JP2022539056A - Ｂｒａｆ関連疾患および障害を処置するために有用なキナゾリン－４－オン誘導体 - Google Patents

Ｂｒａｆ関連疾患および障害を処置するために有用なキナゾリン－４－オン誘導体 Download PDF

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Abstract

ＣＮＳの悪性および良性ＢＲＡＦ関連腫瘍ならびに悪性頭蓋外ＢＲＡＦ関連腫瘍を含むＢＲＡＦ関連腫瘍を含む、ＢＲＡＦ関連疾患および障害を処置するための式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体［式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義されるとおりである］を本明細書において提供する。【化１】TIFF2022539056000273.tif60118【選択図】図４TIFF2022539056000274.tif95170

Description

本開示は、ＣＮＳの悪性および良性ＢＲＡＦ関連腫瘍ならびに悪性頭蓋外ＢＲＡＦ関連腫瘍を含むＢＲＡＦ関連腫瘍を含むＢＲＡＦ関連疾患および障害を処置するための５－置換キナゾリノンに関する。
セリン／トレオニンキナーゼのＲＡＦファミリーのメンバーであるＢＲＡＦタンパク質は、細胞分裂および分化に影響を及ぼすＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）経路またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）／ＥＲＫシグナル伝達経路のカスケードに関与する。ＢＲＡＦ遺伝子の変異は、無制御の増殖およびその後の腫瘍形成につながり得る。黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、および卵巣がんならびにそれらの転移がん、ならびに原発性脳腫瘍などの一般的なヒトがんでは、ＢＲＡＦが変異している、および／または過剰活性化していることが判明している。ある種のＢＲＡＦ阻害薬は優れた頭蓋外応答をもたらすが、それでも、ＢＲＡＦ阻害薬での治療中、またはその後に、がんが脳転移を発生させることがある（Ｏｌｉｖａ Ｉ．Ｃ．Ｇら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２９：１５０９～１５２０（２０１８））。がんを有する全対象のうち推定２０％が脳転移を発症し、その際、脳転移の大部分は、黒色腫、結腸直腸がん、肺がん、および腎細胞癌を有する者で起こる（Ａｃｈｒｏｌ Ａ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１９）、５：５、ｐｐ１～２６）。これらが、そのようになる可能性が最も高い種類であるが、いずれの種類のがんも脳に伝播し得るであろう。脳転移の発生は、進行段階のがんを有する対象における全がん死亡率に対する重大な寄与因子であり続けており、それというのも、外科手術、放射線治療、化学治療、免疫治療、および／または標的治療の組合せを含む多様な処置および全身治療の進歩にも関わらず、予後が不十分なままであるためである。
加えて、ＢＲＡＦは、原発性脳腫瘍を処置するための有望な標的として同定されている。原発性脳腫瘍におけるＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異の保有率が、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７－４０５、２０１１）により１，３２０の中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の分析から、ならびに小児および成人集団における９６９のＣＮＳ腫瘍を分析したＢｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、１～１０、２０１６）により報告されている。これらの研究は、他のものと組み合わせて、乳頭状頭蓋咽頭腫、多形性黄色星状膠細胞腫（ＰＸＡ）、神経節膠腫、星状芽細胞腫などを含む様々ながんにおけるＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異の存在を報告している（Ｂｅｈｌｉｎｇら、Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、１～１０、２０１６；Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４６（２）：１６１～１６５、２０１４；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １２（７）：６２１～６３０、２０１０；Ｌｅｈｍａｎら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １９（１）：３１～４２、２０１７；Ｍｏｒｄｅｃｈａｉら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３２（３）：２０７～２１１、２０１５；Ｍｙｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ ５（６）：４３０～４３６、２０１２；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）。
血液脳関門（ＢＢＢ）は、ＣＮＳを血液から区分する高度に選択的な物理的輸送および代謝障壁である。ＢＢＢは、ある種の薬物が脳組織に侵入することを防ぐことができ、多くの末梢投与された薬剤のＣＮＳへの送達における制限因子である。がんを処置するために一般に使用される多くの薬物は、ＢＢＢを通過することができない。このことは、それらの薬物が脳に浸透することができず、したがって、脳においてがん細胞を効果的に死滅させることができないことを意味する。脳腫瘍を有する対象での現行の処置には、外科的切除、放射線治療、ならびに／またはテモゾロミドおよび／もしくはベバシズマブなどの薬剤での化学治療が含まれる。しかしながら、外科手術による脳腫瘍の処置が常に可能であるか、または望ましいわけではなく、例えば、腫瘍がアクセス不可能であることもあるし、または対象が神経外科手術の外傷に耐えられないこともある。加えて、放射線治療および細胞傷害性薬剤での処置は、望ましくない副作用を有することが公知である。例えば、テモゾロミドの使用自体が、対象のかなりの割合において変異を惹起し、予後を悪化させ得るという証拠が増えつつあり（Ｂ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３：１８９～１９３（２０１４））、かつベバシズマブの添付文書は、胃腸穿孔、外科手術および創傷治癒合併症、ならびに出血についての枠付きの警告を有している。キナーゼ阻害薬は、多くの末梢がんを処置するために有用である。しかしながら、それらの構造的特徴により、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ベムラフェニブおよびダブラフェニブ）などの多くのキナーゼ阻害薬は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）などの能動輸送体の基質である。例えば、ダブラフェニブは、１１．４のＭＤＲ１排出比、２１．０のＢＣＲＰ排出比、および０．０２３の全脳－対－血漿比を有すると報告されており；遊離脳－対－血漿比は報告されてなく（Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ＲＫら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４４：６５５～６６４、２０１３年３月）、ベムラフェニブは、８３のＭＤＲ１排出比、４９５のＢＣＲＰ排出比、および０．００４の全脳－対－血漿比を有すると報告されており；遊離脳－対－血漿比は報告されなかった（Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ＲＫ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２：３３～４０（２０１２年３月）。
Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰが両方とも、血液脳毛細血管（ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）を被覆する内皮細胞で発現されることを考慮すると、ＢＢＢにおけるＰ－ｇｐおよびＢＣＲＰの両方の活性が、多くのキナーゼ阻害薬の脳実質への分散の阻止において重要な役割を果たしている。したがって、キナーゼ阻害薬は一般的に、ＢＢＢにより保護される脳内の腫瘍またはがんを処置するために使用するには適していない。
このように、ＢＲＡＦ変異を持つ腫瘍を処置する必要性が依然として存在する。加えて、ＢＲＡＦ変異を持つＣＮＳ腫瘍を含むＣＮＳ腫瘍の処置は依然として、必要性が満たされていない。
したがって、式Ｉの化合物：
Figure 2022539056000002
 またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を本明細書において提供する［式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義されるとおりである］。ある特定の式Ｉの化合物（すなわち、本明細書において定義されるとおりの式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物）は、中枢神経系（ＣＮＳ）浸透を示し、ＣＮＳのＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するために有用であり得る。
薬学的に許容できる希釈剤または担体と混合された式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物も本明細書において提供する。
そのような処置を必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。
そのような処置を必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍と関連する転移を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。
、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。
治療において使用するための、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物も本明細書において提供する。
腫瘍の処置において使用するための、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍と関連する転移の阻害において使用するための、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦキナーゼ活性の阻害において使用するための、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連疾患または障害（例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍）の処置において使用するための、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、ＢＲＡＦ関連悪性腫瘍またはＢＲＡＦ関連良性腫瘍）を処置するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍と関連する転移を阻害するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も本明細書において提供する。
それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための方法であって、（ａ）腫瘍がＢＲＡＦ変異と関連することを決定するステップと；（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も本明細書において提供する。
それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含み、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、追加の抗がん薬とが、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するために別々に、または連続的に使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化されていて、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、追加の抗がん薬との量が一緒に、ＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において有効である、医薬組合せも本明細書において提供する。ＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において使用するためのそのような組合せの使用も本明細書において提供する。そのような組合せを、それを必要とする対象におけるＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において別々に、または連続的に使用するための組合せ製剤として含む市販用パッケージまたは製品も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、別の抗がん治療（例えば、外科手術、放射線治療および／または別の抗がん薬）の投与前に、その間に、またはその後に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む方法も提供する。
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を調製するためのプロセスも本明細書において提供する。
本明細書において定義されるとおりの化合物を調製するプロセスにより得られた式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体も本明細書において提供する。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。本発明において使用するために、方法および材料が本明細書に記載されているが、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は例示に過ぎず、限定的であることを意図したものではない。本明細書において上述の刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参照文献はすべて、それらの全体で参照により援用される。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が優先されることとなる。
本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な説明および図面から、かつ特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。 一実施形態によるＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示すグラフである。 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）走査データと熱重量（ＴＧ）分析走査データのオーバーレイである。 一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。 一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示すグラフである。 一実施形態によるＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物の示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。 一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態ＣモノアニソールのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。 一実施形態によるＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノアニソールの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）走査データと熱重量（ＴＧ）分析走査データのオーバーレイである。 一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態ＤヘミジクロロメタンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。 一実施形態によるＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミジクロロメタンの示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。 一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態ＥトルエンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。 一実施形態によるＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅの示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。 一実施形態による結晶質型のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４－ジオキサンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。 一実施形態によるＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４－ジオキサンの示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。 Ａ３７５－ルシフェラーゼ頭蓋内マウス腫瘍モデルにおける、単独またはビニメチニブとの組合せとした実施例８２の化合物の経口投与１～６０日目にかけての、マウスごとに正規化された総生物発光を、媒体を基準として示すグラフである。 Ａ３７５－ルシフェラーゼ頭蓋内マウス腫瘍モデルにおける、単独またはビニメチニブとの組合せとした実施例８２の化合物の経口投与１～６０日目、および投与後３０日にかけての、媒体を基準とした、カプラン－マイヤーグラフである。 一実施形態による非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。
式Ｉの化合物：
Figure 2022539056000003
 ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
Ｒ２は、メチル、－ＣＤ３またはＨＣ≡Ｃ－であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成している］。
本明細書において用いられる複雑な化学名では、置換基は典型的には、それが結合している基の前に名称が挙げられている。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を伴うエチル主鎖を含む。
「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（ときには本明細書において、「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称される）、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉを意味する。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ３アルキル」および「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１～３個または１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、これに限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１～３個の水素原子がそれぞれ１～３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、これに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－およびトリフルオロエチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル」という用語は、１～６個のジューテリウム原子で置換されている、本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、これに限定されないが、－ＣＤ３が含まれる。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子上にある、それぞれ１～３個または１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の「（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル」および「（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義されるとおりのそれぞれＣ１～Ｃ３アルコキシ基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。例には、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２－）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－）が含まれる。
本明細書で使用される場合の「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
本明細書で使用される場合の「（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子の１個が本明細書において定義されるとおりのＣｙｃ１基で置換されている、本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。例は、シクロプロピルメチルである。
ＲａＲｂＮ－により形成される環（ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５～６員飽和複素単環を形成している）に関する場合の「５～６員飽和複素単環」という用語は、１個の環窒素原子を有する複素環を指す。
本明細書で使用される場合の「Ｂｏｃ」という用語は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、すなわち、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）－を指す。
本開示を通じて、任意の置換基の数および性質は、そのような置換が化学的意味を成す程度に限定されることとなることは理解されるであろう。
本明細書で使用される場合の「化合物」という用語は、図示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体のすべてを包含することが意図されている。１つの特定の互変異性型として名称または構造により同定されている本明細書における化合物は、別段に指定されていない限り、他の互変異性型を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合の「互変異性体」という用語は、それらの構造が原子の配置において異なるが、容易で急速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書において提供される化合物が異なる互変異性体として図示されることもあり、化合物が互変異性型を有する場合、互変異性型のすべてが、本発明の範囲内であることが意図されており、その化合物の命名がいずれの互変異性体も排除しないことは理解されるべきである。
本明細書において提供されるある特定の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含むことがあり、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離することができることは分かるであろう。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式Ｉの一実施形態では、Ｌは、ＮＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｌは、Ｏである。
式Ｉの一実施形態では、Ｌは、Ｓである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。非限定的例には、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキルである。非限定的例には、－ＣＤ３が含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。非限定的例には、２，２，２－トリフルオロエチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－である。非限定的例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。非限定的例には、メトキシエチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ａｒ１である。一実施形態では、Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。Ａｒ１の非限定的例は、フェニルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ａｒ１ＣＨ２－である。一実施形態では、Ａｒ１部分は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。Ａｒ１ＣＨ２－の非限定的例は、ベンジルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、非置換である。非限定的例は、ピリジルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ１である。非限定的例には、テトラヒドロフラニルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＤ３である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ＨＣ≡Ｃ－である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。非限定的例には、エチル、プロピル、２－メチルプロピルおよび１－メチルプロピルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。非限定的例には、３－フルオロプロピルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。非限定的例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。非限定的例には、２－メトキシエチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ｈｅｔＡｒ２である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから選択される１個の環ヘテロ原子を有する非置換５～６員ヘテロアリールである。非限定的例には、ピリジルおよびフラニルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、Ａｒ２である。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される１～２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１～２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、１～２個のフルオロで置換されていてもよいフェニルである。非限定的例には、フェニルおよび２，４－ジフルオロフェニルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。非限定的例は、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成している。式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５員飽和複素単環を形成している。式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のフルオロで置換されていてもよい５員飽和複素単環を形成している。式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、フルオロで置換されていてもよい５員飽和複素単環を形成している。非限定的例は、３－フルオロピロリジニルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ａｒ２である。
一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｓである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｓである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、ＨＣ≡Ｃ－であり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、ＨＣ≡Ｃ－であり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、ＨＣ≡Ｃ－であり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、ＨＣ≡Ｃ－であり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルまたは（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルまたは（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、または（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、または（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｌは、Ｏであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｓであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｓであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ１およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｓであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである。
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｌは、Ｓであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
式Ｉの化合物には、その薬学的に許容できる塩が含まれる。加えて、式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的に許容できる塩ではなく、かつ式Ｉの化合物を調製および／または精製するために、および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するために中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩も含まれる。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持していて、かつ適切な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基と共に形成され得る慣用の酸付加または塩基付加塩を指す。酸付加塩の例には、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および過塩素酸などの無機酸から誘導される、ならびにこれに限定されないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモ酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸などの様々な有機酸から誘導される塩が含まれる。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導される塩である。これらの塩は多くの場合に、それらの調製に使用される化合物よりも好ましい溶解特性を示し、したがって、様々な医薬製剤の調製において使用するために、より適切である。一実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、トリフルオロ酢酸塩などの酸塩が含まれる。
さらに、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物、またはそれらの塩を溶媒和物の形態で単離してもよいこと、したがって、そのような溶媒和物はいずれも本発明の範囲内に含まれることは認められるであろう。
「溶媒和物」という用語は、溶媒および溶質の非共有結合の化学量論的または非化学量論的組合せを指す。「水和物」という用語は、水および溶質の非共有結合の化学量論的または非化学量論的組合せを指す。例えば、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および多形体は、非溶媒和形態で、さらに、アニソール、ジクロロメタン、トルエン、１，４－ジオキサン、水などの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、様々な幾何異性形態で存在し得る。加えて、ある特定の式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、そのため、立体異性およびジアステレオ形態で存在することがある。「立体異性体」という用語は、同一の分子連結性および結合多重性を有するが、その原子の空間における配置が異なる化合物を示している。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ体、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純粋および純粋な鏡像異性体などのこれらの化合物はすべて、本発明の範囲内である。一実施形態では、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する逆の鏡像異性体を５重量％まで含有する。一実施形態では、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する逆の鏡像異性体を２重量％まで含有する。一実施形態では、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する逆の鏡像異性体を１重量％まで含有する。
光学異性体は、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を使用してジアステレオ異性体塩を形成することにより、または共有結合ジアステレオ異性体を形成することにより、ラセミ混合物を分割することにより調製することができる。適切な酸には、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理的および／または化学的差違に基づき、クロマトグラフィーまたは分別結晶化などの当業者に公知の方法により個々のジアステレオ異性体に分離することができる。続いて、光学的に活性な塩基または酸を、分離されたジアステレオ異性体塩から遊離させる。光学異性体を分離する様々な方法には、鏡像異性体の分離を最大化することを目的として、誘導体化により用いられてもよいキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）が含まれる。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、所望のとおりルーチン的に選択することができるＣＨＩＲＡＬＰＡＫまたはＣＨＩＲＡＬＣＥＬカラムなどのＤｉａｃｅｌカラムである。適用可能である場合、誘導体化により実施される酵素的分離を使用してもよい。光学的に活性な式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、光学的に活性な出発物質を使用して、ラセミ化反応条件を伴わないキラル合成を用いて調製することもできる。
一実施形態では、式Ｉの化合物には、実施例１～８０の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体（例えば、実施例８１～８６）が含まれる。一実施形態では、実施例１～８０の化合物は遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１～８０の化合物は酸塩形態である。一実施形態では、実施例１～８０の化合物の１種または複数はトリフルオロ酢酸塩である。
「薬学的に許容できる」という用語は、上記化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される対象と化学的および／または毒物学的に適合性であることを示している。
本明細書において提供される化合物は、そのような化合物を構成する原子の１個または複数において不自然な割合の原子同位体を含有することもある。すなわち、特に式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物に関連して述べられる場合に、原子は、天然に存在するか、または合成で生成された、その原子のすべての同位体および同位体混合物を天然存在比で、または同位体濃縮形態で含む。例えば、水素が述べられる場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはその混合物を指すと理解され；炭素が述べられる場合、それは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはその混合物を指すと理解され；窒素が述べられる場合、それは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎまたはその混合物を指すと理解され；酸素が述べられる場合、それは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはその混合物を指すと理解され；フルオロが述べられる場合、それは１８Ｆ、１９Ｆまたはその混合物を指すと理解される。したがって前述のとおり、本明細書において提供される化合物は、放射性化合物を含めて、１個または複数の原子の１つまたは複数の同位体、およびその混合物を有する化合物も含み、その際、１個または複数の非放射性原子が、その放射性富化同位体の１つにより置き換えられている。放射標識された化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤として有用である。本明細書において提供される化合物の同位体変形形態のすべてが、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、様々な多形形態で存在し得る。「多形体」、「多形形態」および「結晶形態」という用語は、単一の化合物の種々の結晶形態を指す。すなわち、多形体は、同じ分子式を共有する別個の固体ではあるが、各多形体は、別個の固体状態の物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物が様々な多形形態を生じさせることがあり、その場合、各形態が、異なる溶解性プロファイル、溶解速度、融点温度、流動性、および／または異なるＸ線回折ピークなどの異なる別個の固体状態物理的特性を有する。物理的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性および密度などの薬学的パラメーター（製剤および製品製造において重要であり得る）、ならびに溶解速度（生物学的利用能において重要な因子であり得る）に影響を及ぼし得る。多形形態を特徴づけるための技法には、これに限定されないが、Ｘ線粉末回折測定（ＸＲＰＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、単結晶Ｘ線回折測定（ＸＲＤ）、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）およびラマン分光法、固体状態および溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解性測定、溶解測定、元素分析およびカールフィッシャー分析が含まれる。
一実施形態では、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの結晶形態またはその溶媒和物を本明細書において提供する。
一実施形態では、本明細書に開示のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの１つまたは複数の結晶形態は無水である。
一実施形態では、本明細書に開示のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの１つまたは複数の結晶形態を溶媒和物として単離することができる。一実施形態では、結晶形態をアニソール溶媒和物、例えば、モノ－アニソール溶媒和物として単離する。一実施形態では、結晶形態をジクロロメタン溶媒和物、例えば、ヘミ－ジクロロメタン溶媒和物として単離する。一実施形態では、結晶形態をトルエン溶媒和物として単離する。一実施形態では、結晶形態を１，４－ジオキサン溶媒和物として単離する。
一実施形態では、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソール、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタン、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエン、およびＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンから選択される、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの結晶形態を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態は、それらのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられ得る。ＸＲＰＤ分析を、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで、３～３５°２θで試料を走査して実施した。材料を穏やかに摩砕して、あらゆる凝集物を分離し、試料を支持するためのＭｙｌａｒポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに装填した。次いで、マルチウェルプレートを回折計に入れ、Ｃｕ Ｋ放射線（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレータ設定を用いる転送モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７ｓ）で走査して分析した。データを可視化し、画像を、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を使用して作成した。下の表は分析を含み、次の概数データを表示している：度で測定された２θ±０．２度；オングストロームで測定されたｄ±０．２度；および秒あたりカウントで高さ％（Ｈ％）を測定するためにピーク高さを用いる相対強度。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの結晶形態でのＸ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器によって、また試料調製の変化およびバッチごとの変化に応じてわずかに変動し得るので、引用されている値を絶対と解釈すべきではないことは理解されるであろう。ピークの相対強度は配向効果に応じて変動し得るので、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示されている強度は例示的であり、絶対比較で用いられることは意図されていないことも理解されるであろう。したがって、「図１に示されているのと実質的に同じＸＲＰＤパターン」という語句は、比較目的では、図１に示されているピークの少なくとも９０％が存在することを意味することは理解されるべきである。相対ピーク位置が図１に示されているピーク位置から±０．２度で変動し得ることは理解されるべきである。さらに、比較目的では、ピーク強度の、図１に示されているものからの多少変化が許容されることは理解されるべきである。同じことが、図４、７、９、１１および１３の記載にも当てはまる。
一部の実施形態では、結晶形態は、それらのＤＳＣ走査により特徴づけられ得る。温度遷移値は示差走査熱分析（「ＤＳＣ」）により測定した。およそ１～５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、アルミニウムリッドで非気密封止した。試料パンを、ＲＣ９０冷却器を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計に装填した。試料および基準を１０℃／分の走査速度で様々な温度に加熱し、得られた熱流応答をモニターした。試料を２０℃に再冷却し、次いで、１０℃／分で再加熱した。窒素をパージガスとして、５０ｃｍ３／分の流速で使用した。
一部の実施形態では、結晶形態は、熱重量（ＴＧ）／示差走査熱分析走査（ＤＳＣ）により特徴づけられ得る。ＴＧ／ＤＳＣ分析をおよそ５～１０ｍｇの材料を使用して実施し、これを風袋を除いた開放アルミニウムパンに添加し、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣに装填し、室温に保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で３０℃～４００℃に加熱し、その時間中に、試料重量の変化を熱流応答（ＤＳＣ）と共に記録した。窒素をパージガスとして、３００ｃｍ３／分の流速で使用した。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物
一実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、図１に例示されているとおりの、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、表３に列挙されているとおりの少なくとも２０の特徴的なピーク（２θ度±０．２）を有するＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000004
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、表３に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも８つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、表３に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、表３Ａに列挙されているとおりの少なくとも８つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000005
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、表３Ｂに列挙されているとおりの少なくとも５つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000006
一部の実施形態では、結晶性Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、１６２．６５℃の溶融開始温度および１６４．３９℃の溶融最大温度を有する、図２に示されているとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
一部の実施形態では、結晶性Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物は、図３に示されているとおりのＴＧ／ＤＳＣプロファイルを有する。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物
一実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、図４に図示されているとおりの、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４に列挙されているとおりの少なくとも２０の特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000007
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも８つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４Ａに列挙されているとおりの少なくとも８つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000008
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４Ｂに列挙されているとおりの少なくとも６つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000009
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４Ｃに列挙されているとおりの少なくとも５つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000010
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、表４Ｄに列挙されているとおりの少なくとも３つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000011
一部の実施形態では、結晶性Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、１４８．８℃の溶融開始温度および１５１．３９℃の溶融最大温度を有する、図５に示されているとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
一部の実施形態では、結晶性Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物は、図６に示されているとおりのＴＧ／ＤＳＣプロファイルを有する。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソール
一実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールを本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、図７に図示されているとおりの、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、表５に列挙されているとおりの少なくとも２０の特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000012
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、表５に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも８つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、表５に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、表５Ａに列挙されているとおりの少なくとも８つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000013
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、表５Ｂに列挙されているとおりの少なくとも６つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000014
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソールは、図８に示されているとおりのＴＧ／ＤＳＣプロファイルを有する。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタン
一実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンを本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、図９に図示されているとおりの、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、表６に列挙されているとおりの少なくとも２０の特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000015
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、表６に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも８つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、表６に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、表６Ａに列挙されているとおりの少なくとも８つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000016
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、表６Ｂに列挙されているとおりの少なくとも６つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000017
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタンは、図１０に示されているとおりのＴＧ／ＤＳＣプロファイルを有する。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエン
一実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンを本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、図１１に図示されているとおりの、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、表７に列挙されているとおりの少なくとも２０の特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000018
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、表７に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも８つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、表７に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、表７Ａに列挙されているとおりの少なくとも８つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000019
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、表７Ｂに列挙されているとおりの少なくとも６つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000020
ある特定の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンは、図１２に示されているとおりのＴＧ／ＤＳＣプロファイルを有する。
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサン
一実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンを本明細書において提供する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、図１３に図示されているとおりの、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、表８に列挙されているとおりの少なくとも２０の特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000021
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、表８に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも８つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、表８に列挙されている特徴的なピーク（２θ度±０．２）の少なくとも５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、表８Ａに列挙されているとおりの少なくとも８つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000022
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、表８Ｂに列挙されているとおりの少なくとも６つの特徴的なピーク（２θ度±０．２）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Figure 2022539056000023
一部の実施形態では、結晶形態Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４－ジオキサンは、図１４に示されているとおりのＴＧ／ＤＳＣプロファイルを有する。
例示を目的として、スキーム１～１５に、本明細書において提供される化合物、さらには重要な中間体を調製するための一般方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記載については、下の実施例セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成することもできることが分かるであろう。具体的な出発物質および試薬がスキームに図示され、下に論述されているが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、後記の方法により調製される化合物の多くを、本開示を考慮して当業者に周知の慣用の化学作用を用いてさらに改変することができる。
Figure 2022539056000024
 スキーム１は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘ１がＣＨであり、ＬがＮＨである式Ｉの化合物を調製するために有用な中間化合物６を調製するための一般方法を示している。安息香酸１（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである）を、例えば、ＭｅＯＨ中でのトリメチルシリルジアゾメタンでの処理により、またはＭｅＯＨ中での塩化トリメチルシリルでの処理などのフィッシャーエステル化条件によりエステル化すると、化合物２（式中、Ｒはアルキルである）を得ることができる。中間体２のニトロ基を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理などの標準的な条件を使用してアミノ基に還元すると、化合物３を得ることができる。化合物３を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中でＮＥｔ３などの塩基の存在下で、式Ｒ６ＳＯ２Ｃｌを有する塩化スルホニル試薬（式中、Ｒ６は式Ｉについて定義されたとおりである）で処理すると、化合物４を得ることができる。化合物４を、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨなどの適切な溶媒系中でＮａＯＨ水溶液などの塩基性条件下で加水分解すると、化合物５を得ることができる。化合物５を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でＤＰＰＡ（ジフェニルホスホン酸アジド）およびトリエチルアミンなどの塩基で処理し、続いて、加水分解すると、化合物６を得ることができる。
Figure 2022539056000025
 スキーム２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについてのとおりであり、Ｘ１がＣＨであり、ＬがＮＨである式Ｉの化合物を調製するために有用な化合物７を調製するための手順を示している。スキーム１に従って調製された化合物６を塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でアミン保護試薬、（例えば、２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランまたはｐ－メトキシベンジルブロミド）で処理すると、ＰＧがアミン保護基（ＰＧ）（例えば、トリメチルシリルエトキシメチルまたはｐ－メトキシベンジル）である化合物７を得ることができる。
Figure 2022539056000026
 スキーム３は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されており、Ｘ１がＣＨまたはＮである式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体１２の合成を示している。化合物９（式中、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである）をｎ－ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、例えば、－７８℃の低温で１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンと反応させると、１－アザ－２，５－ジシラシクロペンタン化合物１０を形成することができる。化合物１０を、例えば、ｎ－ブチルリチウムまたは匹敵する薬剤の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ヨウ素と反応させると、化合物１１を得ることができる。化合物１１を適切な溶媒中でＨＣｌなどの酸と反応させることにより脱保護すると、化合物１２を得ることができる。
Figure 2022539056000027
 スキーム４は、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されている化合物３の代替合成を示している。化合物１３（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである）をｎ－ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、低温、例えば、－７８℃で１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンと反応させると、化合物１４を得ることができる。化合物１４を、例えば、ｎ－ブチルリチウムの存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で塩化カルバモイル、ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒはメチルもしくはエチルなどの低級アルキルまたはベンジル基である）と反応させると、化合物１５を得ることができる。化合物１５を、適切な溶媒中でＨＣｌなどの酸と反応させることにより脱保護すると、化合物３を得ることができる。
Figure 2022539056000028
 スキーム５は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘ１がＣＨまたはＮである中間体１８の合成を示している。化合物１２（スキーム４に従って調製）をＮＥｔ３などの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で、式Ｒ６ＳＯ２Ｃｌを有する塩化スルホニル試薬（式中、Ｒ６は、式Ｉについて定義されたとおりである）と反応させると、化合物１６を得ることができる。化合物１６を、例えば、ＮａＯＨ水溶液などの塩基性条件下で、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨなどの適切な溶媒系中で加水分解すると、化合物１７を得ることができる。化合物１７を標準的な条件下で（例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で）、アミノ基保護試薬、例えば（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ－Ｃｌ）と反応させると、ＰＧがアミン保護基（例えば、ＳＥＭ基）である化合物１８を得ることができる。
Figure 2022539056000029
 スキーム６は、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘ１がＣＨである式Ｉの化合物を調製するために有用な、Ｘがハロゲンである中間体２１の合成を示している。化合物１９をＥｔＯＨなどの有機溶媒中で、高温で、酢酸ホルムアミジンで環化すると、化合物２０を得ることができる。化合物２０をＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、式Ｒ１Ｘを有する試薬（式中、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである）でアルキル化すると、化合物２１を得ることができる。
Figure 2022539056000030
スキーム７は、式Ｉの化合物を調製するために有用である、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘがハロゲンである中間体２１を合成するための代替経路を示している。化合物２０を、Ｃｕ（ＯＡｃ）２などの触媒およびピリジンなどの配位子の存在下で、ボロン酸試薬Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は式Ｉについて定義されたとおりである）とカップリングすると、化合物２１を得ることができる。
Figure 2022539056000031
スキーム８は、式Ｉの化合物を調製するために有用な、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘ１がＣＨである中間体２３の合成を示している。化合物２１（例えば、スキーム６または７に従って調製）を、パラジウム触媒などの触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および配位子（例えば、キサントホス）の存在下で、式（ＰＧ）ＮＨ２（式中、ＰＧは、アミン保護基（ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）など）である）を有する試薬とカップリングすると、化合物２２を得ることができる。化合物２２を、標準的な条件下で、例えば、ＴＦＡを使用して脱保護すると、化合物２３を得ることができる。
