BRPI0615046A2 - uso de um composto, e, formulação para administração oral - Google Patents

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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, E, FORMULAçãO PARA ADMINISTRAçãO ORAL A presente invenção se refere a compostos e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e formulações compreendendo os compostos ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são úteis na modulação de atividade de quinase lyn. Em particular, os compostos ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis para o tratamento ou prevenção de a doença ou distúrbio, incluindo doença cardiovascular,dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo de glicose, síndrome metabólica (isto é, Síndrome X), um distúrbio associado ao receptorativado por proliferador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes do tipo II, obesidade, pancreatite, hipertensão, renal doença, inflamação ou impotência.

Description

"USO DE UM COMPOSTO, E, FORMULAÇÃO PARAADMINISTRAÇÃO ORAL"
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício do pedido de patenteprovisório US co-pendente número 60/709.798, depositado em 22 de Agostode 2005 e pedido de patente provisório US número 60/808.533, depositadoem 26 de Maio de 2006, cada um dos quais incorporado aqui por referênciaem sua totalidade.
1. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere à composições e formulaçõescompreendendo compostos terapêutica ou profilaticamente ativos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para modulação daatividade de quinase Lyn e métodos para tratamento de distúrbiosassociados à quinase Lyn. Em particular, as formulações são úteis paratratamento ou prevenção de doenças e distúrbios, incluindo doençacardiovascular, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio dometabolismo de glicose, síndrome metabólica (isto é, Síndrome X), umdistúrbio associado ao receptor ativado por proliferador de peroxissoma,septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes do tipo II, câncer, obesidade,pancreatite, hipertensão, doença renal, inflamação ou impotência,compreendendo administração de uma composição compreendendo umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto dainvenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A quinase Lyn é um membro da família src de quinases detirosina de proteína de não-receptor que é predominantemente expressa emcélulas B linfóides e mielóides. Veja, por exemplo, Briggs SD, Lerner EC,Smithgall TE: Affinity Of Src Family Kinase SH3 Domains For fflV Nef InVitro Does Not Predict Kinase Activation By NefIn Vivo. Biochemistry 39:489-495 (2000), incorporado aqui por referência. A Lyn participa natransdução de sinal de receptores da superfície celular que carecem deatividade de quinase de tirosina intrínseca. Ativação da atividade de quinaseIyn é necessária para proliferação de células de mieloma CD45+ estimuladaspor IL-6. Veja, por exemplo, Ishikawa H, Tsuyama N, Abroun S, Liu S, Li FJ,Taniguchi O, Kawano MM: Requirements of src family kinase activityassociated with CD45 for myeloma cell proliferation by interleukin-6. Blood99: 2172-2178 (2002), incorporado aqui por referência. Associação de Iyn efyn com o domínio rico em prolina da glicoproteína VI regula a sinalização.Veja, por exemplo, Suzuki-Inoue K, Tulasne D, Shen Y, Bori-Sanz T, InoueO, Jung SM, Moroi M, Andrews RK, Berndt MC, Watson SP: Association ofFyn and Lyn with the proline-rich domain of glycoprotein V regulatesintracellular signaling. J. Biol. Chem. 277: 21561-21566 (2002), incorporadoaqui por referencia. A via de lyn/CD22/SHP-1 é importante emautoimunidade. Veja, por exemplo, Blasioli J, Goodnow CC:Lyn/CD22/SHP-1 and their importance in autoimmunity. Curr. Dir.Autoimmun. 5: 151-160 (2002), incorporado aqui por referência.
Foi mostrado que a obesidade, hiperlipidemia e diabetesmostram um papel causai em vários distúrbios incluindo, por exemplo,doenças cardiovasculares ateroscleróticas, as quais atualmente somam umaproporção considerável de morbidade na sociedade Ocidental. Um distúrbiohumano, denominado "Síndrome X" ou "Síndrome Metabólica", émanifestado por um metabolismo de glicose defectivo (por exemplo,resistência à insulina), pressão sangüínea elevada (isto é, hipertensão) e umdesequilíbrio nos lipídios no sangue (isto é, dislipidemia). Veja, por exemplo,Reaven, 1993, Aram. Rev. Med. 44: 121-131.
Nenhum dos medicamentos comercialmente disponíveisatualmente para modulação de quinase Iyn ou tratamento de níveis elevadosde glicose tem uma utilidade geral na regulação dos níveis de lipídio,lipoproteína, insulina e glicose no sangue. Assim, compostos que têm uma oumais dessas utilidades são claramente necessários. Além disso, há uma claranecessidade de desenvolver medicamentos seguros que são eficazes nadiminuição do colesterol no soro, aumento dos níveis de HDL no soro,prevenção de doença cardíaca coronariana e/ou tratamento de uma doençaexistente, tal como aterosclerose, obesidade, diabetes e outras doenças quesão afetadas pelo metabolismo de glicose e/ou níveis elevados de glicose.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção abrange agentes que são úteis na modulação daatividade de quinase lyn. Em particular, os agentes úteis na modulação daatividade de quinase lyn incluem, mas não estão limitados a, composições eformulações compreendendo um composto de Fórmulas I-VII. Em umamodalidade ilustrativa, os agentes super-regulam a atividade e/ou expressãode quinase lyn. Assim, surpreendentemente, os compostos da invenção atuamcomo ativadores ou agonistas de quinase lyn. Assim, os compostos dainvenção dirigem a modulação de quinase lyn na via do receptor de insulina(isto é, ativação de lyn tem atividade semelhante à ativação do receptor deinsulina).
A invenção também abrange métodos para tratamento ouprevenção de uma doença ou distúrbio incluindo, mas não limitado a, doençacardiovascular, dislipidemia, redução dos níveis de depósito de gordura,dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo de glicose (isto é, níveiselevados de glicose no sangue), síndrome metabólica (isto é, Síndrome X),um distúrbio associado a PPAR, septicemia, um distúrbio trombótico,diabetes do tipo II, câncer, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doençarenal, inflamação e impotência compreendendo administração, a umindivíduo, de preferência um mamífero, que precisa do mesmo de umaquantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma composição ouformulação compreendendo um composto da invenção.
A invenção ainda abrange métodos para redução dos níveis deglicose no sangue, redução dos níveis de depósito de gordura e paratratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, dislipidemia,dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo de glicose, síndromemetabólica (isto é, Síndrome X), um distúrbio PPAR-associado, septicemia,um distúrbio trombótico, diabetes do tipo II, obesidade, pancreatite,hipertensão, uma doença renal, inflamação e impotência, os quaiscompreendem administração, a um mamífero que precisa de tal tratamento ouprevenção, de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umacomposição compreendendo um composto de Fórmula I-VI ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículofarmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, a composição compreendendoum composto da invenção é para uso no tratamento ou prevenção de síndromemetabólica ou Síndrome X ou o tratamento de distúrbios associados a essassíndromes incluindo, mas não limitado a, obesidade, pré-diabetes e diabetesdo tipo II, bem como complicações de obesidade e diabetes. Complicações deobesidade incluem, mas não estão limitadas a, hipercolesterolemia,hipertensão e doença cardíaca coronariana. Complicações de diabetesincluem, mas não estão limitadas a, neuropatia diabética, retinopatiadiabética, disfunção erétil e doença renal.
Conforme descrito aqui, as composições que são úteis nosmétodos da invenção abrangem compostos de Fórmulas I-VII.
Em uma modalidade, a invenção abrange composiçõescompreendendo um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
ou sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 éum grupo alquila; X é um halogênio; Y é O, S ou NH; Z é O ou S; η é umnúmero inteiro de O a 5 e m é um número inteiro de O a 5, em que m + η émenor do que ou igual a 5.
Em uma modalidade, o grupo alquila é metila e η é 1. Emoutra modalidade, o halogênio é cloro e m é 1. Em outra modalidade Y é O.
Em outra modalidade, Z é O.
Em uma modalidade preferida, Ri é metila, Y é O, Z é O, η é1, e m é O, mais preferivelmente R1 está na posição meta.
Em outra modalidade preferida, X é cloro, Y é O, Z é O, η é O,e m é 1, mais preferivelmente X está na posição meta. Em outra modalidadepreferida, o mamífero é um ser humano. Em outra modalidade preferida, aquantidade eficaz é de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg/kg, de preferência aadministração é oral.
Em outra modalidade, a invenção abrange composiçõescompreendendo um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 éum grupo alquila; X é um halogênio; η é um número inteiro de 0 a 5 e m é umnúmero inteiro de 0 a 5, em que m + η é menor do que ou igual a 5.
Em ainda outra modalidade, a invenção abrange composiçõescompreendendo um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 éum grupo alquila e η é um número inteiro de 0 a 5.
Em outra modalidade, a invenção abrange composiçõescompreendendo um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X éum halogênio e m é um número inteiro de 0 a 5.
Em outra modalidade, a invenção abrange composiçõescompreendendo um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra modalidade, a invenção abrange composiçõescompreendendo um composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A presente invenção pode ser compreendida mais totalmenteatravés de referência às figuras, descrição detalhada e exemplos, os quais sedestinam a exemplificar modalidades não limitativas da invenção.
4. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 ilustra a tolerância à glicose oral do Composto 102através de administração de Composto 102 uma vez nas doses indicadas antesde administração de glicose. Os níveis de glicose no sangue foram medidosnos tempos indicados.
A Figura 2 ilustra a tolerância à glicose oral do Composto 102através de administração de Composto 102 quatro vezes em intervalos de 30minutos nas doses indicadas antes de administração de glicose. Os níveis deglicose no sangue foram medidos nos tempos indicados.
A Figura 3 ilustra a tolerância à glicose oral do Composto 102através de administração de Composto 105 uma vez nas doses indicadas antesde administração de glicose. Os níveis de glicose no sangue foram medidosnos tempos indicados.
A Figura 4 ilustra o ganho de peso de animais administradoComposto 102. Os animais foram pesados dia sim, dia não durante a duraçãodo estudo.
A Figura 5 ilustra a ingestão de alimento de animaisadministrado Composto 102. O peso do alimento foi monitorado a cada dia,começando no dia 14 da dieta Western.
A Figura 6 ilustra os pesos dos depósitos de gordura deanimais administrado Composto 102. Ao final do estudo com dieta Western(dia 31), os animais foram sacrificados e os depósitos de gordura pesados.
