JP2024509267A - リボソーム障害に関連する貧血を処置するための組成物および方法 - Google Patents

リボソーム障害に関連する貧血を処置するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本実施形態は、リボソーム障害に関連する貧血およびその関連する症候群を予防または処置するための、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を使用する方法を対象とする。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２２年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／１６０，４１３号；および２０２１年５月７日に出願された同第６３／１８５，４６６号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書に開示される実施形態は、グリシン輸送体阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはその医薬組成物を用いて、リボソーム障害に関連する貧血を予防または処置するための方法および使用を対象とする。
背景
リボソームタンパク質（ＲＰ）遺伝子または他の転写因子（例えば、ＧＡＴＡ１）における変異は、赤血球前駆細胞の喪失を生じ得、リボソーム障害に関連する貧血を引き起こし得る。リボソーム障害に関連する貧血の１つの例は、ＲＰ遺伝子ハプロ不全にほぼ排他的に関連付けられる稀な血液障害であるダイアモンド－ブラックファン貧血（ＤＢＡ）である。ＤＢＡは、１００万人の生児出生あたりおよそ７人を侵し、通常、生後１年間の間に診断される。古典的な診断基準としては、以下が挙げられる：（１）大球性正色素性貧血；（２）網状赤血球減少症；（３）骨髄赤血球低形成；および（４）貧血の早期発症（１歳より前に９０％存在する）。
ＤＢＡ患者では、赤血球前駆物質は、十分に成熟せず、先天性赤血球無形成、発生欠損、および骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病のリスクの増加をもたらす。侵された個体は、肉体的異常、例えば、頭蓋顔面形成異常、親指または上肢の異常、口蓋裂、ならびに生殖器、尿路、眼および心臓の欠損を有し得る。一部の症例では、低い出生時体重および低身長が観察される。ＤＢＡ患者はまた、白血病および他の悪性疾患を発症する中程度のリスクがある。
ＤＢＡに対する現在の処置選択肢としては、コルチコステロイド、輸血および骨髄移植が挙げられる。ＤＢＡ患者のおよそ８０％は、コルチコステロイドの初期コースに対して応答する。しかし、コルチコステロイドの有効性は、多くの患者において時間と共に衰え得る。これらの患者およびそのような治療に最初は応答しない２０％は、鉄キレート化を伴う慢性輸血で維持しなければならない。慢性輸血は、肝臓、心臓および内分泌系が挙げられるさまざまな臓器において鉄過負荷を引き起こすことが公知である。他の治療、例えば、インターロイキン－３、高用量コルチコステロイド、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、免疫グロブリンおよびメトクロプラミドは、有効性が証明されていないか、および／または比較的少数の人々に利益を与えるようである。薬理学的用量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）にも効果がない。骨髄移植は、ＤＢＡ関連貧血の血液学的顕在化に対する唯一の治療法であるが、通常、かなりの罹患率および死亡率に起因して、コルチコステロイド耐性の個人のみにおいて考慮される。典型的には、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）が同一な同胞からの移植のみが考慮された。多くの患者にとって、好適なドナーの欠如が、治療選択肢としての骨髄移植を排除する。
そのため、リボソーム障害に関連する貧血を処置するための有効な治療に対する、高い満たされていない必要性が存在する。したがって、本開示の目的は、リボソーム障害に関連する貧血を処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減するための方法を提供することである。本明細書に記載される、グリシン輸送体阻害剤、例えば、限定されるものではないが、ＧｌｙＴ１阻害剤の方法および使用は、他と同様に、これらの必要性を満たす。
出願の概要
一部の実施形態では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を予防、処置またはその進行速度および／または重症度を低減する方法であって、方法が、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血の１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、方法が、１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血の１つまたは複数の合併症は、血小板増加症、巨核球過形成（ｍｅｇａｋａｒｙｏｔｙｐｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、感染症、出血（例えば、鼻または歯肉から）、紫斑、脾腫、より頻繁な輸血についての必要性、グルココルチコイド使用の増加についての必要性、同種造血幹細胞移植についての必要性、自家遺伝子治療についての必要性、骨髄不全、ＭＤＳ、白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血が、ダイアモンド－ブラックファン貧血である。一部の実施形態では、対象が、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４（ＲＰＳ１４）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９（ＲＰＳ１９）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２４（ＲＰＳ２４）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１７（ＲＰＳ１７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３５ａ（ＲＰＬ３５ａ）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ５（ＲＰＬ５）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１１（ＲＰＬ１１）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ７（ＲＰＳ７）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である。一部の実施形態では、対象が、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１０（ＲＰＳ１０）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２６（ＲＰＳ２６）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１５（ＲＰＬ１５）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１７（ＲＰＬ１７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１９（ＲＰＬ１９）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２６（ＲＰＬ２６）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７（ＲＰＬ２７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１５ａ（ＲＰＳ１５ａ）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２０（ＲＰＳ２０）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７（ＲＰＳ２７）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２８（ＲＰＳ２８）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である。一部の実施形態では、対象が、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、対象が、ＲＰＬ５、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５ａ、ＲＰＳ７、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５ａ、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７ａ、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２８およびＲＰＳ２９からなる群から選択されるリボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、対象が、ＴＳＲ２、ＧＡＴＡ１およびＥＰＯからなる群から選択される非リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。
一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血が、孤立したｄｅｌ（５ｑ）に関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。一部の実施形態では、対象が、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）によって分類される低リスク、中等度－１、中等度－２または高リスクＭＤＳを有する。一部の実施形態では、対象が、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４（ＲＰＳ１４）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９（ＲＰＳ１９）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である。一部の実施形態では、対象が、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異が、ＲＰＳ１４またはＲＰＳ１９からなる群から選択される。
一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血が、シュワックマン－ダイアモンド症候群である。一部の実施形態では、対象が、ＳＢＤＳ遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、対象における造血幹細胞移植についての必要性を減少させる。一部の実施形態では、対象における好中球減少症を減少させる。一部の実施形態では、対象における血小板減少症を減少させる。一部の実施形態では、骨髄異形成症候群を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、 白血病を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、感染症を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、肺炎を発症する対象のリスクを減少させる。
一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血が、先天性角化異常症である。一部の実施形態では、先天性角化異常症が、ｘ連鎖先天性角化異常症である。一部の実施形態では、対象が、ＤＫＣ１遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、対象が、ＴＩＮＦ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、Ｃ１６ｏｒｆ５７、ＮＯＬＡ２、ＮＯＬＡ３、ＷＲＡＰ５３／ＴＣＡＢ１、ＰＡＲＮ、ＣＴＣ１およびＲＴＥＬ１からなる群から選択される遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、方法は、対象における骨髄不全のリスクを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象における肺線維症のリスクを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象における肝臓線維症のリスクを減少させる。一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血は、軟骨毛髪低形成症である。一部の実施形態では、対象は、ＲＭＲＰ遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。
一部の実施形態では、方法は対象における骨髄移植についての必要性を低減する。一部の実施形態では、対象が、ヘムレベルの上昇を有する。一部の実施形態では、対象が、健康な対象と比較して赤血球系前駆物質生存の減少を有する。一部の実施形態では、対象が、健康な対象と比較して、成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化の減少を有する。一部の実施形態では、対象が、低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象が、損なわれた造血を有する。一部の実施形態では、対象が、損なわれた４０Ｓリボソームサブユニット成熟化を有する。一部の実施形態では、対象が、損なわれた６０Ｓリボソームサブユニット成熟化を有する。一部の実施形態では、対象が、ヘモグロビンレベルの減少を有する。一部の実施形態では、対象が、ヘマトクリットレベルの減少を有する。一部の実施形態では、対象が、低いクオリティオブライフを有する。一部の実施形態では、対象が、肝臓鉄過負荷を有する。一部の実施形態では、対象が、心鉄過負荷を有する。一部の実施形態では、対象が、脾臓サイズの増加を有する。一部の実施形態では、貧血が、赤血球生成における不全に起因する。一部の実施形態では、対象が、赤血球アデノシンデアミナーゼ活性の上昇を有する。一部の実施形態では、対象が、赤血球アデノシンデアミナーゼ活性の増加を有する。一部の実施形態では、対象が、大球性貧血を有する。一部の実施形態では、対象が、網状赤血球減少症を有する。一部の実施形態では、対象が、１％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象が、赤色細胞前駆物質の欠乏を伴う正常な骨髄細胞密度を有する。一部の実施形態では、対象が、正常な好中球および／または血小板カウントを有する。一部の実施形態では、対象が、胎児ヘモグロビンレベルの上昇を有する。一部の実施形態では、対象は、赤色細胞における胎児ヘモグロビン含量の増加を有する。一部の実施形態では、対象は、赤色細胞量の減少を有する。一部の実施形態では、対象は、赤色細胞の平均赤血球容積の増加を有する。
一部の実施形態では、対象が、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、方法は、細胞内ヘムレベルを低減する。一部の実施形態では、方法は、方法は、赤血球系前駆物質における細胞内ヘムレベルを低減する。一部の実施形態では、対象が、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。
一部の実施形態では、対象が、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象が、１３ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象が、１１ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１３ｇ／ｄＬに増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１１ｇ／ｄＬに増加させる。
一部の実施形態では、対象が、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いヘマトクリットレベルを有する。一部の実施形態では、対象が、３８％未満であるヘマトクリットレベルを有する。一部の実施形態では、対象が、３５％未満であるヘマトクリットレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象のヘマトクリットレベルを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘマトクリットレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘマトクリットレベルを少なくとも３８％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘマトクリットレベルを少なくとも３５％に増加させる。
一部の実施形態では、対象における貧血を低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを１％～２％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象における成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象における成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。
一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを低減する。一部の実施形態では、方法は、ヘム毒性のリスクを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓鉄過負荷のリスクを低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、心鉄過負荷のリスクを低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。
一部の実施形態では、対象が、脾臓サイズの増加を有する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を排除する。
一部の実施形態では、方法は、対象のクオリティオブライフを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のクオリティオブライフを少なくとも１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％）増加させる、。一部の実施形態では、対象のクオリティオブライフが、がん治療の機能評価 貧血（ＦＡＣＴ－Ａｎ）、がん治療の機能評価 疲労（ＦＡＣＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）、慢性疾病治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）、慢性疾病治療の機能評価 疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）、慢性疾病治療の機能評価 貧血（ＦＡＣＩＴ－Ａｎｅｍｉａ）、ＳＦ－３６汎用ＰＲＯツール、ＳＦ－６Ｄ汎用ＰＲＯツールおよび線形アナログスケール評価（ＬＡＳＡ）からなる群から選択される評価を使用して測定される。
一部の実施形態では、方法は、対象におけるコルチコステロイド処置についての必要性を低減する。一部の実施形態では、方法は、対象において必要とされるコルチコステロイド処置の用量を低減する。一部の実施形態では、コルチコステロイドが、グルココルチコイドステロイドである。一部の実施形態では、方法は、生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、追加の活性薬剤および／または支持療法を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、追加の活性薬剤および／または支持療法が、トリフルオペラジン、レナリドミド、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ソタテルセプト、ルスパテルセプト、鉄キレーター、輸血、血小板輸血、同種造血幹細胞移植、自家遺伝子治療および抗生物質からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｉ
Figure 2024509267000001
 ［式中、Ａｒは、非置換または置換のアリールまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール基および置換ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＲ７からなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されているか、あるいは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルによって必要に応じて置換されているＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環によって置換されており；Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシもしくはハロゲンによって必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ＋１－ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールまたは（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであって、酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシからなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されており；Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＯ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルであり；Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ１０は、ハロゲンによって必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；ｎは、０、１または２である］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000002
 の式を有する化合物であるビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＩ、
Figure 2024509267000003
 ［式中、Ｒ１は、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキサゾリル、ピロロイミダゾイルおよびチアジアゾールからなる群から選択されるヘテロアリールを表し、ここで、前記ヘテロアリールは、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールおよびベンジルから選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；Ｒ２、Ｒ３およびＡは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシを表し、ここで、前記アルキルは、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；Ｑは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎ＝１、２、３または４である）または－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（式中、ｍ＝２、３または４である）を表し；Ｚは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルを表し；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルコキシを表し；ここで、Ｒ４およびＲ５は、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ（ａＩｋｏｘｙ）、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；Ｙは、－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ６、－Ｃ（Ｒ６）３または－ＣＨ（Ｒ６）２（式中、０＝１、２または３である）を表し；Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）ビシクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）トリシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（式中、前記Ｒ６基は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換され得る）を表し；Ｘ＝－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、ベンジルまたは（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙ）、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；Ｒ７およびＲ８は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換されていてもよく；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合し得る窒素と一緒に、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換された（３～１０員）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ１０は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表す］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000004
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。他のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000005
 の式を有する化合物であるＰＦ－３４６３２７５もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＩＩ、
Figure 2024509267000006
 ［式中、Ｚ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル（ＣｙｃｌｏａＩｋＶｌ）、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルキルスルホキシ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；Ｚ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、Ｚ１～Ｚ５の１個より多くが、メトキシである場合、Ｚ１およびＺ５のみがメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、および１個もしくは１個より多くの基Ｙで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、基Ｙ’で必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和のＡ、５、６または７員炭素環を形成し；Ｙは、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～５シクロアルキルからなる群から選択され；Ｙ’は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキルおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、Ａ、５、６または７員炭素環上の２個の原子の間に－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－架橋を形成し；Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個もしくは１個より多くの基Ｘで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルであるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、１個もしくは１個より多くの基Ｘ’で必要に応じて置換された飽和の５もしくは６員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒に５員の飽和炭素環を形成する場合において、その環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍ＝０、１または２である）から選択される追加のヘテロ原子の群をさらに含んでいてもよく；Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、すべて同時に非置換メチルではなく；ただし、同時に、Ｚ１がプロピルオキシであり、Ｚ３がクロロであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、２－メチルピロリジン基を形成せず；同時に、Ｚ１がメチルであり、Ｚ３がメトキシであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン基を形成しない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000007
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＶ、
Figure 2024509267000008
 ［式中、Ｚは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ－Ｒ５であり；ｎは、０、１または２であり；Ｘは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～６）アルキルオキシ（ａｌｋｙｉｏｘｙ）、（Ｃ３～６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ６～１２）アリールオキシ、（Ｃ６～１２）アリール、チエニル、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＨＲ６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、ＮＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、およびハロゲン、（Ｃ６～１２）アリール、（Ｃ１～６）アルキルオキシまたは（Ｃ６～１２）アリールオキシで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表すか；あるいは隣接する位置の２個の置換基は、一緒に、縮合（Ｃ５～６）アリール基、縮合（Ｃ５～６）シクロアルキル環またはＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏを表し；ｍは、１または２であり；Ｙは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～４）アルキルオキシ、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ６、およびハロゲンで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表し；Ｒ１は、ＣＯＯＲ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ２およびＲ６は、（Ｃ１～４）アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または（Ｃ１～４）アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ６～１２）アリールまたはアリールアルキルである］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000009
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｖ、
Figure 2024509267000010
 ［式中、ｎは、１～３の整数であり；Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで必要に応じて置換されているか；あるいはＲ１およびＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、組み合わされて、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルを形成して、スピロ環を与えることができ、ここで、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｃまたはＲｆで必要に応じて置換され得るか；あるいはＲ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に結合する場合、組み合わされて、－Ｃ１～Ｃ３－アルキレン鎖を形成することができ、ここで、アルキレン鎖中の炭素原子の１個は、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、ｎは、０～２である）によって必要に応じて置き換えられ、さらに、アルキレン鎖中の１もしくは２個の水素原子は、１もしくは２個のアルキルで必要に応じて置換され得；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで必要に応じて置換され、Ｒｇは、アルキル、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにおける芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ（ｃａｒｂｐｘｙ）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで必要に応じて置換され、ただし、式Ｖの化合物は、２－（４－ベンズヒドリルピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（４－（（４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－（ｌＨ－テトラゾール－５－イル）フェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸または２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－シアノフェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸ではない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000011
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＶＩ、
Figure 2024509267000012
 ［式中、Ａは、一般式Ｎ－Ｒ１の基、一般式Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ１の基または一般式Ｎ＋（Ｒ’）Ｒ１の基を表し（式中、Ｒ１は、水素原子、または１個もしくは１個より多くのフッ素原子で必要に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基、または（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル基、または（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくはメトキシ基で必要に応じて置換されたフェニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基のいずれかを表し；Ｒ’は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基を表す）；Ｘは、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基から選択される１個もしくは１個より多くの置換基を表し；Ｒ２は、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、または一般式ＮＲ３Ｒ４のアミノ基（式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基をそれぞれ表すか、あるいは、それらを持つ窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環、あるいは上記の記号Ｘについて定義される原子または基で必要に応じて置換されたフェニル基を形成する）から選択される１個または１個より多くの置換基のいずれかを表す］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000013
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＶＩＩ、
Figure 2024509267000014
 ［式中、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１ａ（式中、ｎは、独立して、０～６であり、Ｒ１ａは、（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシで置換されているＣ１～６アルキル、（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されたフェニル、（３）非置換であるか、またはＣ１～６アルキル、１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアリル、（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、（５）－ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、（ａ）水素、（ｂ）非置換であるか、または１～６個のフルオロで置換されている－Ｃ１～６アルキル、（ｃ）ベンジル、および（ｄ）フェニルから独立して選択される）、（６）－ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、（ａ）水素、（ｂ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個フルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および－Ｃ１～６アルキルから選択される）で置換されている－Ｃ１～６アルキル、（ｃ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個のフルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている－Ｃ３～６シクロアルキル、（ｄ）ベンジル、（ｅ）フェニルから独立して選択される）、ならびに（７）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される）であり；Ｒ２は、（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたは複素環で置換されているＣ１～８アルキル（ここで、フェニルまたは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている）、（３）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキル、および（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｃ１～６アルキル－（Ｃ３～６シクロアルキル）からなる群から選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）非置換であるか、または（ａ）１～６個のハロゲン、（ｂ）フェニル、（ｃ）Ｃ３～６シクロアルキル、もしくは（ｄ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｃ１～６アルキル、（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲンで置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、（５）ヒドロキシ、（６）－ＳＣＦ３、（７）－ＳＣＨＦ２、（８）－ＳＣＨ３、（９）－ＣＯ２Ｒ９、（１０）－ＣＮ、（１１）－ＳＯ２Ｒ９、（１２）－ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１、（１３）－ＮＲ１０Ｒ１１、（１４）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および（１５）－ＮＯ２からなる群から独立して選択され；Ｒ３は、（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１～６アルキル、（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、（１）水素、および（２）非置換であるか、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル環を形成し；Ａは、（１）－Ｏ－、および（２）－ＮＲ１０－からなる群から選択され；ｍは、ゼロまたは１であり、ここで、ｍがゼロである場合、Ｒ２はカルボニルに直接結合する］
