나 이에 제한되지 않는, 환자의 혈중 HDL-관련 단백질 수준의 증가; 환자의 혈중 apo E 수준의 증가; 및 환자의 혈액으로부터 트리글리세리드 제거의 촉진 방법을 제공한다.
3.4. 글루코스 대사 장애의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코스 대사 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에 사용되는 용어 "글루코스 대사 장애"는 비정상적 글루코스 저장 및/또는 이용을 유발하거나 또는 이에 의해 나타나는 장애를 지칭한다. 글루코스 대사의 표지 (즉, 혈액 인슐린, 혈액 글루코스)가 너무 높다면, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하여 정상 수준으로 회복시킨다. 반대로, 글루코스 대사의 표지가 너무 낮다면, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하여 정상 수준으로 회복시킨다. 글루코스 대사의 정상 표지는 당업자에게 공지된 의학 학술지에 보고되어 있다. 일부 실시양태에서, 글루코스 대사 장애는 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다.
본 발명의 조성물이 예방용 또는 치료용으로 유용한 글루코스 대사 장애로는 손상된 글루코스 내성; 인슐린 저항증; 인슐린 저항증-관련 유방암, 결장암 또는 전립선암; 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM), 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM), 임신성 당뇨병 (GDM) 및 청소년기 발생 성인 당뇨병 (MODY)을 포함하나 이에 제한되지 않는 당뇨병; 췌장염; 고혈압; 및 높은 혈중 인슐린 및/또는 글루코스 수준이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로, 글루코스 대사를 변경시키기에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 글루코스 대사를 변경시키는 방법, 예를 들어, 환자의 인슐린 감수성 및/또는 산소 소모량의 증가 방법을 제공한다.
3.5. PPAR 관련 장애의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 페록시좀 증식자 활성화 수용체 ("PPAR")-관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, PPAR-관련 장애는 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다. 본원에 사용되는 "PPAR-관련 장애의 치료 또는 예방"은 류마티스 관절염; 다발경화증; 건선; 염증성 장질환; 유방암, 결장암 또는 전립선암; 낮은 혈중 HDL 수준; 낮은 혈액, 림프 및/또는 뇌척수액 apo E 수준; 낮은 혈액, 림프 및/또는 뇌척수액 apo A-I 수준; 높은 혈중 VLDL 수준; 높은 혈중 LDL 수준; 높은 혈중 트리글리세리드 수준; 높은 혈중 apo B 수준; 높은 혈중 apo C-III 수준; 및 헤파린후 간 리파제 대 지단백 리파제 활성 비 감소의 치료 또는 예방을 포함한다. HDL은 림프 및/또는 뇌척수액에서 증가될 수 있다.
3.6. 신장병의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신장병은 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 신장병으로는 사구체 질환 (급성 및 만성 사구체신염, 빠르게 진행하는 사구체신염, 신증후군, 초점 증식성 사구체신염, 전신 질환과 연관된 사구체 병변, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 굿패스쳐 증후군, 다발골수종, 당뇨병, 신생물, 낫적혈구병 및 만성 염증성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않음), 세뇨관 질환 (급성 세뇨관 괴사 및 급성 신부전, 다낭성 신장병, 수질성 해면 신장, 수질성 낭성 질환, 신원성 당뇨병 및 신세뇨관산증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 세뇨관사이질 질환 (신우신염, 약물 및 독소 유도된 세뇨관사이질 신장염, 고칼슘성 신장병증 및 저칼륨성 신장병증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 급성 및 빠르게 진행하는 신부전, 만성 신부전, 신석증, 또는 종양 (신세포 암종 및 신모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않음)이 있다. 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 신장병은 고혈압, 신장경화증, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 죽상전색성 신장병, 미만성 피질 괴사 및 신경색증을 포함하나 이에 제한되지 않는 혈관 질환이다.
3.7. 대사 증후군의 치료 또는 예방
본원에 사용되는 "증후군 X 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방"은 손상된 글루코스 내성, 고혈압 및 이상지혈증 및/또는 이상지단백혈증을 포함하나 이에 제한되지 않는 대사 증후군과 연관된 증상의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군은 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다.
대사 증후군은 한 그룹의 인간의 대사성 위험 요인을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 대사 증후군과 연관된 위험 요인으로는 중심성 비만증 (즉, 복부 내 및 주위에의 과도한 지방 조직); 죽종형성 이상지혈증 (혈액 지방 장애 - 주로 높은 트리글리세리드 및 낮은 HDL 콜레스테롤 - 동맥 벽에 플라크 축적을 촉진함); 상승된 혈압 (130/85 mmHg 이상); 인슐린 저항증 또는 글루코스 불내성 (신체가 인슐린 또는 혈당을 적절하게 사용할 수 없음); 혈전유발 상태 (예를 들어, 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성인자 억제제 [-1]); 및 전-염증성 상태 (예를 들어, 혈중 고-감수성 C-반응성 단백질의 증가)가 있으나 이에 제한되지 않는다.
