JP2020524659A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cは、ヘテロアリールであり、
R1は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2は、互いに独立して、
i)−(CH2)k−N(R4,R5)、
ii)−(C=O)−N(R4,R5)、
iii)ハロゲン、
iv)−NH−(C=O)−C1−6−アルキル、および
v)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R3は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4は、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R5は、互いに独立して、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、および
iii)−(C=O)−C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは任意選択で、R6によって置換され、
R6は、互いに独立して、
i)−OH、
ii)C1−6−アルキル、および
iii)−(C=O)−C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
kは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり;
mは0、1または2であり、
pは0または1である;
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cは、ヘテロアリールであり、
R1は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2は、互いに独立して、
i)−(CH2)k−N(R4,R5)、
ii)−(C=O)−N(R4,R5)、
iii)−NH−(C=O)−C1−6−アルキル、および
iv)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R3は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4は、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R5は、互いに独立して、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、および
iii)−(C=O)−C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、
kは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり;
mは0、1または2であり、
pは0または1である、
本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[7−フルオロ−1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アセトアミド−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−ピリジル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、および
N−メチル−5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボキサミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アセトアミド−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−ピリジル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
N−メチル−5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボキサミド、および
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アセトアミド−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−ピリジル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、および
N−メチル−5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボキサミド
から成る群から選択される、本明細書において記述の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有用な薬理的特性を有する。化合物は、以下に示す試験に従って、調査された。
細胞株および培地
H1975細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(米国バージニア州マナサス)より入手された。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)で補充した、フェノールレッド不含、0.3mg/mlグルタミン、100IU/mlペニシリン、および100mg/mlストレプトマイシン(Gibco)含有の完全培地RPMI 1640中、37℃、5%CO2存在下で保持した。化合物を、フェノールレッド不含、0.3mg/mlグルタミン、100IU/mlペニシリン、および100mg/mlストレプトマイシン(Gibco)含有の飢餓培地RPMI 1640培地に希釈した。
細胞を、384−ウェル白色プレート(8000細胞/ウェル)中で、8μlの完全培地/ウェルを用いて一晩、培養した。細胞を20μlの飢餓培地で2回洗浄した。プレートを組織上でタッピングして培地を除去し、続いて8μlの新しい飢餓培地/ウェルを添加した。次に、飢餓培地中に半対数希釈した一連の化合物またはDMSOを含む、4μl/ウェルの3×化合物溶液を細胞に添加した。37℃、5%CO2下で6時間保持後、4μl/ウェルの補充した溶解バッファーを化合物混合物に添加することによって細胞を溶解し、続いて振盪しながら室温で30分間インキュベートした。溶解物を−20℃で一晩、保存した。翌日、プレートを解凍し、2μlの抗−ホスホ−EGFRクリプテートおよび検出バッファー中に調製した2μlの抗−ホスホ−EGFR−d2抗体溶液を加えた。次いで、プレートを、室温で少なくとも4時間インキュベートし、その後PHERAstar FXプレートリーダー(BMG Labtech)を用いて、620および665nmで蛍光発光を読み取った。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、治療的活性物質として、例えば薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物は、経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、投与されてよい。しかし、投与はまた、直腸的に、例えば座薬の形態で、または非経口的に、例えば注射液の形態で、行われてよい。
1. 成分1、2、3および4を混合し、精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥する。
3. 適切な微粉砕装置に顆粒を通す。
4. 成分5を添加し、3分間混合する;適切な圧縮機で圧縮する。
1. 成分1、2および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 成分4および5を添加し、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物を、他の成分の温かい溶融物中に溶解し、その混合物を適切な寸法のソフトゼラチンカプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
座薬塊をガラスまたは鋼鉄容器中で融解し、十分に混合して、45℃に冷却する。その後直ちに、微細粉末化した式Iの化合物を添加し、それが完全に分散するまで攪拌する。混合物を適切な寸法の座薬型に注入し、放冷する;次いで、座薬を型から取り出し個別にワックスペーパーまたは金属箔に詰める。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部分)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に合わせる。水の残量を加えて体積を1.0mlに合わせる。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
式Iの化合物を、ラクトース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物により顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にそれを代表するものとみなされるべきである。
(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:tert−ブチルN−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸(9.5g、37.8mmol)を75mlの酢酸エチルおよび10mlのDMFに溶解した。チアゾール−2−アミン(3.79g、37.8mmol、1当量)、ヒューニッヒ塩基(14.7g、19.8ml、113mmol、3当量)およびプロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50%)(36.1g、33.8ml、56.7mmol、1.5当量)を室温で滴下した。混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、乾固させた。所望のtert−ブチルN−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート(12g、収率95%)が明黄色固体として得られた、MS:m/e=334.5(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−アミノ−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
tert−ブチルN−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例1、工程1)(12g、37mmol)を100mlのMeOHに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(27.7ml、111mmol、3当量)を室温で添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次の工程で直接使用した。所望の(2RS)−2−アミノ−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(定量的収率)が灰色固体として得られた、MS:m/e=234.4(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−アミノ−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例1、工程2)(1.22g、4.51mmol)を15mlのジオキサンおよび2.5mlのDMAに溶解した。2−(ブロモメチル)−5−ヨード安息香酸メチル(CAS 1310377−56−0)(1.6g、4.51mmol、1当量)およびトリエチルアミン(2.28g、3.14ml、22.5mmol、5当量)を室温で添加した。混合物を100℃で2時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から100:0の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(870mg、収率41%)を黄色固体として得た、MS:m/e=475.9(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)(50mg、0.105mmol)およびフェニルアセチレン(16.1mg、17.3μl、0.158mmol、1.5当量)を2mlのTHFに溶解した。トリエチルアミン(16mg、22μl、0.158mmol、1.5当量)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(3.7mg、0.005mmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(2.8mg、0.01mmol、0.1当量)およびヨウ化銅(I)(0.2mg、0.001mmol、0.01当量)を添加し、混合物を60℃で2時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から100:0の勾配で溶出して精製した。所望の(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(30mg、収率63%)が明褐色固体として得られた、MS:m/e=450.0(M+H+)。