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000015
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＶＩＩＩ、
Figure 2024509267000016
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ９またはＳＲ１０で１～５回独立して置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換されており；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、（１）水素、（２）Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、（３）ｇｅｍ－ジアルキル、および（４）ｇｅｍ－ジハロからなる群から選択されるか；あるいは同じ炭素上の２個のＲ５置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４もしくは５員シクロアルキルを形成してもよく；あるいはそれらが結合する環の隣接する炭素上の２個のＲ５置換基は、一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４、５もしくは６員シクロアルキルを形成してもよく；Ｒ６は、
Figure 2024509267000017
 （式中、Ｅ、Ｆ、およびＧは、それぞれ独立して、窒素または炭素であり、Ｒ６ａは、ハロゲンもしくは重水素で１～５回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである）であり；Ｒ７は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）重水素、（４）ｇｅｍ－ジアルキル、（５）ｇｅｍ－ジハロ、（６）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、および（７）オキソまたはチオからなる群から選択され；Ｒ８は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル（ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されている）、または（４）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２もしくは－ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０からなる群から選択され；Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０からなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されており；Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されており；Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換された飽和もしくは部分的に飽和の単環式もしくは縮合二環式の複素環を形成し；Ａは、
Figure 2024509267000018
 であり；Ｘは、Ｎであり；Ｙは、Ｎであり；ｐは、１または２であり；ｍは、０であり；ただし、Ｒ６は、（ａ）１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、または（ｂ）５－メチルイソキサゾール－４－イルではあり得ない］
の化合物、またはその酸化物、化合物もしくはその酸化物の薬学的に許容される塩、またはその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、以下：
Figure 2024509267000019
Figure 2024509267000020
Figure 2024509267000021
Figure 2024509267000022
Figure 2024509267000023
 のいずれかから選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＸ
Figure 2024509267000024
 ［式中、Ｒ１は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ３で必要に応じて置換されており；Ｒ２は、アリール、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し、単環式もしくは二環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ４で必要に応じて置換されており；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されており；Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは化合物の互変異性体もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前述のいずれかの混合物である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｘ
Figure 2024509267000025
 ［式中、Ｒ１は、ａ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ｂ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、ならびにｃ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール（式中、ｒは、０、１または２である）からなる群から選択され；ここで、前記基ａ）、ｂ）およびｃ）のそれぞれは、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基で必要に応じて置換され、置換基の場合では、窒素環原子に結合し、前記置換基は、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－またはＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－の置換基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、－ＣＮおよびＣ３～６－シクロアルキル－からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてよく；Ｒ３は、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、モルホリノ、ピラゾリル、ならびに環員子として１個の酸素原子および必要に応じてＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクロアルキル－Ｏ－からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－および前記Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；Ｒ４は、水素であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、４、５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、またはそのそれぞれがＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成してもよく、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ３が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の環酸素原子が存在しなければならず；ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、オキセタニル－Ｏ－、テトラヒドロフラニル－Ｏ－およびテトラヒドロピラニル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１～４－アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＳＯ２および－ＣＮからなる群から選択され；Ｒ７は、水素であるか；あるいはａ）Ｒ６およびＲ７またはｂ）Ｒ６およびＲ５の対の一方は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｕ（ここで、ｕ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の部分的に飽和の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ６が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の－ＳＯ２－員子が存在しなければならず、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよい］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤（ＧｌｙＴ１ ｉｎｉｂｉｔｏｒ）は、式
Figure 2024509267000026
 を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＸＩ
Figure 2024509267000027
 の化合物
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１’、－ＳＲ１”、シクロアルキル、環式アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリールであり；Ｒ１’およびＲ１”は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－アリールであり；Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－低級アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
Figure 2024509267000028
 は、
Figure 2024509267000029
 からなる群から選択される、１または２個の追加のＮ原子を有する芳香族または部分的に芳香族の二環式アミンであり、芳香族または部分的に芳香族の二環式アミンの追加のＮ環原子のうち１個は、そのオキシドの形態
Figure 2024509267000030
 で入手可能であり得；Ｒ３～Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、アリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール、－ＮＨ－低級アルキル、－Ｎ（低級アルキル）２、環式アミド、－Ｃ（Ｏ）－環式アミド、Ｓ－低級アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｙ－低級アルコキシ、－Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－低級アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｘ－アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（低級アルキル）２、２－オキシ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イルまたは３－オキサ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルであり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであるか；あるいは群ｅ）中のＲ’およびＲ’’’は、－（ＣＨ２）４－と一緒になって６員環を形成し；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１’’およびＲ３～Ｒ１０について定義されるすべてのアリール－、シクロアルキル－、環式アミド、ヘテロシクロアルキル－または５もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、および低級アルコキシからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており；ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１または２であり；ｘは、０、１または２であり；かつｙは、１または２である］またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
ある特定の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
ある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される。
本特許のファイルは、カラーで描かれた少なくとも１つの図面／写真を含む。カラー図面／写真を伴う本特許のコピーは、請求および必要な手数料の納付により、特許庁によって提供される。
図１Ａおよび図１Ｂは、ＲＰＳ１９を標的にするｓｈＲＮＡまたは対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡをコードするさまざまなレンチウイルスで形質導入したＴＦ－１細胞系におけるＲＰＳ１９ ｍＲＮＡレベルを示す。ｓｈＲＮＡ発現は、ドキシサイクリン処理で誘導可能であった。図１Ａは、細胞をドキシサイクリンで２日間処理した後の、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ａ（ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａ）、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ｂ（ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ｂ）またはスクランブルされたｓｈＲＮＡ（ＴＦ－１／スクランブルされた）で形質導入したＴＦ－１細胞におけるＲＰＳ１９ ｍＲＮＡ発現を示す。図１Ｂは、細胞をドキシサイクリンで４日間処理した後の、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａ細胞、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ｂ細胞およびＴＦ－１／スクランブルされた（ＴＦ－１／ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）細胞におけるＲＰＳ１９ ｍＲＮＡ発現を示す。
図２Ａおよび図２Ｂは、ＲＰＳ１９を標的にするｓｈＲＮＡまたは対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡをコードするレンチウイルスで形質導入したＴＦ－１細胞系におけるＲＰＳ１９タンパク質レベルを示す。ｓｈＲＮＡ発現は、ドキシサイクリン処理で誘導可能であった。図２Ａは、ドキシサイクリンによる４日間の処理の後の、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａ細胞、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ｂ細胞およびＴＦ－１／スクランブルされた（ＴＦ－１／ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）細胞におけるＲＰＳ１９タンパク質レベルのウエスタンブロットを示す。図２Ｂは、図２Ａに記載されるウエスタンブロットの定量を示す。
図３Ａおよび図３Ｂは、ＲＰＳ１９を標的にするｓｈＲＮＡまたは対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡをコードするさまざまなレンチウイルスで形質導入したＴＦ－１細胞の増殖を示し、細胞系は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）のいずれかで６日間処理した。図３Ａは、細胞をＥＰＯで６日間処理した後の、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａ、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ｂまたはＴＦ－１／スクランブルされた（ＴＦ－１／ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）における細胞数を示す。図３Ｂは、細胞をＧＭＣＳＦで６日間処理した後の、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａ、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ｂおよびＴＦ－１／スクランブルされた（ＴＦ－１／ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）における細胞数を示す。
図４Ａおよび図４Ｂは、ＲＰＳ１９を標的にするｓｈＲＮＡまたは対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡをコードするさまざまなレンチウイルスで形質導入したＴＦ－１細胞のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）を使用して測定した細胞生存率を示し、細胞系は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）のいずれかで６日間処理した。図４Ａは、細胞をＥＰＯで６日間処理した後の、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ａ、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ｂまたはスクランブルｓｈＲＮＡのいずれかで形質導入したＴＦ－１細胞の細胞生存率を示す。図４Ｂは、細胞をＧＭＣＳＦで６日間処理した後の、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ａ、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ｂまたはスクランブルｓｈＲＮＡのいずれかで形質導入したＴＦ－１細胞の細胞生存率を示す。
図５は、ＲＰＳ１９ノックダウンを有するＴＦ－１細胞におけるビトペルチン処理が、ＲＰＳ１９ノックダウンによって引き起こされる抗増殖効果を逆転させることを示している。ビトペルチンによる処理の前に、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａ細胞を、ドキシサイクリンで４日間処理して、ｓｈＲＮＡ＃ａによるＲＰＳ１９ノックダウンを誘導した。ＴＦ－１／スクランブルｓｈＲＮＡ細胞を、実験対照として同様に処理した。４日目に、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ａおよびＴＦ－１／スクランブルｓｈＲＮＡ細胞を共に、１ウェル当たり１×１０５細胞の密度で、１２ウェル細胞培養プレートに播種した。ビトペルチンを、４日目から６日目までの４８時間の処理にわたって、１２ウェルプレート中の細胞に添加した。図５は、細胞を、ＤＭＳＯ、４ｎＭビトペルチンまたは３７ｎＭビトペルチンのいずれかで２日間処理した後の、ＲＰＳ１９－ｓｈＲＮＡ＃ａまたはスクランブルｓｈＲＮＡのいずれかで形質導入したＴＦ－１細胞の細胞数を示す。ＴＦ－１細胞の各々を、実験全体にわたって、ｓｈＲＮＡ発現を誘導するドキシサイクリンおよび増殖を刺激するＧＭＣＳＦでも処理した。
図６は、ＲＰＳ１９を標的にするｓｈＲＮＡまたは対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡのいずれかをコードするレンチウイルスで形質導入したＴＦ－１細胞のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）を使用して測定した細胞生存率を示す。細胞を、（１）ｓｈＲＮＡ発現を誘導するために、細胞培養期間全体の間、ドキシサイクリンで処理し；（２）増殖を誘導するために、６日間の細胞培養期間全体の間、ＧＭＣＳＦで処理した。細胞培養の４日目に、ＴＦ－１細胞を、１ウェル当たり１×１０４細胞の密度で、９６ウェル細胞培養プレートに播種し、４日目から６日目までの２日間の培養期間にわたって、ビトペルチンの用量を様々にして処理した。
出願の詳細な説明
他に定義されない限り、すべての技術用語および科学用語は、開示される実施形態が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が明確に他を指示しない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは１つより多く」を意味する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値が、開示される実施形態の実行に著しくは影響を及ぼさないであろう概算および小さな変動であることを意味する。数値限定が使用される場合、文脈によって他が指示されない限り、「約」は、数値が±１０％変化することができ、開示される実施形態の範囲内のままであることを意味する。
「アシル」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式のヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」という用語は、アシル基（例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル）によって置換されたアミノ基を意味する。アシルアミノの例は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基（例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル）によって置換されたアミノ基を指す。低級アシルアミノの例は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式のヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１個または１個より多くの二重炭素－炭素結合および２～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、限定されるものではないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどを含む。一部の実施形態では、アルケニル鎖は、２～１０個の炭素原子の長さ、２～８個の炭素原子の長さ、２～６個の炭素原子の長さ、または２～４個の炭素原子の長さである。
「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」という用語は、酸素原子を通して結合した、それぞれ必要に応じて置換された、それぞれ、アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基を指す。例えば、「アルコキシ」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖状または分枝状の－Ｏ－アルキル基を意味し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブトキシなどを含む。一部の実施形態では、アルコキシ鎖は、１～１０個の炭素原子の長さ、１～８個の炭素原子の長さ、１～６個の炭素原子の長さ、１～４個の炭素原子の長さ、２～１０個の炭素原子の長さ、２～８個の炭素原子の長さ、２～６個の炭素原子の長さ、または２～４個の炭素原子の長さである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１～２０、２～２０、１～１０、２～１０、１～８、２～８、１～６、２～６、１～４、２～４、１～３、または２もしくは３個の炭素原子を含有することができる。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の例は、メチレンまたはメチレニル（－ＣＨ２－）である。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、１～６個の炭素原子を有する－Ｓ－アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１個または１個より多くの三重炭素－炭素結合および２～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、限定されるものではないが、アセチレン、１－プロピレン、２－プロピレンなどを含む。一部の実施形態では、アルキニル鎖は、２～１０個の炭素原子の長さ、２～８個の炭素原子の長さ、２～６個の炭素原子の長さ、または２～４個の炭素原子の長さである。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
Figure 2024509267000031
 （式中、それぞれのＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは２個のＲ３０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）を指す。
本明細書で使用される場合、「アミジノ」という用語は、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、
Figure 2024509267000032
 （式中、それぞれのＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、あるいは２個のＲ３０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）によって表すことができる部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基によって置換されたアルコキシ基を意味する。アミノアルコキシの例は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基によって置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基によって置換されたアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの例は、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「両親媒性」という用語は、別個の疎水性領域および親水性領域を有する三次元構造を意味する。両親媒性化合物は、好適には、疎水性要素および親水性要素の両方の存在を有する。
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、限定されるものではないが、ヒト、および非ヒト脊椎動物、例えば、野生動物、飼育動物および家畜を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を意味する。一部の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、または６～１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。アリール基の例としては、限定されるものではないが、
Figure 2024509267000033
Figure 2024509267000034
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリールによって置換されたＣ１～６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノ」という用語は、アリール基によって置換されたアミノ基を意味する。アリールアミノの例は、－ＮＨ（フェニル）である。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」という用語は、アリール連結基、すなわち、分子中で、１個の基を別の基に連結するアリール基を意味する。
「カルバメート」という用語は、当技術分野で認識されており、基
Figure 2024509267000035
 （式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基を表すか、あるいはＲ２９およびＲ３０は、介在する原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）を指す。
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、環の一部としてＯ、ＳまたはＮ原子を必要に応じて含有する、５または６員の飽和または不飽和の環式環を意味する。炭素環の例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、および上記で列挙された複素環のいずれかが挙げられる。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、化合物とともに投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を意味する。薬学的担体は、液体、例えば、水および油であり得、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む。薬学的担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどであり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本明細書に記載される化合物の立体異性体、互変異性体および同位元素のすべてを意味する。
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの有すること（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）という用語は、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法のステップを排除しない。
本明細書で使用される場合、「接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において、２つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、ＧｌｙＴ１輸送体阻害剤を個体または患者または細胞のＧｌｙＴ１輸送体と「接触させること」には、個体または患者、例えば、ヒトへの化合物の投与を含むだけでなく、例えば、ＧｌｙＴ１輸送体を含有する細胞調製物または精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の環式炭化水素を意味し、最大で２０個の環形成炭素原子を含有する、環化したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。シクロアルキル基は、単環式または多環式の環系、例えば、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含み得る。一部の実施形態では、多環式の環系は、２、３または４個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、３～１５、３～１０、３～８、３～６、４～６、３～５、または５もしくは６個の環形成炭素原子を含有することができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって必要に応じて置換され得る。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。また、シクロアルキル環に縮合した（シクロアルキル環と共通する結合を有する）１個または１個より多くの芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルまたは１Ｈ－インデン－２（３Ｈ）－オン－１－イル）がシクロアルキルの定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルによって置換されたＣ１～６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、１～６個の炭素原子をそれぞれ有する２個のアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ジアザミノ」という用語は、－Ｎ（ＮＨ２）２を意味する。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、別のヒドロカルビル基に酸素を通して連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定されるものではないが、複素環－Ｏ－複素環およびアリール－Ｏ－複素環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される場合、「表面的に両親媒性の」または「表面的な両親媒性」という用語は、構造または分子の反対の面または別々の領域に、極性（親水性）および非極性（疎水性）側鎖の分離をもたらすコンフォメーションを採用する極性および非極性側鎖を有する化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「グリシン輸送体」または「ＧｌｙＴ」という用語は、細胞の細胞膜を横断するグリシンの輸送を促進する膜タンパク質を指す。グリシン輸送体の非限定的な例としては、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）およびグリシン輸送体２（ＧｌｙＴ２）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１」または「ＧｌｙＴ１輸送体」という用語は、グリシン輸送体１としても公知のナトリウムおよび塩化物依存性のグリシン輸送体１を意味し、ヒトにおいて、ＳＬＣ６Ａ９遺伝子によってコードされるタンパク質であり（Ｋｉｍ ＫＭ， Ｋｉｎｇｓｍｏｒｅ ＳＦ， Ｈａｎ Ｈ， Ｙａｎｇ－Ｆｅｎｇ ＴＬ， Ｇｏｄｉｎｏｔ Ｎ， Ｓｅｌｄｉｎ ＭＦ， Ｃａｒｏｎ ＭＧ， Ｇｉｒｏｓ Ｂ （Ｊｕｎ １９９４）． “Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ １： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍ ｖａｒｉａｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｇｅｎｏｍｅｓ”． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５ （４）： ６０８－１７；Ｊｏｎｅｓ ＥＭ， Ｆｅｒｎａｌｄ Ａ， Ｂｅｌｌ ＧＩ， Ｌｅ Ｂｅａｕ ＭＭ （Ｎｏｖ １９９５）． “Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＣ６Ａ９ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｂａｎｄ １ｐ３３ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ”． Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ． ７１ （３）： ２１１）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ２」または「ＧｌｙＴ２輸送体」という用語は、グリシン輸送体２としても公知のナトリウムおよび塩化物依存性のグリシン輸送体２を意味し、ヒトにおいて、ＳＬＣ６Ａ５遺伝子によってコードされるタンパク質であり（Ｍｏｒｒｏｗ ＪＡ， Ｃｏｌｌｉｅ ＩＴ， Ｄｕｎｂａｒ ＤＲ， Ｗａｌｋｅｒ ＧＢ， Ｓｈａｈｉｄ Ｍ， Ｈｉｌｌ ＤＲ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９８）． “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＧｌｙＴ２ ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ”． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４３９ （３）： ３３４－４０）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１阻害剤」という用語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を阻害または遮断する化合物を意味し、ＧｌｙＴ１の任意のアイソフォームの活性を阻害する化合物を含む。ＧｌｙＴ１阻害剤の非限定的な例が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、特異的ＧｌｙＴ１阻害剤であり、これは、その阻害剤が、ＧｌｙＴ２と比較して、ＧｌｙＴ１に対してより高い阻害剤活性を有することを意味する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＧｌｙＴ２と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性で、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性でＧｌｙＴ１を阻害する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＧｌｙＴ１を阻害するが、ＧｌｙＴ２の活性を阻害しないか、またはそれを著しくは阻害しない。ＧｌｙＴ２の活性を著しくは阻害しないＧｌｙＴ１阻害剤は、その場合、ＧｌｙＴ２の活性を５％、４％、３％、２％または１％未満阻害する。ＧｌｙＴ１阻害剤の選択性は、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、公開された学術論文（Ｂ． Ｎ． Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｓ． Ｃ． Ｂｅｌｌ， Ｍ． Ｄｅ Ｖｉｖｏ， Ｌ． Ｒ． Ｋｏｗａｌｓｋｉ， Ｓ． Ｍ． Ｌｅｃｈｎｅｒ， Ｖ． Ｉ． Ｏｇｎｙａｎｏｖ， Ｃ．－Ｓ． Ｔｈａｍ， Ｃ． Ｔｓａｉ， Ｊ． Ｊｉａ， Ｄ． Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｍ． Ａ． Ｋｌｉｔｅｎｉｃｋ， ＡＬＸ ５４０７： Ａ Ｐｏｔｅｎｔ， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈＧｌｙＴ１ Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００１， ６０ （６） １４１４－１４２０）に記載されるアッセイに基づいて決定され、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ２阻害剤」という用語は、ＧｌｙＴ２輸送体の活性を阻害または遮断する化合物を意味し、ＧｌｙＴ２の任意のアイソフォームの活性を阻害する化合物を含む。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、非特異的阻害剤であり、これは、ＧｌｙＴ１の活性も阻害または遮断することができることを意味する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、特異的ＧｌｙＴ２阻害剤であり、これは、その阻害剤が、ＧｌｙＴ１と比較して、ＧｌｙＴ２に対してより高い阻害剤活性を有することを意味する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＧｌｙＴ１と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性で、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性でＧｌｙＴ２を阻害する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、ＧｌｙＴ２活性を阻害するが、ＧｌｙＴ１の活性を阻害しないか、またはそれを著しくは阻害しない。