CN114026073A - 用于治疗braf相关的疾病和障碍的喹唑啉-4-酮衍生物 - Google Patents

用于治疗braf相关的疾病和障碍的喹唑啉-4-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本文提供式I的化合物：
Figure DDA0003435352450000011
及其药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型物，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，其用于治疗BRAF相关的疾病和障碍，包括BRAF相关的肿瘤，包括CNS的恶性或良性BRAF相关的肿瘤和恶性颅外BRAF相关的肿瘤。

Description

用于治疗BRAF相关的疾病和障碍的喹唑啉-4-酮衍生物
背景
本公开内容涉及用于治疗BRAF相关的疾病和障碍的5-取代的喹唑啉酮，所述BRAF相关的疾病和障碍包括BRAF相关的肿瘤，其包括CNS的恶性和良性BRAF相关的肿瘤以及恶性颅外BRAF相关的肿瘤。
BRAF蛋白是丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族的成员，其参与影响细胞分裂和分化的Ras-Raf-MEK-细胞外信号调节激酶(ERK)途径或促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)/ERK信号传导途径的级联。BRAF基因中的突变可以导致不受控制的生长和随后的肿瘤形成。已经显示BRAF在常见的人类癌症，诸如黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、和卵巢癌及其转移性癌症，和原发性脑肿瘤中突变和/或过度活化。尽管某些BRAF抑制剂产生优异的颅外反应，但癌症仍可能在使用BRAF抑制剂的疗法期间或随后发展出脑转移(Oliva I.C.G,等人,Annals of Oncology,29:1509-1520(2018))。估计所有患有癌症的受试者中有20％会发展出脑转移，其中大多数脑转移发生在患有黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和肾细胞癌的那些受试者中(Achrol A.S.,等人,Nature Reviews(2019),5:5,pp 1-26)。尽管这些是最有可能这样做的类型，但是任何类型的癌症都可能扩散到脑。脑转移的发展仍然是患有晚期癌症受试者中总体癌症死亡率的实质贡献者，这是因为尽管系统疗法中的多重模式治疗和进步，其包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、和/或靶向疗法的组合，但预后仍然差。
另外，BRAF已经被鉴定为治疗原发性脑肿瘤的潜在靶标。BRAF-V600E突变在原发性脑肿瘤中的流行已被报道：Schindler等人分析1,320个中枢神经系统(CNS)肿瘤(ActaNeuropathol 121(3):397-405,2011)；以及Behling等人分析了小儿和成人种群中的969个CNS肿瘤(Diagn Pathol 11(1):55,1-10,2016)。这些研究组合其他研究报道了BRAF-V600E突变在各种癌症中的存在，所述癌症包括乳头状颅咽管瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤(PXA)、神经节神经胶质瘤、星形母细胞瘤等。(Behling等人,Diagn Pathol 11(1):55,1-10,2016；Brastianos等人,Nat Genet 46(2):161-165,2014；Dougherty等人,Neuro Oncol12(7):621-630,2010；Lehman等人,Neuro Oncol 19(1):31-42,2017；Mordechai等人,Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211,2015；Myung等人,Transl Oncol 5(6):430-436,2012；Schindler等人,Acta Neuropathol 121(3):397-405,2011)。
血脑屏障(BBB)是高选择性的物理、运输和代谢屏障，其将CNS与血液分开。BBB可防止某些药物进入脑组织并且是许多外周施用剂(peripherally-administered agent)向CNS递送的限制因子。通常用于治疗癌症的许多药物不能跨越血脑屏障。这意味着这些药物不能穿透脑，因此无法有效地杀死脑中的癌细胞。目前对患有脑肿瘤的受试者的治疗包括手术切除、放射疗法、和/或使用药剂诸如替莫唑胺和/或贝伐单抗的化学疗法。然而，通过手术治疗脑癌并非总是可能或所期望的，例如，肿瘤可能无法触及，或者受试者可能无法承受神经手术的创伤。另外，已知放射疗法和使用细胞毒性剂的治疗具有不期望的副作用。例如，有越来越多的证据是，替莫唑胺的使用本身可在很大部份的受试者中诱发突变并恶化预后(B.E.Johnson等人,Science 343:189-193(2014))，以及贝伐单抗标签具有针对胃肠穿孔、手术和伤口愈合并发症、以及出血的黑框警告(boxed warning)。激酶抑制剂用于治疗许多外周癌症。然而，由于它们的结构特性，许多激酶抑制剂诸如BRAF抑制剂(例如，维罗非尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib))是活性转运体诸如P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。例如，据报道达拉非尼的MDR1外流比为11.4，BCRP外流比为21.0，和总脑与血浆的比为0.023；没有报道游离脑与血浆的比(Mittapalli,RK,等人,JPharmacol.Exp Ther 344:655-664,March 2013)，而据报道维罗非尼的MDR1外流比为83，BCRP外流比为495，和总脑与血浆的比为0.004；没有报道游离脑与血浆的比(Mittapalli,RK.等人,J Pharmacol.Exp Ther 342:33-40(March 2012)。
鉴于P-gp和BCRP二者均在血脑毛细血管内衬的内皮细胞中表达，因此BBB中P-gp和BCRP二者的活性均在防止大多数激酶抑制剂分布到脑实质中起关键作用。因此，激酶抑制剂一般不适合用于脑(其被BBB保护)中肿瘤或癌症的治疗。
因此，仍然需要针对带有BRAF突变的肿瘤的治疗。另外，对CNS肿瘤(包括带有BRAF突变的CNS肿瘤)的治疗仍然是未满足的需求。
发明内容
因此，本文提供式I的化合物：
Figure BDA0003435352430000031
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。某些式I的化合物(即，如本文所定义的式II和式III的化合物)展现中枢神经系统(CNS)穿透并且可用于治疗CNS的BRAF相关的肿瘤。
本文也提供药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
本文也提供治疗需要这样的治疗的受试者的BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物或其药物组合物。
本文也提供抑制需要这样的治疗的受试者的与BRAF相关的肿瘤有关的转移的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供在体外或在体内抑制BRAF激酶活性的方法，该方法包含使细胞接触治疗有效量的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供在体外或在体内抑制细胞增生的方法，该方法包含使细胞接触治疗有效量的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供用于疗法的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供用于治疗肿瘤的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供用于抑制与BRAF相关的肿瘤有关的转移的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供用于抑制BRAF激酶活性的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
本文也提供用于治疗BRAF相关的疾病或障碍(例如，BRAF相关的肿瘤)的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制造用于治疗BRAF相关的肿瘤(例如，BRAF相关的恶性肿瘤或BRAF相关的良性肿瘤)的药剂中的用途。
本文也提供如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制造用于抑制与BRAF相关的肿瘤有关的转移的药剂中的用途。
本文也提供如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制造用于抑制BRAF激酶活性的药剂中的用途。
本文也提供如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物在制造用于治疗BRAF相关的疾病或障碍的药剂中的用途。
本文也提供用于治疗有此需要的受试者的BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含(a)确定该肿瘤与BRAF突变有关；以及(b)向该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
本文也提供用于治疗有此需要的受试者的BRAF相关的肿瘤的药物组合，该药物组合包含(a)式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，及(b)额外的抗癌剂，其中该式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物与该额外的抗癌剂被配制成分开的组合物或剂量，以分开或依序用于BRAF相关的肿瘤的治疗，其中该式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的量与该额外的抗癌剂的量一起有效于治疗BRAF相关的肿瘤。本文也提供这样的组合用于治疗BRAF相关的肿瘤的用途。本文也提供商业包装或产品，其包含这样的组合作为用于分开或依序用于治疗有此需要的受试者的BRAF相关的肿瘤的组合制剂。
也提供治疗患有BRAF相关的肿瘤的受试者的方法，该方法包括在施用另一抗癌疗法(例如手术、放射疗法和/或另一抗癌药物)之前、期间或之后施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
本文也提供用于制备式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的方法。
本文也提供式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其通过如本文所定义的制备该化合物的方法获得。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述用于本发明的方法和材料；也可以使用其他合适的本领域已知的方法和材料。材料、方法、和实例仅是例示说明性的，而不意图限制。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、及其他参考文献均通过引用而以其整体并入本文。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
从以下发明详述和附图以及从权利要求中，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2例示说明根据一个实施方案的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物的差示扫描量热法(DSC)轮廓。
图3是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A的差示扫描量热法(DSC)扫描和热重(TG)分析扫描的叠加。
图4例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图5例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物的差示扫描量热法(DSC)轮廓。
图6是根据一个实施方案的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。
图7例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图8是根据一个实施方案的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚的差示扫描量热法(DSC)扫描和热重(TG)分析扫描的叠加。
图9例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图10是根据一个实施方案的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。
图11例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图12是根据一个实施方案的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。
图13例示说明根据一个实施方案的晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F 1,4-二噁烷的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图14是根据一个实施方案的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。
图15是显示在A375-荧光素酶颅内小鼠肿瘤模型中单独或与比美替尼(binimetinib)组合口服施用的实施例82的化合物相对于媒介物的第1-60天的总生物发光(通过小鼠标准化)的图。
图16在A375-荧光素酶颅内小鼠肿瘤模型中单独或与比美替尼组合口服施用实施例82的化合物相对于媒介物的第1-60天以及施用后30天的Kaplan-Meier图。
图17例示说明根据一个实施方案的无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
发明详述
本文提供式I的化合物：
Figure BDA0003435352430000081
及其药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型物，其中：
L是O、NH或S；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基、-CD3或HC≡C-；
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
hetAr2是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；以及
Ra和Rb独立地是C1-C3烷基，或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5-6元饱和单环杂环。
对于本文采用的复合化学名称，取代基通常是命名在其所附接的基团之前的。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基主链。
术语"卤素"意指-F(有时在本文中称为"氟(fluoro)"或"氟(fluoros)")、-Cl、-Br和-I。
如本文所用，术语"C1-C3烷基"和"C1-C6烷基"分别是指一至三个或一至六个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基、和己基。
如本文所用，术语"C1-C6氟烷基"是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一至三个氢原子分别被一至三个氟原子置换。实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、和2,2,2-三氟乙基。
如本文所用，术语"C1-C6氘代烷基"是指如本文所定义的C1-C6烷基，其经一至六个氘原子取代。实例包括但不限于-CD3。
如本文所用，术语"C1-C3烷氧基"和"C1-C6烷氧基"分别是指一至三个或一至六个碳原子的饱和直链或支链一价烷氧基，其中残基在氧原子上。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、和异丙氧基。
如本文所用，术语"(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基"和"(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基"是指一至六个碳原子的饱和直链或支链一价基团，其中的一个碳原子分别经如本文所定义的C1-C3烷氧基或C1-C6烷氧基取代。实例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)和甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
如本文所用，术语"C3-C6环烷基"是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，术语"(Cyc1)C1-C6烷基"是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中的一个碳原子经如本文所定义的Cyc1基团取代。一个实例是环丙基甲基。
当提及由RaRbN-所形成的环，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成5-6元饱和单环杂环"时，术语"5-6元饱和单环杂环"是指具有一个环氮原子的杂环。
如本文所用，术语"Boc"是指叔丁基氧基羰基，即，(CH3)3COC(＝O)-。
贯穿本公开内容，将能理解的是，任选的取代基的数目和性质将受限于这样的取代有化学意义的程度。
如本文所用，术语"化合物"是指包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体、和同位素。除非另有指明，否则本文通过名称或结构鉴定成一种特定的互变异构形式的化合物意图包括其他互变异构形式。
如本文所用，术语"互变异构体"是指它们的结构在原子排列上不同，但是以容易且快速的平衡存在的化合物，并且应理解的是，本文提供的化合物可以被描述为不同的互变异构体，并且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意图落入本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体。
将理解的是，本文提供的某些化合物可能含有一或多个不对称中心，并因此可能以异构体的混合物(诸如外消旋混合物)、或以对映异构纯的形式被制备和分离。
在式I的一个实施方案中，X1是CH。
在式I的一个实施方案中，X1是N。
在式I的一个实施方案中，L是NH。
在式I的一个实施方案中，L是O。
在式I的一个实施方案中，L是S。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。非限制性实例包括甲基、乙基和异丙基。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6氘代烷基。非限制性实例包括-CD3。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6氟烷基。非限制性实例包括2,2,2-三氟乙基。
在式I的一个实施方案中，R1是C3-C6环烷基。非限制性实例包括环丙基、环丁基和环戊基。
在式I的一个实施方案中，R1是(C3-C6环烷基)CH2-。非限制性实例包括环丙基甲基。
在式I的一个实施方案中，R1是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。非限制性实例包括甲氧基乙基。
在式I的一个实施方案中，R1是Ar1。在一个实施方案中，Ar1是苯基，其任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。Ar1的一非限制性实例是苯基。
在式I的一个实施方案中，R1是Ar1CH2-。在一个实施方案中，Ar1部分任选地经1-2个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。Ar1CH2-的一非限制性实例是苄基。
在式I的一个实施方案中，R1是hetAr1。在一个实施方案中，hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-2个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环。在一个实施方案中，hetAr1是未经取代的。一个非限制性实例是吡啶基。
在式I的一个实施方案中，R1是hetCyc1。非限制性实例包括四氢呋喃基。
在式I的一个实施方案中，R2是甲基。
在式I的一个实施方案中，R2是-CD3。
在式I的一个实施方案中，R2是HC≡C-。
在式I的一个实施方案中，R3是F。
在式I的一个实施方案中，R3是Cl。
在式I的一个实施方案中，R3是CN。
在式I的一个实施方案中，R3是甲基。
在式I的一个实施方案中，R4是H。
在式I的一个实施方案中，R4是F。
在式I的一个实施方案中，R4是Cl。
在式I的一个实施方案中，R5是H。
在式I的一个实施方案中，R5是F。
在式I的一个实施方案中，R5是Cl。
在式I的一个实施方案中，R5是甲基。
在式I的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基。非限制性实例包括乙基、丙基、2-甲基丙基和1-甲基丙基。
在式I的一个实施方案中，R6是C1-C6氟烷基。非限制性实例包括3-氟丙基。
在式I的一个实施方案中，R6是(Cyc1)C1-C6烷基-。非限制性实例包括环丙基甲基。
在式I的一个实施方案中，R6是(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-。非限制性实例包括2-甲氧基乙基。
在式I的一个实施方案中，R6是hetAr2。在一个实施方案中，hetAr2是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地经1-2个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基。在一个实施方案中，hetAr2是具有1个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地经1-2个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基。在一个实施方案中，hetAr2是具有1个选自N和O的环杂原子的未经取代的5-6元杂芳基。非限制性实例包括吡啶基和呋喃基。
在式I的一个实施方案中，R6是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选地经1-2个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，Ar2是任选地经1-2个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，Ar2是任选地经1-2个氟取代的苯基。非限制性实例包括苯基和2,4-二氟苯基。
在式I的一个实施方案中，R6是RaRbN-。
在式I的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb独立地是C1-C3烷基。非限制性实例是N-乙基-N-甲基氨基。
在式I的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5-6元饱和单环杂环。在式I的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5元饱和单环杂环。在式I的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个氟取代的5元饱和单环杂环。在式I的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经氟取代的5元饱和单环杂环。一个非限制性实例是3-氟吡咯烷基。
在式I的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2 Ar2。
在一个实施方案中，X1是CH，且L是NH。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，且L是O。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，且L是S。
在式I的一个实施方案中，X1是N，且L是NH。
在式I的一个实施方案中，X1是N，且L是O。
在式I的一个实施方案中，X1是N，且L是S。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，且R1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是F、Cl、CN或甲基，R4是H、F或Cl，R5是H、F、Cl或甲基，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是F，R4是H、F或Cl，R5是H、F、Cl或甲基，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是F，R4是H、F或Cl，R5是H、F、Cl或甲基，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是F，R4是H、F或Cl，R5是H、F、Cl或甲基，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是Cl，R4是H或F，R5是H、F或Cl，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是Cl，R4是H或F，R5是H、F或Cl，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是Cl，R4是H或F，R5是H、F或Cl，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是CN，R4是H或F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是CN，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是CN，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是甲基，R4是F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是甲基，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是甲基，R3是甲基，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是HC≡C-，R3是F、Cl、CN或甲基，R4是H、F或Cl，R5是H、F、Cl或甲基，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是HC≡C-，R3是Cl，R4是F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是HC≡C-，R3是Cl，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是NH，R2是HC≡C-，R3是Cl，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，且R1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，R3是F，R4是F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，R3是F，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1)C1-C6烷基-，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，R3是F，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1)C1-C6烷基-，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，R3是Cl，R4是F或Cl，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，R3是Cl，R4是F或Cl，R5是H，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1)C1-C6烷基-，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是NH，R2是甲基，R3是Cl，R4是F或Cl，R5是H，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1)C1-C6烷基-，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，且R1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是F，R4是H或F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是F，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是F，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是CN，R4是H或F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是CN，R4是H或F，R5是H，R1是C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是O，R2是甲基，R3是CN，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，且R1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，R3是Cl，R4是H或F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，R3是Cl，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，R3是Cl，R4是H或F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是甲基。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，R3是F，R4是F，R5是F，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，R3是F，R4是F，R5是F，R6是C1-C6烷基或氟C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是N，L是O，R2是甲基，R3是F，R4是F，R5是F，R6是C1-C6烷基或氟C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是S，R2是甲基，且R1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是S，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，且R1和R6如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是S，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，X1是CH，L是S，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，R6是C1-C6烷基，且R1是C1-C6烷基。
任何前述式I的实施方案可彼此组合。
式I的化合物包括其药学上可接受的盐。另外，式I的化合物也包括此类化合物的其他盐，其不一定是药学上可接受的盐，并且其可用于作为制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映异构体的中间体。
术语"药学上可接受的盐"是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式(I)的化合物的生物学效力和性质，并且其可以用合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐以及衍生自各种有机酸的盐，所述无机酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸，所述有机酸诸如但不限于乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、扑酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸等。碱加成盐的实例是衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵(诸如氢氧化四甲基铵)的盐。这些盐经常展现比用于它们的制备的化合物更有利的溶解性，并因此更适合用于制备各种药物制剂。在一个实施方案中，式I的化合物的药学上可接受的盐包括酸盐，诸如三氟乙酸盐。
将进一步理解的是，式I、式II、和式III的化合物，或它们的盐可以溶剂合物的形式被分离，且因此任何这样的溶剂合物被包括在本发明的范围内。
术语"溶剂合物"是指溶剂和溶质的非共价化学计量组合或非化学计量组合。术语"水合物"是指水和溶质的非共价化学计量组合或非化学计量组合。例如，式I、式II、和式III的化合物、及其药学上可接受的盐和多晶型物可以以非溶剂合物形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如茴香醚、二氯甲烷、甲苯、1,4-二噁烷、水等)的溶剂合物形式存在。
式I、式II、和式III的化合物可以各种几何异构形式存在。另外，某些式I、式II、和式III的化合物可含有一或多个不对称中心，故而以立体异构和非对映异构形式存在。术语"立体异构体"表示具有相同的分子连接性和键多样性，但原子的空间排列不同的化合物。所有这些化合物，诸如顺式异构体、反式异构体、非对映异构混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋混合物、实质上纯的和纯的对映异构体均在本发明的范围内。在一个实施方案中，实质上纯的对映异构体含有至多5wt％的相应的相反对映异构体。在一个实施方案中，实质上纯的对映异构体含有至多2wt％的相应的相反对映异构体。在一个实施方案中，实质上纯的对映异构体含有至多1wt％的相应的相反对映异构体。
光学异构体可以通过以已知方法拆分外消旋混合物来制备，例如通过使用光学活性酸或碱以形成非对映异构盐或通过形成共价非对映异构体。合适的酸包括，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。通过本领域普通技术人员已知的方法，诸如色谱法或分步结晶，可以基于它们的物理和/或化学差异将非对映异构混合物分离成单独的非对映异构体。随后，将光学活性碱或酸从分离出的非对映异构盐中释放出来。各种分离光学异构体的方法包括手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其任选地通过衍生化来使用以最大化对映异构体的分离。合适的手性HPLC柱是Diacel柱，诸如CHIRALPAK或CHIRALCEL柱，其可以如所期望的常规地被选择。如果适用，也可以使用通过衍生化进行的酶促分离。式II、和式III的光学活性的化合物也可以在没有外消旋反应条件下使用手性合成使用光学活性起始物质来制备。
在一个实施方案中，式I的化合物包括实施例1-80的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型物(例如实施例81-86)。在一个实施方案中，实施例1-80的化合物是以游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1-80的化合物是以酸盐形式。在一个实施方案中，实施例1-80的化合物中的一种或多种是三氟乙酸盐。
术语"药学上可接受的"指示该化合物、或其盐或组合物与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的受试者是化学上和/或毒理学上可相容的。
本文提供的化合物也可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。也就是说，原子，特别是当关于根据式I、式II、和式III的化合物述及时，包含该原子的所有同位素和同位素混合物，其可以是天然存在的或合成生产的，其可以具天然丰度或以同位素富集的形式。例如，当述及氢时，应理解为是指1H、2H、3H或其混合物；当述及碳时，应理解为是指11C、12C、13C、14C或其混合物；当述及氮时，应理解为是指13N、14N、15N或其混合物；当述及氧时，应理解为是指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；以及当述及氟时，应理解为是指18F、19F或其混合物。如上所述，因此本文提供的化合物也包含具有一或多个原子的一或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多个非放射性原子已被其放射性富集的同位素中的一个取代。放射性标记的化合物用于作为治疗剂例如癌症治疗剂、研究试剂例如测定试剂、和诊断剂例如在体内成像剂。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均意图涵盖在本发明的范围内。
式I、式II和式III的化合物可以各种多晶型形式存在。术语"多晶型物"、"多晶型形式"和"晶形"是指单一化合物的相异的晶形。即，多晶型物是共享相同分子式的相异的固体，但各多晶型物可能具有相异的固态物理性质。因此，单一化合物可产生多种多晶型形式，其中各形式具有不同且相异的固态物理性质，诸如不同的溶解度性质、溶解速率、熔点温度、流动性、和/或不同的X射线衍射峰。物理性质的差异可能会影响药学参数，诸如储存稳定性、可压缩性和密度(其对制剂和产品的制造可为重要的)、以及溶解速率(其对生物利用度可为重要因素)。用来表征多晶型形式的技术包括但不限于，X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、单晶X射线衍射(XRD)、振动光谱法例如红外(IR)和拉曼光谱法、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量法(solubilitymeasurement)、溶解测量法(dissolution measurement)、元素分析和卡尔·费歇尔分析。
在一个实施方案中，本文提供的是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺或其溶剂合物的晶形。
在一个实施方案中，本文所公开的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的一种或多种晶形是无水的。
在一个实施方案中，本文所公开的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的一种或多种晶形可被分离成溶剂合物。在一个实施方案中，该晶形被分离成茴香醚溶剂合物，例如单-茴香醚溶剂合物。在一个实施方案中，该晶形被分离成二氯甲烷溶剂合物，例如半-二氯甲烷溶剂合物。在一个实施方案中，该晶形被分离成甲苯溶剂合物。在一个实施方案中，该晶形被分离成1,4-二噁烷溶剂合物。
在一个实施方案中，本文提供的是选自下列的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的晶形：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯、和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，该等晶形可通过它们的X射线粉末衍射(XRPD)图案表征。在具有PIXcel检测器(128个通道)的PANalytical X'pert pro上进行XRPD分析，在3和35°2θ间扫描样品。轻轻研磨材料以释放任何附聚物并将其装载到带有用以支撑样品的Mylar聚合物膜的多孔板上。然后将多孔板放入衍射仪中并使用以透射模式(步长为0.0130°2θ，步进时间(step time)为18.87s)运行的Cu K辐射
Figure BDA0003435352430000223
Figure BDA0003435352430000224
分析，其使用40kV/40mA发生器设置。使用HighScore Plus 4.7桌面应用(PANalytical,2017)可视化数据并产生影像。下表包括该分析并提供以下近似数据：2θ是以度±0.2度为单位测量；d是以埃±0.2埃为单位测量；而相对强度是使用峰高度测量以每秒计数为单位的高度％(H％)。
将能理解的是，N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的晶形的X射线粉末衍射图案的2θ值可能在仪器与仪器间略有不同，并且也取决于样品制备的变化和批次与批次间的变化，故而所引述值不应解释为绝对。也应能理解，峰的相对强度可取决于取向作用而有变化，以致在本文所包括的XRPD迹线中显示的强度是例示说明性的并且不意图用于绝对比较。因此，应能理解的是，短语"与图1所示的XRPD图案实质上相同"意指出于比较目的，存在至少90％图1中所示的峰。应能理解的是，相对峰位置可距图1中所示的峰位置有±0.2度的变化。应能进一步理解的是，出于比较目的，允许峰强度距图1所示的那些有些许变化性。这同样适用于对图4、7、9、11和13的描述。
在一些实施方案中，这样的晶形可通过它们的DSC扫描表征。通过差示扫描量热法("DSC")测量热转变值。将大约1-5mg的材料称重到铝DSC盘中，并用铝盖非气密地密封。将样品盘装载到配备有RC90冷却器的TA Instruments Discovery DSC 2500差示扫描量热仪中。将样品和参考物以10℃/min的扫描速率加热到各种温度，并监控所得的热流响应。将样品再冷却至20℃，然后以10℃/min的速度重新加热。使用氮气作为吹扫气体，流速为50cm3/min。
在一些实施方案中，这样的晶形可通过热重(TG)/差示扫描量热法扫描(DSC)表征。TG/DSC分析使用大约5-10mg的材料添加到预先配衡的开放式铝盘中，并装载到TAInstruments Discovery SDT 650 Auto-Simultaneous DSC中并保持在室温。然后将样品以10℃/min的速度从30℃加热到400℃，在此期间记录样品重量的变化以及热流响应(DSC)。使用氮气作为吹扫气体，流速为300cm3/min。
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物
在一个实施方案中，本文提供的是晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物可由如图1中所例示说明的XRPD图案表征。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有含如表3所列示的至少20个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表3-晶形A无水物的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000231
Figure BDA0003435352430000241
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有含至少8个表3所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有含至少5个表3所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有含如表3A所列示的至少8个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表3A-晶形A无水物的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000242
Figure BDA0003435352430000251
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有含如表3B所列示的至少5个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表3B-晶形A无水物的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
3 12.4 100
5 14.2 64.3
9 16.3 67.9
12 20.5 71.4
14 21.3 72.7
在一些实施方案中，晶体N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有如图2所示的DSC热分析图，其具有熔融起始温度162.65℃和熔融最高温度164.39℃。
在一些实施方案中，晶体N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物具有如图3中显示的TG/DSC轮廓。
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物
在一个实施方案中，本文提供的是晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物可由如图4中所例示说明的其XRPD图案表征。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含如表4所列示的至少20个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表4–晶形B无水物的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000261
Figure BDA0003435352430000271
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含至少8个表4所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含至少5个表4所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含如表4A所列示的至少8个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表4A–晶形B无水物的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
3 12.7 100
4 13.2 50.7
8 17.2 63.7
13 22.9 40.6
15 25.0 35.0
16 25.5 36.1
19 27.7 26.3
20 27.8 25.9
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含如表4B所列示的至少6个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表4B–晶形B无水物的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 5.6 10.7
2 11.1 9.6
4 13.2 50.7
5 13.4 15.9
8 17.2 63.7
19 27.7 26.3
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含如表4C所列示的至少5个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表4C-晶形B无水物的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
8 17.2 63.7
13 22.9 40.6
16 25.5 36.1
18 26.2 19.2
19 27.7 26.3
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有含如表4D所列示的至少3个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表4D–晶形B无水物的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000281
Figure BDA0003435352430000291
在一些实施方案中，晶体N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有如图5所示的DSC热分析图，其具有熔融起始温度148.8℃和熔融最高温度151.39℃。
在一些实施方案中，晶体N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物具有如图6中显示的TG/DSC轮廓。
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚
在一个实施方案中，本文提供的是晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚可由如图7中所例示说明的其XRPD图案表征。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚具有含如表5所列示的至少20个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表5–晶形C单-茴香醚的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000292
Figure BDA0003435352430000301
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚具有含至少8个表5所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚具有含至少5个表5所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚具有含如表5A所列示的至少8个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表5A–晶形C单-茴香醚的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.9 50.5
4 12.3 67.4
5 13.6 39.5
7 15.0 100
8 15.8 67.3
11 18.6 61.9
14 22.8 41.7