이러한 증후군의 근본 원인은 과체중/비만증, 신체 무활동 및 유전 인자이다. 대사증후군을 가진 인간은 관상동맥 심질환, 동맥 벽에의 플라크 축적과 관련된 기타 질환 (예를 들어, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환) 및 제2형 당뇨병에 걸릴 위험이 증가한다.
대사 증후군은 신체가 효율적으로 인슐린을 사용할 수 없는, 인슐린 저항증이라고 불리는 전반적인 대사 장애와 밀접한 관련이 있다. 이는 대사 증후군이 인슐린 저항증 증후군이라고도 불리는 이유이다.
몇몇 사람들은 유전적으로 인슐린 저항증에 걸리기 쉽다. 과도한 체지방 및 신체 무활동과 같은 후천성 인자는 그러한 사람들에서 인슐린 저항증 및 대사 증후군을 일으킬 수 있다. 인슐린 저항증을 가진 대부분의 사람들은 중심성 비만증을 갖는다. 인슐린 저항증과 대사성 위험 요인 사이의 분자 수준의 생물학적 메카니즘은 완전히 이해되지 않았으며 복잡한 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 대사 증후군, 및 대사 증후군과 연관된 장애 및 위험 요인을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
3.8. 당뇨병의 치료 또는 예방
본원에 사용되는 "당뇨병의 치료 또는 예방"은 망막병증 (즉, 실명); 족부궤양, 괴저 및 절단을 초래하는 신경병증 (즉, 신경손상); 투석을 초래하는 신장 손상; 및 심혈관 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 제II형 당뇨병과 연관된 합병증의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제II형 당뇨병은 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다.
제II형 당뇨병은 비만증 및 노화와 관련이 있다. 이는 생활방식-의존성 질환이며, 강한 유전적 요인을 갖는다 (쌍둥이의 경우 일치율은 80-90％임). 인슐린 생성에는 그리 문제가 있는 것처럼 보이지 않지만, 인슐린이 표적 세포에 도달할 때 올바르게 작동하지 않는다. 대부분의 제II형 당뇨병 환자는 초기에는 높은 혈당과 함께 높은 인슐린 수준을 갖는다. 그러나, 당이 췌장에 인슐린을 방출하라는 신호를 보내기 때문에, 제II형 당뇨병은 결국 이러한 신호에 내성이 되고 내분비-췌장은 곧 충분한 인슐린을 생성하지 못할 것이다. 이러한 사람들은 결국 인슐린으로 질환을 관리하게 되며, 인슐린에 내성이 있기 때문에 훨씬 높은 투여량이 요구된다.
사람이 당을 고중량으로 섭취하는 경우, 당은 췌장을 자극하여 인슐린을 방출시킨다. 인슐린에 대한 표적은 근육, 지방 및 간 세포이다. 이러한 세포는 세포막 외부에 인슐린 수용체 부위를 갖는다. 대부분의 사람들의 경우, 인슐린이 수용체에 결합될 때 연속단계 반응이 시작되며 이로써 당이 혈액으로부터 세포의 내부 안으로 이동하게 된다. 제II형 당뇨병의 경우, 인슐린이 세포막 상에 존재하는 경우에도 이러한 과정은 일어나지 않는다. 글루코스는 세포 내로 절대 흡수되지 않으며, 혈류 중에 남아있게 된다.
간은 글루코스 생성을 담당하며, 인슐린은 글루코스 생성의 조절제이다. 혈당 함량이 높으면 췌장은 인슐린을 방출하고, 인슐린은 간에 당의 생산을 중지하라는 신호를 보내야 한다. 그러나, 당뇨병에서는, 이러한 신호에 대한 저항이 있으며, 간은 계속 글루코스를 생성한다. 고혈당증은 글루코스 독성을 유발한다.
당뇨병의 질환 과정은 높은 혈당이 아니라 높은 혈당으로부터의 합병증이다. 의사들이 직면한 주요 문제는 높은 혈당을 가진 몇몇 사람들이 기분이 좋다고 느끼는 것이며; 대부분의 사람들은 그다지 나쁘다고 느끼지 않는 경우에 알약을 복용하기를 원하지 않기 때문에 무증상 질환을 치료하기가 어렵다는 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 제II형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병으로부터 발생하는 합병증, 및 대사 증후군과 연관된 장애 및 위험 요인을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 당뇨병의 합병증으로는 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 발기기능장애 및 신질환이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 이러한 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
3.9. 비만증의 치료 또는 예방
본원에 사용되는 "비만증의 치료 또는 예방"은 비만증과 연관된 합병증의 치료 또는 예방을 포함한다. 비만증의 합병증으로는 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 이상지혈증 (예를 들어, 높은 총 콜레스테롤 또는 높은 트리글리세리드 수준), 제II형 당뇨병, 관상동맥 심질환, 뇌졸중, 담낭 질환, 골관절염, 수면무호흡 및 호흡기 문제, 및 특정 암 (자궁내막암, 유방암 및 결장암)이 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 비만증은 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다.