ＧｌｙＴ１の活性を著しくは阻害しないＧｌｙＴ２阻害剤は、その場合、ＧｌｙＴ１の活性を５％、４％、３％、２％または１％未満阻害する。ＧｌｙＴ２阻害剤の選択性は、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、公開された学術論文（Ｂ． Ｎ． Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｓ． Ｃ． Ｂｅｌｌ， Ｍ． Ｄｅ Ｖｉｖｏ， Ｌ． Ｒ． Ｋｏｗａｌｓｋｉ， Ｓ． Ｍ． Ｌｅｃｈｎｅｒ， Ｖ． Ｉ． Ｏｇｎｙａｎｏｖ， Ｃ．－Ｓ． Ｔｈａｍ， Ｃ． Ｔｓａｉ， Ｊ． Ｊｉａ， Ｄ． Ａｓｈｔｏｎ ａｎｄ Ｍ． Ａ． Ｋｌｉｔｅｎｉｃｋ， ＡＬＸ ５４０７： Ａ Ｐｏｔｅｎｔ， Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈＧｌｙＴ１ Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００１， ６０ （６） １４１４－１４２０）に記載されるものに基づくアッセイに基づいて決定され、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「グアニジノ」という用語は、－ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、ハロゲン基を意味し、限定されるものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、－Ｏ－ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または１個より多くのハロゲン置換基を有するＣ１～６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、最大で２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環員子（環形成原子）を有する芳香族複素環を意味する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１個または１個より多くのヘテロ原子の環形成原子を有し、そのそれぞれは、独立して、硫黄、酸素または窒素である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３～２０個の環形成原子、３～１０個の環形成原子、３～６個の環形成原子、または３～５個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、２～１４個の炭素原子、２～７個の炭素原子、または５もしくは６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール－３－イルなど）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラニル、フェノキサジニル基などが挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、３－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、ピリジンおよび２－アミノピリジンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたＣ１～６アルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの例は、－ＮＨ－（２－ピリジル）である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール連結基、すなわち、分子中で、１個の基を別の基に連結するヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式環」という用語は、その任意の環が飽和または不飽和であり得る、５～７員の単環式もしくは二環式、または７～１０員の二環式の複素環式の環系を意味し、これは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子から構成され、ここで、ＮおよびＳヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は、必要に応じて４級化されていてもよく、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環式基を含む。１個の酸素もしくは硫黄、１～３個の窒素原子、または１個の酸素もしくは硫黄を、１または２個の窒素原子と組み合わせて含有する環が特に有用である。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは、安定な構造の作出をもたらす。複素環基の例としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、最大で２０個の環形成原子を有する非芳香族複素環を意味し、環化したアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含み、ここで、１個または１個より多くの環形成炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳ原子などのヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクロアルキル（Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）基は、単環式または多環式（例えば、縮合系、架橋系またはスピロ系）であり得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～２０個の炭素原子、または３～２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１４個の環形成原子、３～７個の環形成原子、または５もしくは６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，３－ベンゾジオキソール、ベンゾ－１，４－ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン－２－オン－３－イルなどが挙げられる。加えて、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって必要に応じて置換され得る。例えば、環形成Ｓ原子は、１または２個のオキソによって置換され得る（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例について、環形成Ｃ原子は、オキソによって置換され得る（カルボニルを形成する）。また、非芳香族複素環式環に縮合した（非芳香族複素環式環と共通する結合を有する）１個または１個より多くの芳香環を有する部分がヘテロシクロアルキルの定義に含まれ、限定されるものではないが、インドレン、イソインドレン、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、５，６－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン－５－イル、イソインドリン－１－オン－３－イルおよび３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン－３イル基などの複素環のピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジルおよびベンゾ誘導体を含む。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって必要に応じて置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ１～６アルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ２ＯＨおよび－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、任意の動物を意味し、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、例えばヒトを含む。
本明細書で使用される場合、「阻害活性」という語句、例えば、酵素または輸送体活性は、酵素または輸送体、例えば、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を任意の測定可能な量、低減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする」とう語句は、動物または哺乳動物が特定の方法または処置についての必要性を有すると特定されていることを意味する。一部の実施形態では、特定は、診断の任意の手段によってであり得る。本明細書に記載される方法および処置のいずれかでは、動物または哺乳動物は、それを必要とし得る。一部の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害もしくは状態が広がった環境にあるか、またはその環境へ進んでいる。
本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能」という語句は、眼の外部において眼または涙液との接触の際にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、眼への投与の際に粘度またはゲルの堅さの実質的な増加を示す半流動体およびチキソトロピーゲルなどのより粘性の液体を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、終点を含む任意の整数を意味する。例えば、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、１、２、３、４または５を意味する。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシと併せて使用される場合、置換基中に１０またはそれよりも少ない非水素原子、好ましくは６個またはそれよりも少ない非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個またはそれよりも少ない炭素原子、好ましくは、６個またはそれよりも少ない炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、それらが、単独で、または他の置換基と組み合わせて、例えば、記述において、ヒドロキシアルキルおよびアラルキル（この場合では、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする場合に、アリール基内の原子はカウントされない）が出現するかにかかわらず、本明細書に定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、げっ歯動物（すなわち、マウス、ラットまたはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタまたはヒトを意味する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－アルキル」という用語は、アミン基で置換されたアルキル鎖を指す。非限定的な例としては、限定されるものではないが、
Figure 2024509267000036
 などが挙げられる。アルキル鎖は、直鎖状、分枝状、環状、またはそれらの任意の組合せであり得る。一部の実施形態では、アルキルは、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｎ員」（ここで、ｎは整数である）という用語は、典型的には、部分中の環形成原子の数を記載し、ここで、環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール環の例である。
本明細書で使用される場合、「眼科的に許容される」という語句は、処置された眼もしくはその機能に対して、または処置される対象の全体的な健康に対して、持続性の有害な効果を有さないことを意味する。しかしながら、軽い刺激または「刺痛」感などの一過性の効果は、薬物の局所点眼に伴って一般的なものであり、そのような一過性の効果の存在は、本明細書に定義される「眼科的に許容される」という議論において、組成物、製剤または成分（例えば、賦形剤）と矛盾しないことが認識されるであろう。
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換された」という語句は、置換基が必要に応じたものであることを意味し、したがって、非置換および置換された原子および部分の両方を含む。「置換された」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素が、指定された原子または部分の通常の価数は超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示された置換基からの選択で置き換えることができることを示す。例えば、メチル基が必要に応じて置換されている場合、炭素原子上の３個の水素原子を、置換基で置き換えることができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適である、化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または米国薬局方もしくは動物、より具体的にはヒトにおける使用のための他の一般に認識されている薬局方によって列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性の、生物学的に耐えられる、またはそうでなければ対象への投与に生物学的に好適な、本明細書に表される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図される。一般に、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １－１９を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激またはアレルギー反応がなく、薬理学的に有効で、対象の組織との接触に好適なものである。本明細書に記載される化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基、両方の種類の官能基、またはそれぞれの種類の１つより多くを持つことができ、したがって、いくつかの無機もしくは有機塩基ならびに無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。
アミンなどの塩基性基を含有する本明細書に記載される化合物について、薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、亜リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、あるいは本明細書の例として示されるものなどの酸の任意の適合性の混合物、および本技術における技能の通常のレベルを考慮して等価物または許容される置換物として見なされる任意の他の酸およびそれらの混合物による遊離塩基の処理によって調製され得る。
カルボン酸基などの酸性基を含有する本明細書に記載される化合物について、塩基付加塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、ニートまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基によるそのような化合物の処理によって調製され得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛もしくはマグネシウムの塩、または他の金属塩；有機アミノ塩、例えば、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩の他の例としては、限定されるものではないが、カンシル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５に見出される。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させること、および従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などのある特定の物理的性質においてさまざまな塩の形態とは異なるが、そうでなければ、塩は、本出願の目的のために、化合物の親形態と等価である。
本明細書で使用される場合、「フェニル」という用語は、－Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であり得るか、または１、２もしくは３個の好適な置換基で置換され得る。
「多環の」、「多環」および「多環式」という用語は、２個またはそれより多くの原子が２個の隣接する環と共通している、例えば、環が「縮合環」である、２個またはそれより多くの環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態では、多環のそれぞれの環は、環中に３～１０個の原子、好ましくは５～７個の原子を含有する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、公知の直接作用する薬物の誘導体を意味し、この誘導体は、薬物と比較して増強された送達特性および治療的価値を有し、酵素または化学プロセスによって活性薬物に変換される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を生じる１個または１個より多くの選択された部分を含めることである。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、芳香環上にニトロ基を有するプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、レダクターゼによって還元されて、対応する活性化合物の所望のアミノ基を生じ得る。別の例では、親化合物中のヒドロキシル、カーボネートまたはカルボン酸などの官能基は、エステルとして存在し、これは、エステラーゼによって切断され得る。加えて、親化合物中のアミン基は、限定されるものではないが、カルバメート、Ｎ－アルキル化またはＮ－アシル化形態で存在する（Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ， “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｍｉｎｅｓ，” Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， （２００８）， １３：５１９－５４７）。ある特定の実施形態では、上記に表される製剤中の本明細書に記載される化合物の一部またはすべてが、対応する好適なプロドラッグで置き換えられ得る。
本明細書で使用される場合、「精製された」という用語は、単離された場合、単離物は、単離物の重量で、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の本明細書に記載される化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「第４級アンモニウム塩」という語句は、１個または１個より多くの第３級アミン部分を有する開示される化合物の誘導体であって、ここで、親化合物中の少なくとも１個の第３級アミン部分が、アルキル化（およびカチオンは、Ｃｌ－、ＣＨ３ＣＯＯ－およびＣＦ３ＣＯＯ－などのアニオンによって釣り合わされる）、例えば、メチル化またはエチル化を介して第３級アミン部分を第４級アンモニウムカチオンに変換することによって修飾される。
本明細書で使用される場合、「リボソーム障害」という用語は、リボソームの任意の疾患または機能障害を指す。これには、リボソームタンパク質の変異したおよび／または異常な機能に関連する疾患または障害が挙げられ得る。これには、正常な健康対照対象と比較した、リボソームタンパク質における変異に起因する疾患、またはリボソームタンパク質のレベルの減少もしくは部分的な機能喪失に起因する疾患、あるいは、リボソームタンパク質のレベルの増加に起因する疾患もまた挙げられ得る。リボソームの疾患または機能障害としては、限定されるものではないが、（ｉ）リボソームバイオジェネシスタンパク質の疾患、（ｉｉ）小型核小体リボヌクレオタンパク質（ｒｉｂｏｎｕｃｅｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）の疾患、および（ｉｉｉ）リボソームタンパク質の疾患が挙げられる。リボソーム障害としては、限定されるものではないが、ダイアモンド－ブラックファン貧血、孤立したｄｅｌ（５ｑ）に関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＭＤＳ） ｗｉｔｈ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｄｅｌ（５ｑ））、シュワックマン－ダイアモンド症候群、Ｘ連鎖先天性角化異常症および軟骨毛髪低形成症が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「セミカルバゾン」という用語は、＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「可溶化剤」という語句は、薬物のミセル溶液または真の溶液の形成をもたらす剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「溶液／懸濁液」という用語は、活性薬剤の第１の部分が、溶液中に存在し、活性薬剤の第２の部分が、液体マトリックス中の懸濁液において、特定の形態で存在する、液体組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に単離された」という語句は、それが形成または検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されている化合物を意味する。
「置換された」という用語は、骨格の１個または１個より多くの炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」が、そのような置換が置換された原子および置換基の容認される価数に従うこと、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすことを条件として、黙示的であることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての容認される置換基を含むことが企図される。広い態様では、容認される置換基としては、非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が挙げられる。容認される置換基は、１個または１個より多くであり得、適切な有機化合物について同じまたは異なり得る。本出願の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満足する本明細書に記載される有機化合物の任意の容認される置換基を有し得る。
置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。当業者には、置換基が、適切な場合に、それ自体が置換され得ることが理解されるであろう。「非置換」として具体的に述べられない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変形を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、黙示的に、置換および非置換の変形の両方を含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式
Figure 2024509267000037
 （式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、あるいはＲ２９およびＲ３０は、介在する原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）によって表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体もしくはヒトにおいて求められる生物学的または医薬応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置される障害または所望の生物学的効果に依存する。そのため、治療効果は、障害に関連する症状の重症度および／もしくは障害の進行の阻害（部分的または完全）の減少であり得るか、または障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは排除を改善し得る。治療応答を誘発するために必要な量は、対象の年齢、健康、サイズおよび性別に基づいて決定することができる。最適な量は、処置に対する対象の応答のモニタリングに基づいて決定することもできる。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ３０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ３０（式中、Ｒ３０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルに対する等価物である。
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的処置および予防的測定の両方を意味し、ここで、目的は、所望されない生理学的条件、障害もしくは疾患を遅らせる（少なくする）こと、または有益な臨床結果もしくは所望される臨床結果を得ることである。有益な臨床結果または所望される臨床結果としては、限定されるものではないが、症状の軽減；状態、障害もしくは疾患の程度の減少；状態、障害もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害もしくは疾患の進行の開始の遅延もしくはその減速；検出可能もしくは検出不能にかかわらず、状態、障害もしくは疾患の状態の回復、または緩和（部分的または全体的かにかかわらず）；患者によって必ずしも認識されない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの回復；あるいは状態、障害もしくは疾患の強化または改善が挙げられる。処置は、過度の副作用のレベルなしで、臨床的に著しい応答を誘発することを含む。処置は、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延ばすことも含む。そのため、「リボソーム障害に関連する貧血の処置」または「リボソーム障害に関連する貧血を処置すること」は、リボソーム障害に関連する貧血または本明細書に記載される他の状態に関連する一次現象または二次症状のいずれかを軽減または回復させる活動を意味する。
「ウレア」という用語は、当技術分野で認識されており、一般式
Figure 2024509267000038
 （式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルを表すか、あるいはＲ２９の出現が、Ｒ３０および介在する原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる）によって表され得る。
本明細書におけるさまざまな場所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示され得る。実施形態が、そのような群および範囲のメンバーのそれぞれおよびすべての個々の下位組合せを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
可変部が１より多く現れる化合物について、それぞれの可変部は、可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物において同時に存在する２個のＲ基を有して記載される場合、２個のＲ基は、Ｒについて定義されたマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。別の例では、必要に応じて複数の置換基が、例えば、
Figure 2024509267000039
 の形態で指定される場合、置換基Ｒが、環上でｓ回出現することができ、Ｒがそれぞれの出現において異なる部分であり得ることが理解される。上記の例では、可変部Ｔ１が、水素を含むと定義される場合、例えば、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨなどである場合、任意のＨは、置換基で置き換えられ得る。
明確にするために別々の実施形態の文脈において記載される本明細書に記載されるある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることがさらに認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載されるさまざまな特徴は、別々に、または任意の好適な下位組合せにおいて提供することもできる。
本実施形態が、適用可能な場合、化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。加えて、化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学立体異性体、ならびにそれらの混合物が、実施形態の範囲内であることが理解される。非限定的な例として、混合物は、ラセミ体であってもよく、または混合物は、他のものに対して同等でない割合の１つの特定の立体異性体を含んでいてもよい。加えて、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体（エピマーなど）として提供することができる。
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１個または１個より多くの立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、他に指示されない限り、実施形態の範囲内に含まれることが意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な出発材料からの光学活性形態の調製方法は、当技術分野において公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割による、または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、本明細書に記載される化合物にも存在し得、すべてのそのような安定な異性体が本明細書に提供される。化合物のシスおよびトランス幾何異性体はまた、本実施形態内に含まれ、異性体の混合物としてまたは別々の異性体形態として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、具体的にＲ／Ｓまたはシス／トランス配置に言及することなく、その構造または名称で指定される場合、それは、すべてのそのような異性体が企図されることを意図する。
一部の実施形態では、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、これは、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％のエナンチオマー純粋であり、このことは、組成物中の１つのエナンチオマーの他に対する比が、少なくとも９０：１、少なくとも９５：１、少なくとも９８：１、もしくは少なくとも９９：１であること、または完全に他に対して１つのエナンチオマーの形態であることを意味する。ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーが富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、議論の物質が、例えば、組成物または化合物の混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われるであろう。
ある特定の実施形態では、１つのエナンチオマーが富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、議論の物質が、例えば、組成物または化合物の混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われるであろう。
化合物のラセミ混合物の分割は、例えば、キラルＨＰＬＣ、光学的に活性な塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶を含む、当技術分野において公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。分別再結晶法の好適な分割剤としては、限定されるものではないが、光学的に活性な酸、例えば、ＤおよびＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、ならびにβ－カンファースルホン酸などのさまざまな光学的に活性なカンファースルホン酸が挙げられる。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、限定されるものではないが、立体異性体的に純粋な形態のα－メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填されたカラムにおいて溶出させることによって行うこともできる。好適な溶出溶媒の組成は、当業者によって決定することができる。
化合物はまた、互変異性形態を含んでいてもよい。互変異性形態は、プロトンの移動と一緒に、隣接する二重結合による単結合の交換から生じる。互変異性形態は、同じ経験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、限定されるものではないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、ならびに限定されるものではないが、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む複素環式系の２つまたはそれより多くの位置をプロトンが占め得る場合の環状形態が挙げられる。互変異性形態は、平衡にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤は、それらの薬学的に許容される塩を含んで（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）、水和物および溶媒和物、ならびに無水形態および非溶媒和形態として存在することもできる。「水和物」は、水分子との組成物として存在する化合物である。組成物は、化学量論量の水、例えば、一水和物または二水和物を含むことができ、または無秩序な量の水を含むことができる。「溶媒和物」は、水以外の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどを水と置き換えることを除いて、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」を形成することができ、これは再び、化学量論または非化学量論であり得る。そのような溶媒和物または水和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物または水和物の起源は、結晶化の溶媒、調製もしくは結晶化の溶媒中の固有のもの、またはそのような溶媒の付随物に由来し得る。
本出願の化合物は、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含んで、さまざまな多形体、偽多形体、またはアモルファス状態として存在し得る。「多形体」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ化合物の異なる結晶形態、および同じ化合物の水和物、溶媒和物または塩などの偽多形体を含む他の固体状態の分子形態を指す。異なる結晶多形体は、結晶化プロセスにおける温度、圧力または変数の変化の結果として、格子中の分子の異なるパッキングに起因して異なる結晶構造を有する。多形体は、それらの物理的性質、例えば、Ｘ線回折特性、安定性、融点、溶解度、またはある特定の溶媒中での解離の速度において、互いに異なる。そのため、結晶多形体の形態は、製薬業界において好適な剤形の開発における重要な態様である。
化合物は、中間体または最終化合物において出現するすべての同位元素の原子を含むこともできる。同位元素としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位元素としては、三重水素および重水素が挙げられる。
一部の実施形態では、化合物またはその塩は、実質的に単離されている。部分的な分離は、例えば、化合物が富化された組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当技術分野においてルーチン的である。
開示される化合物は好適であるが、他の官能基を、類似の結果の予想で、化合物に導入することができる。特に、チオアミドおよびチオエステルは、非常に類似する性質を有することが予期される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何学的なパターンに影響を及ぼし得、必要に応じて置換され得るか、またはアミノ酸、ジカルボン酸もしくはジアミンを含み得る長さが異なる脂肪族鎖を導入することによってこの距離を変更することができる。化合物内の単量体の間の距離およびその相対的な方向は、追加の原子を有する代理でアミド結合を置き換えることによって変更することもできる。そのため、ジカルボニルによるカルボニル基の置き換えは、単量体間の距離、および２つのカルボニル部分のａｎｔｉ配置を選ぶジカルボニル単位の傾向を変更し、化合物の周期性を変更する。ピロメリット酸無水物は、単純なアミド連結に対するさらに別の代替を表し、これは、化合物のコンフォメーションおよび物理的性質を変更することができる。固相有機化学の最近の方法（Ｅ． Ａｔｈｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｒ． Ｃ． Ｓｈｅｐｐａｒｄ， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｏｘｆｏｒｄ １９８９）は、ここに、５，０００ダルトンに近い分子量を有するホモ分散性化合物の合成を可能にする。他の置換パターンが、同様に有効である。
化合物は、プロドラッグと称される誘導体も含む。
アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ－オキシドを形成することもできる。アミン官能基を含有する化合物への本明細書での言及は、Ｎ－オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ－オキシドを形成することができる。Ｎ－オキシドの例としては、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドが挙げられる。Ｎ－オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
これにより、群内の任意の下位範囲または下位範囲の組合せを含む任意のそのような群の任意の個々のメンバーに但し書きを付けるか、またはそれを除く権利を留保することによって、これは、範囲に従って、または任意の同様の様式で特許請求の範囲に記載され得、本開示の完全な尺度未満は、任意の理由のために特許請求の範囲に記載され得る。さらに、これにより、特許請求の範囲に記載された群の任意の個々の置換基、アナログ、化合物、リガンド、構造もしくはそれらの群、またはその任意のメンバーに但し書きを付けるか、またはそれを除く権利を留保することによって、本開示の完全な尺度未満は、任意の理由のために特許請求の範囲に記載され得る。本開示全体を通して、さまざまな特許、特許出願および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願および刊行物の開示は、それらの全体が、本開示の日の時点で当業者に公知である現況技術をより完全に記載するために、参照により本開示に組み込まれる。引用された特許、特許出願および刊行物ならびに本開示の間に任意の不一致が存在する場合に、本開示が支配する。
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で用いられるある特定の用語が、ここに集められる。他に定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
さまざまな化合物およびその塩の実施形態が提供される。可変部が具体的に列挙されていない場合、可変部は、他に言及されたものまたは文脈によって示されたものを除いて、本明細書に記載される任意の選択肢であり得る。
一部の実施形態では、化合物は、添付される例示的な非限定的な特許請求の範囲、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに記載される通りである。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｉ、
Figure 2024509267000040
 ［式中、