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)および3−エチニルピリジンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=451.4(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、MS:m/e=466.6(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:tert−ブチルN−[(1RS)−1−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−フルオロフェニル)酢酸およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=352.4(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
tert−ブチルN−[(1RS)−1−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例4、工程1)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=252.4(M+H+)。
工程3:(2RS)−2(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例4、工程2)および5−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチルから出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色泡として得られた、MS:m/e=446.4/448.4(M+H+)。
工程4:(2RS)−2[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例4、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=484.5(M+H+)。
(2RS)−2[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:tert−ブチルN−[(1RS)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)−2(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)酢酸およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=370.5(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
tert−ブチルN−[(1RS)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例5、工程1)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=270.5(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−アミノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例5、工程2)および5−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチルから出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色泡として得られた、MS:m/e=464.4/466.4(M+H+)。
工程4:(2RS)−2[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例5、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=502.5(M+H+)。
(2RS)−2[6−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)および(4−エチルフェニル)メタンアミン塩酸塩から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=479.6(M+H+)。
(2RS)−2[6−[2−(6−アセトアミド3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例3)および酢酸から出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、MS:m/e=508.5(M+H+)。
(2RS)−2[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルバルデヒド
1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルバルデヒド(1g、7.53mmol)を10mlのDCMに溶解した。ヒューニッヒ塩基(1.95g、 2.63ml、15.1mmol、2当量)および(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.63g、1.73ml、9.8mmol、1.3当量)を室温で滴下した。混合物を室温で70時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で抽出し、DCMで2回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望の1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルバルデヒド(1.6g、収率80%)を無色油として得た、MS:m/e=267.4(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトニトリル
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−カルバルデヒド(実施例8、工程1)(1.6g、6.02mmol)を20mlのアセトニトリルに溶解した。2−(アミノメチル)−5−ブロモ安息香酸メチル塩酸塩(1.69g、6.02mmol、1当量)、ヒューニッヒ塩基(1.95g、2.63ml、15.1mmol、2.5当量)およびトリメチルシリルシアニド(0.7g、0.96ml、7.22mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を75℃で17時間、攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトニトリル(1.66g、収率57%)を黄色固体として得た、MS:m/e=487.5/489.5(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]酢酸
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトニトリル(実施例8、工程2)(1.66g、3.4mmol)を12mlのエタノールに溶解した。KOH(2M水溶液)(8.5ml、17mmol、5当量)を室温で添加した。混合物を100℃で4時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、8mlの酢酸でpH5に中和した。混合物を水で2回、および酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。所望の(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]酢酸(1.7g、収率78%、純度80%)を明黄色泡として得た、MS:m/e=506.4/508.5(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]酢酸(実施例8、工程3)およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、MS:m/e=588.5/590.5(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトアミド(実施例8、工程4)および5−エチニルピリジン−2−アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、MS:m/e=626.7(M+H+)。
工程6:(2RS)−2[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル]アセトアミド(実施例8、工程5)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色半固体として得られた、MS:m/e=496.1(M+H+)。
N−メチル−5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボキサミド
工程1:5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボン酸
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)および5−エチニルピコリン酸から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明緑色固体として得られた、MS:m/e=495.5(M+H+)。
工程2:N−メチル−5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボキサミド
5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例9、工程1)およびメチルアミンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=508.5(M+H+)。
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
工程1:tert−ブチル4−(4−エチニルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート
4−エチニルベンズアルデヒド(400mg、3.07mmol)を15mlのDCMに溶解した。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(687mg、3.7mmol、1.2当量)およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(780mg、3.7mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を室温で16時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、DCMで2回抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望のtert−ブチル4−(4−エチニルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(670mg、収率73%)を無色油として得た、MS:m/e=301.5(M+H+)。