3.10. 다른 질환의 치료 또는 예방
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 패혈증, 혈전성 장애, 췌장염, 고혈압, 염증 및 발기부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 장애는 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현과 관련이 있다.
본원에 사용되는 "패혈증의 치료 또는 예방"은 패혈성 쇼크의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용되는 "혈전성 장애의 치료 또는 예방"은 높은 혈액 피브리노겐 수준의 치료 또는 예방, 및 섬유소용해의 촉진을 포함한다.
비만증의 치료 또는 예방 이외에, 본 발명의 조성물은 개체의 체중 감소를 촉진시키기 위해 개체에게 투여될 수 있다.
4. 치료적 / 예방적 투여 및 조성물
본 발명의 화합물은 이의 활성으로 인해 유리하게는 수의학 및 인간 의료에 유용하다. 상기 섹션 3에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환, 이상지혈증, 이상지단백혈증, 글루코스 대사 장애, 대사 증후군 (즉, 증후군 X), PPAR-관련 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 제II형 당뇨병, 비만증, 췌장염, 고혈압, 신장병, 염증 및 발기부전의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비정상적/변경된 lyn 키나제 활성 및/또는 발현을 가지지만, lyn 키나제-관련 질환과 연관된 임의의 생리적 증상이 나타나거나 또는 발현되지는 않는다.
본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 환자에의 투여에 의한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 환자는 인간을 비롯하여 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그 등과 같은 포유동물이며, 더욱 바람직하게는 인간이다.
하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 본 발명의 화합물은 또한 임의의 다른 편리한 경로로, 예를 들어, 주입 또는 일시주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층 (예를 들어, 구강점막, 직장 및 장관점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부일 수 있다. 리포솜 내 캡슐화, 미립자, 마이크로캡슐제, 캡슐제 등과 같은 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 환자에게 투여된다. 투여 방법으로는 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 구강, 설하, 뇌내, 질내, 경피 또는 직장으로, 흡입에 의해, 또는 특히, 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로가 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 개업의의 재량에 있으며, 의학적 증상의 부위에 따라 부분적으로 달라질 것이다. 대부분의 경우, 투여는 본 발명의 화합물을 혈류 내로 방출하도록 할 것이다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 부위에 국부로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어, 비제한적으로, 수술 동안 국부 주입 또는 국소 도포에 의해 (예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께), 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식물 (실라스틱 막과 같은 막 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비다공성 또는 아교모양 물질임)에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여는 죽상경화판 조직 부위 (또는 그 앞의 부위)에 직접 주사하여 행해질 수 있다.
폐로의 투여가 또한 예를 들어, 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제로의 제제를 사용하여, 또는 탄화불소 또는 합성 폐 계면활성제의 살포를 통해 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상의 결합제 및 비히클 (예컨대, 트리글리세리드)과 함께 좌제로 제제화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (문헌 [Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327] 참조; 통상적으로는 ibid. 참조).
이외의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574] 참조). 다른 실시양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다 (문헌 [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61] 참조; 또한 [Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105] 참조). 이외의 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 본 발명의 화합물의 표적 (예를 들어, 간) 근처에 배치될 수 있으므로, 전신 투여량의 단지 일부만을 필요로 한다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌 [Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 개관에서 논의된 다른 제어 방출 시스템이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 환자에게 적당한 투여 형태를 제공하도록 하기 위해 적합한 양의 제약상 허용되는 비히클과 함께, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 임의로는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 바람직하게는 정제된 형태로 함유할 것이다.
특정 실시양태에서, 용어 "제약상 허용되는"은 미국 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 또는 동물, 더욱 구체적으로는 인간용으로 미국 약전 또는 일반적으로 인가된 다른 약전에 열거되는을 의미한다. 용어 "비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 그러한 제약 비히클은 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 비롯한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 제약 비히클은 염수, 아카시아 고무, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 비히클은 바람직하게는 멸균된다. 본 발명의 화합물이 정맥내 투여되는 경우, 물이 바람직한 비히클이다. 염수 용액, 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 구체적으로 주사액제에 대해 액체 비히클로서 또한 사용될 수 있다. 적합한 제약 비히클로는 또한 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 곡분, 석회분, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 본 발명의 조성물은 필요한 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액제, 현탁액제, 유탁액제, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐제, 액체-함유 캡슐제, 분말제, 서방형 제제, 좌제, 에어로졸, 스프레이 형태, 또는 사용하기 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 비히클은 캡슐이다 (예를 들어, 미국 특허 제5,698,155호 참조). 적합한 제약 비히클의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.]에 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 절차에 따라 인간에의 정맥내 투여에 적합한 제약 조성물로 제제화된다. 통상적으로, 정맥내 투여용 본 발명의 화합물은 멸균의 등장성 완충액 수용액이다. 필요하다면, 조성물은 가용화제를 또한 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위의 통증을 경감시키기 위해 리도카인과 같은 국소 마취제를 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 또는 함께 혼합하여 단위 투여 형태, 예를 들어, 활성제의 양이 표기된 앰플 또는 봉지와 같은 밀봉 봉인된 용기 안의 동결건조된 분말 또는 물이 없는 농축물로 제공된다. 본 발명의 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어, 멸균 제약 등급수 또는 염수를 함유한 주입병에 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수를 함유한 앰플이 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 경구 투여용 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 과립제, 분말제, 유탁액제, 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 맛이 좋은 제약 제제를 제공하기 위해, 감미제 (예컨대, 프럭토스, 아스파르탐 또는 사카린); 향미제 (예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리); 착색제; 및 보존제와 같은 작용제를 임의로 하나 이상 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제 형태인 경우, 조성물은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속적인 활성을 제공할 수 있다. 삼투적 활성 작용 화합물을 둘러싼 선택적으로 투과가능한 막은 경구 투여되는 본 발명의 화합물에 또한 적합하다. 후자의 플랫폼의 경우, 작용 화합물은 캡슐제 주위 환경으로부터 유체를 흡수하며, 팽창되어 개구를 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 방출한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉방형 제제의 극파 프로파일과는 대조적으로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨, 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 바람직하게는 제약 등급이다.
