JP2020502246A - 2−ベンゾピラジニル−n−ヘテロアリール−2−フェニル−アセトアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[上式中、
R1は、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R2は、
i)アミノ、
ii)(R3)kで置換されたアリール、
iii)C1−6−アルキル、
iv)C1−6−アルコキシ、
v)(R5)pで置換されたC2−6−アルキニル、
vi)シアノ、
vii)ハロゲン、
viii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
ix)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
x)(R4)lで置換されたヘテロアリール、
xi)(R7)rで置換されたヘテロシクリル及び
xii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R3は、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
viii)(R8)sで置換されたヘテロシクリル、及び
ix)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R5は、
i)(R6)qで置換されたヘテロアリール、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
R6は、
i)アミノ、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
R7は、
i)アミノ、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
R8は、
i)アミノ、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
Hetはヘテロアリールであり;
kは0、1、2又は3であり;
lは0、1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;
mは0、1又は2であり;
pは0、1又は2であり;
qは0、1又は2であり;
rは0、1又は2であり;
sは0、1又は2である]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R2が、
i)アミノ、
ii)(R3)kで置換されたアリール、
iii)C1−6−アルキル、
iv)C1−6−アルコキシ、
v)シアノ、
vi)ハロゲン、
vii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
viii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
ix)(R4)lを含むヘテロアリール、及び
x)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R3が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R5が、
i)水素、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
Hetがヘテロアリールであり;
kが0、1、2又は3であり;
lが0、1又は2であり;
nが0、1、2又は3であり;
mが0、1又は2である、ここに記載された、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
R1が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R2が、
i)アミノ、
ii)(R3)kで置換されたアリール、
iii)C1−6−アルキル、
iv)C1−6−アルコキシ、
v)シアノ、
vi)ハロゲン、
vii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
viii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
ix)(R4)lを含むヘテロアリール、及び
x)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R3が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
Hetがヘテロアリールであり;
kが0、1、2又は3であり;
lが0、1又は2であり;
nが0、1、2又は3であり;
mが0、1又は2である、ここに記載された、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
i)アミノ、
ii)(R3)kで置換されたアリール、
iii)C1−6−アルキル、
iv)C1−6−アルコキシ、
v)(R5)pで置換されたC2−6−アルキニル、
vi)シアノ、
vii)ハロゲン、
viii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
ix)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
x)(R4)lで置換されたヘテロアリール、
xi)(R7)rで置換されたヘテロシクリル、及び
xii)ヒドロキシ
からなる群から選択され、かつR3、R4、R5、R7、k、l、t及びrがここに定義された通りである、ここに記載された、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群から選択され、かつR3、R4、k及びlがここに定義された通りである、ここに記載された、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
[上式中、R2a及びR2bの一つは(R3)kで置換されたアリール又は(R4)lで置換されたヘテロアリールであり、他の一つは、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群から選択され、かつR3、R4、k及びlがここに定義された通りである]。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(6−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(7−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−イル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]インダゾール−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[7−クロロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩、
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−フェニル−2−[6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩、
2−(3−フルオロフェニル)−2−[6−[2−(3−ピリジル)エチニル]インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−アミノインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−ヒドロキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(7−モルホリノインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、及び
2RS)−2−[7−フルオロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
からなる群から選択される、ここに記載された、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−イル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
2−(6−アミノインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−ヒドロキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、及び
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
又はその薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される、ここに記載された式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
式Iの化合物とそれらの薬学的に許容可能な塩は価値ある薬理学的性質を有する。化合物を以下に示す試験に従って調べた。
[細胞株と培地]
H1975細胞株を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(Manassas,VA,USA)から取得した。10%ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco)を補填した0.3mg/mlグルタミン、100IU/mlペニシリン、及び100mg/mlストレプトマイシン(Gibco)を含むフェノールレッド不含の完全培地RPMI 1640中、細胞を37℃、5%CO2に維持した。化合物を、0.3mg/mlグルタミン、100IU/mlペニシリン、及び100mg/mlストレプトマイシン(Gibco)を含むフェノールレッド不含の飢餓培地RPMI 1640培地中に希釈した。