工程2:tert−ブチル4−[[4−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)およびtert−ブチル4−(4−エチニルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例10、工程1)から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、MS:m/e=648.9(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
tert−ブチル4−[[4−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例10、工程2)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=546.5(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−[6−[2−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例1、工程3)および4−エチニルベンズアルデヒドから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、MS:m/e=478.6(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−[(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例11、工程1)およびモルホリンから出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=549.7(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例10)および酢酸から出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=588.6(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例10)(30mg、0.05mmol)を1mlのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム(57mg、0.41mmol、8当量)およびヨードエタン(9.6mg、0.06mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を65℃で4時間攪拌した。反応混合物を水で抽出し、DCMで2回抽出した。有機層を、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から85:15の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(13mg、収率44%)を無色固体として得た、MS:m/e=576.8(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−ピリジル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例9、工程1)およびモルホリンから出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=564.6(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:tert−ブチル[(1RS)−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸から出発して、実施例1、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=382.5(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩
tert−ブチル[(1RS)−1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例15、工程1)から出発して、実施例1、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明緑色固体として得られた、MS:m/e=282.4(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(6−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド
(2RS)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩(実施例15、工程2)および2−(ブロモメチル)−5−ヨード安息香酸メチルから出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=524.4(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−(6−((6−アミノピリジン−3−イル)エチニル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(6−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例15、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色油として得られた、MS:m/e=514.6(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−((6−アミノピリジン−3−イル)エチニル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例15、工程4)(80mg、0.16mmol)を2.5mlのジクロロメタンに溶解した。BBr3(ジクロロメタン中1M)(0.62mg、0.62mmol、4当量)を室温で添加した。混合物を25℃で1時間攪拌した。反応混合物を水(56mg、3.1mmol、20当量)でクエンチし、粗生成物溶液を直接、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から80:20の勾配で溶出して精製し、所望の、(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソイソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(56mg、収率72%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=500.0(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:メチル(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート
6−ブロモイソインドリン−1−オン(CAS 675109−26−9)(1.61g、 7.58mmol、1.05当量)を32mlのTHF中に懸濁させ、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物)(318mg、7.94mmol、1.1当量)を、0〜5℃で添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで0〜5℃に冷却した。8.0mlのTHFに溶解したメチル(2RS)−2−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセテート(CAS 1368458−30−3)(2.00g、7.22mmol)を、0〜5℃で滴下した。添加完了後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間、攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:0の勾配で溶出して精製し、所望のメチル(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート(2.202g、収率75%)を黄色泡として得た、MS:m/e=408.0/410.0(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸
メチル(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート(実施例16、工程1)(2.200g、5.39mmol)を10mlのTHFおよび10mlのメタノールに溶解した。水酸化リチウム一水和物(678mg、16.2mmol、3当量)を添加し、次いで10mlの水を添加して、反応混合物を室温で2時間、攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を5%クエン酸溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。所望の(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(2.056g、収率97%)が黄色固体として得られた、MS:m/e=394.1/396.1(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例16、工程2)(2.050g、5.2mmol)およびチアゾール−2−アミン(651mg、6.5mmol、1.3当量)を13mlのDMFに溶解した。ヒューニッヒ塩基(2.81g、3.8ml、21.8mmol、4.2当量)を添加し、次いでTBTU(2g、6.24mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で4日間、攪拌した。反応混合物を水で希釈した(沈殿物が形成された)。懸濁液を0〜5℃に冷却し、30分間、攪拌した。冷懸濁液を濾過し、水および最少量の酢酸エチルで濯いだ。生成したオフホワイトの固体を、ローターバップを用いて乾燥し、次いで高真空下に置き、(2RS)−2(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(2.210g、収率89%)を得た、MS:m/e=476.0/478.0(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例16、工程3)(110mg、0.231mmol)を2.3mlのDMFに溶解し、3−エチニルピリジン(35mg、0.339mmol、1.5当量)、トリエチルアミン(72.6mg、0.10ml、0.717mmol、3.1当量)、トリフェニルホスフィン(6mg、0.023mmol、0.10当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(8mg、0.0114mmol、0.05当量)およびヨウ化銅(I)(2mg、0.0105mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を90℃で6時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで2回、逆抽出した。有機層を水で4回、ブラインで1回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をisolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から95:5の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(61mg、収率53%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=499.2(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例16、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=485.1(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例15、工程3)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=510.0(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例17、工程1)(315mg、0.619mmol)を2.0mlのDMFに溶解した。