본원에 개시된 특정 장애 또는 증상의 치료에 효과적일 본 발명의 화합물의 양은 장애 또는 증상의 특성에 따라 달라질 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 또는 생체 내 분석이 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 임의로 사용될 수 있다. 조성물 중에 사용될 정확한 투여량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각성에 따라 달라질 것이며, 개업의의 판단 및 환자 각각의 형편에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 경구 투여에 적합한 투여량 범위는 일반적으로, 체중 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.001 mg 내지 200 mg이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 경구 투여량은 체중 kg 당 0.01 mg 내지 70 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 0.1 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 0.5 mg 내지 20 mg, 보다 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 1 mg 내지 10 mg이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 경구 투여량은 체중 kg 당 본 발명의 화합물 5 mg이다. 본원에 기재된 투여량은 투여되는 총 양을 지칭한다. 즉, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 투여되는 경우, 바람직한 투여량은 투여되는 본 발명의 화합물의 총 양에 상응한다. 바람직하게는, 경구용 조성물은 10 중량％ 내지 95 중량％의 활성 성분을 함유한다.
정맥내 (i.v.) 투여에 적합한 투여량 범위는 체중 kg 당 0.01 mg 내지 100 mg, 체중 kg 당 0.1 mg 내지 35 mg, 및 체중 kg 당 1 mg 내지 10 mg이다. 비내 투여에 적합한 투여량 범위는 일반적으로, 체중 kg 당 약 0.01 pg 내지 1 mg이다. 좌제는 일반적으로, 체중 kg 당 본 발명의 화합물 0.01 mg 내지 50 mg을 함유하며, 0.5 중량％ 내지 10 중량％ 범위의 활성 성분을 포함한다. 진피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여, 또는 흡입에 의한 투여에 대해 권장된 투여량은 체중 kg 당 0.001 mg 내지 200 mg의 범위이다. 국소 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 투여량은 0.001 mg 내지 1 mg의 범위이며, 화합물이 투여되는 영역에 따라 달라진다. 효과적인 투여량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 상기 동물 모델 시스템은 당업계에 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로 그러한 용기(들)로 연상되는 것은 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 관리하는 정부 단체에 의해 처방된 형태의 통지일 수 있으며, 이러한 통지는 제조, 사용 또는 판매 단체에 의한 인간 투여용으로의 승인을 반영한다. 특정 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물, 및 스타틴, 티아졸리딘디온 또는 피브레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 지질-매개 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 인간에게 사용하기 전에 목적하는 치료학적 또는 예방학적 활성에 대해 시험관 내 및 생체 내에서 분석된다. 예를 들어, 시험관 내 분석은 특정한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유한 조합물의 투여가 지방산 합성을 낮추는데 바람직한지 아닌지를 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 동물 모델 시스템을 사용하여 효능적 및 안전한 것으로 입증될 수 있다.