15 23.8 69.2
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚具有含如表5B所列示的至少6个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表5B–晶形C单-茴香醚的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.9 50.5
4 12.3 67.4
7 15.00 100
8 15.8 67.3
11 18.6 61.9
15 23.8 69.2
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚具有如图8中显示的TG/DSC轮廓。
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷
在一个实施方案中，本文提供的是晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷可由如图9中所例示说明的其XRPD图案表征。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷具有含如表6所列示的至少20个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表6–晶形D半-二氯甲烷的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000321
Figure BDA0003435352430000331
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷具有含至少8个表6所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷具有含至少5个表6所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷具有含如表6A所列示的至少8个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表6A–晶形D半-二氯甲烷的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000332
Figure BDA0003435352430000341
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷具有含如表6B所列示的至少6个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表6B–晶形D半-二氯甲烷的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
2 9.7 76.9
4 15.7 44.5
5 16.0 100
8 20.0 57.6
9 21.2 52.8
12 23.3 48.1
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷具有如图10中显示的TG/DSC轮廓。
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯
在一个实施方案中，本文提供的是晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯可由如图11中所例示说明的XRPD图案表征。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯具有含如表7所列示的至少20个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表7–晶形E甲苯的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.9 52.6
2 9.4 29.0
3 11.8 40.0
4 12.8 78.1
5 13.2 24.7
6 13.9 41.0
7 14.7 27.4
8 15.8 30.5
9 16.0 100
10 17.0 76.2
11 18.6 88.3
12 20.3 25.6
13 20.7 22.6
14 21.9 27.4
15 23.4 39.9
16 23.7 62
17 24.3 90.9
18 25.5 86.0
19 26.0 32.5
20 26.8 30.7
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯具有含至少8个表7所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯具有含至少5个表7所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯具有含如表7A所列示的至少8个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表7A–晶形E甲苯的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.9 52.6
4 12.8 78.1
9 16.0 100
10 17.1 76.2
11 18.6 88.3
16 23.7 62
17 24.3 90.9
18 25.5 86.0
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯具有含如表7B所列示的至少6个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表7B–晶形E甲苯的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000361
Figure BDA0003435352430000371
在某些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯具有如图12中显示的TG/DSC轮廓。
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷
在一个实施方案中，本文提供的是晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷可由如图13中所例示说明的其XRPD图案表征。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷具有含如表8所列示的至少20个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表8–晶形F1,4-二噁烷的XRPD峰
Figure BDA0003435352430000372
Figure BDA0003435352430000381
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷具有含至少8个表8所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷具有含至少5个表8所列示特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷具有含如表8A所列示的至少8个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表8A–晶形F1,4-二噁烷的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 9.5 23.2
2 9.6 11.4
3 10.2 15.5
8 20.4 34.9
9 20.7 25.7
10 21.6 34.4
14 23.8 100
15 24.7 12.7
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷具有含如表8B所列示的至少6个特征峰(2θ度±0.2)的XRPD图案。
表8B-晶形F1,4-二噁烷的XRPD峰
峰编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 9.5 23.2
3 10.2 15.5
8 20.4 34.9
9 20.7 25.7
10 21.6 34.4
14 23.8 100
在一些实施方案中，晶形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷具有如图14中显示的TG/DSC轮廓。
为了例示说明的目的，反应图1-15显示用于制备本文提供的化合物以及关键中间体的一般方法。针对个别反应步骤的更详细说明，参见下面的实施例部分。本领域普通技术人员将能理解其他合成路径可用来合成本发明的化合物。尽管在反应图中描绘并在下面讨论具体的起始物质和试剂，但是可以容易地以其他起始物质和试剂取代以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，鉴于本公开内容，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
Figure BDA0003435352430000401
反应图1显示用于制备中间体化合物6的一般方法，该化合物6用于制备式I的化合物，其中R3、R4、R5和R6如对于式I所定义，X1是CH，且L是NH。可将苯甲酸1(其中R3、R4和R5如对于式I所定义)酯化以提供化合物2(其中R是烷基)，例如通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷的MeOH溶液处理，或通过费歇尔酯化条件，诸如用三甲基甲硅烷基氯的MeOH溶液处理。中间体2的硝基可使用标准条件还原成氨基，诸如用Pd/C和H2处理，以提供化合物3。化合物3可在碱(诸如NEt3)的存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中用具有式R6SO2Cl的磺酰氯试剂(其中R6如对于式I所定义)处理，以提供化合物4。化合物4可在碱性条件下(诸如NaOH水溶液)，在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中水解，以提供化合物5。化合物5可以在合适的溶剂(诸如THF)中用DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)和碱(诸如三乙胺)处理，然后水解以提供化合物6。
Figure BDA0003435352430000411
反应图2显示用于制备化合物7的方法，该化合物7用于制备式I的化合物，其中R3、R4、R5和R6如对于式I所定义，X1是CH，且L是NH。根据反应图1制备的化合物6可在碱(例如，氢化钠)的存在下用胺保护试剂(例如，2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷或对甲氧基苄基溴)处理，以提供化合物7，其中PG是胺保护基保护基(PG)(例如，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或对甲氧基苄基)。
Figure BDA0003435352430000421
反应图3描述中间体12的合成，该中间体12用于制备式I的化合物，其中R3、R4和R5如对于式I所定义，且X1是CH或N。化合物9(其中X1、R3、R4和R5如对于式I所定义)可在强碱(诸如正丁基锂)的存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中，在低温(例如-78℃)下，与1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷反应，以形成1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷化合物10。化合物10可在例如正丁基锂或可相比拟的试剂的存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中与碘反应，以提供化合物11。化合物11可通过在合适的溶剂中与酸(诸如HCl)反应而去保护，以提供化合物12。
Figure BDA0003435352430000422
反应图4描述化合物3(其中X1是CH，且其中R3、R4和R5如对于式I所定义)的替代性合成。化合物13(其中R3、R4和R5如对于式I所定义)可在强碱(诸如正丁基锂)的存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中，在低温(例如-78℃)下，与1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷反应，以提供化合物14。化合物14可在例如正丁基锂的存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中与氨甲酰氯(RO(C＝O)Cl，其中R是小烷基，诸如甲基或乙基、或苄基)反应，以提供化合物15。化合物15可通过在合适的溶剂中与酸(诸如HCl)反应而去保护，以提供化合物3。
Figure BDA0003435352430000431
反应图5描述中间体18的合成，其中R3、R4、R5、和R6如对于式I所定义，且X1是CH或N。化合物12(根据反应图4制备)可在碱(诸如NEt3)的存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中与具有式R6SO2Cl的磺酰氯试剂(其中R6如对于式I所定义)反应，以提供化合物16。化合物16可例如在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下，在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中被水解，以提供化合物17。化合物17可在标准条件下(例如，在碱诸如氢化钠的存在下，在合适的溶剂诸如DMF中)与氨基保护试剂(例如，2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(SEM-Cl))反应，以提供化合物18，其中PG是胺保护基(PG)(例如，SEM基)。
Figure BDA0003435352430000432
反应图6描述中间体21的合成，其中X是卤素，该中间体21用于制备式I的化合物，其中R1和R2如对于式I所定义，且X1是CH。化合物19可在升高的温度下，在有机溶剂诸如EtOH中用乙酸甲脒环化，以提供化合物20。化合物20可在碱(诸如Cs2CO3)的存在下，在溶剂(诸如DMF)中用具有式R1X的试剂(其中R1如对于式I所定义且X是卤素)烷基化，以提供化合物21。
Figure BDA0003435352430000441
反应图7描述用于合成中间体21的替代性路径，其中R1和R2如对于式I所定义，X1是CH，且X是卤素，该中间体21用于制备式I的化合物。化合物20可在催化剂(诸如Cu(OAc)2)和配体(诸如吡啶)的存在下用硼酸试剂R1B(OH)2(其中R1如对于式I所定义)偶联，以提供化合物21。
Figure BDA0003435352430000442
反应图8描述中间体23的合成，其中R1和R2如对于式I所定义且X1是CH，该中间体23用于制备式I的化合物。化合物21(例如，根据反应图6或7制备)可在催化剂(诸如钯催化剂(例如Pd2(dba)3))和配体(例如Xantphos)的存在下与具有式(PG)NH2的试剂偶联，其中PG是胺保护基(诸如对甲氧基苄基(PMB))，以提供化合物22。化合物22可在标准条件下(例如使用TFA)去保护，以提供化合物23。
Figure BDA0003435352430000451
反应图9描述化合物25的合成，该化合物25是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义，X1是CH，且L是NH。化合物25可通过如下获得：在催化剂(例如钯催化剂(例如Pd2(dba)3))和配体(例如Xantphos)的存在下将化合物21(例如，根据反应图6或7制备)与化合物7(例如，根据反应图2制备)偶联，然后在标准条件下(例如使用TFA)去保护，以提供化合物25。
Figure BDA0003435352430000452
反应图10描述化合物27的合成，该化合物27是式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，L是NH，且X1是CH或N。化合物18(例如，根据反应图9制备)可在催化剂(诸如钯催化剂(例如Pd2(dba)3))和配体(例如Xantphos)的存在下与化合物23(例如，根据反应图8制备)偶联，然后在标准条件下(例如使用TFA)去保护，以提供化合物27。
Figure BDA0003435352430000461
反应图11描述式34的化合物的合成，该化合物是式I的化合物，其中R3、R4、R5和R6如对于式I所定义，R1是甲基，L是O，且X1是CH。化合物28(其中R2如对于式I所定义)可在催化剂(例如DMAP)的存在下，在有机溶剂(诸如t-BuOH和DCM)的混合物中与(Boc)2O反应，以提供化合物29。化合物29可在升高的温度下在碱(诸如Cs2CO3)的存在下，在合适的溶剂(诸如DMF)中与化合物30偶联，以提供化合物31。化合物31可在碱(诸如NEt3)的存在下，在有机溶剂(诸如DCM)中与具有式ClSO2R6的磺酰氯试剂反应，以提供化合物32。化合物32的硝基可在标准硝基还原条件下还原，诸如用Pd/C和H2处理，以提供化合物33。化合物33可在升高的温度下，在酸(诸如甲酸)的存在下用N-甲基甲酰胺环化，以提供化合物34。
Figure BDA0003435352430000471
反应图12描述式34的化合物的合成，该化合物是式I的化合物，其中R3、R4、R5和R6如对于式I所定义，R1是甲基，L是O，且X1是CH。化合物28(其中R2如对于式I所定义)可在催化剂(例如DMAP)的存在下，在有机溶剂(诸如t-BuOH和DCM)的混合物中与(Boc)2O反应，以提供化合物29。化合物29可在升高的温度下在碱(诸如Cs2CO3)的存在下，在合适的溶剂(诸如DMF)中与化合物30偶联，以提供化合物31。化合物31的硝基可在标准硝基还原条件下还原，诸如用Pd/C和H2处理，以提供化合物35。化合物35可在升高的温度下，在酸(诸如甲酸)的存在下用N-甲基甲酰胺环化，以提供化合物36。化合物36可在碱(诸如胺碱(例如NEt3))的存在下，在合适的有机溶剂(例如DCM)中与具有式ClSO2R6的磺酰氯试剂反应，以提供化合物37。化合物37可例如在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下，在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中被水解，以提供化合物34。
Figure BDA0003435352430000472
反应图13描述式41的化合物的合成，该化合物是式I的化合物，其中R3、R4、R5、和R6如对于式I所定义，R1是甲基，R2是甲基，L是O，且X1是N。化合物38(其中R1如对于式I所定义)可在升高的温度下在碱(例如碱性碳酸盐碱(例如Cs2CO3))的存在下，在合适的溶剂(诸如DMF)中与化合物39(其中X是卤素，PG是胺保护基，且R3、R4和R5如对于式I所定义)偶联，以提供化合物40。化合物40可在标准条件(例如使用TFA)下去保护，以提供化合物41。
Figure BDA0003435352430000481
反应图14显示用于制备中间体化合物45的一般方法，该化合物45用于制备式I的化合物，其中R3是氯，R4是氟，且R5是氢。市售可得的2-氯-4-氟苯胺可在降低的温度下用正丁基锂处理，之后用1,2-(双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷处理，以形成1-(2-氯-4-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅杂环戊烷中间体(未显示)，其可用正丁基锂处理之后添加碘，以提供中间体43。中间体43的氨基可用二碳酸二(叔丁基)酯处理，以提供双-Boc保护的中间体44。中间体44可用碱(例如碱性碳酸盐碱(例如碳酸钾))处理，以提供Boc保护的中间体45。
Figure BDA0003435352430000491
反应图15描述化合物53的合成，该化合物53是式I的化合物，其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。市售可得的化合物46可在升高的温度下与乙酸甲脒反应，以提供化合物47。化合物47可在标准条件下(例如在硝酸和硫酸的存在下)被硝化，以提供化合物48。化合物48可碱(诸如Cs2CO3)的存在下，在溶剂(诸如DMF)中用MeI烷基化，以提供化合物49。化合物49的硝基可使用标准条件还原成氨基，诸如用Pd/C和H2处理，以提供化合物50。化合物50可在催化剂(例如钯催化剂(例如Pd2(dba)3)、配体(例如Xantphos)和碱(例如碱性碳酸盐碱(例如Cs2CO3))的存在下，与化合物45(其中PG是胺保护基，且R3、R4、和R5如对于式I所定义)(例如，如反应图14所述制备)偶联，以提供化合物51。化合物51可在碱(诸如NaHMDS)的存在下，在有机溶剂(诸如THF)中与具有式R6SO2Cl的磺酰氯试剂(其中R6如对于式I所定义)反应，以提供化合物52。在标准条件下(例如使用TFA)移除化合物52的氨基保护基，以提供化合物53。
本发明另一方面提供如以上反应图所定义的具有式21、23、24、26、31、32、33、35、36、37、40、45、49、50、51和52的合成中间体。
在一个实施方案中，本文提供具有式(23)的化合物：
Figure BDA0003435352430000501
其中：
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；及
R2是甲基、-CD3或HC≡C-。
在式(23)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。在式(23)的一个实施方案中，R1是甲基。
在式(23)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基，且R2是甲基。在式(23)的一个实施方案中，R1是甲基，且R2是甲基。
在一个实施方案中，本文提供具有式(24)的化合物：
Figure BDA0003435352430000511
其中：
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基、-CD3或HC≡C-；
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
hetAr2是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；
Ra和Rb独立地是C1-C3烷基，或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经氟取代的5-6元饱和单环杂环；及
PG是胺保护基。
在式(24)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在式(24)的一个实施方案中，R2是甲基。
在式(24)的一个实施方案中，R3是Cl。
在式(24)的一个实施方案中，R4是F。
在式(24)的一个实施方案中，R6是C1-C6氟烷基。
在式(24)的一个实施方案中，PG是Boc保护基。
在式(24)的一个实施方案中，R1是甲基，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，且R6是3-氟丙基。在式(24)的一个实施方案中，R1是甲基，R2是甲基，R3是Cl，R4是F，R6是3-氟丙基，且PG是Boc保护基。
在式(24)的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2或Ar2。
在式(24)的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
任何前述式(24)的实施方案可彼此组合。
在一个实施方案中，本文提供具有式(45)的化合物：
Figure BDA0003435352430000521
其中：
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；及
PG是胺保护基。
在式(45)的一个实施方案中，R3是Cl。
在式(45)的一个实施方案中，R4是F。
在式(45)的一个实施方案中，R5是H。
在式(45)的一个实施方案中，PG是Boc基。
在式(45)的一个实施方案中，R3是Cl，R4是F，且R5是F。在式(45)的一个实施方案中，R3是Cl，R4是F，R5是F，且PG是Boc基。
任何前述式(45)的实施方案可彼此组合。
在一个实施方案中，本文提供具有式(51)的化合物：
Figure BDA0003435352430000531
其中：
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；及
PG是胺保护基。
在式(51)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。在式(51)的一个实施方案中，R1是甲基。
在式(51)的一个实施方案中，R3是Cl。
在式(51)的一个实施方案中，R4是F。
在式(51)的一个实施方案中，R5是H。
在式(51)的一个实施方案中，PG是Boc保护基。
在式(51)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基，R3是Cl，R4是F，且R5是H。在式(51)的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基，R3是Cl，R4是F，R5是H，且PG是Boc基。在式(51)的一个实施方案中，R1是甲基，R3是Cl，R4是F，且R5是H。在式(51)的一个实施方案中，R1是甲基，R3是Cl，R4是F，R5是H，且PG是Boc基。
任何前述式(51)的实施方案可彼此组合。
本文也提供用于制备式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含：
(a)针对其中X1是CH，L是NH，且R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义的式I的化合物而言，在催化剂和配体的存在下，将具有式(21)的化合物：
Figure BDA0003435352430000541
其中R1和R2如对于式I所定义且X是卤素，与具有式(7)的化合物偶联：
Figure BDA0003435352430000542
其中R3、R4、R5和R6如对于式I所定义且PG是胺保护基，然后移除该胺保护基；或
(b)针对其中L是NH，且X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义的式I的化合物而言，在催化剂和配体的存在下，将具有式(23)的化合物：
Figure BDA0003435352430000551
其中R1和R2如对于式I所定义，与具有式(18)的化合物偶联
Figure BDA0003435352430000552
其中X1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义且PG是胺保护基，然后移除该胺保护基；或
(c)针对其中L是O，且X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义的式I的化合物而言，在酸的存在下用N-甲基甲酰胺环化具有式(33)的化合物：
Figure BDA0003435352430000553
其中X1、R2、R3、R4、R5、和R6如对于式I所定义；或
(d)针对其中R1是甲基，L是O，X1是CH，R3、R4、R5和R6如对于式I所定义的式I的化合物而言，在胺碱的存在下使具有式(36)的化合物
Figure BDA0003435352430000561
与具有式R6SO2Cl的试剂偶联，然后水解；或
(e)针对其中L是O，R2是甲基，X1是N，且R1、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义的式I的化合物而言，在碱性碳酸盐碱的存在下，将具有式(38)的化合物
Figure BDA0003435352430000562
其中R1如对于式I所定义，与具有式(39)的化合物偶联
Figure BDA0003435352430000563
其中X是卤素，PG是胺保护基，且R3、R4、R5和R6系如对于式I所定义，然后移除该胺保护基；或
(f)针对其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义的式I的化合物而言，在碱的存在下，将具有式(51)的化合物
Figure BDA0003435352430000564
其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6如对于式I所定义且PG是胺保护基，与具有下式的化合物反应：
Figure BDA0003435352430000571
其中R6如对于式I所定义，以提供式(52)的化合物
Figure BDA0003435352430000572
然后移除该胺保护基；以及
任选地形成其药学上可接受的盐或溶剂合物。
如本文所用，术语"胺保护基"是指当在化合物的其他官能基上进行反应时通常用于封阻或保护氨基的基团的衍生物。用于本文所述的任何方法的合适保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺、以及许多N-杂原子衍生物，其可以被移除以再生所需的氨基。胺保护基的非限制性实例是叔丁基氧基羰基("Boc")、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、和对甲氧基苄基(PMB)。这些基团及其他保护基团的另外的实例可见于T.W.Greene,等人,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.New York:WileyInterscience,2006。
式I化合物用于治疗可以用BRAF激酶抑制剂治疗的疾病和障碍，诸如BRAF相关的疾病和障碍，例如增生性障碍，诸如癌症，包括实体瘤。测试化合物充当BRAF抑制剂的能力可通过实施例A中所述的测定证明。IC50值显示于表A中。
在一些实施方案中，某些式I的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，即，式II的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，和式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，如下文所述，展现令人吃惊的脑和/或CNS穿透性。这样的化合物能够跨越BBB并抑制脑和/或其他CNS结构中的BRAF激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量跨越BBB。例如，治疗患有癌症(例如，BRAF相关的癌症，诸如BRAF相关的CNS癌症)的受试者可以包括向受试者施用(例如口服施用)式I的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物(即，式II的化合物和式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物)。因此，在一些实施方案中，本文提供的化合物用于治疗CNS癌症。
如本文所用，术语"治疗(treat)"或"治疗(treatment)"是指治疗性或姑息性措施。有益或所期望的临床结果包括但不限于，整体或部分缓解疾病或障碍或病症相关的症状、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、延迟或减慢疾病的进展、改善或缓和疾病状态(例如，一种或多种疾病症状)、以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。然而，"治疗"或"治疗"也可以包括暂时使受试者的表象和/或症状恶化的治疗性措施(例如，抑制BRAF相关的肿瘤中的BRAF激酶)。如本文所用，当术语"治疗"和"治疗"指代例如癌症的治疗时，并不意图是绝对的术语。例如，如在临床环境中使用的"癌症的治疗"和"治疗癌症"，是意图包括获得有益或所期望的临床结果，并且可以包括患有癌症的受试者的病症的改善。有益或所期望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少赘生物性或癌性细胞的增殖(或破坏赘生物性或癌性细胞)、抑制赘生物性细胞的转移、降低受试者中的转移、缩小或降低肿瘤的大小、改变受试者中一或多个肿瘤的生长速率、增加受试者的缓解期(例如，与患有相似的癌症而未接受治疗或接受不同治疗的受试者中一或多项指标相比，或者与治疗前同一受试者中的一或多项指标相比)、降低由疾病所导致的症状、增加罹患疾病者的生活质量(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30评估)、降低治疗疾病所需的其他药剂的剂量、延迟疾病的进展、和/或延长患有疾病的受试者的存活。"治疗"也可以意指与若未接受治疗所预期的存活相比，延长的存活，例如与未接受如本文所述治疗的受试者相比，总生存时间(OS)的增加、和/或与未接受如本文所述治疗的受试者相比，无进展生存时间(PFS)的增加。
如本文所用，术语"受试者(subject)"是指任何动物，包括哺乳动物诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类、和人类。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，受试者已经经历和/或展现待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已被鉴定或已被诊断为具有含有BRAF突变的肿瘤(BRAF相关的肿瘤)(例如，如使用经监管机构批准的，例如FDA批准的，测定或试剂盒确定)。在一些实施方案中，受试者具有对BRAF突变呈阳性的肿瘤(例如，如使用经监管机构批准的测定或试剂盒确定)。受试者可以是其肿瘤具有BRAF突变的受试者(例如，其中肿瘤是使用经监管机构批准的(例如FDA批准的)试剂盒或测定而经鉴定是这样的)。在一些实施方案中，受试者被怀疑具有BRAF相关的肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有表明受试者具有含BRAF突变的肿瘤的临床记录(并且任选地，临床记录表明应该用本文提供的任何组合物治疗受试者)。在一些实施方案中，受试者是人类。在一些实施方案中，人类受试者是小儿受试者。
如本文所用，术语"小儿受试者"是指在诊断或治疗时年龄小于21岁的受试者。术语"小儿"可以另外被划分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月直至二岁)；儿童(二岁直至12岁)；和青少年(12岁到21岁(直至(但不包括)二十二岁生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE,Nelson Textbook of Pediatrics,15th Ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM,等人Rudolph'sPediatrics,21st Ed.New York:McGraw-Hill,2002；和Avery MD,First LR.PediatricMedicine,2nd Ed.Baltimore:Williams & Wilkins；1994。在一些实施方案中，小儿受试者是从出生到生命的前28天、从29天大到小于2岁、从2岁到小于12岁、或者从12岁到21岁(直至(但不包括)二十二岁生日))。在一些实施方案中，小儿受试者是从出生到生命的前28天、从29天大到小于1岁、从一个月大到小于四个月大、从三个月大到小于七个月大、从六个月大到小于1岁、从1岁到小于2岁、从2岁到小于3岁、从2岁到小于七岁、从3岁到小于5岁、从5岁到小于10岁、从6岁到小于13岁、从10岁到小于15岁、或从15岁到小于22岁。
在某些实施方案中，式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于预防本文所定义的疾病和障碍。如本文所用，术语"预防"意指，整体或部分地，预防本文所述的疾病或病症的发作、复发或扩散。
如本文所用，关于疾病或障碍的术语"BRAF相关的"是指与一或多个BRAF突变相关或带有一或多个BRAF突变的疾病或障碍。BRAF相关的疾病或障碍的非限制性实例包括，例如BRAF相关的肿瘤。
短语"BRAF突变"是指遗传突变(例如，导致BRAF基因中的一或多个突变的染色体易位，该(等)突变导致表达与野生型BRAF蛋白相比具有一或多个点突变的BRAF蛋白。BRAF突变的非限制性实例包括BRAF V600突变，例如V600E、V600K、V600R和V600S。
术语"野生型"描述了通常在不具有与所提及核酸或蛋白质有关的疾病或障碍的受试者中发现的核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)。
术语"野生型BRAF"描述在不具有BRAF相关的疾病，例如BRAF相关的癌症(并且任选地也不具有增加的发展为BRAF相关的疾病的风险和/或不被怀疑具有BRAF相关的疾病)的受试者中发现的BRAF核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)或BRAF蛋白，或者从不具有BRAF相关的疾病，例如BRAF相关的癌症(并且任选地也不具有增加的发展为BRAF相关的疾病的风险和/或不被怀疑具有BRAF相关的疾病)的受试者的细胞或组织中发现的BRAF核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)或BRAF蛋白。
如本文所用，术语"肿瘤"是指由不受控制的通常快速的细胞增殖引起的组织异常生长。肿瘤可为良性肿瘤(非癌性)或恶性肿瘤(即，癌症)。肿瘤可为实体瘤或液体瘤(即，血液肿瘤，也称为血癌)。
如本文所用，术语"BRAF相关的肿瘤"是指与BRAF突变有关或带有BRAF突变的肿瘤，例如BRAF V600突变，例如BRAF V600E、V600K、V600R或V600S突变。BRAF相关的肿瘤包括良性BRAF相关的肿瘤和恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。
如本文所用，术语"BRAF相关的癌症"是指与BRAF突变有关或带有BRAF突变的癌症，例如BRAF V600突变，例如BRAF V600E、V600K、V600R或V600S突变。本文描述了BRAF相关的癌症的非限制性实例。
术语"监管机构"是指用于批准药物制剂在该国的医药用途的国家机构。例如，监管机构的非限制性实例是美国食品和药品管理局(FDA)。
本文提供治疗需要这种治疗的受试者的BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。例如，本文提供用于治疗需要这种治疗的受试者的BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含a)检测来自受试者的样品中的BRAF突变；以及(b)施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF突变是V600E和/或V600K和/或V600D和/或V600R。在一些实施方案中，BRAF突变是V600E。在一些实施方案中，BRAF突变是V600K。
在本文描述的任何用途方法的一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，肿瘤是颅内的。在一些实施方案中，肿瘤是颅外的。在本文描述的任何用途方法的一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在本文描述的任何用途方法的一些实施方案中，该癌症是黑色素瘤、结肠癌、结直肠癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、或难治性分化型甲状腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、CNS的癌症、骨癌、肛门、肛管或直肠肛门的癌症、眼的癌症、胆管癌、导管原位癌、肝癌、胆囊、或胸膜、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、鼻、鼻腔或中耳的癌症、外阴的癌症、食管癌、宫颈癌、胃肠道类癌瘤、下咽癌、肾脏癌、喉癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、周围神经系统癌(如神经母细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、腹膜、网膜和肠系膜癌、咽癌、前列腺癌、肾癌(例如肾细胞癌(RCC))、小肠癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输尿管癌或膀胱癌。在一个实施方案中，BRAF相关的癌症是CNS癌、黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是选自下列的颅外癌症：黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、和神经母细胞瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是颅内癌症(脑癌)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是CNS癌。
术语"转移"是本领域已知的术语，是指癌细胞从它们最初形成处(原发位置)扩散到受试者中一或多个其他位置(一或多个继发位置)。在转移中，癌细胞会脱离原始(原发性)肿瘤，通过血液或淋巴系统传播，并在身体的其他器官或组织中形成新的肿瘤(转移性肿瘤)。新的转移性肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。在继发位置，肿瘤细胞可增殖并在此远处位置开始继发性肿瘤的生长或定植(colonization)。
如本文所用，术语"转移性癌症"(也称为"继发性癌症")是指起源于一种组织类型，然后却扩散到(原发性)癌症的起源外的一种或多种组织的类型的癌症。转移性脑癌是指脑中的癌症，即，起源于除脑外的组织中并已转移至脑的癌症。
在一个实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的CNS肿瘤(即，BRAF相关的CNS癌)。术语"CNS癌"或"CNS的癌症"或在本文中可互换使用者，是指CNS的癌症(即，恶性肿瘤)，包括脑的癌症(也称为颅内肿瘤)、脊髓的癌症、以及脑和脊髓周围的脑脊膜的癌症。术语"BRAF相关的CNS癌"是指与BRAF突变有关或带有BRAF突变的CNS癌。CNS的癌症包括转移性脑癌和恶性原发性脑肿瘤。
在一个实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性脑癌。BRAF相关的转移性脑癌可为本文所述的任何癌症的结果，其中该受试者已发展出至少一种脑转移。在一个实施方案中，BRAF相关的转移性脑癌是转移性黑色素瘤、转移性结直肠癌、或转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，BRAF相关的转移性脑癌是转移性黑色素瘤。在一个实施方案中，BRAF相关的转移性脑癌是转移性结直肠癌。在一个实施方案中，BRAF相关的转移性脑癌是转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，BRAF相关的转移性脑癌是转移性卵巢癌。在一个实施方案中，转移性脑癌是转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，BRAF相关的转移性脑癌是转移性肾脏癌。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性癌症(即，转移性脑癌)。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性黑色素瘤。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性结直肠癌。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的神经母细胞瘤。
柔脑脊膜转移(柔脑脊膜疾病(LMD))代表在脑或脊柱的内衬中和/或在脑脊髓液(CSF)中生长的CNS转移的子集，或柔脑脊膜癌病。在哺乳动物中，脑脊膜是硬膜、蛛网膜、和软膜。CSF位于蛛网膜和软膜之间的蛛网膜下空间。蛛网膜和软膜一起有时也称为柔脑脊膜。当LMD发生在脊髓周围的柔脑脊膜和/或CSF中时，可以称为"颅外LMD"。当LMD发生在脑的柔脑脊膜和/或CSF中时，可以称为"颅内LMD"。由于LMD癌细胞可以悬浮在CSF中，因此它们可以迅速扩散遍及CNS。结果，LMD的预后差，而存活时间通常以月来衡量。在一个实施方案中，转移性癌症是BRAF相关的LMD。在一个实施方案中，转移性癌症是颅内BRAF相关的LMD。在一个实施方案中，转移性癌症是颅外BRAF相关的LMD。具有最高柔脑脊膜转移发生率的BRAF相关的癌症是肺癌和黑色素瘤。在一个实施方案中，BRAF相关的LMD是衍生自黑色素瘤转移的LMD(即，LMD是转移性黑色素瘤)。在一个实施方案中，BRAF相关的LMD是衍生自结直肠癌转移的LMD(即，LMD是转移性结直肠癌)。在一个实施方案中，BRAF相关的LMD是衍生自非小细胞肺癌转移的LMD(即，LMD是转移性非小细胞肺癌)。
在一个实施方案中，癌症是具有高转移风险的BRAF相关的癌症。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E、V600K、V600R和/或V600S突变的癌症。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌或神经母细胞瘤。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌或神经母细胞瘤，这些中的每一个都带有BRAF V600E、V600K、V600R和/或V600S突变。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是黑色素瘤。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的黑色素瘤。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是结直肠癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的结直肠癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的甲状腺癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的非小细胞肺癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是卵巢癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的卵巢癌。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是神经母细胞瘤。在一个实施方案中，具有高转移风险的BRAF相关的癌症是带有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的神经母细胞瘤。
在一个实施方案中，BRAF相关的CNS肿瘤是BRAF相关的原发性脑肿瘤。原发性脑肿瘤是始于脑或脊柱的肿瘤，且统称为神经胶质瘤。术语"神经胶质瘤"用于描述起源于CNS中存在的神经胶质细胞的肿瘤。根据WHO对脑肿瘤的分类，按细胞活性和侵袭性对神经胶质瘤进行分级，等级包括I级(良性CNS肿瘤)和II至IV级(恶性CNS肿瘤)：
I级神经胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)：通常发生在儿童的小脑或脑干中，且偶尔发生在大脑半球，并且生长缓慢。I级可以发生在成人中。尽管它们是良性的(WHO I级)，但治愈此疾病的困难使它们的生长具有高发病率的恶性行为(Rostami,Acta Neurochir(Wien).2017；159(11):2217-2221)。
II级神经胶质瘤(低级神经胶质瘤)：包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、和混合型少突星形细胞瘤。II级神经胶质瘤通常发生在年轻成人(20至50岁)，且最常见于大脑半球。由于这些肿瘤的浸润性质，可能发生复发。一些II级神经胶质瘤复发并演变为更侵略性的肿瘤(III或IV级)。
III级神经胶质瘤(恶性神经胶质瘤)：包括间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、和间变性混合型少突星形细胞瘤。III级肿瘤是侵略性、高级别的癌症，并用触手状突出(tentacle-like projection)侵袭附近脑组织，而让完全的手术移除更困难。
IV级神经胶质瘤：包括多形性神经母细胞瘤(GBM)和神经胶质肉瘤；(GBM)是恶性神经胶质瘤。GBM是最侵略性且最常见的原发性脑肿瘤。多形性神经母细胞瘤通常会用触手状突出快速扩散并侵袭脑的其他部位，而让完全的手术移除更困难。神经胶质肉瘤是恶性癌症且被定义成由神经胶质性和肉瘤性组分所组成的神经母细胞瘤。
在一个实施方案中，BRAF相关的原发性脑肿瘤是神经胶质瘤。
良性原发性脑肿瘤可以造成严重的疼痛、永久性脑损伤和死亡，并且在某些情况下，变成恶性。良性原发性脑肿瘤的非限制性实例包括I级神经胶质瘤、乳头状颅咽管瘤、脑脊膜瘤(包括横纹肌样脑脊膜瘤)、非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤、和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT))、毛细胞型星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、混合型少突星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、和间变性混合型少突星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、室管膜瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤(PXA)、神经节神经胶质瘤、神经胶质肉瘤、或间变性神经节神经胶质瘤。在一个实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性原发性脑肿瘤。
在一个实施方案中，BRAF相关的癌症是周围神经系统癌。在一个实施方案中，周围神经系统癌是神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是BRAF相关的癌症。
发现式I的化合物的子集，即式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，展现了出乎意料的脑和/或CNS穿透性。这样的化合物能够跨越BBB并抑制脑和/或其他CNS结构中的BRAF激酶。在一些实施方案中，式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物能够以治疗有效量跨越BBB。
在一个实施方案中，本文提供式II的化合物：
Figure BDA0003435352430000661
及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中：