Ａｒは、非置換または置換のアリールまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール基および置換ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＲ７からなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されているか、あるいは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルによって必要に応じて置換されているＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環によって置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシもしくはハロゲンによって必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ＋１－ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールまたは（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであって、酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシからなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＯ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルであり；
Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、ハロゲンによって必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；
ｎは、０、１または２である］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000041
 の式を有する化合物であるビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＩ、
Figure 2024509267000042
 ［式中、
Ｒ１は、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキサゾリル、ピロロイミダゾイルおよびチアジアゾールからなる群から選択されるヘテロアリールを表し、ここで、前記ヘテロアリールは、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールおよびベンジルから選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＡは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシを表し、ここで、前記アルキルは、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；
Ｑは、－（ＣＨ２）ｎ－（式中、ｎ＝１、２、３または４である）または－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（式中、ｍ＝２、３または４である）を表し；
Ｚは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルコキシを表し；ここで、Ｒ４およびＲ５は、１個もしくは１個より多くの－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８またはハロゲンによって必要に応じて置換されており；
Ｙは、－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ６、－Ｃ（Ｒ６）３または－ＣＨ（Ｒ６）２（式中、０＝１、２または３である）を表し；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ１～１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）ビシクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）トリシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（式中、前記Ｒ６基は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換され得る）を表し；
Ｘ＝－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、ベンジルまたは（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；Ｒ７およびＲ８は、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換されていてもよく；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合し得る窒素と一緒に、１個もしくは１個より多くのＸ基によって必要に応じて置換された（３～１０員）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ１０は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（５～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（５～１０員）ヘテロアリールまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシアルキルを表す］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000043
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000044
 の式を有する化合物であるＰＦ－３４６３２７５もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＩＩ、
Figure 2024509267000045
 ［式中、
Ｚ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルキルスルホキシ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；Ｚ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキルおよびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｚ１～Ｚ５の１個より多くが、メトキシである場合、Ｚ１およびＺ５のみがメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、および１個もしくは１個より多くの基Ｙで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルから選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、基Ｙ’で必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和のＡ、５、６または７員炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ３～５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、Ｃ３～５シクロアルキルおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択されるか、あるいはＹ’は、Ａ、５、６または７員炭素環上の２個の原子の間に－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個もしくは１個より多くの基Ｘで必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルであるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、１個もしくは１個より多くの基Ｘ’で必要に応じて置換された飽和の５もしくは６員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒に５員の飽和炭素環を形成する場合において、その環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍ＝０、１または２である）から選択される追加のヘテロ原子の群をさらに含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルコキシおよびＣ５～１０アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、すべて同時に非置換メチルではなく；
ただし、同時に、Ｚ１がプロピルオキシであり、Ｚ３がクロロであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、２－メチルピロリジン基を形成せず；同時に、Ｚ１がメチルであり、Ｚ３がメトキシであり、Ｚ２＝Ｚ４＝Ｚ５＝Ｈであり、かつＲ５およびＲ６が両方ともメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン基を形成しない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000046
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＶ、
Figure 2024509267000047
 ［式中、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ－Ｒ５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ３～６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ６～１２）アリールオキシ、（Ｃ６～１２）アリール、チエニル、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＨＲ６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、ＮＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、およびハロゲン、（Ｃ６～１２）アリール、（Ｃ１～６）アルキルオキシまたは（Ｃ６～１２）アリールオキシで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表すか；あるいは隣接する位置の２個の置換基は、一緒に、縮合（Ｃ５～６）アリール基、縮合（Ｃ５～６）シクロアルキル環またはＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏを表し；ｍは、１または２であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～４）アルキルオキシ、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ６、およびハロゲンで必要に応じて置換された（Ｃ１～４）アルキルから独立して選択される１～３個の置換基を表し；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ２およびＲ６は、（Ｃ１～４）アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または（Ｃ１～４）アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１～４）アルキル、（Ｃ６～１２）アリールまたはアリールアルキルである］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000048
 の式を有する化合物であるＯＲＧ－２５９３５もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｖ、
Figure 2024509267000049
 ［式中、
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前述の環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、組み合わされて、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルを形成して、スピロ環を与えることができ、ここで、シクロアルキルまたは単環式の飽和ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、一置換アミノまたは二置換アミノから独立して選択されるＲｄ、ＲｃまたはＲｆで必要に応じて置換され得るか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、ピペラジン環の２および５位または３および６位の炭素原子に結合する場合、組み合わされて、－Ｃ１～Ｃ３－アルキレン鎖を形成することができ、ここで、アルキレン鎖中の炭素原子の１個は、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、ｎは、０～２である）によって必要に応じて置き換えられ、さらに、アルキレン鎖中の１もしくは２個の水素原子は、１もしくは２個のアルキルで必要に応じて置換され得；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、フルオロまたはフルオロアルキルであり；Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前述の環のそれぞれは、Ｒｇ、ＲｈまたはＲｉで必要に応じて置換され、Ｒｇは、アルキル、－Ｃ＝Ｃ－Ｒ６（式中、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｈおよびＲｉは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉにおける芳香環または脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから独立して選択されるＲｊ、ＲｋまたはＲｌで必要に応じて置換され、ただし、式Ｖの化合物は、２－（４－ベンズヒドリルピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（４－（（４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン－ｌ－イル）酢酸、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－（ｌＨ－テトラゾール－５－イル）フェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸または２－（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（（Ｒ）－（４－シアノフェニル）（３－ヒドロキシフェニル）メチル）－２，５－ジメチルピペラジン－ｌ－イル）酢酸ではない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000050
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＶＩ、
Figure 2024509267000051
 ［式中、
Ａは、一般式Ｎ－Ｒ１の基、一般式Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ１の基または一般式Ｎ＋（Ｒ’）Ｒ１の基を表し（式中、Ｒ１は、水素原子、または１個もしくは１個より多くのフッ素原子で必要に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基、または（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル基、または（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または１個もしくは２個のヒドロキシル基もしくはメトキシ基で必要に応じて置換されたフェニル（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基、または（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基のいずれかを表し；
Ｒ’は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ７）アルキル基を表す）；
Ｘは、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基から選択される１個もしくは１個より多くの置換基を表し；
Ｒ２は、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、または一般式ＮＲ３Ｒ４のアミノ基（式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基をそれぞれ表すか、あるいは、それらが持つ窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環、あるいは上記の記号Ｘについて定義される原子または基で必要に応じて置換されたフェニル基を形成する）から選択される１個または１個より多くの置換基のいずれかを表す］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000052
 の式を有する化合物であるＳＳＲ－５０４７３４もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＶＩＩ
Figure 2024509267000053
 ［式中、
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１ａ（式中、ｎは、独立して、０～６であり、Ｒ１ａは、
（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシで置換されているＣ１～６アルキル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されたフェニル、（３）非置換であるか、またはＣ１～６アルキル、１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアリル、
（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
（５）－ＣＯ２Ｒ９
（式中、Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、または１～６個のフルオロで置換されている－Ｃ１～６アルキル、
（ｃ）ベンジル、および
（ｄ）フェニル
から独立して選択される）、
（６）－ＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個のフルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、水素および－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される）で置換されている－Ｃ１～６アルキル、
（ｃ）非置換であるか、またはヒドロキシ、１～６個のフルオロもしくは－ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている－Ｃ３～６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から独立して選択される）、ならびに
（７）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される）であり；
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルまたは複素環で置換されているＣ１～８アルキル（ここで、フェニルまたは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている）、
（３）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキル、および
（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている－Ｃ１～６アルキル－（Ｃ３～６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるか、または
（ａ）１～６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３～６シクロアルキル、もしくは
（ｄ）－ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている－Ｃ１～６アルキル、
（４）非置換であるか、または１～６個のハロゲンで置換されている－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）－ＳＣＦ３、
（７）－ＳＣＨＦ２、
（８）－ＳＣＨ３、（９）－ＣＯ２Ｒ９、
（１０）－ＣＮ、
（１１）－ＳＯ２Ｒ９、
（１２）－ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）－ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５）－ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１～６アルキル、
（２）非置換であるか、または１～６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３～６シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、
（１）水素、および
（２）非置換であるか、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１～６アルキル
からなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル環を形成し；
Ａは、
（１）－Ｏ－、および
（２）－ＮＲ１０－
からなる群から選択され；
ｍは、ゼロまたは１であり、ここで、ｍがゼロである場合、Ｒ２はカルボニルに直接結合する］
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーもしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000054
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＶＩＩＩ、
Figure 2024509267000055
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ９またはＳＲ１０で１～５回独立して置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、
（３）ｇｅｍ－ジアルキル、および
（４）ｇｅｍ－ジハロ
からなる群から選択されるか；あるいは
同じ炭素上の２個のＲ５置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４もしくは５員シクロアルキルを形成してもよく；あるいは
それらが結合する環の隣接する炭素上の２個のＲ５置換基は、一緒に、Ｒ７で１～１０回必要に応じて置換された３、４、５もしくは６員シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ６は、
Figure 2024509267000056
 （式中、Ｅ、Ｆ、およびＧは、それぞれ独立して、窒素または炭素であり、Ｒ６ａは、ハロゲンもしくは重水素で１～５回必要に応じて置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである）であり；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）重水素、
（４）ｇｅｍ－ジアルキル、
（５）ｇｅｍ－ジハロ、
（６）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、および
（７）オキソまたはチオ
からなる群から選択され；
Ｒ８は、（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル
（ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されている）、または
（４）－ＯＲ９、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２もしくは－ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１０
からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および－Ｃ（Ｏ）ｐＲ１０からなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびＣ４～Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、Ｒ７において定義される置換基で１～１１回必要に応じて置換され、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ８で１～１０回必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｒ７で１～１１回必要に応じて置換された飽和もしくは部分的に飽和の単環式もしくは縮合二環式の複素環を形成し；
Ａは、
Figure 2024509267000057
 であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎであり；
ｐは、１または２であり；
ｍは、０であり；
ただし、Ｒ６は、（ａ）１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、または（ｂ）５－メチルイソキサゾール－４－イルではあり得ない］
の化合物、またはその酸化物、化合物もしくはその酸化物の薬学的に許容される塩、またはその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、以下：
Figure 2024509267000058
Figure 2024509267000059
Figure 2024509267000060
Figure 2024509267000061
Figure 2024509267000062
 のいずれかから選択されるか、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、
Figure 2024509267000063
 の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＩＸ、
Figure 2024509267000064
 ［式中、
Ｒ１は、フェニル、またはＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリールを表し、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、アリール、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し、単環式もしくは二環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１個もしくは１個より多くのＲ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、－Ｃ１～３－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルは、１個もしくは１個より多くのハロゲンで必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは化合物の互変異性体もしくは立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前述のいずれかの混合物である。
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＩＸ（ａ）：
Figure 2024509267000065
 の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または互変異性体の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの混合物によって表され得る。
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＩＸ（ｂ）：
Figure 2024509267000066
 の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または互変異性体の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの混合物によって表され得る。
ある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、以下のいずれかから選択される化合物、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2024509267000067
Figure 2024509267000068
Figure 2024509267000069
Figure 2024509267000070
Figure 2024509267000071
Figure 2024509267000072
Figure 2024509267000073
Figure 2024509267000074
Figure 2024509267000075
Figure 2024509267000076
Figure 2024509267000077
Figure 2024509267000078
Figure 2024509267000079
Figure 2024509267000080
Figure 2024509267000081
Figure 2024509267000082
Figure 2024509267000083
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式Ｘ、
Figure 2024509267000084
 ［式中、
Ｒ１は、
ａ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
ｂ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、ならびに
ｃ）Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｒからなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール
（式中、ｒは、０、１または２である）からなる群から選択され；
ここで、前記基ａ）、ｂ）およびｃ）のそれぞれは、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基で必要に応じて置換され、置換基の場合では、窒素環原子に結合し、前記置換基は、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－およびＣ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４－アルキル－ＣＯ－、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＣＯ－またはＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－の置換基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－、－ＣＮおよびＣ３～６－シクロアルキル－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～４－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル基のそれぞれは、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、モルホリノ、ピラゾリル、ならびに環員子として１個の酸素原子および必要に応じてＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクロアルキル－Ｏ－からなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－および前記Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、４、５もしくは６員の単環式の部分的に飽和のヘテロシクロアルキル、またはそのそれぞれがＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｓ（ここで、ｓ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールを形成してもよく、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ３が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の環酸素原子が存在しなければならず；
ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ３～６－シクロアルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－、Ｃ３～６－シクロアルキル－Ｏ－、オキセタニル－Ｏ－、テトラヒドロフラニル－Ｏ－およびテトラヒドロピラニル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～４－アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３～６－シクロアルキル－ＳＯ２および－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素であるか；あるいは
ａ）Ｒ６およびＲ７またはｂ）Ｒ６およびＲ５の対の一方は、それらが結合するフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｕ（ここで、ｕ＝０、１または２である）からなる群から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の部分的に飽和の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、一般式（Ｉ）においてＲ６が結合する前記フェニル基の環炭素原子に直接結合する１個の－ＳＯ２－員子が存在しなければならず、
ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１～４－アルキル－、Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－およびＣ３～６－シクロアルキル－Ｏ－からなる群から独立して選択される１、２、３個もしくはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されていてもよい］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式Ｘの化合物は、以下のいずれかから選択される化合物、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2024509267000085
Figure 2024509267000086
Figure 2024509267000087
Figure 2024509267000088
Figure 2024509267000089
Figure 2024509267000090
Figure 2024509267000091
Figure 2024509267000092
例えば、式Ｘの化合物は、以下のいずれかのジアステレオマー混合物もしくは単一ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
Figure 2024509267000093
Figure 2024509267000094
Figure 2024509267000095
Figure 2024509267000096
Figure 2024509267000097
Figure 2024509267000098
Figure 2024509267000099
Figure 2024509267000100
Figure 2024509267000101
Figure 2024509267000102
Figure 2024509267000103
Figure 2024509267000104
Figure 2024509267000105
Figure 2024509267000106
ある特定の実施形態では、式Ｘの化合物は、式
Figure 2024509267000107
 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法および使用の一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、式ＸＩ
Figure 2024509267000108
 の化合物
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１’、－ＳＲ１”、シクロアルキル、環式アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１’およびＲ１”は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｘ－アリールであり；
Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２－低級アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
Figure 2024509267000109
 は、
Figure 2024509267000110
Figure 2024509267000111
 からなる群から選択される、１または２個の追加のＮ原子を有する芳香族または部分的に芳香族の二環式アミンであり、芳香族または部分的に芳香族の二環式アミンの追加のＮ環原子のうち１個は、そのオキシドの形態
Figure 2024509267000112
 で入手可能であり得；
Ｒ３～Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、アリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール、－ＮＨ－低級アルキル、－Ｎ（低級アルキル）２、環式アミド、－Ｃ（Ｏ）－環式アミド、Ｓ－低級アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルコキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｙ－低級アルコキシ、－Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－低級アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｘ－アリール、－Ｏ－（ＣＨ２）ｘ－シクロアルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｘ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（低級アルキル）２、２－オキシ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イルまたは３－オキサ－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルであり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルであるか；あるいは
群ｅ）中のＲ’およびＲ’’’は、－（ＣＨ２）４－と一緒になって６員環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ１”およびＲ３～Ｒ１０について定義されるすべてのアリール－、シクロアルキル－、環式アミド、ヘテロシクロアルキル－または５もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、および低級アルコキシからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；かつ
ｙは、１または２である］
またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
ある特定の実施形態（ｅｍｏｄｉｍｅｎｔ）では、式ＸＩの化合物またはその（ｔｈｅｒｅｏｆ）薬学的に許容される塩は、式ＸＩ（ａ）
Figure 2024509267000113
 の化合物またはその（ｔｈｅｒｏｆ）薬学的に許容される塩、式ＸＩ（ｂ）
Figure 2024509267000114