다른 방법이 당업자에게 공지될 것이며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
5. 병용요법
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 병용요법으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 치료제는 부가적으로, 또는 더욱 바람직하게는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 본 발명의 화합물과 동일한 조성물 또는 상이한 조성물의 부분일 수 있는 또다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또다른 치료제의 투여 전후에 투여된다. 본 발명의 화합물로 치료하기에 유용한 장애의 다수는 만성 장애임에 따라, 한 실시양태에서, 병용요법은 예를 들어 특정한 약물과 관련된 독성을 최소화시키기 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과 또다른 치료제를 포함하는 조성물을 번갈아 투여하는 것을 포함한다. 각 약물 또는 치료제의 투여 지속기간은 예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월 또는 1년일 수 있다. 특정 실시양태에서, 독성을 포함하나 이에 제한되지 않는 부작용을 잠재적으로 야기하는 또다른 치료제와 동시에 본 발명의 조성물이 투여되는 경우, 치료제는 유리하게는 부작용이 야기되는 역치 미만으로 감소된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 스타틴과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 스타틴으로는 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 및 세리바스타틴이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 PPAR 효능제, 예를 들어 티아졸리딘디온 또는 피브레이트와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 티아졸리딘디온으로는 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, 트로글리타존, 피오글리타존, 시글리타존, WAY-120,744, 엔글리타존, AD 5075, 다르글리타존 및 로시글리타존이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 피브레이트로는 겜피브로질, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 시프로피브레이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 언급된 바와 같이, 피브레이트 또는 티아졸리딘디온의 치료학적 유효량은 종종 독성 부작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물이 PPAR 효능제와 조합하여 투여되는 경우, PPAR 효능제의 투여량은 독성 부작용을 수반하는 양 미만이다.
본 발명의 조성물은 또한 담즙산-결합 수지와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 담즙산-결합 수지로는 콜레스티라민 및 콜레스티폴 히드로클로라이드가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 니아신 또는 니코틴산과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 RXR 효능제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 RXR 효능제로는 LG 100268, LGD 1069, 9-시스 레티노산, 2-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-시클로프로필)-피리딘-5-카르복실산 또는 4-((3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-카르보닐)-벤조산이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 항비만제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 항비만제로는 β-아드레날린성 수용체 효능제, 바람직하게는 β-3 수용체 효능제, 시부트라민, 부프로피온, 플루옥세틴 및 펜테르민이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 호르몬과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 호르몬으로는 갑상선 호르몬, 에스트로겐 및 인슐린이 있으나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 인슐린으로는 주사가능한 인슐린, 경피 인슐린, 흡입용 인슐린, 또는 이들의 임의의 조합이 있으나 이에 제한되지 않는다. 인슐린의 대안으로서, 인슐린 유도체, 분비촉진제, 감작제 또는 유사제가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 인슐린 분비촉진제로는 포르스콜린, 디부트릴 cAMP 또는 이소부틸메틸크산틴 (IBMX)이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 티르포스틴 또는 이의 유사물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 티르포스틴으로는 티르포스틴 51이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 술포닐우레아계 약물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 술포닐우레아계 약물로는 글리속세피드, 글리부리드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드 및 톨시클라미드가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 비구아니드와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 비구아니드로는 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 α-글루코시다제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 α-글루코시다제 억제제로는 아카르보스 및 미글리톨이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 또한 apo A-I 효능제와 함께 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, apo A-I 효능제는 apo A-I의 밀라노(Milano) 형태 (apo A-IM)이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 apo A-IM은 아브라함센(Abrahamsen)의 미국 특허 제5,721,114호의 방법으로 제조된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, apo A-I 효능제는 펩티드 효능제이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 apo A-I 펩티드 효능제는 다섹서스(Dasseux)의 미국 특허 제6,004,925호 또는 제6,037,323호의 펩티드이다.
본 발명의 조성물은 또한 아포지단백 E (apo E)와 함께 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 apo E는 아젤란드(Ageland)의 미국 특허 제5,834,596호의 방법으로 제조된다.
이외의 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 HDL-상승 약물; HDL 증진제; 또는 아포지단백 A-I, 아포지단백 A-IV 및/또는 아포지단백 유전자의 조절제와 함께 투여될 수 있다.
5.1. 심혈관 약물과의 병용요법
본 발명의 조성물은 공지된 심혈관 약물과 함께 투여될 수 있다. 심혈관 질환의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 심혈관 약물로는 말초 항-아드레날린성 약물, 중추 작용 항고혈압성 약물 (예를 들어, 메틸도파, 메틸도파 HCl), 항고혈압성 직접 혈관확장제 (예를 들어, 디아족시드, 히드랄라진 HCl), 레닌-안지오텐신 시스템에 영향을 미치는 약물, 말초 혈관확장제, 펜톨라민, 항협심증 약물, 심장 글리코시드, 이노딜레이터 (예를 들어, 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 페녹시몬, 이마조단, 술마졸), 항부정맥 약물, 칼슘 진입 차단제, 라니틴, 보센탄 및 레줄린이 있으나 이에 제한되지 않는다.
5.2. 암 치료를 위한 병용요법
본 발명의 조성물은 방사선조사 또는 하나 이상의 화학치료제를 이용한 치료와 함께 투여될 수 있다. 방사선조사 치료의 경우, 방사선조사는 감마선 또는 X-선일 수 있다. 방사선요법의 전반적 개관에 대해서는 문헌 [Hellman, Chapter 12: Principles of Radiation Therapy Cancer, in: Principles and Practice of Oncology, DeVita et al., eds., 2nd. Ed., J.B. Lippencott Company, Philadelphia]를 참조한다. 유용한 화학치료제로는 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀이 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 화학치료제를 추가로 포함하고/거나 방사선요법과 동시에 투여된다. 다른 특정한 실시양태에서, 화학요법 또는 방사선요법은 본 발명의 조성물의 투여 전후에, 바람직하게는 본 발명의 조성물을 투여한지 적어도 1시간 후, 5시간 후, 12시간 후, 1일 후, 1주 후, 1개월 후, 더욱 바람직하게는 수개월 (예를 들어, 3개월 이하) 후에 투여된다.
