JP2023507311A - Ｅｇｆｒ阻害剤 - Google Patents

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デーヴィッド スティーブン ヘウィングス，
ゲオルク ジェスキー，
ベルント クーン，
イヴォン アリス ナーゲル，
アントニオ リッチ，
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エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物TIFF2023507311000056.tif96170［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書及び特許請求の範囲において記載される通りである］を提供する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体の選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
Figure 2023507311000002
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）フルオロ、及び
ｉｉ）クロロ
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）フルオロ
から選択され；
Ｒ３はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１－６アルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；且つ
Ｒ５は、
ｉ）ヒドロキシ、及び
ｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル
から選択される］；
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；２（２）：１２７－３７）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くの種類のヒトがん、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８）．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８，１１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者の一部では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ３０４，１４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異体選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性突然変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０－５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによってさらに報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす追加の突然変異は、Ｙａｎｇによって説明されている（例えば、Ｌ７１８Ｑ）（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕら（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ａｎｄ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８；１－３２）は、ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性突然変異の標的化に関する総説で報告している。
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とするなど、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
最近の研究では、意図的にアロステリック部位を標的にすることにより、変異体選択的阻害剤が得られる可能性が示唆されている（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊｕｎｅ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ５３４，１２９－１３２）。
がんの治療的及び／又は予防的処置に有用である、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体、特にＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体を特異的に阻害する選択的分子の生成がまさに必要とされている。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体、特にＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体に対する改善されたＥＧＦＲ効力及び選択性、並びに改善された物理化学的特性を有する。
用語「Ｃ１－６－アルキル」とは、１～６個の炭素原子、特に１～３個の炭素原子からなる一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を表す。Ｃ１－６－アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びペンチルが挙げられる。特定のＣ１－６－アルキル基は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。より具体的な例はメチルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を表す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共通に有する２つの環からなるものを意味する。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。特に特定のヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニル、及びアゼパニルである。
用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
用語「ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキルアルキル」とは、Ｃ１－６－アルキルアルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置換されたＣ１－６－アルキルアルキル基を表す。ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルが挙げられる。特定の例は、ヒドロキシメチルである。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する式（Ｉ）の化合物の塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩であり、より詳細には本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
本発明の具体的な実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物［式中、
Ｒ１は、
ｉ）フルオロ、及び
ｉｉ）クロロ
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）フルオロ
から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、メチルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
ｉ）ピペリジニル、
ｉｉ）ピロリジニル、及び
ｉｉｉ）アゼパニル
から選択される）；
Ｒ５は、
ｉ）ヒドロキシ、及び
ｉｉ）ヒドロキシメチル
から選択される］；
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる具体的な実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物［式中、
Ｒ１はフルオロであり；
Ｒ２は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）フルオロ
から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
ｉ）ピペリジニル、
ｉｉ）ピロリジニル、及び
ｉｉｉ）アゼパニル
から選択される）；
Ｒ５は、
ｉ）ヒドロキシ、及び
ｉｉ）ヒドロキシメチル
から選択される］；
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の具体的な実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物［式中、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
ｉ）ピペリジニル、
ｉｉ）ピロリジニル、及び
ｉｉｉ）アゼパニル
から選択される）］を提供する。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物［ここで、該化合物は、
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－クロロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－１－オキソ－６－［４－［３－（ピロリジン－１－イルメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［（４ＲＳ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－イル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
（２ＲＳ）－２－［４，７－ジフルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
から選択される］；
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
したがって、本発明はまた、式（Ｂ１）の化合物のカップリングを含む、本発明による化合物の調製のための方法に関する。
したがって、本発明はまた、式（Ｂ１）の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023507311000003
を、式（Ｂ２）の化合物
Figure 2023507311000004
と、塩基及びカップリング剤の存在下で反応させることを含む、本発明による化合物の調製のための方法に関する。
反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えばＤＭＦであり得る。
反応において、塩基は、例えば、ヒューニッヒ塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン又はジエチルアミンであり得る。好都合には、塩基はヒューニッヒ塩基である。
反応において、カップリング剤は、例えば、ＨＡＴＵであり得る。
反応のための好都合な条件は、約５℃から約６０℃の間、特に約１０℃から約５０℃の間、より具体的には約１５℃から約４０℃の間であり得る。
反応の好ましい条件は、ＤＭＦ中のヒューニッヒ塩基とＨＡＴＵを約２５℃で約１時間から約４８時間、特に約１時間から約１６時間使用することである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に表示されているものに限定されないが、出発物質及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
Figure 2023507311000005
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、予め調製されたアミノエステル１を、式２の適切に置換されたブロモメチルベンゾエートで環化して、所望のイソインドリンエステル３を生成することによって得ることができる。３を式４の適切な置換ボロン酸エステルと鈴木カップリングすると、式５の所望の化合物が得られる。エステル５の鹸化とＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いた２－アミノチアゾール６とのアミドカップリングにより、所望のイソインドリンが得られる。
一般的に言えば、式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される工程の順序、及びさらなる官能化もまた、所定の場合に修正することができる。