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＸＩ（ｃ）
Figure 2024509267000115
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＸＩ（ｄ）
Figure 2024509267000116
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＸＩ（ｅ）
Figure 2024509267000117
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＸＩ（ｆ）
Figure 2024509267000118
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＸＩ（ｇ）
Figure 2024509267000119
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式ＸＩ（ｈ）
Figure 2024509267000120
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式ＸＩの化合物は、以下のいずれかから選択される化合物、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2024509267000121
Figure 2024509267000122
Figure 2024509267000123
本明細書に開示されるある特定の方法および使用では、対象は、それを必要とする対象である。
本明細書に開示される使用および方法の一部の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、またはグリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される。
一部の実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、本明細書に記載される化合物から選択される。本明細書に提供される化合物のいずれかは、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、および／または本明細書で引用される特許または特許出願公開に記載される医薬組成物の一部として、調製することができる。
本明細書に記載される化合物は、ある特定の原子の周囲で特定の立体化学、例えば、シスまたはトランスを示し得るが、化合物は、逆の方向またはラセミ混合物で作製することもできる。そのような異性体またはラセミ混合物は、本開示に包含される。加えて、化合物は、表中にまとめて示されるが、任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、表から選択することができ、本明細書に提供される実施形態において使用することができる。
本明細書に記載される化合物は、本明細書において引用された特許または特許出願公開に記載される方法に従って作製することができる。
化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害するために使用することができる。そのため、一部の実施形態では、化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害する化合物またはＧｌｙＴ１阻害剤と称され得る。
本明細書に記載される化合物は、それらが活性である任意の経路によって、任意の従来の様式で投与することができる。投与は、全身、局所、または経口であり得る。例えば、投与は、限定されるものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、舌下もしくは眼科経路、または膣内、吸入によって、デポー注射によって、またはインプラントによってであり得る。投与の方法は、標的にされるか、もしくは処置される状態または疾患に依存し得る。投与の具体的な経路の選択は、所望の臨床反応を得るために臨床医に公知の方法に従って、臨床医により選択または調整され得る。
一部の実施形態では、処置を必要とする領域に局部的に、１種または１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、限定ではないが、外科手術の間の局部注入、局所適用によって、例えば、外科手術後の創傷ドレッシングと併せて、注射によって、カテーテルの手段によって、坐剤の手段によって、またはインプラントの手段によって、達成されてもよく、ここで、インプラントは、サイラスティック膜などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性またはゼリー状材料のものである。
本明細書に記載される化合物は、単独で、または他の医薬品と組み合わせて（共にまたは順次）のいずれかで投与することができる。例えば、化合物は、リボソーム障害に関連する貧血の処置などのための他の薬物と組み合わせて投与することができる。他の医薬品または医薬の例は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。
投与のための手段および方法は、当技術分野において公知であり、技術者は、ガイダンスのためにさまざまな薬理学の参考文献を参照することができる（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． （１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８０）を参照されたい）。
投与される化合物の量は、治療的に有効な量である。投与される投薬量は、処置される対象の特性、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康、もしあれば併用処置の種類、および処置の頻度に依存し、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得る。プロタミンについての標準の投薬を、上記の因子に応じて使用および調整（すなわち、増加または減少）することができる。具体的な投薬レジメンの選択は、所望の臨床反応を得るために臨床医に公知の方法に従って、臨床医により選択または調整または用量設定され得る。
特定の疾患、状態または障害の処置および／または予防において有効な本明細書に記載される化合物の量は、疾患、状態または障害の特質および程度に依存し、標準の臨床技法によって決定され得る。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために必要に応じて用いてもよい。組成物中で用いられる正確な用量は、投与の経路および障害の重篤度にも依存し、開業医の判断およびそれぞれの患者の状況に従って決定されるべきである。しかしながら、経口投与のための好適な投薬量範囲は、一般に、体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム～約２００ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム～約１００ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム～約７０ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム～約５０ミリグラム、体重１キログラムあたり０．５ミリグラム～約２０ミリグラム、または体重１キログラムあたり約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。一部の実施形態では、経口用量は、体重１キログラムあたり約５ミリグラムである。
一部の実施形態では、静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための好適な投薬量範囲は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ～約３５ｍｇである。投与の他の方法の好適な投薬量範囲は、当業者に公知であるように、前述の投薬量に基づいて算出することができる。例えば、鼻腔内、経粘膜、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、大脳内、膣内、経皮投与、または吸入による投与のための推奨される投薬量は、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ～約２００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲内である。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導かれた用量応答曲線から外挿してもよい。そのような動物モデルおよび系は、当技術分野において周知である。
ある特定の実施形態では、投与されるグリシン輸送体阻害剤は、ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤である。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤のための好適な投薬量範囲は、約５ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、２０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、２５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、３０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、３５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、４０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、４５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、５０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、５５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、６０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、６５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、７０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、７５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、８０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、８５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、９０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、９５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１００ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１０５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１１０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１１５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１２０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１２５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１３０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１３５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１４０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１４５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１５０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１５５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１６０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１６５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１７０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１７５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１８０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１８５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１９０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、１９５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、２００ｍｇ／日で投与される。
ある特定の実施形態では、投与されるグリシン輸送体阻害剤は、ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、ビトペルチン、その薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ビトペルチンである。一部の実施形態では、ビトペルチンのための好適な投薬量範囲は、約５ｍｇ／日～２００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、ビトペルチンは、５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、２０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、２５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、３０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、３５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、４０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、４５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、５０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、５５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、６０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、６５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、７０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、７５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、８０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、８５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、９０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、９５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１００ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１０５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１１０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１１５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１２０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１２５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１３０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１３５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１４０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１４５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１５０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１５５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１６０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１６５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１７０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１７５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１８０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１８５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１９０ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、１９５ｍｇ／日で投与される。一部の実施形態では、ビトペルチンは、２００ｍｇ／日で投与される。
本明細書に記載される化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、化合物は、約１５分～約２４時間の期間にわたる皮下の持続注入によって投与することができる。注射のための製剤は、単位剤形中に、例えば、アンプル中または複数回投与容器中に、必要に応じて添加された保存剤とともに、存在し得る。組成物は、油媒体もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態などをとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。一部の実施形態では、注射物質は、短時間作用型、デポー、またはインプラントの形態、および皮下または筋肉内に注射されるペレット形態である。一部の実施形態では、非経口剤形は、溶液、懸濁液、エマルション、または乾燥粉末の形態である。
経口投与のために、本明細書に記載される化合物は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と化合物を組み合わせることによって製剤化することができる。そのような担体は、化合物を、処置される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、エマルション、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、粉剤、顆粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、例えば、固体賦形剤を添加すること、必要に応じて得られた混合物を粉砕すること、および所望により好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、増量剤、例えば、限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。
経口投与される組成物は、薬学的に口当たりが良い調製物を提供するために、１種または１種より多くの必要に応じた薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有することができる。また、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングされていてもよく、それにより、長期間にわたる持続的な作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的な透過性膜も、経口で投与される化合物のために好適である。経口組成物は、標準の媒体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような媒体は、好適には、医薬グレードのものである。
糖衣錠のコアは、好適なコーティングが提供され得る。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有することができる。染料または顔料を、活性化合物の用量の異なる組合せを特定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口で使用され得る医薬調製物は、限定されるものではないが、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られた密封された軟カプセル剤を含む。プッシュフィットカプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または滑沢剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、ならびに必要に応じて安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤を添加することができる。
頬側投与のために、組成物は、例えば、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
吸入による投与のために、本明細書に記載される化合物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用による、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合では、投薬量単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入具または吸入器における使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの混合粉末を含有して製剤化することができる。
本明細書に記載される化合物は、例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、坐剤または停留かん腸に製剤化することもできる。本明細書に記載される化合物は、経膣組成物、例えば、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リングおよび子宮内避妊器具に製剤化することもできる。
経皮投与では、化合物は、プラスターに適用することができ、または、結果として生物体に供給される経皮治療系によって適用することができる。一部の実施形態では、化合物は、クリーム剤、液剤、粉剤、液状エマルション、液状懸濁剤、半固体、軟膏、ペースト剤、ゲル剤、ゼリー剤および泡状物質中に、またはそのいずれかを含有するパッチ中に存在する。
本明細書に記載される化合物は、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。デポー注射は、約１～約６か月、またはそれよりも長い間隔で投与することができる。そのため、例えば、化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化することができる。
一部の実施形態では、化合物は、放出制御システムにおいて送達することができる。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ， ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．， １９８７， １４， ２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｇｅｒｙ， １９８０， ８８， ５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， １９８９， ３２１， ５７４を参照されたい）。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ． （１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８３， ２３， ６１を参照されたい；またＬｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９８５， ２２８， １９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， １９８９， ２５， ３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．， １９８９， ７１， １０５も参照されたい）。さらに別の実施形態では、放出制御システムは、肝臓などの本明細書に記載される化合物の標的に近接して設置することができ、そのため、全身用量のごく少量のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ｓｕｐｒａ， ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５－１３８ （１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９０， ２４９， １５２７－１５３３による総説で議論された他の放出制御システムを使用してもよい。
化合物が、そのような製剤中に、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、保水剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤などとともに含有され得ることも当技術分野において公知である。医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤の例としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されるものではないが、局所鎮痛薬（例えば、リドカイン）、バリアデバイス（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）またはすすぎ剤（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含む薬剤と共に使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、媒体、特に、リポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９０， ２４９， １５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ （ｅｄｓ．）， Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３５３－３６５ （１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ， ｉｂｉｄ， ｐｐ． ３１７－３２７を参照されたい；一般に、同書を参照されたい）。
好適な組成物は、限定されるものではないが、経口の非吸収性組成物を含む。好適な組成物は、限定されるものではないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、およびｐＨ３～９の緩衝液も含む。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、限定されるものではないが、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％の生理食塩水、および１．２％の生理食塩水、ならびにそれらの任意の組合せを含む多数の賦形剤を用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水およびグリセリンから選択される。
一部の実施形態では、製剤は、固体に凍結乾燥することができ、例えば、使用前に水で再構成することができる。
哺乳動物に（例えば、獣医学的使用のために動物に、または臨床使用のためにヒトに）投与される場合、化合物は、単離された形態で投与することができる。
ヒトに投与される場合、化合物は、無菌であり得る。式Ｉ～ＶＩＩＩの化合物が静脈内投与される場合、水は、好適な担体である。生理食塩水溶液、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に注射可能溶液のために、液体担体として用いることもできる。好適な薬学的担体としては、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
本明細書に記載される組成物は、液剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、エアロゾル、スプレーの形態、または使用のために好適な任意の他の形態をとることができる。好適な薬学的担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ （Ｅｄｉｔｏｒ） Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に記載されている。
一部の実施形態では、化合物は、ヒトへの投与のために適合した医薬組成物として、ルーチン手順に従って、製剤化される。典型的には、化合物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射の部位の痛みを和らげるために、局部麻酔薬、例えば、リドカインを必要に応じて含んでいてもよい。一般に、成分は、別々にまたは一緒に混合してのいずれかで、単位剤形において、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉シールされている容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。化合物が注入によって投与される場合、これは、例えば、無菌の医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで、分注され得る。化合物が注射によって投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを、成分が投与前に混合され得るように、提供することができる。
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性構成成分を含有する単位用量に分割することができる。単位剤形は、包装された調製物、別個の量の調製物を含有する包装、例えば、パケット化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体でもあり得るか、またはこれは、適切な数のこれらの包装形態のいずれかであり得る。
一部の実施形態では、組成物は、液体の形態であり、ここで、活性薬剤（すなわち、本明細書に開示される表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーの１つ）が、溶液中、懸濁液中、エマルションとして、または溶液／懸濁液として存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態では、液体組成物は、水性である。他の実施形態では、組成物は、軟膏の形態である。
一部の実施形態では、組成物は、固体物品の形態である。例えば、一部の実施形態では、眼科用組成物は、固体物品であり、これは、眼における好適な場所、例えば、眼と眼瞼または結膜嚢との間に挿入され得、そこで、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３，０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；および米国特許第５，８６９，０７９号に記載されるように、活性薬剤を放出する。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表面を浸す涙液を介して、または角膜それ自体に直接のいずれかで、角膜に対してであり、固体物品は、一般に、密接な接触にある。そのような方法における眼への埋め込みのために好適な固体物品は、一般に、主にポリマーで構成され、生体内分解性または非生体内分解性であり得る。１種または１種より多くの化合物を運ぶ眼インプラントの調製において使用することができる生体内分解性ポリマーとしては、限定されるものではないが、脂肪族ポリエステル、例えば、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン－カプロラクトン）、ポリ－（ヒドロキシブチレート）およびポリ（ヒドロキシバレレート）のポリマーおよびコポリマー、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート、ならびにポリエーテルラクトンが挙げられる。好適な非生体内分解性ポリマーとしては、シリコーンエラストマーが挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、保存剤を含有することができる。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、水銀含有物質、例えば、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀）およびチメロサール；安定化二酸化塩素；第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム；イミダゾリジニルウレア；パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ならびにそれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられる。
必要に応じて、１種または１種より多くの安定剤が、必要な場合に、化学安定性を増強するために組成物に含まれ得る。好適な安定剤としては、限定されるものではないが、キレート剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられる。例えば、適切な量のＥＤＴＡ、またはその塩、例えば、二ナトリウム塩を、過剰のカルシウムイオンを錯体形成させるために組成物に含ませることができ、保管の間のゲル形成を防止することができる。ＥＤＴＡまたはその塩は、好適には、約０．０１％～約０．５％の量で含まれ得る。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有するこれらの実施形態では、ＥＤＴＡまたはその塩、より具体的には、ＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％～約０．１重量％の量で存在することができる。
１種または１種より多くの抗酸化剤も組成物に含まれ得る。好適な抗酸化剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム－１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。そのような保存剤は、典型的には、約０．００１重量％～約１．０重量％のレベルで用いられる。
一部の実施形態では、化合物は、少なくとも一部分において、許容される可溶化剤によって可溶化される。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用であり得る。
溶液および溶液／懸濁液組成物のための好適な可溶化剤は、シクロデキストリンである。好適なシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、カルボキシ－アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリンの眼科適用は、Ｒａｊｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９９６， ８５， １１５５－１１５９に概説されている。
一部の実施形態では、組成物は、懸濁化剤を必要に応じて含有する。例えば、組成物が水性の懸濁液または溶液／懸濁液であるこれらの実施形態では、組成物は、懸濁化剤として１種または１種より多くのポリマーを含有することができる。有用なポリマーとしては、限定されるものではないが、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および水不溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシ含有ポリマーが挙げられる。
１種または１種より多くの許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤が、組成物に含まれ得、これは、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝剤、例えば、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む。そのような酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれる。
１種または１種より多くの許容される塩、溶媒またはプロドラッグが、組成物の浸透圧を許容される範囲にするために必要な量で組成物に含まれ得る。そのような塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重硫酸アニオンを有するものが挙げられる。一部の実施形態では、塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。一部の実施形態では、塩は塩化ナトリウムである。
必要に応じて、１種または１種より多くの許容される界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、非イオン性界面活性剤、または共溶媒が、組成物の構成成分の溶解度を増強するため、もしくは物理的安定性を付与するため、または他の目的のために組成物に含まれ得る。好適な非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ８４およびＰ－１０３）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで組成物中で用いられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または１種より多くの化合物で満たされた１個または１個より多くの容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。必要に応じて、そのような容器に関連付けられるのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、この通知は、本明細書に記載される状態、疾患または障害を処置するためのヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される１種より多くの化合物を含有する。一部の実施形態では、キットは、単一の注射可能剤形、例えば、針付き注射器などの注射デバイス内の単一用量で本明細書に記載される化合物を含む。
一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載される１種もしくは１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、そのような処置を必要とする対象である。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、限定されるものではないが、ヒトである。
一部の実施形態では、限定されるものではないが、対象における本明細書に記載される状態を含むリボソーム障害に関連する貧血、またはそれらの関連する症候群、例えば、本明細書に記載されるものを処置および／または予防する方法の処置のための医薬の製造における使用のための、上記の１種もしくは１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記の１種もしくは１種より多くの化合物を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
本実施形態は、ＧｌｙＴ１輸送体、例えば、細胞の表面に存在するものの阻害における、上記の１種もしくは１種より多くの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上記の１種もしくは１種より多くの化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、ＧｌｙＴ１輸送体の内部移行、輸送および／または分解を阻害する。