L是NH、或O或S；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、Ar1、Ar1CH2-、或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基；
R3是F或Cl；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的苯基；以及
Ra和Rb独立地是C1-C6烷基，或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5-6元饱和单环杂环；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在式II的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。在式II的一个实施方案中，R1是甲基、乙基或异丙基。在式II的一个实施方案中，R1是甲基。
在式II的一个实施方案中，R1是C1-C6氘代烷基。在式II的一个实施方案中，R1是-CD3。
在式II的一个实施方案中，R1是C1-C6氟烷基。在式II的一个实施方案中，R1是2,2,2-三氟乙基。
在式II的一个实施方案中，R1是C3-C6环烷基。在式II的一个实施方案中，R1是环丙基、环丁基或环戊基。
在式II的一个实施方案中，R1是(C3-C6环烷基)CH2-。在式II的一个实施方案中，R1是环丙基甲基。
在式II的一个实施方案中，R1是Ar1。在式II的一个实施方案中，R1是苯基。
在式II的一个实施方案中，R1是Ar1CH2-。在式II的一个实施方案中，R1是苄基。
在式II的一个实施方案中，R1是hetCyc1。在式II的一个实施方案中，R1是四氢呋喃基。
在式II的一个实施方案中，R3是F。
在式II的一个实施方案中，R3是Cl。
在式II的一个实施方案中，R4是H。
在式II的一个实施方案中，R4是F。
在式II的一个实施方案中，R4是Cl。
在式II的一个实施方案中，R5是H。
在式II的一个实施方案中，R5是F。
在式II的一个实施方案中，R5是Cl。
在式II的一个实施方案中，R5是甲基。
在式II的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基。在式II的一个实施方案中，R6是乙基、丙基、2-甲基丙-1-基或1-甲基丙-1-基。
在式II的一个实施方案中，R6是C1-C6氟烷基。在式II的一个实施方案中，R6是3-氟丙-1-基。
在式II的一个实施方案中，R6是(Cyc1)C1-C6烷基-。在式II的一个实施方案中，R6是环丙基甲基。
在式II的一个实施方案中，R6是(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-。在式II的一个实施方案中，R6是(2-甲氧基)乙基。
在式II的一个实施方案中，R6是Ar2。在式II的一个实施方案中，R6是任选地经1-3个卤素取代的苯基。在式II的一个实施方案中，R6是任选地经1-3个氟取代的苯基。在式II的一个实施方案中，R6是任选地经一或二个氟取代的苯基。在式II的一个实施方案中，R6是苯基或2,5-二氟苯基。
在式II的一个实施方案中，R6是RaRbN-。
在式II的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb独立地是C1-C6烷基。在式II的一个实施方案中，R6是N-甲基-N-乙基氨基-。
在式II的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5-6元饱和单环杂环。在式II的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5元饱和单环杂环。在式II的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个氟取代的5元饱和单环杂环。在式II的一个实施方案中，R6是RaRbN-，其中Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经氟取代的5元饱和单环杂环。在式II的一个实施方案中，R6是3-氟吡咯烷基。
在式II的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-或Ar2。
任何前述式II的实施方案可彼此组合。
在一个实施方案中，式II的化合物包括式II-A的化合物：
Figure BDA0003435352430000691
及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中：
L是NH、或O或S；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、Ar1、Ar1CH2-、或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基；
R3是F或Cl；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的苯基；以及
Ra和Rb独立地是C1-C6烷基，或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经1-2个卤素取代的5-6元饱和单环杂环；
其中：
当L是NH，X1是CH，且R3是F时，则R4是F或H，R5是H、Cl或甲基，且R6是C1-C6烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、Ar2或RaRbN-；
当L1是NH，X1是CH，R3是Cl，R4是F，且R5是F时，则R6是C1-C6烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、Ar2或RaRbN-；以及
当L1是NH，且X1是N时，则R3是Cl，R4是Cl，且R5是H。
在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82，分别具有以下结构：
Figure BDA0003435352430000711
Figure BDA0003435352430000721
Figure BDA0003435352430000731
Figure BDA0003435352430000741
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及
Figure BDA0003435352430000742
形式B无水物。
在一个实施方案中，实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80的化合物是以游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80的化合物是以酸盐形式。在一个实施方案中，实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80的化合物为三氟乙酸盐。
发现式II的化合物的特定子集，即式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，具有特别出乎意料的CNS穿透性。在一个实施方案中，式III的化合物具有特别出乎意料的脑穿透性。
在一个实施方案中，本文提供具有下式的式III的化合物：
Figure BDA0003435352430000751
及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中：
L是NH或O；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；
R2是甲基；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H或F；以及
R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
在式III的一个实施方案中，L是NH。
在式III的一个实施方案中，L是O。
在式III的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。在式III的一个实施方案中，R1是甲基。
在式III的一个实施方案中，R1是C1-C6氘代烷基。在式III的一个实施方案中，R1是-CD3。
在式III的一个实施方案中，R3是F。
在式III的一个实施方案中，R3是Cl。
在式III的一个实施方案中，R4是H。
在式III的一个实施方案中，R4是F。
在式III的一个实施方案中，R5是H。
在式III的一个实施方案中，R5是F。
在式III的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基。在式III的一个实施方案中，R6是乙基。在式III的一个实施方案中，R6是丙基。
在式III的一个实施方案中，R6是C1-C6氟烷基。在式III的一个实施方案中，R6是3-氟丙基。
任何前述式III的实施方案可彼此组合。
在一个实施方案中，式III的化合物包括实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物，分别具有以下结构：
Figure BDA0003435352430000761
Figure BDA0003435352430000771
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及
Figure BDA0003435352430000772
形式B无水物。
在一个实施方案中，实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物是以游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物是以酸盐形式。在一个实施方案中，实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物为三氟乙酸盐。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。
在一个实施方案中，式III的化合物包括具有下式的式III-A的化合物：
Figure BDA0003435352430000781
及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中：
L是NH或O；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；
R2是甲基；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H或F；以及
R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
其中，当R3是F，且R4是F时，则R5是H，且R6是C1-C6烷基，以及
当R3是Cl，R4是F，且R5是F时，则R6是C1-C6烷基。
因此，本文所述的式II或式III的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物也可用于治疗CNS的BRAF相关的肿瘤。例如，治疗患有BRAF相关的肿瘤的受试者可包括向该受试者施用(例如口服施用)式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌具有BRAF V600突变。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌具有BRAF V600E和/或V600K和/或V600D和/或V600R突变。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌具有BRAF V600E突变。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌具有BRAFV600K突变。在一些实施方案中，先前已经用一种或多种其他抗癌疗法，例如抗癌剂、手术和/或放射疗法治疗受试者，例如，如下文所述。在一些实施方案中，用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与一种或多种其他抗癌疗法，例如抗癌剂、手术和/或放射疗法组合治疗受试者，例如，如下文所述。在一些实施方案中，在施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物后，用一种或多种抗癌疗法，例如抗癌剂、手术和/或放射疗法治疗受试者，例如，如下文所述。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，该肿瘤是BRAF相关的CNS肿瘤，且该方法包括施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是CNS肿瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS肿瘤是恶性CNS肿瘤(CNS癌)。在一些实施方案中，恶性CNS肿瘤是转移性CNS癌。在一些实施方案中，转移性CNS癌选自转移性黑色素瘤、转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌、转移性甲状腺癌、和转移性卵巢癌。在一些实施方案中，转移性CNS癌是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，转移性CNS癌是结直肠癌。在一些实施方案中，转移性CNS癌是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，转移性CNS癌是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，转移性CNS癌是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS肿瘤是LMD。在一些实施方案中，LMD是颅内的。在一些实施方案中，LMD是颅外的。在一些实施方案中，LMD是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，LMD选自转移性黑色素瘤、转移性结直肠癌、和转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，LMD是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，LMD是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，原发性脑肿瘤是2级神经胶质瘤。在一些实施方案中，原发性脑肿瘤是3级神经胶质瘤。在一些实施方案中，原发性脑肿瘤是4级神经胶质瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS肿瘤是良性肿瘤。在一些实施方案中，良性CNS肿瘤是乳头状颅咽管瘤、脑脊膜瘤(包括横纹肌样脑脊膜瘤)、非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤、或胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)。在一些实施方案中，该化合物是式III的化合物。在一些实施方案中，该化合物是式III的化合物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。
确定化合物是否可能适合用于治疗CNS癌的能力可通过，例如通过下述来确定：鉴定该化合物是否为外排转运体的底物和/或测量细胞渗透率和/或测量游离血对游离血浆的比值，如本文所述。
在一些实施方案中，式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，展现高细胞渗透率。用于确定式II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的渗透率的方法可以根据实施例B中所述的测定确定，且式I、II和III的化合物的渗透系数提供在表B1中。
某些式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，即，式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，展现低外排。评估式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是否为外排转运体P-糖蛋白(P-gp或多药耐药1(MDR1)蛋白)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物的体外方法在实施例B中描述，且式II的化合物的外流比提供在表B3中。在一个实施方案中，当在表达P-gp的细胞中测试时，式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、或式III及其药学上可接受的盐和溶剂合物，具有外流比≤3.0。在一个实施方案中，当在表达P-gp的细胞中测试时具有外流比≤3.0的式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86。在一个实施方案中，式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、或式III及其药学上可接受的盐和溶剂合物，当在表达P-gp的细胞中测试时，具有外流比≤3.0，以及当在表达BCRP的细胞中测试时，具有外流比≤4.5。在一个实施方案中，当在表达P-gp的细胞中测试时具有外流比≤3.0以及当在表达BCRP的细胞中测试时具有外流比≤3.0的式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、或式III及其药学上可接受的盐和溶剂合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86。
在一些实施方案中，式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、或式III及其药学上可接受的盐和溶剂合物，展现中至高脑(未结合)/血浆(未结合)比值(即，中至高游离脑/血浆比值)。式II的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物穿透受试者(例如，人类)的BBB的能力可以在合适的动物模型(例如，啮齿动物，诸如小鼠)中确定。例如，某些式III的化合物穿透小鼠BBB的能力是通过评估小鼠中未结合脑对未结合血浆浓度(游离B/P)比值来确定，例如如实施例C中所述，且游离脑对游离血浆比值提供在表C2中。大于0.3的游离脑对游离血浆比值是显著程度的自由CNS穿透的证据。
因此，在一些实施方案中，本发明的方法包括用于在有此需要的受试者中治疗BRAF相关的CNS癌的方法。在一个实施方案中，该方法包括施用如本文所述的式III的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、或其药物组合物，以致至少一部分式III的化合物穿透BBB，如在合适的动物模型中所证明。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.3。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.35。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.4。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.45。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.5。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.55。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.6。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.65。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.7。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.75。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.8。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.85。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.9。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约0.95。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.0。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.0。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.1。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.2。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.3。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.4。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.5。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.6。在一些实施方案中，在向受试者施用(例如口服或静脉内施用)后，总药物的脑/血浆比值为至少大约1.7。要注意的是，化合物穿透BBB的百分比是基于脑中相对于血浆中的在给定时间段内浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)计算的。因此，百分比表示浓度比率。也就是说，如果化合物的(AUC0-24h)在脑中为20ng/mL，在血浆中为80ng/mL，则该化合物穿透BBB的百分比为20％(脑中的20ng/mL除以总浓度(20ng/mL+80ng/mL))(即，脑对血浆比值为0.20)。在一些实施方案中，百分比是基于从t＝0(给药时点)到最后可量化的浓度点的时间段内浓度-时间曲线下的面积，即(AUC0-last)来计算。
已在恶性黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、和卵巢癌及其转移性肿瘤，以及原发性脑肿瘤中鉴定了BRAF基因的突变(Davies H.,等人,Nature417(6892):949-954,2002)。例如，BRAF突变已在许多转移性CNS肿瘤中观察到，包括黑色素瘤脑转移(Flaherty KT,等人,Nat Rev Cancer(2012)12(5):349-61)、结直肠癌的脑转移和非小细胞肺癌(Berghoff,AS,Preusser M.,Curr Opin Neurol(2014)27(6):689-696)、乳头状甲状腺癌(Kim,WW等人,J Otolaryngol Head Neck Surg.2018；47:4,1-6)、和卵巢癌(Grisham RN.,等人,Cancer.2013；119:548-554)的脑转移。
在小儿和成人种群中，BRAF突变也已在恶性原发性脑肿瘤中观察到，包括IV级神经胶质瘤，例如神经母细胞瘤和神经胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤(高级别肿瘤)和WHO III级间变性神经节神经胶质瘤(Berghoff,AS,Preusser M.,Curr Opin Neurol(2014)27(6):689-696)；Schindler等人(Acta Neuropathol 121(3):397-405,2011)；Behling等人(Diagn Pathol 11(1):55,2016))。
在小儿和成人种群中，BRAF突变也已在良性原发性脑肿瘤中观察到，例如在WHOII级星形细胞瘤、WHO II级多形性黄色瘤型星形细胞瘤(PXA)、具有间变性的多形性黄色瘤型星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤(PA)、乳头状颅咽管瘤、神经节神经胶质瘤、星形母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤、横纹肌样脑脊膜瘤(Berghoff,AS,Preusser M.,Curr Opin Neurol(2014)27(6):689-696；Schindler等人(Acta Neuropathol 121(3):397-405,2011)；Behling等人(Diagn Pathol 11(1):55,2016)；(Behling等人,Diagn Pathol 11(1):55,2016；Brastianos等人,Nat Genet 46(2):161-165,2014；Dougherty等人,Neuro Oncol 12(7):621-630,2010；Lehman等人,NeuroOncol 19(1):31-42,2017；Mordechai等人,Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211,2015；Myung等人,Transl Oncol 5(6):430-436,2012；Schindler等人,Acta Neuropathol121(3):397-405,2011))。
BRAF突变也已在复发神经母细胞瘤中检测到(Eleveld,TF,等人,Nat Genet 47(8):864-871,2015)。神经母细胞瘤是周围神经系统的小儿肿瘤。大多数神经母细胞瘤受试者具有最初对化学疗法有响应的肿瘤，但是很大一部分受试者将经历疗法抗性的复发。
因此，本文也提供用于治疗被诊断患有或被鉴定为具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文公开的任何例示性BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在一些实施方案中，该受试者通过使用经监管机构批准的(例如FDA批准的)用于鉴定该受试者中或来自该受试者的活检样品中的BRAF突变的测试或测定，或通过执行本文所述测定的任何非限制性实例已被鉴定或已被诊断为具有BRAF相关的肿瘤。在一些实施方案中，测试或测定是以试剂盒提供。例如，BRAF相关的肿瘤可以是包括一种或多种BRAF突变(例如，V600E和/或V600K)的癌症。在一些实施方案中，式I的化合物选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供用于治疗有此需要的受试者的肿瘤的方法，该方法包含：(a)在该受试者中检测到BRAF相关的肿瘤；以及(b)向该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，肿瘤是良性BRAF相关的肿瘤。在这些方法的一些实施方案中，肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤。在这些方法的一些实施方案中，肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何恶性BRAF相关的肿瘤)，且该方法进一步包括向该受试者施用一种或多种额外的抗癌疗法，例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或抗癌剂。在这些方法的一些实施方案中，肿瘤是良性BRAF相关的肿瘤(例如，良性BRAF相关的CNS肿瘤)，且该方法进一步包括向该受试者施用一种或多种额外的抗癌疗法，例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或抗癌剂。在一些实施方案中，该受试者通过使用经监管机构批准的(例如FDA批准的)用于鉴定该受试者中或来自该受试者的活检样品(例如，组织或液体活检)中的BRAF突变的测试或测定，或通过执行本文所述测定的任何非限制性实例经确定具有BRAF相关的肿瘤。在一些实施方案中，测试或测定是以试剂盒提供。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，该化合物是式III的化合物。在一些实施方案中，该化合物是式III的化合物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供治疗具有BRAF相关的肿瘤的受试者的方法，该方法包括在获自该受试者的样品上执行测定以确定该受试者具有含有BRAF突变的肿瘤，并向该经确定带有BRAF突变的受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)，且该方法进一步包括向该受试者施用一种或多种其他抗癌疗法，例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗。在这些方法的一些实施方案中，受试者先前用另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗)来治疗。在一些实施方案中，受试者是被怀疑具有BRAF相关的肿瘤的受试者、表现出具有BRAF相关的肿瘤的一种或多种症状的受试者、或具有增加的发展为BRAF相关的肿瘤的风险的受试者。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学、或裂解FISH分析(break apart FISH analysis)。在一些实施方案中，测定是经监管机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在一些实施方案中，活检是组织活检。在一些实施方案中，癌症是CNS癌，且活检是液体活检(例如，CSF)。在一些实施方案中，癌症是CNS癌，且活检是组织活检(例如传统手术或立体定向针穿刺活检(例如通过CT或MRI扫描引导的立体定向针穿刺活检)期间获得的肿瘤样品)。本文描述了可在这些方法中使用的额外的非限制性测定。额外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物，其用于在被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者中治疗BRAF相关的肿瘤，该受试者是通过在获自该受试者的样品上执行测定(例如体外测定)以确定该受试者带有BRAF突变的步骤而被鉴定或被诊断，其中BRAF突变的存在鉴定出该受试者具有BRAF相关的肿瘤。也提式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物用于制造用于在被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者中治疗BRAF相关的肿瘤的药剂的用途，该受试者是通过在获自该受试者的样品上执行测定以确定该受试者是否具有鉴定出该受试者具有BRAF相关的肿瘤的BRAF突变的步骤而被鉴定或被诊断。本文描述的任何方法或用途的一些实施方案进一步包括，在该受试者的临床记录(例如计算机可读介质)中记录该受试者通过执行该测定经确定带有BRAF突变，应被施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学、或裂解FISH分析。在一些实施方案中，测定是经监管机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其用于在有此需要的受试者中或在被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者中治疗BRAF相关的肿瘤。也提供式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物用于制造用于在被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者中治疗BRAF相关的肿瘤的药剂的用途。在一些实施方案中，受试者通过使用经监管机构批准的(例如FDA批准的)用于鉴定受试者中或来自该受试者的活检样品中的BRAF突变的试剂盒被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含使用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含使用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含使用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含使用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，该受试者已被鉴定或已被诊断为具有含有BRAF突变的肿瘤。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，该受试者具有对BRAF突变为阳性的肿瘤。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，该受试者可以是具有对BRAF突变为阳性的肿瘤的受试者。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，该受试者可以是其肿瘤带有BRAF突变的受试者。在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，该受试者被怀疑具有BRAF相关的肿瘤。在一些实施方案中，本文提供用于治疗需要这种治疗的受试者的BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含a)检测BRAF突变；以及(b)施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF突变是使用经监管机构批准的，例如FDA批准的测定或试剂盒确定的。在一些实施方案中，BRAF突变是BRAF V600E或BRAF V600K。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，受试者具有指示该受试者具有含有一种或多种BRAF突变的肿瘤的临床记录。在一些实施方案中，临床记录指示该受试者应该用本文提供的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或组合物中的一种或多种治疗。在一些实施方案中，BRAF突变是使用经监管机构批准的，例如FDA批准的测定或试剂盒确定的。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供包括向具有指示该受试者带有BRAF突变的临床记录的受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的治疗受试者的方法。也提供式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物用于制造用于在具有指示该受试者带有BRAF突变的临床记录的受试者中治疗BRAF相关的肿瘤的药剂的用途。这些方法和用途的一些实施方案可以进一步包括：在获自该受试者的样品上执行测定(例如体外测定)以确定该受试者是否带有BRAF突变，以及在受试者的临床档案(例如计算机可读介质)中记录该受试者已被鉴定为带有BRAF突变的信息的步骤。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学、或裂解FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是经监管机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
本文也提供治疗受试者的方法。在一些实施方案中，该方法包括在获自该受试者的样品上执行测定以确定该受试者是否带有BRAF突变。在一些这样的实施方案中，该方法也包括向经确定带有BRAF突变的受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，该方法包括经由在获自该受试者的样品上执行的测定确定受试者带有BRAF突变。在这样的实施方案中，该方法也包括向受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。这些方法的一些实施方案进一步包括向受试者施用另一抗癌疗法。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供为被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者选择治疗的方法(例如，体外方法)。一些实施方案可以进一步包括向被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者施用所选择的治疗。例如，所选择的治疗可以包括施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。一些实施方案可以进一步包括：在获自该受试者的样品上执行测定以确定该受试者带有BRAF突变，并鉴定和诊断该经确定带有BRAF突变的受试者为具有BRAF相关的肿瘤的步骤。在一些实施方案中，受试者通过使用经监管机构批准的(例如FDA批准的)用于鉴定受试者中或来自该受试者的活检样品中的BRAF突变的试剂盒已被鉴定或已被诊断为具有BRAF相关的肿瘤。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学、或裂解FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是经监管机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
本文也提供为受试者选择治疗的方法，其中该方法包括：在获自该受试者的样品上执行测定以确定该受试者是否带有BRAF突变，并鉴定或诊断该经确定带有BRAF突变的受试者为具有BRAF相关的肿瘤的步骤。一些实施方案进一步包括向被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者施用所选择的治疗。例如，所选择的治疗可以包括向被鉴定或被诊断为具有BRAF相关的肿瘤的受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学、或裂解FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是经监管机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
也提供选择受试者用于治疗的方法，其中该方法包括选择、鉴定、或诊断具有BRAF相关的肿瘤的受试者，且选择受试者用于治疗，所述治疗包括施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，鉴定或诊断受试者为具有BRAF相关的肿瘤可以包括：在获自该受试者的样品上执行测定以确定该受试者带有BRAF突变，并鉴定或诊断该经确定带有BRAF突变的受试者为具有BRAF相关的肿瘤的步骤。在一些实施方案中，选择受试者用于治疗的方法可以用来作为临床研究的一部分，其包括施用BRAF相关的肿瘤的各种治疗。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学、或裂解FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是经监管机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例1或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例4或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例7或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例9或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例10或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例23或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例55或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例63或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例67或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物是实施例82。在一些实施方案中，受试者是成人受试者。在一些实施方案中，受试者是小儿受试者。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，使用来自受试者的样品的用以确定受试者是否带有BRAF突变的测定可以包括，例如下一代测序、免疫组织化学、荧光显微镜、裂解FISH分析、DNA印迹法、蛋白质印迹法、FACS分析、RNA印迹法、和基于PCR的扩增(例如RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域众所周知的，测定通常例如用至少一种经标记核酸探针或至少一种经标记抗体或其抗原结合片段执行。测定可以利用本领域已知用于检测BRAF突变的其他检测方法。在一些实施方案中，样品是来自受试者的生物样品或活检样品(例如，石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，受试者是被怀疑具有BRAF相关的肿瘤的受试者、具有BRAF相关的肿瘤的一种或多种症状的受试者、和/或具有增加的发展为BRAF相关的肿瘤的风险的受试者。
在一些实施方案中，活检是肿瘤活检(例如传统手术或立体定向针穿刺活检，例如通过CT或MRI扫描引导的立体定向针穿刺活检，期间获得的肿瘤样品)。组织活检方法可以用来检测总肿瘤负荷和/或BRAF突变。
在一些实施方案中，BRAF突变可以使用液体活检(不同地称为液体活检或液相活检)来鉴定。参见，例如Karachialiou等人,"Real-time liquid biopsies become areality in cancer treatment",Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活检方法可以用来检测总肿瘤负荷和/或BRAF突变。液体活检可以在相对简单地(例如，经由简单的抽血)获自受试者的生物样品上执行，并且与用于检测肿瘤负荷和/或BRAF突变的传统方法相比，其侵入性一般较小。在一些实施方案中，与传统方法相比，液体活检可以用来检测在更早的阶段的BRAF突变的存在。在一些实施方案中，待用于液体活检的生物样品可以包括CSF、血液、血浆、尿液、唾液、痰、支气管-肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊肿液、粪便、腹水、及其组合。在一些实施方案中，液体活检可以用来检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活检可以用来检测无细胞DNA(cell-free DNA)。在一些实施方案中，使用液体活检检测到的无细胞DNA是衍生自肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如使用敏感的检测技术，诸如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR、或微阵列分析)可以用来鉴定BRAF突变。
在一些实施方案中，使用液体活检法所鉴定的BRAF突变也存在于受试者中存在的癌细胞中(例如，肿瘤中)。在一些实施方案中，BRAF突变类型中的任一种可以使用液体活检来检测。在一些实施方案中，经由液体活检所鉴定的遗传突变可以用来鉴定受试者为特定治疗的候选者。例如，在受试者中检测到BRAF突变可以指示该受试者将对包括施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的治疗有响应。
"肿瘤负荷"也称为"肿瘤负载"，是指分布遍及身体的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指遍及身体(包括淋巴结和骨髓)的癌细胞的总数或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可以通过本领域已知的各种方法来测定，诸如例如通过测量肿瘤的尺寸，当从受试者移除后(例如使用卡尺)，或当肿瘤还在体内时(使用成像技术，例如磁共振成像(MRI)扫描、计算机断层摄影(CT)、多探测器CT(MDCT)、正电子发射断层摄影(PET)、X射线、超声波、或骨扫描)。
术语"肿瘤大小"是指可以测量为肿瘤的长度和宽度的肿瘤的总大小。肿瘤大小可以通过本领域已知的各种方法来确定，诸如例如通过测量肿瘤的尺寸，当从受试者移除后(例如使用卡尺)，或当肿瘤还在体内时(使用成像技术，例如MRI扫描、骨扫描、超声波、或CT)。
液体活检可以在诊断过程、监测过程、和/或治疗过程期间多次执行，以确定一种或多种临床相关的参数，包括但不限于在向受试者施用治疗后的疾病进展或治疗效力。例如，在诊断过程、监测过程、和/或治疗过程期间，第一液体活检可以在第一时间点执行，而第二液体活检可以在第二时间点执行。在一些实施方案中，第一时间点可以是在诊断受试者患有疾病之前的时间点(例如，当受试者健康时)，而第二时间点可以是受试者已经发展出疾病之后的时间点(例如，第二时间点可以用来诊断受试者患有疾病)。在一些实施方案中，第一时间点可以是在诊断受试者患有疾病之前的时间点(例如，当受试者健康时)，之后监测受试者，而第二时间点可以是在监测受试者之后的时间点。在一些实施方案中，第一时间点可以是在诊断受试者患有疾病之后的时间点，之后向该受试者施用治疗，而第二时间点可以是在施用治疗之后的时间点；在这样的情况下，第二时间点可以用来评估治疗的效力(例如，如果在第一时间点检测到的基因突变在丰度上被减少或是无法检测到的)。在一些实施方案中，待向受试者施用的治疗可以包括式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
在一个实施方案中，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，可单独使用或与一种或多种不同形式的治疗组合使用以治疗患有恶性肿瘤的受试者。例如，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物也可以与一种或多种额外的抗癌疗法(例如手术、放射疗法、和/或通过相同或不同的作用机制起作用的抗癌剂)组合使用。在一个实施方案中，与用式I、式II或式III的化合物，或药学上可接受的盐或溶剂合物作为单一疗法治疗相同受试者或相似受试者相比，用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与一种或多种额外的疗法(例如手术、放射疗法、和/或抗癌剂)组合治疗具有BRAF相关的恶性肿瘤的受试者可以具有增加的治疗性效力。
因此，在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文描述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包括：向该受试者施用(i)治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为单一疗法，或(ii)治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与一种或多种额外的抗癌疗法组合。在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文描述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用第二抗癌疗法。在一个实施方案中，第二抗癌疗法是第二抗癌剂。
本文也提供式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其用于与额外的抗癌疗法组合。本文也提供额外的抗癌疗法，其用于与式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合。
本文也提供式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其用于通过与额外的抗癌疗法共同施用来治疗BRAF相关的肿瘤。本文也提供额外的抗癌疗法，其用于通过与式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物共同施用来治疗BRAF相关的肿瘤。
在一些实施方案中，在施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之前，受试者被施用除式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的一种或多种抗癌疗法。在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自手术、和/或放射疗法、和/或通过相同或不同的作用机制起作用的抗癌剂。例如，在一些实施方案中，在施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之前，有此需要的受试者可能经历肿瘤的至少部分切除。在一些实施方案中，通过肿瘤的至少部分切除的治疗减少了肿瘤的大小(例如，肿瘤负荷)，这是在施用一个或多个剂量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之前发生的。在一些实施方案中，在施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之前，有此需要的受试者可能经历放射疗法。在一些实施方案中，在施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之前，有此需要的受试者可能经历用除式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的一种或多种抗癌剂的治疗。在一些实施方案中，受试者具有对先前疗法为难治或不耐受的癌症。
因此，在一些实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤的受试者的方法，该方法包括：(i)在一时间段期间向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法；以及(ii)在(i)之后，施用(a)式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物作为单一疗法，或(b)式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，与一种或多种额外的抗癌疗法组合。
在一些实施方案中，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物可以在施用一种或多种抗癌疗法(例如手术、放射疗法、和/或通过相同或不同的作用机制起作用的抗癌剂)之前施用，以治疗具有肿瘤的受试者。例如，在一些实施方案中，在施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之后，有此需要的受试者可能经历肿瘤的至少部分切除。在一些实施方案中，在施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物之后，有此需要的受试者可能经历放射疗法。在一些实施方案中，在施用除式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的一种或多种抗癌剂之前，有此需要的受试者可能经历用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的治疗。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