その調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉの化合物並びに全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供し得ることが理解されるであろう。
本発明の特定の実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む薬学的組成物に関する。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び／又は予防的処置のための方法に関する。
本発明のある特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療的及び／又は予防的処置であって、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、治療的及び／又は予防的処置における医薬としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ変異のＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者の治療的及び／又は予防的処置であって、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、治療的及び／又は予防的処置における医薬としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検出キットｖ２．０で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療的及び／又は予防的処置であって、前記患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、治療的及び／又は予防的処置における医薬としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、特に、以下のものに関する：
治療的活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物；
がんの治療又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物；
非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物；
がんの治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
非小細胞肺がんの治療又は予防のための、がんの治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
がんの治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用；
非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用；
がんの治療又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
さらに、本発明は、適用可能な場合は、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心のそれぞれは、独立して２つの光学異性体を生成し、混合物中及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示される方法論を適切に修正することにより、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなどの当技術分野で周知の方法で行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体に対して行うことができる。
また、本発明の一実施態様は、記載される方法のいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
アッセイ手順
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、有用な薬理学的性質を有する。該化合物を、以下に示す試験に従って検討した。
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ（Ｐｈｏｓｐｈｏ ＥＧＦＲ）ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
プロトコル
プレートが、１２．５ｎｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２０，０００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次にプレートを凍結し、－８０℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６の信号の正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
結果を表１に示す。
Figure 2023507311000006
Figure 2023507311000007
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、（例えば、薬学的製剤の形態で）医薬として使用することができる。本発明の薬学的調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁液の形態）、経鼻投与（例えば、点鼻薬の形態）、直腸投与（例えば、座剤の形態）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形態）などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、又は眼内など非経口的に（例えば、滅菌注射用溶液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液又は局所製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのようなアジュバントとして使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオールなどが挙げられる。
液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び添加物である。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。本発明の薬学的調製物はさらに、他の治療上有用な物質を含むことができる。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
薬学的組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される塩は、治療的活性物質として、例えば、薬学的調製物の形態で使用することができる。薬学的調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオールなどである。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤などの、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。本発明の薬学的調製物はさらに、他の治療上有用な物質を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明により提供され、その製造方法は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
投与量は、広範囲内で変化させることができ、当然、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の対応する量で１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回用量又は分割用量で投与することができ、さらに、必要であると判明した場合、上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。薬学的調製物は、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を都合よく含有する。本発明による組成物の例は以下のとおりである：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される：
Figure 2023507311000008
製造手順
１． 成分１、２、３、及び４を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４． 成分５を添加して３分間混合し、適当な押圧機で圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2023507311000009
製造手順
１． 成分１、２、及び３を適当なミキサーで３０分間混ぜる。
２． 成分４及び５を添加して３分間混合する。
３． 適切なカプセル剤に充填する。
式（Ｉ）の化合物、ラクトース、及びコーンスターチを、先ずミキサー中で混合し、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてよく混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
実施例Ｂ－２
次の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
Figure 2023507311000010
Figure 2023507311000011
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適当なサイズの軟ゼラチンカプセル剤に充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
次の組成の坐剤を製造する：
Figure 2023507311000012
製造手順
坐剤練剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに式（Ｉ）の微粉末化合物を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する；
Figure 2023507311000013
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を添加し、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する：
Figure 2023507311000014
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒にステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤を混合し、サシェ剤に充填する。
実施例
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
実施例１
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－クロロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000015
工程１：エチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－アセテート
Figure 2023507311000016
２００ｍｌの１，４－ジオキサン中に溶解したエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（２０．０ｇ、１０２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（２２．８５ｇ、２０５．９４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を５時間８０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル２：１～酢酸エチル：エタノール１０：１の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－アセテート（定量的収率）を淡褐色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程２：エチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシイミノ－アセテート
Figure 2023507311000017