A Figura 7 ilustra os níveis de leptina de animais administradoComposto 102. camundongos sob a dieta Western foram analisados comrelação à leptina no dias 7 e 14 da dieta.
A Figura 8 ilustra alterações de peso em camundongos Db/Db,os quais foram dosados com Composto 102 nas doses indicadas bid (duasvezes/dia). Alterações de peso e ingestão de alimento foram monitoradosdurante o curso do estudo (28 dias). Composto 102 diminuiusignificativamente o ganho de peso sem afetar a ingestão de alimento.
A Figura 9 ilustra a redução nos níveis de glicose emcamundongos db/db após uma injeção aguda do Composto 102. Os níveis deglicose foram medidos após o primeiro tratamento do estudo crônico. Osníveis de glicose foram medidos 2 horas após administração de medicamento.
A Figura 10 ilustra a redução no ganho de peso emcamundongos db/db administrado Composto 102 sem afetar a ingestão dealimento.
A Figura 11 ilustra a redução nos níveis de glicose no sangueem ratos Zucker administrado Composto 102 e estimulados com uma soluçãooral com alto teor de glicose. A 12 semanas de idade, foi administradoComposto 102 a ratos Zucker em uma concentração de 30 mg/kg (ip). Osníveis de glicose no sangue foram medidos 30 minutos após administração.Quarenta e cinco minutos após medicamento.
A Figura 12 ilustra atividade aumentada in vitro na enzimaquinase Lyn demonstrada pelo Composto 102.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
5.1. DEFINIÇÕES
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado, afrase "alteração do metabolismo de lipídio" indica uma alteração observável(isto é, mensurável) em pelo menos um aspecto do metabolismo de lipídioincluindo, mas não limitado a, teor de lipídio total no sangue, HDL colesterolno sangue, LDL colesterol no sangue, VLDL colesterol no solo, triglicerídeono sangue, Lp(a) no sangue, apo A-I no sangue, apo E no sangue ou ácidosgraxos não esterificados no sangue.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado, afrase "alteração do metabolismo de glicose" indica uma alteração observável(isto é, mensurável) em pelo menos um aspecto do metabolismo de glicoseincluindo, mas não limitado a, teor total de glicose no sangue, insulina nosangue, a proporção de insulina para glicose no sangue, sensibilidade àinsulina ou consumo de oxigênio.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo alcóxi" significa um grupo -O-alquila, em que alquila éconforme definido aqui. Um grupo alcóxi pode ser não substituído ousubstituído por um ou dois substituintes adequados. De preferência, a cadeiaalquila de um grupo alquilóxi tem de 1 a 6 átomos de carbono decomprimento, referido aqui, por exemplo, como "(Ci-C6)alcóxi."
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "alquila" ou "grupo alquila" significa uma cadeia de hidrocarbonetosaturada, monovalente, não ramificada ou ramificada. Exemplos de gruposalquila incluem, mas não estão limitados a, grupos (CrC6) alquila, tais comometila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-l-propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-1 -pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila egrupos alquila mais longos, tais como heptila e octila. Um grupo alquila podeser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo alquenila" significa uma cadeia de hidrocarbonetomonovalente não ramificada ou ramificada tendo uma ou mais ligações duplasna mesma. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ouconjugada a outro grupo insaturado. Grupos alquenila adequados incluem,mas não estão limitados a, grupos (C2-C6)alquenila, tais como vinila, alila,butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilhexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil- 3-buteno)-pentenila. Um grupoalquenila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintesadequados.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo alquinila" significa uma cadeia de hidrocarbonetomonovalente não ramificada ou ramificada tendo uma ou mais ligações triplasna mesma. A ligação tripla de um grupo alquinila pode ser não conjugada ouconjugada a outro grupo insaturado. Grupos alquinila adequados incluem,mas não estão limitados a, grupos (C2-C6)alquinila, tais como etinila,propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-l-butinila, 4-propil-2-pentinila e 4-butil-2-hexinila. Um grupo alquinila pode ser nãosubstituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo arila" significa um radical monocíclico ou policíclicoaromático compreendendo átomos de carbono e hidrogênio. Exemplos degrupos arila adequados incluem, mas não estão limitados a, fenila, tolila,antracenila, fluorenila, indenila, azulenila e nafila, bem como porçõescarbocíclicas benzo-fundidas, tal como 5,6,7,8-tetrahidronaflila. Um grupoarila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintesadequados. De preferência, o grupo arila é um anel monocíclico, em que oanel compreende 6 átomos de carbono, referido aqui como "(C6)arila".
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo arilóxi" significa um grupo -O-arila, em que arila é conformedefinido aqui. Um grupo arilóxi pode ser não substituído ou substituído porum ou dois substituintes adequados. De preferência, o anel arila de um grupoarilóxi é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos decarbono, referido aqui como "(C6)arilóxi".
Conforme usado aqui, o termo "benzila" significa -CH2-fenila.
Conforme usado aqui, o termo grupo "carbonila" é um grupodivalente da fórmula -C(O)-.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "compostos da invenção" significa, coletivamente, os compostos defórmulas I, II, III, IV, V e VI e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Os compostos da invenção são identificados aqui por sua estruturaquímica e/ou nome químico. Onde um composto é referido através de umaestrutura química e um nome químico e essa estrutura química e nomequímico entram em conflito, a estrutura química é determinativa da identidadedo composto. Os compostos da invenção podem conter um ou mais centrosquirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, taiscomo isômeros com ligação dupla (isto é, isômeros geométricos),enantiômeros ou diastereômeros. De acordo com a invenção, as estruturasquímicas representadas aqui e, portanto, os compostos da invenção, abrangemtodos os enantiômeros e estereoisômeros de compostos correspondentes, istoé, a forma estereomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura,enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturasenantioméricas e estereoisoméricas. Misturas enantioméricas eestereoisoméricas podem ser decompostas em seus enantiômeros ouestereoisômeros componentes através de métodos bem conhecidos, tais comocromatografia gasosa de fase quiral, camundongo de líquido de altodesempenho de fase quiral, cristalização do composto como um complexo desal quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Enantiômerose estereoisômeros podem também ser obtidos a partir de intermediários,reagentes e catalisadores estereomérica ou enantiomericamente puros pormeio de métodos de síntese assimétrica bem conhecidos.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo cicloalquila" significa um anel saturado monocíclico oupolicíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio e não tendoligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem,mas não estão limitados a, grupos (C3-C7)cicloalquila, tais como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila e terpenos saturadoscíclicos e bicíclicos. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ousubstituído por um ou dois substituintes adequados. De preferência, o grupocicloalquila é um anel monocíclico ou um anel bicíclico.
Conforme usado aqui, os termos "diabetes" e "diabetes do tipoII" são permutáveis e incluem, mas não estão limitados a, diabetes mellitusnão dependente de insulina, diabetes insipidus e estão relacionados àresistência à insulina (isto é, falta da capacidade do corpo de responder àinsulina apropriadamente) e é freqüentemente acompanhada de complicaçõesrelacionadas incluindo, por exemplo, obesidade e colesterol alto.
Conforme usado aqui, o termo "halogênio" significa flúor,cloro, bromo ou iodo. Correspondentemente, o significado dos termos "halo"e "Hal" abrangem flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo heteroarila" significa um anel aromático monocíclico oupolicíclico compreendendo átomos de carbono, átomos de hidrogênio e um oumais heteroátomos, de preferência 1 a 3 heteroátomos, independentementeselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos ilustrativos degrupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, piridazinila,pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3)- e(l,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila,tiazolila, furila, fenila, isoxazolila e oxazolila. Um grupo heteroarila pode sernão substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Depreferência, um grupo heteroarila é um anel monocíclico, em que o anelcompreende 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, referido aquicomo "(C2- C5)heteroarila".
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo heterocicloalquila" significa um anel monocíclico oupolicíclico compreendendo átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos umheteroátomo, de preferência, 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre e não tendo insaturação. Exemplos de gruposheterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila, piperidino,piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino epiranila. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituídopor um ou dois substituintes adequados. De preferência, o grupoheterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmenteum anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbonoe de 1 a 3 heteroátomos, referido aqui como (Ci-C6)heterocicloalquila.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "radical heterocíclico" ou "anel heterocíclico" significa um grupoheterocicloalquila ou um grupo heteroarila.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "grupo hidrocarbila" significa um grupo monovalente selecionado de(Ci-Cs)alquila, (C2-Cg)alquenila e (C2-Cs^lquinila, opcionalmente substituídopor um ou dois substituintes adequados. De preferência, a cadeia dehidrocarboneto de um grupo hidrocarbila tem de 1 a 6 átomos de carbono decomprimento, referida aqui como "(Ci-C6)Iiidrocarbila".
Quando administrados a um mamífero (por exemplo, a umanimal para uso veterinário ou a um ser humano para uso clínico), oscompostos da invenção são administrados na forma isolada. Conforme usadoaqui, "isolado" significa que os compostos da invenção são separados deoutros componentes de (a) uma fonte natural, tal como uma planta ou célula,de preferência cultura bacteriana ou (b) uma mistura de reação químicaorgânica sintética, de preferência via técnicas convencionais, os compostos dainvenção são purificados. Conforme usado aqui, "purificado" significa que,quando isolado, o isolado contém pelo menos 90%, de preferência pelo menos95%, mais preferivelmente pelo menos 98% e, ainda mais preferivelmente,pelo menos 99% de um composto da invenção em peso do isolado.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "distúrbio relacionado à quinase lyn" se refere a qualquer distúrbioem um mamífero, incluindo seres humanos, associado à expressão e/ouatividade alterada da quinase lyn incluindo, mas não limitado a, doençacardiovascular, dislipidemia, redução dos níveis de depósito de gordura,dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo de glicose (isto é, níveiselevados de glicose no sangue), síndrome metabólica (isto é, Síndrome X),um distúrbio PPAR-associado, septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes,obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, inflamação eimpotência.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado,o termo "modular" se refere a uma alteração na expressão e/ou atividade deuma proteína, de preferência uma enzima, mais preferivelmente quinase lyn.Em uma modalidade ilustrativa, "modular" se refere ao aumento oudiminuição da expressão e/ou atividade de uma proteína, de preferência umaenzima, mais preferivelmente quinase lyn.