Figure 2022539056000032
 スキーム９は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘ１がＣＨであり、ＬがＮＨである式Ｉの化合物である化合物２５の合成を示している。触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および配位子（例えば、キサントホス）の存在下で化合物２１（例えば、スキーム６または７に従って調製）を化合物７（例えば、スキーム２に従って調製）とカップリングし、続いて、標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）脱保護すると、化合物２５を得ることができる。
Figure 2022539056000033
スキーム１０は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が本明細書において定義されるとおりであり、ＬがＮＨであり、Ｘ１がＣＨまたはＮである式Ｉの化合物である化合物２７の合成を示している。化合物１８（例えば、スキーム９に従って調製）を、触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および配位子（例えば、キサントホス）の存在下で、化合物２３（例えば、スキーム８に従って調製）とカップリングし、続いて、標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）脱保護すると、化合物２７を得ることができる。
Figure 2022539056000034
 スキーム１１は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ１がメチルであり、ＬがＯであり、Ｘ１がＣＨである式Ｉの化合物である式３４の化合物の合成を示している。化合物２８（式中、Ｒ２は、式Ｉについて定義されたとおりである）を、ｔ－ＢｕＯＨおよびＤＣＭなどの有機溶媒の混合物中で、触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させると、化合物２９を得ることができる。化合物２９を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、高温で、化合物３０とカップリングすると、化合物３１を得ることができる。化合物３１を、ＮＥｔ３などの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの有機溶媒中で、式ＣｌＳＯ２Ｒ６を有する塩化スルホニル試薬と反応させると、化合物３２を得ることができる。化合物３２のニトロ基を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理などの標準的なニトロ還元条件下で還元すると、化合物３３を得ることができる。化合物３３を、ギ酸などの酸の存在下で、高温でＮ－メチルホルムアミドで環化すると、化合物３４を得ることができる。
Figure 2022539056000035
 スキーム１２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ１がメチルであり、ＬがＯであり、Ｘ１がＣＨである式Ｉの化合物である式３４の化合物の合成を示している。化合物２８（式中、Ｒ２は、式Ｉについて定義されたとおりである）を、ｔ－ＢｕＯＨおよびＤＣＭなどの有機溶媒の混合物中で、触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させると、化合物２９を得ることができる。化合物２９をＤＭＦなどの適切な溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、高温で化合物３０とカップリングすると、化合物３１を得ることができる。化合物３１のニトロ基を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理などの標準的なニトロ還元条件下で還元すると、化合物３５を得ることができる。化合物３５を、ギ酸などの酸の存在下で、高温でＮ－メチルホルムアミドで環化すると、化合物３６を得ることができる。化合物３６をアミン塩基（例えば、ＮＥｔ３）などの塩基の存在下で、適切な有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、式ＣｌＳＯ２Ｒ６を有する塩化スルホニル試薬と反応させると、化合物３７を得ることができる。化合物３７を、例えば、ＮａＯＨ水溶液などの塩基性条件下で、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨなどの適切な溶媒系中で加水分解すると、化合物３４を得ることができる。
Figure 2022539056000036
スキーム１３は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ＬがＯであり、Ｘ１がＮである式Ｉの化合物である式４１の化合物の合成を示している。Ｒ１が式Ｉについて定義されたとおりである化合物３８を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で、高温で化合物３９（式中、Ｘは、ハロゲンであり、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである）とカップリングすると、化合物４０を得ることができる。化合物４０を標準的な条件下で、例えば、ＴＦＡを使用して保護すると、化合物４１を得ることができる。
Figure 2022539056000037
 スキーム１４は、Ｒ３がクロロであり、Ｒ４がフルオロであり、Ｒ５が水素である式Ｉ化合物を調製するために有用である中間化合物４５を調製するための一般方法を示している。市販の２－クロロ－４－フルオロアニリンを低温でｎ－ブチルリチウムで処理し、続いて、１，２－（ビス（クロロジメチルシリル）エタンで処理すると、１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン中間体（図示せず）を形成することができ、これをｎ－ブチルリチウムで処理し、続いて、ヨウ素を添加すると、中間体４３を得ることができる。中間体４３のアミノ基をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナートで処理すると、ビス－Ｂｏｃ保護中間体４４を得ることができる。中間体４４を塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩塩基、例えば、炭酸カリウムで処理すると、Ｂｏｃ－保護中間体４５を得ることができる。
Figure 2022539056000038
 スキーム１５は、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物である化合物５３の合成を示している。市販の化合物４６を高温で酢酸ホルムアミジンと反応させると、化合物４７を得ることができる。化合物４７を標準的な条件下で、例えば、硝酸および硫酸の存在下でニトロ化すると、化合物４８を得ることができる。化合物４８を、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中でＭｅＩでアルキル化すると、化合物４９を得ることができる。化合物４９のニトロ基を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理などの標準的な条件を使用してアミノ基に還元すると、化合物５０を得ることができる。化合物５０を、触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、配位子（例えば、キサントホス）および塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で、ＰＧがアミン保護基であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりである化合物４５（例えば、スキーム１４に記載のとおりに調製）とカップリングすると、化合物５１を得ることができる。化合物５１を、ＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、式Ｒ６ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ６は、式Ｉについて定義されたとおりである）を有する塩化スルホニル試薬と反応させると、化合物５２を得ることができる。標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）化合物５２のアミノ保護基を除去して、化合物５３を得る。
上のスキームで定義されたとおりの式２１、２３、２４、２６、３１、３２、３３、３５、３６、３７、４０、４５、４９、５０、５１および５２を有する合成中間体を、本発明のさらなる態様として提供する。
一実施形態では、式（２３）を有する化合物
Figure 2022539056000039
 を本明細書において提供する
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
Ｒ２は、メチル、－ＣＤ３またはＨＣ≡Ｃ－である］。
式（２３）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（２３）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式（２３）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、メチルである。式（２３）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルである。
一実施形態では、式（２４）を有する化合物
Figure 2022539056000040
 を本明細書において提供する
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
Ｒ２は、メチル、－ＣＤ３またはＨＣ≡Ｃ－であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、フルオロで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成しており、
ＰＧは、アミン保護基である］。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。
式（２４）の一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃ保護基である。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ６は、３－フルオロプロピルである。式（２４）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ６は、３－フルオロプロピルであり、ＰＧは、Ｂｏｃ保護基である。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２またはＡｒ２である。
式（２４）の一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである。
式（２４）の上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式（４５）を有する化合物
Figure 2022539056000041
 を本明細書において提供する
［式中、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルであり、
ＰＧは、アミン保護基である］。
式（４５）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式（４５）の一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式（４５）の一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（４５）の一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃ基である。
式（４５）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｆである。式（４５）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｆであり、ＰＧは、Ｂｏｃ基である。
式（４５）の上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式（５１）を有する化合物
Figure 2022539056000042
 を本明細書において提供する
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルであり、
ＰＧは、アミン保護基である］。
式（５１）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（５１）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式（５１）の一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式（５１）の一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式（５１）の一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式（５１）の一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃ保護基である。
式（５１）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈである。式（５１）の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、ＰＧは、Ｂｏｃ基である。式（５１）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈである。式（５１）の一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｈであり、ＰＧは、Ｂｏｃ基である。
式（５１）の上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉの化合物において、Ｘ１がＣＨであり、ＬがＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式Ｉについて定義されたとおりである場合は、式（２１）を有する化合物：
Figure 2022539056000043
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］を触媒および配位子の存在下で、式（７）を有する化合物：
Figure 2022539056000044
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］とカップリングし、続いて、アミン保護基を除去するステップ；または
（ｂ）式Ｉの化合物において、ＬがＮＨであり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式Ｉについて定義されたとおりである場合は、式（２３）を有する化合物：
Figure 2022539056000045
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されたとおりである］を、触媒および配位子の存在下で式（１８）
Figure 2022539056000046
 を有する化合物
［式中、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］とカップリングし、続いて、アミン保護基を除去するステップ；または
（ｃ）式Ｉの化合物において、ＬがＯであり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式Ｉについて定義されたとおりである場合は、式（３３）を有する化合物：
Figure 2022539056000047
 ［式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである］を、酸の存在下でＮ－メチルホルムアミドで環化するステップ；または
（ｄ）式Ｉの化合物において、Ｒ１がメチルであり、ＬがＯであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式Ｉについて定義されたとおりである場合は、式（３６）を有する化合物
Figure 2022539056000048
 を、アミン塩基の存在下で式Ｒ６ＳＯ２Ｃｌを有する試薬とカップリングし、続いて、加水分解するステップ；または
（ｅ）式Ｉの化合物において、ＬがＯであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘ１がＮであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式Ｉについて定義されたとおりである場合は、式（３８）を有する化合物
Figure 2022539056000049
 ［式中、Ｒ１は、式Ｉについて定義されたとおりである］を、アルカリ金属炭酸塩塩基の存在下で式（３９）を有する化合物
Figure 2022539056000050
 ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりである］とカップリングし、続いて、アミン保護基を除去するステップ；または
（ｆ）式Ｉの化合物において、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式Ｉについて定義されたとおりである場合は、式（５１）を有する化合物
Figure 2022539056000051
 ［式中、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］を、塩基の存在下で下式を有する化合物：
Figure 2022539056000052
 ［式中、Ｒ６は、式Ｉについて定義されたとおりである］と反応させて、式（５２）を有する化合物
Figure 2022539056000053
 を得、続いて、アミン保護基を除去するステップと；
任意選択で、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を形成するステップと
を含むプロセスも本明細書において提供する。
本明細書で使用される場合の「アミン保護基」という用語は、化合物の他の官能基で反応が実施されている間に、アミノ基をブロックまたは保護するために一般に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのいずれかにおいて使用するために適切な保護基の例には、カルバマート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、さらには、除去すると所望のアミン基を再生することができる多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミン保護基の非限定的例は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２－トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、およびｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。これらの基のさらなる例、および他の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６において見い出される。
式Ｉの化合物は、ＢＲＡＦ関連疾患および障害、例えば、固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害などの、ＢＲＡＦキナーゼ阻害薬で処置され得る疾患および障害を処置するために有用である。ＢＲＡＦ阻害薬として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａに記載のアッセイにより実証することができる。ＩＣ５０値は表Ａに示されている。
一部の実施形態では、ある特定の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、すなわち、本明細書において後記のとおりの式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、および式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体は、驚くべき脳および／またはＣＮＳ浸透を示す。そのような化合物は、ＢＢＢを通過して、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＢＲＡＦキナーゼを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、治療有効量でＢＢＢを通過することができる。例えば、がん（例えば、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんなどのＢＲＡＦ関連がん）を有する対象の処置は、対象への式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体（すなわち、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体）の投与（例えば、経口投与）を含み得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、ＣＮＳがんを処置するために有用である。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、治療的または姑息的方策を指す。有利または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能であるか、または検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態と関連する症状の全体的または部分的緩和、疾患の程度の軽減、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、病態（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の寛解または緩和、および軽快（部分的または全体的であるかにかかわらず）が含まれる。しかしながら、「処置する」または「処置」には、対象の様相および／または症状を一次的に悪化させる治療的方策（例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍におけるＢＲＡＦキナーゼの阻害）も含まれ得る。本明細書で使用される場合、「処置すること」および、例えばがんの処置に関する場合の「処置すること」という用語は、絶対的用語であることは意図されていない。例えば、「がんの処置」および「がんを処置すること」は、臨床の状況で使用される場合、有利または所望の臨床結果を得ることを含むことが意図されており、がんを有する対象の状態の改善を含み得る。有利または所望の臨床結果には、これに限定されないが、次の１つまたは複数が含まれる：新生物またはがん細胞の増殖の減少（またはその破壊）、新生細胞の転移の阻害、対象における転移の低下、腫瘍のサイズの縮小または低下、対象における１つまたは複数の腫瘍の成長速度の変化、対象での寛解期間の延長（例えば、処置を受けていないか、もしくは異なる処置を受けている同様のがんを有する対象における１つまたは複数の測定基準と比較した場合、または処置前の同じ対象における１つまたは複数の測定基準と比較した場合）、疾患に起因する症状の低下、疾患に罹患している者の生活の質の向上（例えば、ＦＡＣＴ－ＧまたはＥＯＲＴＣ－ＱＬＱＣ３０を使用して評価）、疾患を処置するために必要とされる他の薬物の用量の低下、疾患の進行の遅延、および／または疾患を有する対象の生存の延長。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存と比較しての生存の延長、例えば、本明細書に記載のとおりの処置を受けていない対象と比較しての全生存期間（ＯＳ）の延長、および／または本明細書に記載のとおりの処置を受けていない対象と比較しての無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長も意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を指す。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、処置および／または予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍（ＢＲＡＦ関連腫瘍）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可のアッセイまたはキットを使用して決定されるとおり）。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局認可のアッセイまたはキットを使用して決定されるとおり）。対象は、その腫瘍がＢＲＡＦ変異を有する対象であり得る（例えば、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可のアッセイまたはキットを使用するなどで、腫瘍が同定されている）。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると疑われている。一部の実施形態では、対象は、対象がＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書において提供される組成物のいずれかで処置されるべきことを示している）。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、ヒト対象は小児対象である。
本明細書で使用される場合の「小児対象」という用語は、診断または処置の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語はさらに、新生児（誕生から１か月齢まで）；乳児（１か月齢から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳まで（最高で２２歳の誕生日まで、ただし、その誕生日は含まない））を含む様々な分集団に区分することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ、Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１５版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第２１版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から２８日齢まで、２９日齢から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（最高で２２歳の誕生日まで、ただし、その誕生日は含まない）である。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から２８日齢、２９日齢から１歳未満、１か月齢から４か月齢未満、３か月齢から７か月齢未満、６か月齢から１歳未満、1歳から2歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５歳から２２歳未満である。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、本明細書において定義されるとおりの疾患および障害を予防するために有用である。本明細書で使用される場合の「予防すること」という用語は、本明細書に記載のとおりの疾患または状態の発生、再発または伝播の全体的または部分的な予防を意味する。
本明細書で使用されるとおりの疾患または障害に関する「ＢＲＡＦ関連」という用語は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異と関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＢＲＡＦ関連疾患または障害の非限定的例には、例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍が含まれる。
「ＢＲＡＦ変異」という語句は、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較した場合に１つまたは複数の点突然変異を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の１つまたは複数の変異をもたらす遺伝子変異（例えば、染色体転座）を指す。ＢＲＡＦ変異の非限定的例には、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異、例えば、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００ＲおよびＶ６００Ｓが含まれる。
「野生型」という用語は、基準核酸またはタンパク質に関連する疾患または障害を有さない対象において典型的に見い出される核酸（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦ ｍＲＮＡ）を示す。
「野生型ＢＲＡＦ」という用語は、ＢＲＡＦ関連疾患、例えば、ＢＲＡＦ関連がんを有さない（および任意選択で、ＢＲＡＦ関連疾患を発症するリスクも高くなく、および／またはＢＲＡＦ関連疾患を有する疑いもない）対象において見い出されるか、またはＢＲＡＦ関連疾患、例えば、ＢＲＡＦ関連がんを有さない（および任意選択で、ＢＲＡＦ関連疾患を発症するリスクも高くなく、および／またはＢＲＡＦ関連疾患を有する疑いもない）対象からの細胞または組織において見い出されるＢＲＡＦ核酸（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦ ｍＲＮＡ）またはＢＲＡＦタンパク質を示す。
本明細書で使用される場合の「腫瘍」という用語は、無制御で通常は急速な細胞増殖から生じる組織の異常な成長を指す。腫瘍は、良性腫瘍（非がん性）または悪性腫瘍（すなわち、がん）であってよい。腫瘍は、固形腫瘍または液性腫瘍（すなわち、血液がんとしても公知の血液腫瘍）であってよい。
本明細書で使用される場合の「ＢＲＡＦ関連腫瘍」という用語は、ＢＲＡＦ変異、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００ＲまたはＶ６００Ｓ変異と関連するか、またはそれを有する腫瘍を指す。ＢＲＡＦ関連腫瘍には、良性ＢＲＡＦ関連腫瘍および悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）の両方が含まれる。
本明細書で使用される場合の「ＢＲＡＦ関連がん」という用語は、ＢＲＡＦ変異、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００ＲまたはＶ６００Ｓ変異と関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＢＲＡＦ関連がんの非限定的例は、本明細書に記載されている。
「規制当局」という用語は、その国での医薬品の医学的使用を認可する国の当局を指す。例えば、規制当局の非限定的例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
そのような処置を必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。例えば、そのような処置を必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための方法であって、ａ）対象からの試料においてＢＲＡＦ変異を検出するステップと；ｂ）治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異はＶ６００Ｅである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異はＶ６００Ｋである。
本明細書に記載の使用の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は固形腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は頭蓋内である。一部の実施形態では、腫瘍は頭蓋外である。本明細書に記載の使用の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。本明細書に記載の使用の方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、乳がん、卵巣がん、ＣＮＳがん、骨がん、肛門、肛門管、または肛門直腸のがん、眼のがん、胆管がん、腺管上皮内癌、肝臓がん、胆嚢、または胸膜、口腔がん、口腔がん、口唇がん、口咽頭がん、鼻、鼻腔または中耳のがん、外陰がん、食道がん、子宮頸がん、胃腸類がん、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、上咽頭がん、末梢神経系がん（例えば、神経芽細胞腫）、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、および隔膜がん、咽頭がん、前立腺がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、睾丸がん、子宮がん、尿管がん、または膀胱がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＣＮＳがん、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、または神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、および神経芽細胞腫から選択される頭蓋外がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは頭蓋内がん（脳腫瘍）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＣＮＳがんである。
「転移」という用語は、対象において初めに生じた場所（原発性部位）から１つまたは複数の他の部位（１つまたは複数の続発性部位）へのがん細胞の伝播を指す当技術分野で公知の用語である。転移では、がん細胞は元々の（原発性）腫瘍から離れて、血液またはリンパ系を通じて移動し、身体の他の臓器または組織において新たな腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。新たな転移性腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。続発性部位で、腫瘍細胞は増殖して、この遠隔部位で続発性腫瘍の成長または定着を開始することができる。
本明細書で使用される場合の「転移がん」（「続発性がん」としても公知）という用語は、１つの組織種で起こったが、次いで、その（原発性）がんの起源外の１つまたは複数の組織に伝播しているがんの１種を指す。転移性脳癌は、脳内のがん、すなわち、脳以外の組織で起こって、脳に転移しているがんを指す。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがん）である。本明細書において互換的に使用される場合の「ＣＮＳがん」または「ＣＮＳのがん」という用語は、脳のがん（頭蓋内腫瘍としても公知）、脊髄のがん、ならびに脳および脊髄を囲む髄膜の癌を含むＣＮＳのがん（すなわち、悪性腫瘍）を指す。「ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがん」という用語は、ＢＲＡＦ変異と関連するか、またはそれを有するＣＮＳがんを指す。ＣＮＳのがんには、転移性脳癌および悪性原発性脳腫瘍が含まれる。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移性脳癌である。ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は、本明細書に記載の任意のがんの結果であり得て、その際、対象は、少なくとも１つの脳転移を発生させている。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、または転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性黒色腫である。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性卵巣がんである。一実施形態では、転移性脳癌は転移性甲状腺がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は腎臓がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移（すなわち、転移性脳癌）を伴うＢＲＡＦ関連転移がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連神経芽細胞腫である。
軟髄膜転移（軟髄膜疾患（ＬＭＤ））は、脳または脊椎の内層で、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）で成長するＣＮＳ転移の亜集団、または軟髄膜癌腫症を表す。哺乳類では、髄膜は、硬膜、クモ膜、および軟膜である。ＣＳＦは、クモ膜と軟膜との間のクモ膜下空間に位置する。クモ膜および軟膜は時おり一緒に、軟髄膜と呼ばれる。ＬＭＤが軟髄膜および／または脊髄周囲のＣＳＦで生じると、これは「頭蓋外ＬＭＤ」と称され得る。ＬＭＤが軟髄膜および／または脳のＣＳＦで生じると、これは「頭蓋内ＬＭＤ」と称され得る。ＬＭＤがん細胞はＣＳＦ中に懸濁し得るので、ＣＮＳ全体に急速に広がり得る。結果として、ＬＭＤは予後不良を有し、生存は典型的には数か月と判断される。一実施形態では、転移がんはＢＲＡＦ関連ＬＭＤである。一実施形態では、転移がんは頭蓋内ＢＲＡＦ関連ＬＭＤである。一実施形態では、転移がんは頭蓋外ＢＲＡＦ関連ＬＭＤである。軟髄膜転移の最高発病率を示すＢＲＡＦ関連がんは肺がんおよび黒色腫である。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤは、黒色腫転移に由来するＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは転移性黒色腫である）。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤは、結腸直腸がん転移に由来するＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは転移性結腸直腸がんである）。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤは、非小細胞肺がん転移に由来するＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは転移性非小細胞肺がんである）。
一実施形態では、がんは、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓ変異を有するがんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がんまたは神経芽細胞腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がんまたは神経芽細胞腫であり、それらはそれぞれ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒおよび／またはＶ６００Ｓ変異を有する。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは黒色腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する黒色腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは結腸直腸がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する結腸直腸がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは甲状腺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する甲状腺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは非小細胞肺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する非小細胞肺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは卵巣がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する卵巣がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは神経芽細胞腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する神経芽細胞腫である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍は、ＢＲＡＦ関連原発性脳腫瘍である。原発性脳腫瘍は、脳または脊椎で始まる腫瘍であり、まとめて神経膠腫として公知である。「神経膠腫」という用語は、ＣＮＳに存在する神経膠細胞に起源する腫瘍を示すために用いられる。脳腫瘍のＷＨＯ分類によれば、神経膠腫は、細胞活性および攻撃性により、グレードＩ（良性ＣＮＳ腫瘍）およびグレードＩＩ～ＩＶ（悪性ＣＮＳ腫瘍）を含むスケールでグレーディングされる：
グレードＩ神経膠腫（毛様細胞性星細胞腫）：典型的には小児において、小脳または脳幹で、また時折、大脳半球で生じ、成長が遅い。グレードＩは成人で生じることもある。これらは良性であるが（ＷＨＯグレードＩ）、この疾患の治癒が困難であることにより、それらの成長は、高い罹患率で、挙動において悪性となる（Ｒｏｓｔａｍｉ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）．２０１７；１５９（１１）：２２１７～２２２１）。
グレードＩＩ神経膠腫（低悪性度神経膠腫）：星細胞腫、乏突起神経膠腫、および混合乏突起星細胞腫が含まれる。グレードＩＩ神経膠腫は典型的には、若年成人（２０歳から５０歳代）で生じ、多くの場合に大脳半球において見い出される。これらの腫瘍の浸潤性により、再発が起こり得る。一部のグレードＩＩ神経膠腫は再発して、より攻撃的な腫瘍（グレードＩＩＩまたはＩＶ）に進展する。
グレードＩＩＩ神経膠腫（悪性神経膠腫）：未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、および未分化混合乏突起星細胞腫が含まれる。グレードＩＩＩ腫瘍は攻撃的で高悪性度がんであり、触手様突起で近接の脳組織を侵襲するので、完全な外科的除去が、より困難になっている。
グレードＩＶ神経膠腫：多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）および神経膠肉腫が含まれ；（ＧＢＭ）は悪性神経膠腫である。ＧＢＭは最も攻撃的で、最も一般的な原発性脳腫瘍である。多形性神経膠芽腫は通常、急速に伝播して、触手様突起で脳の他の部分を侵襲するので、完全な外科的除去が、より困難になっている。神経膠肉腫は、悪性がんであり、神経膠腫および肉腫構成成分からなる神経膠芽腫と定義される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連原発性脳腫瘍は神経膠腫である。
良性原発性脳腫瘍は、重篤な疼痛、恒久的脳損傷および死の原因となり得、場合によっては、悪性になる。良性原発性脳腫瘍の非限定的例には、グレードＩ神経膠腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、髄膜腫（横紋筋肉腫様髄膜腫を含む）、非定型奇形様／横紋筋肉腫様腫瘍、および胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、毛様細胞性星細胞腫、乏突起神経膠腫、混合乏突起星細胞腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、未分化混合乏突起星細胞腫、びまん性星細胞腫、脳室上衣細胞腫、多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）、神経節膠腫、神経膠肉腫、または未分化神経節膠腫が含まれる。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性原発性脳腫瘍である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは末梢神経系がんである。一実施形態では、末梢神経系がんは神経芽細胞腫である。一実施形態では、がんはＢＲＡＦ関連がんである。
式Ｉの化合物のサブセット、すなわち、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体は、予測されていなかった脳および／またはＣＮＳ浸透を示すことが見い出された。そのような化合物は、ＢＢＢを通過して、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＢＲＡＦキナーゼを阻害することができる。一部の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、治療有効量でＢＢＢを通過することができる。
一実施形態では、式ＩＩの化合物
Figure 2022539056000054
 およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または多形体
［式中、
Ｌは、ＮＨ、またはＯまたはＳであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成している］
ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を本明細書において提供する。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ３である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、２，２，２－トリフルオロエチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルメチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ａｒ１である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ａｒ１ＣＨ２－である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ１である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、エチル、プロピル、２－メチルプロパ－１－イルまたは１－メチルプロパ－１－イルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、３－フルオロプロパ－１－イルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、シクロプロピルメチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、（２－メトキシ）エチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ａｒ２である。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、１～３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、１～３個のフルオロで置換されていてもよいフェニルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、１または２個のフルオロで置換されていてもよいフェニルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、フェニルまたは２，５－ジフルオロフェニルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ－である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成している。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５員飽和複素単環を形成している。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のフルオロで置換されていてもよい５員飽和複素単環を形成している。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、ＲａＲｂＮ－であり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、フルオロで置換されていてもよい５員飽和複素単環を形成している。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、３－フルオロピロリジニルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－またはＡｒ２である。
式ＩＩの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ａの化合物
Figure 2022539056000055
 およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または多形体を含む
［式中、
Ｌは、ＮＨ、またはＯまたはＳであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、１～２個のハロゲンで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成しており、
ＬがＮＨであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ３がＦである場合、Ｒ４は、ＦまたはＨであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
Ｌ１がＮＨであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＦである場合、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
Ｌ１がＮＨであり、Ｘ１がＮである場合、Ｒ３は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｃｌであり、Ｒ５は、Ｈである］。
飽和単環式複素環式飽和単環式複素環式飽和単環式複素環式飽和単環式複素環式。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、それぞれ次の構造：
Figure 2022539056000056
Figure 2022539056000057
Figure 2022539056000058
Figure 2022539056000059
 ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに
Figure 2022539056000060
 を有する、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０の化合物は、酸塩形態である。一実施形態では、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０の化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。
式ＩＩの化合物の特定のサブセット、すなわち、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体は、特に予測されていなかったＣＮＳ浸透性を有することが見い出された。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、殊に予測されていなかった脳浸透性を有する。
一実施形態では、下式を有する式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022539056000061
 およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または多形体を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６重水素化アルキルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである］。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｌは、ＮＨである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｌは、Ｏである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキルである。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、－ＣＤ３である。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、エチルである。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、プロピルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、３－フルオロプロピルである。
式ＩＩＩの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、それぞれ次の構造を有する実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２を含む：
Figure 2022539056000062
 ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに
Figure 2022539056000063
一実施形態では、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物は酸塩形態である。一実施形態では、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、下式を有する式ＩＩＩ－Ａの化合物：
Figure 2022539056000064
 およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または多形体を含む
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６重水素化アルキルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３がＦであり、Ｒ４がＦである場合、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＦである場合、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである］。
したがって、本明細書に記載の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を、ＣＮＳのＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するために使用することもできる。例えば、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍を有する対象の処置は、対象への式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与（例えば、経口投与）を含み得る。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋおよび／またはＶ６００Ｄおよび／またはＶ６００Ｒ変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に後記のとおりの１種または複数の他の抗がん治療、例えば、抗がん薬、外科手術および／または放射線治療で以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、対象を、例えば、本明細書に後記のとおりの１種または複数の他の抗がん治療、例えば、抗がん薬、外科手術および／または放射線治療と組み合わせて、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体で処置する。一部の実施形態では、対象を、例えば、本明細書に後記のとおり、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与後に、１種または複数の抗がん治療、例えば、抗がん薬、外科手術および／または放射線治療で処置する。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、腫瘍はＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍はＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍は悪性ＣＮＳ腫瘍（ＣＮＳがん）である。一部の実施形態では、悪性ＣＮＳ腫瘍は転移性ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳ癌は転移性黒色腫である。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは結腸直腸がんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍はＬＭＤである。一部の実施形態では、ＬＭＤは頭蓋内である。一部の実施形態では、ＬＭＤは頭蓋外である。一部の実施形態では、ＬＭＤは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＬＭＤは、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、および転移性非小細胞肺がんから選択される。一部の実施形態では、ＬＭＤは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＬＭＤは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、原発性脳腫瘍はグレード２神経膠腫である。一部の実施形態では、原発性脳腫瘍はグレード３神経膠腫である。一部の実施形態では、原発性脳腫瘍はグレード４神経膠腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍は良性腫瘍である。一部の実施形態では、良性ＣＮＳ腫瘍は、乳頭状頭蓋咽頭腫、髄膜腫（横紋筋肉腫様髄膜腫を含む）、非定型奇形様／横紋筋肉腫様腫瘍、または胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）である。一部の実施形態では、上記化合物は式ＩＩＩの化合物である。一部の実施形態では、上記化合物は式ＩＩＩの化合物である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物ならびに実施例８２から選択される。
化合物がＣＮＳがんを処置するために適切であり得るか否かを決定する能力は、本明細書に記載のとおり、例えば、その化合物が排出トランスポーターの基質であるか否かを同定すること、および／または細胞浸透性を測定すること、および／または遊離血液－対－遊離血漿比（ｆｒｅｅ ｂｌｏｏｄ－ｔｏ－ｆｒｅｅ ｐｌａｓｍａ ｒａｔｉｏ）を測定することにより決定することができる。
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体は、高い細胞浸透性を示す。式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の浸透性を決定するための方法は、実施例Ｂに記載のアッセイに従って決定することができ、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物での浸透係数を表Ｂ１に示す。
ある特定の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、すなわち、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、低い排出を示す。式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物が排出トランスポーターＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐまたは多剤抵抗性１（ＭＤＲ１）タンパク質）および乳がん抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質であるか否かを評価するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は実施例Ｂに記載されており、式ＩＩの化合物の排出比を表Ｂ３に示す。一実施形態では、式ＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、または式ＩＩＩならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、Ｐ－ｇｐを発現する細胞で試験した場合に≦３．０の排出比を有する。一実施形態では、Ｐ－ｇｐを発現する細胞で試験した場合に≦３．０の排出比を有する式ＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９，６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される。一実施形態では、式ＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、または式ＩＩＩならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、Ｐ－ｇｐを発現する細胞で試験した場合に≦３．０の排出比およびＢＣＲＰを発現する細胞で試験した場合に≦４．５の排出比を有する。一実施形態では、Ｐ－ｇｐを発現する細胞で試験した場合に≦３．０の排出比およびＢＣＲＰを発現する細胞で試験した場合に≦３．０の排出比を有する式ＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、または式ＩＩＩならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される。
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、または式ＩＩＩならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、中程度から高い脳（非結合）／血漿（非結合）比（すなわち、中程度から高い遊離脳／血漿比）を示す。対象（例えば、ヒト）のＢＢＢに浸透する式ＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、または式ＩＩＩまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の能力は、適切な動物モデル（例えば、マウスなどのげっ歯類）において決定することができる。例えば、マウスにおいてＢＢＢに浸透するある特定の式ＩＩＩの化合物の能力を、例えば、実施例Ｃに記載のとおりにマウスにおいて非結合脳－対－非結合血漿中濃度（遊離Ｂ／Ｐ）比を評価することにより決定したが、遊離脳－対－遊離血漿比を表Ｃ２に示す。０．３超の遊離脳－対－遊離血漿比が、遊離ＣＮＳ浸透の有意な程度の証拠である。
したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、それを必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんを処置するための方法を含む。一実施形態では、上記方法は、適切な動物モデルにおいて実証されるとおり、式ＩＩＩの化合物の少なくとも一部がＢＢＢに浸透するような、本明細書に記載のとおりの式ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、またはその医薬組成物の投与を含む。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．３である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．３５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．４である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．４５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．５５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．６である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．６５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．７である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．７５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．８である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．８５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．９である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．９５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．０である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．０である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．１である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．２である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．３である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．４である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．５である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．６である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ１．７である。ＢＢＢに浸透する化合物のパーセンテージは、脳と血漿とにおける所与の期間についての濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）に基づき計算されていることに注意すべきである。したがって、パーセンテージは濃度の比を表している。すなわち、化合物での（ＡＵＣ０－２４ｈ）が脳において２０ｎｇ／ｍＬおよび血漿において８０ｎｇ／ｍＬであれば、ＢＢＢに浸透する化合物のパーセンテージは、２０％（脳における２０ｎｇ／ｍＬを（２０ｎｇ／ｍＬ＋８０ｎｇ／ｍＬ）の全濃度で割る）（すなわち、０．２０の脳－対－血漿比）である。一部の実施形態では、パーセンテージを、ｔ＝０（投薬時）から最終の定量可能な濃度時点までの期間、すなわち、（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）での濃度時間曲線下面積に基づき計算する。