１４５ｍｌのエタノール中に溶解したエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－アセテート（実施例１、工程１）（１７．５ｇ、８４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．４２ｇ、９２．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸ナトリウム（１３．７９ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。反応混合物を３．５時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で抽出し、エタノール／ＴＨＦ／酢酸エチル１：１：８の混合物で５回抽出した。有機層を濃縮乾固した。所望のエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシイミノ－アセテート（１５ｇ、収率８０％）を、黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ＋））。これを次の工程で直接使用した。
工程３：エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000018
２２５ｍｌのエタノール及び１２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解したエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシイミノ－アセテート（実施例１、工程２）（１５．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、１当量、１０％）を室温で加えた。混合物をＨ２により２４時間４５℃にて水素付加（ｈｙｄｏｇｅｎａｔｅｄ）した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。所望のエチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（定量的収率）を、褐色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋））。これを次の工程で直接使用した。
工程４：エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩
Figure 2023507311000019
エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１、工程３）（１５．０ｇ、８２．７９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３００ｍｌ、１２００ｍｍｏｌ、１４．５当量、２．５ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を、２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を２５℃未満で真空下で濃縮して、残渣を褐色油状物として得た。１５０ｍｌのアセトニトリルを残渣に加え、沈殿した黄色固体を回収し、２５℃未満の真空下で乾燥して、所望のエチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（定量的収率）を黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程５：エチル２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－ヨード－ベンゾエート
Figure 2023507311000020
３－クロロ－５－ヨード－２－エチル－ベンゾエート（５７．３ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのテトラクロロエチレン中に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４６．９ｇ、２６５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡＩＢＮ（１３．４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル１：０～１０：１の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５６ｇ、収率７６％）をピンク色の固体として得た。
工程６：エチル（２ＲＳ）－２－（４－クロロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000021
エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（実施例１、工程４）（１２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１当量）を、１２０ｍｌのジオキサン及び２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。エチル２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－ヨード－ベンゾエート（実施例１、工程５）（１９．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間、及び６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４．５ｇ、収率５５％）をライトレッドの固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程７：［３－（４－ブロモフェニル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メタノール
Figure 2023507311000022
３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ１９８００５４－３９－４）（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、混合物を０－５℃に冷却した。ボラン－硫化メチル錯体（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．０ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を０－５℃で滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。１０ｍｌのメタノールを滴下して加え、混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出し、ＴＢＭＥで３回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、所望の生成物（４７８ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．９（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程８：３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド
Figure 2023507311000023
［３－（４－ブロモフェニル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メタノール（実施例１、工程７）（４７８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１１ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、混合物を０－５℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を０－５℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。４０ｍｌのジエチルエーテルを加え、混合物を濾過した。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、所望の生成物（４３０ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得た。
工程９：［１－［［３－（４－ブロモフェニル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール
Figure 2023507311000024
３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（実施例１、工程８）（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を８ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。ピペリジン－４－イルメタノール（２２５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール＋１％アンモニア１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４９５ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程１０：［１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール
Figure 2023507311000025
［１－［［３－（４－ブロモフェニル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例１、工程９）（２９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、７ｍｌのジオキサン中に溶解した。酢酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１１当量）を加え、反応混合物を９０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するアミノシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物（２８６ｍｇ、収率７９％）を褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程１１：エチル（２ＲＳ）－２－［４－クロロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000026
エチル（２ＲＳ）－２－（４－クロロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１、工程６）（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び［１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例１、工程１０）（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．５ｍｌのＴＨＦ及び０．２５ｍｌの水中に溶解した。炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物（５３ｍｇ、収率４４％）を褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２９．３（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程１２：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－クロロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000027
エチル（２ＲＳ）－２－［４－クロロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１、工程１１）（５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのエタノール中に溶解した。ＬｉＯＨ（水中１Ｍ）（０．１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、残渣を１ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。チアゾール－２－アミン（９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヒューニッヒ塩基（０．０５８ｍｌ、０．３３４ｍｍｏｌ、４当量）、及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：メタノール１００：０～８０：２０の勾配で溶出するアミン修飾シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、収率３５％）を褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８３．３（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例２