실시예
제II형 당뇨병은 정상적인 양의 인슐린의 존재 하에서 높은 혈액 글루코스 수준을 특징으로 한다. 제II형 당뇨병을 가진 동물 모델에게 높은 수준의 글루코스를 투여하고, 혈액 글루코스 수준 및 시간 경과에 따라 글루코스 항상성을 유지하는 실험 동물의 능력을 측정하는 것을 포함한다. 술포닐우레아, 티아졸리딘디온 (PPARγ 효능제; 글리타존) 또는 메트포르민 (글루코파지)을 비롯한 다수의 약리학적 구조적 부류는 상기 고혈당 반응을 효과적으로 조절한다. 이러한 약물 부류는 또한 인간에서 유용한 것으로 임상적으로 승인되었다. 최신 연구에서, 본 발명자들은 높은 수준의 글루코스를 마우스에게 투여함으로써 고혈당증의 마우스 모델을 확립하였다. 본 발명자들은 메트포르민이 혈액 글루코스 양을 효과적으로 저하시킬 수 있음을 입증함으로써 상기 마우스 모델을 제II형 당뇨병의 모델로서 증명하였다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물의 예시적 예인 화합물 102 및 화합물 105가 제II형 당뇨병의 상기 모델에서 혈액 글루코스 수준을 저하시키는데 효과적임을 입증하였다.
1. 실시예 1: 경구 글루코스 내성 시험
글루코스를 150 mg/ml의 농도로 물 중에서 제제화하고, 10 ml/kg의 용량으로 투여하여 1.5 g/kg의 투여량을 제공하였다. 에센시아 II 엘리트(Ascensia II Elite) XL 글루코스 모니터 (바이엘(Bayer)사)를 사용하여 글루코스를 측정하였다. 꼬리 끝의 작은 (2 mm) 부분을 잘라내어 글루코스 검사 용지에 혈액을 묻히고 측정함으로써 글루코스를 측정하였다. 각 시점에 대한 데이터를 ANOVA 및 사후 터키(Tukey) 시험에 의해 분석하였다. 0.05 미만의 p 값이 통계적 유의성을 나타내는데 사용되었다.
하기 화합물 102를 사용하여 2개의 연구를 수행하였다.
제1 연구에서, 마우스에 다음과 같이 화합물 102 및 글루코스를 투여하였다:
Figure 112014057723610-pat00012
제2 연구에서, 마우스에 다음과 같이 화합물 102 및 글루코스를 투여하였다:
Figure 112014057723610-pat00013
제3 연구는 화합물 102로 시험하였고, 다음과 같이 수행하였다:
Figure 112014057723610-pat00014
제1 연구에서, 30 mg/kg의 투여량으로의 화합물 102의 단일 투여는 정상 혈액 글루코스 수준 (글루코스 투여 전)을 상당히 감소시켰으며, 글루코스의 경구 투여에 의해 야기된 혈액 글루코스 수준을 상당히 약화하였다. 약물을 투여한지 90분 후에는 유의성을 가지지 않았다.
투여량이 증가된 제2 연구에서, 화합물 102는 혈액 글루코스 수준에 대해 보다 급격한 효과를 야기하였다.
화합물 105는 또한 혈액 글루코스 수준의 급격한 감소를 야기하였다. 2 또는 10 mg/kg의 단일 투여는 투여 후의 모든 시점에서 혈액 글루코스 수준을 상당히 감소시켰다 (P < 0.05). 기저선 혈액 글루코스 수준도 또한 상당히 낮아졌다. 데이터는 도 3에 나타냈다.
2. 실시예 2: 서구식 식이
수컷 CD1/ICR 마우스를 할란(Harlan)사로부터 입수하였다. 마우스가 8주경일 때 연구를 시작하였다. 연구의 개시 전에 마우스를 24시간 동안 금식시켰다. 북아메리카 및 유럽의 "전형적인" 인간 식이와 비슷하게 설계된 "서구식 식이"를 마우스에 제공하였다 (문헌 [Research Diets; New Brunswick, NJ; Western Diet composition]). 서구식 식이는 일반적인 음식물보다 5배 초과의 더 많은 지방을 함유하였다.