A frase "sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)", conformeusado aqui inclui, mas não está limitado a, sais de grupos ácidos ou básicosque podem estar presentes em compostos usados nas presentes composições.Compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza básicasão capazes de formação de uma ampla variedade de sais com vários ácidosorgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar saisde adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicossão aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, saiscontendo ânions farmacologicamente aceitáveis incluindo, mas não limitadoa, sais de ácido sulfürico, cítrico, maleico, acético, oxálico, hidrocloreto,hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido,isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato,tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato,fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato,metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato epamoato (isto é, N-metileno-bis-(2-hidróxi-3-nafoato)). Compostos incluídosnas presentes composições que incluem uma porção amino podem formar saisfarmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidosmencionados acima. Compostos, incluídos nas presentes composições, quesão de natureza ácida, são capazes de formação de sais de base com várioscátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais demetal alcalino e metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio,magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.
O termo "fenila" significa -CôHs. Um grupo fenila pode sernão substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados.
Conforme usado aqui, "pré-diabetes" se refere a sintomas dediabetes, em que o paciente exibe níveis elevados de glicose, mas o iníciocompleto dos distúrbios associados ao diabetes do tipo II ainda não semanifestou.
Conforme usado aqui, um "substituinte adequado" significaum grupo que não anula a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostosda invenção ou dos intermediários úteis para preparo dos mesmos. Exemplosde substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a:(Ci-C8)alquila; (CrC8)alquenila; (CrC8)alquinila; (C6)arila; (C3-C5)heteroarila; (C3-C7)cicloalquila; (Ci-Cg)alcóxi; (C6)arilóxi; -CN; -OH; oxo;halo, - NO2, -CO2H; -NH2; -NH((CrC8)alquila); -N((CrC8)alquila)2;-NH((C6)arila); -N((C6)arila)2; -CHO; -CO((CrC8)alquila); -CO((C6)arila);-C02((Ci_C8)alquila); e -C02((C6)arila). Aqueles habilitados na técnica podemescolher prontamente um substituinte adequado baseado na estabilidade eatividade farmacológica e sintética do composto da invenção.
Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado, afrase "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma composição da invenção émedida pela eficácia terapêutica de um composto da invenção, em que pelomenos um efeito adverso de um distúrbio é melhorado ou aliviado. Em umamodalidade, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto dainvenção é medida pela eficácia terapêutica de um composto da invenção paraalterar a expressão e/ou atividade de quinase Iyn incluindo, mas não limitadoa, super- e sub-regulação dessa proteína. Surpreendentemente, os inventoresdescobriram que quantidade terapeuticamente eficazes dos compostos dainvenção super-regulam a expressão e/ou atividade da quinase lyn.
5.2 Compostos da Invenção
Conforme apresentado aqui, a invenção abrange métodos paratratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, dislipidemia,dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo de glicose, Síndrome X, umdistúrbio PPAR-associado, septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes dotipo II, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, inflamação eimpotência, os quais compreendem administração, a um mamífero que precisade tal tratamento ou prevenção, uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de uma composição compreendendo um composto defórmula I- VII ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável da mesmae um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção abrange métodos de tratamento ou prevenção dedoenças e distúrbios descritos aqui através de administração de umacomposição ou formulação compreendendo um composto de fórmula VII:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que cada um de Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são, independentemente, umhidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilóxi, benzila,cicloalquila, halogênio, heteroarila, heterocicloalquila, -CN, -OH, -NO2, -CF3,-CO2H5 -C02alquila ou -NH2;
R8 é uma alquila ou hidrogênio;
X é O3 S, NH ou N-alquila; e
Z é O ou S.
Em uma modalidade ilustrativa, R8 é alquila, de preferênciametila.
Em outra modalidade ilustrativa, R8 é um hidrogênio.
Em outra modalidade ilustrativa, X é oxigênio.
Em outra modalidade ilustrativa, Z é oxigênio.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-Rs éalquila, de preferência metila.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-R6 éhalogênio, de preferência cloro.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-Rs é-CN.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-R6 é-OH.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-R6 é-NO2.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-R6 é-CF,.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-Rs é-CO2H.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-Rs é-NH2.
Em outra modalidade ilustrativa, pelo menos um de R2-Rs é-alcóxi.
Em outra modalidade ilustrativa, R2 é alquila, de preferênciametila e cada um de Ri e R3-R8 é hidrogênio e X e Z são O.Em outra modalidade ilustrativa, R2 é um halogênio, depreferência cloro, e cada um de Ri e R3-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R3 é alquila, de preferênciametila e cada um de R1, R2 e R4-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R3 é um halogênio, depreferência cloro, e cada um de R1, R2 e R4-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R4 é alquila, de preferênciametila e cada um de R1-R3 e Rs-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R4 é um halogênio, depreferência cloro, e cada um de RrR3 e R5-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R5 é -CF3 e cada um de R1-R4e R6-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R5 é -NH2 e cada um de R1-R4 e R6-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R6 é -CF3 e cada um de R1-R5e R7-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Em outra modalidade ilustrativa, R6 é -NH2 e cada um de R1-R5 e R7-R8 é hidrogênio e X e Z são O.
Exemplos ilustrativos de compostos que são abrangidos pelasFórmulas I-VII e que são úteis nos métodos da invenção incluem, mas nãoestão limitados a:<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
Será compreendido que os compostos acima são ilustrativosapenas e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações a apenas essescompostos.
Os compostos da invenção podem ser sintetizados através demétodos de química orgânica bem conhecidos por aqueles habilitados natécnica, por exemplo, conforme descrito na patente US número 3.922.345, aqual é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
5.3. Usos Terapêuticos dos Compostos da InvençãoA invenção abrange compostos que são eficazes na modulaçãoda expressão e/ou atividade de quinase Iyn in vitro e in vivo. Os inventoresdescobriram, surpreendentemente, que os compostos da invenção são eficazesna modulação de quinase lyn. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se quemodulação de expressão e/ou atividade da quinase lyn é útil no tratamento ouprevenção de um distúrbio associado a níveis anormais de glicose no sangue,ganho de peso ou níveis de depósito de gordura. A invenção ainda abrangecomposições e formulações compreendendo um ou mais compostos que sãoúteis na modulação de atividade da quinase lyn compreendendo administraçãoa um indivíduo, de preferência a um mamífero, incluindo um ser humano, queprecisa do referido tratamento ou prevenção, de uma quantidade terapêuticaou profilaticamente eficaz de um agente descrito aqui para modular aatividade da quinase lyn. Em uma modalidade ilustrativa, o agente paramodulação de atividade da quinase lyn é um composto da invenção.
Em uma modalidade, uma composição da invençãocompreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamenteaceitável, é administrada a um mamífero, de preferência um ser humano, comuma doença cardiovascular, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio dometabolismo de glicose, síndrome metabólica (isto é, Síndrome X), umdistúrbio PPAR-associado, septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes dotipo II, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, inflamação ouimpotência.
Em uma modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere àmelhora de uma doença ou distúrbio ou pelo menos um sintoma discerníveldos mesmos, de preferência associados à quinase lyn. Em outra modalidade,"tratamento" ou "tratar" se refere à melhora de pelo menos um parâmetrofísico mensurável, não necessariamente discernível pelo paciente. Em aindaoutra modalidade, "tratamento" ou "tratar" se refere à inibição da progressãode uma doença ou distúrbio, quer fisicamente, por exemplo, estabilização deum sintoma discernível, fisiologicamente, por exemplo, estabilização de umparâmetro físico ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratamento" ou"tratar" se refere ao retardo do início de uma doença ou distúrbio.
Em determinadas modalidades, as composições da invençãosão administradas a um paciente, de preferência um ser humano, como umamedida preventiva contra tais doenças. Conforme usado aqui, "prevenção" ou"prevenir" se refere a uma redução do risco de adquirir uma determinadadoença ou distúrbio. Em um modo preferido da modalidade, as composiçõesda presente invenção são administradas como uma medida preventiva a umpaciente, de preferência um ser humano, tendo uma pré-disposição genética auma doença cardiovascular, a dislipidemia, a dislipoproteinemia, um distúrbiodo metabolismo de glicose, síndrome metabólica (isto é, Síndrome X), umdistúrbio PPAR-associado, septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes dotipo II, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, inflamação ouimpotência. Exemplos de tais pré-disposições genéticas incluem, mas nãoestão limitados a, o alelo de apolipoproteína E; uma perda de função oumutação nula na região de codificação ou promotor do gene de lipase delipoproteína (por exemplo, mutações nas regiões de codificação que resultamnas substituições D9N e N291S; para uma revisão de mutações genéticas nogene da lipase de lipoproteína que aumentam o risco de doençascardiovasculares, dislipidemias e dislipoproteinemias, veja, por exemplo,Hayden e Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113: 171-176); e hiperlipidemiafamilial e hipercolesterolemia familial combinadas.
Em outro modo ilustrativo da modalidade, as composições dainvenção são administradas como uma medida preventiva a um indivíduotendo uma pré-disposição não-genética a uma doença cardiovascular, adislipidemia, a dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo de glicose,síndrome metabólica (isto é, Síndrome X), um distúrbio PPAR-associado,septicemia, um distúrbio trombótico, diabetes do tipo II, obesidade,pancreatite, hipertensão, uma doença renal, inflamação ou impotência.Exemplos de tais pré-disposições não-genéticas incluem, mas não estãolimitados a, cirurgia para desvio cardíaco e angioplastia coronarianatransluminal percutânea, as quais freqüentemente levam à restenose, umaforma acelerada de aterosclerose; diabetes em mulheres, a qualfreqüentemente leva à doença ovariana policística; e doença cardiovascular, aqual freqüentemente leva à impotência. Conseqüentemente, as composiçõesda invenção podem ser usadas para a prevenção de uma doença ou distúrbio e,concorrentemente, tratamento de outro (por exemplo, prevenção de doençaovariana policística enquanto trata diabetes; prevenção de impotênciaenquanto trata uma doença cardiovascular). Em uma modalidade particular,os métodos da invenção não abrangem tratamento ou prevenção de asma.