因此，在一些实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤的受试者的方法，该方法包括：(i)在一时间段期间施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物；以及(ii)接在所述时间段后施用一种或多种抗癌疗法。例如，有此需要的受试者可以被施用一个或多个剂量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段然后经历肿瘤的至少部分切除。在一些实施方案中，在肿瘤的至少部分切除之前，用一个或多个剂量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的治疗减少了肿瘤的大小(例如，肿瘤负荷)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在任何上述方法的一些实施方案中，额外的抗癌疗法是手术、放射疗法、和/或通过相同或不同的作用机制起作用的抗癌剂。
根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的额外抗癌剂的非限制性实例包括除式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的额外激酶抑制剂，包括MEK抑制剂、BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物以外的BRAF抑制剂)、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、SHP2抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、以及包括免疫疗法的免疫靶向剂。
在一个实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是靶向治疗剂。如本文所用，"靶向治疗剂"包括，指通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定靶向分子而非简单地干扰所有快速分裂的细胞(例如，使用传统的细胞毒性化学疗法)来阻断癌细胞生长的分子，且包括但不限于，受体酪氨酸激酶靶向治疗剂、信号转导途径抑制剂(例如Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂("PI3K抑制剂"))、和细胞凋亡途径的调节剂。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂的非限制性实例包括比美替尼、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹马司替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)。MEK抑制剂的额外实例包括公开在WO 03/077914、WO 2005/023759、WO 2005/051301、US 7,517,994、US7,732,616、WO 2005/051906、WO 2005/051302、WO 2005/051300、和WO 2007/044084中的化合物。在一些实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是除式I、式II或式III的化合物以外的另一BRAF抑制剂。其它BRAF抑制剂的非限制性实例包括康奈非尼(encorafenib)、达拉菲尼和维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)。BRAF抑制剂的额外实例是本领域已知的。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的非限制性实例包括西妥昔单抗
Figure BDA0003435352430001111
帕尼单抗
Figure BDA0003435352430001112
奥西替尼(迈瑞替尼(merelectinib)，
Figure BDA0003435352430001113
)、厄洛替尼
Figure BDA0003435352430001114
吉非替尼
Figure BDA0003435352430001115
耐昔妥珠单抗(PortrazzaTM)、来那替尼
Figure BDA0003435352430001116
拉帕替尼
Figure BDA0003435352430001117
凡德他尼
Figure BDA0003435352430001118
布加替尼
Figure BDA0003435352430001119
和在PCT公开号WO 2019/071351和WO 2017/117680中公开的EGFR抑制剂，其二者均通过引用以其整体并入本文。EGFR抑制剂的额外实例是本领域已知的。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是HER2和/或HER3抑制剂。HER2和/或HER3抑制剂的非限制性实例包括拉帕替尼(lapatinib)、卡奈替尼(canertinib)、(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺(CP-724714)、萨皮替尼(sapitinib)、7-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-N-羟基-庚酰胺(CUDC-101)、木利替尼(mubritinib)、6-[4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788)、伊贝替尼(irbinitinib)(妥卡替尼(tucatinib))、波奇替尼(poziotinib)、N-[4-[1-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-4-氨基-3-吡唑并[3,4-d]嘧啶基]-2-甲氧基苯基]-1-甲基-2-吲哚甲酰胺(KIN001-111)、7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(KIN001-051)、6,7-二甲氧基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(KIN001-30)、达沙替尼(dasatinib)、和博舒替尼(bosutinib)。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是SHP2抑制剂。SHP2抑制剂的非限制性实例包括6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(SHP099)、[3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲醇(RMC-4550)RMC-4630、TNO155、和公开在WO 2015/107493、WO 2015/107494、WO 2015/107495、WO 2019/075265、PCT/US2019/056786和PCT/IB2020/053019中的化合物。
在一些实施方案中，式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与MEK抑制剂和SHP2抑制剂(例如，本文公开的MEK抑制剂和SHP2抑制剂中的任何一种)组合施用。在一些实施方案中，式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与为比美替尼的MEK抑制剂和SHP2抑制剂(例如，本文公开的SHP2抑制剂)组合施用。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是Axl抑制剂。Axl抑制剂的非限制性例子包括贝姆替尼(bemcentinib)、YW327.6S2(单克隆抗体)、GL2I.T(诱饵受体)、2-(5-氯-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(TP-0903)、3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈(SGI-7079)、吉瑞替尼(gilteritinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、福替尼(foretinib)、安姆伐替尼(amuvatinib)、格列替尼(glesatinib)、N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS777607)、梅沙替尼(merestinib)、(Z)-3-((3-((4-(吗啉代甲基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)噻唑烷-2,4-二酮(S49076)、和公开在WO 2020/047184中的化合物。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是SOS1抑制剂。SOS1抑制剂的非限制性实例包括公开在PCT公开案号WO 2018/115380中的那些，其通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是PI3K抑制剂。非限制性实例包括布巴利昔布(buparlisib)(BKM120)、阿培利司(alpelisib)(BYL719)、沙莫来昔布(samotolisib)(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-色烯-6-甲酰胺(AZD8186)、替尼昔布(tenalisib)(RP6530)、盐酸沃托昔布(voxtalisib hydrochloride)(SAR-245409)、吉达列西(gedatolisib)(PF-05212384)、帕努昔布(panulisib)(P-7170)、他塞利布(taselisib)(GDC-0032)、反式-2-氨基-8-[4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜维利昔布(duvelisib)(ABBV-954)、乙酸N2-[4-氧代-4-[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁酰基]-L-精氨酰基-甘氨酰基-L-天冬氨酰基-L-丝氨酸(SF-1126)、哌替昔布(pictilisib)(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-6-(吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(GSK2636771)、艾代拉里斯(idelalisib)(GS-1101)、甲苯磺酸厄布利塞(umbralisib tosylate)(TGR-1202)、哌替昔布(pictilisib)(GDC-0941)、盐酸考潘利昔布(copanlisib hydrochloride)(BAY 84-1236)、达托里昔布(dactolisib)(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羟基丙烷-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(吗啉-4-基)-8,9-二氢-6H-[1,4]噁嗪并[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)依维莫司、雷帕霉素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、西罗莫司(sirolimus)、和替西罗莫司(temsirolimus)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是免疫疗法。术语"免疫疗法"是指调节免疫系统的试剂。在一些实施方案中，免疫疗法可以增加免疫系统调节物的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以降低免疫系统调节物的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以募集(recruit)和/或增强免疫细胞的活性。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是抗体疗法(例如，单克隆抗体；偶联的抗体(conjugated antibody))。在一些实施方案中，该抗体疗法是贝伐单抗(MvastiTM、
Figure BDA0003435352430001141
)、曲妥珠单抗
Figure BDA0003435352430001142
阿维鲁单抗
Figure BDA0003435352430001143
利妥昔单抗(MabTheraTM、
Figure BDA0003435352430001144
)、依决洛单抗(edrecolomab)(Panorex)、达雷妥尤单抗(daratumuab)
Figure BDA0003435352430001145
奥拉单抗(olaratumab)(LartruvoTM)、奥法木单抗(ofatumumab)
Figure BDA0003435352430001146
阿仑组单抗
Figure BDA0003435352430001147
西妥昔单抗
Figure BDA0003435352430001148
奥戈伏单抗(oregovomab)、派姆单抗(pembrolizumab)
Figure BDA0003435352430001149
地努妥昔单抗(dinutiximab)
Figure BDA00034353524300011410
阿托珠单抗(obinutuzumab)
Figure BDA00034353524300011411
曲美木单抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫芦单抗(ramucirumab)
Figure BDA00034353524300011412
乌妥昔单抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼单抗
Figure BDA00034353524300011413
埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(EmplicitiTM)、耐昔妥珠单抗(PortrazzaTM)、西妥珠单抗(cirmtuzumab)(UC-961)、替伊莫单抗(ibritumomab)
Figure BDA00034353524300011414
伊沙妥昔单抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、非苏木单抗(fresolimumab)(GC1008)、利罗美单抗(lirilumab)(INN)、莫加木珠单抗(mogamulizumab)
Figure BDA00034353524300011415
非拉妥组单抗(ficlatuzumab)(AV-299)、地诺单抗(denosumab)
Figure BDA00034353524300011416
加尼妥单抗(ganitumab)、乌瑞芦单抗(urelumab)、匹地立珠单抗(pidilizumab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、博纳吐单抗(blinatumomab)(AMG103；
Figure BDA00034353524300011417
)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是抗体-药物偶联物。在一些实施方案中，抗体-药物偶联物是吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(MylotargTM)、奥英妥珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)
Figure BDA0003435352430001151
维布妥昔单抗维多丁(brentuximab vedotin)
Figure BDA0003435352430001152
ado-曲妥珠单抗-美坦新(ado-trastuzumabemtansine)(TDM-1；
Figure BDA0003435352430001153
)、米维妥昔单抗萨罗坦新(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或雷星-阿奈妥单抗(anetumab ravtansine)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法包括毒素。在一些实施方案中，免疫疗法是地尼白介素-diftitox(denileukin diftitox)
Figure BDA0003435352430001154
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是细胞因子疗法。在一些实施方案中，细胞因子疗法是白介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)疗法、白介素12(IL-12)疗法、白介素15(IL-15)治疗、白介素7(IL-7)治疗或红细胞生成素α(EPO)疗法。在一些实施方案中，IL-2疗法是阿地白介素(aldesleukin)
Figure BDA0003435352430001155
在一些实施方案中，IFNα疗法是
Figure BDA0003435352430001156
在一些实施方案中，G-CSF疗法为非格司亭
Figure BDA0003435352430001157
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是伊匹单抗
Figure BDA0003435352430001158
或曲美木单抗(CP-675,206)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是派姆单抗
Figure BDA0003435352430001159
纳武单抗
Figure BDA00034353524300011510
和RN888。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(atezolizumab)
Figure BDA00034353524300011511
阿维鲁单抗
Figure BDA00034353524300011512
或度伐利尤单抗(durvalumab)(ImfinziTM)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是基于mRNA的免疫疗法。在一些实施方案中，基于mRNA的免疫疗法是CV9104(参见例如，Rausch等人(2014)Human VaccineImmunother 10(11):3146-52；and Kubler等人(2015)J.Immunother Cancer 3:26)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，溶瘤病毒疗法是他莫基因阿乐帕维(talimogene alherparepvec)(T-VEC；
Figure BDA0003435352430001161
)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，HPV疫苗是
Figure BDA0003435352430001162
或
Figure BDA0003435352430001163
在一些实施方案中，癌症疫苗是乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗是
Figure BDA0003435352430001164
或GI-13020
Figure BDA0003435352430001165
在一些实施方案中，癌症疫苗是
Figure BDA0003435352430001166
或
Figure BDA0003435352430001167
在一些实施方案中，该癌症疫苗为
Figure BDA0003435352430001168
Figure BDA0003435352430001169
GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、
Figure BDA00034353524300011610
Figure BDA00034353524300011611
CimaVax-EGF、拉普卢塞尔-T(lapuleucel-T)(APC8024；NeuvengeTM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、海括替潘勒斯曼-L(hepcortespenlisimut-L)(Hepko-V5)、
Figure BDA00034353524300011612
SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、
Figure BDA00034353524300011613
DPX-Survivac或viagenpumatucel-L(HS-110)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是肽疫苗。在一些实施方案中，肽疫苗为nelipepimut-S(E75)(NeuVaxTM)、IMA901、或SurVaxM(SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗是具有免疫原性的个人新抗原疫苗(参见例如，Ott等人(2017)Nature 547:217-221；Sahin等人(2017)Nature 547:222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗是RGSH4K、或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗是基于DNA的疫苗。在一些实施方案中，基于DNA的疫苗是乳球蛋白-A DNA(mammaglobin-A DNA)疫苗(参见例如，Kim等人(2016)OncoImmunology 5(2):e1069940)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的免疫疗法是细胞免疫疗法(例如，T细胞过继疗法(adoptive T-cell therapy)、树突细胞疗法、自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(APC8015；ProvengeTM；Plosker(2011)Drugs71(1):101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是一种CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法是替萨根格里塞(tisagenlecleucel)(KymriahTM)。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是细胞毒性化学治疗剂。细胞毒性化学治疗剂的非限制性实例包括三氧化二砷、博莱霉素、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨喋呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺、和长春新碱、及其组合，例如Nordic FLOX(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)、FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)、FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)或CAPEOX(卡培他滨和奥沙利铂)。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂是血管生成靶向疗法。血管生成靶向疗法的非限制性实例包括阿柏西普(aflibercept)和贝伐单抗。
在一些实施方案中，根据任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌剂包括凋亡途径的调节剂(例如奥巴克拉(obataclax))。
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌疗法是放射疗法。放射疗法的非限制性实例包括外部辐射束疗法(例如，使用千伏X射线或兆伏X射线的外部束疗法)或内部放射疗法。内部放射疗法(也称为近距疗法(brachytherapy))可以包括使用例如低剂量内部放射疗法或高剂量内部放射疗法。低剂量内部放射疗法包括，例如将小的放射性小丸(也称为种子)插入受试者的癌组织中或邻近癌组织。高剂量内部放射疗法包括，例如将细管(例如，导管)或植入物插入受试者的癌组织中或邻近癌组织，并使用放射机将高剂量的幅射递送至细管或植入物。在具有癌症受试者上进行放射疗法的方法是本领域已知的。在其中肿瘤是CNS肿瘤的实施方案中，放射疗法可以包括全脑放射疗法(WBRT)或立体定向放射手术(SRS)，诸如
Figure BDA0003435352430001181
Figure BDA0003435352430001182
或
Figure BDA0003435352430001183
在一些实施方案中，对任何上述方法，可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物组合使用的抗癌疗法是手术。手术的非限制性实例包括，例如开放手术或微创手术。手术可以包括，例如至少部分切除肿瘤、移除整个肿瘤、肿瘤的大块切除(debulking of a tumor)、或移除造成受试者疼痛或压力的肿瘤。在具有癌症受试者上进行开放手术和微创手术的方法是本领域已知的。
在一些实施方案中，额外的疗法包括以上列出的疗法或抗癌剂中的任何一种，其等是癌症的护理标准，其中该癌症带有BRAF突变。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文描述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用MEK抑制剂(例如，任何本文公开的MEK抑制剂)。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文描述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用BRAF抑制剂(例如，任何本文公开的BRAF抑制剂，包括式I、式II或式III的第二化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用EGFR抑制剂(例如，任何本文公开的EGFR抑制剂)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，肿瘤是肺癌。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用HER2和/或HER3的抑制剂。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用Axl抑制剂(例如，任何本文公开的Axl抑制剂，包括式I的化合物和除式I的化合物以外的化合物)。在一个实施方案中，式I的化合物为选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用SOS1抑制剂(例如，任何本文公开的SOS1抑制剂)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用信号转导抑制剂(例如，任何本文公开的信号转导抑制剂)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用检查点抑制剂(例如，任何本文公开的检查点抑制剂)。在一个实施方案中，式I的化合物为选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用细胞凋亡途径的调节剂(例如，任何本文公开的细胞凋亡途径的调节剂)。在一个实施方案中，式I的化合物为选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用细胞毒性化学治疗剂(例如，任何本文公开的细胞毒性化学治疗剂)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用血管生成靶向疗法(例如，任何本文公开的血管生成靶向疗法)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，以及实施例82。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤(例如，本文所述的任何BRAF相关的肿瘤)的受试者的方法，该方法包含施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物一时间段，其中该受试者在所述时间段期间被施用免疫靶向剂(例如，任何本文公开的免疫靶向剂)。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
本文也提供用于治疗有此需要的受试者的BRAF相关的肿瘤的药物组合，该药物组合包含(a)式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，及(b)至少一种额外的抗癌剂(例如，任何本文所述或本领域已知的例示性额外的抗癌剂)，其中该式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与该至少一种额外的抗癌剂分开配制，用于同时、分开或依序用于该肿瘤的治疗，其中该式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量，与该额外的抗癌剂的量一起有效于治疗该肿瘤；(ii)此种组合用于制备用于治疗该肿瘤的药剂的用途；以及(iii)商业包装或产品，其包含此种组合作为用于同时、分开或依序使用的组合制剂；以及关于治疗有此需要的受试者的肿瘤的方法。
如本文所用，术语"药物组合"是指活性成分的非固定组合。术语"非固定组合"是指式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，以及至少一种额外的抗癌剂，被配制成分开的组合物或剂量，而使得它们可以同时或以可变的介入时间限制(intervening time limits)分开向有此需要的受试者施用，其中这种施用在受试者体内提供了有效水平的该二种或更多种化合物。这些也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种有效成分。类似地，当提及式I、式II或式III的化合物与另一抗癌剂组合使用时，术语"组合"是指非固定组合。
因此，本文也提供治疗BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的受试者施用用于治疗所述肿瘤的药物组合，其包含(a)式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，以及(b)额外的抗癌剂，用于同时、分开或依序用于该肿瘤的治疗，其中该式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的量，与该额外的抗癌剂的量一起有效于治疗该肿瘤。在一个实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性肿瘤，而额外的抗癌剂是抗癌剂，例如本文所述的任何抗癌剂。在一些实施方案中，该式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与该额外的抗癌剂作为分开的剂量同时施用。在一些实施方案中，该式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与该额外的抗癌剂作为分开的剂量以任何顺序依序施用，例如以联合治疗有效量的每日或间歇的剂量。额外的抗癌剂可与一个或多个剂量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物，作为相同或分开的剂型的一部分，根据本领域普通技术人员已知的标准药学实践，经由相同或不同的施用路径和/或相同或不同的施用时间表施用。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是恶性BRAF相关的肿瘤(即，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，BRAF相关的癌症是BRAF相关的CNS癌，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是BRAF相关的转移性癌症，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性黑色素瘤，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性结直肠癌，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的CNS癌是原发性脑肿瘤，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性CNS肿瘤，且该药物组合包含式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式I的化合物是选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86的化合物。在一个实施方案中，化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式II的化合物选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，受试者具有BRAF相关的肿瘤(例如，良性、恶性、或转移性肿瘤)，其中该受试者已经用先前疗法或标准疗法治疗(例如，用除式I、II或III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的一种或多种抗癌剂的治疗和/或放射疗法和/或手术)，其中所述BRAF相关的肿瘤已经变得对所述先前疗法难治或不耐受。在一些实施方案中，受试者具有没有标准疗法的BRAF相关的肿瘤(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一个实施方案中，方法包含施用式I的化合物，其选自实施例1-80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例81-86。在一个实施方案中，方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，方法包含施用式II的化合物，其选自实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82。在一个实施方案中，方法包含施用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，方法包含施用式III的化合物，其选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及实施例82。
因此，在一个实施方案中，本文提供治疗具有BRAF相关的肿瘤的受试者的方法，其中该受试者先前用一种或多种抗癌疗法(例如，抗癌剂、放射疗法和/或手术)治疗，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的式I、II或III的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
不同的BRAF-突变肿瘤不一定具有共同的BRAF抑制剂耐药性机制，而在原发性脑肿瘤中，存在有限的描述所涉及的耐药机制的研究。Yao,TW等人(Oncotarget 8(1):583-595,2017)和Ywo,Z.等人(Cancer Cell 28(3):370-383,2015)发现在BRAF抑制剂耐药性神经胶质瘤细胞系中表皮生长因子受体(EGFR)过度活化，而用EGFR抑制剂与BRAF抑制剂一起的治疗显示出对克服成人和小儿神经胶质瘤细胞的BRAF抑制剂耐药性有可喜的结果。对于甲状腺癌细胞，BRAF抑制剂的耐药性很大程度上是由于HER3信号传送所致，HER3信号传送是涉及在神经胶质瘤发生(gliomagenesis)中的常见分子途径；因此，将HER激酶抑制剂添加到用BRAF抑制剂的治疗中可能对脑肿瘤也有益(Montero-Conde等人,Cancer Discov 3(5):520-533,2013)。另外地，Yao,TW等人(Oncotarget 8(1):583-595,2017)发现使用Axl抑制剂抑制BRAF-V600E神经胶质瘤后，Axl对BRAF抑制剂耐药细胞的表达和活性增加。在同一研究中，停用BRAF抑制剂48小时后的对BRAF抑制剂耐药细胞的重新敏化表明：间歇使用BRAF抑制剂可能会降低BRAF抑制剂的耐药性(Yao等人(Oncotarget 8(1):583-595,2017))。WO 2013/070996(其以其整体并入本文)公开了治疗增殖性疾病(例如，癌症，例如黑色素瘤)的方法，其包括通过以间歇给药时间表施用康奈非尼来抑制对于用BRAF抑制剂康奈非尼治疗的耐药性。Ma,XH等人(J Clin Invest 124(3):1406-1417,2014)提出将内质网应激诱导的自噬作用的上调作为BRAF抑制剂耐药性的机制，以及Levy,JM等人(CancerDiscov 4(7):773-780,2014)显示在先前用维罗非尼治疗但已进展的患有脑干神经节神经胶质瘤受试者中添加自噬作用抑制剂氯喹后的临床和放射照相的改善。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自以下的BRAF抑制剂治疗：康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺、(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)。在一个实施方案中，受试者先前用选自以下的BRAF抑制剂治疗：康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或以式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的那些)和MEK抑制剂的治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；以及选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂；以及选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用康奈非尼以及比美替尼治疗。在一个实施方案中，受试者先前用达拉菲尼以及曲美替尼治疗。在一个实施方案中，受试者先前用维罗非尼以及考比替尼治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用一种或多种PI3K的抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自以下的一种或多种PI3K抑制剂治疗：布巴利昔布(BKM120)、阿培利司(BYL719)、沙莫来昔布(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-色烯-6-甲酰胺(AZD8186)、替尼昔布(RP6530)、盐酸沃托昔布(SAR-245409)、吉达列西(PF-05212384)、帕努昔布(P-7170)、他塞利布(GDC-0032)、反式-2-氨基-8-[4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜维利昔布(ABBV-954)、乙酸N2-[4-氧代-4-[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁酰基]-L-精氨酰基-甘氨酰基-L-天冬氨酰基-L-丝氨酸(SF-1126)、哌替昔布(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-6-(吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(GSK2636771)、艾代拉里斯(GS-1101)、甲苯磺酸厄布利塞(TGR-1202)、哌替昔布(GDC-0941)、盐酸考潘利昔布(BAY84-1236)、达托里昔布(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羟基丙烷-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(吗啉-4-基)-8,9-二氢-6H-[1,4]噁嗪并[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)、依维莫司、雷帕霉素、哌立福新、西罗莫司、和替西罗莫司。在一个实施方案中，受试者先前用布巴利昔布或阿培利司单独或组合治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用除式I、式II、式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂以及独立地选自伊匹单抗、纳武单抗和派姆单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的那些)、MEK抑制剂、以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂；以及独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性黑色素瘤(例如，BRAF突变的转移性黑色素瘤)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用一种或多种烷化剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自替莫唑胺、福莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀的一种或多种烷化剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用替莫唑胺治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性结直肠癌(例如，BRAF突变转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用除式I、式II、式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂、MEK抑制剂以及EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用康奈非尼、比美替尼以及西妥昔单抗治疗。在一个实施方案中，受试者先前用达拉菲尼、曲美替尼以及帕尼单抗治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用EGFR抑制剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂；以及选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用EGFR抑制剂以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂；以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用选自西妥昔单抗或帕尼单抗的EGFR抑制剂；以及诸如Nordic FLOX(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)的一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用EGFR抑制剂以及BRAF抑制剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂；以及选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂；以及选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用康奈非尼以及西妥昔单抗治疗。在一个实施方案中，受试者先前用维罗非尼以及帕尼单抗治疗。在一个实施方案中，受试者先前用达拉菲尼以及帕尼单抗治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用MEK抑制剂以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂；以及独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用为比美替尼的MEK抑制剂以及检查点抑制剂纳武单抗和伊匹单抗治疗。在一个实施方案中，受试者先前用MEK抑制剂比美替尼以及检查点抑制剂派姆单抗治疗。在一个实施方案中，受试者先前用MEK抑制剂比美替尼以及检查点抑制剂阿维鲁单抗治疗。在一个实施方案中，受试者先前用MEK抑制剂曲美替尼以及检查点抑制剂纳武单抗和伊匹单抗治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用纳武单抗治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用奥沙利铂、伊立替康、FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)、FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)或CAPEOX(卡培他滨和奥沙利铂)治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用抗体疗法以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用为贝伐单抗的抗体疗法以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用贝伐单抗以及伊立替康、贝伐单抗以及FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)、或贝伐单抗以及FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用EGFR抑制剂，除式I、式II或式III的化合物以外的BRAF抑制剂，以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂；选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂、为维罗非尼的BRAF抑制剂、以及为伊立替康的细胞毒性化学治疗剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用EGFR抑制剂以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂；以及一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者已经接受用选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂以及为伊立替康或FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)的细胞毒性化学治疗剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用手术治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受：用手术治疗，之后用除式I、式II、式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂、MEK抑制剂以及EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用手术治疗，并且先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用手术治疗，并且先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射手术)治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性结直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结直肠癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受：用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射手术)治疗，之后用BRAF抑制剂、MEK抑制剂以及EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用放射疗法治疗，并且先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用手术治疗，并且先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性非小细胞肺癌(例如，BRAF突变的转移性非小细胞肺癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用一种或多种EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用独立地选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的一种或多种EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用厄洛替尼治疗。在一个实施方案中，受试者先前用吉非替尼治疗。在一个实施方案中，受试者先前用厄洛替尼和吉非替尼治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性非小细胞肺癌(例如，BRAF突变的转移性非小细胞肺癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用除式I、式II、式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，受试者先前用选自维罗非尼、达拉菲尼和康奈非尼的BRAF抑制剂以及选自西妥昔单抗和帕尼单抗的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一些实施方案中，具有转移性甲状腺癌(例如，BRAF突变的转移性甲状腺癌)的受试者在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前已经接受用BRAF抑制剂(例如，除式I、式II、式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及选自西妥昔单抗、帕尼单抗、奥西替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼的EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，受试者先前用选自维罗非尼、达拉菲尼和康奈非尼的BRAF抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者在所述先前治疗期间发展出脑转移。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的LMD，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；以及独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的LMD，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)、MEK抑制剂、以及一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂；以及检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂，选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂；以及独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。