ＢＲＡＦ遺伝子の変異が、悪性黒色腫、乳頭状甲状腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および卵巣癌ならびにその転移性腫瘍において、ならびに原発性脳腫瘍（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４１７（６８９２）：９４９～９５４、２００２）において同定されている。例えば、黒色腫脳転移（Ｆｌａｈｅｒｔｙ ＫＴら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２０１２） １２（５）：３４９～６１）、結腸直腸がんの脳転移および非小細胞肺がんの脳転移（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６）を含む多数の転移性ＣＮＳ腫瘍、甲状腺乳頭がん（Ｋｉｍ、ＷＷら、Ｊ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２０１８；４７：４、１～６）、および卵巣がん（Ｇｒｉｓｈａｍ ＲＮ．ら、Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；１１９：５４８～５５４）において、ＢＲＡＦ変異が観察されている。
ＢＲＡＦ変異は、小児および成人集団でのグレードＩＶ神経膠腫、例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫、未分化星細胞腫（高悪性度腫瘍）およびＷＨＯグレードＩＩＩ未分化神経節膠腫（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）；Ｂｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６））を含む悪性原発性脳腫瘍においても観察されている。
ＢＲＡＦ変異は、小児および成人集団での良性原発性脳腫瘍において、例えば、ＷＨＯグレードＩＩ星細胞腫、ＷＨＯグレードＩＩ多形性黄色星状膠細胞腫（ＰＸＡ）、退形成を伴う多形性黄色星状膠細胞腫、毛様細胞性星細胞腫（ＰＡ）、乳頭状頭蓋咽頭腫、神経節膠腫、星状芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、非定型奇形様／横紋筋肉腫様腫瘍、横紋筋肉腫様髄膜腫（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）；Ｂｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６）；（Ｂｅｈｌｉｎｇら、Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６；Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４６（２）：１６１～１６５、２０１４；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １２（７）：６２１～６３０、２０１０；Ｌｅｈｍａｎら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １９（１）：３１～４２、２０１７；Ｍｏｒｄｅｃｈａｉら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３２（３）：２０７～２１１、２０１５；Ｍｙｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ ５（６）：４３０～４３６、２０１２；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１））においても観察されている。
ＢＲＡＦ変異は、再発神経芽細胞腫においても検出されている（Ｅｌｅｖｅｌｄ，ＴＦら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４７（８）：８６４～８７１、２０１５）。神経芽細胞腫は、末梢神経系の小児腫瘍である。大部分の神経芽細胞腫対象は、化学治療に初めは応答する腫瘍を有するが、対象の高い割合が、治療抵抗性再発を経験することとなる。
したがって、、ＢＲＡＦ関連腫瘍、例えば、本明細書に開示の例示的なＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれかを有すると診断されているか、または同定されている対象を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、対象は、対象もしくは対象からの生検試料においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可の検査もしくはアッセイの使用により、または本明細書に記載のアッセイの非限定的例のいずれかの実行により、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定されているか、または診断されている。一部の実施形態では、検査またはアッセイをキットとして提供する。例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異（例えば、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋ）を含むがんであり得る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
それを必要とする対象において腫瘍を処置するための方法であって、（ａ）対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を検出するステップと；（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は良性ＢＲＡＦ関連腫瘍である。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍である。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載の悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）であり、上記方法はさらに、対象に、１種または複数の追加の抗がん治療、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬を投与することを含む。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は、良性ＢＲＡＦ関連腫瘍、例えば、良性ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法はさらに、対象に、１種または複数の追加の抗がん治療、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬を投与することを含む。一部の実施形態では、対象を、対象または対象からの生検試料（例えば、組織または液体生検）においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可の検査またはアッセイの使用により、または本明細書に記載のアッセイの非限定的例のいずれかの実行により、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると決定する。一部の実施形態では、検査またはアッセイをキットとして提供する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物である。一部の実施形態では、上記化合物は式ＩＩＩの化合物である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象から得られた試料でアッセイを実行して、対象がＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有することを決定するステップと、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物を、ＢＲＡＦ変異を有すると決定された対象に投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）であり、上記方法はさらに、対象に、１種または複数の他の抗がん治療、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置を投与することを含む。これらの方法の一部の実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置されている。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有することが疑われる対象、ＢＲＡＦ関連腫瘍の１つまたは複数の症状を表示している対象、またはＢＲＡＦ関連腫瘍を発症する高いリスクを有する対象である。一部の実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可アッセイ、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、生検は組織生検である。一部の実施形態では、がんはＣＮＳがんであり、生検は液体生検（例えば、ＣＳＦ）である。一部の実施形態では、がんはＣＮＳがんであり、生検は組織生検（例えば、従来の外科手術中に得られた腫瘍試料または定位針生検、例えば、ＣＴまたはＭＲＩ走査によりガイドされる定位針生検）である。これらの方法で使用することができる追加の非限定的アッセイは本明細書に記載されている。追加のアッセイも、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
対象がＢＲＡＦ変異を有することを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）を実行するステップを介してＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において使用するための式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物も提供し、その際、ＢＲＡＦ変異の存在が、対象がＢＲＡＦ関連腫瘍を有することを同定する。対象が、対象がＢＲＡＦ関連腫瘍を有することを同定するＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実行するステップを介してＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬品を製造するための、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も提供する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態はさらに、対象の臨床記録（例えば、コンピューター読み取り可能な媒体）に、対象がアッセイの実行を介してＢＲＡＦ変異を有すると決定されており、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物を投与されるべきであることを記録することを含む。一部の実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可アッセイ、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
それを必要とする対象またはＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定もしくは診断されている対象におけるＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において使用するための式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体も提供する。ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定もしくは診断されている対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬品を製造するための式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も提供する。一部の実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットの使用を介して、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、前記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用を含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有すると同定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異について陽性である腫瘍を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象は、その腫瘍がＢＲＡＦ変異を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると疑われる。一部の実施形態では、そのような処置を必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための方法であって、ａ）ＢＲＡＦ変異を検出するステップと；ｂ）治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異を、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可アッセイまたはキットを使用して決定する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象は、その対象が１つまたは複数のＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する。一部の実施形態では、臨床記録は、対象が、本明細書において提供される式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物または組成物の１種または複数で処理されるべきであることを示している。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異を、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可、アッセイまたはキットを使用して決定する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、対象がＢＲＡＦ変異を有することを示している臨床記録を有する対象に投与することを含む方法も提供する。対象がＢＲＡＦ変異を有することを示している臨床記録を有する対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬品を製造するための、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の使用も提供する。これらの方法および使用の一部の実施形態は、対象がＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）を実行するステップと、対象の臨床ファイル（例えば、コンピューター読み取り可能な媒体）に、対象がＢＲＡＦ変異を有すると同定されているという情報を記録するステップとをさらに含み得る。一部の実施形態では、アッセイはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍であり、前記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、前記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
対象を処置する方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、上記方法は、対象がＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実行することを含む。一部のそのような実施形態では、上記方法は、ＢＲＡＦ変異を有すると決定された対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することも含む。一部の実施形態では、上記方法は、対象から得られた試料で実行されたアッセイを介して、対象がＢＲＡＦ変異を有することを決定することを含む。そのような実施形態では、上記方法は、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することも含む。これらの方法の一部の実施形態は、対象に、別の抗がん治療を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている対象のための処置を選択する方法（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法）も提供する。一部の実施形態は、選択された処置を、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている対象に投与することをさらに含み得る。例えば、選択された処置は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与を含み得る。一部の実施形態はさらに、対象がＢＲＡＦ変異を有することを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実行するステップと、ＢＲＡＦ変異を有すると決定された対象を、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定および診断するステップとを含み得る。一部の実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットの使用を介してＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、アッセイはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。一部の実施形態では、アッセイは規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、うえ記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
対象のための処置を選択する方法であって、対象がＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実行するステップと、ＢＲＡＦ変異を有すると決定された対象を、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断するステップとを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態はさらに、選択された処置を、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断された対象に投与することを含む。例えば、選択された処置は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断された対象への投与を含み得る。一部の実施形態では、アッセイはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
処置のために対象を選択する方法であって、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を選択、同定、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与を含む処置のために対象を選択するステップとを含む方法も提供する。一部の実施形態では、対象を、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断することは、対象がＢＲＡＦ変異を有することを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実行するステップと、ＢＲＡＦ変異を有すると決定された対象を、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断するステップとを含み得る。一部の実施形態では、処置のために対象を選択する方法を、ＢＲＡＦ関連腫瘍の様々な処置の投与を含む臨床試験の一部として使用することができる。一部の実施形態では、アッセイはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例４またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例９またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１０またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例２３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例５５またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６３またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例６７またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例８２である。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象からの試料を使用して、対象がＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡法、Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知のとおり、アッセイは典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブまたは少なくとも１つの標識抗体もしくはその抗原結合性断片で実行される。アッセイは、ＢＲＡＦ変異を検出するために当技術分野で公知の他の検出方法を利用することができる。一部の実施形態では、試料は、対象からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検サンプル）である。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有することが疑われる対象、ＢＲＡＦ関連腫瘍の１つまたは複数の症状を有する対象、および／またはＢＲＡＦ関連腫瘍を発症する高いリスクを有する対象である。
一部の実施形態では、生検は腫瘍生検（例えば、従来の外科手術または定位針生検中に得られた腫瘍試料、例えば、ＣＴまたはＭＲＩ走査によりガイドされる定位針生検）である。組織生検方法を、全腫瘍量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用することができる。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異を、液体生検（液体生検または液相生検と様々に称される）を使用して同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕら、「Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．、３（３）：３６、２０１６を参照されたい。液体生検方法を、全腫瘍量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用することができる。液体生検は、対象から比較的に容易に得られる生体試料で（例えば、単純な採血により）実行することができ、一般的に、腫瘍量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が低い。一部の実施形態では、液体生検を、ＢＲＡＦ変異の存在を従来の方法よりも早い段階で検出するために使用することができる。一部の実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、ＣＳＦ、血液、血漿、尿、唾液、痰、気管支肺胞潅注、胆汁、リンパ液、嚢胞液、糞便、腹水、およびそれらの組合せが含まれ得る。一部の実施形態では、液体生検を、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用することができる。一部の実施形態では、液体生検を、血液中遊離ＤＮＡを検出するために使用することができる。一部の実施形態では、液体生検を使用して検出される血液中遊離ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定ではないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析などの感度検出技法を使用）を使用して、ＢＲＡＦ変異を同定することができる。
一部の実施形態では、液体生検を使用して同定されるＢＲＡＦ変異は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異の種類のいずれも、液体生検を使用して検出することができる。一部の実施形態では、液体生検により同定される遺伝子変異は、対象を特定の処置のための候補として同定するために使用することができる。例えば、対象におけるＢＲＡＦ変異の検出は、その対象が式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与を含む処置に応答するであろうことを示し得る。
「腫瘍負荷量」とも称される「腫瘍量」は、全身に分布する腫瘍物質の全量を指す。腫瘍量は、リンパ節および骨髄を含む全身のがん細胞の総数または腫瘍の全体サイズを指す。腫瘍量は、例えば、対象から除去した際に腫瘍の寸法を、例えば、キャリパーを使用して測定することなどにより、当技術分野で公知の様々な方法により、または体内にある間に、撮像技法、例えば、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、マルチ検出器ＣＴ（ＭＤＣＴ）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線、超音波、または骨スキャンを使用して決定することができる。
「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、対象から除去した際に腫瘍の寸法を、例えば、キャリパーを使用して測定することなどにより、当技術分野で公知の様々な方法により、または体内にある間に、撮像技法、例えば、ＭＲＩスキャン、骨スキャン、超音波、またはＣＴを使用して決定することができる。
液体生検は、処置を対象に投与した後に、限定ではないが、疾患の進行または処置の有効性を含む１つまたは複数の臨床関連パラメーターを決定するために、診断経過、モニタリング経過、および／または処置経過中に複数時点で実行することができる。例えば、第１の液体生検を第１の時点で実行することができ、第２の液体生検を診断経過、モニタリング経過、および／または処置経過中に第２の時点で実行することができる。一部の実施形態では、第１の時点は、対象を疾患を有すると診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点を、対象が疾患を有すると診断するために使用することができる）。一部の実施形態では、第１の時点は、対象が疾患を有すると診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）で、その時点の後に対象をモニタリングする時点であり得、第２の時点は、対象をモニタリングした後の時点であり得る。一部の実施形態では、第１の時点は、疾患を有すると対象を診断した後の時点で、その時点の後に処置を対象に投与する時点であり得、第２の時点は、処置を投与した後の時点であり得；そのような場合、第２の時点は、処置の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異が発生量において減少しているか、または非検出であるかどうか）を評価するために使用することができる。一部の実施形態では、対象に投与される処置は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含み得る。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、悪性腫瘍を有する対象を処置するために、単独で、または１種または複数の異なる形態の処置と組み合わせて使用することができる。例えば、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、同じか、または異なる作用機序により作用する１種または複数の追加の抗がん治療、例えば、外科手術、放射線治療、および／または抗がん薬と組み合わせて使用することもできる。一実施形態では、１種または複数の追加の治療、例えば、外科手術、放射線治療、および／または抗がん薬と組み合わせた式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での、ＢＲＡＦ関連悪性腫瘍を有する対象の処置は、単剤治療としての式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物での同じ対象または同様の対象の処置と比較した場合に、治療効力の増大を有し得る。
したがって、一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、対象に（ｉ）治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を単剤治療として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を１種または複数の追加の抗がん治療と組み合わせて投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象に第２の抗がん治療を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、第２の抗がん治療は第２の抗がん薬である。
追加の抗がん治療と組み合わせて使用するための式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体も本明細書において提供する。式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用するための追加の抗がん治療も本明細書において提供する。
追加の抗がん治療と同時投与することによりＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する際に使用するための式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体も本明細書において提供する。式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と同時投与することによりＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する際に使用するための追加の抗がん治療も本明細書において提供する。
一部の実施形態では、対象に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与前に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外の１種または複数の抗がん治療を投与する。一部の実施形態では、１種または複数の抗がん治療を、外科手術および／または放射線治療、および／または同じか、もしくは異なる作用機序により作用する抗がん薬から選択する。例えば、一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与前に、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けてよい。一部の実施形態では、腫瘍の少なくとも部分的な切除による処置は、１つまたは複数の用量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与前に腫瘍（例えば、腫瘍量）のサイズを減少させる。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与前に、放射線治療を受けてよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与前に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外の１種または複数抗がん薬での処置を受けてよい。一部の実施形態では、対象は、先行する治療に対して難治性または不耐性であるがんを有する。
したがって、一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）ある期間中に、１種または複数の抗がん治療を対象に投与するステップと、（ｉｉ）（ｉ）の後に、（ａ）式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を単剤治療として、または（ｂ）式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を１種または複数の追加の抗がん治療と組み合わせて投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、腫瘍を有する対象を処置するために、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数の抗がん治療（例えば、外科手術、放射線治療、および／または同じか、もしくは異なる作用機序により作用する抗がん薬）の投与前に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与後に、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けてよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与後に、放射線治療を受けてよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外の化合物１種または複数の抗がん薬の投与前に、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置を受けてよい。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
したがって、一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）ある期間中に式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与するステップと、（ｉｉ）前記期間の後に、１種または複数の抗がん治療を投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。例えば、それを必要とする対象に、１つまたは複数の用量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、次いで、腫瘍の少なくとも部分的な切除を施すことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の用量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処理は、腫瘍の少なくとも部分的な切除の前に、腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を減少させる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
上記方法のいずれかの一部の実施形態では、追加の抗がん治療は、外科手術、放射線治療、および／または同じか、もしくは異なる作用機序により作用する抗がん薬である。
上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる追加の抗がん薬の非限定的例には、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物以外のＢＲＡＦ阻害薬）、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療、および免疫治療を含む免疫標的薬を含む、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外の追加のキナーゼ阻害薬が含まれる。
一実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は標的治療薬である。本明細書で使用される場合の「標的治療薬」には、すべての急速に分裂する細胞を（例えば、従来の細胞傷害性化学治療を用いて）単純に妨害するのではなく、発がん現象および腫瘍成長に必要とされる特異的な標的分子を妨害することによりがん細胞の増殖を遮断する分子が含まれ、それを指し、それらには、これに限定されないが、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬、シグナル伝達経路阻害薬（例えば、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害薬、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害薬（「ＰＩ３Ｋ阻害薬」））、およびアポトーシス経路の調節薬が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。ＭＥＫ阻害薬の非限定的例には、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）が含まれる。ＭＥＫ阻害薬の追加の例には、ＷＯ０３／０７７９１４、ＷＯ２００５／０２３７５９、ＷＯ２００５／０５１３０１、米国特許第７，５１７，９９４号、米国特許第７，７３２，６１６号、ＷＯ２００５／０５１９０６、ＷＯ２００５／０５１３０２、ＷＯ２００５／０５１３００、およびＷＯ２００７／０４４０８４に開示の化合物が含まれる。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害薬はビニメチニブである。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物以外の別のＢＲＡＦ阻害薬である。他のＢＲＡＦ阻害薬の非限定的例には、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害薬の追加の例は当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。ＥＧＦＲ阻害薬の非限定的例には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標））ならびに両方ともそれらの全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ２０１９／０７１３５１およびＷＯ２０１７／１１７６８０に開示のＥＧＦＲの阻害薬が含まれる。ＥＧＦＲ阻害薬の追加の例は、当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害薬である。ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害薬の非限定的例には、ラパチニブ、カネルチニブ、（Ｅ）－２－メトキシ－Ｎ－（３－（４－（３－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン－６－イル）アリル）アセトアミド（ＣＰ－７２４７１４）、サピチニブ、７－［［４－［（３－エチニルフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］オキシ］－Ｎ－ヒドロキシ－ヘプタンアミド（ＣＵＤＣ－１０１）、ムブリチニブ、６－［４－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８）、イルビニチニブ（ツカチニブ）、ポジオチニブ、Ｎ－［４－［１－［４－（４－アセチル－１－ピペラジニル）シクロヘキシル］－４－アミノ－３－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル］－２－メトキシフェニル］－１－メチル－２－インドールカルボキサミド（ＫＩＮ００１－１１１）、７－シクロペンチル－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン（ＫＩＮ００１－０５１）、６，７－ジメトキシ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（ＫＩＮ００１－３０）、ダサチニブ、およびボスチニブが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＳＨＰ２阻害薬である。ＳＨＰ２阻害薬の非限定的例には、６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（ＳＨＰ０９９）、［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール（ＲＭＣ－４５５０）ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５、ならびにＷＯ２０１５／１０７４９３、ＷＯ２０１５／１０７４９４、ＷＯ２０１５／１０７４９５、ＷＯ２０１９／０７５２６５、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５６７８６およびＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５３０１９に開示の化合物が含まれる。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、ＭＥＫ阻害薬およびＳＨＰ２阻害薬、例えば、本明細書に開示のＭＥＫ阻害薬およびＳＨＰ２阻害薬のいずれか１種と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、ビニメチニブであるＭＥＫ阻害薬、およびＳＨＰ２阻害薬、例えば、本明細書に開示のＳＨＰ２阻害薬と組み合わせて投与する。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、Ａｘｌ阻害薬である。Ａｘｌ阻害薬の非限定的例には、ベムセンチニブ、ＹＷ３２７．６Ｓ２（モノクローナル抗体）、ＧＬ２Ｉ．Ｔ（デコイ受容体）、２－（５－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＴＰ－０９０３）、３－［２－［［３－フルオロ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－ベンゼンアセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、ギルテリチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ホレチニブ、アムバチニブ、グレサチニブ、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ７７７６０７）、メレスチニブ、（Ｚ）－３－（（３－（（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）チアゾリジン－２，４－ジオン（Ｓ４９０７６）、およびＷＯ２０２０／０４７１８４に開示の化合物が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＳＯＳ１阻害薬である。ＳＯＳ１阻害薬の非限定的例には、その全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／１１５３８０に開示のものが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＰＩ３Ｋ阻害薬である。非限定的例には、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボクスタリシブ塩酸塩（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリンアセタート（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、シロリムス、およびテムシロリムスが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、免疫治療である。「免疫治療」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫治療は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増大させることができる。一部の実施形態では、免疫治療は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。一部の実施形態では、免疫治療は、免疫細胞を動員する、および／またはその活性を増強することができる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、抗体治療（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。一部の実施形態では、抗体治療は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、アマツキシマブ、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、抗体－薬物コンジュゲートである。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）、イノツズマブ・オゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブ・ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブ・エムタンシン（ＴＤＭ－１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブ・ソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）またはアネツマブ・ラブタンシンである。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療には、毒素が含まれる。一部の実施形態では、免疫治療は、デニロイキン・ジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、サイトカイン治療である。一部の実施形態では、サイトカイン治療は、インターロイキン２（ＩＬ－２）治療、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）治療、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）治療、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）治療、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）治療、インターロイキン７（ＩＬ－７）治療またはエリスロポイエチン－アルファ（ＥＰＯ）治療である。一部の実施形態では、ＩＬ－２治療は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、ＩＦＮα治療は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。一部の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ治療は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、免疫チェックポイント阻害薬である。一部の実施形態では、免疫治療は、１種または複数の免疫チェックポイント阻害薬を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬またはＰＤ－Ｌ１阻害薬である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害薬は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））およびＲＮ８８８である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、ｍＲＮＡベースの免疫治療である。一部の実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫治療は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６～５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、腫瘍崩壊性ウイルス治療である。一部の実施形態では、腫瘍崩壊性ウイルス治療は、タリモジンラヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、ペプチドワクチンである。一部の実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個別化ネオアンチゲンワクチンである（例えば、Ｏｔｔら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７～２２１；Ｓａｈｉｎら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２～２２６を参照されたい）。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４Ｋ、またはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。一部の実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍら（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる免疫治療は、細胞免疫治療（例えば、養子Ｔ細胞治療、樹状細胞治療、ナチュラルキラー細胞治療）である。一部の実施形態では、細胞免疫治療は、シプロイセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１～１０８）である。一部の実施形態では、細胞免疫治療には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞が含まれる。一部の実施形態では、細胞免疫治療は、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療である。一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療はチサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、細胞傷害性化学治療薬である。細胞傷害性化学治療薬の非限定的例には、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、５－フルオロウラシル、フォリン酸、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチン、およびその組合せ、例えば、Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸ（フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビンおよびオキサリプラチン）が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、血管新生標的治療である。血管新生標的治療の非限定的例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん薬には、アポトーシス経路の調節薬（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん治療は、放射線治療である。放射線治療の非限定的例には、体外放射線ビーム治療（例えば、キロボルテージＸ線またはメガボルテージＸ線を用いる体外ビーム治療）または体内放射線治療が含まれる。体内放射線治療（小線源治療とも呼ばれる）は、例えば、低線量体内放射線治療または高線量体内放射線治療の使用を含み得る。低線量体内放射線治療は、例えば、対象内のがん組織に、またはその近傍に小さな放射性ペレット（シードとも呼ばれる）を挿入することを含む。高線量体内放射線治療は、例えば、対象内のがん組織に、またはその近傍に薄い管（例えば、カテーテル）またはインプラントを挿入し、その薄い管またはインプラントに、放射線装置を用いて高線量の放射線を送達することを含む。がんを有する対象で放射線治療を実行するための方法は当技術分野で公知である。腫瘍がＣＮＳ腫瘍である実施形態では、放射線治療には、全脳放射線治療（ＷＢＲＴ）またはＣｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（登録商標）、ＸＫｎｉｆｅ（登録商標）、ガンマナイフ（登録商標）、もしくはＥｘａｃＴｒａｃ（登録商標）などの定位放射線手術（ＳＲＳ）が含まれ得る。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と組み合わせて使用することができる抗がん治療は外科手術である。外科手術の非限定的例には、例えば、開放外科手術または最小侵襲外科手術が含まれる。外科手術には、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除、全腫瘍の除去、腫瘍の減量、または対象において疼痛もしくは圧迫の原因となっている腫瘍の除去が含まれ得る。がんを有する対象で開放外科手術および最小侵襲外科手術を実行するための方法は、当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、追加の治療には、上に列挙した治療またはＢＲＡＦ変異を有するがんにおける標準治療である抗がん薬のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＭＥＫ阻害薬（例えば、本明細書に開示のＭＥＫ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬はビニメチニブである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＢＲＡＦ阻害薬（例えば、第２の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む、本明細書に開示のＢＲＡＦ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびに薬学的に許容できるその塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＥＧＦＲ阻害薬（例えば、本明細書に開示のＥＧＦＲ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、腫瘍は肺がんである。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６化合物から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象に、Ａｘｌ阻害薬（例えば、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物以外の化合物を含む、本明細書に開示のＡｘｌ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＳＯＳ１阻害薬（例えば、本明細書に開示のＳＯＳ１阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にシグナル伝達阻害薬（例えば、本明細書に開示のシグナル伝達阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にアポトーシス経路の調節薬（例えば、本明細書に開示のアポトーシス経路の調節薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象に細胞傷害性化学治療薬（例えば、本明細書に開示の細胞傷害性化学治療薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０、その薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象に血管新生標的治療（例えば、本明細書に開示の血管新生標的治療のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、および実施例８２である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象に免疫標的薬（例えば、本明細書に開示の免疫標的薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
それを必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、（ｂ）少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の例示的な追加の抗がん薬のいずれか）とを含み、その際、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、少なくとも１種の追加の抗がん薬とが、腫瘍を処置するために同期で、別々に、または連続的に使用するために別々に製剤化されていて、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、追加の抗がん薬との量が一緒に、腫瘍の処置において有効である、医薬組合せ；（ｉｉ）腫瘍を処置するための医薬品を調製するための、そのような組合せの使用；ならびに（ｉｉｉ）同期で、別々に、または連続的に使用するための組合せ製剤として、そのような組合せを含む市販用パッケージまたは製品；ならびにそれを必要とする対象において腫瘍を処置する方法も本明細書において提供する。
本明細書で使用される場合の「医薬組合せ」という用語は、活性成分の非固定組合せを指す。「非固定組合せ」という用語は、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、少なくとも１種の追加の抗がん薬とが別々の組成物または投薬量として製剤化されていて、したがってそれらを同期で、または可変的な介在時限で別々に、それを必要とする対象に投与することができ、そのような投与が対象の体内で２種以上の化合物の有効なレベルを与えることを意味する。これらは、カクテル治療、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。同様に、別の抗がん薬の組合せとの使用において式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物に言及する場合の「組合せ」という用語は、非固定組合せを指す。
したがって、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、腫瘍を処置するために同期で、別々に、または連続的に使用するために（ａ）式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含む前記腫瘍を処置するための医薬組合せを投与することを含み、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と、追加の抗がん薬との量が一緒に、腫瘍の処置において有効である、方法も本明細書において提供する。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性腫瘍であり、追加の抗がん薬は、抗がん薬、例えば、本明細書に記載の抗がん薬のいずれかである。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、追加の抗がん薬とを同時に、別々の投薬として投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、追加の抗がん薬とを別々の投薬として、任意の順序で連続的に、例えば、毎日または間欠的投薬で、合わせて治療有効量で投与する。追加の抗がん薬を１つまたは複数の用量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物と共に、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路により、および／または同じか、または異なる投与スケジュールで、当業者に公知の標準的な薬務に従って投与することができる。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性黒色腫であり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性結腸直腸がんであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性非小細胞肺がんであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性甲状腺がんであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性卵巣がんであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤであり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍であり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍であり、医薬組合せは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～８０ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される化合物である。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩの化合物は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。一実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、良性、悪性、または転移性腫瘍）を有し、その際、対象は、先行治療または標準的な治療（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外の１種または複数抗がん薬での処置および／または放射線治療および／または外科手術）で処置されたことがあり、前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が、前記先行治療に対して難治性または不耐容になっている。一部の実施形態では、対象は、標準治療を受けていないＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、局所進行または転移性腫瘍）を有する。一実施形態では、方法は、実施例１～８０、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８１～８６から選択される式Ｉの化合物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、方法は、実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９および８０、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される式ＩＩの化合物を投与することを含む。一実施形態では、方法は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、方法は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。
したがって、一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象が、１種または複数の抗がん治療（例えば、抗がん薬、放射線治療および／または外科手術）で以前に処置されており、対象に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