5.3.1. Doenças cardiovasculares para Tratamento ou Prevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de uma doença cardiovascular compreendendo administração, aum paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãocompreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Em algumas modalidades, a doença cardiovascular está associada àatividade e/ou expressão anormal/alterada de quinase lyn. Conforme usadoaqui, o termo "doenças cardiovasculares" se refere à doenças do coração esistema circulatório. Essas doenças são, freqüentemente, associadas àdislipoproteinemias e/ou dislipidemias. Doenças cardiovasculares as quais ascomposições da invenção são úteis para prevenção ou tratamento incluem,mas não estão limitadas a, arteriosclerose; aterosclerose; derrame; isquemia;disfunções endoteliais, em particular aquelas disfunções que afetam aelasticidade do vaso sangüíneo; doença vascular periférica; doença cardíacacoronariana; enfarte do miocárdio; enfarte cerebral e restenose.
5.3.2. Dislipidemias para Tratamento ou Prevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de uma dislipidemia compreendendo administração, a umpaciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãocompreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Em algumas modalidades, a dislipidemia está associada à atividadee/ou expressão anormal/alterada de quinase lyn. Conforme usado aqui, otermos "dislipidemias" se refere a distúrbios que levam a ou são manifestadospor níveis anormais de lipídios em circulação. Até o ponto em que os níveisde lipídios no sangue são muito altos, as composições da invenção sãoadministradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Níveis normaisde lipídios são reportados em tratados médicos conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. Por exemplo, níveis sangüíneos recomendados deLDL, HDL, triglicerídeos livres e outros parâmetros os quais são usados paradiagnosticar dislipidemia podem ser encontrados no web site do NationalHeart, Lung and Blood Institute. No momento, o nível recomendado de HDLcolesterol no sangue está acima de 35 mg/dL; o nível recomendado de LDLcolesterol no sangue está abaixo de 130 mg/dL; a proporção recomendada deLDLiHDL colesterol no sangue está abaixo de 5:1, idealmente 3,5:1 e o nívelrecomendado de triglicerídeos livres no sangue é menos de 200 mg/dL.
Dislipidemias as quais as composições da presente invençãosão úteis para prevenção ou tratamento incluem, mas não estão limitados a,hiperlipidemia e baixos níveis no sangue de colesterol de lipoproteína de altadensidade (HDL) no sangue. Em determinadas modalidades, a hiperlipidemiapara prevenção ou tratamento pelos compostos da presente invenção éhipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia familial combinada; atividade ouníveis reduzidos ou deficientes de lipase de lipoproteína, incluindo reduçõesou deficiências resultantes de mutações na lipase de lipoproteína;hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; altos níveis no sangue de corposcetônicos (por exemplo, ácido β-ΟΗ butírico); altos níveis no sangue decolesterol Lp(a); altos níveis no sangue de colesterol de lipoproteína de baixadensidade (LDL); altos níveis no sangue de colesterol de lipoproteína dedensidade muito baixa (VLDL) e altos níveis no sangue de ácidos graxos não-esterificados.
A presente invenção ainda proporciona métodos para alteraçãodo metabolismo de lipídio em um paciente, por exemplo, redução de LDL nosangue de um paciente, redução dos triglicerídeos livres no sangue de umpaciente, aumento da proporção de HDL para LDL no sangue de um pacientee inibição da síntese de ácido graxo saponificado e/ou não-saponificado, osreferidos métodos compreendendo administração, ao paciente, de umacomposição compreendendo um composto da invenção em uma quantidadeeficaz para alterar o metabolismo de lipídio.
5.3.3. Dislipoproteinemias para Tratamento ou Prevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de uma dislipoproteinemia compreendendo administração, aopaciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãocompreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Conforme usado aqui, o termo "dislipoproteinemias" se refere adistúrbios que levam a ou são manifestados por níveis anormais delipoproteínas em circulação. Até o ponto em que os níveis de lipoproteínas nosangue são muito altos, as composições da invenção são administradas a umpaciente para restaurar os níveis normais. Inversamente, até o ponto em queos níveis de lipoproteínas no sangue são muito baixos, as composições dainvenção são administradas a um paciente para restaurar os níveis normais.Níveis normais de lipoproteínas são reportados em tratados médicosconhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Dislipoproteinemias as quais as composições da presenteinvenção são úteis para prevenção ou tratamento incluem, mas não estãolimitadas a, altos níveis no sangue de LDL; altos níveis no sangue deapolipoproteína B (apo B); altos níveis no sangue de Lp(a); altos níveis nosangue de apo(a); altos níveis no sangue de VLDL; baixos níveis no sanguede HDL; atividade ou níveis reduzidos ou deficientes de lipase delipoproteína, incluindo reduções ou deficiências resultantes de mutações nalipase de lipoproteína; hipoalfalipoproteinemia; anormalidades de lipoproteínaassociadas ao diabetes; anormalidades de lipoproteína associadas ao diabetesdo tipo II, obesidade; anormalidades de lipoproteína associadas ao Mal deAlzheimer; e hiperlipidemia familial combinada.
A presente invenção ainda proporciona métodos para reduçãodos níveis de apo C-II no sangue de um paciente; redução dos níveis de apoC-III no sangue de um paciente; elevação dos níveis de proteínas HDL-associadas incluindo, mas não limitado a, apo A-I, apo A-II, apo A-IV e apo Eno sangue de um paciente; elevação dos níveis de apo E no sangue de umpaciente e promoção de eliminação de triglicerídeos do sangue de umpaciente, os referidos métodos compreendendo administração, ao paciente, deuma composição compreendendo um composto da invenção em umaquantidade eficaz para levar à referida redução, elevação ou promoção,respectivamente.
5.3.4. Distúrbios do Metabolismo de Glicose para Tratamento ouPrevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de um distúrbio do metabolismo de glicose compreendendoadministração, a um paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma composição compreendendo um composto da invenção e um veículofarmaceuticamente aceitável. Conforme usado aqui, o termo "distúrbios dometabolismo de glicose" se refere a distúrbios que levam a ou sãomanifestados por utilização e/ou armazenamento anormal de glicose. Até oponto em que indícios de metabolismo de glicose (isto é, insulina no sangue,glicose no sangue) são muito altos, as composições da invenção sãoadministradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Inversamente,até o ponto em que indícios do metabolismo de glicose são muito baixos, ascomposições da invenção são administradas a um paciente para restaurar osníveis normais. Indícios de metabolismo normal de glicose são reportados emtratados médicos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Em algumasmodalidades, o distúrbio do metabolismo de glicose está associado à atividadee/ou expressão anormal/alterada de quinase lyn.
Distúrbios do metabolismo de glicose os quais as composiçõesda presente invenção são úteis para prevenção ou tratamento incluem, masnão estão limitados a, tolerância deficiente à glicose; resistência à insulina;câncer de mama, cólon ou próstata relacionado à resistência à insulina;diabetes incluindo, mas não limitado a, diabetes mellitus não-dependente deinsulina (NIDDM), diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM),diabetes mellitus gestacional (GDM) e diabetes do jovem com início namaturidade (MODY); pancreatite; hipertensão; e altos níveis de insulina e/ouglicose no sangue.
A presente invenção ainda proporciona métodos para alteraçãodo metabolismo de glicose em um paciente, por exemplo, para aumentar asensibilidade à insulina e/ou consumo de oxigênio de um paciente, osreferidos métodos compreendendo administração, ao paciente, de umacomposição compreendendo um composto da invenção em uma quantidadeeficaz para alterar o metabolismo de glicose.
5.3.5. Distúrbios PPAR-Associados para Tratamento ou Prevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de um distúrbio associado ao receptor ativado por proliferadorde peroxissoma ("PPAR") compreendendo administração, a um paciente, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendoum composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Emalgumas modalidades, o distúrbio PPAR-associado está associado à atividadee/ou expressão anormal/alterada de quinase lyn. Conforme usado aqui,"tratamento ou prevenção de distúrbios PPAR-associados" abrangetratamento ou prevenção de artrite reumatóide; esclerose múltipla; psoríase;doenças inflamatórias do intestino; câncer de mama, cólon ou próstata; baixosníveis de HDL no sangue; baixos níveis de apo E no sangue, linfa e/ou fluidocérebro-espinhal; baixos níveis de apo A-I no sangue, linfa e/ou fluidocérebro-espinhal; altos níveis de VLDL no sangue; altos níveis de LDL nosangue; altos níveis de triglicerídeo no sangue; altos níveis de apo B nosangue; altos níveis de apo C-III no sangue e proporção reduzida de atividadede lipase hepática pós-heparina para lipase de lipoproteína. HDL pode estarelevado na linfa e/ou fluido cerebral.
5.3.6. Doenças Renais para Tratamento ou Prevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de uma doença renal compreendendo administração, a umpaciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãocompreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Em algumas modalidades, a doença renal está associada à atividadee/ou expressão anormal/alterada de quinase lyn. Doenças renais que podemser tratadas pelos compostos da presente invenção incluem doençasglomerulares (incluindo, mas não limitado a, glomerulonefrite aguda ecrônica, glomerulonefrite de progressão rápida, síndrome nefrótica,glomerulonefrite proliferativa focai, glomerulonefrite proliferativa, lesõesglomerulares associadas à doença sistêmica, tais como lupus eritematososistêmico, síndrome de Goodpasture, mieloma múltiplo, diabetes, neoplasia,doença de células falsiformes e doenças inflamatórias crônicas), doençastubulares (incluindo, mas não limitado a, necrose tubular aguda einsuficiência renal aguda, doença renal policística, rim de esponja medular,doença cística medular, diabetes nefrogênico e acidose tubular renal), doençastúbulo-intersticiais (incluindo, mas não limitado a, pielonefrite, nefrite túbulo-intersticial induzida por medicamento e toxina, nefropatia hipercalcêmica enefropatia hipocalcêmica), insuficiência renal aguda e de progressão rápida,insuficiência renal crônica, nefrolitíase ou tumores (incluindo, mas nãolimitado a, carcinoma de células renais e nefroblastoma). Em uma modalidademais preferida, doenças renais as quais são tratadas pelos compostos dapresente invenção são doenças vasculares incluindo, mas não limitado a,hipertensão, nefroesclerose, anemia hemolítica microangiopática, doençarenal ateroembólica, necrose cortical difusa e enfartes renais.