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000028
工程１：メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－ベンゾエート
Figure 2023507311000029
メチル５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（ＣＡＳ２０９０４２４－２０－５、５．９１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトリフルオロトルエン中に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．２６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＡＩＢＮ（３９３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００～５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－ベンゾエート（７．２９ｇ、収率９４％）を淡黄色液体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．８（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程２：エチル（２ＲＳ）－２－（６－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000030
エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（実施例１、工程４）（４．１５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）を、３５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－ベンゾエート（実施例２、工程１）（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．７ｍｌ、７６．７ｍｍｏｌ、５当量）を、室温で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のエチル（２ＲＳ）－２－（６－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（２．６ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．１／４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程３：［２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－７－フルオロ－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］ボロン酸
Figure 2023507311000031
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－（６－ブロモ－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２、工程２）から出発して、実施例１、工程１０に記載されたものと同様の化学を用いて、白色固体として得た。
工程４：エチル（２ＲＳ）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000032
標題化合物を、［２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－７－フルオロ－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］ボロン酸（実施例２、工程３）及び［１－［［３－（４－ブロモフェニル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例１、工程９）から出発して、実施例１、工程１１に記載されたものと同様の化学を用いて、褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程５：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000033
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２、工程４）及びチアゾール－２－アミンから出発して、実施例１、工程１２に記載されたものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６７．４（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例３
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000034
工程１：１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジエトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン
Figure 2023507311000035
３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（実施例１、工程８）（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を７ｍｌのトルエン中に溶解した。オルトギ酸トリエチル（０．１２ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、所望の生成物（２０４ｍｇ、収率７３％）を淡黄色油状物として得た。
工程２：エチル（２ＲＳ）－２－［６－［４－［３－（ジエトキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000036
標題化合物を、［２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－７－フルオロ－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］ボロン酸（実施例２、工程３）及び１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジエトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（実施例３、工程１）から出発して、実施例１、工程１１に記載されたものと同様の化学を用いて、褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８．４（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程３：（２ＲＳ）－２－［６－［４－［３－（ジエトキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000037
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－［６－［４－［３－（ジエトキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例３、工程２）及びチアゾール－２－アミンから出発して、実施例１、工程１２に記載されたものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４２．４（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程４：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000038
（２ＲＳ）－２－［６－［４－［３－（ジエトキシメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例３、工程３）（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトン中に溶解し、ＨＣｌ（水中３７％）（０．０１３ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、所望の生成物（定量的収率）を淡褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程５：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000039
標題化合物を、（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例３、工程４）及びジメチルアミンから出発して、実施例１、工程９に記載されたものと同様の化学を用いて、白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例４
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000040
工程１：エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］アセテート
Figure 2023507311000041
標題化合物を、［２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－７－フルオロ－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］ボロン酸（実施例２、工程３）及び３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒド（実施例１、工程３）から出発して、実施例１、工程１１に記載されたものと同様の化学を用いて、オレンジ色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程２：エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］アセテート
Figure 2023507311000042
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］アセテート（実施例４、工程１）及びピペリジン－４－オールから出発して、実施例１、工程９に記載されたものと同様の化学を用いて、黄色ロウ様固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．４（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程３：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000043
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］アセテート（実施例４、工程１）及びチアゾール－２－アミンから出発して、実施例１、工程１２に記載されたものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例５
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－１－オキソ－６－［４－［３－（ピロリジン－１－イルメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000044
標題化合物を、（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例３、工程４）及びピロリジンから出発して、実施例１、工程９に記載されたものと同様の化学を用いて、白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例６
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［（４ＲＳ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－イル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000045
標題化合物を、（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－（３－ホルミル－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例３、工程４）及びアゼパン－４－オールから出発して、実施例１、工程９に記載されたものと同様の化学を用いて、白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６７．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例７