異なるＢＲＡＦ変異腫瘍は共通のＢＲＡＦ阻害薬耐性機構を必ずしも共有するものではなく、原発性脳腫瘍では、関与する耐性機構を記載している研究は限られている。Ｙａｏ，ＴＷら（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（１）：５８３～５９５、２０１７）およびＹｗｏ，Ｚ．ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２８（３）：３７０～３８３、２０１５）は、ＢＲＡＦ阻害薬抵抗性神経膠腫細胞系における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰活性化を見い出し、ＢＲＡＦ阻害薬に加えてのＥＧＦＲ阻害薬での処置は、成人および小児神経膠腫細胞におけるＢＲＡＦ阻害薬耐性の克服について有望な結果を示した。甲状腺がん細胞では、ＢＲＡＦ阻害薬耐性は主に、神経膠腫発生に関与する共通の分子経路であるＨＥＲ３シグナル伝達により；したがって、ＢＲＡＦ阻害薬での処置にＨＥＲキナーゼ阻害薬を加えることは、脳腫瘍にも有利であり得るであろう（Ｍｏｎｔｅｒｏ－Ｃｏｎｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ３（５）：５２０－５３３、２０１３）。加えて、Ｙａｏ，ＴＷら（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（１）：５８３～５９５、２０１７）は、ＢＲＡＦ阻害薬耐性細胞に対してＡｘｌの発現および活性の増大を、Ａｘｌ阻害薬を使用してのＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ神経膠腫の抑制と共に発見した。同じ研究において、ＢＲＡＦ阻害薬の４８時間の中止後のＢＲＡＦ阻害薬耐性細胞の再感作は、ＢＲＡＦ阻害薬の断続的使用がＢＲＡＦ阻害薬耐性を低下させ得るであろうことを示唆している（Ｙａｏら（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（１）：５８３～５９５、２０１７）。その全体が本明細書に援用されるＷＯ２０１３／０７０９９６は、断続的投薬スケジュールでエンコラフェニブを投与することによりＢＲＡＦ阻害薬エンコラフェニブでの処置に対する耐性を抑制することを含む、増殖性疾患（例えば、がん、例えば、黒色腫）を処置する方法を開示している。Ｍａ，ＸＨら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２４（３）：１４０６～１４１７、２０１４）は、ＢＲＡＦ阻害薬耐性の機構として小胞体ストレス誘導性自食作用の上方制御を提案し、Ｌｅｖｙ，ＪＭら（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ４（７）：７７３～７８０、２０１４）は、ベムラフェニブでの処置で以前に進行した脳幹神経節膠腫を有する対象において、自食作用阻害薬クロロキンを加えることで臨床的およびＸ線撮影上の改善を示した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置の前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外）およびＭＥＫ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、およびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブおよびビニメチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ダブラフェニブおよびトラメチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ベムラフェニブおよびコビメチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数のＰＩ３Ｋの阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボクスタリシブ塩酸塩（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリン酢酸塩（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピスラジン（ｐｙｓｒａｚｉｎ）－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、シロリムス、およびテムシロリムスから選択される１種または複数のＰＩ３Ｋ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、単独か、または組合せでのブパルリシブまたはアルペリシブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬、および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外）、ＭＥＫ阻害薬、および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびに１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性黒色腫（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性黒色腫）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数のアルキル化薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、テモゾロミド、ホテムスチン、ロムスチンおよびカルムスチンから選択される１種または複数のアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、テモゾロミドで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ビニメチニブおよびセツキシマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ダブラフェニブ、トラメチニブおよびパニツムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびにエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、セツキシマブまたはパニツムマブでの処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびに１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、セツキシマブまたはパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬およびＮｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸ（フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン）などの１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬およびＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびにエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、セツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびにエンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブおよびセツキシマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ベムラフェニブおよびパニツムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ダブラフェニブおよびパニツムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＭＥＫ阻害薬および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびに１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ビニメチニブであるＭＥＫ阻害薬ならびにチェックポイント阻害薬ニボルマブおよびイピリムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害薬ビニメチニブおよびチェックポイント阻害薬ペムブロリズマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害薬ビニメチニブおよびチェックポイント阻害薬アベルマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害薬トラメチニブならびにチェックポイント阻害薬ニボルマブおよびイピリムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ニボルマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、オキサリプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビンおよびオキサリプラチン）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、抗体治療および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、ベバシズマブである抗体治療および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ベバシズマブおよびイリノテカン、ベバシズマブおよびＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、またはベバシズマブおよびＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物以外のＢＲＡＦ阻害薬、および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびに１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、およびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、ベムラフェニブであるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにイリノテカンである細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、ならびに１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、およびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、ならびにイリノテカンまたはＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）である細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、外科手術での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、外科手術での処置、続いて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、外科手術で以前に処置され、かつエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、外科手術で以前に処置され、かつエンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）での処置、続いて、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、放射線治療で以前に処置され、かつエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、外科手術で以前に処置され、かつエンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性非小細胞肺がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性非小細胞肺がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数のＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから独立に選択される１種または複数のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エルロチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ゲフィチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、エルロチニブおよびゲフィチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性非小細胞肺がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性非小細胞肺がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性甲状腺がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性甲状腺がん）を有する対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤを有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤを有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）、ＭＥＫ阻害薬、および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。
一実施形態では、対象はＢＲＡＦ関連ＬＭＤを有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、外科手術で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、シスプラチン、ペメトレキセド、ビノレルビンおよびパクリタキセルから独立に選択される１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エフロルニチン（ラセミ体、またはＤもしくはＬ鏡像異性体として）であるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、アルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、テモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、アルキル化薬およびオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、テモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬、ならびにエフロルニチン（ラセミ体、またはＤもしくはＬ鏡像異性体として）であるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）およびアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）ならびにテモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、抗体治療で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ベバシズマブである抗体治療での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、外科手術および放射線治療で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、外科手術、放射線治療およびアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、外科手術、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）ならびにテモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブおよび（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）およびＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブおよび（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－３２５９０１）、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、およびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連脳幹神経節膠腫を有し、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体以外のＢＲＡＦ阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。
そのような処置を必要とする対象においてＢＲＡＦにより媒介される疾患または障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。ＢＲＡＦにより媒介される疾患または障害には、ＢＲＡＦ変異に直接的または間接的に関連する任意の疾患、障害または状態が含まれ得る。一部の実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＢＲＡＦ関連がんのいずれかである。一部の実施形態では、がんは、ＣＮＳがんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一部の実施形態では、ＣＮＳがんは転移がんである。一部の実施形態では、ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体である。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３および６７の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに実施例８２から選択される。
がんの種類が異なると、腫瘍形成の遺伝子的基礎は異なり得るが、転移に必要とされる細胞および分子機構は、すべての固形腫瘍の種類で同様であると考えられる。転移カスケードの間、がん細胞は、増殖阻害応答を失い、粘着性が変化し、細胞外マトリックス成分を破壊し得る酵素を産生する。このことが、元の腫瘍からの腫瘍細胞の分離、新たに形成された血管系を介しての循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利な遠隔部位での腫瘍細胞の遊走および管外遊出につながる。いくつかの遺伝子が、転移のプロモーターまたはサプレッサーであると同定されている。
したがって、それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連がんの転移を処置する、阻害する、予防する、その予防を補助する、またはその症状を低下させるための方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療と、および／または抗がん薬での処置と組み合わせて使用する。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う神経芽細胞腫であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療で、および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置で難治性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療と、および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体で処置する。
それを必要とする対象において転移を阻害するための方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて使用する。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移がんであり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性非小細胞肺癌である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う神経芽細胞腫であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体で処置する。一実施形態では、抗がん治療は、抗がん薬である。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬の１種または複数から選択される。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬はビニメチニブである。
本明細書で使用される場合、「転移を処置すること」という用語は、１種または複数の転移のサイズ、進行、および／またはさらなる伝播を減少させることを意味する。
それを必要とする対象において転移を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて使用する。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移がんであり、上記方法は、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う神経芽細胞腫であり、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体で処置する。一実施形態では、抗がん治療は、抗がん薬である。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬から選択される。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬はビニメチニブである。
本明細書で使用される場合、「転移を阻害すること」という用語は、１つもしくは複数の転移の発生（もしくは再発）を減少させること、１つもしくは複数の転移の発生（もしくは再発）を予防すること、または１つもしくは複数の転移の伝播を減少させることを意味する。
ＢＲＡＦ関連がんを有する対象において１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクを低下させる方法であって、対象をＢＲＡＦ関連がんを有すると選択、同定、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、ＢＲＡＦ関連がんを有すると選択、同定、または診断された対象に投与するステップとを含む方法も提供する。ＢＲＡＦ関連がんを有する対象において１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクを低下させる方法であって、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、ＢＲＡＦ関連がんを有する対象に投与することを含む方法も提供する。ＢＲＡＦ関連がんを有する対象において１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクの低下を、処置前の対象における１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクと比較することができるか、または同様に、処置を受けたことがないか、または異なる処置を受けたことがある同様または同じＢＲＡＦ関連がんを有する対象または対象の集団と比較することができる。
「１つまたは複数の転移を発生するリスク」という語句は、原発腫瘍を有する対象または対象が、設定期間中に対象（ａ ｓｕｂｊｅｃｔ）または対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）において原発腫瘍から遠位の部位で追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発生するであろうリスクを意味し、その際、追加の腫瘍は、原発腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。がんを有する対象または対象において１つまたは複数の転移を発生するリスクを減少させるための方法を本明細書において記載する。
「追加の転移を発生するリスク」という語句は、原発腫瘍および原発腫瘍から遠位の部位に１つまたは複数の追加の腫瘍を有する対象または対象が（この際、１つまたは複数の追加の腫瘍は原発腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む）、１つまたは複数のさらなる腫瘍を原発腫瘍から遠位に発生するリスクを意味し、この際、さらなる腫瘍は原発腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。追加の転移を発生するリスクを減少させる方法を本明細書において記載する。
それを必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍、ＢＲＡＦ関連腫瘍の転移、またはその組合せを処置する方法であって、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を対象に投与することを含む方法も本明細書において提供する。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を有するか、または少なくとも１つの転移を発生するリスクがある。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を有し、その際、上記方法は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、または式ＩＩＩ、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を発生するリスクがある。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を発生するリスクがあり、その際、前記対象は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、または卵巣がんから選択されるがんを有する。一実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ変異体がん、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異体がん、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｄ、またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｒである。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体で処置する。一実施形態では、抗がん治療は、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬から選択される抗がん薬である。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択される。
一部の実施形態では、処置の副作用を寛解するために、対象に１種または複数の薬剤を投与する（例えば、コルチコステロイド、セロトニンアンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ－１阻害薬、カンナビノイド、抗不安薬（例えば、ロラゼパムまたはジアゼパム）、抗生物質、抗真菌剤、コロニー刺激因子、鉄サプリメント、Ｐｒｏｃｒｉｔ、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、制吐薬、利尿薬、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、メトトレキサート、抗利尿薬、プロバイオティクス、血圧薬、抗悪心薬、緩下薬などの１種または複数）。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性腫瘍であり、良性腫瘍を有する対象を処置するために、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を単独で、または１種または複数の異なる処置の形態と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳ腫瘍を有し、これに限定されないが、発作、悪心、頭痛、霧視、視力喪失、平衡喪失、良好な運動技能の変化、および傾眠を含む、ＣＮＳ腫瘍と関連する１種または複数の症状を寛解するために、１種または複数の薬剤を投与する。ＣＮＳ腫瘍と関連する１種または複数の症状を寛解するためのそのような薬剤の例には、コルチコステロイド、抗発作薬（例えば、カンナビジオール、ガバペンチンまたはプレガバリン）、疼痛薬物（例えば、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン）および抗悪心薬が含まれる。
哺乳類細胞においてＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を有効量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物と接触させることを含む方法も提供する。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏであり、その際、上記方法は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、ＢＲＡＦキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。一部の実施形態では、細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載のとおりの任意のがんである。一部の実施形態では、がん細胞はＢＲＡＦ関連がん細胞である。一部の実施形態では、細胞は脳細胞（例えば、神経細胞または神経膠細胞）である。
哺乳類細胞においてＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体と接触させることを含む方法も提供する。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏであり、その際、上記方法は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、ＢＲＡＦキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳類に投与することを含む。一部の実施形態では、哺乳類細胞は哺乳類がん細胞である。一部の実施形態では、哺乳類がん細胞は、本明細書に記載のとおりの任意のがんである。一部の実施形態では、哺乳類がん細胞は、ＢＲＡＦ関連がん細胞である。一部の実施形態では、哺乳類細胞は脳細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系で、表示の部分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＲＡＦキナーゼを、本明細書において提供される化合物と「接触させること」は、ＢＲＡＦキナーゼを含有する細胞を本明細書において提供される化合物と接触させること、さらには、例えば、本明細書において提供される化合物を、ＢＲＡＦキナーゼを含有する細胞または精製調製物を含有する試料に導入することを含む。
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体、またはその医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。
本明細書で使用される場合、化合物、その医薬組成物、またはその医薬組合せの「治療有効量」は、何らかの１つまたは複数の有利な、または所望の結果をもたらすために十分な量である。予防的使用では、有利な、または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動症状、その合併症ならびに疾患の発生中に存在している中間の病的表現型を含めて、リスクを排除もしくは減少させること、重症度を低下させること、または疾患の発生を遅延させることが含まれる。治療的使用では、有利な、または所望の結果には、治療効果をもたらすことが含まれ、それには、腫瘍のサイズを減少させること、腫瘍の進行を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）、腫瘍成長を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）、腫瘍侵襲性を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）、および／または腫瘍転位を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）ことが含まれ得る。当業者は、ヒト対象における腫瘍進行を様々な方法により決定することができることを理解する。例えば、皮膚の近位の腫瘍のサイズは、キャリパーを用いて腫瘍の幅および深さを確立し、次いで、腫瘍体積を計算することにより測定することができる。肺およびＣＮＳがんなどのアクセスしにくい腫瘍は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査から得られた画像を観測することにより測定することができる。脳腫瘍などのＣＮＳ腫瘍は、ＭＲＩ走査の組合せにより、および神経性能をモニターすることにより測定することができる。脳腫瘍の成長は典型的に、神経性能の低下を随伴する。治療効果を得ることには、処置の非存在下で予測されたものを超えて対象または対象の生存を延長させること、および／またはがんと関連する１つまたは複数の徴候または症状をある程度、軽減すること（または好ましくは排除すること）も含まれる。一実施形態では、発明による化合物または組合せでの対象または対象の処置は、処置の非存在下で予測されたものを超えて、１か月以上、例えば、３か月以上、例えば、６か月以上、例えば、１年以上、例えば、２年以上、例えば、３年以上、例えば、５年以上、例えば、１０年以上生存を延長させる。治療効果を得ることには、がん細胞の数を減少させることも含まれる。治療効果を得ることには、がん細胞を排除することも含まれる。治療効果を得ることには、腫瘍量の減少も含まれる。治療効果を得ることには、がんを寛解させることも含まれる。治療有効量を１回または複数の投与で投与することをができる。本発明の目的では、投薬治療有効量の化合物、またはその医薬組成物は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するために十分な量である。臨床状況で理解されるとおり、投薬治療有効量の化合物またはその医薬組成物は、別の治療と併せて達成されてもよい。したがって、「治療有効量」を、１種または複数の治療（例えば、１種または複数抗がん薬）を投与する状況で考慮することもあり、１種または複数の他の薬剤と併せて、所望の結果を達成し得るか、または達成する場合には、単一の薬剤を治療有効量で投与することを考慮してもよい。がんの処置に関して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを減少させる、（２）腫瘍転位の出現を阻害する（すなわち、ある程度、減速させる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度、減速させる、好ましくは停止させる）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候または症状をある程度、軽減する（または、好ましくは、排除する）効果を有する量も指し得る。用量および投与レジメンの治療的または薬理学的有効性を、これらの特異的な腫瘍を有する対象において疾患制御および／または全生存期間を誘導する、増強する、維持する、または延長する能力として特徴づけることもでき、それらは、疾患進行前の時間の延長として測定することができる。
一実施形態では、本明細書に開示の方法のいずれかに従って処置される対象を、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、例えば、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１、および修正ＲＥＣＩＳＴ １．１（ｍＲＥＣＩＳＴ １．１））、ＲＡＮＯ－ＢＭ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、ＲＡＮＯ－ＬＭＤ、およびＮＡＮＯ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）を含む当技術分野で公知の１つまたは複数の標準的な反応評価基準に従って評価することができる。前記基準のいずれかの一実施形態では、腫瘍を画像研究（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＭＤＣＴまたはＰＥＴ）により評価する。一実施形態では、処置反応をＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に従って評価し、その際、完全奏功（ＣＲ）は、すべての腫瘍病変の完全な消失と定義され；部分奏功（ＰＲ）は、腫瘍測定値の合計の少なくとも３０％減少と定義され；進行性疾患（ＰＤ）は、腫瘍測定値の合計の少なくとも２０％上昇と定義され（その際、新たな病変の発生または非標的病変の実質的進行もＰＤと定義される）、基線から少なくとも５ｍｍの増大がＰＤと評価され；安定している疾患（ＳＤ）は、処置中の最小合計直径を参照して、ＰＲと認定するには縮小も十分ではなく、ＰＤと認定するには増大も十分ではないと定義される。一実施形態では、評価には、頭蓋内反応（ガドリニウム増強ＭＲＩを
使用して修正ＲＥＣＩＳＴにより評価）、頭蓋外反応、全奏功率、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）が含まれる。
一実施形態では、対象は、ＣＮＳ腫瘍を有し、少なくとも１つの測定可能な頭蓋内腫瘍を有する。一実施形態では、少なくとも１つの測定可能な頭蓋内腫瘍をＭＲＩまたはＣＴにより測定する。
「測定可能な」腫瘍（腫瘍病変）は、ＣＴ走査では１０ｍｍ（５ｍｍ以下のＣＴ走査スライス厚）；臨床検査では１０ｍｍキャリパー測定；胸部Ｘ線では２０ｍｍの最小サイズを有する、少なくとも１つの寸法で正確に測定され得る腫瘍を意味する（測定の平面で最長の直径は記録されない）。
医薬品として用いる場合、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を含む式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野において周知の手法で調製することができ、局所または全身処置が望ましいか否か、かつ処置される領域に応じて、様々な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼を含み、鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜へ）、肺（例えば、噴霧器によることを含めて、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送により；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された剤形を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは注射もしくは輸液；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与を含む。非経口投与は、単一のボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続潅流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体である水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要か、または望ましいことがある。
活性成分として、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数の薬学的に許容できる担体（賦形剤）との組み合わせで含有する医薬組成物も本明細書において提供する。例えば、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を使用して調製された医薬組成物。一部の実施形態では、上記組成物は、局所投与に適切である。本明細書において提供される組成物の作製では、活性成分を典型的には、賦形剤と混合するか、賦形剤により希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、ペーパー、または他の容器の形態のそのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。したがって、上記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒質中）、例えば、活性化合物を１０重量％まで含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。一部の実施形態では、上記組成物を経口投与のために製剤化する。一部の実施形態では、上記組成物は固体経口製剤である。一部の実施形態では、上記組成物を錠剤またはカプセル剤として製剤化する。
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を薬学的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物をさらに本明細書において提供する。活性成分として式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技法に従って式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を医薬担体と十分に混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範囲の様々な形態を取ってよい。一部の実施形態では、上記組成物は、固体経口組成物である。
適切な薬学的に許容できる担体は、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容できる担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎにより出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓにおいて見い出すことができる。
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ、第１～３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１～２巻、Ａｖｉｓら編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１～２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形の組成物の調製において、通常の医薬媒質のいずれも使用することができる。したがって、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤では、適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；散剤、カプセル剤および錠剤などの固体経口製剤では、適切な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。適切な結合剤には、限定ではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ－ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。固体経口製剤を糖などの物質でコーティングすることもできるか、または主な吸収部位を調節するように腸溶コーティングすることもできる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなることとなり、溶解性または保存性を上昇させるために、他の成分を添加することができる。注射用懸濁剤または液剤を、適切な添加剤と共に水性担体を用いて調製することもできる。本明細書における医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、ティースプーン１杯あたりなど、本明細書に記載のとおりの治療有効量を送達するために必要な量の活性成分を含有することとなる。
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含む組成物は単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、活性成分約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、さらに通常は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の対象のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬品賦形剤に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質（すなわち、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体）を含有する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有する者は、これが活性成分約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する化合物または組成物を具体的に表すことが分かるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有する者は、これが活性成分約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する化合物または組成物を具体的に表すことが分かるであろう。一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇを含有する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有する者は、これが活性成分約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１，０００ｍｇを含有する化合物または組成物を具体的に表すことが分かるであろう。
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の１日投薬量は、成人１人あたり１日あたり１．０～１０，０００ｍｇの幅広い範囲、またはそれより高く、または本明細書における任意の範囲で変動し得る。経口投与では、組成物を好ましくは、処置される対象への投薬量を症状により調節するために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供する。治療有効量の薬物を通常、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇの投薬レベルで、またはその中の任意の範囲で供給する。好ましくは、範囲は、１日あたり約０．５～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約１．０～約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲。より好ましくは、１日あたり約０．１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲。一例では、範囲は、１日あたり約０．１～約５０．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日あたり約０．１～約１５．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。また別の例では、範囲は、１日あたり約０．５～約７．５ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲の量であり得る。式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を含有する医薬組成物を１日あたり１～４回のレジメンで、または単回１日用量で投与することができる。
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般的に治療有効量で投与される。投与されるべき最適な投薬量を当業者は容易に決定することができる。したがって、実際に投与される化合物の量は通常、医師により決定され、投与様式、投与される実際の化合物、製剤の濃度、処置される状態、および病状の進行を含む関連状況に従って変動することは理解されるであろう。加えて、対象の反応、年齢、体重、食事、投与時間および対象の症状の重症度を含む、処置される特定の対象と関連する因子により、投薬量を調節する必要性が生じることとなる。
一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物を約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ。一部の実施形態では、そのような投与は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与であり得る。一部の実施形態では、そのような投与は、断続的投薬スケジュールにおいてであり得る。例えば、一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を１日１回、１、２、３、４、５、または６週間投与し、無処置の１、２、３、４、５、または６週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を４週間投与し、無処置の２週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を１週間投与し、無処置の１週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を２週間投与し、無処置の１または２週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を３週間投与し、無処置の１、２または３週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を４週間投与し、無処置の１、２、３または４週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を５週間投与し、無処置の１、２、３、４または５週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。一実施形態では、投薬スケジュールは、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を６週間投与し、無処置の１、２、３、４、５または６週間を続け、対象が前記化合物で処置される間、そのサイクルを繰り返すことを含む。前記断続的投薬スケジュールのいずれでも、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体の投与は１日１回（ＱＤ）である。
当業者は、適切で、公知で、かつ一般的に許容される細胞および／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方が、所与の障害を処置または予防する試験化合物の能力を予測していることを理解するであろう。
当業者はさらに、健康な対象および／または所与の障害に罹患している者におけるファースト・イン・ヒューマン用量設定および有効性試験を含むヒト治験を、臨床および医学分野において周知の方法に従って完了することができることを理解するであろう。
治療有効量の本明細書において提供される化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたは複数の容器を含む、例えば、がんなどのＢＲＡＦ関連疾患または障害の処置において有用な医薬キットを本明細書において提供する。当業者には容易に分かるであろうとおり、そのようなキットはさらに、所望の場合には、例えば、１種または複数の薬学的に許容できる担体を備えた容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成要素の１つまたは複数を含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書として、またはラベルとしての説明書も、キットに含まれ得る。
以下の実施例によって本発明を説明する。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥおよびＶ６００Ｋ酵素アッセイ
Ｂ－Ｒａｆ用に、Ｂ－Ｒａｆに結合した蛍光タグ付き「トレーサー」の量を、同じくＢ－Ｒａｆに結合した抗タグＥｕ標識抗体からのＴＲ－ＦＲＥＴによってモニターする、競合置換アッセイを構築した。ＦＬＡＧタグ付き全長Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）について、アッセイ混合物は、２５ｍＭのＫ＋ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、１ｍＭのＤＴＴ、（化合物からの）２％のＤＭＳＯ、５０ｎＭのＴｒａｃｅｒ１７１０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＲ９１７６Ａ）、０．５ｎＭのＥｕ抗ＦＬＡＧ（Ｍ２）－クリプテートＡｂ（Ｃｉｓｂｉｏ、６１ＦＧ２ＫＬＢ）、および５ｎＭのＮ末端ＦＬＡＧタグ付き全長Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）（Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＴＰ７０００３１）からなるものであった。Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｋ）を検定したとき、次のもの、すなわち、１５ｎＭのＴｒａｃｅｒ１７８（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＶ５５９３）、２ｎＭのＥｕ抗ＧＳＴＡｂ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＶ５５９５）、および５ｎＭのＮ末端ＧＳＴタグ付きＢ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｋ）（３３１が終端、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｂ０８－１２ＤＧ）で代用した。化合物は、通常、最高用量を１０μＭとした３倍段階希釈プロトコールを使用して設けられる１１段階の投入範囲すべてについて、ＤＭＳＯに希釈した。アッセイは、処理されていない低体積の白色３８４ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ４５１２）において、最終体積を１２μＬとして実施した。低対照ウェルに、対照としての１μＭの強力なＢ－Ｒａｆ阻害薬を含めた。検定物を周囲温度（通常は２２℃）で６０分間インキュベートし、次いで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいて、標準のＴＲＦ設定（λＥｘ＝３２０ｎｍ、λＥｍ＝６１５および６６５ｎｍ）を使用して読み取った。比で示されたカウント（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）を、次式：
Figure 2022539056000065
 を使用して、対対照パーセント（ＰＯＣ）に変換した。
式中記号：
Figure 2022539056000066
次いで、４パラメーターロジスティックモデルを、各化合物についてのＰＯＣデータに適合させた。その適合からＩＣ５０を推定したが、ＩＣ５０は、最適な曲線が５０ＰＯＣを横切る化合物の濃度であると定義される。本明細書で開示する化合物をこのアッセイにおいて試験したときのＩＣ５０平均値を、表Ａに示す。
Figure 2022539056000067
Figure 2022539056000068
Figure 2022539056000069
Figure 2022539056000070
Figure 2022539056000071
Figure 2022539056000072
Figure 2022539056000073
Figure 2022539056000074
Figure 2022539056000075
（実施例Ｂ）
ＭＤＲ １ＬＬＣ－ＰＫ１およびＢＣＲＰ ＭＤＣＫＩＩ透過性アッセイ
ＬＬＣ－ＰＫ１およびＭＤＲ１形質移入ＬＬＣ－ＰＫ１の両方の細胞を、継代時限を７日に延ばすために、継代培地がウシ胎児血清を２％しか含有しなかったことを除き、製造者の推奨に従って培養および播種した。
ＢＣＲＰ形質移入ＭＤＣＫＩＩ細胞を、製造者の推奨に従って培養および播種した。試験化合物の流出値へのＢＣＲＰの寄与を見極めるために、ＢＣＲＰ特異的阻害薬であるＫＯ１４３を０．３μＭの濃度で用いるおよび用いないアッセイ条件を含めた。
陽性と陰性両方の対照を使用して、アッセイにおけるＰ－ｇｐまたはＢＣＲＰ流出の相関関係を評価した。アッセイ対照および試験物用のＤＭＳＯ保存溶液を調製して、最終試験濃度を、それぞれ、１０μＭおよび１μＭとした。検定物中の最終有機物濃度は、１％であった。ＬＬＣ－ＰＫ１またはＭＤＣＫＩＩ細胞単層完全性をモニターするために、すべての投入溶液が、１０μＭのルシファーイエローを含有した。
先端から基底への定量（ＡからＢ）については、個々のｔｒａｎｓｗｅｌｌの先端側に、７５μＬの輸送緩衝液中試験物を加え、各ウェルに、化合物またはルシファーイエローなしの２５０μＬの基底培地を加えた。基底から先端への定量（ＢからＡ）については、各ウェルに、２５０μＬの輸送緩衝液中試験物を加え、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌに、化合物またはルシファーイエローなしの７５μＬの輸送緩衝液を加えた。試験はすべて、三通りに実施し、各化合物を、先端から基底および基底から先端の両方の輸送について試験した。プレートを、５０ｒｐｍとしたＬａｂ－Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｉｔｅｒオービタルシェーカー（ＶＷＲ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）上にて、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。すべての培養プレートをインキュベーターから移し、各ウェルの先端および基底部分から５０μＬの培地を除去し、２：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル（アセトニトリル）：Ｈ２Ｏ中１μＭのラベタロール１５０μＬに加えた。
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーヴェール）Ｇｅｍｉｎｉ蛍光光度計を使用してプレートを読み取って、４２５／５３５ｎｍの励起／発光波長でルシファーイエロー濃度を評価した。そうした値は、ＭＤＲ１形質移入ＬＬＣ－ＰＫ１またはＢＣＲＰ形質移入ＭＤＣＫＩＩ細胞単層を介した先端から基底への流動については２％未満、基底から先端への流動については５％未満であると判明したとき、受け入れられた。プレートを密封し、各ウェルの中身をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。化合物濃度は、化合物のピーク面積の内部標準（ラベタロール）に対する比率を、投入溶液と比較することから求めた。
ＬＣ－ＭＳ分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＳ－ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ノースカロライナ州Ｃａｒｒｂｏｒｏ）、ＨＰ１２００ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州パロアルト）、およびＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ４０００Ｑ Ｔｒａｐシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）で構成された。分析物および内標準のクロマトグラフィー分離は、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ（登録商標）、５０×３００ｍｍ、粒径２．６μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カリフォルニア州トーランス）を、移動相Ａ（１％のイソプロピルアルコールおよび０．１％のギ酸を含有する水）とＢ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を使用する勾配条件と組み合わせて使用して、室温において実現された。単一注入についての合計実施時間は、再平衡化を含めて、１．２分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーポジティブモードを使用して実施した。各化合物に特有の遷移（各試験物については、前駆体イオンおよび選択された生成物イオンのプロトン化、内標準であるラベタロールについては、ｍ／ｚ３２９からｍ／ｚ１６２）の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって、分析物反応を測定した。
透過係数（Ｐａｐｐ）は、次式：
Ｐａｐｐ＝［（（Ｃｄ＊Ｖ＊（１×１０６））／（ｔ＊０．１２ｃｍ２＊Ｃ）］
から算出される。ここで、Ｃｄ、Ｖ、ｔ、およびＣ０は、それぞれ、検出された濃度（μＭ）、投入側の体積（ｍＬ）、インキュベート時間（ｓ）、および初期投入濃度（μＭ）である。Ｐａｐｐの算出を各実験について行い、次いで平均した。式Ｉの化合物についての透過係数を表Ｂ１に示す。本アッセイでは、透過性が８×１０－６ｃｍ／秒より高い場合、化合物が高い透過性を有すると定め、透過性が２×１０－６ｃｍ／秒～８×１０－６ｃｍ／秒である場合、化合物が中程度の透過性を有すると定め、透過性が２×１０－６ｃｍ／秒未満である場合、化合物が低い透過性を有すると定めている。
Figure 2022539056000076
Figure 2022539056000077
Figure 2022539056000078
Figure 2022539056000079
Figure 2022539056000080
Figure 2022539056000081
Figure 2022539056000082
Figure 2022539056000083
Figure 2022539056000084
平均の先端から基底（Ａ－Ｂ）Ｐａｐｐデータと基底から先端（Ｂ－Ａ）Ｐａｐｐデータから、流出比が算出される。
流出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）
ＷＯ２０１２／１１８４９２で開示されているそれぞれの化合物、詳細には、Ｅｘａｍｐｌｅ３４および３７の化合物について、本アッセイにおいて試験した際の流出比を、表Ｂ２に示し、式Ｉの化合物（式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を含む）について、本アッセイにおいて試験した際の流出比を、表Ｂ３に示す。式ＩＩ（実施例１、３、４、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５７、５９、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、および８０）および式ＩＩＩ（実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３、および６７）の化合物は、ＭＤＲ１およびＢＣＲＰ両方のアッセイにおいて、ＷＯ２０１２／１１８４９２におけるそれぞれの化合物に比べて、低めの流出比になる傾向を示し、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が、ＷＯ２０１２／１１８４９２のそれぞれの化合物に比べて、脳侵入の増進を示すことが示唆される。
Figure 2022539056000085
Figure 2022539056000086
Figure 2022539056000087
Figure 2022539056000088
Figure 2022539056000089
Figure 2022539056000090
Figure 2022539056000091
Figure 2022539056000092
Figure 2022539056000093
Figure 2022539056000094
（実施例Ｃ）
ＰＫ（遊離脳対遊離血漿比）（マウス）
それぞれの化合物がマウスにおけるＢＢＢに侵入しうるかを、雄ＣＤ－１マウスにおいて、非結合脳対非結合血漿（遊離脳対遊離血漿とも呼ばれる）濃度比を評価することにより明らかにした。
経口マウスＰＫ投与からの脳化合物レベルを、典型的なサンプル採取時間を１０ｍｇ／ｋｇでの経口ガバージュ投与から２、４、８、１２、および２４時間後として生成した。脳サンプルは、分析前には－２０±５℃で保管した。アセトニトリルでタンパク質を沈殿させた後、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって、マウス脳ホモジネート中の試験化合物の濃度を求めた。０．５～１０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲にかけての１２点の検量線を二通りに準備した。４００μｇ／ｍＬの試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を、１００％のＤＭＳＯに（３倍）段階希釈し、次いで、各標準溶液２．５μＬを、未処置雄ＣＤ－１マウス脳ホモジネート１００μＬに加えた。標準曲線における抜き取りを模倣するために、すべての試験サンプルに２．５μＬのＤＭＳＯを加えた。検量線作成と試験の両方の脳ホモジネートサンプルに、ＩＳ（１μｇ／ｍＬの構造類似体）１０μＬをスパイク添加した。脳ホモジネートは、ＭＰ Ｆａｓｔ Ｐｒｅｐ－２４（登録商標）を使用し、ビードビーター管を用いて６ｍ／ｓで１分間均質化した後の各脳サンプルに、４：１の水：ＭｅＯＨ ０．７５ｍＬを加えることにより生成した。３００μＬのアセトニトリルを加えることにより、１００μＬの脳ホモジネートからタンパク質を沈殿させた。サンプルを５分間ボルテックス混合し、ＡｌｌｅｇｒａＸ－１２Ｒ遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン；ＳＸ４７５０Ａローター）において、４℃にて、およそ１，５００×ｇで１５分間スピンにかけた。各上清の一定分量１００μＬを、５５０μＬのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｐｉｐｅｔｔｏｒ（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ、カリフォルニア州モンロヴィア）で９６ウェルプレートに移し、ＨＰＬＣグレード水で１：１希釈した。そうして出来上がるプレートをアルミニウムで密閉し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に備えた。
脳において測定された化合物の濃度を、血漿において測定された化合物の濃度で割ったものを使用して、脳対血漿比を算出した。脳対血漿比は、常に、単一の動物および時点から生成した。遊離脳対遊離血漿比は、次式：（Ｂ／Ｐ）＊（Ｂｆｕ／Ｐｆｕ）を使用して、脳対血漿比に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ脳ホモジネート遊離画分をｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿遊離画分で割ったものを掛けることにより算出した。
表Ｃ１に、ＷＯ２０１２／１１８４９２で開示されているＥｘａｍｐｌｅ３４および３７の化合物を実施例Ｃのアッセイにおいて試験した際の遊離脳対遊離血漿比を示す。表Ｃ２に、本明細書で開示する実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３、および６７の化合物の遊離脳対遊離血漿比を示す。表Ｃ１および表Ｃ２におけるデータから、実施例１、４、７、９、１０、２３、５５、６３、および６７の化合物についての遊離脳対遊離血漿比の思いがけない向上が証明される。
Figure 2022539056000095
Figure 2022539056000096
（実施例Ｄ）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物（実施例８２）による処置後の頭蓋内Ａ３７５－ルシフェラーゼ有効性および生存
Ｅｎｖｉｇｏ（インディアナ州インディアナポリス）からの雌ｎｕ／ｎｕＮＣｒマウスを５～６週齢で取得し、５匹の群にして収容した。１週間の最低限の順化期間に続いて、マウスに、１０μＬ体積の０．９％の滅菌ダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ）に懸濁させた３．０×１０３個のＡ３７５－ルシフェラーゼ腫瘍細胞の同所性（ｉ．ｃ．）頭蓋内注射を、トップダウン手法を使用して施した（ＬａｕｒｓｅｎおよびＢｅｌｋｎａｐ、１９８６）。細胞移植から７日後（１日目）、動物を無作為化し、５つの群に振り分けた（ｎ＝１０／群）。Ａ３７５－ルシフェラーゼ頭蓋内腫瘍異種移植物を有するマウスに、試験化合物Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物（実施例８２）とＭＥＫ阻害薬であるビニメチニブとを、単独の薬剤として、または組み合わせて投与した。
試験化合物は、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で与えられ、投与ストレスを制御するために、媒体は、各群に一致させ、すなわち、すべての群に、表９に示す該当する用量体積およびスケジュールで、経口ガバージュ（ＰＯ）による１日２回（ＢＩＤ）の用量投与が施された。ルシフェラーゼ活性を週２回測定することにより、腫瘍成長をモニターした。総流動／マウスは、研究開始（投与開始）１日目に、１桁のばらつきを示す場合がある。総流動は、２日目における流出の最初の測定値を１００％として割り当てることにより、マウスごとに正規化した。腫瘍進行の指標としての体重減少を、投与期間の間は毎日、次いで、必要に応じて（少なくとも週１回）求めた。９０日目（投与休止から３０日後）まで生存を評価した。
Figure 2022539056000097
本研究において用いた用量およびスケジュールは、すべての群において十分に忍容され、化合物投与からの最大体重減少は、５％未満であり、試験物投与に起因する死はなかった。
単独の薬剤として投与された実施例８２の化合物は、このモデルにおいて、用いたどちらの用量でも、非常に有効であった。６０日間続けて１日２回（ＢＩＤ）経口ガバージュ（ＰＯ）によって投与された実施例８２は、図１５に示されるとおり、腫瘍成長に対して有意な効果を示した。
組み合わせて投与された実施例８２の化合物とビニメチニブは、図１５に示されるとおり、実施例８２単独より有意に有効であった。図１６に示され、表１０に要約されるとおり、組合せは、転移性Ｖ６００Ｅ黒色腫のマウスモデルにおいて、腫瘍成長阻害を有意に増進し、生存を向上させた。
Figure 2022539056000098
合成実施例
合成中間体の調製
中間体Ｐ１
Figure 2022539056000099
 ６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
還流冷却器を備えた５００ｍＬのフラスコにおいて、６－アミノ－３－ブロモ－２－メチル安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（５．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１７２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、６０分間激しく撹拌した。得られる固体を濾過によって単離し、濾過ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６．９ｇ、６６％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 239.0, 241.0 (M+H).