5.3.7. Tratamento ou Prevenção de Sindrome metabólica
Conforme usado aqui, "tratamento ou prevenção de SíndromeX ou Síndrome metabólica" abrange tratamento ou prevenção de um sintomaassociado à síndrome metabólica incluindo, mas não limitado a, tolerânciadeficiente à glicose, hipertensão e dislipidemia e/ou dislipoproteinemia. Emalgumas modalidades, a síndrome metabólica está associada à atividade e/ouexpressão anormal/alterada de quinase lyn.
Síndrome metabólica é caracterizada por um grupo de fatoresde risco metabólicos em uma pessoa. Fatores de risco que estão associados àsíndrome metabólica que podem ser tratados ou prevenidos através deadministração de uma composição compreendendo um composto da invençãoincluem, mas não estão limitados a, obesidade central (isto é, tecidogorduroso excessivo em e em torno do abdômen); dislipidemia aterogênica(distúrbios de gordura no sangue - principalmente altos níveis detriglicerídeos e baixos níveis de HLD colesterol - que estimulam osurgimento de placas em paredes arteriais); pressão sangüínea elevada(130/85 mmHg ou maior); resistência à insulina ou intolerância à glicose (ocorpo não pode usar apropriadamente a insulina ou açúcar no sangue); estadopró-trombótico (por exemplo, alto nível de fibrinogênio ou inibidor deativador de plasminogênio [-1] no sangue); e um estado pró-inflamatório (porexemplo, proteína C-reativa de alta sensibilidade elevada no sangue).
As causas subjacentes dessa síndrome são pesoexcessivo/obesidade, inatividade física e fatores genéticos. Pessoas comsíndrome metabólica estão em risco aumentado de doença cardíacacoronariana, outras doenças relacionadas ao surgimento de placas em paredesarteriais (por exemplo, derrame e doença vascular periférica) e diabetes dotipo II.
Síndrome metabólica está intimamente associada a umdistúrbio metabólico generalizado denominado resistência à insulina, no qualo corpo não pode usar insulina eficazmente. Isso é porque a síndromemetabólica é também denominada síndrome de resistência à insulina.
Algumas pessoas são geneticamente pré-dispostas à resistênciaà insulina. Fatores adquiridos, tais como gordura corporal excessiva einatividade física, podem estimular a resistência à insulina e a síndromemetabólica nessas pessoas. A maioria das pessoas com resistência à insulinatêm obesidade central. Os mecanismos biológicos a nível molecular entre aresistência à insulina e fatores de risco metabólicos não são totalmentecompreendidos e parecem ser complexos.
As composições compreendendo um composto da invençãosão, portanto, úteis no tratamento ou prevenção de síndrome e distúrbiosmetabólicos e fatores de risco associados à síndrome metabólica.
5.3.8. Tratamento ou Prevenção de Diabetes
Conforme usado aqui, "tratamento ou prevenção de diabetes"abrange tratamento ou prevenção de uma complicação associada ao diabetesdo tipo II incluindo, mas não limitado a, retinopatia (isto é, cegueira);neuropatia (isto é, dano nervoso) a qual leva à úlceras dos pés, gangrena eamputações; dano renal, o qual leva à diálise; e doença cardiovascular. Emalgumas modalidades, o diabetes do tipo II está associado à atividade e/ouexpressão anormal/alterada de quinase lyn.
Diabetes do tipo II está associado à obesidade e aoenvelhecimento. Ele é uma doença dependente do estilo de vida e tem umforte componente genético (concordância em gêmeos é de 80-90%). Oproblema parece não ser tanto na produção de insulina mas que, quando ainsulina atinge suas células alvo, ela não funciona corretamente. A maioriados pacientes com diabetes do tipo II tem altos níveis de insulina junto comalto nível de açúcar no sangue. Contudo, uma vez que o açúcar sinaliza aopâncreas para liberar insulina, diabéticos do tipo II eventualmente se tornamresistentes a esse sinal e o pâncreas-endócrino logo não fará insulinasuficiente. Essas pessoas terminam o tratamento da doença com insulina eelas precisam de doses muito maiores, porque elas são resistentes à mesma.
Quando uma pessoa ingere uma alta carga de açúcar, o açúcarestimula o pâncreas a liberar insulina. Os alvos para insulina são o músculo,gordura e células hepáticas. Essas células têm sítios receptores de insulina noexterior da membrana celular. Para a maioria das pessoas, quando a insulinase ligou a esses receptores, uma cascata de eventos começa, a qual leva aoaçúcar sendo transportado do sangue para o interior da célula. Em diabéticosdo tipo II, mesmo quando a insulina está presente sobre a membrana celular, oprocesso não funciona. A glicose nunca é captada pela célula e permanece nacorrente sangüínea.
O fígado é responsável pela produção de glicose e insulina é oagente regulatório de produção. Um alto teor de açúcar no sangue faz comque o pâncreas libere insulina e a insulina sinalizará ao fígado para parar defazer açúcares. Mas, em diabéticos, há resistência a esse sinal e o fígadomantém a produção de glicose. Hiperglicemia leva à toxicidade por glicose.
Não é o elevado nível de açúcar no sangue que é a doença quesurge do diabetes, mas complicações do alto nível de açúcar no sangue. Umgrande problema enfrentado pelos médicos é que algumas pessoas com altonível de açúcar no sangue se sentem bem; é difícil tratar doenças que sãoassintomáticas, uma vez que a maioria das pessoas não quer tomar umcomprimido para uma coisa que elas não se sentem mal. As composiçõescompreendendo um composto da invenção são, portanto, úteis no tratamentoou prevenção de diabetes do tipo II ou complicações que surgem de diabetesdo tipo II e distúrbios e fatores de risco associados à síndrome metabólica.
Complicações de diabetes incluem, mas não estão limitadas a, neuropatiadiabética, retinopatia diabética, disfunção erétil e doença renal e os compostosda invenção são úteis no tratamento ou prevenção dessas complicações.
5.3.9. Tratamento ou Prevenção de Obesidade
Conforme usado aqui, "tratamento ou prevenção de obesidade"abrange tratamento ou prevenção de uma complicação associada à obesidade. Complicações de obesidade incluem, mas não estão limitadas a,hipercolesterolemia, hipertensão, dislipidemia (por exemplo, altos níveis decolesterol total ou triglicerídeos), diabetes do tipo 2, doença cardíacacoronariana, derrame, doença da vesícula biliar, osteoartrite, apnéia do sono eproblemas respiratórios e alguns cânceres (endometrial, mama e cólon). Emalgumas modalidades, a obesidade está associada à atividade e/ou expressãoanormal/alterada de quinase lyn.
5.3.10. Outras Doenças para Tratamento ou Prevenção
A presente invenção proporciona métodos para o tratamentoou prevenção de septicemia, distúrbios trombóticos, pancreatite, hipertensão,inflamação e impotência compreendendo administração, a um paciente, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendoum composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Emalgumas modalidades, a obesidade está associada à atividade e/ou expressãoanormal/alterada de quinase lyn.
Conforme usado aqui, "tratamento ou prevenção desepticemia" abrange tratamento ou prevenção de choque séptico.
Conforme usado aqui, "tratamento ou prevenção de distúrbiostrombóticos" abrange tratamento ou prevenção de altos níveis de fibrinogêniono sangue e promoção de fibrinólise.Além de tratamento ou prevenção de obesidade, ascomposições da invenção podem ser administradas a um indivíduo parapromover redução de peso do indivíduo.
5.4. Administração Terapêutica/Profilática e Composições
Em virtude da atividade dos compostos da invenção, oscompostos são, vantajosamente, úteis em medicina veterinária e humana.Conforme descrito na Seção 5.3 acima, os compostos da invenção são úteispara o tratamento ou prevenção de doenças cardiovasculares, dislipidemias,dislipoproteinemias, distúrbios do metabolismo de glicose, síndromemetabólica (isto é, Síndrome X), Distúrbios PPAR-associados, septicemia,distúrbios trombóticos, diabetes do tipo II, obesidade, pancreatite,hipertensão, renal doença, inflamação e impotência. Em algumasmodalidades, o indivíduo tem atividade e/ou expressão anormal/alterada dequinase lyn, mas não exibe ou manifesta quaisquer sintomas fisiológicosassociados a uma doença relacionada à quinase lyn.
A invenção proporciona métodos de tratamento e profilaxiaatravés de administração, a um paciente, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição compreendendo um composto da invenção. Opaciente é um mamífero incluindo, mas não limitado a, um animal, tal comovaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cão, camundongo,rato, coelho, porco-da-índia, etc. e é, mais preferivelmente, um ser humano.
As presentes composições, as quais compreendem um ou maiscompostos da invenção, são, de preferência, administradas oralmente. Oscompostos da invenção podem também ser administrados através de qualqueroutra via conveniente, por exemplo, através de infusão ou injeção de bolo, pormeio de absorção através dos revestimentos epitelial ou mucocutâneo (porexemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.) e podem seradministrados junto com outro agente biologicamente ativo. Administraçãopode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distribuição são conhecidos,por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas,cápsulas, etc. e podem ser usados para administrar um composto da invenção.Em determinadas modalidades, mais de um composto da invenção éadministrado a um paciente. Métodos de administração incluem, mas nãoestão limitados a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral,intravaginal, transdérmica, retalmente, através de inalação ou topicamente,particularmente aos ouvidos, nariz, olhos ou pele. O modo de administraçãopreferido é deixado a critério do médico e dependerá, em parte, do local dacondição médica. Na maioria dos casos, administração resultará na liberaçãodos compostos da invenção na corrente sangüínea.
Em modalidades especificas, pode ser desejável administrarum ou mais compostos da invenção localmente à área que precisa detratamento. Isso pode ser obtido, por exemplo e não à guisa de limitação,através de infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, emconjunto com um curativo para ferimento após cirurgia, através de injeção,por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de umimplante, o referido implante sendo de um material poroso, não poroso ougelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas siálicas ou fibras. Emuma modalidade, administração pode ser através de injeção direta no local (oulocal anterior) de um tecido de placa aterosclerótica.
Administração pulmonar também pode ser empregada, porexemplo, através de uso de um inalador ou nebulizador e formulação com umagente de aerossolização ou via perfusão em um fluorocarboneto outensoativo pulmonar sintético. Em determinadas modalidades, os compostosda invenção podem ser formulados como um supositório, com aglutinantes eveículos tradicionais, tais como triglicerídeos.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem serdistribuídos em uma vesícula, em particular um lipossoma (veja Langer,1990, Science 249: 1527-1533; Treat e colaboradores, em Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Câncer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.),Liss, New York, páginas 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., páginas317-327; veja, de modo geral, ibid.).