tert−ブチルジメチルクロロシラン(103mg、0.680mmol、1.1当量)を添加し、続いてイミダゾール(50mg、0.734mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間、攪拌した。追加のtert−ブチルジメチルクロロシラン(34mg、0.226mmol、0.365当量)を添加し、続いてイミダゾール(17mg、0.250mmol、0.404当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間、攪拌した。反応混合物をMTBEおよび水で抽出した。水層を、MTBEで逆抽出した。有機層を水で3回、ブラインで1回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をisolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から50:50の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(282mg、収率73%)をオフホワイトの固体として得た、MS:m/e=624.3(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例17、工程2)およびフェニルアセチレンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=598.3(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例17、工程3)(45mg、0.075mmol)を1.2mlのTHFに溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M)(79μl、0.079mmol、1.05当量)を室温で添加し、反応混合物を室温で60分間、攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で3回、ブラインで1回、洗浄した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をisolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から95:5の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(27mg、収率74%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=484.2(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−[6−[2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イルアセトアミド(実施例17、工程2)および5−エチニルピリミジン−2−アミン(CAS 857265−74−8)から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=615.5(M+H+)。
工程2:(R2S)−2−[6−[2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例18、工程1)から出発して、実施例17、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの粉末として得られた、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−[6−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−(6−ヨード−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−N−チアゾール−2−イルアセトアミド(実施例17、工程2)および2−クロロ−4−エチニルピリジン(CAS 945717−09−9)から出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=633.2(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−[6−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
((2RS)−2−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フルオロ−フェニル]−2−[6−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例19、工程1)から出発して、実施例17、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=519.1(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例16、工程2)およびピリジン−2−アミン(CAS 504−29−0)から出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=470.2/472.2(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例20、工程1)および5−エチニルピリジン−2−アミン(CAS 82454−61−3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=508.4(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例20、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=494.4(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:メチル(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセテート
(2RS)−2−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート(CAS 1368458−30−3)および6−ブロモ−7−メチル−イソインドリン−1−オン(CAS 1427394−72−6)から出発して、実施例16、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、MS:m/e=422.0/424.0(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸
メチル(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセテート(実施例21、工程1)から出発して、実施例16、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=408.0/410.0(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例21、工程2)およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=490.0/492.0(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例21、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミン(CAS 82454−61−3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=528.3(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例21、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=514.2(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例21、工程2)およびピリジン−2−アミン(CAS 504−29−0)から出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=484.2/486.2(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例22、工程1)および5−エチニルピリジン−2−アミン(CAS 82454−61−3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=522.2(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例22、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=508.2(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:メチル(2RS)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート
メチル−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(CAS 26939−01−5)(1.14g、5.31mmol)を20mlのα,α,α−トリフルオロトルエン(CAS 98−08−08)に溶解した。N−ブロモコハク酸イミド(1.13g、6.37mmol、1.2当量)を添加し、続いて2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)(88mg、0.536mmol、0.10当量)を添加した。反応混合物を110℃で90分間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、isolute(登録商標)に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、酢酸エチル:ヘプタン0:100から20:80の勾配で溶出して精製し、所望のメチル(2RS)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート(1.367mg、収率88%)を明黄色油として得た、MS:m/e=293.1/295.1(M+H+)。
工程2:メチル(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート
メチル(2RS)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート(実施例23、工程1)および6−ブロモイソインドリン−1−オン(CAS 675109−26−9)から出発して、実施例16、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色泡として得られた、MS:m/e=424.0/425.9(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸
メチル(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)アセテート(実施例23、工程2)から出発して、実施例16、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=409.9/411.9(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例23、工程3)およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=492.0/494.0(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例23、工程4)および5−エチニルピリジン−2−アミン(CAS 82454−61−3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=530.2/532.2(M+H+)。