中間体Ｐ２
Figure 2022539056000100
 ６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（１１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１３．１ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物全部を９００ｍＬの水中に直接注ぎ、得られるスラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。濾過によって固体を収集し、高真空下で終夜乾燥させて、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（（１０．１ｇ、８７％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 253.0, 255.0 (M+H).
中間体Ｐ３
Figure 2022539056000101
 ６－ブロモ－５－メチル－３－（メチル－ｄ３）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
５０ｍＬのフラスコに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（３．３７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９４．０ｍＬ）、炭酸カリウム（４．２９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン－ｄ３（１．７５ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、６－ブロモ－５－メチル－３－（メチル－ｄ３）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．９４ｇ、８１％）を固体として得た。MS (apci, m/z) = 256.0, 258.0 (M+H).
中間体Ｐ４
Figure 2022539056000102
 ６－ブロモ－３－エチル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
１０ｍＬのフラスコに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。フラスコをゴムセプタムで密封し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、３０％～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－エチル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０６０ｇ、５３％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 267.0, 269.0 (M+H).
中間体Ｐ５
Figure 2022539056000103
 ６－ブロモ－３－イソプロピル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
１０ｍＬのフラスコに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（０．１２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。フラスコをゴムセプタムで密封し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、３０％～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－イソプロピル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０７１６ｇ、６１％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 281.0, 283.0 (M+H).
中間体Ｐ６
Figure 2022539056000104
 ６－ブロモ－３－シクロプロピル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
１０ｍＬのフラスコに、シクロプロピルボロン酸（０．０３６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４ｍＬ）を加えた。懸濁液に、１，１０－フェナントロリン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸銅（ＩＩ）（０．０３８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を屋外にて８０℃で４０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗材料を、３０％～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－シクロプロピル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０２ｇ、３４％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 279.0, 281.0 (M+H).
中間体Ｐ７
Figure 2022539056000105
 ６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１１６ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）に続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１０２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。粗生成物を、０～２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．１０８ｇ、８８％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 293.0, 295.0 (M+H).
中間体Ｐ８
Figure 2022539056000106
 ６－ブロモ－３－シクロブチル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
１０ｍＬのフラスコに、ブロモシクロブタン（０．１１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．１ｍＬ）を加えた。容器をゴムセプタムで密封し、Ｎ２雰囲気中に置き、周囲温度で１７時間、次いで７０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、３０％～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－シクロブチル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４７ｇ、３８％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 293.1, 295.1 (M+H).
中間体Ｐ９
Figure 2022539056000107
 ６－ブロモ－３－シクロペンチル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
撹拌子を備えた丸底フラスコに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＡ（４ｍＬ）、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化シクロペンチル（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、１０％～７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－シクロペンチル－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４５ｇ、３５％）を得た。MS (apci, m/z) = 307.0, 309.0 (M+H).
中間体Ｐ１０
Figure 2022539056000108
 （Ｓ）－６－ブロモ－５－メチル－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
撹拌子および窒素吸気口を備えた丸底フラスコに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、（Ｒ）－３－ヨードテトラヒドロフラン（０．１２４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。１２時間後、別の１．０当量の（Ｒ）－３－ヨードテトラヒドロフラン（０．１２４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）および２．０当量の炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をもう２４時間７０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、５％～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－６－ブロモ－５－メチル－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０５４ｇ、４１％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 309.0, 311.0 (M+H).
中間体Ｐ１１
Figure 2022539056000109
 （Ｒ）－６－ブロモ－５－メチル－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
撹拌子および窒素吸気口を備えた丸底フラスコに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、（Ｓ）－３－ヨードテトラヒドロフラン（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を、窒素雰囲気中において室温で１２時間撹拌した。１２時間後、別の１．５当量の（Ｓ）－３－ヨードテトラヒドロフラン（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および２．０当量の炭酸セシウム（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をもう２４時間６０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、５％～８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－６－ブロモ－５－メチル－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４５ｇ、３５％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 309.0, 311.0 (M+H).
中間体Ｐ１２
Figure 2022539056000110
 ６－ブロモ－３－（２－メトキシエチル）－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．１００ｇ、０．４１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６７ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２１４ｇ、０．８７８４ｍｍｏｌ）に続いて、２－ブロモエチルメチルエーテル（０．０７８６ｍＬ、０．８３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。粗生成物を、０～３０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－（２－メトキシエチル）－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．１０５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 297.0, 299.0 (M+H).
中間体Ｐ１３
Figure 2022539056000111
 ６－ブロモ－５－メチル－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
撹拌子を備えた耐圧チューブに、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ピリジン（０．０３６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を装入した。チューブに、針で穴をあけて空気の流入を可能にしたゴムセプタムのキャップを嵌め、混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－５－メチル－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０２０ｇ、３０％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 315.0, 317.0 (M+H).
中間体Ｐ１４
Figure 2022539056000112
 ３－ベンジル－６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（１００ｍｇ、０．４１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６７３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２１．４ｍｇ、０．８７８４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７４．６３μＬ、０．６２７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０～３０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－ベンジル－６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 329.0, 331.0 (M+H).
中間体Ｐ１５
Figure 2022539056000113
 ６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．２０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ２）（２．０２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６９３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．８０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５３．２ｍＬ）溶液を、耐圧チューブに入れ、アルゴンで１０分間スパージングした。反応容器を密封し、６０時間９０℃に加熱した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３６５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．６９３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再びアルゴンで１０分間スパージングし、密封し、もう１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮し、５～９５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．４ｇ、９７％）を得た。MS (apci, m/z) = 310.2 (M+H).
ステップ２：６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。５０ｍＬのＤＣＭおよび２５ｍＬのＴＦＡ中において、６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を１００ｍＬのＤＣＭ、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、４ｇのＫ２ＣＯ３と共に３０分間激しく撹拌した。濾過によってＫ２ＣＯ３を除去し、濾液を濃縮し、残渣を、１～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．４５ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.2
(br-s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 190.1 (M+H).
中間体Ｐ１６
Figure 2022539056000114
 ２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップ１：メチル２，６－ジフルオロ－３－ニトロベンゾエートの調製。１Ｌのフラスコに、２，６－ジフルオロ－３－ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）を装入した。フラスコを氷水浴に浸し、フラスコに、トリメチルシリル（ＴＭＳ）ジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）が装入された滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を取り付けた。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、反応フラスコに２時間かけてゆっくりと加えた。試薬をさらに加えた後のＮ２放出の終止によって確認される、反応完遂の実現には、大幅に過剰の試薬が必要となった。溶液を真空濃縮して、粗メチル２，６－ジフルオロ－３－ニトロベンゾエートを固体（１８．２ｇ）として得た。材料をそれ以上精製せずに使用した。
ステップ２：メチル３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾエートの調製。メチル２，６－ジフルオロ－３－ニトロベンゾエート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）が装入された１Ｌのフラスコに、窒素雰囲気中で、１０％ｗｔのＰｄ担持活性炭（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）を加え、混合物に１５分間水素をくぐらせた。２個の水素バルーンを用いながら、反応混合物を終夜撹拌した。バルーンをＨ２（ｇ）で満たし直し、混合物をさらに４時間撹拌した。ＴＬＣによって確認される、出発材料および中間体ヒドロキシルアミンの消費の後、反応混合物に窒素をフラッシュした。混合物を、ガラスマイクロファイバー（ＧＦ／Ｆ）濾紙で２回濾過した。溶液を濃縮して、粗メチル３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾエートを油状物（１５．６６ｇ）として得た。材料をそれ以上精製せずに使用した。
ステップ３：メチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの調製。冷却したメチル３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾエート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物とした。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを固体（２４．４ｇ、３ステップで７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.97
(s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.10 (t, J =
7.4 Hz, 6H).
ステップ４：２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。メチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の４：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。有機溶媒を真空濃縮して、半分の体積とした（水浴温度３５℃）。混合物に１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、得られる固体を濾別し、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。材料をＥｔ２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、７７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m,
1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4
Hz, 3H); MS (apci, m/z) = 278.0 (M-H).
中間体Ｐ１７
Figure 2022539056000115
 ２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップ１：１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロールの調製。２０Ｌの４口丸底フラスコに、２－クロロ－４－フルオロベンゼンアミン（１３００ｇ、８．８２ｍｏｌ）のトルエン（１０Ｌ）溶液、４－メチルベンゼンスルホン酸（３．１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、およびヘキサン－２，５－ジオン（１２２２．５ｇ、１０．６２ｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、１時間加熱還流し、次いで、周囲温度に冷却した。溶液のｐＨを、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で約８に調整した。得られる混合物を水（５０００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。粗生成物を１４０℃での蒸留によって精製して、１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール（１７００ｇ、８５％）を固体として得た。
ステップ２：メチル２－クロロ－３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－フルオロベンゾエートの調製。パージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５０００ｍＬの４口丸底フラスコに、１－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール（３９０ｇ、１．６５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）溶液を入れた。反応容器を－７８℃に冷却した。反応容器に、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、７２８ｍＬ、１．８２ｍｏｌ）を、撹拌しながら８０分かけて滴下して加え、クロロギ酸メチル（２１５．５ｇ、２．２７ｍｏｌ）を、撹拌しながら９０分かけて滴下して加えた。反応溶液を－７８℃で６０分間さらに撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ／水（１０００ｍＬ）を加えて失活させた。得られる溶液を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、メチル２－クロロ－３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－フルオロベンゾエートを油状物（粗製、５６６．７ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ステップ３：メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエートの調製。２５Ｌの４口丸底フラスコに、メチル２－クロロ－３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－フルオロベンゾエート（１５００ｇ、５．０５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５００／２５００ｍＬ）溶液、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５５２０ｇ、７９．２０ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１４０ｇ、２０．９８ｍｏｌ）を入れた。得られる溶液を油浴において１８時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（３×３０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２０：１～１０：１）を溶離液としながらシリカゲルカラムを使用して精製して、メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエートを油状物（９８０ｇ、９５％）として得た。
ステップ４：メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの調製。２０Ｌの４口丸底フラスコに、メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（９８０ｇ、４．７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０００ｍＬ）溶液を入れた。この反応容器に、撹拌しながら、０℃で、トリエチルアミン（１４５４ｇ、１４．２５ｍｏｌ）を８０分かけて滴下して加えた後、プロパン－１－スルホニルクロリド（１７２５ｇ、１１．９４ｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化水素（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを固体（１５００ｇ、９７％）として得た。
ステップ５：２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。１０Ｌの４口丸底フラスコに、メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１５００ｇ、４．６１ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０００ｍＬ／３０００ｍＬ）溶液および水酸化カリウム（１０００ｇ、１７．６８ｍｏｌ）を入れた。得られる溶液を２時間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、塩化水素（２Ｍ）でｐＨを２に調整した。得られる溶液をジクロロメタン（２×３０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体（５１７．５ｇ、３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.83 (d, 1H, J = 14.4Hz), 7.20-7.16
(d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.81 (s, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H, J = 15.6 Hz), 1.93-1.86
(m, 2H, J = 30.8 Hz), 1.1.0-1.06 (m, 3H, J = 15.2Hz); MS (apci, m/z) = 296.1
(M+H).
中間体Ｐ１８
Figure 2022539056000116
 ６－クロロ－２－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップ１：ベンジル３－アミノ－６－クロロ－２－フルオロベンゾエートの調製。撹拌子およびゴムセプタムを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに、４－クロロ－２－フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を装入した。この溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．７ｍＬ、３６．７５ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。この混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで、反応混合物に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を１０分かけて加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．１１ｍＬ、３７．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、１時間かけて室温に温め、次いで、再び－７８℃に冷却した。３番目の割当て分のｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．６６ｍＬ、３９．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を－７８℃で７５分間撹拌した。クロロギ酸ベンジル（７．４０ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。冷却浴を外し、混合物を３０分間周囲温度に加温し、次いで、水（７０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で失活させた。混合物を室温に加温し続けた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ベンジル３－アミノ－６－クロロ－２－フルオロベンゾエート（４．３ｇ、４５％）を油状物として得た。1H NMR ((CD3)2SO,
400 MHz) δ 7.37-7.48 (m, 5H),
7.07 (dd, 1H, J = 8, 2), 6.87 (t, 1H, J = 8), 5.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H).
ステップ２：ベンジル６－クロロ－２－フルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの調製。ベンジル３－アミノ－６－クロロ－２－フルオロベンゾエート（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、３８．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。プロパン－１－スルホニルクロリド（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた結果、沈殿が生じた。加え終えた後、混合物を室温に加温し、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって確認したところ、出発材料が消費されていた。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ベンジル６－クロロ－２－フルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（５．５ｇ、７２％）を油状物として得たが、静置するとゆっくりと凝固した。NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28-7.45 (m, 7H), 5.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.43-3.52 (m,
4H), 1.08 (t, 6H, J=8).
ステップ３：６－クロロ－２－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。ベンジル６－クロロ－２－フルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を１６時間還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨを約２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体とし、それをヘキサン／Ｅｔ２Ｏで摩砕して、２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を固体として得た。1H NMR ((CD3)2SO,
400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.49
(t, 1H, J=8), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 2), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H),
0.97 (t, 3H, J = 8).
中間体Ｐ１９
Figure 2022539056000117
 ２，６－ジフルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップ１：メチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（３－フルオロプロピルスルホニル）－３－フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートの調製。メチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（３－フルオロプロピルスルホニル）－３－フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートは、プロパン－１－スルホニルクロリドの代わりに３－フルオロプロピルスルホニルクロリドを用いながら、中間体１６のステップ３について記載した手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t,
1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m,
4H).
ステップ２：２，６－ジフルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。２，６－ジフルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸は、メチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２，６－ジフルオロ－３－（Ｎ－（３－フルオロプロピルスルホニル）－３－フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いながら、中間体Ｐ１６のステップ４における手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.58 (m, 1H),
4.47 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 296.1 (M-H).
中間体Ｐ２０
Figure 2022539056000118
 ２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップ１：メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの調製。メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートは、メチル３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾエートの代わりにメチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート、プロパン－１－スルホニルクロリドの代わりに３－フルオロプロピルスルホニルクロリドを用いながら、中間体Ｐ１６のステップ３における手順に従って調製した。
ステップ２：２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（２ステップで９３％）が、ベンジル６－クロロ－２－フルオロ－３－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりにメチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを用いながら、中間体Ｐ１６のステップ４についての手順に従って調製された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.56 (m, 1H),
4.44 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 312.1, 314.1
(M-H).
中間体Ｐ２１
Figure 2022539056000119
 Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４．０７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．６８ｍＬ、３３．５９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．７３ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、２時間８０℃に加温した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、３０／７０のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．０３ｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.51 (td,
J=8.7, 5.5, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.01-0.90
(m, 3H); MS (apci, m/z) = 251.1 (M+H).
中間体Ｐ２２
Figure 2022539056000120
 Ｎ－（３－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
６－クロロ－２－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．７０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．４３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃に加温し、１時間撹拌した。水（６ｍＬ）を加え、その後、反応混合物を再び７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．０１ｇ、６６％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.54 (s, 1H), 7.02 (d, 1H),
6.58 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.09-2.95 (t, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, 3H);
MS (apci, m/z) = 267.1 (M+H)
中間体Ｐ２３
Figure 2022539056000121
 Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
表題化合物は、２，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸に代えて２－クロロ－６－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸を出発材料として使用しながら、中間体Ｐ２１において記載した手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.20 (s, 1H), 7.28-6.99 (m,
1H), 6.63 (td, J=8.7, 5.5, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.88-1.69 (m,
2H), 1.03-0.95 (m, 3H); MS (apci, m/z) = 267.1 (M+H).
中間体Ｐ２４
Figure 2022539056000122
 Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
２，６－ジフルオロ－３－（３－フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（０．４８５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８２ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．５４７ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．１８ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．３４ｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.49 (br-s, 1H), 6.87 (m,
1H), 6.52 (m, 1H), 5.33 (br-s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.14 (m, 2H),
2.16-2.03 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 267.1 (M-H).
中間体Ｐ２５
Figure 2022539056000123
 Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエートの調製。２－クロロ－４－フルオロアニリン（０．８２ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４ｍＬ）に溶解させ、窒素を還流させながら－７８℃に冷却した。反応混合物をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、全部を加えた後、次いで－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１．５５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬの滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、全部を加えた後、氷浴を外し、反応混合物を３０分間かけて温めた。反応混合物を－７８℃に再び冷却し、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で３０分間撹拌した後、クロロギ酸メチル（０．６３ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。全部を加えた後、氷浴を外し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を４．０Ｍ ＨＣｌで処理し、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３を使用して、反応混合物をｐＨ約８に中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（１．２３ｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.51 (s, 2H),
3.89 (s, 3H).
ステップ２：２－クロロ－６－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）－スルホンアミド）ベンゾエートの調製。窒素中において、２５０ｍＬのフラスコに、メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（５．０９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（６．２５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）で２０分かけて処理した。全部を加えた後、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで復元し、これを、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）－プロピル）スルホンアミド）ベンゾエートを褐色の液体（１０．１ｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.52 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.63 (t,
2H), 4.53 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 4H).
ステップ３：２－クロロ－６－フルオロ－３－（（３－フルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸の調製。２５０ｍＬのフラスコに、メチル２－クロロ－６－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）－プロピル）スルホンアミド）ベンゾエート（４．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５９．０ｍＬ）、メタノール（９．８４ｍＬ）、および２．０Ｍ水酸化カリウム（２６．６ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調製した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－クロロ－６－フルオロ－３－（（３－フルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を褐色の固体（２．１５ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.61 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.51 (t,
1H), 4.42 (t, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 312.1
(M-H).
ステップ４：Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。窒素中において、１００ｍＬのフラスコに、２－クロロ－６－フルオロ－３－（（３－フルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸（２．１５ｇ、６．８５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１１．４２ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．８６６ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド（２．２１６ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、この時点で、水（１８．２８ｍＬ、６．８５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間８０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．９１ｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-7.02 (m, 2H), 6.55 (br-s, 1H), 4.58
(t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.22 (br-s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H); MS
(apci, m/z) = 283.0 (M-H).
中間体Ｐ２６
Figure 2022539056000124
 Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
窒素中において、１００ｍＬのフラスコに、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（中間体Ｐ２５）（２．０４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２８．７ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．３８７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５３ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物は、出発材料がすべて消費されるまで、ＴＬＣによってモニターされた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２．８３ｇ、９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.94 (dd, 1H), 6.88-6.84 (dd, 1H),
5.24 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69-3.58
(m, 2H), 3.29 (dd, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
中間体Ｐ２７
Figure 2022539056000125
 Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド
Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（７５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（１１．８５ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて１５分かけて加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、２時間４０℃に加温した。この均質な混合物を０℃に冷却し、ｐ－メトキシベンジルクロリド（４０．０３ｍＬ、２９５．２５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を撹拌および室温に加温したままにした。１４時間後、反応混合物を希塩化アンモニウム溶液（１７５０ｍＬ）中に注ぎ、水層をデカントして、油状物を残した。この油状物を水（２Ｌ）で３回摩砕した。残りの生成物を１Ｌのビーカーに移し、水（８００ｍＬ）で希釈し、３０分間音波処理し、室温で１時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、凍結乾燥によって乾燥させて、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（１１１．９ｇ、９９％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO)
δ = 7.11 (d, J=8.6, 2H), 6.96
(dd, J=10.6, 8.8, 1H), 6.81 (t, J=5.7, 2H), 6.51 (dd, J=8.7, 5.1, 1H), 5.42 (s,
2H), 4.71 (d, J=14.4, 1H), 4.57 (d, J=14.4, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (td, J=6.7,
1.4, 2H), 1.77 (dd, J=15.3, 7.5, 2H), 1.00 (t, J=7.4, 3H).
中間体Ｐ２８
Figure 2022539056000126
 Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
０℃のＮ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（中間体Ｐ２７）（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８７ｍＬ）溶液に、６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（１．６５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６．５８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、５％～３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１２．７ｇ、８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.23 (d, 1H),
4.69 (d, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.05 (t,
3H), 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ２９
Figure 2022539056000127
 Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
窒素中において、１０ｍＬのフラスコに、Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（中間体Ｐ２４）（２０４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（４１．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１６３ｍＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物は、出発材料がすべて消費されるまで、ＴＬＣによってモニターされた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５９．３ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.73-6.86 (m, 2H), 4.96 (s, 2H),
4.61 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.18-2.31
(m, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ３０
Figure 2022539056000128
 Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド
０℃のＮ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．０５ｇ、４．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（０．１６７８ｇ、４．１９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．５６９４ｍＬ、４．１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（０．７８９ｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.67 (m, 1H),
6.42 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.06 (t,
3H).
中間体Ｐ３１
Figure 2022539056000129
 Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。２－クロロ－３－ニトロアニリン（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２９．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）に続いて３－フルオロ－プロパン－１－スルホニルクロリド（１．４７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－プロパン－１－スルホニルクロリド（１．４７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、層を混合し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．４４ｇ、９９％）を得、それ以上精製せずに使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．４４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．８７ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５．８０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．９３３ｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．９３３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．７ｍＬ）および水（３．９３ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．７６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、ＮＨ４Ｃｌ（０．１６８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間８０℃に加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを橙色の油状物（０．７１１ｇ、８４％）として得た。
ステップ４：Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．６７９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．２ｍＬ）溶液を、水／氷浴において０℃に冷却した。溶液を鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．１３７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５４１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させ、混合物を周囲温度に加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．７２６ｇ、７１％）を濃厚な淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (t, 1H); 6.90 (dd, 1H); 6.80 (dd,
1H); 5.26 (br-m, 1H); 4.74 (br-m, 1H); 4.62 (t, 1H); 4.51 (t, 1H); 4.18 (br-s,
2H); 3.65 (br-m, 2H); 3.31 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 0.92 (m, 2H); 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ３２
Figure 2022539056000130
 Ｎ－（３－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：６－フルオロ－２－メチル－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。メチル３－アミノ－６－フルオロ－２－メチルベンゾエート（９００ｍｇ、４．９１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９．６ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（１．３８ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１９．６ｍＬ）およびメタノール（４．９ｍＬ）に溶解させ、５０℃において２．０Ｍ水酸化カリウム（１４．７ｍＬ、２９．４８ｍｍｏｌ）で６０時間処理した。溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に調整し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－フルオロ－２－メチル－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．１３ｇ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.2 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (t, 1H),
3.08 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
ステップ２：Ｎ－（３－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－フルオロ－２－メチル－３－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．１３ｇ、４．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１．０５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７１６ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．３３ｍＬ、６．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、水（５．８６ｍＬ、４．１０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜８０℃に加熱した。溶液を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０：９０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．８８ｇ、８７％）を得た。MS (apci, m/z) = 247.1 [M+H].
ステップ３：０℃のＮ－（３－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（８８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、１９３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７１７μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液によって精製して、Ｎ－（３－アミノ－４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５９０ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.2 (d, 1H),
4.48 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.15 (t,
3H), 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ３３
Figure 2022539056000131
 Ｎ－（３－アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：メチル３－アミノ－２，５，６－トリフルオロベンゾエートの調製。２，４，５－トリフルオロアニリン（３．００ｇ、２０．３９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２を還流させながら－７８℃に冷却した。反応混合物をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、２２．４３４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（４．６１ｇ、２１．４１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）の滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、２２．４３４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。氷浴を外し、反応混合物を３０分間温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、２２．４３４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をクロロギ酸メチル（２．３６ｍＬ、３０．５９１ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。冷浴を外し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約１に酸性化し、室温で３０分間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を使用して反応混合物をｐＨ約８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５：９５のヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに続き、０．１％のを含有する５：９５の水／アセトニトリルを溶離液とする逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。産物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３－アミノ－２，５，６－トリフルオロベンゾエート（２．３４ｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
ステップ２：メチル２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの調製。メチル３－アミノ－２，５，６－トリフルオロベンゾエート（２．３２ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７２９ｍＬ、３３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．２４ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（３．１７０ｍＬ、２８．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮し、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（３．０８ｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (m, 2H),
3.49 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1.1 (t, 6H).
ステップ３：２，３，６－トリフルオロ－５－（プロピルスルホンアミド）安息香酸の調製。メチル２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（３．０８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（８．２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４９．２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水酸化カリウム（２２．１ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜５０℃に加熱した。真空下でＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に調整し、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，３，６－トリフルオロ－５－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．６ｇ、７３％）を得た。MS (apci, m/z) = 296.1 [M-H].
ステップ４：Ｎ－（３－アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。２，３，６－トリフルオロ－５－（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．６ｇ、５．３８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５３．８３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．２５１ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．７４０ｍＬ、８．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、水（７．６９０ｍＬ、５．３８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間８０℃に加熱した。溶液を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．７３３ｇ、５１％）を得た。MS (apci, m/z) = 267.0 [M-H].
ステップ５：Ｎ－（３－アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３－アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（７３３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．７ｍＬ）溶液に、６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（１４８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５８２μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１．０２ｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.97 (br-s,
2H), 3.65 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.02
(s, 9H).
中間体Ｐ３４
Figure 2022539056000132
 Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－ブロモ－２－クロロアニリン（２．０２６ｇ、９．８１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４．１０３ｍＬ、２９．４４ｍｍｏｌ）で処理した。１－プロパンスルホニルクロリド（２．４２０ｍＬ、２１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。１６時間後、追加のトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）および１－プロパンスルホニルクロリド（１．２１ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（４．１ｇ、９９％）を得た。材料は、それ以上精製せずにステップ２においてそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（４．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１９．６３ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約４に調整した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物とした。粗材料を、１４％のＥｔＯＡｃ／８６％のヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを黄色の固体（２．９０ｇ、９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, 1H) , 7.43 (dd, 1H), 7.16 (t,
1H), 6.85 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
ステップ３：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。アルゴン中で、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．０６３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴において１０分間冷却した。反応混合物に、６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（０．１４２８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、気体発生が止むまで約１５分間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．７２４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン中で４５分間周囲温度に温めた。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で失活させ、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを淡黄色の油状物（１．３８ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.19 (t,
1H), 5.22 (d,1H), 4.78 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.98-1.84 (m,
2H), 1.05 (t, 3H), 0.99-0.81(m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ３５
Figure 2022539056000133
 Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－２，５－ジクロロアニリン（１．０ｇ、４．１５１ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（１．０７０ｍＬ、９．５４７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．７９４ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８７ｇ、９９％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．９２Ｍ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム一水和物（１５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、１０％のクエン酸水溶液を加えて、ｐＨを約３に調整した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃褐色の固体を得、これを、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを淡褐色の固体（７００ｍｇ、４９％）として得た。MS (apci, m/z) = 343.9 (M-H).
ステップ３：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－プロパン－１－スルホンアミドの調製Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（６４５ｍｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）をアルゴン中でＤＭＦ（９．２ｍＬ）に溶解させ、混合物を氷／水浴で冷却した。反応混合物に（８１．７７ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３９５．６μＬ、２．２３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜周囲温度に加温した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で失活させ、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを黄色の油状物（５７５．８ｍｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.21 (d, 1H),
4.74 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.06 (t, 3H),
0.99-0.82 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ３６
Figure 2022539056000134
 Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルアニリン（５００ｍｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（６３１．８μＬ、５．６３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０５９μＬ、７．５９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で失活させ、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．０１ｇ、９９％）を橙色の固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．０１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１５ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ、１．２Ｍ）を加え、反応混合物を１時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、１０％のクエン酸水溶液を加えて、ｐＨを約３に調整した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃褐色の固体を得、これを、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（６５０．９ｍｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.48
(s, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
ステップ３：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（５２４ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）をアルゴン中でＤＭＦ（８．４５ｍＬ）に溶解させ、混合物を氷／水浴で冷却した。反応混合物に、６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（７４．３２ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３５９．５μＬ、２．０２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間周囲温度に加温した。反応混合物を１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）で失活させ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得、これを、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の結晶（５８８．４ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.98
(s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H),
1.06 (t, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ３７
Figure 2022539056000135
 Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロアニリン（９００ｍｇ、４．０１０ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（１０３４μＬ、９．２２２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１７３３μＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で失活させ、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．７ｇ、９５％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ、１．９Ｍ）を加え、反応液を１時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でｐＨを約３に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（１．３ｇ、９７％）として得た。MS (apci, m/z) = 327.9, 329.9 (M-H).
ステップ３：Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１ｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）をアルゴン中でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で５分間冷却した。反応混合物に、６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（０．１３３１ｇ、３．３２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．６４４ｍＬ、３．６３０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外し、反応混合物を１時間周囲温度に加温した。水（５０ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを透明な油状物（７５１．９ｍｇ、５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.97
(s, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.07 (t, 3H),
0.96-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ３８
Figure 2022539056000136
 Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン塩酸塩（１ｇ、４．０９１ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（０．９６３ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７６８ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で失活させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．６ｇ、９３％）を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、１．７７Ｍ）を加え、反応混合物を１時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮して、アセトニトリルを除去し、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でｐＨを約３に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液としながらシリカゲルで精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（８４４ｍｇ、７１％）として得た。MS (apci, /z) = 311.9, 313.9 (M-H).
ステップ３：Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（７００ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ）をアルゴン中でＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴で５分間冷却した。６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（９３．５８ｍｇ、２．３４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、気体発生が止むまで撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４７４．３μＬ、２．６７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間かけて周囲温度に加温した。反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で失活させた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の固体を得た。固体を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の結晶（８０１．４ｍｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.98
(s, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.07 (t, 3H),
0.95-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ３９
Figure 2022539056000137
 Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロアニリン（２．３８ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０５ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリエチルアミン（４．４３４ｍＬ、３１．８１ｍｍｏｌ）および１－プロパンスルホニルクロリド（２．６１５ｍＬ、２３．３３ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（１５．９１ｍＬ、３１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。４．０Ｍ ＨＣｌを使用して反応混合物をｐＨ約４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．１４ｇ、９０％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO)
δ = 9.83 (s, 1H), 7.67-7.64
(dd, 1H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.99-0.95
(t, 3H).
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．１４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４８ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴で冷却した。６０％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液（０．５７０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、気体発生が止むまで撹拌した。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．０２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４．００ｇ、９１％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO)
δ = 7.96-7.93 (dd, 1H),
7.63-7.60 (dd, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H),
3.37-3.28 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03-1.00 (t, 3H), 0.88-0.84 (t, 2H),
0.00 (s, 9H).
中間体Ｐ４０
Figure 2022539056000138
 Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロアニリン（１．１０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－プロパン－１－スルホニルクロリド（１．２８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、２．０Ｍ水酸化カリウム（７．３５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。４．０Ｍ ＨＣｌを使用して反応混合物をｐＨ約４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１．２９ｇ、７６％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO)
δ = 10.00 (s, 1H), 7.70-7.67
(dd, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 4.61-4.58 (t, 1H), 4.49-4.47 (t, 1H), 3.35-3.31
(m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H).
ステップ２：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１．２９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．２２２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．７８８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１．２４ｇ、７０％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO)
δ = 7.98-7.95 (dd, 1H),
7.66-7.63 (dd, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.65-4.62 (t, 1H),
4.53-4.50 (t, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H),
0.89-0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
中間体Ｐ４１
Figure 2022539056000139
 ３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードアニリンの調製。２，４，５－トリフルオロアニリン（３．０ｇ、２０．３９４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＴＨＦ溶液を、窒素中で－７８℃に冷却し、溶液をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、反応液に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（４．６１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくりと加え、１５分間撹拌した。次いで、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を－７８℃の浴から移し、３０分間温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（７．７６４ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を約１０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌで失活させ、３０分間撹拌した。次いで、２０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、溶液を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、１５分間撹拌した。溶液を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としながらシリカで精製して、２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードアニリン（５．１ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 1H), 3.78 (br-s, 2H).
ステップ２：３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードアニリン（２．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．８ｍＬ）溶液に、３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（２．２９ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（４５．８ｍＬ）に溶解させ、６０℃において２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３６．６ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）で４５分間処理した。１０％のクエン酸でｐＨを約３に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．７２ｇ、７５％）を得た。MS (apci, m/z) = 395.9 [M-H].