Em ainda outra modalidade, os compostos da invenção podemser distribuídos em um sistema com liberação controlada. Em umamodalidade, uma bomba pode ser usada (veja Langer, supra; Sefiton, 1987,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald e colaboradores, 1980,Surgery 88: 507, Saudek e colaboradores, 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574).
Em outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados (veja MedicaiApplications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., BocaRaton, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design andPerformance, Smolen e Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger ePeppas, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; veja tambémLevy e colaboradores, 1985, Science 228: 190; During e colaboradores, 1989,Ann. Neurol. 25: 351; Howard e colaboradores, 1989, J. Neurosurg. 71: 105).
Em ainda outra modalidade, um sistema com liberação controlada pode sercolocado em proximidade ao alvo compostos da invenção, por exemplo, ofígado, assim, requerendo apenas uma fração da dose sistêmica (veja, porexemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra,vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Outros sistemas com liberação controladadiscutidos na revisão de Langer, 1990, Science 249: 1527-1533) podem serusados.
As presentes composições conterão uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção, opcionalmente mais deum composto da invenção, de preferência na forma purificada, junto com umaquantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável, de modo aproporcionar a forma para administração apropriada ao paciente.
Em uma modalidade, o termo "farmaceuticamente aceitável"significa aprovado por uma agência regulatória do governo Federal ouEstadual ou listado na Farmacopéia Norte Americana ou outra farmacopéiageralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, emseres humanos. O termo "veículo" se refere a um diluente, adjuvante,excipiente ou carreador com o qual um composto da invenção é administrado.Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos,incluindo aqueles originários de petróleo, animal, vegetal ou sintético, taiscomo óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim esemelhantes. Os veículos farmacêuticos podem ser solução salina, gomaacácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, uréia esemelhantes. Além disso, agentes auxiliares, de estabilização, espessamento,lubrificação e coloração podem ser usados. Quando administrados a umpaciente, os compostos da invenção e veículos farmaceuticamente aceitáveissão, de preferência, estéreis. Água é um veículo preferido quando o compostoda invenção é administrado intravenosamente. Soluções salinas e soluçõesaquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículoslíquidos, particularmente para soluções injetáveis. Veículos farmacêuticosadequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose,sacarose, gelatina, malta, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio,monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado,glicerol, propileno glicol, água, etanol e semelhantes. As presentescomposições, se desejado, também podem conter quantidades mínimas deagentes de umedecimento ou emulsificação ou agentes de tamponamento depH.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções,suspensões, emulsão, tabletes, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendolíquidos, pós, formulações com liberação sustentada, supositórios, emulsões,aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Emuma modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (veja,por exemplo, Pat. US No. 5.698.155). Outros exemplos de veículosfarmacêuticos adequados são descritos em Remington's PharmaceuticalSciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.
Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção sãoformulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composiçãofarmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos.Tipicamente, compostos da invenção para administração intravenosa sãosoluções em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, ascomposições também podem incluir um agente de solubilização.Composições para administração intravenosa podem, opcionalmente, incluirum anestésico local, tal como lidocaína, para reduzir a dor no local da injeção.Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturadosjuntos em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó secoliofilizado ou concentrado isento de água em um recipiente hermeticamentevedado, tal como uma ampola ou sache, indicando a quantidade de agenteativo. Onde o composto da invenção tem de ser administrado através deinfusão, ele pode ser distribuído, por exemplo, com uma garrafa de infusãocontendo água de grau farmacêutico estéril ou solução salina. Onde ocomposto da invenção é administrado através de injeção, uma ampola de águaestéril para injeção ou solução salina pode ser proporcionada, de modo que osingredientes possam ser misturados antes de administração.
E preferido que as composições da invenção sejamadministradas oralmente. Composições para distribuição oral podem estar naforma de tabletes, comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos,pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. Composiçõesoralmente administradas podem conter um ou mais agentes opcionais, porexemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentesde flavorização, tais como hortelã-pimenta, óleo de mentol ou cereja; agentesde coloração; e agentes conservantes, para proporcionar um preparadofarmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de tablete oupílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração eabsorção no trato gastrintestinal, desse modo, proporcionando uma açãosustentada durante um período de tempo prolongado. Membranasseletivamente permeáveis que circundam um composto de acionamentoosmoticamente ativo também são adequadas para compostos oralmenteadministrados da invenção. Nessas últimas plataformas, fluido do ambienteque circunda a cápsula é incrustado pelo composto de acionamento, o qualintumesce para deslocar o agente ou composição de agente através de umaabertura. Essas plataformas de distribuição podem proporcionar um perfil dedistribuição essencialmente da ordem zero em oposição aos perfis alternadosde formulações com liberação imediata. Composições orais incluem veículospadrões, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarinasódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos são, depreferência, de grau farmacêutico.
A quantidade de um composto da invenção que será eficaz notratamento de um distúrbio ou condição em particular divulgada aquidependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinadaatravés de técnicas clínicas padrões. Além disso, ensaios in vitro ou in vivopodem, opcionalmente, ser empregados para ajudar a identificar faixas ótimasde dosagem. A dose precisa a ser empregada nas composições tambémdependerá da via de administração e da gravidade da doença ou distúrbio eserá decidida de acordo com o julgamento do médico e das circunstâncias decada paciente. Contudo, faixas de dosagem adequadas para administração oralsão, geralmente, cerca de 0,001 miligrama a 200 miligramas de um compostoda invenção por quilograma de peso corporal. Em modalidades específicas dainvenção, a dose oral é 0,01 miligrama a 70 miligramas por quilograma depeso corporal, mais preferivelmente 0,1 miligrama a 50 miligramas porquilograma de peso corporal, mais preferivelmente 0,5 miligrama a 20miligramas por quilograma de peso corporal e ainda mais preferivelmente 1miligrama a 10 miligramas por quilograma de peso corporal. Em umamodalidade mais preferida, a dose oral é 5 miligramas de um composto dainvenção por quilograma de peso corporal. As quantidades de dosagemdescritas aqui se referem à quantidades totais administradas; isto é, se mais deum composto da invenção é administrado, as dosagens preferidascorrespondem à quantidade total dos compostos da invenção administrados.Composições orais contêm, de preferência, 10% a 95% de ingrediente ativoem peso.
Faixas de dosagem adequadas para administração intravenosa(i.v.) são 0,01 miligrama a 100 miligramas por quilograma de peso corporal,0,1 miligrama a 35 miligramas por quilograma de peso corporal e 1 miligramaa 10 miligramas por quilograma de peso corporal. Faixas de dosagemadequadas para administração intranasal são, geralmente, cerca de 0,01 pg/kgde peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Supositórios geralmente contêm0,01 miligrama a 50 miligramas de um composto da invenção por quilogramade peso corporal e compreendem o ingrediente ativo na faixa de 0,5% a 10%em peso. Dosagens recomendadas para administração intradérmica,intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual, intracerebral,intravaginal, transdérmica e administração através de inalação estão na faixade 0,001 miligrama a 200 miligramas por quilograma de peso corporal. Dosesadequadas dos compostos da invenção para administração tópica estão nafaixa de 0,001 miligrama a 1 miligrama, dependendo da área na qual ocomposto é administrado. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir decurvas de dose-resposta derivadas in vitro ou a partir de sistemas de testemodelo com animais. Tais modelos e sistemas com animais são bemconhecidos na técnica.
A invenção também proporciona pacotes ou kits farmacêuticoscompreendendo um ou mais recipientes cheios de um ou mais compostos dainvenção. Opcionalmente associada a tal(is) recipiente(s) pode ser uma bulana forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação,uso ou venda de produtos farmacêuticos ou produtos biológicos, bula a qualreflete aprovação, pela agência, da fabricação, uso ou venda paraadministração humana. Em determinadas modalidades, o kit contém mais deum composto da invenção. Em outra modalidade, o kit compreende umcomposto da invenção e outro composto para mediação de lipídio incluindo,mas não limitado a, uma estatina, uma tiazolidinadiona ou um fibrato.
Os compostos da invenção são, de preferência, ensaiados invitro e in vivo com relação à atividade terapêutica ou profilática desejada,antes de uso em seres humanos. Por exemplo, ensaios in vitro podem serusados para determinar se a administração de um composto específico dainvenção ou uma combinação de compostos da invenção é preferida paradiminuição da síntese de ácido graxo. Também pode ser demonstrado que oscompostos da invenção são eficazes e seguros usando sistemas modelo comanimais.
Outros métodos serão conhecidos por aqueles habilitados eestão dentro do escopo da invenção.
5.5. Terapia Combinada
Em determinadas modalidades da invenção, os compostos dainvenção podem ser usados em terapia combinada com pelo menos um outroagente terapêutico. O composto da invenção e o agente terapêutico podematuar aditivamente ou, mais preferivelmente, um composto da invenção éadministrado concorrentemente com a administração de outro agenteterapêutico, o qual pode ser parte da mesma composição que o composto dainvenção ou uma composição diferente. Em outra modalidade, umacomposição compreendendo um composto da invenção é administrada antesou subseqüente à administração de outro agente terapêutico. Como muitos dosdistúrbios para os quais os compostos da invenção são úteis no tratamento sãodistúrbios crônicos, em uma modalidade, terapia combinada envolvealternação entre administração de uma composição compreendendo umcomposto da invenção e uma composição compreendendo outro agenteterapêutico, por exemplo, para minimizar a toxicidade associada a ummedicamento em particular. A duração de administração de cadamedicamento ou agente terapêutico pode ser, por exemplo, um mês, trêsmeses, seis meses ou um ano. Em determinadas modalidades, quando umacomposição da invenção é administrada concorrentemente com outro agenteterapêutico que produz potencialmente efeitos colaterais adversos incluindo,mas não limitado a, toxicidade, o agente terapêutico pode ser, vantajosamente,administrado em uma dose que cai abaixo do limiar no qual o efeito adverso éestimulado.