本明細書で使用される場合、「阻害」は、特異的な活性のいずれかの阻害を指し得る。ＧｌｙＴ１輸送体の活性は、限定されるものではないが、本明細書に記載される方法を含む当技術分野において公知の任意の方法によって測定することができる。
本明細書に記載される化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体の阻害剤である。ＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する化合物の能力は、当技術分野において公知の任意のアッセイを使用して測定され得る。
一般に、ＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する化合物を試験するためのアッセイは、ＧｌｙＴ１輸送体の影響下で間接的または直接的な任意のパラメーター、例えば、機能的、物理的または化学的効果の決定を含む。
可能性がある阻害剤で処理されるＧｌｙＴ１輸送体を含む試料またはアッセイは、阻害の程度を調べるために、阻害剤なしの対照試料と比較される。対照試料（阻害剤で未処理）は、１００％の相対的なＧｌｙＴ１輸送体活性値に割り当てられる。対照に対するＧｌｙＴ１輸送体活性値が約８０％、５０％または２５％である場合に、ＧｌｙＴ１輸送体の阻害が達成される。
ＧｌｙＴ１輸送体へのリガンド結合は、いくつかのフォーマットで試験することができる。結合は、溶液中、二重層膜中、固相に結合して、脂質単分子層中、またはベシクル中で行うことができる。例えば、アッセイでは、天然リガンドのその輸送体への結合は、候補モジュレーター、例えば、本明細書に記載される化合物の存在下で測定される。あるいは、候補モジュレーターの結合は、天然リガンドの存在下で測定されてもよい。多くの場合、天然リガンドの輸送体への結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、例えば、分光学的特性（例えば、蛍光、吸収、屈折率）の変化、水力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフもしくは溶解度の性質の変化を測定することによって試験することができる。
輸送体が細胞において発現された後、細胞は、適切な細胞プレートにおいて、適切な培地中で成長し得る。細胞は、例えば、３８４ウェルプレートにおいてウェルあたり５０００～１００００個細胞で蒔くことができる。一部の実施形態では、細胞は、ウェルあたり約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００または１００００個細胞で蒔かれる。プレートは、任意の数のウェルを有することができ、細胞の数は、それに応じて改変することができる。
本明細書に記載される適用における有用性を有する任意の医薬は、上記の組成物との併用療法、共投与または共製剤において使用することができる。したがって、本明細書に記載される化合物は、そのような治療薬が対象に投与される前、それと共に、またはその後のいずれかに投与され得る。
追加の医薬は、本明細書に記載される１種または１種より多くの化合物との併用療法（共製剤を含む）において投与され得る。
一部の実施形態では、処置に対する疾患または障害の応答はモニターされ、処置レジメンは、そのようなモニタリングを考慮して必要により調整される。
投与の頻度は、典型的には、投薬間隔、例えば、覚醒時間の間の１用量と次の間の期間は、約１～約２４時間、約２～約１２時間、約３～約８時間、または約４～約６時間である。一部の実施形態では、用量は、１日に１、２、３または４回投与される。適切な投薬間隔は、選択された組成物が対象および／または標的組織中で化合物の濃度を維持することができる（例えば、ＥＣ５０（輸送体の活性を９０％阻害する化合物の最低濃度）を上回る）時間の長さの一部の度合いに依存することが当業者に理解されるであろう。理想的には、濃度は、投薬間隔の少なくとも１００％の間、ＥＣ５０を上回ったままである。これが達成可能ではない場合、濃度は、投与間隔の少なくとも約６０％の間、ＥＣ５０を上回ったままでなければならないか、または投与間隔の少なくとも約４０％の間、ＥＣ５０を上回ったままでなければならないことが望ましい。
使用の方法
本出願は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を予防または処置する方法であって、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤は、ＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤である。例えば、本出願は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、ビトペルチン
Figure 2024509267000124
 もしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部分では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血の１つもしくは複数の合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、リボソーム障害は、ダイアモンド－ブラックファン貧血である。一部の実施形態では、リボソーム障害は、孤立したｄｅｌ（５ｑ）に関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。一部の実施形態では、リボソーム障害は、シュワックマン－ダイアモンド症候群である。一部の実施形態では、リボソーム障害は、ｘ連鎖先天性角化異常症である。一部の実施形態では、リボソーム障害は、軟骨毛髪低形成症である。「対象」、「個体」または「患者」という用語は、本明細書全体を通して互換可能であり、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、実験動物、家畜動物（ウシ、ブタ、ラクダなどを含む）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、他の飼育動物など）およびげっ歯動物（例えば、マウスおよびラット）を含む。特定の実施形態では、患者、対象または個体は、ヒトである。
本出願は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１および／またはＧｌｙＴ２阻害剤である。一部の実施形態では、１種または１種より多くのグリシン輸送体阻害剤は、１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示される１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤である。前述のある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。例えば、本出願は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血（例えば、ダイアモンド－ブラックファン貧血）を予防、処置またはその進行速度および／または重症度を低減する方法であって、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本出願は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血（例えば、ダイアモンド－ブラックファン貧血）の処置のための製剤の製造における、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。一部の実施形態では、１種または複数のグリシン輸送体阻害剤は、１種または複数のＧｌｙＴ１および／またはＧｌｙＴ２阻害剤である。一部の実施形態では、１種または複数のグリシン輸送体阻害剤は、１種または複数のＧｌｙＴ１阻害剤、例えば、本明細書に開示される１種または複数のＧｌｙＴ１阻害剤である。ある特定のそのような実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、またはビトペルチンのプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である。前述のある特定の実施形態では、製剤は、治療有効量で投与される。
ダイアモンド－ブラックファン貧血
ダイアモンド－ブラックファン貧血（ＤＢＡ）は、新生児期間の間に通常は発症する先天性赤血球無形成である。ＤＢＡは、骨髄における赤血球系前駆体の減少を伴う低い赤血球カウント（貧血）によって特徴付けられる。ＤＢＡ患者では、他の血液構成成分、例えば、血小板および白血球のレベルは、正常である。これは、骨髄欠損が低い好中球カウント（好中球減少症）を主に生じるシュワックマン－ダイアモンド症候群とは対照的である。
リボソームタンパク質変異が、ＤＢＡの病態生理学に関連付けられている。ＤＢＡ患者のおよそ２５％において変異していた最初の遺伝子は、ＲＰＳ１９（リボソームタンパク質Ｓ１９）と同定された（Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． １９９７ Ａｕｇ；ｌ６（４）：３６８－７ｌ；Ｄｒａｐｔｃｈｉｎｓｋａｉａ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． １９９９ Ｆｅｂ；２ｌ（２）： １６９－７５）。患者試料の配列決定は、患者の５０％よりも多くにおいて、大（６０ｓ）または小（４０ｓ）サブユニットリボソームタンパク質のいずれかの変異を同定した（Ｖｌａｃｈｏｓ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ． ２００８ Ｓｅｐ； １４２（６）： ８５９－８７６）。同定された遺伝子としては、限定されるものではないが、ＲＰＬ５、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５ａ、ＲＰＳ７、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５ａ、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７ａ、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２８およびＲＰＳ２９、ならびに３つの他の非ＲＰ遺伝子ＴＳＲ２、ＧＡＴＡ１およびＥＰＯが挙げられる（Ｄａ Ｃｏｓｔａ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｆ１０００Ｒｅｓ． ２０１８；７）。今日までに同定されたすべての患者は、これらの変異についてヘテロ接合性であり、影響を及ぼされたＲＰ遺伝子の野生型コピーを常に維持する。しかし、ＤＢＡを有する人のおよそ３０％は、検出可能なＲＰ変異を有さない。先天性異常に関して、いくつかの表現型／遺伝子型相関が公知である。同上。
ＤＢＡの多数のサブタイプが存在し、それらは各々、さまざまな遺伝子における異なる変異によって引き起こされる。例えば、ダイアモンド－ブラックファン貧血－ｌ（ＤＢＡ１、ＯＭＩＭ番号１０５６５０）は、染色体ｌ９ｑｌ３上のＲＰＳ１９遺伝子におけるヘテロ接合性変異によって引き起こされる。他の形態のＤＢＡとしては、染色体８ｐ２３－ｐ２２上の変異によって引き起こされるＤＢＡ２（ＯＭＩＭ番号６０６１２９）；ｌ０ｑ２２上のＲＰＳ２４遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ３（ＯＭＩＭ番号６１０６２９）；１５ｑ上のＲＰＳ１７遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ４（ＯＭＩＭ番号６１２５２７）；３ｑ２９上のＲＰＬ３５Ａ遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ５（ＯＭＩＭ番号６１２５２８）；ｌｐ２２．ｌ上のＲＰＬ５遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ６（ＯＭＩＭ番号６１２５６１）；ｌｐ３６上のＲＰＬ１１遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ７（ＯＭＩＭ番号６１２５６２）；２ｐ２５上のＲＰＳ７遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ８（ＯＭＩＭ番号６１２５６３）；６ｐ上のＲＰＳ１０遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ９（ＯＭＩＭ番号６１３３０８）；ｌ２ｑ上のＲＰＳ２６遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１０（ＯＭＩＭ番号６１３３０９）；１７ｒ１３上のＲＰＬ２６遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１１（ＯＭＩＭ番号６１４９００）；３ｐ２４上のＲＰＬ１５遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１２（ＯＭＩＭ番号６１５５５０）；ｌ４ｑ上のＲＰＳ２９遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１３（ＯＭＩＭ番号６１５９０９）；Ｘｐｌ１上の／’ＳＲ２遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１４（ＯＭＩＭ番号３００９４６）；１９ｐ１３上のＲＰＳ２８遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１５（ＯＭＩＭ番号６０６１６４）；染色体１７ｑ２１上のＲＰＬ２７遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１６（ＯＭＩＭ番号６１７４０８）；および染色体ｌｑ２ｌ上のＲＰＳ２７遺伝子における変異によって引き起こされるＤＢＡ１７（ＯＭＩＭ番号６１７４０９）が挙げられる。
リボソームタンパク質における変異は、リボソームタンパク質機能に影響を及ぼし、リボソーム不全およびストレスの増加をもたらす。損なわれたリボソームバイオジェネシスは、ｐ５３誘導および細胞周期停止に関連付けられている。リボソームタンパク質ノックダウンは、遊離リボソームタンパク質の増加をもたらす。ＲＰＬ１１、ＲＰＬ５およびＲＰＬ１３が挙げられる一部のリボソームタンパク質は、ＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭ２媒介性のｐ５３のユビキチン化および分解を遮断する（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ６：４， ４３４－４３７， １５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００７；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００９ Ａｐｒ； ｌ ｌ（４）：５０ｌ－８）。他のリボソームタンパク質は、異なる機構によってｐ５３を活性化し得る。例えば、ＲＰＬ２６は、その５’非翻訳領域に結合することによって、ｐ５３ ｍＲＮＡの翻訳速度を増加させることが見出されている（Ｔａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ． ２００５ Ｏｃｔ ７； ｌ２３（ｌ）：４９－６３）。リボソームタンパク質機能に対するＤＢＡの負の影響は、ヘモグロビンを産生するために要求されるグロビン合成の減少を生じる。ヘム合成は、影響を及ぼされないようである。ヘム合成とグロビンとの間での不均衡は、ＤＢＡ赤血球系細胞における遊離ヘムの蓄積をもたらす（Ｒｉｏ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１９；１３３（１２）：１３５８－１３７０）。ヘムは、活性酸素種産生、脂質過酸化およびアポトーシスを増加させることによって、細胞にとって毒性である。結果として、ヘム／グロビン不均衡から生じる過剰なヘムレベルは、赤血球生成（ｅｒｙｔｈｒｏｉｐｏｉｅｓｉｓ）に対する有害な影響をもたらす。
典型的には、ＤＢＡの診断は、血球カウントおよび骨髄生検を介してなされる。ＤＢＡの診断は、貧血、低い網状赤血球（未熟な赤血球）カウント、および骨髄における赤血球系前駆物質の減少に基づいてなされる。ＤＢＡの診断を支持する特徴としては、先天性異常の存在、大赤血球症、胎児ヘモグロビンの上昇、および赤血球におけるアデノシンデアミナーゼレベルの上昇が挙げられる。ほとんどの患者は、生後２年間に診断される。しかし、一部の軽度に侵された個体は、より重度に侵された家族の成員が同定された後にやっと注目される。遺伝子検査が、リボソームタンパク質遺伝子ならびに一部の他の非リボソームタンパク質遺伝子における変異を同定するために頻繁に使用される。ＤＢＡ患者の約２０～２５％は、ＲＰＳ１９遺伝子における変異について、遺伝子検査を用いて同定され得る。ＤＢＡ症例のおよそ１０～２５％は、疾患の家族歴を有し、ほとんどの家系が、常染色体優性様式の遺伝を示唆している。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血は、ダイアモンド－ブラックファン貧血（ＤＢＡ）である。一部の実施形態では、ＤＢＡは、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４（ＲＰＳ１４）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９（ＲＰＳ１９）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２４（ＲＰＳ２４）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１７（ＲＰＳ１７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３５ａ（ＲＰＬ３５ａ）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ５（ＲＰＬ５）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１１（ＲＰＬ１１）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ７（ＲＰＳ７）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてのハプロ不全によって引き起こされる。一部の実施形態では、ＤＢＡは、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１０（ＲＰＳ１０）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２６（ＲＰＳ２６）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１５（ＲＰＬ１５）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１７（ＲＰＬ１７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１９（ＲＰＬ１９）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２６（ＲＰＬ２６）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７（ＲＰＬ２７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１５ａ（ＲＰＳ１５ａ）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２０（ＲＰＳ２０）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７（ＲＰＳ２７）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２８（ＲＰＳ２８）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてのハプロ不全によって引き起こされる。一部の実施形態では、患者は、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、リボソーム障害に関連する貧血を処置する方法において使用され得、対象は、リボソームタンパク質１９（ＲＰＳ１９）において変異を有する。ＤＢＡ患者の表現型は、赤血球系前駆体集団に特異的に影響を及ぼす血液学的幹細胞欠損を示している。ＲＰＳ１９タンパク質は、リボソームの産生に関与する。疾患特徴は、ＲＰＳ１９変異の性質に関連し得る。この疾患は、優性遺伝形質によって特徴付けられ、したがって、ＲＰＳ１９タンパク質機能の部分的喪失に起因して生じる。
代替的な実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、リボソーム障害に関連する貧血を処置する方法において使用され得、対象は、限定されるものではないが、ＲＰＬ５、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５ａ、ＲＰＳ７、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５ａ、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７ａ、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２８およびＲＰＳ２９のうち少なくとも１つからのリボソームタンパク質における変異を有する。例えば、ＲＰＳ１９における変異またはバリアントは、ＤＢＡ１を引き起こし、ＲＰＳ２４における変異またはバリアントは、ＤＢＡ３を引き起こし、ＲＰＳ１７における変異またはバリアントは、ＤＢＡ４を引き起こし、ＲＰＳ３４Ａにおける変異またはバリアントは、ＤＢＡ５を引き起こし、ＲＰＬＳにおける変異またはバリアントは、ＤＢＡ６を引き起こし、ＲＰＬ１１における変異またはバリアントは、ＤＢＡ７を引き起こし、ＲＰＳ７における変異またはバリアントは、ＤＢＡ８を引き起こす。一部の実施形態では、リボソーム障害を有する対象は、ＴＳＲ２、ＧＡＴＡ１およびＥＰＯからなる群から選択される非リボソームタンパク質における変異を有する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血の１つもしくは複数の合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血の１つまたは複数の合併症は、血小板増加症、巨核球過形成（ｍｅｇａｋａｒｙｏｔｙｐｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、感染症、出血（例えば、鼻または歯肉から）、紫斑、脾腫、より頻繁な輸血についての必要性、グルココルチコイド使用の増加についての必要性、同種造血幹細胞移植についての必要性、自家遺伝子治療についての必要性、骨髄不全、ＭＤＳ、白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるリボソーム障害に関連する貧血に関連する脾腫を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、対象は、脾臓サイズの増加（例えば、脾腫）を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、リボソーム障害に関連する貧血（例えば、ダイアモンド－ブラックファン貧血）を有する対象における脾腫を低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象の脾臓サイズを少なくとも１００％低減する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法およびＧｌｙＴ１阻害剤は、リボソーム障害、例えば、ＤＢＡを有する対象を処置するために使用され得、対象は、大球性貧血および／または頭蓋顔面異常の症状を有する。
脊髄形成異常症
脊髄形成異常症または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、十分な正常な血球を身体が産生できないことに関連する一群の血液学的障害である。ＭＤＳ患者では、骨髄における未熟な血球は、成熟せず、その代わり、骨髄中で、または血流中に入った直後に死ぬ。ＭＤＳは、赤血球、血小板および白血球が挙げられる血球の任意の型、場合によりすべての型の産生に影響を及ぼし得る（血球減少症）。時間と共に、健康な細胞よりも多くの未熟な不完全な細胞が存在するようになる。結果として、ＭＤＳを有する患者は、多くの場合、疲労および息切れを引き起こし得る貧血（低い赤血球カウントまたは低減したヘモグロビン）、感染に対する感受性の増加を引き起こし得る好中球減少症（低い好中球カウント）、ならびに／または明らかな原因なしに出血および容易な紫斑を引き起こし得る血小板減少症（低い血小板カウント）を有する。
ＭＤＳ患者における骨髄細胞の乱れは、軽度から非常に重度までの範囲である。一部の症例では、ＭＤＳを有する患者は、多くの場合、重度の貧血を発症し、頻繁な輸血を要求する。ほとんどの症例では、疾患は悪化し、患者は、進行性の骨髄不全によって引き起こされる血球減少症を発症する。ＭＤＳを有する患者の約３０％では、疾患は、通常は数か月～数年以内に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へと進行する。
患者の疾患の経過を予測するための予後指標を使用する複数の予後スコアリングシステムが存在する。これらとしては、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）、改訂国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）およびＷＨＯの（分類に基づく予後スコアリング システム ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＷＰＳＳ）が挙げられる。ＩＰＳＳは、最も一般に使用される予後スコアリングシステムであり、患者の疾患の経過を予測するために以下の３つの予後指標を使用する：（１）骨髄における白血病芽球細胞のパーセンテージ；（２）存在する場合には、骨髄細胞における染色体変化の型（細胞遺伝学）；および（３）１つまたは複数の低い血球カウントの存在（血球減少症）。
Figure 2024509267000125
ＩＰＳＳにおけるリスク群は、上記予後因子の各々についてのポイント合計に基づく。総合リスクスコアは、疾患がどのくらい速く進行する可能性があるかを示し、医師は、多くの場合、特定のリスク群に患者を割り当てるためにこのシステムを使用する。０ポイントを有する患者は、低リスクとみなされる。０．５～１ポイントを有する患者は、中等度－１リスクとみなされる。１．５～２ポイントを有する患者は、中等度－２リスクとみなされる。最後に、２．５またはそれよりも高いポイントを有する患者は、高リスクとみなされる。
ＭＤＳは、ほとんどの場合、６０歳～７５歳の年齢の成人を侵す。小児におけるＭＤＳは稀である。男性は、女性よりも、わずかにより一般的に侵される。化学療法または放射線による以前の処置は、ＭＤＳの発症における重要な因子である。ある特定の化学物質（例えば、タバコの煙、殺虫剤、ベンゼン）および重金属（例えば、鉛、水銀）への曝露は、骨髄異形成症候群のリスクを増加させ得る。シュワックマン－ダイアモンド症候群およびダイアモンド－ブラックファン貧血が挙げられる一部の遺伝性障害もまた、ＭＤＳをもたらし得る。
孤立したｄｅｌ（５ｑ）に関連する骨髄異形成症候群
５ｑ－脊髄形成異常症、Ｄｅｌ ５ｑ、５ｑ－症候群、染色体５ｑ欠失症候群または染色体５ｑモノソミーとしても公知の、孤立したｄｅｌ（５ｑ）に関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、ＭＤＳの稀な形態である。これは、ヒト第５染色体の長腕（ｑ腕、バンド５ｑ３１．１）中のＤＮＡの領域の欠失によって引き起こされる。孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳを有するほとんどの人は、約１５０万塩基対の断片を欠いている。孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳは、重度の貧血、頻繁な血小板増加症、典型的巨核球異形成（ｔｙｐｉｃａｌ ｄｙｓｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｉｅｓｉｓ）および好ましい転帰によって特徴付けられる。他のＭＤＳ型とは異なり、孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳは、高齢の女性において主に見出される。
孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳにおけるＤＮＡの共通して欠失された領域は、ＲＰＳ１４、ＭＩＲ１４５およびＭＩＲ１４６遺伝子座が挙げられる４０個の遺伝子を含有する。ＲＰＳ１４遺伝子の喪失は、孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳに特徴的な赤血球発生に関する問題をもたらし、ＭＩＲ１４５およびＭＩＲ１４６遺伝子座の喪失は、孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳに関連する血小板異常および巨核球異形成症（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ ｄｙｓｐｌａｓｉａ）に寄与する。
孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳを有する対象は、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））で処置することができる（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００６ Ｏｃｔ ５；３５５（ １４）： １４５６－６５；Ｒａｚａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ． ２００８ Ｊａｎ ｌ；ｌ ｌ ｌ（ｌ）：８６－９３）。レナリドミド処置の副作用の１つは、個体が支持医療を利用するように最初に仕向ける低い血球カウントであり得る。支持医療としては、赤血球輸血、抗生物質および鉄キレート化治療が挙げられる。より若い人にとっては、骨髄移植が選択肢であり、ＭＤＳに対する唯一の公知の治療法である。
ある特定の態様では、本開示は、対象における孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳを処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、対象における孤立したｄｅｌ（５ｑ）を有するＭＤＳを予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、対象は、ＩＰＳＳによって分類される低リスクＭＤＳを有する。一部の実施形態では、対象は、ＩＰＳＳによって分類される中等度－１リスクＭＤＳを有する。一部の実施形態では、対象は、ＩＰＳＳによって分類される中等度－２リスクＭＤＳを有する。一部の実施形態では、対象は、ＩＰＳＳによって分類される高リスクＭＤＳを有する。一部の実施形態では、対象は、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４（ＲＰＳ１４）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９（ＲＰＳ１９）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である。一部の実施形態では、対象は、損なわれた４０Ｓリボソームサブユニット成熟化を有する。一部の実施形態では、対象は、損なわれた６０Ｓリボソームサブユニット成熟化を有する。一部の実施形態では、対象が、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異が、ＲＰＳ１４またはＲＰＳ１９からなる群から選択される。
ある特定の態様では、本開示は、リボソーム障害に関連する貧血を処置または予防するための１種または複数の追加の活性薬剤または他の支持療法と組み合わせた、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物の使用を企図する。一部の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩は、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））と組み合わせて投与される。
シュワックマン－ダイアモンド症候群
シュワックマン－ダイアモンド症候群（ＳＤＳ）またはシュワックマン－ボディアン－ダイアモンド症候群（Ｓｈｗａｃｈｍａｎ－Ｂｏｄｉａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、身体の多くの部分、特に、膵臓、骨髄および骨格系を侵す稀な遺伝性障害である。シュワックマン－ダイアモンド症候群は、常染色体劣性パターンで遺伝する（ｉｓ ｉｎｈｅｒｉｔａｔｅｄ）。ＳＤＳのほとんどの症例は、細胞遺伝学的位置７ｑｌ１において第７染色体の長腕上に存在するＳＢＤＳ遺伝子における変異によって引き起こされる。ＳＢＤＳによってコードされるタンパク質は、ＲＮＡプロセシングおよびリボソームバイオジェネシスにおいて役割を果たすと考えられるが、ＳＢＤＳ変異がシュワックマン－ダイアモンド症候群の主要な徴候および症状をどのようにもたらすかの正確な機構は、いまだ不明である。シュワックマン－ダイアモンド症候群の典型的な症状としては、膵外分泌機能不全、筋緊張の減少、低い血中好中球カウント（好中球減少症）、貧血、ならびに胸郭ならびに／または腕および／もしくは脚中の骨を侵す異常な骨発達（骨幹端異骨症）が挙げられる。
シュワックマン－ダイアモンド症候群の診断は、膵機能不全および特徴的な血液学的異常（例えば、好中球減少症および血小板減少症）が挙げられる臨床知見に基づいてなされ得る。遺伝子検査が、診断を確認するために使用され得る。ＳＢＤＳ遺伝子変異は、シュワックマン－ダイアモンド症候群の症例の約９０％を引き起こすことが公知である。残り１０％の症例は、未知の遺伝的原因を有し、したがって、遺伝子検査は、これらの症例のための選択肢ではない。
シュワックマン－ダイアモンド症候群に対する治療法は存在しない。処置としては、通常、経口膵酵素補充、ビタミン補充、輸血および／もしくは血小板輸血、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の投与、ならびに／または造血幹細胞移植が挙げられる。シュワックマン－ダイアモンド症候群を有する対象における好中球の不足は、肺炎などの感染症に対して対象をより脆弱にする好中球減少症をもたらし得る。シュワックマン－ダイアモンド症候群を有する患者はまた、ＭＤＳ、再生不良性貧血および白血病（例えば、急性骨髄性白血病）を発症する平均的な確率よりも高い確率を有する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるシュワックマン－ダイアモンド症候群を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるシュワックマン－ダイアモンド症候群を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、対象が、ＳＢＤＳ遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、対象における造血幹細胞移植についての必要性を減少させる。一部の実施形態では、対象における好中球減少症を減少させる。一部の実施形態では、対象における血小板減少症を減少させる。一部の実施形態では、骨髄異形成症候群を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、 白血病を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、感染症を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、肺炎を発症する対象のリスクを減少させる。一部の実施形態では、対象は、低い好中球レベルを有する。
先天性角化異常症
ジンサー－エングマン－コール症候群（Ｚｉｎｓｓｅｒ－Ｅｎｇｍａｎ－Ｃｏｌｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）としても公知の先天性角化異常症は、口腔白板症、爪ジストロフィーおよび網状色素沈着過剰（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に古典的には関連する、骨髄不全の稀な遺伝形態である。遺伝は、最も一般的にはｘ連鎖劣性である。そのため、男性は、侵される可能性が女性よりも３倍高い。症状は広く変動し、萎縮性のしわの寄った皮膚、眼疾患および骨髄不全が挙げられ得る。先天性角化異常症患者は、白血病および他のがん（例えば、頭部、頸部、肛門または性器のがん）ならびに線維症（例えば、肺線維症および肝臓線維症）を発症するリスクの増加がある。
患者の大多数は、テロメアの長さを維持する反応を触媒することを担うテロメラーゼと呼ばれる酵素を安定化することに直接関与するタンパク質であるジスケリン（ｄｙｓｋｅｒｉｎ）遺伝子（ＤＫＣ１）における変異を有する。ジスケリンなどのタンパク質がない場合、テロメアは、徐々に短くなっていき、細胞にアポトーシスまたは老化をもたらす。ＴＩＮＦ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、Ｃ１６ｏｒｆ５７、ＮＯＬＡ２、ＮＯＬＡ３、ＷＲＡＰ５３／ＴＣＡＢ１およびＲＴＥＬ１が挙げられる他の遺伝子は、先天性角化異常症において変異していることが示されている。
先天性角化異常症を有する患者のための処置選択肢は、限定的である。先天性角化異常症患者における骨不全に対する唯一の長期処置選択肢は、造血幹細胞移植である。しかし、長期転帰は不十分なままであり、推定１０年生存率は２３％である。短期処置選択肢としては、タンパク質同化ステロイド（例えば、オキシメトロン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子およびエリスロポエチンが挙げられる。
ある特定の態様では、本開示は、対象における先天性角化異常症を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、対象における先天性角化異常症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、対象は、先天性角化異常症を有する。一部の実施形態では、先天性角化異常症が、ｘ連鎖先天性角化異常症である。一部の実施形態では、対象が、ＤＫＣ１遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、対象が、ＴＩＮＦ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、Ｃ１６ｏｒｆ５７、ＮＯＬＡ２、ＮＯＬＡ３、ＷＲＡＰ５３／ＴＣＡＢ１、ＰＡＲＮ、ＣＴＣ１およびＲＴＥＬ１からなる群から選択される遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、方法は、対象における骨髄不全のリスクを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象における肺線維症のリスクを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象における肝臓線維症のリスクを減少させる。
軟骨毛髪低形成症
マキュージック（ＭｃＫｕｓｉｃｋ）型骨幹端軟骨異形成症としても公知の軟骨毛髪低形成症は、他の骨格異常を伴う低身長（小人症）；細いまばらな毛髪；関節過度可動性；貧血；悪性疾患のリスクの増加；消化管機能不全；損なわれた精子形成；および多くの場合反復性感染症をもたらす異常な免疫系機能によって特徴付けられる、骨成長の障害である。軟骨毛髪低形成症を有する患者。軟骨毛髪低形成症を有するほとんどの患者は、ＲＭＲＰ遺伝子（ＯＭＩＭ番号１５７６６０）における変異を有し、７０Ａ→Ｇ移行変異が一般には存在する。ＲＭＲＰ遺伝子は、ミトコンドリアＲＮＡプロセシングリボヌクレアーゼＲＮａｓｅ ＭＲＰの翻訳されないＲＮＡ構成成分をコードする。
軟骨毛髪低形成症の診断は、臨床知見、特徴的Ｘ線撮影知見、ならびに一部の症例では、免疫機能不全、大球性貧血および／または消化管問題の証拠に主に基づく。分子遺伝子検査が、ＲＭＲＰによる病原性バリアントを同定するために、患者において使用され得る。
患者の処置としては、多くの場合、反復される輸血、ならびに不安定な椎骨を融合させるため、または肺機能を損なう進行性脊柱後側弯症を処置するための手術が挙げられる。矯正的骨切除術もまた、膝における靱帯弛緩に関連する進行性内反変形を処置するために要求され得る。免疫不全を有する患者については、根底にある感染症の頻繁な処置が要求される。予防的抗生物質療法および／または免疫グロブリン補充療法が、多くの場合に要求される。反復性重症感染症ならびに／または重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）および／もしくは重度に抑圧された赤血球生成の存在は、骨髄移植を正当化し得る。