（２ＲＳ）－２－［４，７－ジフルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000046
工程１：２－フルオロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロ安息香酸
Figure 2023507311000047
６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ安息香酸（１．２８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの硫酸中に溶解した。Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．５９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾別した。固体を乾燥させて、所望の生成物（２．１５ｇ、定量的収量）を淡黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．１（Ｍ－Ｈ＋）。
工程２：メチル２－フルオロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロベンゾエート
Figure 2023507311000048
２－フルオロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロ安息香酸（実施例７、工程１）（２．１５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．２当量）及びヨードメタン（１．０３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、ＴＢＭＥで２回抽出した。有機層を水及び１０％塩化リチウム溶液で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、所望のメチル２－フルオロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロベンゾエート（２．３２ｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：メチル３－アミノ－６－フルオロ－５－ヨード－２－メチルベンゾエート
Figure 2023507311000049
メチル２－フルオロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロベンゾエート（実施例７、工程２）（２．３２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノール及び２５ｍｌの水中に溶解した。塩化アンモニウム（３．６７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１０当量）及び鉄（３．０６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、８当量）を室温で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、所望のメチル３－アミノ－６－フルオロ－５－ヨード－２－メチルベンゾエート（２．２２ｇ、定量的収率）を黄色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程４：メチル２，５－ジフルオロ－３－ヨード－６－メチル－ベンゾエート
Figure 2023507311000050
メチル３－アミノ－６－フルオロ－５－ヨード－２－メチルベンゾエート（実施例７、工程３）（２．２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエン中に溶解した。テトラフルオロほう酸ニトロソニウム（１．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加え、室温で氷冷下に置いた。混合物を室温で１０分間撹拌し、１１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０～８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．３６ｇ、収率４３％）を黄色油状物として得た。
工程５：メチル２－（ブロモメチル）－３，６－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゾエート
Figure 2023507311000051
標題化合物を、メチル２，５－ジフルオロ－３－ヨード－６－メチル－ベンゾエート（実施例７、工程４）から出発して、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程６：エチル（２ＲＳ）－２－（４，７－ジフルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000052
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（実施例１、工程４）及びメチル２－（ブロモメチル）－３，６－ジフルオロ－５－ヨード－ベンゾエート（実施例７、工程５）から出発して、実施例２、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、褐色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程７：エチル（２ＲＳ）－２－［４，７－ジフルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
Figure 2023507311000053
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－（４，７－ジフルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例７、工程６）及び［１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例１、工程１０）から出発して、実施例１、工程１１に記載されたものと同様の化学を用いて、白色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３１．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
工程８：（２ＲＳ）－２－［４，７－ジフルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
Figure 2023507311000054
標題化合物を、エチル（２ＲＳ）－２－［４，７－ジフルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例７、工程７）及びチアゾール－２－アミンから出発して、実施例１、工程１２に記載されたものと同様の化学を用いて、白色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８５．５（Ｍ＋Ｈ＋））。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023507311000055
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）フルオロ、及び
    ｉｉ）クロロ
    から選択され；
    Ｒ２は、
    ｉ）Ｈ、及び
    ｉｉ）フルオロ
    から選択され；
    Ｒ３はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ４はＣ１－６アルキルであり；
    又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；且つ
    Ｒ５は、
    ｉ）ヒドロキシ、及び
    ｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル
    から選択される］；
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［式中、
    Ｒ３及びＲ４は、メチルであり；
    又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
    ｉ）ピペリジニル、
    ｉｉ）ピロリジニル、及び
    ｉｉｉ）アゼパニル
    から選択される）；且つ
    Ｒ５は、
    ｉ）ヒドロキシ、及び
    ｉｉ）ヒドロキシメチル
    から選択される］；
    又はその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物［式中、
    Ｒ１はフルオロであり；
    Ｒ２は、
    ｉ）Ｈ、及び
    ｉｉ）フルオロ
    から選択され；
    Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
    ｉ）ピペリジニル、
    ｉｉ）ピロリジニル、及び
    ｉｉｉ）アゼパニル
    から選択される）；且つ
    Ｒ５は、
    ｉ）ヒドロキシ、及び
    ｉｉ）ヒドロキシメチル
    から選択される］；
    又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がフルオロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２がＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ５で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
    ｉ）ピペリジニル、
    ｉｉ）ピロリジニル、及び
    ｉｉｉ）アゼパニル
    から選択される）、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. （２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－クロロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
    （２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
    （２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
    （２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
    （２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－１－オキソ－６－［４－［３－（ピロリジン－１－イルメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
    （２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［４－フルオロ－６－［４－［３－［［（４ＲＳ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－イル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
    （２ＲＳ）－２－［４，７－ジフルオロ－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物；
    又はその薬学的に許容される塩。
  8. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
  10. がんの治療又は予防における使用のための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. がんの治療又は予防のための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  13. 非小細胞肺がんの治療又は予防のための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. がんの治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. がんの治療又は予防のための方法であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  17. 非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  18. 本明細書に記載された発明。
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