細胞を、8μlの完全培地/ウェルを使用して384ウェル白色プレート(8000細胞/ウェル)中で一晩培養した。細胞を20μlの飢餓培地で2回洗浄した。組織上のプレートを軽くたたくことによって培地を除去し、続いて8μlの新鮮な飢餓培地/ウェルを添加した。ついで、飢餓培地中に半対数希釈系列の化合物又はDMSOを含む4μl/ウェルの3×化合物溶液を細胞に添加した。37℃、5%CO2において6時間後、化合物混合物に4μl/ウェルの補填溶解緩衝液を添加することによって細胞を溶解させ、続いて振盪しながら室温において30分間インキュベートした。溶解物を−20℃で一晩保存した。翌日プレートを解凍し、検出緩衝液で調製した2μlの抗ホスホEGFRクリプテート及び2μlの抗ホスホEGFR−d2抗体溶液を加えた。ついでプレートを室温において少なくとも4時間インキュベートした後、PHERAstar FXプレートリーダー(BMG Labtech)を使用して620及び665nmでの蛍光発光を読み取った。
式Iの化合物と薬学的に許容可能な塩は治療的に活性な物質として、例えば薬学的製剤の形態で使用することができる。薬学的製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されうる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で、直腸内に、あるいは例えば注射液の形態で、非経口的に、行うこともできる。
1. 成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2. 顆粒を50℃において乾燥させる。
3. 顆粒を適切な製粉装置に通す。
4. 成分5を加えて3分間混合する;適切なプレスで圧縮する。
1. 成分1、2及び3を適当なミキサー中で30分間混合する。
2. 成分4及び5を加え、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物、乳糖及びコーンスターチを最初にミキサーで、ついで粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻す;タルクをそれに添加し、十分に混合する。混合物を機械により適当なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセル中に充填する。
式Iの化合物を他の成分の温融解物に溶解させ、混合物を適当なサイズの軟ゼラチンカプセル中に充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
坐剤の塊をガラス製又は鋼製の容器において溶融し、十分に混合し、45℃に冷却する。その後、式Iの微粉末化合物をそれに添加し、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適当なサイズの坐剤型に注ぎ入れ、放冷する;次に坐剤を型から取り出し、個々にワックス紙又は金属箔で包装する。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。pHを酢酸で5.0に調整する。残りの量の水を添加することによって容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式Iの化合物を乳糖、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、小袋に充填する。
次の実施例は本発明の例証のために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にそれらを代表するものとして考慮されるべきである。
(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−酢酸メチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液)(175mg、4.37mmol、1当量)を10mlのTHFに懸濁させ、混合物を−10〜−15℃に冷却した。10mlのTHFに溶解させた1H−インダゾール(516mg、4.37mmol、1当量)を−10℃〜−15℃において滴下して加えた。混合物を室温において30分間撹拌した。10mlのTHFに溶解させた(2RS)−2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(CAS3042−81−7)(1g、4.37mmol)を−10℃〜−15℃において加え、混合物を室温において90分間攪拌した。反応混合物を水で、そしてジクロロメタンで3回、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100〜40:60の勾配で溶出させるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つの生成異性体を得た。所望の(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−酢酸メチル(146mg、収率13%)を淡黄色の固形物(MS:m/e=267.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−酢酸メチル(実施例1、工程1)(146mg、0.548mmol)を1mlのMeOH及び1mlのTHFに溶解させ、LiOH(1M)(1.1ml、1.1mmol、2当量)を加えた。混合物を室温において16時間攪拌した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、pHを濃HClでpH2に調整した。混合物を蒸発乾固し、ブラインで、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−酢酸(110mg、収率80%)を白色固形物(MS:m/e=253.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−酢酸(実施例1、工程2)(50mg、0.2mmol)を1mlのDMFに溶解し、ピリジン−2−アミン(22.4mg、0.238mmol、1.2当量)、ヒューニッヒ塩基(77mg、0.1ml、0.595mmol、3当量)及びTBTU(70mg、0.218mmol、1.1当量)を室温において加えた。反応混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物を水で、そして酢酸エチルで3回抽出した。有機層を10%のLiCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100〜70:30の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド(25mg、収率38%)を無色の油状物(MS:m/e=329.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−酢酸(実施例1、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=335.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−アミノインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−ニトロインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(CAS3042−81−7)及び6−ニトロ−1H−インダゾールから出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物(MS:m/e=312.1(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ニトロインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル(実施例3、工程1)から出発し、実施例1、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物(MS:m/e=298.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ニトロインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸(実施例3、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物(MS:m/e=380.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ニトロインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例3、工程3)(110mg、0.29mmol)を2mlのEtOHに溶解させた。水(100mg、5.55mmol、20当量)、鉄(97mg、1.74mmol、6当量)及び塩化アンモニウム(77mg、1.45mmol、5当量)を加え、混合物を75℃において18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、懸濁液をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100〜60:40の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−(6−アミノインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(40mg、収率40%)を、無色の油状物(MS:m/e=350.