ある特定の態様では、本開示は、対象における軟骨毛髪低形成症を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、対象における軟骨毛髪低形成症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、対象は、ＲＭＲＰ遺伝子における１つまたは複数の変異を有する。一部の実施形態では、方法は、対象における骨髄移植についての必要性を低減する。
赤血球生成における欠損
赤血球生成は、赤血球（ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）（赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ））がＨＳＣから産生されるプロセスを一般に指し、赤血球系前駆細胞の形成を含む。赤血球生成は、注意深く順序付けられた一連の事象である。胎児肝細胞において最初に生じて、このプロセスは、小児および成人では骨髄によって引き継がれる。複数のサイトカインおよび成長因子が赤血球の増殖に割り当てられるが、主要な調節因子は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）である。赤血球発生は、最初、造血幹細胞を赤血球系前駆体へと発生するように専念させる幹細胞因子（ＳＣＦ）によって調節される。引き続いて、ＥＰＯは、これらの前駆体の発生および終末分化を刺激し続ける。胎児では、ＥＰＯは、肝臓において見出される単球およびマクロファージによって産生される。誕生後、ＥＰＯは、腎臓において産生される；しかし、ＥｐｏメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）およびＥＰＯタンパク質は、脳および赤血球（ＲＢＣ）においても見出され、これは、傍分泌および自己分泌機能の存在を示唆している。
赤血球生成は、ＥＰＯ遺伝子の発現の増加がより高いレベルの循環ＥＰＯを産生する場合に、段階的に増大する。ＥＰＯ遺伝子発現は、低酸素血症、遷移金属（Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋）および鉄キレーターが挙げられる複数の因子によって影響を受けることが公知である。しかし、主要な影響は、酸素圧の減少、赤血球喪失、およびヘモグロビンの酸素親和性の増加という因子を含む、低酸素症である。例えば、ＥＰＯ産生は、重症低酸素症では、１０００倍も増加し得る。
赤血球生成は、ヘムの適切な生合成を要求し、赤芽球が成熟するにつれて、ヘムおよび鉄に対するそれらの需要は劇的に増加する。赤血球系細胞は、たくさんの鉄を細胞中に同時に吸収しながら、大量のヘムおよびヘモグロビンを合成する。グロビン鎖とヘム合成との間の不平衡が、ダイアモンド－ブラックファン貧血患者の赤血球系細胞において生じることが公知である。この不均衡は、過剰な遊離ヘムの蓄積および活性酸素種産生の増加をもたらす。
ダイアモンド－ブラックファン貧血における赤血球系分化および増殖の遮断は、未熟な前駆細胞または赤芽球バースト形成単位（ＢＦＵ－ｅ）に影響を及ぼして、損なわれた造血を生じることが示されている。循環ＥＰＯレベルは、ダイアモンド－ブラックファン貧血患者において増加し、これは、貧血関連のＥＰＯ刺激に対する骨髄の無応答性を示している。ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＰＯ欠乏の間の、およびＲＰＳ１９欠損における、赤血球系前駆体のアポトーシスへの増加した傾向もまた、報告されている。
グリシンは、ヘム合成のための重要な初期基質の１つである。そのため、ＧｌｙＴ１阻害に起因するグリシンのレベルの低減は、ヘム合成における減少をもたらし得る。ある特定の態様では、本開示は、リボソーム障害に関連する貧血を有する対象におけるヘム合成を阻害する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、ヘム合成は、用量依存的様式で阻害される。
一部の実施形態では、リボソーム障害に関連する貧血（例えば、ダイアモンド－ブラックファン貧血）を有する対象は、ヘムレベルの上昇を有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも１０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも２０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも３０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも４０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも５０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも６０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも７０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも８０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも９０％高いヘムレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも１００％高いヘムレベルを有する。
一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘムレベルを少なくとも１００％低減する。
一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム合成を少なくとも１００％低減する。一部の実施形態では、方法は、細胞内ヘムレベルを低減する。一部の実施形態では、方法は、赤血球系前駆物質における細胞内ヘムレベルを低減する。
一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるヘム毒性のリスクを少なくとも１００％低減する。
一部の実施形態では、対象は、肝臓鉄過負荷を有する。一部の実施形態では、方法は、肝臓鉄過負荷のリスクを低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、肝臓における鉄のレベルを少なくとも１００％低減する。
一部の実施形態では、対象は、心鉄過負荷を有する。一部の実施形態では、方法は、心鉄過負荷のリスクを低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、心臓における鉄のレベルを少なくとも１００％低減する。
一部の実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、赤血球系前駆物質生存の減少を有する。一部の実施形態では、対象は、健康な対象と比較して、成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化の減少を有する。一部の実施形態では、対象は、損なわれた造血を有する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも１５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも２０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも２５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも３０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも３５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも４０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも４５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも５０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも５５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも６０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも６５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも７０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも７５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも８０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも８５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも９０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも９５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも１００％増加させる。
一部の実施形態では、方法は、対象における成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象における成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を少なくとも１５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも２０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも２５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも３０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも３５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも４０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも４５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも５０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも５５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも６０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも６５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも７０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも７５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも８０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも８５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも９０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも９５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、成熟赤血球への赤血球先駆体赤血球系前駆物質分化を少なくとも１００％増加させる。一部の実施形態では、対象は、赤血球アデノシンデアミナーゼ活性の上昇を有する。一部の実施形態では、対象は、赤色細胞前駆物質の欠乏を伴う正常な骨髄細胞密度を有する。一部の実施形態では、対象は、正常な好中球および／または血小板カウントを有する。
一部の実施形態では、貧血は、赤血球生成における不全に起因する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、対象における貧血を少なくとも１００％低減する。一部の実施形態では、対象は、大球性貧血を有する。一部の実施形態では、方法は、遊離ヘム毒性を低減することによって、対象における貧血を低減する。
一部の実施形態では、方法は、赤色細胞量を増加させる。一部の実施形態では、方法は、赤色細胞の平均赤血球容積を減少させる。一部の実施形態では、方法は、赤色細胞アデノシンデアミナーゼを減少させる。一部の実施形態では、方法は、ＤＢＡを有する対象における赤色細胞アデノシンデアミナーゼを減少させる。一部の実施形態では、方法は、赤色細胞における胎児ヘモグロビン含量を減少させる。
赤血球カウントおよびヘマトクリット
本開示のある特定の実施形態は、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤を、投与することを必要とする対象に投与する方法に関し、対象は、低い赤血球カウント（例えば、多くの場合、臨床的または統計的に有意な量で、男性については血液１μｌ当たり約４５０万個未満の赤血球、女性については血液１μｌ当たり約４１０万個未満の赤血球）または低いヘマトクリット（例えば、多くの場合、臨床的または統計的に有意な量で、男性については約３８％よりも高い、または女性については約３５％よりも高い）を有する。一部の実施形態では、対象は、３８％未満であるヘマトクリットレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、３５％未満であるヘマトクリットレベルを有する。
一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも１０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも２０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも３０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも４０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも５０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも６０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも７０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも８０％低い。一部の実施形態では、対象のヘマトクリットレベルは、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも９０％低い。
一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも１０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも２０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも３０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも４０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも５０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも６０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも７０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも８０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも９０％低い赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、４．５×１０１２／Ｌ未満の赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、４．１×１０１２／Ｌ未満の赤血球カウントを有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、赤血球合成（赤血球生成としても公知）を増加させ、赤血球の低減に関連する状態を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、ヘムの形成を低減することによって、赤血球合成をモジュレートし得る。一部の実施形態では、本開示は、リボソーム障害に関連する貧血を有する対象における赤血球合成を増加させる方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、赤血球合成は、用量依存的様式で増加される。一部の実施形態では、赤血球カウントは、用量依存的様式で増加される。一部の実施形態では、単に非限定的な例として、ＧｌｙＴ１阻害剤は、所望の場合、赤血球カウントを増加させるために、対象に直接投与され得る。赤血球カウントは、赤血球によって占有される血液体積の割合またはパーセンテージである、個人のヘマトクリット（即ち、血中血球容積（ＰＣＶ）または赤血球体積分率（ＥＶＦ））によっても反映され得る。正常ヘマトクリットは通常、男性については約４９％、女性については約４８％である。より低いヘマトクリット値は、より少ない数の赤血球を示す。
ある特定の実施形態では、そのような対象へのＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、ビトペルチン）の投与は、対象の赤血球カウントまたはヘマトクリットを増加させる。正常赤血球カウントもしくはヘマトクリットよりも低い赤血球カウントもしくはヘマトクリットを有する対象、またはそのような状態を発生するリスクがある対象が挙げられる、対象における赤血球を増加させる方法、および対象におけるヘマトクリットを増加させる方法であって、本開示のＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、ビトペルチン）を対象に投与し、それにより、対象における赤血球カウントもしくはヘマトクリットを増加させることを含む、方法もまた含まれる。
一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも１５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも２０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも２５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも３０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも３５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも４０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも４５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも５０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも５５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも６０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも６５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも７０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも７５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも８０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも８５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも９０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも９５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを少なくとも１００％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを正常レベルに増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを４．５～５．９×１０１２／Ｌに増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球カウントを４．１～５．１×１０１２／Ｌに増加させる。
一部の実施形態では、方法は、対象のヘマトクリットレベルを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも１５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも２０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも２５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも３０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも３５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも４０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも４５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも５０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも５５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも６０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも６５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも７０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも７５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも８０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも８５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも９０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも９５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球レベルを少なくとも１００％増加させる。
網状赤血球カウントおよびヘモグロビン
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤を、投与することを必要とする対象に投与する方法であって、対象が、網状赤血球の減少（例えば、多くの場合、臨床的または統計的に有意な量で、１％未満）またはヘモグロビンレベルの減少（例えば、多くの場合、臨床的または統計的に有意な量で、男性については約１３．２ｇ／ｄＬ未満、または女性については約１１．６ｇ／ｄＬ未満）を有する、方法に関する。
一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも１０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも２０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも３０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも４０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも５０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも６０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも７０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも８０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも９０％低いヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、１３ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、１１ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビンレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、胎児ヘモグロビンレベルの上昇を有する。
一部の実施形態では、対象は、網状赤血球減少症としても公知の低い網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、１％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．９％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．８％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．７％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．６％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．５％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．４％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．３％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．２％未満の網状赤血球カウントを有する。一部の実施形態では、対象は、０．１％未満の網状赤血球カウントを有する。
ある特定の実施形態では、そのような対象へのＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、ビトペルチン）の投与は、対象の網状赤血球またはヘモグロビンレベルを増加させる。正常な網状赤血球もしくはヘモグロビンレベルよりも低い網状赤血球もしくはヘモグロビンレベルを有する対象、またはそのような状態を発症するリスクがある対象が挙げられる、対象における網状赤血球を増加させる方法、および対象におけるヘモグロビンレベルを増加させる方法であって、本開示のＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、ビトペルチン）を対象に投与し、それにより、対象における網状赤血球またはヘモグロビンレベルを低減することを含む、方法もまた含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、リボソーム障害に関連する貧血を有する対象におけるヘモグロビン合成を増加させ、赤血球の減少に関連する状態を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、ヘムの形成を低減することによって、ヘモグロビン合成をモジュレートし得る。一部の実施形態では、本開示は、リボソーム障害に関連する貧血を有する対象におけるヘモグロビン合成を増加させる方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）もしくはその薬学的に許容される塩、または１種もしくは複数のグリシン輸送体阻害剤（例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤）のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、ヘモグロビン合成は、用量依存的様式で増加される。
一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも２０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも２５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも３０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも３５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも４０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも４５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも５０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも５５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも６０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも６５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも７０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも７５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも８０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも８５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも９０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも９５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１００％増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１３ｇ／ｄＬに増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１１ｇ／ｄＬに増加させる。
一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを１％～２％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも０．５％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも０．６％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも０．７％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも０．８％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも０．９％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも１％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも１．５％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを少なくとも２％に増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを０．５％だけ増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象の網状赤血球カウントを１％だけ増加させる。
併用療法
ある特定の実施形態は、他の治療剤または処置モダリティと組み合わせた本明細書に開示される１種または複数のＧｌｙＴ１阻害剤の投与を含む、リボソーム障害に関連する貧血を処置するための併用療法を含み得る。併用療法の例としては、限定なしに、トリフルオペラジン、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ソタテルセプト（ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ）、ルスパテルセプト、鉄キレーター、輸血、血小板輸血、同種造血幹細胞移植、自家遺伝子治療、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））および抗生物質からなる群から選択される任意の１種または複数の追加の活性薬剤および／または支持療法が挙げられる。一部の実施形態では、方法は、コルチコステロイドおよび骨髄移植、ならびに当業者に公知の他の処置からなる群から選択される、リボソームタンパク質欠損を処置するための別の治療剤を投与することをさらに含む。例えば、コルチコステロイドは、リボソーム障害に関連する貧血、例えば、ＤＢＡを処置するために使用され得る。輸血もまた、リボソーム障害に関連する貧血、例えば、ＤＢＡを処置するために使用され得る。輸血およびステロイド処置がその間に要求されない緩和の期間が存在し得る。骨髄移植（ＢＭＴ）は、ＤＢＡの血液学的態様を処置することができる。しかし、輸血患者では、有害事象が生じ得る。一部の実施形態では、方法は、対象におけるコルチコステロイド処置についての必要性を低減する。一部の実施形態では、方法は、対象において必要とされるコルチコステロイド処置の用量を低減する。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、グルココルチコイドステロイドである。
上記のように、リボソーム障害に関連する貧血を処置するための一般的な治療は、定期的に予定される輸血の使用を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＧｌｙＴ１阻害剤は、輸血を要求するリボソーム障害に関連する貧血（例えば、ダイアモンド－ブラックファン貧血）を有する対象を処置する際に有用である。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも１５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも２０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも２５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも３０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも３５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも４０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも４５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも５０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも５５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも６０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも６５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも７０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも７５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも８０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも８５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも９０％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも９５％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を少なくとも１００％低減する。一部の実施形態では、方法は、輸血についての対象の必要性を排除する。
クオリティオブライフおよび生存
ある特定の態様では、本開示は、リボソーム障害に関連する貧血を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する（例えば、リボソーム障害に関連する貧血の１つもしくは複数の合併症を処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する）方法であって、有効量のＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、ビトペルチン）を、投与することを必要とする患者に投与することを含み、患者のクオリティオブライフを少なくとも１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％）増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも２％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも３％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも４％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも２０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも２５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも３０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも３５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも４０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも４５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも５０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも５５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも６０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも６５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも７０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも７５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも８０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも８５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも９０％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも９５％増加させることに関する。一部の実施形態では、方法は、患者のクオリティオブライフを少なくとも１００％増加させることに関する。一部の実施形態では、患者は、低いクオリティオブライフを有する。
一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、がん治療の機能評価 貧血（ＦＡＣＴ－Ａｎ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、がん治療の機能評価 疲労（ＦＡＣＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、慢性疾病治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、慢性疾病治療の機能評価 疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、慢性疾病治療の機能評価 貧血（ＦＡＣＩＴ－Ａｎｅｍｉａ）を使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ＳＦ－３６汎用ＰＲＯツールを使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、ＳＦ－６Ｄ汎用ＰＲＯツールを使用して測定される。一部の実施形態では、患者のクオリティオブライフは、線形アナログスケール評価（ＬＡＳＡ）を使用して測定される。