工程6:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例23、工程5)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=516.2/518.2(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:tert−ブチルN−[(1RS)−1−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート
(2RS)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−メトキシフェニル)酢酸(CAS 179417−69−7)およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=364.3(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
tert−ブチルN−[(1RS)−1−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]カルバメート(実施例24、工程1)(190mg、0.523mmol)を2mlのジクロロメタンに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(1.31ml、5.23mmol、10当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、直接次の工程で使用した。所望の(2RS)−2−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(定量的収率)が白色固体として得られた、MS:m/e=264.3(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−アミノ−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例24、工程2)(160mg、0.534mmol)を3mlのDMFに溶解し、5−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチル(CAS 79670−17−0)(197mg、0.640mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(270mg、0.37ml、2.67mmol、5当量)を室温で添加した。反応混合物を80℃で16時間、攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上、ジクロロメタン:メタノール100:0から90:10の勾配で溶出して精製し、所望の(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(140mg、収率57%)を明黄色固体として得た、MS:m/e=458.3/460.3(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例24、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミン(CAS 82454−61−3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=496.5(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例24、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=482.4(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)アセトニトリル
3−メトキシピコリンアルデヒドおよび2−(アミノメチル)−5−ブロモ安息香酸メチル塩酸塩から出発して、実施例8、工程2に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明赤色固体として得られた、MS:m/e=357.9/359.9(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)酢酸ナトリウム
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)アセトニトリル(実施例25、工程1)から出発し、水酸化カリウムの替りに水酸化ナトリウムを用いることにより、実施例8、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が黄色固体として得られた、MS:m/e=376.9/378.9(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)酢酸ナトリウム(実施例25、工程2)およびチアゾール−2−アミンから出発して、実施例16、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた、MS:m/e=458.9/460.9(M+H+)。
工程4:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例25、工程3)および5−エチニルピリジン−2−アミン(CAS 82454−61−3)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=495.1(M+H+)。
工程5:(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−メトキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例25、工程4)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用い、かつ逆相クロマトグラフィー(C18カラム、水中10%から90%のアセトニトリル水溶液+0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製することにより、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=481.3(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[7−フルオロ−1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:3−ブロモ−6−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル
3−ブロモ−2−フルオロ−6−メチル安息香酸エチルから出発して、溶媒として酢酸メチルを用いることにより、実施例23、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が無色油として得られた。
工程2:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩(実施例15、工程2)および3−ブロモ−6−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(実施例26、工程1)から出発して、実施例1、工程3に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=494.1/496.1(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[7−フルオロ−1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例26、工程2)および3−エチニルピリジンから出発して、実施例1、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=503.2(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例16、工程3)および4−エチニルベンズアルデヒド(CAS 63697−96−1)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明褐色固体として得られた、MS:m/e=526.3(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例27、工程1)およびモルホリンから出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、MS:m/e=597.4(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例27、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=583.4(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例27、工程1)およびピペリジン−4−オール(CAS 5382−16−1)から出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色泡として得られた、MS:m/e=611.5(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例28、工程1)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=597.4(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:tert−ブチル4−[[4−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
(2RS)−2(6−ブロモ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例16、工程3)およびtert−ブチル4−[(4−エチニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例10、工程1)から出発して、実施例16、工程4に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオフホワイトの泡として得られた、MS:m/e=696.7(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
tert−ブチル4−[[4−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例29、工程1)(248mg、0.356mmol)を9mlのメタノールと混合した。HCl(ジオキサン中4N)(891μl、3.56mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間、攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、ジクロロメタン:メタノール(9:1)混合物で3回抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、所望の(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(定量的収率)をオフホワイトの泡として得た、MS:m/e=596.5(M+H+)。
工程3:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例29、工程2)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=582.4(M+H+)。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例27、工程1)および1−メチルピペラジン(CAS 109−01−3)から出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物がオレンジ色固体として得られた、MS:m/e=610.4(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例30、工程1)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=596.3(M+H+)。