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(CAS3042−81−7)及び6−メトキシ−1H−インダゾールから出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を褐色の半固形物(MS:m/e=297.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル(実施例4、工程1)から出発し、実施例1、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=283.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸(実施例4、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=365.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ヒドロキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例4、工程3)(75mg、0.20mmol)を15mlのジクロロメタンに溶解し、0〜5℃に冷却した。BBr3(ジクロロメタン中1M)(0.82ml、0.82mmol、4当量)を滴下して加え、混合物を室温において1時間撹拌した。混合物を0〜5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(74ul、4.12mmol、20当量)を滴下して加えた。混合物を10分間撹拌し、Isolute(登録商標)で蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン0:100〜20:80の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−(6−ヒドロキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(40mg、収率40%)を無色油状物(MS:m/e=351.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−2−イル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−イル−酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸メチル(CAS1368458−30−3)及び1H−インダゾールから出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色粉末(MS:m/e=315.1(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−イル−酢酸メチル(実施例6、工程1)から出発し、実施例1、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色油状物(MS:m/e=301.1(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(2H−インダゾール−2−イル)酢酸(実施例6、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=383.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(2H−インダゾール−2−イル)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例6、工程3)から出発して実施例5に記載されているものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物(MS:m/e=369.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸メチル(CAS1368458−30−3)(650mg、2.35mmol)及び6−ブロモ−7−フルオロ−1H−インダゾール(CAS1427396−09−5)(514mg、2.39mmol、1.0当量)を13mlのアセトニトリル中で懸濁させ、0〜5℃に冷却した。炭酸セシウム(917mg、2.81mmol、1.2当量)を0〜5℃において加えた。反応混合物を0〜5℃において30分間、そして室温において2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をIsolute(登録商標)に吸着させ、酢酸エチル:ヘプタン0:100〜20:80の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル(545mg、収率57%)を淡黄色固形物(MS:m/e=411.2/413.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル(実施例7、工程1)(525mg、1.28) mol)を2.4mlのTHF及び2.4mlのMeOHに溶解した。水酸化リチウム一水和物(182mg、4.34mmol、3.4当量)を加え、続いて2.4mlの水を加え、反応混合物を室温において60分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を5%クエン酸水溶液で酸性化し、ついで酢酸エチルで抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。所望の((2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(498mg、収率98%)をオフホワイトの固形物(MS:m/e=397.0/399.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例7、工程2)及びピリジン−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をピンク色の泡状物(MS:m/e=473.1/475.1(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例7、工程3)(250mg、0.528mmol)を4.4mlのDMFに溶解させ、5−エチニルピリジン−2−アミン(75mg、0.635mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(167mg、0.23ml、1.65mmol、3.1当量)、トリフェニルホスフィン(14mg、0.0534mmol、0.10当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.0271mmol、0.05当量)及びヨウ化銅(I)(5.0mg、0.0263mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を80℃において16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、5−エチニルピリジン−2−アミン(75mg、0.635mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(87.1mg、0.12ml、0.861mmol、1.6当量)、トリフェニルホスフィン(14mg、0.0534mmol、0.10当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.0271mmol、0.05当量)及びヨウ化銅(I)(5.0mg、0.0263mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を100℃において4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。水性層を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機層を水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をIsolute(登録商標)に吸着させ、ジクロロメタン:メタノール100:0〜95:5の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミドを淡褐色の泡状物(MS:m/e=511.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例7、工程4)から出発して実施例5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物(MS:m/e=497.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[7−クロロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:6−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾール
200mlの1−ブタノール中の4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(CAS1696224−75−5)(10.4g、43.8mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(11.19g、218.99mmol、5当量)を室温において加えた。反応混合物を120℃において36時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1Mの水性HClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタンで粉砕することにより精製した。所望の6−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾール(3.9g、収率36%)を、黄色固形物(MS:m/e=230.9/232.9(M+H+))として得た。
6−ブロモ−7−クロロ−1H−インダゾール(実施例8、工程1)及び(2RS)−2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(CAS3042−81−7)から出発し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用し、反応混合物を65℃において15時間撹拌し、実施例7、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の油状物(MS:m/e=379.0/381.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−クロロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル(実施例8、工程2)から出発して、実施例1、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=365.0/367.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−クロロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸(実施例8、工程3)及びチアゾール−2−アミンから出発して、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物(MS:m/e=447.0/449.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−クロロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例8、工程4)(438mg、0.959mmol)及び(6−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(CAS919347−67−4)(353mg、1.15mmol、1.2当量)を、6.0mlのジオキサン、2.0mlの水及び2MのNa2CO3水溶液(1.44ml、2.88mmol、3当量)に溶解させた。ジクロロメタンとのジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウム(II)錯体(54.8mg、0.0671mmol、0.07当量)を加え、反応混合物を90℃において25時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液で抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100〜100:0の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4−[5−[7−クロロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(128mg、収率21%)を淡黄色の泡状物(MS:m/e=630.4/632.4(M+H+))として得た。
4−[5−[7−クロロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例8、工程5)(110mg、0.175mmol)を1mlのジクロロメタン及び1mlのメタノールに溶解させた。HCl(ジオキサン中4M)(0.44ml、1.75mmol、10当量)を室温において加え、反応混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗物質を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。所望の(2RS)−2−[7−クロロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(60mg、収率65%)を淡黄色の泡状物(MS:m/e=530.2/532.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(CAS3042−81−7)及び6−ブロモ−7−フルオロ−1H−インダゾール(CAS1427396−09−5)から出発して実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の油状物(MS:m/e=362.9/364.9(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチルから出発して実施例7、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物(MS:m/e=348.9/350.9(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸(実施例9、工程2)及びピリジン−2−アミンから出発して、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡いピンク色の固形物(MS:m/e=425.0/426.7(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例9、工程3)及び(6−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(CAS919347−67−4)から出発して、実施例8、工程5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=608.3(M+H+))として得た。
4−[5−[7−フルオロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル]−2−(2−ピリジルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例9、工程4)から出発して、実施例8、工程6に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=508.3(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸(実施例9、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発して、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色固形物(MS:m/e=430.8/432.8(M+H+))として得た。
スクリューキャップ付きバイアルに(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例10、工程1)(0.110g、0.255mmol)、(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ボロン酸(CAS457613−78−4)(94mg、0.307mmol、1.2当量)、炭酸ナトリウム(108mg、1.02mmol、4.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg、0.0389mmol、0.153当量)、2.4mlの1,2−ジメトキシエタン及び0.40mlの水を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、90℃において16時間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026mmol、0.102当量)を加え、反応混合物を100℃において7時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液で抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100〜50:0の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の4−[4−[7−フルオロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg、12%収率)を淡黄色固形物(MS:m/e=613.1(M+H+))として得た。
4−[4−[7−フルオロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例10、工程2)(15mg、0.0245mmol)を0.20mlのジクロロメタン及び0.10mlのメタノールに溶解させた。HCl(ジオキサン中4M)(0.070ml、0.280mmol、11.4当量)を室温において加え、反応混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタンで粉砕することにより精製した。所望の(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(14mg、収率99%)を黄色固形物(MS:m/e=513.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例10、工程1)と5−エチニルピリジン−2−アミンから出発して、実施例7、工程4に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の油状物(MS:m/e=469.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