As presentes composições podem ser administradas junto comuma estatina. Estatinas para uso em combinação com os compostos dainvenção incluem, mas não estão limitadas a, atorvastatina, pravastatina,fluvastatina, lovastatina, simvastatina e cerivastatina.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com um agonista de PPAR, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou umfibrato. Tiazolidinadionas para uso em combinação com os compostos dainvenção incluem, mas não estão limitadas a, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, troglitazona,pioglitazona, ciglitazona, WAY-120.744, englitazona, AD 5075, darglitazonae rosiglitazona. Fibratos para uso em combinação com os compostos dainvenção incluem, mas não estão limitados a, gemfibrozila, fenofibrato,clofibrato ou ciprofibrato. Conforme mencionado anteriormente, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um fibrato ou tiazolidinadionafreqüentemente tem efeitos colaterais tóxicos. Conseqüentemente, em umamodalidade preferida da presente invenção, quando uma composição dainvenção é administrada em combinação com um agonista de PPAR, adosagem do agonista de PPAR está abaixo daquela a qual é acompanhada deefeitos colaterais tóxicos.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com uma resina de ligação a ácido biliar. Resinas de ligação a ácidobiliar para uso em combinação com os compostos da invenção incluem, masnão estão limitadas a, colestiramida e hidrocloreto de colestipol.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com niacina ou ácido nicotínico.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com um agonista de RXR. Agonistas de RKR para uso em combinaçãocom os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, LG100268, LGD 1069, ácido 9-cis retinóico, ácido 2-(l-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-ciclopropil)-piridina-5-carboxílico ou ácido 4-((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil)-benzóico.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com um medicamento anti-obesidade. Medicamentos anti-obesidadepara uso em combinação com os compostos da invenção incluem, mas nãoestão limitados a, β-adrenérgicos, agonistas de receptor, de preferênciaagonistas de receptor β-3, sibutramina, bupropion, fluoxetina e fentermina.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com um hormônio. Hormônios para uso em combinação com oscompostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, hormônio datiróide, estrogênio e insulina. Insulinas preferidas incluem, mas não estãolimitadas a, insulina injetável, insulina transdérmica, insulina inalada ouqualquer combinação dos mesmos. Como uma alternativa à insulina, umderivado de insulina, secretagogo, sensibilizador ou mimético pode ser usado.Secretagogos de insulina para uso em combinação com os compostos dainvenção incluem, mas não estão limitados a, forskolina, dibutrila cAMP ouisobutilmetilxantina (IBMX).As presentes composições também podem ser administradasjunto com uma tirofostina ou um análogo da mesma. Tirofostinas para uso emcombinação com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitadasa, tirofostina 51.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com medicamentos baseados em sulfoniluréia. Medicamentos baseadosem sulfoniluréia para uso em combinação com os compostos da invençãoincluem, mas não estão limitados a, glisoxepid, gliburida, acetohexamida,clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida,gliquidona, glihexamida, fenbutamida e tolciclamida.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com uma biguanida. Biguanidas para uso em combinação com oscompostos da invenção incluem, mas não estão limitadas a, metformina,fenformina e buformina.
As presentes composições podem também ser administradasjunto com um inibidor de α-glicosidase; inibidores de α-glicosidase para usoem combinação com os compostos da invenção incluem, mas não estãolimitados a, acarbose e miglitol.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com um agonista de apo A-I. Em uma modalidade, o agonista de apo Α-Ι é a forma Milano de apo A-I (apo A-IM). Em um modo preferido damodalidade, a apo A-IM para administração em conjunto com os compostosda invenção é produzida através do método da Pat. US No. 5.721.114 paraAbrahamsen. Em uma modalidade mais preferida, o agonista de apo A-I é umagonista peptídico. Em um modo preferido da invenção, o agonista peptídicode apo A-I para administração em conjunto com os compostos da invenção éum peptídeo das Pats. US Nos. 6.004.925 ou 6.037.323 para Dasseux.
As presentes composições também podem ser administradasjunto com apolipoproteína E (apo E). Em um modo preferido da modalidade,a apo E para administração em conjunto com os compostos da invenção éproduzida através do método da Pat. US No. 5.834.596 para Ageland.
Em ainda outras modalidades, as presentes composiçõespodem ser administradas junto com um medicamento para elevação de HDL;
um intensificador de HDL; ou um regulador dos genes de apolipoproteína Α-Ι, apolipoproteína A-IV e/ou apolipoproteína.
5.5.1. Terapia Combinada com Medicamentos Cardiovasculares
As presentes composições podem ser administradas junto comum medicamento cardiovascular conhecido. Medicamentos cardiovascularespara uso em combinação com os compostos da invenção para prevenir outratar doenças cardiovasculares incluem, mas não estão limitados a,medicamentos anti-adrenérgicos periféricos, medicamentos anti-hipertensivosde ação central (por exemplo, metildopa, metildopa HCl), vasodilatadoresanti-hipertensivos diretos (por exemplo, diazoxida, hidralazina HCl),medicamentos que afetam o sistema de renina-angiotensina, vasodilatadoresperiféricos, fentolamina, medicamentos anti-anginais, glicosídeos cardíacos,inodilatadores (por exemplo, amrinona, milrinona, enoximona, fenoximona,imazodan, sulmazola), medicamentos anti-disrítmicos, bloqueadores daentrada de cálcio, ranitina, bosentan e rezulina.
5.5.2. Terapia Combinada para Tratamento de Câncer
As presentes composições podem ser administradas junto comtratamento com irradiação ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Paratratamento por irradiação, a irradiação pode ser raios gama ou raios X. Parauma visão geral de terapia de radiação veja Hellman, Capítulo 12: Principiesof Radiation Therapy Câncer, em: Principies and Practice of Oncology,DeVita e colaboradores, eds., 2a Ed., J.B. Lippencott Company, Filadélfia.Agentes quimioterapêuticos úteis incluem metotrexato, taxol, mercaptopurina,tioguanina, hidróxiuréia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias,cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeos,campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina,dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginase, vinblastina,vincristina, vinorelbina, paclitaxel e docetaxel. Em uma modalidadeespecífica, uma composição da invenção ainda compreende um ou maisagentes quimioterapêuticos e/ou é administrada concorrentemente com terapiade radiação. Em outra modalidade específica, quimioterapia ou terapia deradiação é administrada antes ou subseqüente à administração da presentecomposição, de preferência pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, umdia, uma semana, um mês, mais preferivelmente vários meses (por exemplo,até três meses), subseqüente à administração de uma composição da invenção.
6. EXEMPLOS
Diabetes do tipo II é caracterizado por altos níveis de glicoseno sangue na presença de uma quantidades normais de insulina. Modelos comanimais de diabetes do tipo II envolvem administração de altos níveis deglicose e medição dos níveis de glicose no sangue e a capacidade do animalexperimental de manter a homeostase de glicose ao longo do tempo, váriasclasses estruturais farmacológicas podem regular eficazmente essa respostahiperglicêmica, incluindo sulfoniluréias, tiazolidinadionas (agonistas dePPAR γ; glitazonas) ou metformina (glicofago). Essas classes demedicamento são também clinicamente aprovadas para uso em sereshumanos. No presente estudo, nós estabelecemos um modelo emcamundongos de hiperglicemia através de administração de altos níveis deglicose aos camundongos. Nós validamos o mesmo como um modelo dediabetes do tipo II demonstrando que a metformina pode reduzir eficazmentea carga de glicose no sangue. Nós demonstramos que Composto 102 eComposto 105, os quais são exemplos ilustrativos de compostos da invenção,são eficazes na redução dos níveis de glicose no sangue nesse modelo dediabetes do tipo II.
6.1. Exemplo 1: Teste de Tolerância à Glicose OralGlicose foi formulada em água em uma concentração de 150mg/ml e dosada em um volume de 10 mg/kg para produzir uma dose de 1,5g/kg. A glicose foi medida usando o monitor de glicose Ascensia II Elite XL(Bayer). Medir a glicose pegando uma pequena seção (2 mm) da ponta dacauda, coletando o sangue para teste de glicose sobre a fita e medir. Os dadospara cada ponto de tempo analisados através de ANOVA e teste post-hoc deTukey. Um p-valor de menos de 0,05 foi usado para indicar significânciaestatística.
Dois estudos foram conduzidos com o Composto 102 a seguir.
No Estudo 1, os camundongos foram dosados com Composto102 e glicose como segue:
Tempo (minutos) Tratamento/medição
0 Medicamento ou veículo
15 Medir glicose
30 Administrar glicose oral
45 Medir glicose
60 Medir glicose
90 Medir glicose
120 Medir glicose
No Estudo 2, os camundongos foram dosados com Composto102 e glicose como segue:
Tempo (minutos) Tratamento/medição
0 Administrar medicamento
15 Medir glicose
30 Medicamento ou veículo
30 Administrar glicose oral
45 Medir glicose
60 Medicamento ou veículo
75 Medir glicose
90 Medicamento ou veículo
120 Medir glicose
150 Medir glicose
O Estudo 3 testou o Composto 102 e foi conduzido comosegue:
Tempo (minutos) Tratamento/medição
0 Medicamento ou veículo
15 Medir glicose
30 Administrar glicose oral
45 Medir glicose<table>table see original document page 48</column></row><table>
No estudo 1, uma única administração de Composto 102 emuma dose de 30 mg/kg diminuiu significativamente os níveis de glicose nosangue (carga pré-glicose) e atenuou significativamente os níveis de glicoseno sangue produzidos pela administração oral de glicose. A significância foiperdida 90 minutos após a administração de medicamento.
No estudo 2, com dosagem aumentada, Composto 102produziu um efeito mais dramático sobre os níveis de glicose no sangue.
Composto 105 também produziu reduções dramáticas nosníveis de glicose no sangue. Uma única dose de 2 ou 10 mg/kg reduziusignificativamente (P < 0,05) os níveis de glicose no sangue em todos ospontos de tempo após administração. Os níveis de glicose no sangue de linhade base também foram significativamente diminuídos. Os dados sãomostrados na Figura 3.
6.2. Exemplo 2: Dieta Western
Camundongos macho CDl/ICR foram obtidos da Harlan. Oestudo foi iniciado quando os camundongos tinham 8 semanas de idade.Antes de início do estudo, os camundongos foram submetidos a jejum durante24 horas. Aos camundongos foi alimentada "Dieta Western", que foiprojetada para se aproximar da dieta humana típica da América do Norte deEuropa (Research Diets; New Brunswick, NJ; composição de Dieta Western).A Dieta Western continha mais de 5 vezes mais gordura do que a raçãonormal.