在一些实施方案中，受试者具有BRAF相关的LMD，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用一种或多种检查点抑制剂(例如任何本文公开的检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、和/或PD-L1抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用独立地选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗的一种或多种检查点抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用手术治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射手术)治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用独立地选自顺铂、培美曲塞、长春瑞滨和紫杉醇的一种或多种细胞毒性化学治疗剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用鸟氨酸脱羧酶抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用为依氟鸟氨酸(作为外消旋体、或D或L对映异构体)的鸟氨酸脱羧酶抑制剂的治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用烷化剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用选自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化剂的治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用烷化剂以及鸟氨酸脱羧酶抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用选自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化剂；以及为依氟鸟氨酸(作为外消旋体、或D或L对映异构体)的鸟氨酸脱羧酶抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射手术)以及烷化剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射手术)以及选自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化剂的治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用抗体疗法治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用为贝伐单抗的抗体疗法治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用手术以及放射疗法治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用手术、放射疗法以及烷化剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前用手术；放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射手术)；以及选自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用选自以下的BRAF抑制剂的治疗：N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、维罗非尼、达拉菲尼、康奈非尼和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)以及MEK抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者先前接受用选自N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、维罗非尼、达拉菲尼、康奈非尼、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)的BRAF抑制剂；以及选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制剂的治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼的BRAF抑制剂以及选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制剂治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，受试者具有BRAF相关的脑干神经节神经胶质瘤，并且在用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或用式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物治疗之前，先前用BRAF抑制剂(例如，除式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以外的BRAF抑制剂)治疗。在一个实施方案中，受试者先前用选自以下的BRAF抑制剂治疗：康奈非尼、达拉菲尼、维罗非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)。在一个实施方案中，受试者先前用选自以下的BRAF抑制剂治疗：康奈非尼、达拉菲尼和维罗非尼。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。
本文也提供治疗需要这种治疗的受试者的BRAF所介导的疾病或障碍的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的式I、式II、式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。BRAF所介导的疾病或障碍可以包括任何直接或间接与BRAF突变有关联的疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，疾病是癌症(例如，BRAF相关的癌症)。在一些实施方案中，癌症是任何本文所述的癌症或BRAF相关的癌症。在一些实施方案中，癌症是CNS癌，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，CNS癌是转移性癌症。在一些实施方案中，CNS癌是原发性脑肿瘤。在一些实施方案中，化合物是式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，式III的化合物选自实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及实施例82的化合物。
尽管在不同的癌症类型之间，肿瘤发生的遗传基础可能有所变化，但针对所有实体瘤类型，转移所需的细胞和分子机制似乎都相似。在转移性级联期间，癌细胞失去生长抑制响应，在黏附性上经历改变，并生产可以降解细胞外基质组分的酶。这导致肿瘤细胞从原始肿瘤上脱附、通过新形成的脉管系统浸润到循环中、肿瘤细胞在它们可能形成集落的有利的远处的迁移和外渗。有大量的基因已被鉴定出是转移的促进子(promoter)或抑制子(suppressor)。
因此，本文也提供用于在有此需要的受试者中治疗、抑制、预防、帮助预防或减少BRAF相关的癌症转移的症状的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在一些实施方案中，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合使用。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性黑色素瘤。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性结直肠癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的神经母细胞瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，受试者先前用另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)来治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者用式I、式II、式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合来治疗。
本文也提供抑制在有此需要的受试者中的转移的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在一些实施方案中，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物系与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合使用。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性癌症，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性黑色素瘤。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性结直肠癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的神经母细胞瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，受试者先前用另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)来治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者用式I、式II、式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合来治疗。在一个实施方案中，抗癌疗法是抗癌剂。在一个实施方案中，抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、以及免疫靶向剂中的一种或多种。在一个实施方案中，抗癌剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。
如本文所用，术语"治疗转移"意指减少一种或多种转移的大小、进展、和/或进一步扩散。
本文也提供在有此需要的受试者中抑制转移的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。在一些实施方案中，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合使用。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性癌症，且该方法包含施用式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性黑色素瘤。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性结直肠癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，癌症是具有脑转移的神经母细胞瘤，且该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，受试者先前用另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)来治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者用式I、式II、式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合来治疗。在一个实施方案中，抗癌疗法是抗癌剂。在一个实施方案中，抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、以及免疫靶向剂。在一个实施方案中，抗癌剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼。
如本文所用，术语"抑制转移"意指减少一种或多种转移的发生(或再次发生)、预防一种或多种转移的发生(或再次发生)、或减少一种或多种转移的扩散。
本文也提供在具有BRAF相关的癌症的受试者中降低发展一种或多种转移或一种或多种额外的转移的风险的方法，该方法包括：选择、鉴定、或诊断受试者为具有BRAF相关的癌症，且向被选择、被鉴定、或被诊断为具有BRAF相关的癌症的该受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。本文也提供在具有BRAF相关的癌症的受试者中降低发展一种或多种转移或一种或多种额外的转移的风险的方法，该方法包括：向具有BRAF相关的癌症的受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在具有BRAF相关的癌症的受试者中发展一种或多种转移或一种或多种额外的转移的风险的降低可以是与在治疗之前的该受试者中发展一种或多种转移或一种或多种额外的转移的风险相比，或与没有接受治疗或接受不同治疗的具有相似或相同BRAF相关的癌症的受试者或受试者群体相比。
短语"发展一种或多种转移的风险"意指在具有原发性肿瘤的受试者中，在远离该受试者的原发性肿瘤的部位上，在设定的时间段会发展额外的肿瘤(例如实体瘤)的风险，其中额外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。在本文中描述用于在具有癌症的受试者中减少发展一种或多种转移的风险的方法。
短语"发展额外的转移的风险"意指具有原发性肿瘤和一或多个在远离原发性肿瘤的部位的额外的肿瘤(其中一或多个额外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的受试者会发展远离原发性肿瘤的一或多个另外的肿瘤的风险，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文中描述了用于减少发展额外的转移的风险的方法。
本文也提供治疗有此需要的受试者的BRAF相关的肿瘤、BRAF相关的肿瘤的转移、或其组合的方法，该方法包含向该受试者施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，受试者具有至少一种转移或有发展至少一种转移的风险。在一个实施方案中，受试者具有至少一种转移，其中该方法包含施用式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一个实施方案中，受试者有发展至少一种转移的风险。在一个实施方案中，受试者有发展至少一种转移的风险，其中所述受试者具有选自黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、或卵巢癌的癌症。在一个实施方案中，癌症是BRAF突变的癌症，例如BRAF V600突变的癌症，例如BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D、或BRAF V600R。在一个实施方案中，受试者先前用另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)来治疗。在一个实施方案中，受试者变得对所述先前治疗难治。在一个实施方案中，受试者用式I、式II、式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物与另一抗癌治疗(例如手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂的治疗)组合来治疗。在一个实施方案中，抗癌疗法是选自下列的抗癌剂：MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、SOS1抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、以及免疫靶向剂。在一个实施方案中，抗癌剂是抗癌剂MEK抑制剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、和考比替尼。
在一个实施方案中，受试者被施用一种或多种药剂以改善治疗的副作用(例如，皮质类固醇、5-羟色胺拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK-1抑制剂、大麻素、抗焦虑药(例如劳拉西泮或地西泮)、抗生素、抗真菌剂、集落刺激因子、铁补充剂、普罗克瑞、阿法依伯汀、阿法达贝泊汀、止吐剂、利尿剂、NSAID、止痛剂、甲氨喋呤、抗利尿剂、益生菌、血压药、抗恶心剂、泻药等中的一种或多种)。
在一个实施方案中，BRAF相关的肿瘤是良性肿瘤，并且式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，可单独使用或与一种或多种不同形式的治疗组合使用以治疗患有良性肿瘤的受试者。
在一些实施方案中，受试者具有CNS肿瘤并被施用一种或多种药剂以改善与CNS肿瘤相关的一种或多种症状，包括但不限于癫痫、恶心、头痛、视力模糊、视力丧失、平衡丧失、精细运动技能改变、和嗜睡。改善与CNS肿瘤相关的一种或多种症状的此类药剂的实例包括皮质类固醇、抗癫痫药(例如大麻二酚、加巴喷丁或普瑞巴林)、止痛药(pain medication)(例如NSAID、对乙酰氨基酚)和抗恶心剂。
也提供用于在哺乳动物细胞中抑制BRAF激酶活性的方法，该方法包含使细胞与有效量的式I、式II或式III的化合物接触。在一些实施方案中，接触是在体外。在一些实施方案中，接触是在体内。在一些实施方案中，接触是在体内，其中该方法包含向具有具BRAF激酶活性细胞的受试者施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是本文所述的任何癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是BRAF相关的癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是脑细胞(例如神经细胞或神经胶质细胞)。
也提供用于在哺乳动物细胞中抑制BRAF激酶活性的方法，该方法包含使细胞与有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物接触。在一些实施方案中，接触是在体外。在一些实施方案中，接触是在体内。在一些实施方案中，接触是在体内，其中该方法包含向具有具BRAF激酶活性细胞的哺乳动物施用治疗有效量的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是哺乳动物癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞是本文所述的任何癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物癌细胞是BRAF相关的癌细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是脑细胞。
如本文所用，术语"接触"是指在体外系统或在体内系统中使所指部分在一起。例如，使BRAF激酶与本文提供的化合物"接触"包括使含有BRAF激酶的细胞与本文提供的化合物接触，以及例如将本文提供的化合物引入含有细胞制剂或纯化制剂的样品中，该制剂含有BRAF激酶。
本文也提供在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，该方法包含使细胞接触治疗有效量的如本文所定义的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，或其药物组合物。
如本文所用，化合物、其药物组合物、或其药物组合的"治疗有效量"是足以产生任何一种或多种有益或所期望的结果的量。对于预防性用途，有益或所期望的结果包括消除或减少风险、减小严重程度、或延迟疾病的开始，包括疾病的生化、组织学和/或行为症状，其在疾病发展期间表现的并发症以及中间病理表型。对于治疗性用途，有益或所期望的结果包括提供治疗性效果，可以包括减少肿瘤的大小、抑制(例如减慢，至某种程度，优选地停止)肿瘤的进展、抑制(例如减慢，至某种程度，优选地停止)肿瘤生长、抑制(例如减慢，至某种程度，优选地停止)肿瘤侵袭性、和/或抑制(例如减慢，至某种程度，优选地停止)肿瘤转移。本领域普通技术人员理解人类受试者中的肿瘤进展可以通过各种方法确定。例如，靠近皮肤的肿瘤大小可以通过用卡尺建立肿瘤的宽度和深度然后计算肿瘤体积来测量。较难以接近的肿瘤，诸如肺癌和CNS癌，可以通过观察获自磁共振成像(MRI)扫描的影像来测量。CNS肿瘤，诸如脑肿瘤，可以通过组合MRI扫描和通过监测神经性能来测量。脑肿瘤的生长通常与神经性能降低相关。提供治疗性效果也包括延长受试者的存活时间，使其超出在没有治疗的情况下的预期存活时间和/或缓解与癌症相关的一种或多种体征或症状至某种程度(或优选地消除)。在一个实施方案中，用根据本发明的化合物或组合治疗受试者会延长存活时间，使其超出在没有治疗的情况下的预期存活时间1个或多个月，例如3个或更多个月，例如6个或更多个月，例如1年或更多年，例如2年或更多年，例如3年或更多年，例如5年或更多年，例如10年或更多年。提供治疗性效果也包括减少癌细胞的数目。提供治疗性效果也包括消除癌细胞。提供治疗性效果也包括减少肿瘤质量。提供治疗性效果也包括造成癌症进入到缓解。治疗有效量可以以一次或多次施用来施用。为了本发明的目的，化合物或其药物组合物的剂量治疗有效量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床的情况中所理解的，化合物或其药物组合物的剂量治疗有效量可与另一疗法结合而达到。因此，"治疗有效量"可在施用一种或多种疗法(例如，一种或多种抗癌剂)的情况下被考虑，而单一药剂如果与一种或多种其他药剂结合使用可能或者会达到所期望的结果，则可被考虑为以治疗有效量给出。提及癌症的治疗时，治疗有效量也可是指具有以下效果的量：(1)减少肿瘤的大小，(2)抑制(即，减慢至某种程度，优选地停止)肿瘤转移的出现，(3)抑制至某种程度(即，减慢至某种程度，优选地停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭性，和/或(4)缓解至某种程度(或，优选地消除)与癌症相关的一种或多种体征或症状。剂量和施用方案的治疗有效性或药理学有效性也可被表征为在具有这些特定肿瘤的受试者中诱导、增强、维持或延长疾病控制和/或总生存时间的能力，其可以被测量为疾病进展前的时间的延长。
在一个实施方案中，根据本文所公开的任何方法治疗的受试者可根据本领域已知的一种或多种标准响应评定标准来评定，包括RECIST(实体瘤中的响应评估标准，例如RECIST 1.0版、RECIST 1.1版、和修改后的RECIST 1.1(mRECIST 1.1))、RANO-BM(神经肿瘤学脑转移中的响应评定)、Macdonald、RANO-LMD、和NANO(神经肿瘤学中的神经学评定)。在任何所述标准的一个实施方案中，肿瘤是通过成像研究(例如，MRI、CT、MDCT或PET)来评定。在一个实施方案中，治疗响应是根据RECIST 1.1版来评定，其中：完全响应(CR)被定义为所有肿瘤病变的完全消失；部分响应(PR)被定义为肿瘤测量值的总和减少至少30％；进行性疾病(PD)被定义为肿瘤测量值的总和增加至少20％(其中新病变的发展或非目标病变的实质进展也被定义为PD)，其中距基线至少5mm的增加被评估为PD；稳定的疾病(SD)被定义为，参考治疗时的最小总直径，既未充分缩小至符合PR标准，也未充分增加至符合PD标准。在一个实施方案中，评定包括颅内响应(根据修改后的RECIST使用钆增强的MRI评定)、颅外响应、整体响应率、疾病控制率(DCR)、响应持续时间(DOR)、无进展生存时间(PFS)、和总生存时间(OS)。
在一个实施方案中，受试者具有CNS肿瘤并且具有至少一种可测量的颅内肿瘤。在一个实施方案中，至少一种可测量的颅内肿瘤是通过MRI或CT测量。
"可测量的"肿瘤(肿瘤病变)是指可以在至少一个维度准确测量的肿瘤(不记录测量平面中的最长直径)，其最小尺寸如下：通过CT扫描，10mm(CT扫描切片厚度不大于5mm)；通过临床检查，10mm卡尺测量值；通过胸部X射线，20mm。
当作为药品采用时，式I、式II或式III的化合物，包括其药学上可接受的盐或溶剂合物，可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用，这取决于所期望的是局部治疗还是全身治疗以及取决于要治疗的区域。施用可以是局部(包括透皮、表皮、眼和至黏膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。口服施用可以包括配制用于每日一次或每日两次(BID)施用的剂型。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。肠胃外施用可以是以单一推注(bolus)剂量的形式，或者可以是例如通过连续的灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药学载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等可能是必需的或所期望的。
本文也提供药物组合物，其含有作为活性成分的式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合。例如，使用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物制备的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制备本文提供的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸、或其他容器的形式封在这样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是下列形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶(呈固体或液体介质形式)、软膏，其含有例如至多10重量％的活性化合物、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液、和无菌包装粉末。在一些实施方案中，组合物被配制成用于口服施用。在一些实施方案中，组合物是固体口服制剂。在一些实施方案中，组合物被配制成片剂或胶囊。
本文进一步提供药物组合物，其含有式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，与药学上可接受的载体。含有式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物作为活性成分的药物组合物可以通过将式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，与药学载体根据常规的药学混合技术紧密地混合来制备。取决于所期望的施用路径(例如口服、肠胃外)，载体可以采取广泛多种形式。在一些实施方案中，组合物是固体口服组合物。
合适的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。对于这些药学上可接受的载体中的一些的描述可以在The Handbook of Pharmaceutical Excipients,published bythe American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society ofGreat Britain中找到。
配制药物组合物的方法已经在许多出版物中有所描述，诸如PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3,editedby Lieberman等人；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Volumes1-2,edited by Avis等人；和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Volumes1-2,edited by Lieberman等人；published by Marcel Dekker,Inc.。
在制备呈口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药学介质。因此，对于液体口服制剂，诸如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。合适的黏合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。固体口服制剂也可以用诸如糖的物质包衣或者是肠溶包衣的以便调节主要的吸收部位。对于肠胃外施用，载体将通常由无菌水所组成，且可以对其添加其他成分以增加溶解度或保存性。也可以利用水性载体和适当的添加剂来制备可注射的混悬剂或溶液。本文的药物组合物的每个剂量单位，例如片剂、胶囊、粉末、注射剂，茶匙剂(teaspoonful)等，将含有递送如本文所述的治疗有效量所需的量的活性成分。
包含式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的药物组合物可以被配制成单位剂量形式，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语"单位剂量形式"是指适合作为人类受试者及其他受试者的单位剂量的物理上离散的单位，各单位含有经计算会产生所期望的治疗效果的预定量的活性材料(即，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物)，以及合适的药学赋形剂。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg的活性成分。本领域普通技术人员将能理解，这体现了含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、或约45mg至约50mg的活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg的活性成分。本领域普通技术人员将能理解，这体现了含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg、或约450mg至约500mg的活性成分的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约10mg、约20mg、约80mg、或约160mg的活性成分。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约500mg至约1,000mg的活性成分。本领域普通技术人员将能理解，这体现了含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg、或约950mg至约1,000mg的活性成分的化合物或组合物。
式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的每日剂量可以在每个成人每日1.0至10,000mg、或更高、或其中的任何范围的广范围内变化。对于口服施用，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供，用于对待治疗的受试者的剂量进行对症调节(symptomatic adjustment)。治疗有效量的药物平常以每日约0.1mg/kg体重至约1000mg/kg体重、或其中的任何范围的剂量水平提供。优选地，范围是每日约0.5至约500mg/kg体重、或其中的任何范围。更优选地，范围是每日约1.0至约250mg/kg体重、或其中的任何范围。更优选地，范围是每日约0.1至约100mg/kg体重、或其中的任何范围。在一实例中，范围可以是每日约0.1至约50.0mg/kg体重、或其中的任何量或范围。在另一实例中，范围可以是每日约0.1至约15.0mg/kg体重、或其中的任何范围。在又另一实例中，范围可以是每日约0.5至约7.5mg/kg体重、或其中的任何量或范围。含有式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的药物组合物可以以每日1至4次的方案或以每日单次剂量施用。
活性化合物可在很广的剂量范围为有效，并且通常以治疗有效量施用。最佳的待施用剂量可以容易地被本领域普通技术人员确定。因此，将理解，实际施用化合物的量将通常由医师确定，并且将根据相关情况而变化，所述相关情况包括施用模式、实际施用的化合物、制剂的强度、待治疗的病症、以及疾病病症的推进。另外，与所治疗的特定受试者相关的因素(包括受试者响应、年龄、体重、饮食、施用时间和受试者症状的严重程度)将导致需要调整剂量。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以约1mg/kg至约100mg/kg范围的量施用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg、或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、或约100mg/kg。在一些实施方案中，此种施用可以是每日一次(QD)或每日两次(BID)施用。在一些实施方案中，此种施用可以按照间歇给药时间表进行。例如，在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物每日一次，持续1、2、3、4、5、或6周的时间段，之后是1、2、3、4、5、或6周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续4周的时间段，之后是两周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续1周的时间段，之后是1周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续2周的时间段，之后是1或2周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续3周的时间段，之后是1、2或3周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续4周的时间段，之后是1、2、3或4周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续5周的时间段，之后是1、2、3、4或5周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在一个实施方案中，给药时间表包含施用式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物持续6周的时间段，之后是1、2、3、4、5或6周的时间段没有治疗，并在用所述化合物治疗受试者的情况下重复该周期。在任何所述间歇给药时间表中，式I、式II或式III的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的施用是每日一次(QD)。
本领域普通技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验二者均预示了测试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域普通技术人员将进一步认识到，可以根据临床和医学领域众所周知的方法，完成在健康受试者和/或患有给定障碍的受试者中的包括人类首次(first-in-human)、剂量范围和效力试验的人类临床试验。
本文提供用于例如治疗BRAF相关的疾病或障碍(诸如癌症)的药物试剂盒(pharmaceutical kit)，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，该药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物。这样的试剂盒可以进一步包括，如果有需要的话，各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，诸如例如，具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外的容器等，这对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。指示待施用的组分的量的说明书(要么呈插页要么呈标签)、用于施用的指南、和/或用于混合组分的指南也可以被包括在试剂盒中。
实施例
以下实施例例示说明本发明。
生物学实施例
实施例A
BRAF V600E和V600K酶测定
针对B-Raf组构了竞争性替代测定，其经由来自也键结到B-Raf的抗-标签Eu标记的抗体的TR-FRET，监测结合到B-Raf的带有荧光标签"示踪剂"的量。针对全长带有FLAG标签的B-Raf(V600E)，测定混合物由下列所组成：25mM K+HEPES，pH 7.4；10mM MgCl2；0.01％Triton X-100；1mM DTT；2％DMSO(来自化合物)；50nM示踪剂1710(ThermoFisher，PR9176A)；0.5nM Eu抗-FLAG(M2)-穴状化合物Ab(Cisbio，61FG2KLB)和5nM全长、N端带有FLAG标签的B-Raf(V600E)(Origene Technologies,TP700031。当测定B-Raf(V600K)时，做出以下替换：15nM示踪剂178(ThermoFisher，PV5593)；2nM Eu-抗-GST Ab(ThermoFisher,PV5595)和5nM N端带有GST标签的B-Raf(V600K)(331端，SignalChem，B08-12DG)。化合通常以DMSO稀释穿过以10μM的最大剂量使用3倍系列稀释实验方案产生的11点给药范围。测定是在384孔、聚苯乙烯、小体积、未处理的白色微量滴定板(Costar 4512)中进行，最终体积为12μL。低对照孔包括1μM的强效B-Raf抑制剂作为对照。测定是在环境温度(通常为22℃)下孵育60分钟，然后使用标准TRF设定(λEx＝320nm，λEm＝615&665nm)在PerkinElmerEnVision微板读数器上读数。使用以下方程式将比例计数(665nm/615nm)转换为对照的百分比(POC)：
Figure BDA0003435352430001651
其中：
Figure BDA0003435352430001652
平均未抑制对照
Figure BDA0003435352430001653
平均背景
将四参数逻辑斯谛模型拟合到各化合物的POC数据。从该拟合估算出IC50，并将其定义为最佳拟合曲线穿过50POC时的化合物浓度。表A中提供当在此测定中测试时，本文公开的化合物的平均IC50值。
表A
Figure BDA0003435352430001661
Figure BDA0003435352430001671
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实施例B
MDR1 LLC-PK1和BCRP MDCKII渗透率测定
根据制造商的建议，但不同的处在于传代培养基仅含2％胎牛血清，以将传代时间延长至7天，来培养并铺板LLC-PK1和MDR1转染的LLC-PK1细胞。
根据制造商的建议培养和铺板BCRP转染的MDCKII细胞。测定条件包括和不包括以0.3μM的浓度的BCRP-特异性抑制剂KO143，以确定BCRP对测试化合物的外排值的影响。
阳性和阴性对照二者均被用于评估测定中P-gp或BCRP外排的功能。在DMSO中制备用于测定对照和测试物质的储备溶液，最终测试浓度分别为10和1μM。测定中的最终有机物浓度为1％。所有给药溶液均含有10μM荧光黄，以监测LLC-PK1或MDCKII细胞单层完整性。
针对从顶到底侧确定(A到B)，将75μL的运输缓冲液(transport buffer)中的测试物质添加到个别transwell的顶端，并向各个孔中添加250μL的没有化合物或荧光黄的底侧培养基。针对从底侧到顶端确定(B到A)，将250μL的运输缓冲液中的测试物质添加到各个孔，并向各个Transwell中添加75μL的没有化合物或荧光黄的运输缓冲液。所有测试重复执行三次，且为各化合物测试从顶端到底侧和从底侧到顶端的运输。板在Lab-LineInstruments Titer Orbital Shaker(VWR,West Chester,PA)上以50rpm及在5％CO2和37℃下孵育2小时。所有培养板从培养箱中移出，并从各孔的顶端和底侧部分都移出50μL培养基，并添加到150μL的1μM拉贝洛尔在2:1乙腈(乙腈)：H2O，v/v中的溶液。
使用Molecular Devices(Sunnyvale,CA)Gemini荧光计来读取板，以评估在425/535nm激发/发射波长下的荧光黄浓度。当发现穿过MDR1转染的LLC-PK1或BCRP转染的MDCKII细胞单层，从顶端到底侧的通量低于2％，而从底侧到顶端的通量低于5％时，这些值为可接受的。将板密封并通过LC-MS/MS分析各孔的内容物。从化合物与内标(拉贝洛尔)的峰面积比，与给药溶液相比，来确定化合物浓度。
LC-MS分析
LC-MS/MS系统由HTS-PAL自动进样器(Leap Technologies,Carrboro,NC)，HP1200HPLC(Agilent,Palo Alto,CA)和MDS Sciex 4000Q Trap系统(Applied Biosystems,Foster City,CA)组成。分析物和内标的色谱法分离是在室温下，使用C18管柱(
Figure BDA0003435352430001752
50×300mm,2.6μm粒径，Phenomenex,Torrance,CA)以及使用流动相A(含1％的异丙醇和0.1％的甲酸的水)和流动相B(0.1％甲酸在乙腈中的溶液)的梯度条件达成。单次注射的总运行时间(包括重新平衡)为1.2分钟。分析物的质谱检测是使用离子喷雾正模式完成。分析物的响应是通过对各化合物独有的跃迁的多重反应监测(MRM)来测量(各测试物质的质子化前趋物离子和选定的产物离子，和内标拉贝洛尔的m/z 329至m/z 162)。
渗透率系数(Papp)由以下公式计算：
Papp＝[((Cd*V*(1×106))/(t*0.12cm2*C)]
其中Cd、V、t和C0分别是检测浓度(μM)、给药侧体积(mL)、孵育时间(s)和初始给药浓度(μM)。对各重复进行Papp的计算，然后取平均值。式I化合物的渗透率系数提供在表B1中。在此测定中，如果渗透率大于8×10-6cm/秒，则化合物被定义为具有高渗透率；如果渗透率是2×10-6cm/秒至8×10-6cm/秒，则化合物被定义为具有中等渗透率；而如果渗透率小于2×10-6cm/秒，则化合物定义为具有低渗透率。
表B1
Figure BDA0003435352430001751
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Figure BDA0003435352430001821
Figure BDA0003435352430001831
N/A:不可得
外流比系从平均从顶端到底侧(A-B)Papp数据和从底侧到顶端(B-A)Papp数据计算：
外流比＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
当在此测定中测试时，针对WO 2012/118492中公开的代表性化合物，具体地实施例34和37的化合物，的外流比在表B2中示出，而当在此测定中测试时，针对式I的化合物(包括式II和III的化合物)的外流比在表B3中提供。与WO 2012/118492中的代表性化合物相比，式II的化合物(实施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80)和式III的化合物(实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67)在MDR1和BCRP测定中均显示出朝着较低外流比的趋势，这表明与WO 2012/118492中的代表性化合物相比，式II和III的化合物将具有增加的脑穿透。
表B2
Figure BDA0003435352430001841
表B3
Figure BDA0003435352430001842
Figure BDA0003435352430001851
Figure BDA0003435352430001861
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Figure BDA0003435352430001881
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Figure BDA0003435352430001901
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Figure BDA0003435352430001921
N/A:不可得
实施例C
PK(游离脑对游离血浆比值)(小鼠)
代表性化合物穿透小鼠BBB的能力是通过评估雄性CD-1小鼠中未结合脑对未结合血浆浓度(也称为游离脑对游离血浆)浓度比值确定。
脑化合物水平是从下列产生：口服小鼠PK给药，且典型采样时间为以10mg/kg口服灌胃法给药后2、4、8、12和24小时。在分析之前，将脑样品储存在-20±5℃。小鼠脑均质物中的测试化合物的浓度是在用乙腈沉淀蛋白质后，通过液相色谱法串联质谱法(LC-MS/MS)确定。两次重复制备12点校准曲线，范围从0.5到10,000ng/mL。将400μg/mL的测试化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液序列稀释(3倍)在100％DMSO中，之后将2.5μL的各标准溶液添加到100μL的首次用于实验的
Figure BDA0003435352430001922
雄性CD-1小鼠脑均质物中。为了模拟标准曲线中的提取，将2.5μL的DMSO添加到所有测试样品中。校准和测试脑均质物样品均添加(spike)了10μL的IS(1μg/mL的结构类似物)。脑均质物是通过下列产生：将0.75mL的4:1的水:MeOH添加到各脑样品中，之后以使用MP Fast
Figure BDA0003435352430001931
的珠研磨器管(bead beater tube)用6m/s均质化1分钟。通过添加300μL乙腈，从100μL脑均质物样品中沉淀出蛋白质。将样品涡旋混合5分钟，然后在4℃下，在Allegra X-12R离心机(Beckman Coulter,Fullerton,CA；SX4750A转子)中以大约1,500×g旋转15分钟。将各上清液的100μL等分试样经由550μL PersonalPipettor(Apricot Designs,Monrovia,CA)转移到96孔板中，并用HPLC级水以1:1稀释。将所得板用铝密封以用于LC-MS/MS分析。
脑对血浆比值是使用脑中测量的化合物浓度除以血浆中测量的化合物浓度来计算。脑对血浆比值总是从单一动物和时间点产生的。游离脑对游离血浆比值是使用以下公式通过将脑对血浆比值乘以体外脑均质物游离部分(free fraction)除以体外血浆游离部分来计算：(B/P)*(Bfu/Pfu)。
表C1提供，当在实施例C的测定中测试时，WO 2012/118492中公开的实施例34和37的化合物的游离脑对游离血浆比值。表C2提供本文公开的实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物的游离脑对游离血浆比值。表C1和表C2中的数据证明，针对实施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物，游离脑对游离血浆比值具有出乎意料的改善。
表C1
Figure BDA0003435352430001932
Figure BDA0003435352430001941
表C2
Figure BDA0003435352430001942
Figure BDA0003435352430001951
实施例D
用N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)- 3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物(实施例82)治疗后颅内A375-荧光素酶的效力和存活
来自Envigo(Indianapolis,IN)的雌性nu/nu NCr小鼠以5-6周龄获得并以5个组圈养。经过最少一周的顺应时间段后，使用自上而下的方法(Laursen和Belknap，1986)，小鼠接受悬浮于10μL体积的0.9％无菌Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中的3.0×103A375-荧光素酶肿瘤细胞的原位(orthotopic)(i.c.)颅内注射。细胞植入(第1天)后7天，将动物随机并分选到五组(n＝10/组)。向带有A375-荧光素酶颅内肿瘤异种移植物的小鼠中施用作为单一药剂或组合的测试化合物N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物(实施例82)和MEK抑制剂比美替尼。
测试化合物以10mL/kg的剂量体积给予，并为各组匹配媒介物以控制给药压力，即，所有组均通过口服灌胃法(PO)，以表9所示相关剂量体积和时间表，接受每日两次(BID)剂量施用。肿瘤生长是通过每周两次测量荧光素酶活性来监测。在研究开始的第1天(给药开始)，总通量/小鼠可以有数量级的变化。通过将第2天的首次通量测量值指定为100％将每只小鼠的总通量标准化。作为肿瘤进展指标的体重减轻是在给药间隔期间每日，以及接着在有需要时(至少每周一次)测定。在第90天(停止给药后30天)评估存活。
表9.