工程1:4−[5−[7−フルオロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(2RS)−2−(6−ブロモ−7−フルオロ−インダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例10、工程1)と(6−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(CAS919347−67−4)から出発し、実施例10、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=614.7(M+H+))として得た。
4−[5−[7−フルオロ−2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例12、工程1)から出発し、実施例10、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの固形物(MS:m/e=514.1(M+H+))として得た。
(2RS)−2−[6−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]インダゾール−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−(3−フルオロフェニル)酢酸メチル(CAS503541−03−5)及び6−ヨード−1H−インダゾール(CAS261953−36−0)から出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオレンジ色の油状物(MS:m/e=410.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)酢酸メチル(実施例13、工程1)(1.23g、3mmol)を6mlのMeOH及び18mlのTHFに溶解させた。NaOH(1M)(6ml、6mmol、2当量)を室温において氷浴での冷却下で加え、混合物を室温において2時間撹拌した。反応混合物をKHSO4溶液(1M)に注ぎ入れ、ジクロロメタン/メタノール(9:1)の混合物で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)酢酸(1.23g、定量的収率)をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=397.4(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)酢酸(実施例13、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の泡状物(MS:m/e=479.4(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例13、工程3)及び(6−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(CAS919347−67−4)から出発し、実施例8、工程5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の泡状物(MS:m/e=614.7(M+H+))として得た。
4−[5−[2−[(1RS)−1−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例13、工程4)(56mg、0.0912mmol)を5mlのメタノールに溶解させた。HCl(ジオキサン中4M)(0.228ml、0.912mmol、10当量)を室温において加え、反応混合物を室温において16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。所望の(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−[6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(62mg、定量的収率)を白色泡状物(MS:m/e=514.6(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−[6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩(実施例13、工程5)(28mg、0.0477mmol)及びヨードエタン(8.93mg、0.00458ml、0.0573mmol、1.2当量)を2mlのDMF及びヒューニッヒ塩基(49.4mg、0.0667ml、0.382mmol、8当量)に溶解させた。反応混合物を60℃において2時間撹拌した。ヨードエタン(8.93mg、0.00458ml、0.0573mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を60℃において16時間撹拌した。ヨードエタン(8.93mg、0.00458ml、0.0573mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を60℃において1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をメタノール:ジクロロメタン0:100〜20:80の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−[6−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]インダゾール−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(10mg、収率39%)を黄色泡状物(MS:m/e=542.6(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−[6−[2−(3−ピリジル)エチニル]インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(3−フルオロフェニル)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例13、工程3)及び3−エチニルピリジン(CAS2510−23−8)から出発し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、実施例7、工程4に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=454.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸メチル(CAS1368458−30−3)及び7−ブロモ−1H−インダゾール(CAS53857−58−2)から出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=393.0/395.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル(実施例15、工程1)から出発し、実施例13、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの固形物(MS:m/e=379.4/381.4(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例15、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=461.5/463.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例15、工程3)から出発し、実施例5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの固形物(MS:m/e=447.5/449.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(7−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(7−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例15、工程3)(100mg、0.217mmol)、3mlのジオキサン、フェニルボロン酸(39.6mg、0.325mmol、1.5当量)、三塩基性リン酸カリウム(0.5M)(1.3ml、0.650mmol、3当量)及びXphos Pd G2触媒(CAS1310584−14−5)(17.1mg、0.0217mmol、0.1当量)の混合物を10分間アルゴンバブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、100℃において4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン0:100〜15:85の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(7−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(42mg、収率42%)をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=459.