ステップ３：３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）－プロパン－１－スルホンアミド（２．７２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４．２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．３７０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．４６ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３．１１ｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.62 (t, 1H),
4.51 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 0.93 (t, 2H), 0.03 (s,
9H).
中間体Ｐ４２
Figure 2022539056000140
 Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリンの調製。２－クロロ－４，５－ジフルオロアニリン（５．０８ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２を還流させながら－７８℃に冷却した。反応混合物をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．６６７ｍＬ、３４．１６７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．０２１ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）の滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．６６７ｍＬ、３４．１６７ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、反応混合物を３０分間温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．６６７ｍＬ、３４．１６７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ヨウ素（１１．８２５ｇ、４６．５９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）の滴下によって処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を４Ｍ ＨＣｌで失活させてｐＨ約１とし、３０分間撹拌した。溶液を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、１５分間撹拌した。反応混合物を３．０Ｍチオ硫酸ナトリウムで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリン（４．８６ｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.83 (m, 1H) 5.75 (s, 2H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリン（２．１ｇ、７．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６．２８ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（１．７０８ｍＬ、１５．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０３４ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．１ｇ、８５％）を得、これを精製せずに使用した。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約４に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１％～２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．９１ｇ、３７％）を得た。MS (apci, m/z) = 393.9 [M-H].
ステップ４：Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（９１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、１２４．２ｍｇ、３．１０６ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４８９．６μＬ、２．７６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１１１８ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.78 (d, 1H),
3.7 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.0 (m, 2H) 0.03 (s,
9H).
中間体Ｐ４４
Figure 2022539056000141
 Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリンの調製。２－クロロ－４，５－ジフルオロアニリン（５．０８ｇ、３１．０６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素を還流させながら－７８℃に冷却した。反応混合物をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．６６７ｍＬ、３４．１６７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．０２１ｇ、３２．６１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）の滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．６６７ｍＬ、３４．１６７ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、反応混合物を３０分間温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．６６７ｍＬ、３４．１６７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ヨウ素（１１．８２５ｇ、４６．５９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）の滴下によって処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を４Ｍ ＨＣｌで失活させてｐＨ約１とし、３０分間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を使用して反応混合物をｐＨ約８に調整した。反応混合物を３．０Ｍチオ硫酸ナトリウムで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリン（４．８６ｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.83 (m, 1H) 5.75 (s, 2H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリン（２．１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６．３ｍＬ）溶液に、３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１．８１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．８ｇ、９７％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５．３ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２８．３ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を、１時間６０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約４に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１％～２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液としながらシリカで精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２．８９ｇ、９９％）を得た。MS (apci, m/z) = 411.9 [M-H].
ステップ４：Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２．８９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４．９ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．３７７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．４９ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３．４６ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.78 (d, 1H),
4.65 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.3 (m, 2H), 0.95 (m,
2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ４５
Figure 2022539056000142
 Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミンの調製。２－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン（７．０７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。反応混合物を２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（５４．３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）で処理し、全部を加えた後、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ヨウ素（４１．４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬの滴下によって処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５％～６０％のヘキサン／アセトン）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（８．５ｇ、６１％）を得た。MS (apci, m/z) = 257.0 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。ＤＣＭ（３８．７５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（０．９９２ｇ、３．８７５ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（０．９１２ｍＬ、８．１３８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．１３４ｍＬ、８．１３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８ｇ、９９％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９．２ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（１３．５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、１時間８０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約３に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５％～９５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（０．６６４ｇ、４８％）を得た。MS (apci, m/z) = 363.0 [M+H].
ステップ４：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（６６１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．１ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（９８．６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３８８μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（８０８ｍｇ、９０％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (t, 2H),
3.34 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.02 (s, 9H); MS (apci,
m/z) = 493.1 [M+H].
中間体Ｐ４６
Figure 2022539056000143
 Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミンの調製。５００ｍＬのフラスコに、３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－アミン（５．６７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１９３ｍＬ）を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（３８．７ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えて処理し、－７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（２９．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５９．３ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０％～９５％のアセトン／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（５．７ｇ、５４％）を得た。MS (apci, m/z) = 272.9 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（４．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（３．４５６ｍＬ、３０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７３．４１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．２９７ｍＬ、３０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（７ｇ、９８％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 485.0 [M+H].
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（７．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７２ｍＬ）溶液および２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で６０時間撹拌し、次いで、９０分間７０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約３に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５％～７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としながらシリカで精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（４．３ｇ、７９％）を得た。MS (apci, m/z) = 378.9 [M+H].
ステップ４：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（４．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５６．８ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（０．６１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．４２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４．０８ｇ、７１％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.68 (t, 2H),
3.38 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.02 (s, 9H); MS (apci,
m/z) = 509.1 [M+H].
中間体Ｐ４７
Figure 2022539056000144
 Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミンの調製。２－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン（７．０７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。反応混合物を２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（５４．３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）で処理し、全部を加えた後、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ヨウ素（４１．４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬの滴下によって処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５％～６０％のヘキサン／アセトン）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（８．５ｇ、６１％）を得た。MS (apci, m/z) = 257.0 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（１．４０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１．４３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７．３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．２９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．７ｇ、９８％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 504.9 [M+H].
ステップ３：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約４に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１％～２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１．６ｇ、７９％）を得た。MS (apci, m/z) = 380.9 [M+H].
ステップ４：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１．６ｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１．０５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．２２７３ｇ、５．６８２ｍｍｏｌ）、次いで（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．８９５９ｍＬ、５．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１．９７ｇ、９２％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (t, 1H),
4.54 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.34 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t,
3H) 0.01 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 511.0 [M+H].
中間体Ｐ４８
Figure 2022539056000145
 Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミンの調製。５００ｍＬのフラスコに、３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－アミン（５．６７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１９３ｍＬ）を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（３８．７ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えて処理し、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ素（２９．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５９．３ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下して加え、反応混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０～９５％のアセトン／ＤＣＭ）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（５．７ｇ、５４％）を得た。MS (apci, m/z) = 272.9 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（１．２８ｇ、４．６９８ｍｍｏｌ）および３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１．３６２ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３．４９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６３７ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８５ｇ、７６％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 520.9 [M+H].
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７．８ｍＬ）溶液および２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１２．４ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約３に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５％～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１．０１ｇ、７２％）を得た。MS (apci, m/z) = 396.9 [M+H].
ステップ４：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１．０１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．１３８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．５４２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．９１２ｇ、６８％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.65 (t, 1H),
4.54, (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.34 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t,
3H) 0.01 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 526.9 [M+H].
中間体Ｐ４９
Figure 2022539056000146
 Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２，４－ジクロロ－３－ヨードアニリンの調製。２，４－ジクロロアニリン（２．０ｇ、１２．３４５ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＴＨＦ溶液を、窒素中で－７８℃に冷却し、溶液をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４３２ｍＬ、１３．５７９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、反応液に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（２．７９０ｇ、１２．９６２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ溶液を加え、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４３２ｍＬ、１３．５７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を－７８℃の浴から移し、３０分間温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４３２ｍＬ、１３．５７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（４．７０ｇ、１８．５１７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を約１０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌで失活させ、３０分間撹拌した。次いで、２０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、溶液を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、１５分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－３－ヨードアニリン（１．３５ｇ、３８％）を得た。MS (apci, m/z) = 287.9 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の２，４－ジクロロ－３－ヨードアニリン（１．３５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３．４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（１．１１ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリル（２３．４ｍＬ）に溶解させ、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１８．８ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間撹拌した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約５に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８ｇ、９７％）を得た。MS (apci, m/z) = 391.9 [M-H].
ステップ３：Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．２４７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、次いで（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．９１７ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、１０％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２．３ｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21 (d, 1H),
4.77 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (m,
2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ５０
Figure 2022539056000147
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－アミンの調製。３，５－ジクロロピリジン－２－アミン（２．９ｇ、１７．７９１ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＴＨＦ溶液を、Ｎ２中で－７８℃に冷却し、溶液をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．８３ｍＬ、１９．５７０ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、反応液に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（４．０２１ｇ、１８．６８１ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくりと加え、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．９７ｍＬ、１９．５７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を－７８℃の浴から移し、３０分間温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．８３ｍＬ、１９．５７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。ヨウ素（６．７７３ｇ、２６．６８７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を約１０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌで失活させ、３０分間撹拌した。次いで、２０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、溶液を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調整し、１５分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（３．３５ｇ、６５％）を得た。MS (apci, m/z) = 288.9 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（３．３５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５８．０ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（２．７３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリル（５８．０ｍＬ）に溶解させ、６０℃において２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４６．４ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）で４時間処理した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約５に調整した。反応混合物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８５ｇ、４０％）を得た。MS (apci, m/z) = 394.9 [M+H].
ステップ３：Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．２５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．９９７ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１．９４ｇ、７９％）を得た。MS (apci, m/z) = 525.0 [M+H].
中間体Ｐ５１
Figure 2022539056000148
 Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピル－メチル）スルホニル）メタンスルホンアミドの調製。０℃の３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（１ｇ、３．６７０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル－メタンスルホニルクロリド（０．９００８ｍＬ、７．７０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５８６ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、１６時間４０℃に加熱した。反応混合物を１００ｍＬの水で失活させ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．６８ｇ、９０％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピルメタン－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．６８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液および炭酸ナトリウム一水和物（１５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ、１．５４Ｍ）を、１時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、水中１０％のクエン酸でｐＨを約３に調整した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃褐色の固体を得、これを、９０％のＤＣＭ／１０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミド（４００ｍｇ、３１％）を得た。MS (apci, m/z) = 390.9 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（トリメチル－シリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ）に溶解させた。氷浴を使用して溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、４３．０１ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２１８．０μＬ、１．２２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミドを黄色の油状物（３１７．３ｍｇ、５９％）として得た。MS (apci, m/z) = 521.0 (M+H).
中間体Ｐ５２
Figure 2022539056000149
 Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミドの調製。０℃のＤＣＭ（３７ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（１ｇ、３．６７０ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．７３０３ｍＬ、７．７０８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．５８６ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、終夜周囲温度に温めた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（１．５ｇ、８９％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）エタンスルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、１５ｍＬの炭酸ナトリウム一水和物水溶液（２．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去し、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）に続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド（６２３ｍｇ、４１％）を得た。MS (apci, m/z) = 364.8 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミドの調製。アルゴン雰囲気中において、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド（６２３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で５分間冷却した。溶液に水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、７５．１９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、気体発生が止むまで撹拌し、次いで、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３６３．７μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度に温め、７４時間撹拌し、次いで、６時間４０℃に加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミドを黄色の油状物（７５１．８ｍｇ、８９％）として得た。MS (apci, m/z) = 495.0 (M+H).
中間体Ｐ５３
Figure 2022539056000150
 Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミドの調製。３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．３７０ｍＬ、３．９０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．８１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ、４．６８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水に続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（０．５００ｇ、７３％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 440.9 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３，５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）エタンスルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．６８ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド（０．３６４ｇ、９２％）を得た。MS (apci, m/z) = 349.0 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド（０．３６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（５６．５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．２２３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミド（０．３４３ｇ、６９％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.69-3.65 (dd,
2H), 3.37 (q, 2H), 1.46 (t, 3H), 0.86-0.90 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ５４
Figure 2022539056000151
 １－シクロプロピル－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
ステップ１：１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－Ｎ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンスルホンアミドの調製。３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリド（０．６５６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．０８９ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－Ｎ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（０．９１５ｇ、９５％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：１－シクロプロピル－Ｎ－（３，５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンスルホンアミドの調製。１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－Ｎ－３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（０．９１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．３ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－シクロプロピル－Ｎ－（３，５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（０．６８０ｇ、９８％）を得た。MS (apci, m/z) = 372.9 (M-H).
ステップ３：１－シクロプロピル－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミドの調製。０℃の１－シクロプロピル－Ｎ－（３，５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド（０．６８０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（９８．１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．３８７ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－シクロプロピル－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（０．６８２ｇ、７４％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73-3.68 (dd,
2H), 3.24-3.23 (d, 2H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.91-0.86 (dd, 2H), 0.74-0.69 (m,
2H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ５５
Figure 2022539056000152
 Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－クロロ－ヨードピリジン－２－アミン（２４３ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１－プロパンスルホニルクロリド（０．２４６ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３９９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に続いてブラインで洗浄し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１８９ｇ、４３％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 466.9 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１８９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０３ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１２１ｇ、８３％）を得た。MS (apci, m/z) = 360.9 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１２１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（１６．１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．０８０ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１３ｇ、７９％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.09 (s, 2H),
3.67-3.63 (dd, 2H), 3.45-3.41 (dd, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.08 (t, 3H),
0.91-0.86 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ５６
Figure 2022539056000153
 Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－クロロ－ヨードピリジン－２－アミン（２５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（０．２７５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４２１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に続いてブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．４３３ｇ、８６％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 502.9 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．４３３ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３１ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．４５ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．２９２ｇ、９０％）を得た。MS (apci, m/z) = 379.0 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．２９２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０９ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（４１．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．１６４ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．２００ｇ、５１％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 5.09 (s, 2H),
4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.66-3.61 (dd, 4H), 2.41-2.27 (m, 2H), 0.90-0.86
(dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ５７
Figure 2022539056000154
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリンの調製。２－クロロ－４－フルオロアニリン（２．４４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２を還流させながら－７８℃に冷却した。反応混合物をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３８ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、全部を加えた後、次いで－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（３．７９ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬの滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３８ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、全部を加えた後、氷浴を外し、反応混合物を３０分間かけて温めた。反応混合物を－７８℃に再び冷却し、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３８ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、－７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ素（６．３８ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬの滴下によって処理した。全部を加えた後、氷浴を外し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、次いで、４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約１に酸性化し、周囲温度で３０分間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を使用して反応混合物をｐＨ約８に中和し、次いで、３．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に続き、０．１％のＴＦＡを含有する水／アセトニトリルを溶離液とする逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（２．７０ｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99-6.95 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.44
(s, 2H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１．７ｇ、６．２６２ｍｍｏｌ）および３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１．８１５ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１．３１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１８２ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．０ｇ、９２％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２９ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２．１ｇ、９２％）を得た。MS (apci, m/z) = 393.9 (M-H).
ステップ４：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２．１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、０．２８７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）に続いて（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．１３ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２．７ｇ、９７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.21 (d,
1H), 4.71 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.28
(t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.88, (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ５８
Figure 2022539056000155
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピル－メチル）スルホニル）メタンスルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメタンスルホニルクロリド（０．１８６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３０８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．２８１ｇ、９９％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．２８１ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７７ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．２１ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミド（０．１９２ｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.69 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 3.03
(d, 2H), 1.14-1.06 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミド（０．１９２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（２６．６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．１０５ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（０．１６ｇ、６３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.23 (d, 1H),
4.73 (d, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 1H),
0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ５９
Figure 2022539056000156
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（イソブチルスルホニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－１－スルホニルクロリド（０．１８３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、次いで、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（イソブチルスルホニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（０．２７４ｇ、９６％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（イソブチルスルホニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（０．２７４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６８ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．１４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（０．１３８ｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.67
(bs, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド（０．１３８ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．０７５ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１１３ｇ、６１％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.07-7.04 (dd, 1H),
5.21 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H),
1.10 (d, 6H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６０
Figure 2022539056000157
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エチルスルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．１５７ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３０８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エチルスルホンアミド（０．２５０ｇ、９９％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）エタンスルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（０．２５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）エタンスルホンアミド（０．１５８ｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 3.10
(q, 2H), 1.37 (t, 3H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－エタンスルホンアミド（０．１５８ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．０９３ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）エタンスルホンアミド（０．１６６ｇ、７７％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.07-7.04 (dd, 1H),
5.20 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.14 (q, 2H),
1.45 (t, 3H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６１
Figure 2022539056000158
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（ピロリンジン－１－イルスルホニル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のピリジン（２．８ｍＬ）溶液に、ピロリジン－１－スルホニルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（ピロリンジン－１－イルスルホニル）ピロリジン－１－スルホンアミド（０．２９０ｇ、９８％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（ピロリンジン－１－イルスルホニル）ピロリジン－１－スルホンアミド（０．２９０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）溶液および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、９０分間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド（０．０９３ｇ、４２％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド（０．０９３ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９２ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（１２．４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．０４９ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（０．０８７ｇ、７１％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.64 (dd, 1H), 7.05-7.02 (dd, 1H),
5.19 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.37 (d, 2H),
3.21 (d, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６２
Figure 2022539056000159
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）の調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）およびピリジン（１．４ｍＬ）溶液に、フェニルスルホニルクロリド（０．０７９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２４０ｇ、１０４％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）溶液を、２．０Ｍ ＫＯＨ水溶液（１．３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２２０ｇ、９５％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２２０ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．１１４ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１８０ｇ、６２％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H),
7.49-7.44 (m, 2H), 7.23-7.19 (dd, 1H), 6.99-6.94 (dd, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.73
(d, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６３
Figure 2022539056000160
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２，５－ジフルオロフェニル）スルホニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）およびピリジン（１．４ｍＬ）溶液に、２，５－ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０８２ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２，５－ジフルオロフェニル）スルホニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．２５３ｇ、７３％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２，５－ジフルオロフェニル）スルホニル）－２，５－ジフルオロ－ベンゼンスルホンアミド（０．２５３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０３ｍＬ）溶液を、２．０Ｍ ＫＯＨ水溶液（１．０３ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１時間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１７３ｇ、７０％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１７３ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（２０．９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．０８２ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１１８ｇ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H),
7.21-7.14 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.82-3.63 (m,
2H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ６４
Figure 2022539056000161
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（フラン－２－イルスルホニル）フラン－２－スルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）に、フラン－２－スルホニルクロリド（０．１９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（フラン－２－イルスルホニル）フラン－２－スルホンアミド（０．０６１ｇ、２１％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）フラン－２－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（フラン－２－イルスルホニル）フラン－２－スルホンアミド（０．０６１ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．６９２ｍＬ）溶液を、２．０Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．２９０ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）フラン－２－スルホンアミド（０．０３５ｇ、７６％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）フラン－２－スルホンアミド（０．０３５ｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３５ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（４．７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．０１９ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミド（０．０３２ｇ、６８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.59 (dd, 1H), 7.30-7.26 (dd, 1H), 7.03-6.99
(dd, 1H), 6.91-6.90 (dd, 1H), 6.51-6.50 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.87 (d, 1H),
3.76-3.63 (m, 2H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６５
Figure 2022539056000162
 Ｎ－（２－シアノ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－シアノ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。プロパン－１－スルホンアミド（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８１０μＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間４０℃に加熱した。反応混合物を２－フルオロ－６－ヨードベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間９０℃に加熱し、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のクエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－シアノ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（５１ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.28 (t, 1H),
6.89 (br-s, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
ステップ２：Ｎ－（２－シアノ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－シアノ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９５２μＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、７．７１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２８．７μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－シアノ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５０ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (t, 1H),
5.08 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.92 (t,
2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６６
Figure 2022539056000163
 Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。プロパン－１－スルホンアミド（２３２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、８２．４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、２－アミノ－３，６－ジフルオロベンゾニトリル（１３８ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液２ｍＬで処理し、次いで、反応混合物を１６時間かけて１００℃に、次いで１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水層をｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２６ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.54 (br-s,
1H), 4.58 (br-s, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
ステップ２：Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６４８μＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、４．２８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、次いで、２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１７．１μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１６ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.01 (s,
2H), 4.60 (br-s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.06 (t, 3H),
0.93 (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ６７
Figure 2022539056000164
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート
ステップ１：メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロベンゾエートの調製。メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（５．０６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応混合物を、トリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３０４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．６ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）で順次処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン／アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（７．５５ｇ、１００％）を得、これを、モノ／ビス－Ｂｏｃ生成物の混合物として次のステップで直ちに使用した。
ステップ２：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸の調製。メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（７．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３７．３ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を追加の水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ有機物を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた水層を、４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約４に酸性化し、次いで、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ／ＩＰＡ有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（５．５３ｇ、７７％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（５．５３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．９８ｍＬ、５７．２７ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（６．１７ｍＬ、２８．６３ｍｍｏｌ）で順次処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、追加の水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン、次いで再びヘキサン／ＭＴＢＥを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（１．０５ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69-6.66
(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
中間体Ｐ６８
Figure 2022539056000165
 Ｎ－（３－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
０℃のＮ－（３－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５．０ｍＬ）溶液に、鉱油懸濁液としての６０％水素化ナトリウム（６０７ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３．８５ｇ、８６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H),
4.16 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.08 (dd, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H),
0.91 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ６９
Figure 2022539056000166
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（５６．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．１ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．０５ｍｇ、０．００９９）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．９８８ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメートをオフホワイト色の固体（８１ｍｇ、９５％）として得た。MS (apci, m/z) = 333.1 (M-Boc).
ステップ２：６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを淡黄色の固体（３７ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H),
6.86 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
333.1 (M+H).
中間体Ｐ７０
Figure 2022539056000167
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－１－スルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１４５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のピリジン（２６７１μＬ）の溶液に、エチル（メチル）スルファモイルクロリド（１７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を１０％のクエン酸水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、単離された生成物をアセトニトリル（２６７１μＬ）および２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２６７１μＬ、５．３４ｍｍｏｌ）に溶解させ、２時間６５℃に加熱した。反応混合物を、０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリルを溶離液とする逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製し、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－１－スルホンアミド（２１ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.71 (br-s,
1H), 3.22 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (t, 3H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－１－スルホンアミド（２１ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５７μＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２．５７ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）、次いで（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（９．３９μＬ、０．０５６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－１－スルホンアミド（２７．５ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.19 (d,
1H), 4.68 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.14 (1, 2H), 2.80 (s, 3H), 0.92 (m, 5H), 0.01
(s, 9H).
中間体Ｐ７１
Figure 2022539056000168
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１９７ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のピリジン（３６２９μＬ）溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（２８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を１０％のクエン酸水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリルを溶離液とする逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製し、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２００ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.78 (br-s,
1H), 3.59 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。０℃の（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１３２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０８２μＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、次いで（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５４．８μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し直し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（２５．２ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H),
5.18 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.49 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.91 (t,
2H), 0.01 (s, 9H).
中間体Ｐ７２
Figure 2022539056000169
 ６－ブロモ－５－メチル－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ピリジン－３－イルボロン酸（５１．４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３８．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、および１５ｍｇの破砕された４オングストローム分子篩を、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させた。スラリーを、酸素バルーンを用いながら周囲温度で５分間撹拌した。６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３．８μＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、酸素バルーンを用いながら４０℃で４２時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過によって固体を除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、ＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１）（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色の油状物を得、これを、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（０％～１０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ含有）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－５－メチル－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３８．７ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 316.0, 318.0 (M+H).
中間体Ｐ７３
Figure 2022539056000170
 ６－ブロモ－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１５．６ｍｇ、０．８３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン中にて周囲温度で５分間撹拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３３．１４μＬ、０．２３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（０～３０％のＥｔＯＡｃ）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６０ｍｇ、８９％）を白色の蝋質固体として得た。MS (apci, m/z) = 321.0, 323.0 (M+H).
中間体Ｐ７４
Figure 2022539056000171
 ５－ブロモ－６－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：５－ブロモ－６－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－アミノ－２－ブロモ－３－クロロ安息香酸（１．２１ｇ、４．８３１ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（０．２８８ｍＬ、７．２４６ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（２．２５ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）からなる溶液を、２時間９５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、余分なＰＯＣｌ３を除去し、残渣を水で慎重に失活させた。得られる黄色の懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥して、５－ブロモ－６－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２０ｇ、９６％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 259.0, 261.0 (M+H).
ステップ２：５－ブロモ－６－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。５－ブロモ－６－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に続いてヨードメタン（０．５７６ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中１０～５０％のアセトンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－６－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．７８ｇ、６２％）を得た。MS (apci, m/z) = 274.9, 276.9 (M+H).
中間体Ｐ７５
Figure 2022539056000172
 ６－クロロ－３－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
５－ブロモ－６－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２７６．５ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルアセチレン（１７１．４４μＬ、１．２１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４１．９１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．５０６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５６３．６２μＬ、４．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴンで５分間スパージングし、密封し、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に続いて、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有する水－アセトニトリル）によって精製した。次いで、所望の画分を濃縮乾燥し、得られる残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（１回）。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－クロロ－３－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１１５．４ｍｇ、３９％）を得た。MS (apci, m/z) = 291.1, 293.1 (M-H).
中間体Ｐ７６
Figure 2022539056000173
 ６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：３，５－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。バイアルに、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．１４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２６．７ｍＬ）を加えた。スラリーをＡｒバブリングによって５分間パージし、次いで、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２６３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、バイアルを密封した。混合物を１５時間９０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。得られる固体を真空濾過によって単離し、追加の水で洗浄した。得られる固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、混合物をシリカ充填物で直接濾過し、所望の生成物をＥｔＯＡｃで溶離させた。濾液を濃縮して、３，５－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを黄褐色の固体（２．４８ｇ、７７％）として得た。MS (apci, m/z) = 301.1 (M+H).
ステップ２：６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。３，５－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．４８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．３ｍＬ）溶液を、氷／水浴で０℃に冷却し、次いで、ＮａＯＨ（２．０Ｍ水溶液、２０．７ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。過酸化水素（３５％ｗｔ、水溶液、５．６８ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウム（３．０Ｍ水溶液、２４．８ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えて失活させ、反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した（２回）。水層を固体クエン酸でｐＨ約４に調整した。得られる固体を真空濾過によって単離し、追加の水で洗浄し、次いで、周囲温度で終夜真空乾燥して、６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンをオフホワイト色の固体（１．４９ｇ、９４％）として得た。MS (apci, m/z) = 191.1 (M+H).
中間体Ｐ７７
Figure 2022539056000174
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ブタン－２－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ブタン－２－スルホンアミドの調製。０℃の２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（２５０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３８５μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびブタン－２－スルホニルクロリド（３０３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ブタン－２－スルホンアミド（２５０ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 2.99 (m,
1H), 1.37 (d, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ブタン－２－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）ブタン－２－スルホンアミド（１８８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２３．０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）に続いて（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８４．３μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で失活させた。有機層を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ブタン－２－スルホンアミド（１８５ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.16 (dd,
1H), 4.81 (dd, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.40 (dd, 3H), 1.13 (m, 2H),
1.03 (m, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ７８
Figure 2022539056000175
 ２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリン
ステップ１：２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドの調製。Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（１．７７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素を還流させながら４２℃に冷却し、次いで、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、全部を加えた後、－４２℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃に冷却し、４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬで処理し、次いで、－４２℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、－４２℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度において、ヘキサクロロエタン（６．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬに、カニューレで速やかに移し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を４．０Ｍ ＨＣｌで処理し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）、１．０Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有する水／アセトニトリル）によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）とに分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H),
7.52-7.48 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
ステップ２：２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸の調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５７ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍのリン酸水素ナトリウム水溶液（８．５１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物を３５％ｗｔの過酸化水素水溶液（０．７３２ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）で処理した後、１．０Ｍの亜塩素酸ナトリウム水溶液（８．５１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を３．０Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、１．０Ｍ ＮａＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。４．０Ｍ ＨＣｌを使用して水層をｐＨ約２に酸性化し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（１．１６ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br-s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H),
7.40-7.36 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).
ステップ３：２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリンの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（１．１６ｇ、５．６７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．３７ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）に続いてジフェニルホスホリルアジド（１．８３ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で処理し、１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリン（６４０．９ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98-6.94 (t, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.24 (br-s, 2H), 3.82 (s,
3H).
中間体Ｐ７９
Figure 2022539056000176
 ３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール
２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（４．５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で失活させ、次いで、冷水（７５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノールをオフホワイト色の固体（２２０ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br-s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.22-60.18
(m, 1H), 5.03 (br-s, 2H). MS (m/z) = 159.8 (M-H).
中間体Ｐ８０
Figure 2022539056000177
 ３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール
ステップ１：２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製。２，４－ジフルオロ－３－メトキシアニリン（４．８９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．５５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．２８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７６．８ｍＬ）中の混合物を、ｄｅａｎ ｓｔａｒｋトラップを用いて１６時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で失活させた。有機相を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭ）によって精製して、２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．０ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 2H),
3.98 (s, 3H).
ステップ２：２－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製。０℃の２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３１ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのトリブロモボラン（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度に温め、４時間撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、２時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、２－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．２ｇ、８６％）を得た。MS (apci, m/z) = 274.1 [M-H].
ステップ３：３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノールの調製。２－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）および１．０Ｍヒドラジン（１４５３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４５３μＬ）溶液を、周囲温度で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製して、３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール（９１ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.62 (m, 1H), 6.24 (m, 1H); MS (apci, m/z)
= 146.1 [M+H].
中間体Ｐ８１
Figure 2022539056000178
 ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート
３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ安息香酸（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）がｔｅｒｔ－ＢｕＯＨとＤＣＭの混合物（１：１、５ｍＬ）に溶解している撹拌された溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３８ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）に続いてＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を水（１５０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５～２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを無色の液体（６００ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.07 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.30 (s,
3H), 1.60 (s, 9H).
中間体Ｐ８２
Figure 2022539056000179
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）およびプロパン１－スルホニルクロリド（２．１ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素中において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．５ｇ、７０％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H),
3.73-3.61 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz,
6H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（８．０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１７．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および２５ｍＬの水を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、クエン酸飽和溶液でｐＨ約１に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（５．０ｇ、８０％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.66 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.67
(s, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS
(m/z) = 377.9 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３９６ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３．２ｇ、８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.58 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 5.09
(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H),
3.31-3.15 (m, 2H), 1.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t,
J = 8.2 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
中間体Ｐ８３
Figure 2022539056000180
 Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
３－ブロモ－２－フルオロアニリン（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（５．９２ｍＬ、５２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気中において６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを淡黄色の固体（９５０ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.46-7.37
(m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 0.97 (t, J =
7.4 Hz, 3H).
中間体Ｐ８４
Figure 2022539056000181
 ３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノール
ステップ１：５－クロロ－２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの調製。３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロアニリン（１８４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ｄｃｍ（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１６１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９４９μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、アルゴンバルーンを用いながら１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５－クロロ－２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１６９ｍｇ、７６％）を得た。
ステップ２：３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノールの調製。０℃の５－クロロ－２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１３４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４９３５μＬ）溶液に、２．０Ｍ水酸化ナトリウム（１２３４μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）および３５％の過酸化水素（３４０μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで失活させ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％のクエン酸でｐＨ約５に酸性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（６３ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.02 (m, 1H),
3.79 (br-s, 2H).
中間体Ｐ８５
Figure 2022539056000182
 ３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール
ステップ１：２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製。２，４－ジフルオロ－３－メトキシアニリン（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の６９ｍＬのトルエン中の混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを用いて１６時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＡＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．３ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (m, 4H), 6.69 (m, 1H), 6.38 (m, 1H),
3.98 (s, 3H).
ステップ２：２－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製。０℃の２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の７０ｍＬのジクロロメタン溶液に、ＤＣＭ中１．０Ｍのトリブロモボラン（２７．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、得られる固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、２－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．２９ｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.05 (m, 1H),
6.88 (m, 1H).
ステップ３：３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノールの調製。２－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．２９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍのヒドラジン（３１．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３１．２ｍＬ）中において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅをメタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水中のクエン酸でｐＨ約５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール（２．１１ｇ、９３％）を得た。MS (apci, m/z) = 146.1 (M+H).
中間体Ｐ８６
Figure 2022539056000183
 ３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノール
２，５－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．５００ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．８０ｍＬ）溶液を、氷／水浴で０℃に冷却し、２．０Ｍ ＮａＯＨ（４．９０ｍＬ、９．８０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これに、３５ｗｔ％の過酸化水素（１．３５ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応液を３．０Ｍのチオ硫酸ナトリウム（５．８８ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ）で失活させ、混合物を周囲温度に温め、０．５時間撹拌した。混合物を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、混合物をＭＴＢＥで抽出した（２回）。水層を固体クエン酸で処理してｐＨ約４～５とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール（０．２３６ｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 5.97 (ddd, J = 10.6, 6.3,
3.1 Hz, 1H), 5.87 (ddd, J = 9.4, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H).
中間体Ｐ８７
Figure 2022539056000184
 ３－アミノ－２－フルオロフェノール
２－フルオロ－３－メトキシアニリン（２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（２９ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、２８．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で失活させ、濃縮した。残渣を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－アミノ－２－フルオロフェノール（１．６ｇ、８８％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s-br, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H),
6.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93 (s-br, 2H). MS (apci,
m/z) = 126.0 (M-H).