ある特定の態様では、本開示は、リボソーム障害に関連する貧血を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する（例えば、リボソーム障害に関連する貧血の１つもしくは複数の合併症を処置、予防、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する）方法であって、有効量のＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、ビトペルチン）を、投与することを必要とする患者に投与するステップを含み、患者の生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも２０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも２５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも３０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも３５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも４０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも４５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも５０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも５５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも６０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも６５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも７０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも７５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも８０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも８５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも９０％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも９５％増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１００％増加させる。
一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも２か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも３か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも４か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも５か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも６か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも７か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも８か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも９か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１０か月増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１１か月増加させる。
一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも２年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも３年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも４年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも５年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも６年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも７年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも８年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも９年増加させる。一部の実施形態では、方法は、患者の生存を少なくとも１０年増加させる。
例示
本発明はここまで一般に記載されてきたが、本発明のある特定の実施形態の例示のみを目的として含まれ、本発明を限定することを意図しない以下の実施例を参照して、より容易に理解される。
（実施例１）
化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、周知の手順に従って、当技術分野において公知および開示のプロセスによって作製することができる。例えば、式Ｉの化合物、例えば、ビトペルチンは、米国特許第７，３１９，０９９号、同第９，８７７，９６３号および同第７，８１２，１６１号に提供される合成プロトコールに従って調製することができ、それらの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、式ＩＩの化合物、例えば、ＰＦ－３４６３２７５は、米国特許第８，１２４，６３９号に提供される合成プロトコールに従って調製することができ、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（実施例２）
安定なＴＦ－１／ＲＰＳ１９ノックダウン細胞系の確立
ＲＰＳ１９欠乏ダイアモンド－ブラックファン貧血（ＤＢＡ）モデルを生成するために、ＴＦ－１赤血球系細胞系を、ＲＰＳ１９を標的にするｓｈＲＮＡ（「ｓｈＲＮＡ＃ａ」および「ｓｈＲＮＡ＃ｂ」と呼ばれる）およびスクランブルされたｓｈＲＮＡ対照（「スクランブルｓｈＲＮＡ」または「スクランブルされた」と呼ばれる）をコードするレンチウイルスで形質導入した（表１を参照されたい）。安定な細胞系を、ピューロマイシン（１ｕｇ／ｍｌ）を用いで３週間、感染細胞を選択することによって生成した。ｓｈＲＮＡ発現は、ドキシサイクリン誘導可能である。安定な細胞系では、ＲＰＳ１９ ｍＲＮＡ発現を、２日間（図１Ａ）および４日間（図１Ｂ）のドキシサイクリン処理の後に、ｑＲＴ－ＰＣＲを使用して測定した。使用したｑＰＣＲプライマーは、表１に記載される。ｓｈＲＮＡ＃ａおよびｓｈＲＮＡ＃ｂは、ＲＰＳ１９のノックダウンを徐々に誘導し、ＲＰＳ１９ ｍＲＮＡ発現を４日目までに８５％よりも大きく減少させた（図１Ａおよび図１Ｂ）。さらに、ＲＰＳ１９タンパク質レベルは、５日目までに、ｓｈＲＮＡ＃ｂによって７０％よりも大きく減少された（図２Ａおよび図２Ｂ）。ＲＰＳ１９タンパク質レベルを決定する際に使用した抗体は、表１に記載される。
Figure 2024509267000126
（実施例３）
ＴＦ－１赤血球系細胞におけるＲＰＳ１９をノックダウンすることは、細胞成長を低減する
ＴＦ－１細胞におけるＲＰＳ１９ノックダウンは、ヘムおよびグロビン合成における不均衡に起因して、赤血球系細胞の成長に有害に影響を及ぼすことが、以前に報告されている。例えば、Ｙａｎｇ， Ｚ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ８， ３３８ｒａ６７ （２０１６）を参照されたい。ＴＦ－１細胞系は、その成長のために、サイトカイン、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）を要求する、未熟な赤血球系起源の細胞系である。安定なＴＦ－１系ｓｈＲＮＡ＃ａ、ｓｈＲＮＡ＃ｂおよびスクランブルされたｓｈＲＮＡの細胞成長能を、ドキシサイクリン誘導の存在下での６日間の細胞培養後の細胞カウントによってｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。細胞を、通常の成長培地から洗浄し、ＴＦ－１細胞の増殖を誘導する成長因子であるＧＭＣＳＦ（２ｎｇ／ｍｌ）またはＴＦ－１細胞の成長を誘導し、赤血球系系統に沿ったそれらの分化を誘導するホルモンであるＥＰＯ（１ｎｇ／ｍｌ）のいずれかを含有する培地中に、等しい数で播種した。細胞成長を、トリパンブルー染色を用いて細胞をカウントすることによってモニタリングした（図３Ａおよび図３Ｂ）。図３Ａおよび図３Ｂにおけるデータは、ＧＭＣＳＦ条件におけるスクランブルされたｓｈＲＮＡと比較した、ｓｈＲＮＡ＃ａにおける細胞増殖に対するＲＰＳ１９依存的な中程度の効果（より低いノックダウン効率）およびｓｈＲＮＡ＃ｂにおけるより実質的な効果（高いノックダウン効率）を実証している（図３Ｂ）。ＥＰＯは、ＴＦ－１細胞における細胞増殖の弱い誘導因子であり、この条件で、本発明者らは、ｓｈＲＮＡ＃ａおよびｓｈＲＮＡ＃ｂの用量依存的な成長阻害も観察している（図３Ａ）。
同様に、安定なＴＦ－１系ｓｈＲＮＡ＃ａ、ｓｈＲＮＡ＃ｂおよびスクランブルされたｓｈＲＮＡの細胞成長能を、細胞生存率アッセイによってｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。上記のように、洗浄した細胞を、読み出しの各日について別々のプレートにおいて、ＧＭＣＳＦまたはＥＰＯのいずれかを含有する培地中に、等しい数で９６ウェルプレート中に播種した（図４Ａおよび図４Ｂ）。細胞生存率を、代謝的に活性な細胞の存在を示すＡＴＰを定量することによって培養物中の生存細胞の数を決定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）を使用して測定した。細胞カウント法と同様、強い増殖性ＧＭＣＳＦおよびより弱いＥＰＯ刺激に応答した、同様にドキシサイクリン処理されたスクランブルされたｓｈＲＮＡ発現ＴＦ－１細胞と比較して、中程度の細胞成長阻害効果がｓｈＲＮＡ＃ａにおいて観察され、細胞成長における高い程度の阻害がｓｈＲＮＡ＃ｂにおいて観察された（図４Ａおよび図４Ｂ）。
したがって、ＴＦ－１赤血球系細胞におけるＲＰＳ１９をノックダウンすることは、細胞カウントおよび細胞生存率アッセイによって決定した場合、細胞成長の低減を生じた。
（実施例４）
ビトペルチンによる処理は、ＴＦ－１細胞のＲＰＳ１９ノックダウンにおける細胞成長を増加させる
本発明者らは、細胞中へのヘム生合成経路前駆物質グリシンの取込みをビトペルチンを用いて遮断することが、ヘムとグロビンとの間のバランスを回復させることができ、ＲＰＳ１９ノックダウンによって引き起こされた抗増殖効果を逆転させることができるかどうかを調査した。この仮説を検査するために、上記と同様に、洗浄した細胞を、ドキシサイクリンおよびＧＭＳＣＳＦを含む６ウェルプレート中に播種して、ｓｈＲＮＡ発現および細胞増殖を４日間誘導した。４日目に、１×１０５細胞を、４ｎＭまたは３７ｎＭビトペルチンを含む１２ウェルプレート中に播種した。ビトペルチンによる２日間の処理の後、本発明者らは、細胞数を数えた。ビトペルチンは、スクランブルされたｓｈＲＮＡを発現するＴＦ－１細胞には影響を及ぼさなかった；しかし、ＴＦ－１ｓｈＲＮＡ＃ａ細胞（低いノックダウン）に対する保護効果は、４ｎＭのビトペルチンを用いた場合でも達成された（図５）。
（実施例５）
ビトペルチンによる処理は、ＲＰＳ１９ノックダウンＴＦ－１細胞における細胞生存率を増加させた
さらに、同様の設定で、等しい数の細胞を、４日間のドキシサイクリン処理の後に９６ウェルプレートに播種し、様々な用量のビトペルチン（１μＭの最大濃度、３倍希釈で９ポイント）と共に２日間インキュベートし、６日目に、本発明者らは、ＣＴＧアッセイを実施して細胞生存率を測定した。細胞を、細胞培養期間全体の間、ＧＭＣＳＦの存在下で培養した。用量依存的なビトペルチン保護効果が、ＴＦ－１／スクランブルされたｓｈＲＮＡ細胞と比較して、ＴＦ－１／ｓｈＲＮＡ＃ｂ細胞において観察された（図６）。
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が具体的かつ個々に参照により本明細書に組み込まれると示されるのと同様に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
主題の具体的な実施形態が考察されてきたが、上記明細書は、例示であり、限定ではない。多くのバリエーションが、本明細書および以下の特許請求の範囲の精査により、当業者に明らかになる。本発明の完全範囲は、等価物のその完全範囲と共に特許請求の範囲を参照して、また、そのようなバリエーションと共に本明細書を参照して、決定すべきである。

Claims (113)

  1. 対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を処置する方法であって、１種もしくは複数のグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記１種もしくは複数のＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 対象におけるリボソーム障害に関連する貧血を予防、処置またはその進行速度および／または重症度を低減する方法であって、前記方法が、１種もしくは１種より多くのグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  3. 対象におけるリボソーム障害に関連する貧血の１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、前記方法が、１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記１種もしくは１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  4. リボソーム障害に関連する前記貧血が、ダイアモンド－ブラックファン貧血である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記対象が、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４（ＲＰＳ１４）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９（ＲＰＳ１９）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２４（ＲＰＳ２４）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１７（ＲＰＳ１７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３５ａ（ＲＰＬ３５ａ）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ５（ＲＰＬ５）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１１（ＲＰＬ１１）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ７（ＲＰＳ７）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記対象が、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１０（ＲＰＳ１０）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２６（ＲＰＳ２６）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１５（ＲＰＬ１５）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１７（ＲＰＬ１７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１９（ＲＰＬ１９）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２６（ＲＰＬ２６）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７（ＲＰＬ２７）、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１５ａ（ＲＰＳ１５ａ）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２０（ＲＰＳ２０）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７（ＲＰＳ２７）、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２８（ＲＰＳ２８）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９（ＲＰＳ２９）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である、請求項４に記載の方法。
  7. 前記対象が、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項４に記載の方法。
  8. 前記対象が、ＲＰＬ５、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５ａ、ＲＰＳ７、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５ａ、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７ａ、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２８およびＲＰＳ２９からなる群から選択されるリボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項４に記載の方法。
  9. 前記対象が、ＴＳＲ２、ＧＡＴＡ１およびＥＰＯからなる群から選択される非リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項４に記載の方法。
  10. リボソーム障害に関連する前記貧血が、孤立したｄｅｌ（５ｑ）に関連する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１または２に記載の方法。
  11. 前記対象が、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）によって分類される低リスク、中等度－１、中等度－２または高リスクＭＤＳを有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記対象が、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４（ＲＰＳ１４）および４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１９（ＲＰＳ１９）からなる群から選択されるリボソームタンパク質についてハプロ不全である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記対象が、リボソームタンパク質遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項１０に記載の方法。
  14. リボソームタンパク質遺伝子における前記１つまたは複数の変異が、ＲＰＳ１４またはＲＰＳ１９からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  15. リボソーム障害に関連する前記貧血が、シュワックマン－ダイアモンド症候群である、請求項１に記載の方法。
  16. 前記対象が、ＳＢＤＳ遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記対象における造血幹細胞移植についての必要性を減少させる、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記対象における好中球減少症を減少させる、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記対象における血小板減少症を減少させる、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 骨髄異形成症候群を発症する前記対象のリスクを減少させる、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 白血病を発症する前記対象のリスクを減少させる、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 感染症を発症する前記対象のリスクを減少させる、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 肺炎を発症する前記対象のリスクを減少させる、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. リボソーム障害に関連する前記貧血が、先天性角化異常症である、請求項１または２に記載の方法。
  25. 前記先天性角化異常症が、ｘ連鎖先天性角化異常症である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記対象が、ＤＫＣ１遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記対象が、ＴＩＮＦ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、Ｃ１６ｏｒｆ５７、ＮＯＬＡ２、ＮＯＬＡ３、ＷＲＡＰ５３／ＴＣＡＢ１、ＰＡＲＮ、ＣＴＣ１およびＲＴＥＬ１からなる群から選択される遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項２４または２５に記載の方法。
  28. 前記対象における骨髄不全のリスクを減少させる、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記対象における肺線維症のリスクを減少させる、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記対象における肝臓線維症のリスクを減少させる、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. リボソーム障害に関連する前記貧血が、軟骨毛髪低形成症である、請求項１または２に記載の方法。
  32. 前記対象が、ＲＭＲＰ遺伝子における１つまたは複数の変異を有する、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記対象における骨髄移植についての必要性を低減する、請求項３１に記載の方法。
  34. リボソーム障害に関連する貧血の前記１つまたは複数の合併症が、血小板増加症、巨核球過形成、感染症、出血（例えば、鼻または歯肉から）、紫斑、脾腫、より頻繁な輸血についての必要性、グルココルチコイド使用の増加についての必要性、同種造血幹細胞移植についての必要性、自家遺伝子治療についての必要性、骨髄不全、ＭＤＳ、白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  35. 前記対象が、ヘムレベルの上昇を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象が、健康な対象と比較して赤血球系前駆物質生存の減少を有する、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記対象が、健康な対象と比較して、成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化の減少を有する、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記対象が、低い赤血球カウントを有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象が、損なわれた造血を有する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記対象が、損なわれた４０Ｓリボソームサブユニット成熟化を有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象が、損なわれた６０Ｓリボソームサブユニット成熟化を有する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記対象が、ヘモグロビンレベルの減少を有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記対象が、ヘマトクリットレベルの減少を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記対象が、低いクオリティオブライフを有する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記対象が、肝臓鉄過負荷を有する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記対象が、心鉄過負荷を有する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記対象が、脾臓サイズの増加を有する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記貧血が、赤血球生成における不全に起因する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記対象が、赤血球アデノシンデアミナーゼ活性の上昇を有する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記対象が、大球性貧血を有する、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記対象が、網状赤血球減少症を有する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記対象が、１％未満の網状赤血球カウントを有する、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記対象が、赤色細胞前駆物質の欠乏を伴う正常な骨髄細胞密度を有する、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記対象が、正常な好中球および／または血小板カウントを有する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記対象が、胎児ヘモグロビンレベルの上昇を有する、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘムレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％高いヘムレベルを有する、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記対象における前記ヘムレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記対象におけるヘム合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 細胞内ヘムレベルを低減する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 赤血球系前駆物質における細胞内ヘムレベルを低減する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象における赤血球カウントよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低い赤血球カウントを有する、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記対象の赤血球カウントを増加させる、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記対象の赤血球カウントを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘモグロビンレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％低いヘモグロビンレベルを有する、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記対象が、１３ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビンレベルを有する、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記対象が、１１ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビンレベルを有する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記対象のヘモグロビンレベルを増加させる、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１３ｇ／ｄＬに増加させる、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記対象のヘモグロビンレベルを少なくとも１１ｇ／ｄＬに増加させる、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象が、前記ＧｌｙＴ１阻害剤の投与の前に健康な対象におけるヘマトクリットレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いヘマトクリットレベルを有する、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記対象が、３８％未満であるヘマトクリットレベルを有する、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記対象が、３５％未満であるヘマトクリットレベルを有する、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記対象のヘマトクリットレベルを増加させる、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記対象のヘマトクリットレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記対象のヘマトクリットレベルを少なくとも３８％に増加させる、請求項１～７３５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記対象のヘマトクリットレベルを少なくとも３５％に増加させる、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記対象における貧血を低減する、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記対象における貧血を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記対象の網状赤血球カウントを増加させる、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記対象の網状赤血球カウントを１％～２％に増加させる、請求項１～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記対象の赤血球系前駆物質生存を増加させる、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記対象の赤血球系前駆物質生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記対象における成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を増加させる、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記対象における成熟赤血球への赤血球系前駆物質分化を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記対象におけるヘム毒性のリスクを低減する、請求項１～８３５のいずれか一項に記載の方法。
  87. ヘム毒性のリスクを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 肝臓鉄過負荷のリスクを低減する、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 肝臓における鉄のレベルを低減する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記肝臓における鉄のレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 心鉄過負荷のリスクを低減する、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 心臓における鉄のレベルを低減する、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 心臓における鉄のレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記対象が、脾臓サイズの増加を有する、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記対象の脾臓サイズを低減する、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記対象の脾臓サイズを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 輸血についての前記対象の必要性を低減する、請求項１～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 輸血についての前記対象の必要性を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）低減する、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 輸血についての前記対象の必要性を排除する、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記対象のクオリティオブライフを増加させる、請求項１～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記対象のクオリティオブライフを少なくとも１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％）増加させる、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記対象のクオリティオブライフが、がん治療の機能評価 貧血（ＦＡＣＴ－Ａｎ）、がん治療の機能評価 疲労（ＦＡＣＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）、慢性疾病治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）、慢性疾病治療の機能評価 疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）、慢性疾病治療の機能評価 貧血（ＦＡＣＩＴ－Ａｎｅｍｉａ）、ＳＦ－３６汎用ＰＲＯツール、ＳＦ－６Ｄ汎用ＰＲＯツールおよび線形アナログスケール評価（ＬＡＳＡ）からなる群から選択される評価を使用して測定される、請求項１００または１０１に記載の方法。
  103. 前記対象におけるコルチコステロイド処置についての必要性を低減する、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記対象において必要とされるコルチコステロイド処置の用量を低減する、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記コルチコステロイドが、グルココルチコイドステロイドである、請求項１０３または１０４に記載の方法。
  106. 生存を少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）増加させる、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 追加の活性薬剤および／または支持療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記追加の活性薬剤および／または支持療法が、トリフルオペラジン、レナリドミド、ＨＤＡＣ阻害剤、グルココルチコイド、ソタテルセプト、ルスパテルセプト、鉄キレーター、輸血、血小板輸血、同種造血幹細胞移植、自家遺伝子治療および抗生物質からなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤が、
    Figure 2024509267000127
     ［式中、
    Ａｒは、非置換または置換のアリールまたは１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールであり、ここで、前記置換アリール基および前記置換ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＲ７からなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されているか、あるいは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルによって必要に応じて置換されているＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環によって置換されており；Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、ヒドロキシによって置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシもしくはハロゲンによって必要に応じて置換された（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ＋１－ＣＮ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（ＣＨ２）ｎ＋１－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－アリールまたは（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであって、酸素、硫黄もしくは窒素からなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｎ－５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシからなる群から選択される１個もしくは１個より多くの置換基によって置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＯ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり；
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ１０は、ハロゲンによって必要に応じて置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３～Ｃ６）－アルコキシ、（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ７Ｒ８であり；ｎは、０、１または２である］
    の式を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤が、
    Figure 2024509267000128
     の式を有する化合物であるビトペルチンもしくはその薬学的に許容される塩、または前記化合物のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記対象が、それを必要とする対象である、請求項１～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記ＧｌｙＴ１阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、または前記ＧｌｙＴ１阻害剤のプロドラッグもしくはその薬学的に許容される塩が、治療有効量で投与される、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の方法。
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