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(7−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例16、工程1)から出発し、実施例5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=445.5(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(7−モルホリノインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(7−モルホリノインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例15、工程3)(80mg、0.173mmol)、3mlのジオキサン、モルホリン(22.7mg、0.0224ml、0.260mmol、1.5当量)、カリウムtert−ブトキシド(58.4mg、0.520mmol、3当量)及びPd−PEPPSITM−IPent触媒(CAS1158652−41−5)(13.8mg、0.0173mmol、0.1当量)の混合物を、排気とアルゴンの再充填を5回交互にすることによって脱気した。反応混合物を100℃において1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン/メタノール(9:1)の混合物で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン0:100〜15:85の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(7−モルホリノインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(53mg、収率65%)を淡褐色の泡状物(MS:m/e=468.6(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(7−モルホリノインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例17、工程1)から出発し、実施例5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(MS:m/e=454.6(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)酢酸メチル(CAS1368458−30−3)及び6−ブロモ−1H−インダゾール(CAS79762−54−2)から出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色の油状物(MS:m/e=393.0/395.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸メチル(実施例18、工程1)から出発し、実施例13、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡褐色の泡状物(MS:m/e=379.0/380.9(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)酢酸(実施例18、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物(MS:m/e=461.0/463.0(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例18、工程3)から出発し、実施例5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=446.9/448.9(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(6−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
工程1:(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(6−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例18、工程3)及びフェニルボロン酸から出発し、実施例16、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡褐色の固形物(MS:m/e=459.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(6−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド(実施例19、工程1)から出発し、実施例5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=445.2(M+H+))として得た。
(2RS)−2−フェニル−2−[6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
工程1:(2RS)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル
(2RS)−2−ブロモ−2−フェニル酢酸メチル(CAS3042−81−7)及び6−ヨード−1H−インダゾールから出発し、実施例1、工程1に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物をオレンジ色の油状物(MS:m/e=393.4(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸メチル(実施例20、工程1)から出発し、実施例7、工程2に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を淡黄色の泡状物(MS:m/e=379.4(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)−2−フェニル−酢酸(実施例20、工程2)及びチアゾール−2−アミンから出発し、実施例1、工程3に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を黄色固形物(MS:m/e=461.4(M+H+))として得た。
(2RS)−2−(6−ヨードインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド(実施例20、工程3)及び4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルから出発し、実施例8、工程5に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=597.0(M+H+))として得た。
4−[5−[2−[(1RS)−2−オキソ−1−フェニル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)エチル]インダゾール−6−イル]−2−ピリジル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例20、工程4)から出発し、実施例8、工程6に記載されたものと同様のケミストリーを使用して、表題化合物を白色固形物(MS:m/e=496.3(M+H+))として得た。
2 Ciardiello, F.,及びTortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174
3 Paez, J.等 (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500
4 Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81
5 Thress, K. S.等Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)
6 Jia等 Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132
7 Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099
Claims (20)
- 式I
[上式中、
R1は、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R2は、
i)アミノ、
ii)(R3)kで置換されたアリール、
iii)C1−6−アルキル、
iv)C1−6−アルコキシ、
v)(R5)pで置換されたC2−6−アルキニル、
vi)シアノ、
vii)ハロゲン、
viii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
ix)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
x)(R4)lで置換されたヘテロアリール、
xi)(R7)rで置換されたヘテロシクリル及び
xii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R3は、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4は、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
viii)(R8)sで置換されたヘテロシクリル、及び
ix)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R5は、