Figure BDA0003435352430001952
Figure BDA0003435352430001961
本研究中采用的剂量和时间表在所有组中均耐受良好，其中化合物施用所致最大体重减轻<5％，且无因测试物质施用所致的死亡。
作为单一药剂施用的实施例82的化合物，在此模型中所采用的二种剂量下都是高度有效的。通过口服灌胃法(PO)每日两次(BID)施用实施例82连续60天对肿瘤生长具有显著影响，如图15所示。
组合施用的实施例82的化合物和比美替尼系比实施例82单独显著更有效，如图15所示。该组合在转移性V600E黑色素瘤的小鼠模型中，显著地增加了对肿瘤生长的抑制和改善的存活，如图16所示和表10所总结。
表10
Figure BDA0003435352430001962
Figure BDA0003435352430001971
合成实施例
合成中间体的制备
中间体P1
Figure BDA0003435352430001972
6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
在具有回流冷凝器的500mL烧瓶中，将6-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸(10g,43mmol)和乙酸甲脒(5.4g,52mmol)溶解在乙醇(172mL)中。将反应混合物加热至80℃持续16小时。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，并剧烈搅拌60分钟。将所得固体通过过滤分离，并将滤饼用水(500mL)洗涤。将固体在真空下干燥以得到呈白色固体的6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(6.9g,66％)。MS(apci,m/z)＝239.0,241.0(M+H)。
中间体P2
Figure BDA0003435352430001973
6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(11g,46.0mmol)、碳酸钾(14.0g,101mmol)和碘甲烷(13.1g,92.0mmol)溶解在无水DMF(250mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将整个反应混合物直接倒入900mL水中，并将所得浆液在环境温度下搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，并在高真空下干燥过夜，以得到呈白色固体的6-溴-3,5-二甲基喹唑啉4(3H)-酮((10.1g,87％)。MS(apci,m/z)＝253.0,255.0(M+H)。
中间体P3
Figure BDA0003435352430001981
6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉-4(3H)-酮
向50mL烧瓶中添加6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(3.37g,14.1mmol)、DMF(94.0mL)、碳酸钾(4.29g,31.0mmol)和碘甲烷-d3(1.75mL,28.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过从EtOAc中重结晶来纯化，以得到呈固体的6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉-4(3H)-酮(2.94g,81％)。MS(apci,m/z)＝256.0,258.0(M+H)。
中间体P4
Figure BDA0003435352430001982
6-溴-3-乙基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向10mL烧瓶中添加6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.100g,0.418mmol)、碘乙烷(0.101mL,1.25mmol)、碳酸铯(0.204g,0.627mmol)和DMF(4mL)。将烧瓶用橡胶隔膜密封，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取液用盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用30％至70％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-3-乙基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g,53％)。MS(apci,m/z)＝267.0,269.0(M+H)。
中间体P5
Figure BDA0003435352430001991
6-溴-3-异丙基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向10mL烧瓶中添加6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.100g,0.418mmol)、2-碘丙烷(0.125mL,1.25mmol)、碳酸铯(0.204g,0.627mmol)和DMF(4mL)。将烧瓶用橡胶隔膜密封，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取液用盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用30％至70％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-3-异丙基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.0716g,61％)。MS(apci,m/z)＝281.0,283.0(M+H)。
中间体P6
Figure BDA0003435352430001992
6-溴-3-环丙基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向10mL烧瓶中添加环丙基硼酸(0.036g,0.42mmol)、6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.05g,0.21mmol)、碳酸铯(0.14g,0.42mmol)和二噁烷(4mL)。向悬浮液中添加1,10-菲咯啉(0.04g,0.2mmol)，然后添加乙酸铜(II)(0.038g,0.21mmol)。将混合物在80℃的开放空气(open air)中加热40小时，然后冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。将水层用EtOAc(4x)萃取，并将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用30％至70％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-3-环丙基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.02g,34％)。MS(apci,m/z)＝279.0,281.0(M+H)。
中间体P7
Figure BDA0003435352430002001
6-溴-3-(环丙基甲基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.100g,0.418mmol)的DMF(1.67mL)溶液中添加K2CO3(0.116g,0.837mmol)，之后添加(溴甲基)环丙烷(0.102g,0.753mmol)。将混合物在环境温度下搅拌6小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成固体。将粗产物通过柱色谱法纯化，用0至20％的EtOAc/CH2Cl2洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-3-(环丙基甲基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.108g,88％)。MS(apci,m/z)＝293.0,295.0(M+H)。
中间体P8
Figure BDA0003435352430002002
6-溴-3-环丁基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向10mL烧瓶中添加溴环丁烷(0.118mL,1.26mmol)、6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.100g,0.418mmol)、碳酸铯(0.204g,0.627mmol)和DMF(2.1mL)。将容器用橡胶隔膜密封，置于N2气氛下，在环境温度下搅拌17小时，然后在70℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用30％至70％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-3-环丁基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.047g,38％)。MS(apci,m/z)＝293.1,295.1(M+H)。
中间体P9
Figure BDA0003435352430002011
6-溴-3-环戊基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中进料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.10g,0.42mmol)、干DMA(4mL)、碳酸铯(0.28g,0.84mmol)和碘环戊烷(0.12g,0.63mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用10％至75％的EtOAc/己烷洗脱，以得到6-溴-3-环戊基-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.045g,35％)。MS(apci,m/z)＝307.0,309.0(M+H)。
中间体P10
Figure BDA0003435352430002012
(S)-6-溴-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中进料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.10g,0.418mmol)、干DMF(4mL)、(R)-3-碘四氢呋喃(0.124g,0.627mmol)和碳酸铯(0.273g,0.837mmol)。将此混合物在环境温度下搅拌12小时。12小时后，添加另外的1.0当量的(R)-3-碘四氢呋喃(0.124g,0.627mmol)和2.0当量的碳酸铯(0.273g,0.837mmol)，并将混合物加热至70℃再24小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用5％至95％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的(S)-6-溴-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.054g,41％)。MS(apci,m/z)＝309.0,311.0(M+H)。
中间体P11
Figure BDA0003435352430002021
(R)-6-溴-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中进料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.10g,0.42mmol)、干DMF(4mL)、(S)-3-碘四氢呋喃(0.12g,0.63mmol)和碳酸铯(0.27g,0.84mmol)。将此混合物在氮气气氛下在室温下搅拌12小时。12小时后，添加另外的1.5当量的(S)-3-碘四氢呋喃(0.12g,0.63mmol)和2.0当量的碳酸铯(0.27g,0.84mmol)，并将混合物加热至60℃再24小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法纯化，用5％至85％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的(R)-6-溴-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.045g,35％)。MS(apci,m/z)＝309.0,311.0(M+H)。
中间体P12
Figure BDA0003435352430002022
6-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.100g,0.4183mmol)的DMF(1.67mL)悬浮液中添加K2CO3(0.1214g,0.8784mmol)，之后添加2-溴乙基甲基醚(0.0786mL,0.8366mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成固体。将粗产物通过柱色谱法纯化，用0至30％的EtOAc/CH2Cl2洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.105g,85％)。MS(apci,m/z)＝297.0,299.0(M+H)。
中间体P13
Figure BDA0003435352430002031
6-溴-5-甲基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
向配备有搅拌棒的耐压管中进料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(0.050g,0.21mmol)、苯基硼酸(0.033g,0.27mmol)、DCM(2mL)、吡啶(0.036g,0.46mmol)、和乙酸铜(II)(0.084g,0.46mmol)。将管用橡胶隔膜盖上，该橡胶隔膜用针刺穿以允许空气流入，并将混合物在环境温度下搅拌48小时。将混合物用DCM稀释并通过GF/F滤纸过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用90％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-5-甲基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.020g,30％)。MS(apci,m/z)＝315.0,317.0(M+H)。
中间体P14
Figure BDA0003435352430002032
3-苄基-6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(100mg,0.4183mmol)的DMF(1.673mL)溶液中添加碳酸钾(121.4mg,0.8784mmol)和苄基溴(74.63μL,0.6274mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0至30％的CH2Cl2/EtOAc洗脱，以得到呈白色固体的3-苄基-6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(110mg,79％)。MS(apci,m/z)＝329.0,331.0(M+H)。
中间体P15
Figure BDA0003435352430002041
6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将(4-甲氧基苯基)甲胺(1.20mL,9.18mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P2)(2.02g,7.98mmol)、Pd2(dba)3(0.365g,0.399mmol)、Xantphos(0.693g,1.20mmol)、和Cs2CO3(7.80g,23.9mmol)的甲苯(53.2mL)溶液置于耐压管中，并用氩气鼓泡10分钟。将反应容器密封并加热至90℃持续60小时。添加额外的Pd2(dba)3(0.365g,0.399mmol)和Xantphos(0.693g,1.20mmol)，并将溶液再次用氩气鼓泡10分钟，密封并加热至90℃持续再16小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，用5至95％的EtOAc/DCM洗脱，以得到6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.4g,97％)酮。MS(apci,m/z)＝310.2(M+H)。
步骤2：6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.4g,7.76mmol)的溶液在50mL的DCM和25mL的TFA中搅拌2小时。将溶液浓缩，并将残余物溶解于100mL的DCM、10mL的MeOH中，并与4g的K2CO3剧烈搅拌30分钟。通过过滤除去K2CO3，浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱法纯化，用1至10％的MeOH/DCM(1％NH4OH)洗脱，以得到6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.45g,99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.2(s,1H),7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.2(br-s,2H),3.6(s,3H),2.8(s,3H)；MS(apci,m/z)＝190.1(M+H)。
中间体P16
Figure BDA0003435352430002051
2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸
步骤1：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制备。向1L烧瓶中进料2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(17.0g,83.7mmol)和MeOH(170mL)。将烧瓶置于冰水浴中，并将进料有三甲基甲硅烷基(TMS)重氮甲烷的己烷溶液(2M,209mL,419mmol)的加料漏斗附接至烧瓶。在2小时的过程中，将TMS重氮甲烷溶液缓慢添加到反应烧瓶中。为使反应达到完全，则需要大量过量的试剂，反应完全是通过进一步添加试剂后停止释放N2所确定的。在真空下浓缩溶液，以得到呈固体的粗制2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g)。该物质没有进一步纯化即使用。
步骤2：3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯的制备。在氮气气氛下，向进料有2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g,83.8mmol)的1L烧瓶中添加10％wt.的活性碳上的Pd(4.46g,4.19mmol)。向烧瓶中添加EtOH(350mL)，并使氢气通过混合物15分钟。将反应混合物在二个氢气球下搅拌过夜。向气球中回充氢气H2(g)，并将混合物再搅拌4小时。在通过TLC确定起始物质和中间体羟胺消耗后，将氮气冲洗通过反应混合物。通过玻璃微纤维过滤(GF/F)纸过滤混合物二次。浓缩溶液，以得到呈油的粗制3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g)。该物质没有进一步纯化即使用。
步骤3：2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯的制备。将丙烷-1-磺酰氯(23.46mL,209.3mmol)缓慢添加到经冷却的3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g,83.7mmol)和三乙胺(35.00mL,251.1mmol)的CH2Cl2(175mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(300mL)，并将有机层分离、用水(2×300mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成油。将粗产物通过柱色谱法纯化，用15％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈固体的2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(24.4g,对于3个步骤73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(m,1H),7.08-7.02(m,1H),3.97(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.53-3.45(m,2H),2.02-1.89(m,4H),1.10(t,J＝7.4Hz,6H)。
步骤4：2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。将1N的NaOH水溶液(150mL,150mmol)添加到2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(20.0g,50.1mmol)的4:1THF/MeOH(250mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将有机溶剂在真空下浓缩至一半体积(水浴温度35℃)。将1N的HCl(150mL)缓慢添加到混合物中，并将所得固体过滤并用水(4×50mL)冲洗。将该物质用Et2O(4×15mL)洗涤，以得到呈固体的2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(10.7g,77％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.74(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.23-7.17(m,1H),3.11-3.06(m,2H),1.79-1.69(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(apci,m/z)＝278.0(M-H)。
中间体P17
Figure BDA0003435352430002061
2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸
步骤1：1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯的制备。向20-L的4颈圆烧瓶中添加2-氯-4-氟苯胺(1300g,8.82mol)的甲苯(10L)溶液、4-甲基苯磺酸(3.1g,17.84mmol)、和己烷-2,5-二酮(1222.5g,10.62mol)。所得溶液加热以回流1小时，然后冷却至环境温度。将溶液的pH用碳酸钠水溶液(1M)调整至约8。将所得混合物用水(5000mL)洗涤，并在真空下浓缩。将粗产物通过在140℃蒸馏来纯化，以得到呈固体的1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(1700g,85％)。
步骤2：2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯的制备。向用惰性氮气气氛吹扫并维持的5000-mL的4颈圆底烧瓶中置入1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(390g,1.65mol)的四氢呋喃(2000mL)溶液。将反应容器冷却至-78℃。经80分钟将n-BuLi(2.5M在己烷中，728mL,1.82mol)的溶液在搅拌下滴加到反应容器中，并经90分钟在搅拌下滴加氯甲酸甲酯(215.5g,2.27mol)。将反应溶液在-78℃下进一步搅拌60分钟，并通过添加NH4Cl/水(1000mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(1500mL)萃取。将有机层合并，用水(1500mL)和氯化钠水溶液(1500mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以得到呈油的2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6氟苯甲酸甲酯(粗制，566.7g)，其没有进一步纯化即使用。
步骤3：3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的制备。将2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(1500g,5.05mol)的EtOH/H2O(7500/2500mL)溶液、NH2OH·HCl(5520g,79.20mol)、和三乙胺(2140g,20.98mol)置入25L的4颈圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中加热以回流18小时，冷却至室温，浓缩，并用乙酸乙酯(3×3000mL)萃取。将有机萃取液合并，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物使用硅胶柱纯化，用Et2O/EtOAc(20:1至10:1)洗脱，以得到呈油的3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g,95％)。
步骤4：2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯的制备。将3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g,4.76mol)的二氯甲烷(8000mL)溶液置入20L的4颈圆底烧瓶中。经80分钟在0℃搅拌下，将三乙胺(1454g,14.25mol)滴加到此反应容器中，之后添加丙烷-1-磺酰氯(1725g,11.94mol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用水(1000mL)稀释。将有机层用氯化氢(1000mL)和水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到呈固体的2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1500g,97％)。
步骤5：2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。将2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1500g,4.61mol)的THF/H2O(3000mL/3000mL)溶液和氢氧化钾(1000g,17.68mol)置入10L的4颈圆底烧瓶中。将所得溶液回流2小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯(3×2000mL)萃取。将水层合并，并用氯化氢(2M)将pH调整至2。所得溶液用二氯甲烷(2×3000mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到呈固体的2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(517.5g,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.86-7.83(d,1H,J＝14.4Hz),7.20-7.16(d,1H,J＝17.2Hz),6.81(s,1H),3.11-3.07(m,2H,J＝15.6Hz),1.93-1.86(m,2H,J＝30.8Hz),1.1.0-1.06(m,3H,J＝15.2Hz)；MS(apci,m/z)＝296.1(M+H)。
中间体P18
Figure BDA0003435352430002081
6-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸
步骤1：3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯的制备。向配备有搅拌棒和橡胶隔膜的火焰干燥圆底烧瓶中进料4-氯-2-氟苯胺(5.00g,34.35mmol)和无水THF(170mL)。将此溶液冷却至-78℃，并经15分钟添加n-BuLi(2.5M在己烷中，14.7mL,36.75mmol)。将此混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后经10分钟将1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.76g,36.1mmol)的THF溶液(25mL)添加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢添加n-BuLi(2.5M在己烷中，15.11mL,37.79mmol)。将混合物温热至室温一小时，然后再次冷却至-78℃。缓慢添加第三批n-BuLi(2.5M在己烷中，15.66mL,39.16mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌75分钟。缓慢添加氯甲酸苄酯(7.40g,41.22mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。除去冷却浴，并将混合物温热至环境温度30分钟，然后用水(70mL)和浓HCl(25mL)淬灭。混合物继续温热至室温。将混合物用EtOAc萃取。将萃取液用饱和NaHCO3溶液洗涤二次，用水洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈油的3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g,45％)。1H NMR((CD3)2SO,400MHz)δ7.37-7.48(m,5H),7.07(dd,1H,J＝8,2),6.87(t,1H,J＝8),5.61(br s,2H),5.40(s,2H)。
步骤2：6-氯-2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基-磺酰氨基)-苯甲酸苄酯的制备。将3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g,15.37mmol)溶解在无水二氯甲烷(270mL)中。添加三乙胺(5.36mL,38.43mmol)，并将混合物冷却至0℃。通过注射器添加丙烷-1-磺酰氯(3.63mL,32.3mmol)，并得到沉淀物。添加完成后，将混合物温热至室温，并通过TLC(3:1己烷：乙酸乙酯)确定起始物质被消耗。将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用2M的HCl水溶液(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈油的6-氯-2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)-苯甲酸苄酯(5.5g,72％)，其于静置下缓慢固化。NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28-7.45(m,7H),5.42(s,2H),3.58-3.66(m,4H),3.43-3.52(m,4H),1.08(t,6H,J＝8)。
步骤3：6-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。将6-氯-2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸苄酯(5.4g,10.98mmol)溶解在THF(100mL)和1M的KOH水溶液(100mL)中。将混合物回流16小时，然后冷却至室温。将混合物用2M的HCl水溶液酸化至pH约2，并用EtOAc(2x)萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至固体，将其与己烷/Et2O一起研制(triturate)，以得到呈固体的6-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(2.2g,68％)。1H NMR((CD3)2SO,400MHz)δ9.93(s,1H),7.49(t,1H,J＝8),7.38(dd,1H,J＝8,2),3.11-3.16(m,2H),1.68-1.78(m,2H),0.97(t,3H,J＝8)。
中间体P19
Figure BDA0003435352430002101
2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸
步骤1：2,6-二氟-3-(N-(3-氟丙基磺酰基)-3-氟-丙基-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯的制备。2,6-二氟-3-(N-(3-氟丙基磺酰基)-3-氟-丙基-磺酰氨基)-苯甲酸甲酯是根据对于中间体16，步骤3所述的方法，用3-氟丙基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯而制备。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.05-7.99(m,1H),7.44(t,1H),4.62(t,2H),4.50(t,2H),3.93(s,3H),3.89-3.74(m,4H),2.26-2.11(m,4H)。
步骤2：2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸是根据在中间体P16，步骤4中的方法，用2,6-二氟-3-(N-(3-氟丙基磺酰基)-3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯代替2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基-磺酰氨基)苯甲酸甲酯而制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(m,1H),7.07(m,1H),4.58(m,1H),4.47(m,1H),3.22(m,2H),2.26-2.12(m,2H)；MS(apci,m/z)＝296.1(M-H)。
中间体P20
Figure BDA0003435352430002102
2-氯-6-氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸
步骤1：2-氯-6-氟-3-(3-氟-N-(3-氟丙基-磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯的制备。2-氯-6-氟-3-(3-氟-N-(3-氟丙基-磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯是根据在中间体P16，步骤3中的方法，用3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯代替3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯和用3-氟丙基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯而制备。
步骤2：2-氯-6-氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。2-氯-6-氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸(经2个步骤93％)是根据对于中间体P16，步骤4的方法，用2-氯-6-氟-3-(3-氟-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯代替6-氯-2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸苄酯而制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(m,1H),7.19(m,1H),4.56(m,1H),4.44(m,1H),3.21(m,2H),2.25-2.12(m,2H)；MS(apci,m/z)＝312.1,314.1(M-H)。
中间体P21
Figure BDA0003435352430002111
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
将三乙胺(4.68mL,33.59mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.73mL,16.79mmol)添加到2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(4.078g,14.6mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后温热至80℃持续2小时。添加水(10mL)，并将混合物在80℃搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在减压下除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30/70的EtOAc/己烷洗脱，以得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.03g,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),6.90-6.80(m,1H),6.51(td,J＝8.7,5.5,1H),5.28(s,2H),3.05-2.96(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.01-0.90(m,3H)；MS(apci,m/z)＝251.1(M+H)。
中间体P22
Figure BDA0003435352430002112
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
将三乙胺(1.84mL,13.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.43mL,6.61mmol)添加到6-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(1.70g,5.75mmol)的THF(23mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后温热至70℃并搅拌1小时。添加水(6mL)，这之后将反应混合物在70℃再次搅拌3小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，并分离层。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用0至50％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈固体的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.01g,66％)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ9.54(s,1H),7.02(d,1H),6.58(t,1H),5.50(s,2H),3.09-2.95(t,2H),1.81-1.64(m,2H),0.96(t,3H)；MS(apci,m/z)＝267.1(M+H)。
中间体P23
Figure BDA0003435352430002121
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
标题化合物是使用在中间体P21中所述的方法，用2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸而非2,6-二氟-3-(丙基-磺酰氨基)苯甲酸作为起始物质而制备。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.20(s,1H),7.28-6.99(m,1H),6.63(td,J＝8.7,5.5,1H),5.45(s,2H),3.07-2.99(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.03-0.95(m,3H)；MS(apci,m/z)＝267.1(M+H)。
中间体P24
Figure BDA0003435352430002122
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
将三乙胺(0.682mL,4.89mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.547mL,2.45mmol)添加到2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰氨基)苯甲酸(0.485g,1.63mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(1.18mL,65.2mmol)，并将混合物在80℃搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物使用硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱，以得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.34g,77％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.49(br-s,1H),6.87(m,1H),6.52(m,1H),5.33(br-s,2H),4.60(m,1H),4.48(m,1H),3.14(m,2H),2.16-2.03(m,2H)；MS(apci,m/z)＝267.1(M-H)。
中间体P25
Figure BDA0003435352430002131
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的制备。在氮气回流下，将2-氯-4-氟苯胺(0.82mL,6.87mmol)溶解在THF(54mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用正丁基锂(2.5M在己烷中，2.94mL,7.35mmol)缓慢处理，然后允许在完全添加后在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(1.55g,7.21mmol)的15mL THF溶液滴加处理，然后在完全添加后允许在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，2.94mL,7.35mmol)缓慢处理，然后在完全添加后移除冰浴，并允许反应混合物温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，2.94mL,7.35mmol)缓慢处理，并在用氯甲酸甲酯(0.63mL,7.83mmol)滴加处理之前，允许其在-78℃下搅拌30分钟。在完全添加后移除冰浴，并允许反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用4.0M HCl处理，并允许在环境温度下搅拌30分钟，然后使用固体NaHCO3将反应混合物中和至约pH 8。将反应混合物用EtOAc(2x)萃取，将有机层合并并用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以得到3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(1.23g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(t,1H),6.95(t,1H),5.51(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤2：2-氯-6-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)-磺酰氨基)苯甲酸酯的制备。在氮气下，向250mL烧瓶中添加3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(5.09g,25.0mmol)、二氯甲烷(125mL)和三乙胺(10.5mL,75.0mmol)。将溶液冷却至0℃，并经20分钟用3-氟丙烷-1-磺酰氯(6.25mL,52.5mmol)处理。在完全添加后允许反应混合物在环境温度下搅拌15小时。浓缩反应混合物并用EtOAc重构，将其用0.1N HCl水溶液然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色液体的2-氯-6-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)-丙基)磺酰氨基)苯甲酸甲酯(10.1g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.52(dd,1H),7.16(t,1H),4.63(t,2H),4.53(t,2H),3.99(s,3H),3.74-3.85(m,4H),2.29-2.39(m,4H)。
步骤3：2-氯-6-氟-3-((3-氟丙基)磺酰氨基)苯甲酸的制备。向250mL烧瓶中添加2-氯-6-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)-丙基)磺酰氨基)苯甲酸甲酯(4.0g,8.85mmol)、四氢呋喃(59.0mL)、甲醇(9.84mL)、和2.0M氢氧化钾(26.6mL,53.1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌14小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶解在EtOAc中，用1M HCl水溶液将pH调节至约2。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以产生呈褐色固体的2-氯-6-氟-3-((3-氟丙基)磺酰氨基)苯甲酸(2.15g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.61(dd,1H),7.03(t,1H),4.51(t,1H),4.42(t,1H),3.13(t,2H),2.10-2.21(m,2H)；MS(apci,m/z)＝312.1(M-H)。
步骤4：N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。在氮气下，向100mL烧瓶中添加2-氯-6-氟-3-((3-氟丙基)磺酰氨基)苯甲酸(2.15g,6.854mmol)、DMF(11.42mL)、和三乙胺(2.866mL,20.56mmol)。添加二苯基磷酰基叠氮化物(2.216mL,10.28mmol)，并允许反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，此时添加水(18.28mL,6.854mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续15小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc(x4)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质使用硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，以得到N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.91g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.02(m,2H),6.55(br-s,1H),4.58(t,1H),4.48(t,1H),4.22(br-s,2H),3.22(t,2H),2.16-2.27(m,2H)；MS(apci,m/z)＝283.0(M-H)。
中间体P26
Figure BDA0003435352430002151
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷- 1-磺酰胺
在氮气下，向100mL烧瓶中添加N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(中间体P25)(2.04g,7.17mmol)和DMF(28.7mL)。将溶液冷却至0℃，并用60％氢化钠(在矿物油中)(0.387g,9.67mmol)处理。允许反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后经5分钟滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.53mL,8.60mmol)。反应混合物通过TLC监测，直到所有起始物质被消耗。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质使用硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(2.83g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99-6.94(dd,1H),6.88-6.84(dd,1H),5.24(d,1H),4.68(d,1H),4.62(t,1H),4.50(t,1H),4.22(s,2H),3.69-3.58(m,2H),3.29(dd,2H),2.34-2.21(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.00(s,9H)。
中间体P27
Figure BDA0003435352430002161
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(75g,280mmol)溶解在DMF(200mL)中。经15分钟，分批添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(11.85g,296mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后温热至40℃持续两小时。将此均质混合物冷却至0℃，并经5分钟添加p-甲氧基苄基氯(40.03mL,295.25mmol)。让反应混合物搅拌并温热至室温。14小时后，将反应混合物倒入稀释氯化铵溶液(1750mL)中，并倒掉水层以留下油。此油用水(2L)研制三遍。将剩余的产物转移到1L的烧杯中，用水(800mL)稀释，超声波处理30分钟然后在室温下搅拌1小时。将所得固体通过过滤收集并通过冻干干燥，以得到N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(111.9g,99％)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ＝7.11(d,J＝8.6,2H),6.96(dd,J＝10.6,8.8,1H),6.81(t,J＝5.7,2H),6.51(dd,J＝8.7,5.1,1H),5.42(s,2H),4.71(d,J＝14.4,1H),4.57(d,J＝14.4,1H),3.70(s,3H),3.21(td,J＝6.7,1.4,2H),1.77(dd,J＝15.3,7.5,2H),1.00(t,J＝7.4,3H)。
中间体P28
Figure BDA0003435352430002162
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺 酰胺
向0℃的N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P27)(10.0g,37.5mmol)的DMF(187mL)溶液中添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(1.65g,41.2mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(6.58mL,39.4mmol)，并允许溶液在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用5％至35％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(12.7g,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(m,1H),6.87(m,1H),5.23(d,1H),4.69(d,1H),4.2(s,2H),3.65(m,2H),3.1(t,2H),1.92(m,2H),1.05(t,3H),0.91(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P29
Figure BDA0003435352430002171
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷- 1-磺酰胺
在氮气下，向10mL烧瓶中添加N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(中间体P24)(204mg,0.764mmol)和DMF(3.0mL)。将溶液冷却至0℃，并用60％氢化钠(在矿物油中)(41.3mg,1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后经5分钟的过程滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.163mL,0.917mmol)。将反应混合物通过TLC监测，直到所有起始物质被消耗。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质使用硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(59.3mg,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.73-6.86(m,2H),4.96(s,2H),4.61(t,1H),4.50(t,1H),3.83(s,2H),3.65(t,2H),3.26(t,2H),2.18-2.31(m,2H),0.92(t,2H),0.01(s,9H)。
中间体P30
Figure BDA0003435352430002181
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
向0℃的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.05g,4.196mmol)的DMF(20mL)溶液中添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(0.1678g,4.196mmol)，并将混合物在0℃搅拌15分钟。向反应混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.5694mL,4.196mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(0.789g,51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,2H),6.78(d,2H),6.67(m,1H),6.42(m,1H),4.69(s,2H),3.77(s,3H),3.06(t,2H),1.92(m,2H),1.06(t,3H)。
中间体P31
Figure BDA0003435352430002182