Figure 112014057723610-pat00015
24시간의 공복 기간부터 시작하여 매일 마우스의 체중을 재었다. 음식물 섭취량을 계속 모니터링하였다. 연구의 개시 후 7일째, 14일째, 21일째 및 28일째에, 마우스를 안와후 눈출혈에 의해 출혈시켰다. REB (안와후 눈출혈) 날에, 마우스에게 출혈 1시간 전에 전량을 1회 투여하였다. 연구 종료시 (31일째) 지방층을 절개하고, 무게를 재고, 동결시켰다. 갈색, 서혜부, 축, 장간막, 신장 및 부고환 지방층을 절개하였다. 데이터의 평균치를 구하고, ANOVA에 이어서 사후 터키 시험에 의해 분석하였으며, 0.05 미만의 p 값이 통계적 유의성을 나타냈다.
화합물 102의 투여는 시험된 가장 높은 투여량 (30 mg/kg/일)에서 체중 증가를 상당히 감소시켰다. 이러한 결과는 절대 체중을 측정한 경우 (도 4) 및 0일부터의 체중 변화를 측정한 경우 (도 4)에 명백하다. 음식물 섭취량은 화합물 102의 투여에 의해서는 영향을 받지 않았다 (도 5).
지방층 무게는 일반적 음식물이 제공된 동물과 비교하여 서구식 식이 동물에서 상당히 증가하였다. 화합물 102의 투여는 갈색, 축, 서혜부, 신장 및 부고환 지방층의 증가를 상당히 감소시켰지만, 장간막의 수준은 감소시키지 않았다 (도 6).
화합물 102의 투여는 음식물 섭취량에 대한 영향과는 무관하며 지방층 발달의 감소와 연관된, 서구식 식이가 제공된 동물에서의 체중 변화의 상당한 변경을 야기하였다.
3. 실시예 3: 서구식 식이 처치된 동물에서의 렙틴 수준
서구식 식이 상태 (화합물 102)인 마우스로부터의 혈액을 렙틴 수준에 대해 분석하였다. 연구의 개시 후 7일째, 14일째, 21일째 및 28일째에, 마우스를 안와후 눈출혈에 의해 출혈시켰다. REB 날에, 마우스에게 출혈 1시간 전에 전량을 1회 투여하였다. 렙틴 수준을 ELISA (R&D 시스템즈(Systems)사)로 지침에 따라 측정하였다. 데이터는 평균±SEM으로 표시하였다. 데이터의 평균치를 구하고, ANOVA에 이어서 사후 터키 시험에 의해 분석하였으며, 0.05 미만의 p 값이 통계적 유의성을 나타냈다.
서구식 식이는 빠르게 연구를 시작한지 1주일 후에 혈액 렙틴 수준의 상당한 감소를 유도하였다. 이러한 렙틴 수준은 일반적 식이가 제공된 동물의 렙틴 수준과 다르지 않았다. 서구식 식이가 제공된 동물에의 화합물 102의 투여는 렙틴 수준을 일반적 식이가 제공된 수준으로 감소시켰다. 이러한 감소는 지방층 발달의 감소를 반영할 수 있으며, 이 사례는 2차적일 수 있다.
체중 증가, 음식물 섭취량 및 지방층 발달에 대한 데이터와 함께 취해진 이러한 데이터는 서구식 식이가 제공되고 화합물 102로 처치된 동물이 일반적 식이가 제공된 동물과 다르게 보이지 않는다는 것을 제시한다.
4. 실시예 4: 생체 내 Db / Db 마우스 연구
6주경의 Db/Db 및 Db/야윈 마우스를 할란사로부터 입수하였다. 마우스를 케이지 당 3마리씩 넣고, 일반적인 설치류 음식물을 임의로 제공하였다. 마우스를 12시간 주/야 사이클로 유지하였다.
이 연구는 마우스가 8주경이 되고 기저선 혈액 글루코스 수준이 200 mg/dl 초과일 때 개시하였다. 화합물 102를 0.5, 1.5 및 5 mg/ml의 농도로 PBS:2 N HCl (99:1) 중에서 제제화하였다. 마우스에 10 ml/kg의 용량으로 투여하여 5, 15 및 50 mg/kg/투여량의 투여량을 제공하였다. 마우스에 주간 사이클 동안 8시간 간격으로 (오전 8시 및 오후 4시) 1일 2회 투여하였다.
4.1. 글루코스 연구
급성 혈액 글루코스 측정에 대해, 동물에게 화합물 102를 제1 투여한 후에 혈액 글루코스 수준을 측정하였다. 상기 초기 주사한지 2시간 후에 혈액 글루코스 수준을 측정하였다.
4.2. 비만증 연구
마우스에게 28일 동안 1일 2회 (bid) 비히클 또는 약물 (즉, 화합물 102)을 투여하였다 (5, 15 및 50 mg/kg). 마우스의 체중을 재고, 음식물 섭취량을 매일 모니터링하였다. 음식물 섭취량을 24시간의 기간 당 마우스 당 음식물 섭취량 (g)으로 보고하였다.