中間体Ｐ８８
Figure 2022539056000185
 ３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）ジメチルシランの調製。２－フルオロ－５－メチルフェノール（１２ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、１Ｈ－イミダゾール（９．７１ｇ、１４２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。これに、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２１．４２ｇ、１４２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）ジメチルシランを無色の油状物（２１．３ｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.93 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 2.25
(s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
ステップ２：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒドの調製。撹拌されたｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）ジメチルシラン（５．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ"，Ｎ"－ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ、２．６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃に冷却した。これに、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１４ｍＬ、２２．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（７０ｍＬ）で失活させた。得られる混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒドを無色の粘稠な液体（３．５ｇ、６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 2.29 (s,
3H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
ステップ３：２－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル安息香酸の調製。３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド（１１．０ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、リン酸水素ナトリウム（９．６ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加え、反応混合物を０℃に冷却した。これに、過酸化水素水溶液（３０％ｗ／ｗ、６．９ｍＬ、６１．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム（５．５４ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ）飽和水溶液を滴下して加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でｐＨ約９に塩基性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を４Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル安息香酸を褐色の固体（４．５ｇ、６４％）として得、これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s-br, 1H), 9.93 (s-br, 1H), 7.01
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); MS (m/z) = 168.9 (M-H).
ステップ４：メチル２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルベンゾエートの調製。０℃の２－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル安息香酸（４．５ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．６１ｇ、１０５．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（９．９ｍＬ、１５８．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルベンゾエートを褐色の液体（２．７５ｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H),
3.89, (s, 3H). 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (m/z) = 199.3 (M+H).
ステップ５：２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチル安息香酸の調製。メチル２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルベンゾエート（４．０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水（４：１、５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．８ｇ、９０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で失活させてｐＨ約１とし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチル安息香酸を白色の固体（３．０ｇ、８０％）として得、これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s-br, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 3.83
(s, 3H), 1.90 (s, 3H); MS (m/z) = 183.2 (M-1).
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニル）カルバメートの調製。２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチル安息香酸（３．０ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）がｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ／トルエン混合物（１：１、６０ｍＬ）に溶解している撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４．５ｍＬ、２６．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。これに、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、５．２５ｍＬ、２４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度に加温し、次いで、１１０℃で１６時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニル）カルバメートを無色の固体（１．７ｇ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s-br, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H),
6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
ステップ７：３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノールの調製。０℃のｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニル）カルバメート（１．７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１７ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で失活させ、次いで濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理してｐＨ約５とし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノールを褐色の固体（１．２ｇ、粗生成物）として得、これを精製せずにそのまま使用した。MS (m/z) = 140.0 (M-H).
中間体Ｐ８９
Figure 2022539056000186
 ３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノール
ステップ１：３，４－ジフルオロ－２－メトキシアニリンの調製。Ｆｅ粉末（２６ｇ、４６５．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の懸濁液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を滴下して加え、混合物を７５℃に加熱した。これに、１，２－ジフルオロ－３－メトキシ－４－ニトロベンゼン（２２ｇ、１１６．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下して加え、混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，４－ジフルオロ－２－メトキシアニリンを淡黄色の液体（１５ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.47-6.38 (m,
1H), 5.01 (s-br, 2H), 3.78 (s, 3H).
ステップ２：６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシアニリンの調製。３，４－ジフルオロ－２－メトキシアニリン（１５．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１６．６ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４×１５０ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をアミンシリカカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシアニリン（１０．０ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J = 7.9, 10.2 Hz, 1H), 5.14
(s-br, 2H), 3.83 (s, 3H); MS (m/z) =238.0, 240.0 [M+H].
ステップ３：１－ブロモ－２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシベンゼンの調製。無水塩化第二銅（１．０１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）と６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシアニリン（１．２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、５５℃で、亜硝酸ｔ－ブチル（１．０４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物を５５℃でもう１０分間撹拌し、冷やした１０％のＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、１－ブロモ－２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシベンゼンを淡黄色の液体（１．０ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
ステップ４：２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシアニリンの調製。１－ブロモ－２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシベンゼン（６．０ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８．４６ｇ、４６．６９ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（３．３７ｇ、３５．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＡｒで１５分間スパージングし、密封し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（７．０ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで直ちに使用した。
ステップ５：２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシアニリンの調製。Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（７．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７に調整した。水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をアミンシリカカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシアニリンを淡黄色の液体（１．８５ｇ、２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (dd, J = 7.3, 12.8 Hz, 1H), 5.55
(s-br, 2H), 3.88 (s, 3H).
ステップ６：３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノールの調製。２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－メトキシアニリン（２．２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で１ＮのＢＢｒ３ＤＣＭ溶液（２８．０ｍＬ、２７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ａｒ中において０℃で１時間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を０℃でＭｅＯＨに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７に調整した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノールを淡褐色の固体（１．１ｇ、６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (dd, J = 6.9, 12.8 Hz, 1H), 5.03
(s-br, 2H). MS (m/z) =177.8 [M-H].
中間体Ｐ９０
Figure 2022539056000187
 ３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ安息香酸
３－フルオロ－２－メチル安息香酸（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＮＯ３（３．５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、濾過によって固体を収集し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ安息香酸をオフホワイト色の固体（３．０ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.32 (s,
3H); MS (m/z) = 197.6 (M-H).
中間体Ｐ９１
Figure 2022539056000188
 ３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）カルバメートの調製。２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）のトルエン：ｔｅｒｔ－ブタノール混合物（１：１、２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。これにジフェニルホスホリルアジド（７．８ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）カルバメートを無色の固体（５．０ｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s-br, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.01 (s,
3H), 1.51 (s, 9H); MS (m/z) = 278.0 (M+H).
ステップ２：２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシアニリンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）カルバメート（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（２２．５ｍＬ、９０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨを約７に調整した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシアニリンを褐色がかった半固体（２．５ｇ、６０％）として得。これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33-6.21 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66
(s-br, 2H); MS (m/z) = 175.9 (M-H).
ステップ３：３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノールの調製。撹拌された２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシアニリン（２．５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＣＭ中１．０Ｍの三臭化ホウ素（３５．５ｍＬ、３５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で失活させ、減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）でｐＨを約６に調整した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノールを褐色の固体（１．７５ｇ、６１％）として得。これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s-br, 1H), 6.36-5.85 (m, 1H), 5.14
(s-br, 2H); MS (m/z) = 161.9 (M-H).
合成実施例の調製
（実施例１）
Figure 2022539056000189
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（８３．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．８ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．４１ｍｇ、０．０１０３）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（１．０３ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（６５ｍｇ、５８％）として得た。MS (apci, m/z) = 543.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（３７．５ｍｇ、４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.23 (m,
1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 5.41 (br-s, 1H), 3.54
(s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); MS
(apci, m/z) = 423.1 (M+H).
（実施例２）
Figure 2022539056000190
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３４．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６２ｍｇ、０．００３９５）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．３９５ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（３５．６ｍｇ、７９％）として得た。MS (apci, m/z) = 571.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミド（３５．６ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（１６．０ｍｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17-7.22 (m,
1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 5.49 (br-s, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.45
(t, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.21 (dd, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 2H). MS
(apci, m/z) = 441.1 (M+H).
（実施例３）
Figure 2022539056000191
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．２ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６１７μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを得た。MS (apci, m/z) = 551.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの溶液を４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、３０分間撹拌した。反応混合物を追加の飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１７ｍｇ、２ステップで４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (s-br, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.98 (s-br, 1H),
3.57 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). MS (apci,
m/z) = 421.1 [M+H].
（実施例４）
Figure 2022539056000192
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４７ｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．００８９ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）懸濁液を、アルゴンバブリングによって５分間スパージングした。バイアルを密封し、混合物を終夜９０℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドを淡黄色の固体泡沫（０．０５５ｇ、９４％）として得た。MS (apci, m/z) = 569.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０５５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を収容するバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４８３ｍＬ）を加え、溶液をトリフルオロ酢酸（０．１８５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（０．０２６ｇ、５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.15 (dd, 1H);
7.08 (t, 1H); 6.80 (brs, 1H); 6.49 (dd, 1H); 5.98 (brs, 1H); 4.63 (t, 1H); 4.51
(t, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.27 (m, 2H); MS (apci, m/z)
= 439.0 [M+H].
（実施例５）
Figure 2022539056000193
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１０５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（３９．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．４４ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．９ｍｇ、０．０３０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１３７４μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、密封されたフラスコにおいて３時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５９ｍｇ、５０％）を得た。MS (apci, m/z) = 571.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（９６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を追加の飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。有機層を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４７．５ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.27 (m, 2H),
6.52 (s-br, 1H), 5.63 (br-s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (s, 3H),
1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 441.1 [M+H].
（実施例６）
Figure 2022539056000194
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドの調製。３－フルオロ－Ｎ－（２，４，５－トリフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．７ｍｇ、０．００５２）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．３９５ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（２８．９ｍｇ、６６％）として得た。MS (apci, m/z) = 589.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミド（２８．９ｍｇ、０．０４９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（８．２０ｍｇ、２４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H),
6.98-7.05 (m, 1H), 6.02 (br-s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.46 (s, 3H),
3.15 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.06-2.19 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 459.1 (M+H).
（実施例７）
Figure 2022539056000195
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４９４μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、密封されたバイアルにおいて終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３３ｍｇ、７５％）を得た。MS (apci, m/z) = 587.2 [M+H].
ステップ２：クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－プロパン－１－スルホンアミド（３３ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を追加の飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１５ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H),
7.18 (dd, 1H), 6.72 (br-s, 1H), 5.69 (br-s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (t, 2H),
2.96 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.07 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 457.1 [M+H].
（実施例８）
Figure 2022539056000196
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．００８１）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．４７５ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（３４．５ｍｇ、６０％）として得た。MS (apci, m/z) = 605.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル））プロパン－１－スルホンアミド（３４．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（２０．５ｍｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H),
7.17 (dd, 1H), 6.72 (br-s, 1H), 5.69 (br-s, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.51 (t, 1H),
3.55 (s, 3H), 3.29 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 2H); MS (apci, m/z) =
475.1 (M+H).
（実施例９）
Figure 2022539056000197
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドの調製Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．０ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（７２４μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、密封されたバイアルにおいて終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（４３ｍｇ、７０％）を得た。MS (apci, m/z) = 559.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（４３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２３ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H),
7.11 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (br-s, 1H), 5.61 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H),
3.10 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 439.1
[M+H].
（実施例１０）
Figure 2022539056000198
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
方法Ａ
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（中間体Ｐ２６、１５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ２、９１．５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．６ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１．４ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（２４１０μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、密封されたバイアルにおいて終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２００ｍｇ、９４％）を得た。MS (apci, m/z) = 587.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。２ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中で、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ）および逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製した。 所望の生成物を含有する画分をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（６５ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H),
7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.79 (br-s, 1H), 5.61 (br-s, 1H), 4.61 (t, 1H),
4.50 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.25 (t, 2H); MS (apci,
m/z) = 457.1 [M+H].
方法Ｂ
ステップＡ：５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。２－アミノ－６－メチル安息香酸（７４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（６１．７ｇ、５９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２Ｌ）溶液を、窒素雰囲気中において還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却して、濃厚なスラリーを得た。濾過によって固体を単離し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で１８時間乾燥させた。濾液を濃縮して５００ｍＬとし、次いで、水（１Ｌ）で希釈し、周囲温度で１８時間静置して、濃厚なスラリーを得た。濾過によって固体を単離し、真空オーブンにおいて５０℃で１８時間乾燥させた。１回目の濾過からと２回目の濾過からの固体を合わせて、５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６３．３ｇ、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br-s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t,
1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.78 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 161.2 (M+H).
ステップＢ：５－メチル－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｇ、３１２．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５５５ｍＬ）溶液を、外付け氷水浴で冷却して内部温度を１０℃とした。反応混合物に硝酸の溶液（５Ｍ濃硫酸溶液、６８．６７ｍＬ、３４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。加える速度は、内部反応温度が３０℃未満に保たれるように制御された。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、氷水（５．５Ｌ）で希釈し、反応混合物の内部温度が２５℃未満になるまで、外付け氷水浴で冷却した。１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）をゆっくりと加えることにより反応混合物のｐＨを４に調整して、黄色の濃厚なスラリーを得た。濾過によって固体を単離し、水（１Ｌ）で洗浄して、濾過ケークを得た。濾過ケークをメタノール（７Ｌ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁させ、次いで、５５℃に加熱して、橙色の溶液を得た。１８時間かけて周囲温度に冷却すると、黄色の結晶の懸濁液が生成した。結晶を濾過し、メタノール（１Ｌ）で洗浄し、高真空オーブンにおいて５０℃で１８時間乾燥させて、５－メチル－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５９．９４ｇ、９４％）を黄色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br-s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d,
1H), 7.63 (d, 1H), 2.82 (s, 3 H); MS (apci, m/z) = 206.1 (M+H).
ステップＣ：３，５－ジメチル－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。５－メチル－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５９．９４ｇ、２９２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２Ｍ、１．５Ｌ）を外付け氷水浴で冷却した。反応混合物にＫ２ＣＯ３（８０．７５ｇ、５８４．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２７．２８ｍＬ、４３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、水（７．５Ｌ）に希釈して、黄色の濃厚なスラリーを得、これを周囲温度で１時間撹拌した。濾過によって固体を単離し、水（１Ｌ）で洗浄し、１８時間真空乾燥して、３，５－ジメチル－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４５．８５ｇ、７２％）をかすかな黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.63 (d, 1H),
3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 220.1 (M+H)
ステップＤ：６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。３，５－ジメチル－６－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４５．８５ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１１．１３ｇ、５．２２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３Ｌ）懸濁液を、窒素で３０分間スパージングし、次いで、水素バルーン下に置いた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでえ、窒素でスパージングし、珪藻土パッドで濾過した。濾液を濃縮して、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３７．５９ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 1H),
5.28 (br-s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 190.1 (M+H)
ステップＥ：２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリンの調製。３つの滴下漏斗、内部温度プローブ、および磁気撹拌子を備えた５Ｌの４口フラスコにおいて、Ｎ２を還流させながら、２－クロロ－４－フルオロアニリン（８２．０３ｍＬ、６８７．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。次いで、反応混合物をｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９９．５３ｍＬ、７４８．８２ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃１５分間撹拌した。反応混合物を、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１５５．２８ｇ、７２１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）の滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９９．５３ｍＬ、７４８．８２ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、次いで、全部を加えた後、氷浴を外し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を再び－７８℃に冷却し、追加のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９９．５３ｍＬ、７４８．８２ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、全部を加えた後、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ヨウ素（２４９．３４ｇ、９８２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）の滴下によって処理し、氷浴を外し、反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｌの水に続いて塩酸（４．０Ｍ水溶液）（６０１．１２ｍＬ、２４０４．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を使用して反応混合物をｐＨ約８に中和し、次いで、チオ硫酸ナトリウム（３．０Ｍ水溶液）（８０１．４９ｍＬ、２４０４．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、フラスコをＭＴＢＥおよび水ですすぎながら６Ｌの抽出漏斗に移し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで抽出し（１回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１８６．４９ｇ、１００％）を得、これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08-7.04 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.52
(br-s, 2H). MS (apci, m/z) = 271.9, 273.9 (M+H).
ステップＦ：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。３Ｌの１口フラスコにおいて、２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１８６．４９ｇ、６８７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０Ｌ）に溶解させ、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８．３９３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）で処理した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１４．８７ｇ、１４４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、通気を可能にしながら（ｏｐｅｎ ｔｏ ａｉｒ）ビグリューカラムを用いて周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾燥し、得られる固体をヘプタン（１Ｌ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、追加のヘプタン（２５０ｍＬ×２）ですすいで、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１５０．７ｇ、４７％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 1.33
(s, 18H).
ステップＧ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１５０．７ｇ、３１９．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４８．５７ｇ、３５１．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１時間６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、３．０Ｌの水中に注ぎ、３０分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、追加の水（１Ｌ）ですすいだ。次いで、固体をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解させ、ヘキサン（１Ｌ）で希釈し、追加の１：１のＤＣＭ：ヘキサン（４．０Ｌ）を溶離液としながらシリカゲル充填物（５００ｇ）で濾過した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１０１．０ｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br-s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H),
7.27-7.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
ステップＨ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。還流冷却器および磁気撹拌子を備えた３Ｌのフラスコにおいて、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０．５ｇ、２６６．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０６５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１０９．１ｇ、２９３．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．８６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１７３．９ｇ、５３３．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで１５分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーンを用いながら２４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。得られる固体をＤＣＭ（２．５Ｌ）に溶解させ、次いで、ヘプタンの撹拌溶液（１２．５Ｌ）中に注ぎ、周囲温度で３０分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、追加のヘプタン（１．５Ｌ）ですすいで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（９５．３ｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36-7.23 (m,
4H), 6.81-6.79 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (apci,
m/z) = 433.2, 435.2 (M+H).
ステップＩ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）（（３－フルオロプロピル）スルホニル）カルバメートの調製。２つの滴下漏斗、内部温度プローブ、磁気撹拌子、および窒素吸気口を備えた５Ｌの３口フラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（９５．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２Ｌ）に溶解させ、Ｎ２を還流させながら５℃に冷却した。反応混合物を、１．０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（２０９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、次いで、全部を加えた後、１５分間撹拌した。反応混合物を、３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（３３．６ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５０ｍＬの滴下によって処理し、次いで氷浴を外し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）（（３－フルオロプロピル）スルホニル）カルバメート（１２３ｇ、１００％）を得、これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H),
7.39 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 4.67-4.64 (t, 1H),
4.55-4.52 (t, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s,
3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (m/z) = 557.2, 559.2 (M+H).
ステップＪ：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（１２３ｇ、２２１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、５００ｍＬのトリフルオロ酢酸を一様な流れで加え、全部を加えた後、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる残渣をＤＣＭ（１５００ｍＬ）に溶解させ、１５００ｍＬの水で処理し、固体ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ約７～８に中和した。次いで、溶液を濾過し、層を分配し、水性ＮａＨＣＯ３層をＤＣＭで抽出した（１回）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で（１回）、次いで１．０Ｍ ＮａＯＨで（３回）洗浄した。合わせた水性ＮａＯＨ層をＤＣＭで洗浄し（１回）、水性ＮａＯＨ層をフラスコに移し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約２に酸性化した。層を分離し、水性ＨＣｌ層を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した（２回）。合わせた４：１ ＤＣＭ：ＩＰＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣をＤＣＭ（２０００ｍＬ）に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ Ｔｈｉｏｌ（１００グラム）と共に周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲル充填物（５００ｇ）にかけ、ＥｔＯＡｃ（８．０Ｌ）で溶離させた。濾液を濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（７８．９ｇ、７８．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (br-s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.25
(m, 4H), 6.88-6.85 (d, 1H), 4.62-4.59 (t, 1H), 4.50-4.47 (t, 1H), 3.43 (s, 3H),
3.25-3.21 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H). MS (m/z) = 457.1, 459.1
(M+H).
（実施例１１）
Figure 2022539056000199
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（７２．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（３０．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．５ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９．８ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を、アルゴンで５分間スパージングし、次いで、１５ｍＬの封管において１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）および４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（６２．９ｍｇ、７０％）をオフホワイト色の泡沫として得た。MS (apci, m/z) = 553.2 (M+H)
ステップ２：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（６２．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）および無希釈トリフルオロエタン酸（３５０７μＬ）に溶解させ、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）に続く逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１３．６ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 6.82-6.75
(m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.14
(m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 423.1
(M+H).
（実施例１２）
Figure 2022539056000200
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１９．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．００ｍｇ、０．００７６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３．３ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９９．７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーンを用いながら終夜１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３８ｍｇ、６６％）を得た。MS (apci, m/z) = 569.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦおよび飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ、１：１）で３０分間処理した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１３ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H),
6.86 (br-s, 1H), 6.09-6.05 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.81 (s,
3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.07 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 439.1 (M+H).
（実施例１３）
Figure 2022539056000201
 Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（７５．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（２９．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．１ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９．２ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を、アルゴンで５分間スパージングし、次いで、１５ｍＬの封管においてアルゴン中で１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）および４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－プロパン－１－スルホンアミド（６０．０ｍｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。MS (apci, m/z) = 569.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３２４９μＬ）に溶解させ、次いで周囲温度に加温し、３０分間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、黄色の油状物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１３．６ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.04 (dd,
1H), 6.52 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.14 (m,
2H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 439.0
(M+H).
（実施例１４）
Figure 2022539056000202
 Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．４ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（６３６μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４５ｍｇ、８０％）を得た。MS (apci, m/z) = 585.1 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を追加の水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２３ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (t, 1H),
6.88 (d, 1H), 6.79 (br-s, 1H), 5.72 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (t, 2H),
3.00 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 455.1 [M+H].
（実施例１５）
Figure 2022539056000203
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０８μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、４４％）を得た。MS (apci, m/z) = 586.1 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で４５分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１３ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, 1H),
7.24 (d, 1H), 7.21 (br-s, 1H), 6.25 (br-s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (s, 3H),
2.91 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 456.1 [M+H].
（実施例１６）
Figure 2022539056000204
 Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５１４μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３５ｍｇ、８１％）を得た。MS (apci, m/z) = 554.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（２１ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 1H),
7.41 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.93 (m,
2H), 1.08 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 424.1 [M+H].
（実施例１７）
Figure 2022539056000205
 Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（４４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５７５μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３７ｍｇ、７６％）を得た。MS (apci, m/z) = 572.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（３７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１８ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, 1H),
7.42 (d, 1H), 5.92 (br-s, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.55
(s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 442.1 [M+H].
（実施例１８）
Figure 2022539056000206
 Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１０５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（３９．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．４５ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．９ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１３７６μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、密封されたフラスコにおいて終夜９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－プロパン－１－スルホンアミド（１１１ｍｇ、９４％）を得た。MS (apci, m/z) = 570.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－プロパン－１－スルホンアミド（１１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（７１ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H),
7.40 (d, 1H), 6.11 (br-s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.95
(m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 440.1 [M+H].
（実施例１９）
Figure 2022539056000207
 Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ムチル））プロパン－１－スルホンアミド（５３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．０ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．２ｍｇ、０．００４６）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．４６ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（３４．５ｍｇ、６３％）として得た。MS (apci, m/z) = 588.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミド（３４．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（１２．１ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H),
7.31 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.43 (s,
3H), 2.22-2.09 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 458.0 (M+H).
（実施例２０）
Figure 2022539056000208
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）フラン－２－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミド（３１．２ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１０ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．６ｍｇ、０．００８０１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４ｍｇ、０．００２６７）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．３５６ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミドを白色の固体（１５．３ｍｇ、４８％）として得た。MS (apci, m/z) = 593.1 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）フラン－２－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フラン－２－スルホンアミド（１５．３ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２１５ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）フラン－２－スルホンアミドを白色の固体（８．４ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.40-7.36 (m,
2H), 7.07 (dd, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.51 (br-s,
1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 463.0 (M+H).
（実施例２１）
Figure 2022539056000209
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（５２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１６．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．６１ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．０ｍｇ、０．００４３９）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．５８５ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミドを白色の固体（３６ｍｇ、６９％）として得た。MS (apci, m/z) = 596.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（３６ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドを白色の固体（４．２ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H),
7.08 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.58 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H),
3.36-3.33 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 4H); MS (apci, m/z) = 466.1
(M+H).
（実施例２２）
Figure 2022539056000210
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（８．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．９ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０１μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、２４時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（２５ｍｇ、９０％）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。MS (apci, m/z) = 614.2 (M+H).
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドの調製。（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピロリジン－１－スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸および０．２ｍＬのＤＣＭ中で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次いで、０．２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。有機層を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１３ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H),
6.75 (br-s, 1H), 5.57 (br-s, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (m, 2H),
2.98 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 484.1 [M+H].
（実施例２３）
Figure 2022539056000211
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（５３３ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－メチル－３－（メチル－ｄ３）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２９８．８ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．４ｍｇ、０．０５８３）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（５．８３ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１８時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（６７０ｍｇ、９７％）として得た。MS (apci, m/z) = 590.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル））プロパン－１－スルホンアミド（６７０ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（３１９ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H),
7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.65 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 4.62 (t, 1H),
4.50 (t, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H); MS (apci, m/z) =
460.1 (M+H).
（実施例２４）
Figure 2022539056000212
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（１１６ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－メチル－３－（メチル－ｄ３）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．７ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．５ｍｇ、０．０１３７）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（１．３７ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドルキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（１４４ｍｇ、９４％）として得た。MS (apci, m/z) = 562.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（１４４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを黄色の固体（６６ｍｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H),
7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 3.10 (dd, 2H),
2.98 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 442.1 (M+H).
（実施例２５）
Figure 2022539056000213
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）（１８．８ｍｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．６ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．００４９７）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．６６２ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１８時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドを白色の固体（１５．１ｍｇ、２４％）として得た。MS (apci, m/z) = 639.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１５．１ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１９７ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミドを白色の固体（２．４ｍｇ、５．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29 (d,
1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H),
5.63 (br-s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 509.1 (M+H).
（実施例２６）
Figure 2022539056000214
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド
６－（（アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５４０ｍＬ）溶液に、ピリジン－２－スルホニルクロリド（２０．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水で失活させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミドを白色の固体（２．７５ｍｇ、１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (t, 1H),
7.92-7.89 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (t,
1H), 6.77 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.83 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 474.1 (M+H).
（実施例２７）
Figure 2022539056000215
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－Ｎ－（（２－メトキシエチル）スルホニル）エタン－１－スルホンアミドの調製。０℃の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１１５ｍＬ）溶液に、２－メトキシエチルスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０９６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌し、次いで、水で失活させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－Ｎ－（（２－メトキシエチル）スルホニル）エタン－１－スルホンアミド（１８ｍｇ、６８％）を得た。MS (apci, m/z) = 577.1 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシ－Ｎ－（（２－メトキシエチル）スルホニル）エタン－１－スルホンアミド（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．１６５ｍＬ）に溶解させ、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１３２ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１時間６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミドを白色の固体（１．９ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.05
(m, 2H), 6.96 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.55 (s, 3H),
3.40-3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 455.1 (M+H).
（実施例２８）
Figure 2022539056000216
 Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－アミノ－２－シアノ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．６ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２７５μＬ）溶液を、アルゴンで１０分間スパージングし、次いで、バイアルに密封し、１８時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、粗Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドとして精製せずに先に進めた。MS (apci, m/z) = 560.2 [M+H].
ステップ２：Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０．５ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で、Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、次いで、単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（６．４ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),
7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.58 (br-s, 1H), 5.94 (br-s, 1H), 3.56 (s, 3H),
3.13 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.06 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 430.2
[M+H].
表１にある化合物は、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例１）の合成について記載したのと同様の方法を、ステップ１において、６－ブロモ－３，５ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよび／またはＮ－（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドを、適切な３，５－置換６－ブロモ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよびＳＥＭまたはＰＭＢ保護されたアニリンと替え、ステップ２において、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドを、ステップ１からの適切なＳＥＭまたはＰＭＢ保護されたカップリング生成物と替える変更を採用しながら使用して調製した。表１にある、ＴＦＡ塩である化合物は、０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／アセトニトリルを溶離液とする逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって粗材料が精製された後、所望の生成物を含有する画分が濃縮されて単離された。
Figure 2022539056000217
Figure 2022539056000218
表２にある化合物は、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例１１）の合成について記載したのと同様の方法を、ステップ１において、Ｎ－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドおよび／または６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１５）を、適切な３，５－置換６－アミノ－キナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよびＳＥＭまたはＰＭＢ保護されたアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と替え、ステップ２において、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例１１、ステップ１）を、適切なＳＥＭまたはＰＭＢ保護されたカップリング生成物と替える変更を採用しながら使用して調製した。
Figure 2022539056000219
Figure 2022539056000220
（実施例５５）
Figure 2022539056000221
 Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管において１００℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で失活させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを淡黄色の固体（１４０ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.79-6.73 (m,
2H), 5.57 (br-s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); MS (m/z) = 394.9 (M-H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド］－フェノキシ｝－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。撹拌されたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１４０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、窒素中でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、プロパン－１－スルホニルクロリド（０．０９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド］－フェノキシ｝－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを淡黄色の固体（１６０ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.70 (t,
1H), 6.75 (d, 1H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.58 (s,
9H), 1.01 (t, 6H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）がメタノール（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解している周囲温度の溶液に、塩化アンモニウム（７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に続いてＦｅ粉末（１４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチルベンゾエートを淡黄色の固体（８０ｍｇ、５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.66 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.52 (d,
1H), 6.33 (d, 1H), 5.16 (br-s, 2H), 3.78-3.63 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.83
(m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.01 (t, 6H).
ステップ４：Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝プロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチルベンゾエート（５５．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．００４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間１８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、水で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製した後、ジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝プロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（２５ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br-s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.43
(m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.78-1.72 (m,
2H), 0.97 (t, 3H). MS (m/z) = 440.1 [M+H].
（実施例５６）
Figure 2022539056000222
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール（７０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１３５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素中で２時間１００℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１３４ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.67 (m, 2H),
2.44 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。０℃のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１３４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４７μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）および３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（９２．２μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（２０８ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H),
6.63 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (m,
4H), 1.65 (s, 9H).
ステップ３：６－アミノ－３－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１７０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２８．８ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．７ｍＬ）溶液を、水素バルーンを用いながら周囲温度で８時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエート（１２２ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m 1H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (d, 1H),
6.46 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (m,
4H), 1.61 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 599.2 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエート（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（５６８μＬ）およびギ酸（２．９μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）溶液を、９０分間１８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。次いで、生成物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（７ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.04 (m, 2H),
6.78 (br-s, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 2.98
(s, 3H), 2.22 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 442.2 (M+H).
（実施例５７）
Figure 2022539056000223
 Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：６－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）オキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。バイアルに、６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－４－ヨードピリジン（０．０８６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）を加えた。得られる溶液を炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃に加温し、７時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。得られる個体を真空濾過によって収集し、追加の水で洗浄し、真空乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）オキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを白色の固体（０．０６１ｇ、６９％）として得た。MS (apci, m/z) = 336.0, 338.0 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。バイアルに、６－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）オキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、プロパン－１－スルホンアミド（０．０３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２６ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ジオキサン（１．８ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンバブリングによって１０分間パージした。バイアルを密封し、混合物を９０℃で１４時間、次いで１１０℃でもう８時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、５％のＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（０．０５４ｇ、６８％）として得た。MS (apci, m/z) = 423.1, 425.1 (M+H).
以下のものは、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例１）の合成について記載したのと同様の方法を使用して調製した。
Figure 2022539056000224
以下の化合物は、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例１１）の合成について記載したのと同様の方法を使用して調製した。
Figure 2022539056000225
（実施例６２）
Figure 2022539056000226
 Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、水中５～９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０７３ｇ、６３％）を得た。MS (apci, m/z) = 555.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０７３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、水中５～９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーによって精製した。単離された生成物をＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１５ｍｇ、２７％）を得た。MS (apci, m/z) = 425.1 (M+H).
（実施例６３）
Figure 2022539056000227
 Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、水中５～９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーによって精製した。単離された生成物をＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１５ｍｇ、１５％）を得た。MS (apci, m/z) = 441.1, 443.1 (M+H).
（実施例６４）
Figure 2022539056000228
 Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中５～９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）を溶離液とする逆相クロマトグラフィーによって精製した。単離された生成物をＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０２９ｇ、１９％）を得た。MS (apci, m/z) = 573.2 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０２９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中５～９５％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（３ｍｇ、１３％）を得た。MS (apci, m/z) = 443.1 (M+H).
（実施例６５）
Figure 2022539056000229
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２－エチルヘキシル３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエートの調製。６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６００．０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、２－エチルヘキシル３－メルカプトプロパノエート（１．０６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）の溶液に、キサントホス（４１１．５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１６０．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、密封し、次いで、１４０℃で４８時間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）によって精製して、２－エチルヘキシル３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエートを黄色の液体（８００ｍｇ、８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.34-1.19
(m, 8H), 0.87-0.78 (m, 6H); MS (apci, m/z) = 390.8 (M+H).
ステップ２：６－メルカプト－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。０℃の２－エチルヘキシル－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）プロパノエート（２８０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（５３．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中において０℃で３０分間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、固体をＤＣＭで洗浄した。次いで、得られる固体を水に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整した。沈殿を濾過によって収集し、真空乾燥して、６－メルカプト－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを淡黄色の固体（１３０ｍｇ、８７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); MS (apci,
m/z) = 207.0 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－メルカプト－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５４．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１３２．７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１１１．１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＥＤＡ（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９．９７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒで１０分間脱気し、密封し、１３０℃で１６時間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを淡褐色の固体（１４ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68-7.57 (m,
1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H),
3.15-3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
MS (apci, m/z) = 456.1 (M+H).