N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺 酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将2-氯-3-硝基苯胺(1.0g,5.79mmol)的CH2Cl2(29.0mL)溶液用三乙胺(1.01mL,7.24mmol)且之后用3-氟丙烷-1-磺酰氯(1.47mL,11.6mmol)处理，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。添加额外的三乙胺(1.01mL,7.24mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(1.47mL,11.6mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。添加50mL的0.5N HCl溶液，并将各层混合并分离。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.44g,99％)，且没有进一步纯化即使用。
步骤2：N-(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.44g,5.80mmol)的THF(11.6mL)和MeOH(3.87mL)的溶液中添加NaOH(5.80mL,11.6mmol,2.0M水溶液)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过添加1N HCl(10mL)淬灭反应混合物并浓缩混合物以除去MeOH。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用5％的EtOAc/DCM洗脱，以提供呈黄色固体的N-(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.933g,54％)。
步骤3：N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.933g,3.14mmol)的EtOH(15.7mL)和水(3.93mL)的溶液中一次添加铁粉(1.76g,31.4mmol)，之后添加NH4Cl(0.168g,3.14mmol)。将混合物加热至80℃持续2.5小时。将混合物通过
Figure BDA0003435352430002191
过滤，用MeOH洗涤，并将滤液浓缩。将粗残余物溶解在EtOAc中，然后用水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用5％至40％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈橘色油的N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.711g,84％)。
步骤4：N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在水/冰浴中，将N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.679g,2.55mmol)的DMF(10.2mL)溶液冷却至0℃。将溶液用60％氢化钠(在矿物油中)(0.137g,3.44mmol)处理，并将混合物搅拌15分钟。然后滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.541mL,3.05mmol)，并将混合物在0℃搅拌额外的1小时。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将混合物温热至环境温度，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用10％至30％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈稠淡黄色油的N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.726g,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(t,1H)；6.90(dd,1H)；6.80(dd,1H)；5.26(br-m,1H)；4.74(br-m,1H)；4.62(t,1H)；4.51(t,1H)；4.18(br-s,2H)；3.65(br-m,2H)；3.31(m,2H)；2.29(m,2H)；0.92(m,2H)；0.01(s,9H)。
中间体P32
Figure BDA0003435352430002201
N-(3-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：6-氟-2-甲基-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。向3-氨基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(900mg,4.913mmol)和三乙胺(2.05mL,14.74mmol)的二氯甲烷(19.6mL)溶液中添加丙烷-1-磺酰氯(1.38mL,12.28mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(19.6mL)和甲醇(4.9mL)中，并在50℃用2.0M氢氧化钾(14.7mL,29.48mmol)处理60小时。将溶液浓缩，并用Et2O洗涤。将水层用浓HCl调整至约pH2，并用4:1的DCM/IPA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出6-氟-2-甲基-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(1.13g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.2(s,1H),7.35(m,1H),7.15(t,1H),3.08(m,2H),2.3(s,3H),1.73(m,2H),0.99(t,3H)。
步骤2：N-(3-氨基-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-氟-2-甲基-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(1.13g,4.105mmol)的DMF(41.05mL)溶液中添加三乙胺(1.716mL,12.31mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.33mL,6.157mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1小时。然后添加水(5.86mL,4.105mmol)，并将溶液加热到80℃过夜。将溶液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，用10:90的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(3-氨基-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.88g,87％)。MS(apci,m/z)＝247.1[M+H]。
步骤3：向0℃的N-(3-氨基-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(880mg,3.57mmol)的DMF(23.8mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，193mg,4.82mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(717μL,4.29mmol)，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过60％氢化钠在矿物油中的悬浮液纯化，用10％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以得到N-(3-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺(590mg,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(m,1H),6.78(m,1H),5.2(d,1H),4.48(d,1H),3.58(t,2H),3.14(t,2H),2.19(s,3H),1.89(m,2H),1.15(t,3H),0.94(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P33
Figure BDA0003435352430002211
N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺 酰胺
步骤1：3-氨基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯的制备。在N2回流下，将2,4,5-三氟苯胺(3.00g,20.394mmol)溶解在THF(100mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用正丁基锂(2.5M在己烷中，8.97mL,22.434mmol)缓慢处理，并在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(4.61g,21.414mmol)的THF溶液(50mL)滴加处理，并在完全添加后在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，8.97mL,22.434mmol)缓慢处理。移除冰浴，并允许反应混合物温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，8.97mL,22.434mmol)缓慢处理，并在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用氯甲酸甲酯(2.36mL,30.591mmol)滴加处理。移除冰浴，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并使用4.0M的HCl酸化至约pH 1，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物使用固体NaHCO3调整至约pH 8，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过下列纯化：硅胶色谱法，用5:95的己烷/乙酸乙酯洗脱，之后反相C18色谱法，用含有0.1％TFA的5:95的水/乙腈洗脱。将产物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3-氨基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(2.34g,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.88(m,1H),5.58(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2：2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯的制备。向3-氨基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(2.32g,11.31mmol)和三乙胺(4.729mL,33.93mmol)的二氯甲烷(45.24mL)溶液中添加丙烷-1-磺酰氯(3.170mL,28.27mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(3.08g,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H),3.99(s,3H),3.63(m,2H),3.49(m,2H),1,94(m,4H),1.1(t,6H)。
步骤3：2,3,6-三氟-5-(丙基磺酰氨基)苯甲酸的制备。向2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(3.08g,7.38mmol)的甲醇(8.20mL)和四氢呋喃(49.2mL)溶液中添加2.0M氢氧化钾(22.1mL,44.3mmol)，并将混合物加热至50℃过夜。在真空下除去THF/MeOH，并将残余物用水稀释并用乙醚洗涤。将水层用浓HCl调整至约pH 2，并用4:1的DCM/IPA萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出2,3,6-三氟-5-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(1.6g,73％)。MS(apci,m/z)＝296.1[M-H]。
步骤4：N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向2,3,6-三氟-5-(丙基磺酰氨基)苯甲酸(1.6g,5.383mmol)的DMF(53.83mL)溶液中添加三乙胺(2.251mL,16.15mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.740mL,8.074mmol)。将溶液在环境温度下搅拌1小时。添加水(7.690mL,5.383mmol)，并将反应混合物加热到80℃持续24小时。将溶液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用50％的EtOAc/己烷洗脱，以得到N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.733g,51％)。MS(apci,m/z)＝267.0[M-H]。
步骤5：N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(733mg,2.73mmol)的DMF(13.7mL)溶液中添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(148mg,3.69mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(582μL,3.28mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(1.02g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(m,1H),4.93(s,2H),3.97(br-s,2H),3.65(m,2H),3.07(m,2H),1.88(m,2H),1.04(t,3H),0.91(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P34
Figure BDA0003435352430002241
N-(3-溴-2-氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-溴-2-氯苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将3-溴-2-氯苯胺(2.026g,9.813mmol)溶解在DCM(20mL)中并用三乙胺(4.103mL,29.44mmol)处理。添加1-丙烷磺酰氯(2.420mL,21.59mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。16小时后，添加额外的三乙胺(2.05mL,14.72mmol，1.5当量)和1-丙烷磺酰氯(1.21mL,10.79mmol,1.1当量)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离有机相，并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以得到N-(3-溴-2-氯苯基)-N-(丙基磺酰基)-丙烷-1-磺酰胺(4.1g,99％)。该物质没有进一步纯化即直接使用于步骤2。
步骤2：N-(3-溴-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-2-氯苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(4.1g,9.81mmol)溶解在THF(50mL)中并用1.0M氢氧化钠(19.63mL,19.63mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并使用4.0M的HCl调整至约pH 4。将水相用DCM(2×50mL)萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成褐色油。将粗物质使用硅胶色谱法纯化，用14％EtOAc/86％己烷洗脱，以得到呈黄色固体的N-(3-溴-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.90g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,1H),7.43(dd,1H),7.16(t,1H),6.85(s,1H),3.11-3.05(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.04(t,3H)。
步骤3：N-(3-溴-2-氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在氩气下，将N-(3-溴-2-氯苯基)-丙烷-1-磺酰胺(1.063g,3.40mmol)溶解在DMF(18mL)中并在冰/水浴中冷却10分钟。向反应混合物中添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(0.1428g,3.57mmol)，并将反应混合物搅拌约15分钟，直到气体释放停止为止。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.724mL,4.08mmol)，并允许反应混合物在氩气下温热至环境温度45分钟。将溶液用H2O(50mL)淬灭，并将产物用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈浅黄色油的N-(3-溴-2-氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(1.38g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,1H),7.47(dd,1H),7.19(t,1H),5.22(d,1H),4.78(d,1H),3.67(d,2H),3.13-3.06(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.05(t,3H),0.99-0.81(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P35
Figure BDA0003435352430002251
N-(3-溴-2,5-二氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-溴-2,5-二氯苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将三乙胺(1.794mL,12.87mmol)添加到3-溴-2,5-二氯苯胺(1.0g,4.151mmol)和丙烷-1-磺酰氯(1.070mL,9.547mmol)的DCM(30mL)溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌60小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并将水层用DCM(2×40mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(3-溴-2,5-二氯苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.87g,99％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(3-溴-2,5-二氯苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.87g,4.13mmol,1.92M)的乙腈(40mL)溶液中添加碳酸钠单水合物(15mL,28.9mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续6小时。浓缩反应混合物以除去乙腈，并添加10％柠檬酸水溶液以将pH调整至约3。将产物用DCM(3×50mL)萃取，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出深褐色固体，其通过硅胶色谱法纯化，用20％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈浅褐色固体的N-(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(700mg,49％)。MS(apci,m/z)＝343.9(M-H)。
步骤3：N-(3-溴-2,5-二氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。在氩气下，将N-(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(645mg,1.859mmol)溶解在DMF(9.2mL)中，并将混合物在冰/水浴中冷却。向反应混合物中添加(81.77mg,2.044mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(395.6μL,2.230mmol)，并将反应混合物温热至环境温度过夜。将溶液用H2O(50mL)淬灭，并将产物用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(5-50％的EtOAc/hex)，以得到呈黄色油的N-(3-溴-2,5-二氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(575.8mg,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,1H),7.47(d,1H),5.21(d,1H),4.74(d,1H),3.67(d,2H),3.14-3.05(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.06(t,3H),0.99-0.82(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P36
Figure BDA0003435352430002261
N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺 酰胺
步骤1：N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将三乙胺(1059μL,7.596mmol)添加到3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(500mg,2.450mmol)和丙烷-1-磺酰氯(631.8μL,5.636mmol)的DCM(24.5mL)溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用100mL的水淬灭，并将水层用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈橘色固体N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.01g,99％)，其直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.01g,2.40mmol)的乙腈(25mL)溶液中添加碳酸钠(15mL,18.16mmol,1.2M)，并将反应混合物加热至80℃持续一小时。浓缩反应混合物以除去乙腈，并添加10％柠檬酸水溶液以将pH调整至约3。将产物用DCM(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出深褐色固体，其通过硅胶色谱法纯化，用10％的EtOAc/DCM洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(650.9mg,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.48(s,1H),3.12-3.05(m,2H),2.31(s,3H),1.93-1.81(m,2H),1.05(t,3H)。
步骤3：N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在氩气下，将N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(524mg,1.689mmol)溶解在DMF(8.45mL)中，并将混合物在冰/水浴中冷却。向反应混合物中添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(74.32mg,1.858mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(359.5μL,2.027mmol)，并将反应混合物温热至环境温度1小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(50mL)淬灭，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出黄色油，其通过硅胶色谱法纯化，用20％的EtOAc/己烷洗脱，以得到呈白色晶体的N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(588.4mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.98(s,2H),3.72-3.66(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.33(s,3H),1.95-1.83(m,2H),1.06(t,3H),0.95-0.88(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P37
Figure BDA0003435352430002281
N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰 胺
步骤1：N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将三乙胺(1733μL,12.43mmol)添加到3-溴-5-氯-2-氟苯胺(900mg,4.010mmol)和丙烷-1-磺酰氯(1034μL,9.222mmol)的DCM(30mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用100mL的水淬灭，并将水层用DCM(2×40mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.7g,95％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.7g,4.01mmol)的乙腈(30mL)溶液中添加碳酸钠(15mL,28.5mmol,1.9M)，并将反应加热至80℃持续1小时。浓缩反应混合物，并用10％柠檬酸水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)将pH调节至约3。分离层，且将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出浅褐色固体，其通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc(9:1)洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.3g,97％)。MS(apci,m/z)＝327.9,329.9(M-H)。
步骤3：N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在氩气下，将N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1g,3.025mmol)溶解在DMF(15mL)中并在冰浴中冷却5分钟。向反应混合物中添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(0.1331g,3.327mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.644mL,3.630mmol)并移除冰浴，并将反应混合物温热至环境温度1小时。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，并将产物用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出褐色油，其用硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc(9:1)洗脱，以得到呈澄清油的N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(751.9mg,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.56(m,1H),7.43-7.39(m,1H),4.97(s,2H),3.71-3.63(m,2H),3.12-3.04(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.07(t,3H),0.96-0.88(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P38
Figure BDA0003435352430002291
N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将三乙胺(1.768mL,12.68mmol)添加到3-溴-2,5-二氟苯胺盐酸盐(1g,4.091mmol)和丙烷-1-磺酰氯(0.963mL,8.59mmol)的DCM(41mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用水(100mL)淬灭。分离层，将水层用DCM(2×40mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.6g,93％)，其直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(3-溴-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.6g,3.81mmol)的乙腈(30mL)溶液中添加碳酸钠(15mL,26.6mmol,1.77M)，并将反应混合物加热至80℃持续1小时。浓缩反应混合物以除去乙腈，用10％柠檬酸水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)将pH调节至约3。分离层，并将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出浅褐色固体，其在硅胶上纯化，用己烷/EtOAc(9:1)洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-溴-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(844mg,71％)。MS(apci,m/z)＝311.9,313.9(M-H)。
步骤3：N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在氩气下，将N-(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(700mg,2.228mmol)溶解在DMF(11mL)中并在冰/水浴中冷却5分钟。添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(93.58mg,2.340mmol)，并搅拌反应混合物直到气体释放停止。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(474.3μL,2.674mmol)，并经16小时将反应混合物温热至环境温度。将反应混合物用水(50mL)和EtOAc(50mL)淬灭。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出褐色固体。将固体通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈白色晶体的N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺(801.4mg,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,1H),7.21-7.16(m,1H),4.98(s,2H),3.70-3.64(m,2H),3.11-3.05(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.07(t,3H),0.95-0.88(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P39
Figure BDA0003435352430002301
N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰 胺
步骤1：N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将3-溴-2-氯-5-氟苯胺(2.38g,10.60mmol)溶解在DCM(105mL)中，然后依序用三乙胺(4.434mL,31.81mmol)和1-丙烷磺酰氯(2.615mL,23.33mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(250mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物溶解在THF(50mL)中，并用氢氧化钾(15.91mL,31.81mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用4.0M的HCl酸化至约pH 4，然后用DCM(2×200mL)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以提供N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(3.14g,90％)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ＝9.83(s,1H),7.67-7.64(dd,1H),7.40-7.36(dd,1H),3.23-3.19(m,2H),1.79-1.69(m,2H),0.99-0.95(t,3H)。
步骤2：N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(3.14g,9.50mmol)溶解在DMF(48mL)中，用冰/水浴冷却。添加60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(0.570g,14.2mmol)，并搅拌反应直到气体释放停止。添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.02mL,11.4mmol)，并将反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)处理，并用EtOAc(2×250mL)萃取，然后将合并的有机层用水(3×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以提供N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(4.00g,91％)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ＝7.96-7.93(dd,1H),7.63-7.60(dd,1H),5.15-5.10(m,1H),4.83-4.78(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.37-3.28(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.03-1.00(t,3H),0.88-0.84(t,2H),0.00(s,9H)。
中间体P40
Figure BDA0003435352430002321
N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将3-溴-2-氯-5-氟苯胺(1.10g,4.90mmol)溶解在DCM(50mL)中，然后依序用三乙胺(2.05mL,14.7mmol)和3-氟-丙烷-1-磺酰氯(1.28mL,10.8mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用额外的DCM(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3(1×100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物溶解在THF(50mL)中，并用2.0M氢氧化钾(7.35mL,14.7mmol)处理，并在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物使用4.0M的HCl酸化至约pH 4，然后用DCM(2×200mL)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以提供N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(1.29g,76％)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ＝10.00(s,1H),7.70-7.67(dd,1H),7.41-7.38(dd,1H),4.61-4.58(t,1H),4.49-4.47(t,1H),3.35-3.31(m,2H),2.18-2.05(m,2H)。
步骤2：N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(1.29g,3.70mmol)溶解在DMF(19mL)中，冷却至0℃，然后依序用氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.222g,5.55mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.788mL,4.44mmol)处理。允许反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)处理，并用EtOAc(2×200mL)萃取，然后将合并的有机层用水(3×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以提供N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(1.24g,70％)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ＝7.98-7.95(dd,1H),7.66-7.63(dd,1H),5.17-5.14(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.65-4.62(t,1H),4.53-4.50(t,1H),3.69-3.60(m,2H),3.51-3.42(m,2H),2.20-2.10(m,2H),0.89-0.85(m,2H),0.00(s,9H)。
中间体P41
Figure BDA0003435352430002331
3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：2,4,5-三氟-3-碘苯胺的制备。在氮气下，将2,4,5-三氟苯胺(3.0g,20.394mmol)在150mL的THF中的溶液冷却至-78℃，并将溶液用正丁基锂(2.5M在己烷中，8.97mL,22.43mmol)缓慢处理，并在-78℃下搅拌15分钟。然后，将1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(4.61g,21.4mmol)在50mL的THF中的溶液缓慢添加到反应中并搅拌15分钟。然后缓慢添加正丁基锂(2.5M在己烷中，8.97mL,22.43mmol)，并将反应混合物从-78℃浴中移出，并允许温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并缓慢添加正丁基锂(2.5M在己烷中，8.97mL,22.43mmol)，并允许在-78℃下搅拌30分钟。然后缓慢添加碘(7.764g,30.59mmol)在50mL的THF中的溶液，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用～10mL的4MHCl淬灭，并搅拌30分钟。然后添加20mL饱和硫代硫酸钠，并将溶液用固体NaHCO3调整至约pH 8，并搅拌15分钟。将溶液用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅纯化，用10％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出2,4,5-三氟-3-碘苯胺(5.1g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(m,1H),3.78(br-s,2H)。
步骤2：3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的2,4,5-三氟-3-碘苯胺(2.5g,9.16mmol)的二氯甲烷(45.8mL)溶液中添加3-氟丙烷-1-磺酰氯(2.29mL,19.2mmol)和三乙胺(3.83mL,27.5mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在乙腈(45.8mL)中，并在60℃用2.0M的Na2CO3(36.6mL,73.3mmol)处理45分钟。用10％柠檬酸将pH调整至约3。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.72g,75％)。MS(apci,m/z)＝395.9[M-H]。
步骤3：3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-丙烷-1-磺酰胺(2.72g,6.85mmol)的DMF(34.2mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.370g,9.25mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.46mL,8.22mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(3.11g,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,1H),4.95(s,2H),4.62(t,1H),4.51(t,1H),3.66(t,2H),3.24(t,2H),2.25(m,2H),0.93(t,2H),0.03(s,9H)。
中间体P42
Figure BDA0003435352430002351
N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺的制备。在N2回流下，将2-氯-4,5-二氟苯胺(5.08g,31.06mmol)溶解在THF(200mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用正丁基锂(2.5M在己烷中，13.667mL,34.167mmol)缓慢处理，并允许在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.021g,32.61mmol)的THF溶液(50mL)滴加处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌15分钟。反应混合物用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，13.667mL,34.167mmol)处理。移除冰浴，并允许反应混合物温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，13.667mL,34.167mmol)缓慢处理，且允许在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用碘(11.825g,46.591mmol)的THF溶液(100mL)滴加处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用4M HCl淬灭至约pH 1，并搅拌30分钟。将溶液用固体NaHCO3调整至约pH 8，并搅拌15分钟。将反应混合物用3.0M硫代硫酸钠处理，并用EtOAc(2x)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(5-50％EtOAc/hex)纯化，以给出2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(4.86g,54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.83(m,1H)5.75(s,2H)。
步骤2：N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(2.1g,7.255mmol)的二氯甲烷(36.28mL)溶液中添加丙烷-1-磺酰氯(1.708mL,15.24mmol)和三乙胺(3.034mL,21.77mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(3.1g,85％)，其没有纯化即使用。
步骤3：N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(3.1g,6.2mmol)在乙腈(31mL)和2.0M碳酸钠(25mL,49mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将溶液用10％柠檬酸调整至约pH 4。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用1％至20％的EtOAc/DCM洗脱，以给出N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.91g,37％)。MS(apci,m/z)＝393.9[M-H]。
步骤4：N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(910mg,2.30mmol)的DMF(11.5mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，124.2mg,3.106mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(489.6μL,2.760mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(1118mg,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,1H),5.21(d,1H),4.78(d,1H),3.7(m,2H),3.05(m,2H),1.95(m,2H),1.16(t,3H),1.0(m,2H)0.03(s,9H)。
中间体P44
Figure BDA0003435352430002361
N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺的制备。在氮气回流下，将2-氯-4,5-二氟苯胺(5.08g,31.060mmol)溶解在THF(200mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用正丁基锂(2.5M在己烷中，13.667mL,34.167mmol)缓慢处理，并允许在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.021g,32.614mmol)的THF溶液(50mL)滴加处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，13.667mL,34.167mmol)处理。移除冰浴，并允许反应混合物温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，13.667mL,34.167mmol)缓慢处理，且允许在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用碘(11.825g,46.591mmol)的THF溶液(100mL)滴加处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用4M HCl淬灭至约pH 1，并搅拌30分钟。将反应混合物使用固体NaHCO3调整至约pH 8。将反应混合物用3.0M硫代硫酸钠处理，并用EtOAc(2x)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(4.86g,54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.83(m,1H)5.75(s,2H)。
步骤2：N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)-磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(2.1g,7.26mmol)的二氯甲烷(36.3mL)溶液中添加3-氟丙烷-1-磺酰氯(1.81mL,15.2mmol)和三乙胺(3.03mL,21.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)-磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(3.8g,97％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)-丙烷-1-磺酰胺(3.8g,7.07mmol)在乙腈(35.3mL)和2.0M碳酸钠(28.3mL,56.5mmol)中的溶液加热至60℃持续1小时。将溶液用10％柠檬酸调整至约pH 4。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过二氧化硅纯化，用1％至20％的EtOAc/DCM洗脱，以给出N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(2.89g,99％)。MS(apci,m/z)＝411.9[M-H]。
步骤4：N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(2.89g,6.99mmol)的DMF(34.9mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.377g,9.43mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.49ml,8.39mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌45分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(3.46g,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,1H),5.21(d,1H),4.78(d,1H),4.65(t,1H),4.58(t,1H),3.7(m,2H),3.3(t,2H),2.3(m,2H),0.95(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P45
Figure BDA0003435352430002381
N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺的制备。将2-氨基-3,5-二氟吡啶(7.07g,54.3mmol)溶解在THF(250mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用2.5M正丁基锂的己烷溶液(54.3mL,136mmol)处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用碘(41.4g,163mmol)的50mL THF溶液滴加处理，并在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用10％硫代硫酸钠淬灭，并用EtOAc(2x)萃取。将有机层用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用5％至60％的己烷/丙酮)洗脱，以给出3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(8.5g,61％)。MS(apci,m/z)＝257.0[M+H]。
步骤2：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将三乙胺(1.134mL,8.138mmol)添加到3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(0.992g,3.875mmol)和丙烷-1-磺酰氯(0.912mL,8.138mmol)的DCM(38.75mL)溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.8g,99％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.8g,3.84mmol)在乙腈(19.2mL)和2.0M碳酸钠(13.5mL,26.9mmol)中的溶液加热至80℃持续1小时。将溶液用10％柠檬酸调整至约pH3。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用5％至95％的EtOAc/DCM洗脱，以给出N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(0.664g,48％)。MS(apci,m/z)＝363.0[M+H]。
步骤4：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(661mg,1.83mmol)的DMF(9.1mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(98.6mg,2.46mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(388μL,2.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出呈油的N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(808mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),5.10(s,2H),3.68(t,2H),3.34(t,2H),1.95(m,2H)1.09(t,2H),0.89(t,3H),0.02(s,9H)；MS(apci,m/z)＝493.1[M+H]。
中间体P46
Figure BDA0003435352430002401