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−[6−[2−(4−ホルミルフェニル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例27、工程1)および1−エチルピペラジン(CAS 5308−25−8)から出発して、実施例10、工程1に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が明黄色固体として得られた、MS:m/e=624.4(M+H+)。
工程2:(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例31、工程1)から出発して、実施例15、工程5に記述のものと類似の化学作用を用いて、標題化合物が白色固体として得られた、MS:m/e=610.3(M+H+)。
2 Ciardiello,F.、およびTortora,G.(2008)、EGFR antagonists in cancer treatment、The New England journal of medicine 358,1160〜1174
3 Paez,J.ら(2004)、EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy、Science(New York,NY 304,1497〜1500
4 Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA、Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer、Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169〜81
5 Thress,K.S.ら、Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non−small cell lung cancer harboring EGFR T790M、Nat. Med. 21,560〜562 (2015)
6 Wangら、EGFR C797S mutation mediates resistance to third−generation inhibitors in T790M−positive non−small cell lung cancer、J Hematol Oncol. 2016; 9: 59
7 Yangら、Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third−Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non−Small Cell Lung Cancer Patients、Clinical Cancer Research、DOI: 10.1158/1078−0432.CCR−17−2310
8 Jiaら、Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant−selective allosteric inhibitors、June 2016、Nature 534、129〜132
9 国際公開第2009158369号
10 国際公開第2016183534号
11 Biochem. Pharmacol.(1973)22:3099
Claims (16)
- 式I
式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cは、ヘテロアリールであり、
R1は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2は、互いに独立して、
i)−(CH2)k−N(R4,R5)、
ii)−(C=O)−N(R4,R5)、
iii)ハロゲン、
iv)−NH−(C=O)−C1−6−アルキル、および
v)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R3は、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4は、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R5は、互いに独立して、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、および
iii)−(C=O)−C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルは任意選択で、R6によって置換され、
R6は、互いに独立して、
i)−OH、
ii)C1−6−アルキル、および
iii)−(C=O)−C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
kは0、1または2であり、
nは0、1、2または3であり;
mは0、1または2であり、
pは0または1である;
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式中、
Aが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Bが、アリールまたはヘテロアリールであり、
Cが、ヘテロアリールであり、
R1が、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R2が、互いに独立して、
i)−(CH2)k−N(R4,R5)、
ii)−(C=O)−N(R4,R5)、
iii)−NH−(C=O)−C1−6−アルキル、および
iv)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R3が、互いに独立して、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、および
viii)ヒドロキシ、
から成る群から選択され;
R4が、互いに独立して、
i)H、および
ii)C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
R5が、互いに独立して、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、および
iii)−(C=O)−C1−6−アルキル、
から成る群から選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているNと共にヘテロシクリルを形成し、
kが0、1または2であり、
nが0、1、2または3であり;
mが0、1または2であり、
pが0または1である、
請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Aが、アリール、特にフェニルである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、アリール、特にフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Bが、ヘテロアリール、特にピリジニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cが、ヘテロアリール、特にチアゾリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが0、1または2、特に0または2、より特に2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mが1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、−(C=O)−モルホリニル、−(C=O)N(H,CH3)、−CH2−(4−メチルピペラジニル)、−CH2−(4−アセチルピペラジニル)、−CH2−(4−エチルピペラジニル)、−CH2−(4−ヒドロキシ−ピペラジニル)、−CH2−(モルホリニル)、−CH2NH2、−CH2−ピペラジニル、Cl、−N(H,C=OCH3)、または−NH2、特に−(C=O)−モルホリニル、−(C=O)N(H,CH3)、−CH2−(4−アセチルピペラジニル)、−CH2−(4−エチルピペラジニル)、−CH2−(モルホリニル)、−CH2−NH2、−CH2−ピペラジニル、−N(H,(C=O)CH3)または−NH2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−[2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−[7−フルオロ−1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−(2−フェニルエチニル)イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−(3−ピリジル)エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[1−オキソ−6−[2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチニル]イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アセトアミド−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミドトリフルオロアセテート、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−メチル−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−(モルホリノメチル)フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[4−[(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−[6−(モルホリン−4−カルボニル)−3−ピリジル]エチニル]−1−オキソ−イソインドリン−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、および
N−メチル−5−[2−[3−オキソ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]イソインドリン−5−イル]エチニル]ピリジン−2−カルボキサミド
から成る群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 治療的活性物質としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療および/または予防措置における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療および/または予防措置のための医薬の製造における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される補助物質を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療および/または予防措置のための方法。
- がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているEGFR活性化変異を有する患者の治療および/または予防処置において、前記患者におけるEGFR活性化変異状態を判定すること、および、次いで、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、医薬としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (7)
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---|---|---|---|
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