i)(R6)qで置換されたヘテロアリール、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
R6は、
i)アミノ、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
R7は、
i)アミノ、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
R8は、
i)アミノ、及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から独立して選択され;
Hetはヘテロアリールであり;
kは0、1、2又は3であり;
lは0、1又は2であり;
nは0、1、2又は3であり;
mは0、1又は2であり;
pは0、1又は2であり;
qは0、1又は2であり;
rは0、1又は2であり;
sは0、1又は2である]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R2が、
i)アミノ、
ii)(R3)kで置換されたアリール、
iii)C1−6−アルキル、
iv)C1−6−アルコキシ、
v)シアノ、
vi)ハロゲン、
vii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
viii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、
ix)(R4)lで置換されたヘテロアリール、及び
x)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R3が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R4が、
i)アミノ、
ii)C1−6−アルキル、
iii)C1−6−アルコキシ、
iv)シアノ、
v)ハロゲン、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ、及び
viii)ヒドロキシ
からなる群からそれぞれ独立して選択され;
Hetがヘテロアリールであり;
kが0、1、2又は3であり;
lが0、1又は2であり;
nが0、1、2又は3であり;
mが0、1又は2である、請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - nが0、1又は2;特に0又は2である、請求項1から2の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- nが2である、請求項1から3の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 一つのR1がハロゲン;特にFであり、他のものがヒドロキシである、請求項1から4の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- nが0である、請求項1から3の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2が、ハロゲン、アミノ、(R3)kで置換されたアリール、C1−6−アルコキシ、(R5)pで置換されたC2−6−アルキニル、(R4)lで置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヒドロキシ;特にアミノ、Br、Cl、(R5)lで置換されたエチニル、F、ヒドロキシ、モルホリニル、OCH3、(R3)0−1で置換されたフェニル又は(R4)1で置換されたピリジル;より特定的にはアミノ、Br、Cl、ピリジルで置換されたエチニル、C1−6−アルキル−ピリジルで置換されたエチニル、F、ヒドロキシ、モルホリニル、OCH3、ピペラジニルで置換されたフェニル、ピリジル置換ピペラジニル又はピリジル置換C1−6−アルキル−ピペラジニルである、請求項1から6の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2がアミノ、ヒドロキシ又はC1−6−アルコキシ;特にアミノ、ヒドロキシ又はメトキシである、請求項1から7の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Hetが5員又は6員ヘテロアリールである、請求項1から8の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Hetが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルである、請求項1から9の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- Hetが6員ヘテロアリール、特にピリジルである、請求項1から9の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- (2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(6−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(7−フェニルインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−イル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(6−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−(7−ブロモインダゾール−2−イル)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[2−(6−アミノ−3−ピリジル)エチニル]−7−フルオロ−インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[6−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]インダゾール−2−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[7−クロロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩、
(2RS)−2−[7−フルオロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(2RS)−2−フェニル−2−[6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩、
2−(3−フルオロフェニル)−2−[6−[2−(3−ピリジル)エチニル]インダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−アミノインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−ヒドロキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2RS)−2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−(7−モルホリノインダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、及び
2RS)−2−[7−フルオロ−6−(6−ピペラジン−1−イル−3−ピリジル)インダゾール−2−イル]−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項1から11の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−2−インダゾール−2−イル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
2−(6−アミノインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−メトキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、
2−(6−ヒドロキシインダゾール−2−イル)−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド、及び
2−インダゾール−2−イル−2−フェニル−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1から12の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 治療的に活性な物質としての使用のための、請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な補助物質とを含有する薬学的組成物。
- 請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療的及び/又は予防的処置のための方法。
- がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているEGFR活性化変異を有する患者の治療的及び/又は予防的処置であって、前記患者におけるEGFR活性化変異の状態を決定し、ついで請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む処置における医薬としての使用のための、請求項1から13の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 明細書に記載された発明。
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