（実施例６６）
Figure 2022539056000230
 Ｎ－｛２－シアノ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］フェニル｝プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－６－フルオロベンゾニトリルの調製。６－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）冷（０℃）溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（４９．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。これに、２，６－ジフルオロベンゾニトリル（１７０．４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で失活させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－６－フルオロベンゾニトリル（１５１ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.22 (t,
J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
ステップ２：Ｎ－｛２－シアノ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］フェニル｝プロパン－１－スルホンアミドの調製。封管中のプロパン－１－スルホン酸アミド（１２０．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３９．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４０分間撹拌した。これに、２－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－６－フルオロベンゾニトリル（１５１．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（２０～９５％のアセトニトリル／水、２０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３）によって精製して、Ｎ－｛２－シアノ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］フェニル｝プロパン－１－スルホンアミド（１００ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.54 (m,
2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.47 (s, 3H),
3.20 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.80 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
MS (m/z) = 413.3 (M+H).
（実施例６７）
Figure 2022539056000231
 Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（３－フルオロプロパンスルホニル）－３－フルオロプロパンスルホンアミド］フェノキシ｝２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（５００．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、窒素中でトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（５０５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（３－フルオロプロパンスルホニル）－３－フルオロプロパンスルホンアミド］フェノキシ｝２－メチル－６－ニトロベンゾエートを淡黄色の固体（６００ｍｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m,
1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz,
2H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89-3.71 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.50-2.26 (m,
4H), 1.65 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（３－フルオロプロパンスルホニル）３－フルオロプロパンスルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（３－フルオロプロパンスルホニル）３－フルオロプロパンスルホンアミド］フェノキシ｝２－メチル－６－ニトロベンゾエート（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）がメタノール（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物に溶解している周囲温度の溶液に、塩化アンモニウム（２５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および鉄粉（５２０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（３－フルオロプロパンスルホニル）３－フルオロプロパンスルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチルベンゾエートを褐色の粘着性固体（３００ｍｇ、５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82-9.70 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.56
(t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 6.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.35 (t, J =
8.3 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.96-3.75
(m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 4H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.20-2.03 (m,
1H), 1.56 (s, 9H).
ステップ３：Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－｛２－クロロ－６－フルオロ－３－［Ｎ－（３－フルオロプロパンスルホニル）３－フルオロプロパンスルホンアミド］フェノキシ｝－２－メチルベンゾエート（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．０３１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間１８０℃に加熱した。反応が終了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）によって精製した後、ジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（７０ｍｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54-7.40 (m,
3H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H);
MS (apci, m/z) = 458.1 (M+H).
（実施例６８）
Figure 2022539056000232
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（４９８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（７７２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液を、アルゴンパージによって１５分間脱気した。反応混合物を密封し、１６時間１５０℃に加熱した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗材料を、逆相クロマトグラフィー（３０～９５％のアセトニトリル／水、２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（６６ｍｇ、４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.53 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J =
8.3 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.74
(s, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (m/z) = 406.3 (M+H).
（実施例６９）
Figure 2022539056000233
 Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：２－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，６－ジフルオロベンゾニトリルの調製。撹拌された６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で鉱油中６０％のＮａＨ（６２ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２０６．６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を５℃に冷却し、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で失活させ、水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、２－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，６－ジフルオロベンゾニトリルをオフホワイト色の固体（３００ｍｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 7.54-7.43
(m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
ステップ２：Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。撹拌されたプロパン－１－スルホンアミド（２１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で鉱油中６０％のＮａＨ（９２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。２－（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，６－ジフルオロベンゾニトリル（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷まし、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（１０～９５％のアセトニトリル／水、２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（７０ｍｇ、１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81-7.75 (m,
1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47 (s,
3H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.80 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz,
3H); MS (m/z) = 431.3 (M+H).
（実施例７０）
Figure 2022539056000234
 Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８８８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素中で９０分間１００℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（９０ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H),
6.43 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、亜鉛末（７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５９２μＬ）溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（２０ｍｇ、４６％）を得た。MS (apci, m/z) = 367.1 (M+H).
ステップ３：６－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（５４５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびギ酸（２．８μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）溶液を、１６時間１８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７．２ｍｇ、４０％）を得た。MS (apci, m/z) = 334.0, 336.0 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の６－（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７．２ｍｇ、０．０２１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１５．７μＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．０２１μＬ、０．０６４７２ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（５．３４２μＬ、０．０４７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０７．９μＬ）に溶解させ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０７．９μＬ、０．０２１５７ｍｍｏｌ）で１時間６０℃に加熱した。溶液を１０％のクエン酸でｐＨ約５とし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％のＭｅＣＮ／水、０．１％のＴＦＡ）によって精製した。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４．５ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 2H),
6.41 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.08 (t,
3H).
（実施例７１）
Figure 2022539056000235
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノール（２７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９３３８μＬ）溶液に、炭酸セシウム（１５２１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（５２４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素中で９０分間１００℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（６８１ｍｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 2H),
2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（６８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１９１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１１９３６μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴンで１０分間パージし、次いで、水素バルーンを用いながら９０分間撹拌した。濾過によってパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（５２９ｍｇ、８４％）を得た。MS (apci, m/z) = 351.1 (M+H).
ステップ３：６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２－フルオロ－６－メチルフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（４３３０μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）溶液を３時間１８０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機分を濃縮し、３ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬの６Ｍ ＮａＯＨからなる溶液中で１６時間９０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸でｐＨ約５とした。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７９ｍｇ、５８％）を得た。MS (apci, m/z) = 318.1 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７６ｍｇ、０．２３９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３９５μＬ）溶液に、トリエチルアミン（１００．２μＬ、０．７１８６ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－スルホニルクロリド（５９．３１μＬ、０．５２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１ｍＬのＭｅＣＮおよび１ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３に溶解させ、３０分間８０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸でｐＨ約５とした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（５５ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (m, 2H),
6.48 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.05
(t, 3H). MS (apci, m/z) = 424.1 (M+H).
（実施例７２）
Figure 2022539056000236
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１．８７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを褐色の固体（１．０ｇ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1
Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 5.66 (s-br, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－６－ニトロ－３－（２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ベンゾエートの調製。０℃のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびプロパンスルホニルクロリド（０．７５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－６－ニトロ－３－（２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ベンゾエートを褐色の半固体（１．０ｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.04 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 3.6, 9.7
Hz, 1H), 3.78-3.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.58 (s, 9H),
1.05-0.95 (m, 6H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－メチル－３－（２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－６－ニトロ－３－（２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ベンゾエート（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ炭素（水分５０％の支持体）（５００ｍｇ、５０％積載）を加え、混合物をアルゴンで１０分間スパージングした。反応混合物をＨ２バルーン下に置き、周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－メチル－３－（２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ベンゾエートを褐色の粘着性液体（３００ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.83 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (s-br, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.29 (s,
3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS (m/z) =
581.2 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－メチル－３－（２，３，６－トリフルオロ－５－（Ｎ－（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）フェノキシ）ベンゾエート（４００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応管をアルゴンで１０分間フラッシュし、次いで密封し、反応混合物を１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含有する３０～１００％のＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（９９ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s-br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50-7.36
(m, 2H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.88 (s,
3H), 1.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99-0.89 (m, 3H); MS (m/z) = 442.4 (M+H).
（実施例７３）
Figure 2022539056000237
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノール（５５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４８．００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（７８３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管において９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（４５０ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.4, 12.9 Hz, 1H), 5.88 (s-br, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.58
(s, 9H); MS (m/z) = 412.5 (M-H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－クロロ－５，６－ジフルオロ－３－プロピルスルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。０℃のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ）に続いてプロパン－１－スルホニルクロリド（０．８０ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－クロロ－５，６－ジフルオロ－３－プロピルスルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを淡黄色の固体（６００ｍｇ、９５％）として得た。MS (m/z) = 518.7 [M-H].
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－（２－クロロ－５，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）－２－（メチル）ベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－クロロ－５，６－ジフルオロ－３－プロピルスルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物溶液に、塩化アンモニウム（１５３．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に続いてＦｅ粉末（２２４．００ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－（２－クロロ－５，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）－２－（メチル）ベンゾエートを白色の固体（２００ｍｇ、７２％）として得た。MS (m/z) = 488.9 [M-H].
ステップ４：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル－６－アミノ－３－（２－クロロ－５，６－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）フェノキシ）－２－（メチル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ギ酸（触媒量）を加え、反応混合物を２時間１８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した後、ジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（７０ｍｇ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s-br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (dd, J
= 7.5, 11.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.46
(s, 3H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.97 (t, J
= 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 458.4, 460.3 [M+H].
（実施例７４）
Figure 2022539056000238
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：６－（３－アミノ－２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。封管中の撹拌された６－ヒドロキシ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロアニリン（１．７７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、および三りん酸カリウム（３．３ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ピコリン酸（６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３０１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間スパージングし、密封し、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、アミンシリカ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（３－アミノ－２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、１０％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 5.91 (s-br, 2H),
5.67 (dd, J = 2.8, 9.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (m/z) = 334.1
(M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－（３－アミノ－２－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）に続いてプロパン－１－スルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中において周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、アミンシリカ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（１１６ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.53 (dd, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.9,
9.5 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H),
1.94-1.74 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS (m/z) = 546.2 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（７）（１１６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物溶液に、炭酸水素ナトリウム（１３９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含有する２０～１００％のＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（１４ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s-br, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.9, 10.2 Hz, 1H),
6.49-6.41 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76
(p, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 440.3, 442.3 (M+H).
（実施例７５）
Figure 2022539056000239
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノール（１．２ｇ、粗生成物）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６９ｇ、３４ｍｍｏｌ）に続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（２．６ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを褐色の半固体（１．５ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 ( d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 12
Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.37(s-br, 2H), 2.31
(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。周囲温度のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のメタノール－水（１：１、６０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１．１３ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（２．３９ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－メチルベンゾエートを白色の固体（８００ｍｇ、５４％）として得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69-6.83 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.60
(J = 8 Hz, 1H), 5.35 (s-br, 1H), 5.13 (s-br, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),
1.54 (s, 9H); MS (m/z) = 347.3 (M+H).
ステップ３：６－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＮ－メチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、封管の中でアルゴン中において１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗６－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS (m/z) = 314.2 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。０℃の６－（３－アミノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、粗生成物）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）および１－プロパンスルホニルクロリド（０．４７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（９００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS (m/z) = 526.2 (M+H).
ステップ５：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（９００ｍｇ、粗生成物）のアセトニトリル／水の１：１混合物（４０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１０％のクエン酸水溶液でｐＨを約７に調整した。水層を（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（２０ｍＭの炭酸水素アンモニウムを含有する３０～９５％のＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミドをオフホワイト色の固体（７０ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s-br, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J =
6.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),
1.73 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 420.2 (M+H).
（実施例７６）
Figure 2022539056000240
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノール（０．１００ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（０．１９３ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．５６１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加温し、そこで２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを黄色の固体（０．２５４ｇ、９６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 9.4, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J = 8.6, 5.5, 2.7 Hz,
1H), 3.99 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（０．２４６ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．２３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．２３ｍＬ）溶液に、パラジウム（０．０６８８ｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ、Ｐｄ／Ｃ、１０ｗｔ％、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。系をＨ２ガスでパージし、次いで、Ｈ２雰囲気中（バルーン圧力下）で３時間撹拌した。混合物をナイロンフィルターで濾過し、固体を追加のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（０．２３０ｇ、９９％）を黄色の濃厚な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 6.13 (ddd, J = 9.4, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 9.7, 6.3, 2.7 Hz,
1H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
ステップ３：６－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（０．２２７ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）とメチルホルムアミド（１．８９ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に加熱し、そこで２２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈すると、黄褐色の乳状懸濁液が生じた。混合物を５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．１３８ｇ、６７％）をクリーム色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 318.1 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。バイアルに、６－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４０ｇ、０．１２６１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．２６ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた後、１－プロパンスルホニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドをベージュ色の泡沫として得、これを精製せずにステップ５において使用した。MS (apci, m/z) = 530.1 (M+H).
ステップ５：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を収容するバイアルに、ＣＨ３ＣＮ（０．６３ｍＬ）に続いて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加温し、３時間撹拌し、次いで５０℃に加温し、そこでもう３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、固体クエン酸（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）でｐＨを約５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０４３ｇ、７８％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 424.1 (M+H).
（実施例７７）
Figure 2022539056000241
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。バイアルに、６－（３－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０４０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．２６ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた後、３－フルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミドをベージュ色の泡沫として得、これをステップ２においてそのまま使用した。MS (apci, m/z) = 566.1 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。粗Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロパン－１－スルホンアミド（０．０７１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を収容するバイアルに、ＣＨ３ＣＮ（０．６２８ｍＬ）に続いて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．６２８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加温し、そこで１時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、固体クエン酸（０．２４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）でｐＨを約５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（０．０４６ｇ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 442.1 (M+H).
（実施例７８）
Figure 2022539056000242
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：６－（３－アミノ－２－クロロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－クロロフェノール（３３９．１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（４３．７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１１２．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を、Ａｒで５分間スパージングした。反応混合物を密封し、１３０℃で４８時間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）によって精製して、６－（３－アミノ－２－クロロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを淡褐色の固体（２６０ｍｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.32-7.25 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.92-5.88 (m,
1H), 5.57 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (m/z) = 316.0 (M+H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドおよびＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。６－（３－アミノ－２－クロロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）に続いてプロパン－１－スルホニルクロリド（０．４２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気中において周囲温度で１時間撹拌した反応が終了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドとＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの混合物をペールホワイト色の固体（２００ｍｇ）として得た。MS (m/z) = 528.2, 422.4 (M+H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの調製。Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）プロパン－１－スルホンアミドおよびＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（２４０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に、水酸化ナトリウム（３６．４３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドを白色の固体（７０．０ｍｇ、３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.65-6.57 (m,
1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H),
0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 422.4 (M+H).
（実施例７９）
Figure 2022539056000243
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。撹拌された３－アミノ－２－クロロフェノール（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）用益に、炭酸セシウム（２．８４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（９３４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（８００ｍｇ、６０％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.1
Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.22 (s,
2H), 2.41 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。撹拌された０℃のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－クロロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（３００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３３０ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）および３－フルオロプロパンスルホニルクロリド（０．３１７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（４００ｍｇ、８０％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m,
2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H),
4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91-3.73 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 4H), 2.03 (s, 3H),
1.64 (s, 9H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２－クロロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１．０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）がメタノール／水（２：１）の混合物に溶解している撹拌された周囲温度の溶液に、塩化アンモニウム（４２６ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）および鉄粉（８９０ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２－クロロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエート（６５０ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H),
7.08 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.5,
8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93-3.75 (m, 4H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 3H),
1.59 (s, 9H).
ステップ４：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２－クロロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエート（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルホルムアミド（１ｍＬ）、およびギ酸（０．５ｍＬ）からなる混合物を、封管において２時間１８０℃に加熱した。反応が終了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（６０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 1H),
4.62 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.25 (m,
2H), 2.69 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H); MS (m/z) = 440.3 (M+H).
（実施例８０）
Figure 2022539056000244
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。撹拌された３－アミノ－２－フルオロフェノール（１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２６ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（２．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（２．５ｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m,
1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 5.47
(s-br, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (s, 9H) ; MS (apci, m/z) = 361.3 (M-H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。０℃のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（２．５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）に続いて３－フルオロプロパンスルホニルクロリド（２．７４ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気中において周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（２．２ｇ、５２％）を褐色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72-7.57 (m,
2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz,
2H), 4.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91-3.72 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.05 (m,
4H), 1.58 (s, 9H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水分約５０％）（５００．０ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間スパージングした。反応混合物を、水素バルーンを用いながら周囲温度で１２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエート（７００ｍｇ、７３％）を無色の無色の液体として得た。MS (apci, m/z) = 581.3 (M+H).
ステップ４：Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－（２－フルオロ－３－（（３－フルオロ－Ｎ－（（３－フルオロプロピル）スルホニル）プロピル）スルホンアミド）フェノキシ）－２－メチルベンゾエート（４００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルホルムアミド（２ｍＬ）、およびギ酸（１０ｍＬ）からなる溶液を、封管において１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０～９５％のＭｅＣＮ／水、２０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）によって精製して、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（１５５ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J =
8.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J =
5.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H).
MS (m/z) = 424.4 (M+H).
（実施例８１）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物の調製方法
方法１Ａ：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃを、２０％の水／ＥｔＯＨ（１２体積）に溶解させ、加熱還流した。溶液を、滴下によって水（１０体積）中にゆっくりと移した。スラリーを２時間撹拌し、次いで濾過し、乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物を得た。ＸＲＰＤ走査データは、図１に示され、ピーク割当ては、表３に示している。典型的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
方法２Ａ：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態ＣをＥｔＯＨ（４４体積）に溶かし、完全な溶解が実現されるまで、７８℃に加熱した。水（７３体積）を速やかに加え、スラリーを２２℃に冷却し、１５時間５℃に保った。固体を濾別し、乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物を得た。
方法３Ａ：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を１，４－ジオキサンに溶解させ、次いで凍結乾燥し、この過程を、ＸＲＰＤによって材料が完全に非晶性であると判断されるまで繰り返すことにより、非晶性のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを調製した（図１７）。非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ）に、２滴の過飽和ＴＨＦ溶液および２×２．８ｍｍのビードミルビーズを加えた。サンプルをビードミルに装入し、３×６０秒の時限において、各時限の間に１０秒の休止を挟みながら震盪させた。単離された湿った固体を乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物を得た。
方法４Ａ：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆを、真空オーブンにおいて４０℃で１２時間乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物を得た。
方法５Ａ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和１，４－ジオキサン溶液を、２～８℃で７２時間保管した。得られる固体を濾別して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物を得た。
（実施例８２）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物の調製方法
方法１Ｂ：この手順において、Ｓ＝倍率（ｇ／ｇ）である。（非晶性形態または形態Ａもしくは形態Ｃとしての）Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドを、６５～７５℃でエタノール（９．４Ｓ）および脱イオン水（３．０Ｓ）に溶解させた。溶液を６５～７５℃で研磨濾過した（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。反応器を、エタノール（１．３Ｓ）と水（０．４Ｓ）からなる熱（６５～７５℃）溶液ですすぎ流した。濾過された溶液に、６５～７５℃で３０～１２０分かけて水（５．６Ｓ）を加え、温度を６０～６５℃に低下させた。溶液に、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ（０．００１Ｓ）をシード添加し、温度を４～８時間かけて２０～２５℃に低下させた。スラリーを２０～２５℃で１０～２４時間ねかせた。遠心分離によって固体を単離し、冷エタノール（０．７Ｓ）と脱イオン水（０．９Ｓ）の混合物、純粋な脱イオン水（２．５Ｓ）で洗浄し、２８～３２℃で最低でも１６時間乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。ＸＲＰＤ走査データは、図４に示され、ピーク割当ては、表４に示している。典型的なＤＳＣサーモグラムを図５に示しており、最大溶融温度は、約１５１．３９℃である。図６は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物の示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。ＴＧ／ＤＳＣ分析では、ＤＳＣトレースにおいて観察された、１４８℃を始点とし、形態Ｂ無水物が融解した１５２℃にピークを有する吸熱事象の間に、０．２ｗｔ％のわずかな重量減少が見出された。重量減少は、融解の際のサンプル挙動のせいである可能性が最も高かった。材料がおよそ２５０℃で分解し始めるまで、さらなる重量減少または事象は認められなかった。
方法２Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、実施例８１の方法３Ａに記載したとおりに調製）に、２滴の過飽和２－エトキシエタノール、クロロホルム、２－プロパノール、エタノール、エタノール／水、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メタノール、２－メチルＴＨＦ、メチルイソブチルケトン、またはトリフルオロエタノール溶液、および２×２．８ｍｍのビードミルビーズを加えた。サンプルをビードミルに装入し、３×６０秒の時限において、各時限の間に１０秒の休止を挟みながら震盪させ、得られる固体を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法３Ｂ：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄを、真空オーブンにおいて４０℃で１２時間乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法４Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和トリフルオロエタノール溶液を、２～８℃で７２時間保管した。得られる固体を濾別して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法５Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和トリフルオロエタノール溶液を、－１０℃で７２時間保管した。得られる固体を濾別して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法６Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和２－エトキシエタノール、酢酸、アセトン、アニソール、ベンジルアルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、２－プロパノール、エタノール、エタノール／水、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メタノール、２－メチルＴＨＦ、メチルイソブチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、トリフルオロエタノール、または水溶液を、撹拌しながら、４時間サイクルで４８時間に及ぶ２０℃～４０℃の間の熱サイクルにかけた。固体を単離し、乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法７Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和２－エトキシエタノール、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド、またはトリフルオロエタノール溶液を、２ｍＬのバイアルに移した。次いで、バイアルのキャップを外し、周囲温度で溶媒を蒸発させた。得られる固体材料を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法８Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌しながら、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを滴下して加えた。次いで、スラリーを露出させ、周囲温度で溶媒を蒸発させた。得られる固体を回収して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法９Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド溶液に、撹拌しながら、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを滴下して加えた。次いで、スラリーを露出させ、周囲温度で溶媒を蒸発させた。得られる固体を回収して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
方法１０Ｂ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和アセトン溶液に、撹拌しながら、水を滴下して加えた。次いで、スラリーを露出させ、周囲温度で溶媒を蒸発させた。得られる固体を回収して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物を得た。
（実施例８３）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノアニソールの調製方法
非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、実施例８１の方法３Ａに記載したとおりに調製）に、２滴の過飽和アニソール溶液、および２×２．８ｍｍのビードミルビーズを加えた。サンプルをビードミルに装入し、３×６０秒の時限において、各時限の間に１０秒の休止を挟みながら震盪させ、得られる固体を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノアニソールを得た。ＸＲＰＤ走査データは、図７に示され、ピーク割当ては、表５に示している。図８は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノアニソールの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）走査データと熱重量（ＴＧ）分析走査データのオーバーレイである。ＴＧ／ＤＳＣ分析によって、９２℃～１２２℃における１８．４％の重量減少が示された。これは、０．９５当量のアニソールに匹敵した。分析に利用可能な材料の量が少なく（０．２ｍｇ）、分析の前に周囲条件に曝される時間のために、サーモグラムに存在するアニソールの量を正確には表しかねるが、この情報は、形態Ｃがモノアニソール溶媒和物であったことを示唆していると思われる。乾燥させると、形態Ｃモノアニソールは、わずかに結晶形態Ｂに変換された。
（実施例８４）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミジクロロメタン溶媒和物の調製方法
方法１Ｄ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、実施例８１の方法３Ａに記載したとおりに調製）に、２滴の過飽和ジクロロメタン溶液、および２×２．８ｍｍのビードミルビーズを加えた。サンプルをビードミルに装入し、３×６０秒の時限において、各時限の間に１０秒の休止を挟みながら震盪させ、得られる固体を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミジクロロメタンを得た。ＸＲＰＤ走査データは、図９に示され、ピーク割当ては、表６に示している。図１０は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミジクロロメタンの示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）によって、６１℃と８８℃の間における１０．２％の重量減少が示された。これは、０．６１当量のジクロロメタンと等価であった。示差熱分析では、１４７℃を始点とし、１５０℃にピークを有する小さい吸熱事象が示された。これに続いて、１６４℃を始点とし、１６５℃にピークを有する別の小さい吸熱事象が示された。これは、形態Ａ（１６２℃で始まり、１６５℃でピークに達する）と一致した。乾燥させると、形態Ｄヘミジクロロメタンが、結晶形態Ｂに変換された。
方法２Ｄ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドをジクロロメタンに溶解させた。溶液を濃縮し、固体を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミジクロロメタンを得た。
（実施例８５）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅ一トルエン溶媒和物の調製方法。
方法１Ｅ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、実施例８１の方法３Ａに記載したとおりに調製）に、２滴のＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド過飽和トルエン溶液、および２×２．８ｍｍのビードミルビーズを加えた。サンプルをビードミルに装入し、３×６０秒の時限において、各時限の間に１０秒の休止を挟みながら震盪させ、得られる湿った固体を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンを得た。ＸＲＰＤ走査データは、図１１に示され、ピーク割当ては、表７に示している。図１２は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅの示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。熱重量分析（ＴＧＡ）によって、８７℃～１２８℃の間における１７．１％の重量減少が示された。これは、１．０２当量のトルエンと等価であった。この重量減少の間に、ベースラインの変化が観察された。この事象は、９３℃を始点とし、１０３℃にピークを伴って観察された。これに続いて、１６４℃を始点とし、１６５℃にピークを有する吸熱事象が観察された。これは、形態Ａ（１６２℃で始まり、１６５℃でピークに達する）と一致した。
方法２Ｅ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和トルエン溶液を、撹拌しながら、４時間サイクルで４８時間に及ぶ２０℃～４０℃の間の熱サイクルにかけた。得られる固体を単離して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅトルエンを得た。
（実施例８６）
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４ジオキサンの調製方法
方法１Ｆ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和１，４－ジオキサン溶液を、２～８℃で７２時間保管した。得られる固体を濾別して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４ジオキサンを得た。ＸＲＰＤ走査データは、図１３に示され、ピーク割当ては、表８に示している。図１４は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４－ジオキサンの示差走査熱量測定走査データと熱重量分析走査データのオーバーレイである。形態ＦのＴＧ／ＤＳＣ分析によって、４９～８９℃における２３．７％の重量減少が示され、これは、１．６当量の１，４－ジオキサンに匹敵した。ＤＳＣトレースにおいて、１６１℃を始点とし、１６４℃にピークを伴って、形態Ａ融解吸熱事象が観察されたため、この重量減少は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａへと脱溶媒するＮ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４－ジオキサンを表すと思われた。
方法２Ｆ：非晶質Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの飽和１，４－ジオキサン溶液を、－１０℃で７２時間保管した。得られる固体を濾別して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ １，４ジオキサンを得た。

Claims (38)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2022539056000245
     ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体
    ［式中、
    Ｌは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
    Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
    Ｒ２は、メチル、－ＣＤ３またはＨＣ≡Ｃ－であり、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
    Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
    ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
    Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、または
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、フルオロで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成している］。
  2. Ｘ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体。
  3. Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２またはＡｒ２である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物または多形体。
  4. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体。
  5. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体。
  6. Ｌが、ＮＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体。
  7. Ｌが、Ｏである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体。
  8. Ｒ２が、メチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体。
  9. Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２，４－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）フラン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシエタン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３－ベンジル－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（３－（２－メトキシエチル）－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３－シクロプロピル－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３－シクロブチル－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（３－イソプロピル－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３－エチル－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３－（シクロプロピルメチル）－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３－シクロペンチル－５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（４－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    １－シクロプロピル－Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミド、
    Ｎ－（２，５－ジクロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－１－シクロプロピルメタンスルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミド、
    Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝プロパン‐１‐スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－エチニル－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ブタン－２－スルホンアミド、
    Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）チオ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－｛２－シアノ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］フェニル｝プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ‐｛２‐クロロ‐３‐［（３，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝‐３‐フルオロプロパン‐１‐スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－シアノ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、および
    Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、ならびに
    その薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ａ無水物、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｂ無水物、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｃモノ－アニソール、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｄヘミ－ジクロロメタン溶媒和物、
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｅモノ－トルエン溶媒和物、および
    Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド形態Ｆ１，４ジオキサン
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 式ＩＩの化合物
    Figure 2022539056000246
     またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体
    ［式中、
    Ｌは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
    Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
    Ｒ２は、メチルであり、
    Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
    Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
    Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、または
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、フルオロで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成している］。
  11. Figure 2022539056000247
    Figure 2022539056000248
    Figure 2022539056000249
    Figure 2022539056000250
     およびその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、
    Figure 2022539056000251
     から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式ＩＩＩの化合物
    Figure 2022539056000252
     またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体
    ［式中、
    Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６重水素化アルキルであり、
    Ｒ２は、メチルであり、
    Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである］。
  13. Figure 2022539056000253
     およびその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、
    Figure 2022539056000254
     から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Figure 2022539056000255
     である、化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
  15. Figure 2022539056000256
     である、化合物。
  16. １７．２３、２２．９３、２５．５４、２６．２２および２７．６９の２θ値（±０．２°２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することにより特徴づけられる、請求項１５に記載の化合物。
  17. Figure 2022539056000257
     である化合物である、化合物。
  18. １０．４、１０．８、１２．３、１４．２、１４．５、１６．３、２０．５、および２３．６の２θ値（±０．２°２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することにより特徴づけられる、請求項１７に記載の化合物。
  19. 薬学的に許容できる希釈剤または担体と混合された請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  20. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスであって、
    （ａ）請求項１に記載の化合物において、Ｘ１がＣＨであり、ＬがＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１について定義されたとおりである場合は、下式を有する化合物：
    Figure 2022539056000258
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］を、下式を有する化合物：
    Figure 2022539056000259
     ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１においてのとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］と、触媒および配位子の存在下でカップリングし、続いて、前記アミン保護基を除去するステップ；または
    （ｂ）請求項１に記載の化合物において、ＬがＮＨであり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１について定義されたとおりである場合は、式（２３）を有する化合物：
    Figure 2022539056000260
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義されたとおりである］を、式（１８）を有する化合物
    Figure 2022539056000261
     ［式中、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］と、触媒および配位子の存在下でカップリングし、続いて、前記アミン保護基を除去するステップ；または
    （ｃ）請求項１に記載の化合物において、ＬがＯであり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１について定義されたとおりである場合は、式（３３）を有する化合物：
    Figure 2022539056000262
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において定義されたとおりである］を、Ｎ－メチルホルムアミドで、酸の存在下で環化するステップ；または
    （ｄ）請求項１に記載の化合物において、Ｒ１がメチルであり、ＬがＯであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１において定義されたとおりである場合は、式（３６）を有する化合物
    Figure 2022539056000263
     を、式Ｒ６ＳＯ２Ｃｌを有する試薬と、アミン塩基の存在下でカップリングし、続いて、加水分解するステップ；または
    （ｅ）請求項１に記載の化合物において、ＬがＯであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘ１がＮであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１について定義されたとおりである場合は、式（３８）を有する化合物
    Figure 2022539056000264
     ［式中、Ｒ１は、請求項１において定義されたとおりである］を、式（３９）を有する化合物
    Figure 2022539056000265
     ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において定義されたとおりである］と、アルカリ金属炭酸塩塩基の存在下でカップリングし、続いて、前記アミン保護基を除去するステップ；または
    （ｆ）請求項１に記載の化合物において、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１について定義されたとおりである場合は、式（５１）を有する化合物
    Figure 2022539056000266
     ［式中、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１について定義されたとおりである］を、下式を有する化合物：
    Figure 2022539056000267
     ［式中、Ｒ６は、請求項１について定義されたとおりである］と、塩基の存在下で反応させて、式（５２）を有する化合物
    Figure 2022539056000268
     を得、続いて、前記保護基を除去するステップと；
    任意選択で、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を形成するステップとを含むプロセス。
  21. それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む方法。
  22. 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が、Ｖ６００ＥおよびＶ６００Ｋ変異から選択されるＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍がＣＮＳ腫瘍であり、治療有効量の請求項１０から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは多形体を投与することを含む、請求項２１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＣＮＳ腫瘍が転移性ＣＮＳがんである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記転移性ＣＮＳがんが、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＣＮＳ腫瘍が、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである、請求項２３に記載の方法。
  27. 第２の抗がん治療を投与することをさらに含む、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記第２の抗がん治療が、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬の１種または複数から選択される抗がん薬である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記抗がん薬がＭＥＫ阻害薬である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ＭＥＫ阻害薬がビニメチニブである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ＣＮＳ腫瘍が原発性脳腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
  32. ＢＲＡＦ関連転移がんを有する対象を処置する方法であって、前記対象が抗がん治療で以前に処置されており、前記対象に治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  33. 前記抗がん治療が、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬から選択される抗がん薬である、請求項３２に記載の方法。
  34. ＢＲＡＦ関連神経膠腫を処置する方法であって、前記対象が別の抗がん治療で以前に処置されており、治療有効量の請求項１０から１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  35. 式（２３）を有する化合物
    Figure 2022539056000269
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
    Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
    Ｒ２は、メチル、－ＣＤ３またはＨＣ≡Ｃ－である］。
  36. 式（２４）を有する化合物
    Figure 2022539056000270
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
    Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
    Ｒ２は、メチル、－ＣＤ３またはＨＣ≡Ｃ－であり、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、（Ｃｙｃ１）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ２またはＲａＲｂＮ－であり、
    Ｃｙｃ１は、３～６員飽和炭素環であり、
    ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり、
    Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、または
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、フルオロで置換されていてもよい５～６員飽和複素単環を形成しており、
    ＰＧは、アミン保護基である］。
  37. 式（４５）を有する化合物
    Figure 2022539056000271
     ［式中、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルであり、
    ＰＧは、アミン保護基である］。
  38. 式（５１）を有する化合物
    Figure 2022539056000272
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
    Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
    ｈｅｔＡｒ１は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
    ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環酸素原子を有する４～６員飽和複素単環であり、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルであり、
    ＰＧは、アミン保護基である］。
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