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Os camundongos foram pesados diariamente, começando apartir do período de jejum de 24 horas. A ingestão de alimento foi monitoradacontinuamente. O sangue dos camundongos foi coletado retroorbitalmentenos dias 7, 14, 21 e 28 após o início do estudo. No dia de REB, oscamundongos foram dosados Ix com a dose total 1 hora antes de coleta desangue. Depósitos de gordura foram dissecados ao final do estudo (dia 31) epesados e congelados. Os seguintes depósitos de gordura foram dissecados:marrom, inguinal, axial, mesentérico, renal e epididimal. A média dos dadosfoi calculada e analisada através de ANOVA5 seguido por um teste post-hocde Tukey com um p-valor de menos de 0,05, indicando uma diferençaestatística.
Administração de Composto 102 reduziu significativamente oganho de peso na maior dose testada (30 mg/kg/dia). Esse efeito era evidentequando de medição do peso absoluto (Figura 1) e também quando de mediçãoda alteração de peso a partir do dia 0 (Figura 2). A ingestão de alimento nãofoi afetada pela administração de Composto 102 (Figura 3).
Os pesos dos depósitos de gordura estavam significativamenteelevados em animais com dieta Western quando comparado com animaisalimentados com dieta normal. Administração de Composto 102 reduziusignificativamente os aumentos nos reservatórios de gordura marrom, axial,inguinal, renal e epididimal, mas não os níveis mesentéricos (Figura 4).
Administração de Composto 102 produziu uma alteraçãosignificativa no peso em animais alimentados com dieta Western que eraindependente de um efeito sobre a ingestão de alimento e que estavaassociada à redução no desenvolvimento de reservatórios de gordura.
6.3. Exemplo 3; Níveis de Leptina em Animais Tratados com DietaWestern
Sangue de camundongos que estavam sob a dieta Western(Composto 102) foi analisado com relação aos níveis de leptina. O sangue doscamundongos foi coletado retroorbitalmente nos dias 7, 14, 21 e 28 após oinício do estudo. No dia de REB, os camundongos foram dosados uma vezcom a dose total 1 hora antes de coleta de sangue. Os níveis de leptina foramdeterminados através de ELISA (R&D Systems) conforme as orientações. Osdados são expressos como a média ± SEM. A média dos dados foi calculada eanalisada através de ANOVA, seguido por um teste post-hoc de Tukey comum p-valor de menos de 0,05, indicando uma diferença estatística.
Dieta Western levou a uma redução significativa nos níveis deleptina no sangue tão cedo quanto uma semana após início do estudo. Essesníveis de leptina não eram diferentes dos níveis de leptina de animaisalimentados com uma dieta normal. Administração de Composto 102 aanimais alimentados com uma dieta Western reduziu os níveis de leptina paraaqueles alimentados com uma dieta normal. Essa redução pode refletir umadiminuição no desenvolvimento do reservatório de gordura e pode sersecundária a essa evento.
Esses dados, tomados junto com os dados sobre ganho depeso, ingestão de alimento e desenvolvimento do reservatório de gordura,indicam que os animais alimentados com uma dieta Western e tratados comComposto 102 não parecem diferentes daqueles alimentados com uma dietanormal.
6.4. Exemplo 4: Estudo In Vivo com Camundongos Db/Db
Camundongos Db/Db e Db/magros foram obtidos da Harlanem 6 semanas de idade. Os camundongos foram alojados em 3 por gaiola ealimentados ad libitum com ração normal para roedor. Os camundongosforam mantidos em um ciclo de claro:escuro de 12 horas.
O estudo foi iniciado quando os camundongos atingiram umaidade de 8 semanas e seus níveis de glicose no sangue de linha de base erammaiores do que 200 mg/dl. Composto 102 foi formulado em PBS:HC1 a 2N(99:1) em concentrações de 0,5, 1,5 e 5 mg/ml. Os camundongos foramdosados em volumes de 10 ml/kg para produzir doses de 5, 15 e 50mg/kg/dose. Os camundongos foram dosados duas vezes por dia emintervalos de 8 horas (8 da manhã e 4 da tarde) durante o período claro.
6.4.1. Estudo de Glicose
Para as medições de glicose aguda no sangue, os níveis deglicose no sangue foram medidos após os animais receberem sua primeiradose do Composto 102. Os níveis de glicose no sangue foram medidos duashoras após essa injeção inicial.
6.4.2. Estudo de Obesidade
A camundongos foi administrado veículo ou medicamento(isto é, Composto 102) (5, 15 e 50 mg/kg) duas vezes per dia (bid) durante 28dias. O peso do camundongo e ingestão de alimento foram monitoradosdiariamente. Ingestão de alimento é reportada como ingestão de alimento(gramas) por camundongo por período de 24 horas.
6.4.3. Resultados para Glicose
Em um modelo animal de síndrome metabólica/diabetesdeficiente do receptor de leptina Db/Db, o Composto 102 exibiu um efeitodose-dependente sobre o ganho de peso dos animais e os níveis de glicose nosangue. Nesse estudo, camundongos foram dosados com Composto 102 IP,duas vezes/dia durante o curso de quatro semanas. Pesos significativamentediferentes dos animais foram observados entre camundongos Db/Db tratadoscom veículo e camundongos que receberam Composto 102 em doses de 5mg/kg, 15 mg/kg (p < 0,05) e 50 mg/kg (p < 0,01). Também foi mostrado queComposto 102 reduz os níveis de glicose no sangue após administraçãoaguda. Os animais também demonstraram uma resposta aguda à dose nosgrupos com dose de 15 mg/kg e 50 mg/kg quando de início do estudo e emteste de glicose no sangue semanal.
6.4.4. Resultados para Obesidade
Quando administração cronicamente aos camundongos,Composto 102 inibiu significativamente uma resposta de ganho de peso emanimais alimentados com uma dieta com elevado teor de gordura. Não háexplicação trivial óbvia para esse efeito. De modo mais importante, osanimais demonstraram ingestão normal de alimento comparado com osanimais tratados com veículo. Também, os animais defecaram normalmente enão mostram a hiperatividade normalmente associada aos medicamentos paraperda de peso da classe das anfetaminas.
6.5. Exemplo 5: Estudo In Vivo em Ratos Zucker
Ratos Zucker e ratos magros correspondentes foram fornecidospela Harlan. Os ratos foram alimentados com uma dieta normal, ad libitum, emantidos em um ciclo de claro/escuro de 12 horas. Os ratos foram alojadosem 3 por gaiola.
6.5.1. Estudo de Glicose
A 12 semanas de idade, foi administrado a ratos ZuckerComposto 102 em uma concentração de 30 mg/kg (ip). Os níveis de glicoseno sangue foram medidos 30 minutos após a administração. Quarenta e cincominutos após a administração de medicamento, aos animais foi administradauma solução de glicose (1,5 g/kg) através de ingestão oral forçada. Os níveisde glicose no sangue foram medidos a cada 30 minutos após ingestão forçadadurante 4,5 horas.
Havia 3 grupos com 3 animais por grupo: 1)3 Zucker magros(sem medicamento; sem tratamento com glicose); 2) grupo de Zucker tratadocom veículo (estimulados com glicose; e 3) Zucker com tratamento comComposto 102 (30 mg/kg); estimulados com glicose.
6.5.2. Resultados para Glicose
Administração oral de glicose produziu uma elevação nosníveis de glicose no sangue em dois pontos de tempo após administração: 30 e270 minutos. Administração do Composto 102 reduziu os níveis de glicose nosangue em ambos os pontos de tempo.
A presente invenção não deve estar limitada, quanto aoescopo, pelas modalidades específicas divulgadas nos exemplos, os quais sedestinam a ilustrar uns poucos aspectos da invenção e quaisquer modalidadesas quais são funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presenteinvenção. Na verdade, várias modificações da invenção, além daquelasmostradas e descritas aqui, se tornarão evidentes para aqueles habilitados natécnica e se destinam a cair dentro das reivindicações em anexo.
Uma série de referências foi citada, as divulgações completasdas quais são incorporadas aqui por referência.

Claims (16)

1. Uso de um composto que modula a atividade e/ou expressãode uma quinase Lyn, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para redução dos níveis de glicose no sangue, redução do ganhode peso, redução dos níveis de depósito de gordura, tratamento de diabetes dotipo II, tratamento da obesidade, ou tratamento de síndrome metabólica emum mamífero.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto é da fórmula:<formula>formula see original document page 54</formula>em que R1 é um grupo alquila; X é um halogênio; Y é O, S ou NH; Z é O ouS; η é um número inteiro de 0 a 5 e m é 0 ou 1, em que m + η é menor do queou igual a 5.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o grupo alquila é metila e η é 1.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o halogênio é cloro e m é 1.
5. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que Y é O.
6. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que Zé O.
7. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que R1 é metila, Y é O, Z é O, η é 1 e m é O.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que R1 está na posição meta.
9. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que X é cloro, YéO, Zé O, néOemé 1.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que X está na posição meta.
11. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o mamífero é um ser humano.
12. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que os compostos estão em uma quantidade eficaz de cerca de 0,1 mga cerca de 100 mg/kg.
13. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que o medicamento é formulado para administração oral.
14. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de ser para o tratamento ou prevenção de síndrome metabólica ouSíndrome X ou para o tratamento de distúrbios associados a essas síndromes,distúrbios os quais compreendem obesidade, pré-diabetes e diabetes do tipo IIe complicações de obesidade e diabetes;em que as complicações de obesidade e diabetes compreendemhipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronariana; neuropatiadiabética, retinopatia diabética, disfunção erétil e doença renal.fato de que o composto super-regula a atividade e/ou expressão de quinasetablete, cápsula de gel ou cápsula, caracterizada pelo fato de que compreendede cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg de um composto de fórmula:
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo lyn.
16. Formulação para administração oral na forma de umou<formula>formula see original document page 56</formula>em que a referida formulação para administração oral é para uso notratamento ou prevenção de síndrome metabólica ou Síndrome X ou notratamento de distúrbios associados a essas síndromes, distúrbios os quaiscompreendem obesidade, pré-diabetes e diabetes do tipo II e complicações deobesidade e diabetes;em que as complicações de obesidade e diabetes compreendemhipercolesterolemia, hipertensão, doença cardíaca coronariana; neuropatiadiabética, retinopatia diabética, disfunção erétil e doença renal.
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