4.3. 글루코스 결과
Db/Db 렙틴 수용체 결여된 당뇨병/대사 증후군 동물 모델에서, 화합물 102는 동물의 체중 증가 및 혈액 글루코스 수준 둘 다에 대해 투여량 의존성 효과를 나타냈다. 이 연구에서는, 마우스에게 화합물 102를 4주 동안 1일 2회 복강내 투여로 투여하였다. Db/Db 비히클 처치된 마우스와 5 mg/kg, 15 mg/kg (p<0.05) 및 50 mg/kg (p<0.01)의 투여량으로 화합물 102를 투여받은 마우스 사이에 매우 상이한 동물의 체중이 관찰되었다. 화합물 102는 또한, 급성 투여 후 혈액 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 입증되었다. 또한, 동물은 연구 개시 및 매주 혈액 글루코스 시험시, 15 mg/kg 및 50 mg/kg 투여량 군에서 급성 투여 반응을 입증하였다.
4.4. 비만증 결과
마우스에게 만성 투여되는 경우, 화합물 102는 고지방 식이가 제공된 동물에 대해 체중 증가를 상당히 억제하였다. 이러한 결과에 대한 명백한 자명한 설명은 없다. 가장 중요하게는, 동물은 비히클-처치된 동물과 동등한 일반적인 음식물 섭취량을 보여주었다. 또한, 동물은 정상적으로 배변하고, 암페타민계의 체중-감량 약물과 통상적으로 연관된 과다활동이 나타나지 않았다.
5. 실시예 5: 생체 내 주커 래트 연구
주커 래트 및 상응하는 야윈 래트를 할란사에서 구입하였다. 래트에 임의로 일반적 식이를 제공하였고, 12시간 주/야 사이클로 유지하였다. 래트를 케이지 당 3마리씩 넣었다.
5.1. 글루코스 연구
12주경 주커 래트에 화합물 102를 30 mg/kg의 농도로 투여하였다 (복강내 투여). 투여한지 30분 후에 혈액 글루코스 수준을 측정하였다. 약물을 투여한지 45분 후, 동물에게 글루코스 용액 (1.5 g/kg)을 경구용 위관에 의해 투여하였다. 4.5시간 동안 위관투여한 후 30분마다 혈액 글루코스 수준을 측정하였다.
군 당 3마리의 동물로 3개의 군으로 분류하였다: 1) 야윈 주커 (약물 무; 글루코스 처치 무); 2) 비히클 처치된 주커 군 (글루코스 투여됨); 및 3) 화합물 102 (30 mg/kg) 처치된 주커 (글루코스 투여됨).
5.2. 글루코스 결과
경구 글루코스 투여는 투여 후 30분 및 270분의 2개의 시점에서 혈액 글루코스 수준의 증가를 야기하였다. 화합물 102의 투여는 두 시점 모두에서 혈액 글루코스 수준을 감소시켰다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 국면을 예시하고자 의도된 실시예에 개시된 특정 실시양태에 의해 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 본원에 도시 및 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변경은 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
다수의 문헌이 인용되어 있으며, 이의 전체 기재내용은 본원에 참고로 도입되어 있다.

Claims (20)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. a) 화학식
    Figure 712015003760574-pat00018
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는
    화학식
    Figure 712015003760574-pat00019
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    b) i) 메트포르민,
    ii) 인슐린, 및
    iii) 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택된 페록시좀 증식자 활성화 수용체 (PPAR) 효능제
    로부터 선택된 치료제
    를 포함하는, 인간에서 제II형 당뇨병을 치료하거나, 비만증을 치료하거나, 또는 대사 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서, 단위 투여 형태인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 단위 투여 형태가 용액제, 현탁액제, 유탁액제, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐제, 분말제, 서방형 제제, 제어 방출형 제제, 좌제, 에어로졸 또는 스프레이 형태인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 단위 투여 형태가 용액제, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 서방형 제제 또는 제어 방출형 제제 형태인 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 과립제, 분말제, 유탁액제, 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제 또는 캡슐제 형태인 제약 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 감미제, 향미제, 착색제 또는 보존제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 코팅된 정제 형태인 제약 조성물.
  12. a) 화학식
    Figure 712015003760574-pat00020
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    b) i) 메트포르민,
    ii) 인슐린, 및
    iii) 피오글리타존 및 로시글리타존으로부터 선택된 페록시좀 증식자 활성화 수용체 (PPAR) 효능제
    로부터 선택된 치료제
    를 포함하는, 인간에서 제II형 당뇨병을 치료하거나, 비만증을 치료하거나, 또는 대사 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 단위 투여 형태인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 단위 투여 형태가 용액제, 현탁액제, 유탁액제, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐제, 분말제, 서방형 제제, 제어 방출형 제제, 좌제, 에어로졸 또는 스프레이 형태인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 단위 투여 형태가 용액제, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 서방형 제제 또는 제어 방출형 제제 형태인 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 과립제, 분말제, 유탁액제, 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제 또는 캡슐제 형태인 제약 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 감미제, 향미제, 착색제 또는 보존제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 코팅된 정제 형태인 제약 조성물.
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