N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺的制备。向500mL烧瓶中添加3-氯-5-氟吡啶-2-胺(5.67g,38.7mmol)和四氢呋喃(193mL)。将溶液冷却至-78℃，并通过滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(38.7mL,96.7mmol)来处理，并在-78℃下搅拌1小时。从加料漏斗滴加碘(29.5g,116mmol)的四氢呋喃(59.3mL)溶液。允许反应混合物温热至环境温度并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用0％至95％的丙酮/DCM洗脱，以给出3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(5.7g,54％)。MS(apci,m/z)＝272.9[M+H]。
步骤2：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(4.0g,14.68mmol)和丙烷-1-磺酰氯(3.456mL,30.83mmol)的二氯甲烷(73.41mL)溶液中添加三乙胺(4.297mL,30.83mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(7g,98％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝485.0[M+H]。
步骤3：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(7.0g,14mmol)在乙腈(72mL)和2.0M的Na2CO3(51mL,101mmol)中的溶液在环境温度下搅拌60小时，然后加热至70℃持续90分钟。溶液用10％柠檬酸调整至约pH 3。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过二氧化硅纯化，用5％至75％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(4.3g,79％)。MS(apci,m/z)＝378.9[M+H]。
步骤4：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(4.30g,11.4mmol)的DMF(56.8mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(0.613g,15.3mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.42mL,13.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出呈油的N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(4.08g,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),5.06(s,2H),3.68(t,2H),3.38(t,2H),1.95(m,2H)1.09(t,2H),0.89(t,3H),0.02(s,9H)；MS(apci,m/z)＝509.1[M+H]。
中间体P47
Figure BDA0003435352430002411
N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺的制备。将2-氨基-3,5-二氟吡啶(7.07g,54.3mmol)溶解在THF(250mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用2.5M正丁基锂的己烷(54.3mL,136mmol)溶液处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌1小时。反应混合物用碘(41.4g,163mmol)的50mL THF溶液滴加处理，并在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用10％硫代硫酸钠淬灭，并用EtOAc(2x)萃取。有机层用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用5％至60％的己烷/丙酮洗脱，以给出3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(8.5g,61％)。MS(apci,m/z)＝257.0[M+H]。
步骤2：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)-磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(1.40g,5.47mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(1.43mL,12.0mmol)的二氯甲烷(27.3mL)溶液中添加三乙胺(2.29mL,16.4mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌45分钟。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.7g,98％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝504.9[M+H]。
步骤3：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.7g,5.4mmol)在乙腈(27mL)和2.0M碳酸钠(21mL,43mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将溶液用10％柠檬酸调整至约pH 4。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用1％至20％的EtOAc/DCM洗脱，以给出N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(1.6g,79％)。MS(apci,m/z)＝380.9[M+H]。
步骤4：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(1.6g,4.209mmol)的DMF(21.05mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.2273g,5.682mmol)然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.8959mL,5.051mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出呈油的N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(1.97g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),5.10(s,2H),4.66(t,1H),4.54(t,1H),3.68(t,2H),3.55(t,2H),2.34(m,2H)1.09(t,2H),0.89(t,3H)0.01(s,9H)；MS(apci,m/z)＝511.0[M+H]。
中间体P48
Figure BDA0003435352430002431
N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺的制备。向500mL烧瓶中添加3-氯-5-氟吡啶-2-胺(5.67g,38.7mmol)和四氢呋喃(193mL)。将溶液冷却至-78℃，并通过滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(38.7mL,96.7mmol)来处理，并在-78℃搅拌1小时。然后从加料漏斗滴加碘(29.5g,116mmol)的四氢呋喃(59.3mL)溶液，并允许反应混合物温热至环境温度并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用0至95％的丙酮/DCM)洗脱，以给出3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(5.7g,54％)。MS(apci,m/z)＝272.9[M+H]。
步骤2：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)-磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.28g,4.698mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(1.362mL,11.75mmol)的二氯甲烷(23.49mL)溶液中添加三乙胺(1.637mL,11.75mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(1.85g,76％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝520.9[M+H]。
步骤3：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)-丙烷-1-磺酰胺(1.85g,3.55mmol)在乙腈(17.8mL)和2.0M的Na2CO3(12.4mL,24.9mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将溶液用10％柠檬酸调整至约pH 3。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用5％至95％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(1.01g,72％)。MS(apci,m/z)＝396.9[M+H]。
步骤4：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(1.01g,2.55mmol)的DMF(12.7mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.138g,3.44mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.542mL,3.06mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出呈油的N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.912g,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),5.06(s,2H),4.65(t,1H),4.54,(t,1H),3.66(t,2H),3.59(t,2H),2.34(m,2H)1.09(t,2H),0.89(t,3H)0.01(s,9H)；MS(apci,m/z)＝526.9[M+H]。
中间体P49
Figure BDA0003435352430002441
N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：2,4-二氯-3-碘苯胺的制备。在氮气下，将2,4-二氯苯胺(2.0g,12.345mmol)在80mL的THF中的溶液冷却至-78℃，并将溶液用正丁基锂(2.5M在己烷中，5.432mL,13.579mmol)缓慢处理，并在-78℃下搅拌15分钟。然后将1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(2.790g,12.962mmol)在30mL的THF的溶液添加到反应中，并将混合物在-78℃搅拌15分钟。缓慢添加正丁基锂(2.5M在己烷中，5.432mL,13.579mmol)，并将反应混合物从-78℃浴中移出，并允许温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并缓慢添加正丁基锂(2.5M在己烷中，5.432mL,13.579mmol)，并允许在-78℃下搅拌20分钟。然后缓慢添加碘(4.70g,18.517mmol)在30mL的THF中的溶液，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用～10mL的4M HCl淬灭，并搅拌30分钟。然后添加20mL饱和硫代硫酸钠，并将溶液用固体NaHCO3调整至约pH 8，并搅拌15分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出2,4-二氯-3-碘苯胺(1.35g,38％)。MS(apci,m/z)＝287.9[M+H]。
步骤2：N-(2,4-二氯-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在0℃，向2,4-二氯-3-碘苯胺(1.35g,4.69mmol)的二氯甲烷(23.4mL)溶液中添加三乙胺(1.96mL,14.1mmol)和丙烷-1-磺酰氯(1.11mL,9.85mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物溶解在乙腈(23.4mL)中，用2.0M的Na2CO3(18.8mL,37.5mmol)处理并在60℃搅拌16小时。将溶液用10％柠檬酸调整至约pH 5。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2,4-二氯-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.8g,97％)。MS(apci,m/z)＝391.9[M-H]。
步骤3：N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2,4-二氯-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.8g,4.57mmol)的DMF(30.5mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.247g,6.17mmol)然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.917mL,5.48mmol)，并允许溶液在环境温度下搅拌45分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(2.3g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.25(s,1H),5.21(d,1H),4.77(d,1H),3.68(m,2H),3.09(t,2H),1.91(m,2H),1.05(t,3H),0.91(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P50
Figure BDA0003435352430002461
N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：3,5-二氯-4-碘吡啶-2-胺的制备。在N2下，将3,5-二氯吡啶-2-胺(2.9g,17.791mmol)在150mL的THF中的溶液冷却至-78℃，并将溶液用正丁基锂(2.5M在己烷中，7.83mL,19.570mmol)缓慢处理，并在-78℃下搅拌15分钟。然后，将1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(4.021g,18.681mmol)在50mL的THF中的溶液缓慢添加到反应中并将混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后缓慢添加正丁基锂(2.5M在己烷中，7.83mL,19.570mmol)，并将反应混合物从-78℃浴中移出，并允许温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并缓慢添加正丁基锂(2.5M在己烷中，7.83mL,19.570mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌20分钟。缓慢添加碘(6.773g,26.687mmol)在50mL的THF中的溶液，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将溶液用约10mL的4M HCl淬灭，并搅拌30分钟。然后添加20mL饱和硫代硫酸钠，并将溶液用固体NaHCO3调整至约pH 8，并搅拌15分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法(10-50％EtOAc/hex)纯化，以给出3,5-二氯-4-碘吡啶-2-胺(3.35g,65％)。MS(apci,m/z)＝288.9[M+H]。
步骤2：N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的3,5-二氯-4-碘吡啶-2-胺(3.35g,11.6mmol)的二氯甲烷(58.0mL)溶液中添加丙烷-1-磺酰氯(2.73mL,24.4mmol)和三乙胺(4.85mL,34.8mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物溶解在乙腈(58.0mL)中，并在60℃用2.0M的Na2CO3(46.4mL,92.8mmol)处理4小时。将溶液用10％柠檬酸调整至pH～5。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(1.85g,40％)。MS(apci,m/z)＝394.9[M+H]。
步骤3：N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(1.85g,4.68mmol)的DMF(23.4mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.253g,6.32mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.997mL,5.62mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5％至50％的EtOAc/己烷洗脱，以给出N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(1.94g,79％)。MS(apci,m/z)＝525.0[M+H]。
中间体P51
Figure BDA0003435352430002471
N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲 基)甲磺酰胺
步骤1：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基-N-((环丙基-甲基)磺酰基)甲磺酰胺的制备。在0℃，将三乙胺(1.586mL,11.38mmol)添加到3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1g,3.670mmol)和环丙基-甲磺酰氯(0.9008mL,7.708mmol)的DCM(37mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10分钟然后加热到40℃持续16小时。将反应混合物用100mL的水淬灭，并用DCM(2×40mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并浓缩，以给出N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基-N-((环丙基甲基)-磺酰基)甲磺酰胺(1.68g,90％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基甲烷-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基-N-((环丙基甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.68g,3.30mmol)在乙腈(40mL)和碳酸钠单水合物(15mL,23.1mmol,1.54M)中的溶液加热至80℃持续一小时。浓缩反应混合物以除去乙腈，并用10％柠檬酸水溶液将pH调节至约3。将产物用DCM(3×50mL)萃取，将有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出深褐色固体，其通过硅胶色谱法纯化，用90％DCM/10％EtOAc洗脱，以得到N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基甲磺酰胺(400mg,31％)。MS(apci,m/z)＝390.9(M+H)。
步骤3：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)甲磺酰胺的制备。将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环-丙基甲磺酰胺(400mg,1.024mmol)溶解在DMF(5.1mL)中。使用冰浴将溶液冷却至0℃，并添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，43.01mg,1.075mmol)。允许反应混合物在0℃搅拌15分钟，并滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(218.0mL,1.229mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法纯化，用0至100％的EtOAc/Hex洗脱，以得到呈黄色油的N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-甲磺酰胺(317.3mg,59％)。MS(apci,m/z)＝521.0(M+H)。
中间体P52
Figure BDA0003435352430002491
N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙烷-磺 酰胺
步骤1：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(乙基磺酰基)乙烷-磺酰胺的制备。在0℃，将三乙胺(1.586mL,11.38mmol)添加到3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1g,3.670mmol)和乙磺酰氯(0.7303mL,7.708mmol)的DCM(37mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10分钟然后允许温热至环境温度过夜。将反应混合物用水(100mL)淬灭，且水层用DCM(2×40mL)萃取。将有机层合并，并用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺(1.5g,89％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺酰胺的制备。向N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺(1.5g,3.29mmol)的乙腈(30mL)溶液中添加15mL碳酸钠单水合物(2.9g,23.0mmol)的水溶液，并将反应混合物加热至80℃持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩以除去乙腈，然后用10％柠檬酸水溶液(50mL)且之后用EtOAc(50mL)处理。分离层，并将水层用额外的EtOAc萃取，将有机萃取液合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出浅褐色固体，其用硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺酰胺(623mg,41％)。MS(apci,m/z)＝364.8(M+H)。
步骤3：N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)乙磺酰胺的制备。在氩气气氛下，将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺酰胺(623mg,1.71mmol)溶解在DMF(11mL)中并在冰水浴中冷却5分钟。向溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，75.19mg,1.88mmol)，并搅拌反应混合物直到气体释放停止，然后用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(363.7μL,2.05mmol)处理。允许反应混合物温热至环境温度并搅拌74小时，然后加热至40℃持续6小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗反应混合物用硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以得到呈黄色油的N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)乙磺酰胺(751.8mg,89％)。MS(apci,m/z)＝495.0(M+H)。
中间体P53
Figure BDA0003435352430002501
N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺的制备。向3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(400mg,1.563mmol)和乙磺酰氯(0.370mL,3.906mmol)的二氯甲烷(7.81mL)溶液中添加三乙胺(0.653mL,4.688mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水之后用盐水洗涤。将有机萃取液合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺(0.500g,73％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝440.9(M+H)。
步骤2：N-(3,5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺(0.50g,1.14mmol)在乙腈(5.68mL)和2.0M碳酸钠水溶液(4.5mL,9.09mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(3,5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺酰胺(0.364g,92％)。MS(apci,m/z)＝349.0(M+H)。
步骤3：N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)乙磺酰胺的制备。向0℃的N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)乙烷-磺酰胺(0.364g,1.05mmol)的DMF(4.2mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(56.5mg,1.41mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.223mL,1.25mmol)处理，并允许反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出呈油的N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙烷-磺酰胺(0.343g,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),5.09(s,2H),3.69-3.65(dd,2H),3.37(q,2H),1.46(t,3H),0.86-0.90(dd,2H),0.01(s,9H)。
中间体P54
Figure BDA0003435352430002511
1-环丙基-N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-甲磺酰胺
步骤1：1-环丙基-N-((环丙基甲基)磺酰基)-N-3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺酰胺的制备。向3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(500mg,1.95mmol)和环丙基甲磺酰氯(0.656mL,5.86mmol)的二氯甲烷(9.8mL)溶液中添加三乙胺(1.089mL,7.81mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水之后用盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出1-环丙基-N-((环丙基甲基)磺酰基)-N-3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.915g,95％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：1-环丙基-N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺酰胺的制备。将1-环丙基-N-((环丙基甲基)磺酰基)-N-3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.915g,1.86mmol)在乙腈(9.3mL)和2.0M碳酸钠水溶液(7.4mL,14.9mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出1-环丙基-N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.680g,98％)。MS(apci,m/z)＝372.9(M-H)。
步骤3：1-环丙基-N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((-2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)甲磺酰胺的制备。向0℃的1-环丙基-N-(3,5-氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.680g,1.82mmol)的DMF(7.2mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(98.1mg,2.45mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.387mL,2.18mmol)处理，并允许反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出呈油的1-环丙基-N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-甲磺酰胺(0.682g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),5.13(s,2H),3.73-3.68(dd,2H),3.24-3.23(d,2H),1.27-1.24(m,1H),0.91-0.86(dd,2H),0.74-0.69(m,2H),0.52-0.48(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P55
Figure BDA0003435352430002521
N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰 胺
步骤1：N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向3-氯-碘吡啶-2-胺(243mg,0.953mmol)和1-丙烷磺酰氯(0.246mL,2.19mmol)的二氯甲烷(4.77mL)溶液中添加三乙胺(0.399mL,2.86mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水之后用盐水洗涤，然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.189g,43％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝466.9(M+H)。
步骤2：N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.189g,0.405mmol)在乙腈(2.03mL)和2.0M碳酸钠水溶液(1.6mL,3.24mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(0.121g,83％)。MS(apci,m/z)＝360.9(M+H)。
步骤3：N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(0.121g,0.336mmol)的DMF(1.3mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(16.1mg,0.403mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.080mL,0.453mmol)处理。允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机萃取液用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出呈油的N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.13g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),5.09(s,2H),3.67-3.63(dd,2H),3.45-3.41(dd,2H),2.01-1.91(m,2H),1.08(t,3H),0.91-0.86(dd,2H),0.01(s,9H)。
中间体P56
Figure BDA0003435352430002541
N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。向3-氯-碘吡啶-2-胺(256mg,1.01mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(0.275mL,2.31mmol)的二氯甲烷(5.03mL)溶液中添加三乙胺(0.421mL,3.02mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水之后用盐水洗涤。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.433g,86％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝502.9(M+H)。
步骤2：N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.433g,0.861mmol)在乙腈(4.31mL)和2.0M碳酸钠水溶液(3.45mL,6.89mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.292g,90％)。MS(apci,m/z)＝379.0(M+H)。
步骤3：N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.292g,0.771mmol)的DMF(3.09mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(41.6mg,1.04mmol)。15分钟后，将反应混合物通过添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.164mL,0.926mmol)来处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出呈油的N-(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.200g,51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H),7.81(d,1H),5.09(s,2H),4.65(t,1H),4.53(t,1H),3.66-3.61(dd,4H),2.41-2.27(m,2H),0.90-0.86(dd,2H),0.01(s,9H)。
中间体P57
Figure BDA0003435352430002551
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：2-氯-4-氟-3-碘苯胺的制备。在N2回流下，将2-氯-4-氟苯胺(2.44g,16.76mmol)溶解在THF(100mL)中并冷却至-78℃。将反应混合物用正丁基锂(2.5M在己烷中，7.38mL,18.44mmol)缓慢处理，然后允许在完全添加后在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(3.79g,17.60mmol)的50mL THF溶液滴加处理，然后在完全添加后允许在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，7.38mL,18.44mmol)缓慢处理，然后在完全添加后移除冰浴，并允许反应混合物温热30分钟。将反应混合物冷却回到-78℃，并用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中，7.38mL,18.44mmol)缓慢处理，并允许其在-78℃下搅拌30分钟，之后用碘(6.38g,25.14mmol)的50mL THF溶液滴加处理。在完全添加后移除冰浴，并允许反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水处理，然后使用4.0M的HCl酸化至约pH 1，并允许在环境温度下搅拌30分钟。使用固体NaHCO3将反应混合物中和至约pH 8，然后用3.0M硫代硫酸钠水溶液处理。将反应混合物用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层合并，并用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过以下纯化：硅胶色谱法(己烷/EtOAc)，之后反相C18色谱法，用含有0.1％TFA的水/乙腈洗脱。合并所期望的级分，并分配在4:1DCM/IPA和饱和NaHCO3(1×100mL)之间。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到2-氯-4-氟-3-碘苯胺(2.70g,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99-6.95(m,1H),6.83-6.79(m,1H),5.44(s,2H)。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(1.7g,6.262mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(1.815mL,15.66mmol)的二氯甲烷(31.31mL)溶液中添加三乙胺(2.182mL,15.66mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用DCM(2x)萃取，然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(3.0g,92％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(3.0g,5.8mmol)在乙腈(29mL)和2.0M碳酸钠水溶液(20mL,40mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用DCM(2x)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(2.1g,92％)。MS(apci,m/z)＝393.9(M-H)。
步骤4：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(2.1g,5.31mmol)的DMF(26.5mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，0.287g,7.17mmol)之后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.13mL,6.37mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(2.7g,97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(dd,1H),7.07(dd,1H),5.21(d,1H),4.71(d,1H),4.62(t,1H),4.52(t,1H),3.73(m,1H),3.59(m,1H),3.28(t,2H),2.28(m,2H),0.88,(t,2H),0.02(s,9H)。
中间体P58
Figure BDA0003435352430002571
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-甲 磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘吡啶)-1-环丙基-N-((环丙基-甲基)磺酰基)甲磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150mg,0.553mmol)和环丙烷甲磺酰氯(0.186mL,1.66mmol)的二氯甲烷(2.76mL)溶液中添加三乙胺(0.308mL,2.21mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基-N-((环丙基甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.281g,99％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基甲磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基-N-((环丙基甲基)磺酰基)-甲磺酰胺(0.281g,0.553mmol)在乙腈(2.77mL)和2.0M碳酸钠水溶液(2.21mL,4.43mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基甲磺酰胺(0.192g,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.69(m,1H),7.06-6.99(m,1H),3.03(d,2H),1.14-1.06(m,1H),0.71-0.63(m,2H),0.33-0.25(m,2H)。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)甲磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基甲磺酰胺(0.192g,0.493mmol)的DMF(1.9mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(26.6mg,0.665mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.105mL,0.591mmol)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-环丙基-N-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)甲磺酰胺(0.16g,63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,1H),7.05(d,1H),5.23(d,1H),4.73(d,1H),3.77-3.54(m,2H),3.12-2.97(m,2H),1.28-1.18(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.74-0.69(m,2H),0.44-0.40(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P59
Figure BDA0003435352430002581
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(异丁基磺酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(152mg,0.560mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯(0.183mL,1.4mmol)的二氯甲烷(2.8mL)溶液中添加三乙胺(0.234mL,1.68mmol)，并将反应混合物加热到50℃持续15小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩，然后用水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(异丁基磺酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(0.274g,96％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(异丁基磺酰基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(0.274g,0.536mmol)在乙腈(2.68mL)和2.0M碳酸钠水溶液(2.14mL,4.28mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取液用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(0.138g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.67(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.67(bs,1H),2.94(d,2H),2.35-2.23(m,1H),1.09(d,6H)。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-2-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(0.138g,0.352mmol)的DMF(1.4mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(19.0mg,0.476mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.075mL,0.423mmol)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-2-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.113g,61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.49(dd,1H),7.07-7.04(dd,1H),5.21(d,1H),4.70(d,1H),3.76-3.55(m,2H),3.01(d,2H),2.38-2.28(m,1H),1.10(d,6H),0.95-0.85(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P60
Figure BDA0003435352430002601
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(乙基磺酰基)乙基磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150mg,0.553mmol)和乙磺酰氯(0.157mL,1.66mmol)的二氯甲烷(2.8mL)溶液中添加三乙胺(0.308mL,2.21mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(乙基磺酰基)乙基磺酰胺(0.250g,99％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)乙磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺(0.250g,0.45mmol)在乙腈(2.3mL)和2.0M碳酸钠水溶液(1.8mL,3.6mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)乙磺酰胺(0.158g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.68(m,1H),7.07-7.01(m,1H),3.10(q,2H),1.37(t,3H)。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)乙磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-乙磺酰胺(0.158g,0.435mmol)的DMF(1.7mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(23.5mg,0.587mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.093mL,0.521mmol)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)乙磺酰胺(0.166g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.49(dd,1H),7.07-7.04(dd,1H),5.20(d,1H),4.74(d,1H),3.78-3.71(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.14(q,2H),1.45(t,3H),0.97-0.84(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P61
Figure BDA0003435352430002611
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺 酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150mg,0.553mmol)的吡啶(2.8mL)溶液中添加吡咯烷-1-磺酰氯(0.070mL,0.608mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物用水处理，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.290g,98％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.290g,0.539mmol)在乙腈(2.7mL)和2.0M碳酸钠水溶液(2.2mL,4.3mmol)中的溶液加热至60℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.093g,42％)。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吡咯烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.093g,0.229mmol)的DMF(0.92mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(12.4mg,0.309mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.049mL,0.275mmol)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc)洗脱，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.087g,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.64(dd,1H),7.05-7.02(dd,1H),5.19(d,1H),4.68(d,1H),3.78-3.72(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.37(d,2H),3.21(d,2H),1.89-1.83(m,4H),0.93-0.88(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P62
Figure BDA0003435352430002621
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(苯基磺酰基)的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(152mg,0.560mmol)的四氢呋喃(1.4mL)和吡啶(1.4mL)溶液中添加苯基磺酰氯(0.079mL,0.62mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15小时。浓缩反应混合物，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(0.240g,104％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-苯磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(0.240g,0.45mmol)的4:1THF/MeOH(2.3mL)溶液用2.0M KOH水溶液(1.3mL,2.25mmol)处理，并将混合物加热至60℃持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-苯磺酰胺(0.220g,95％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)苯磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-苯磺酰胺(0.220g,0.534mmol)的DMF(2.1mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(28.9mg,0.722mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.114mL,0.641mmol)处理。允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(0.180g,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.71(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.23-7.19(dd,1H),6.99-6.94(dd,1H),5.32(d,1H),4.73(d,1H),3.70-3.58(m,2H),0.92-0.82(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P63
Figure BDA0003435352430002631
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯 磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2,5-二氟苯基)磺酰基)-2,5-二氟苯磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150mg,0.553mmol)的四氢呋喃(1.4mL)和吡啶(1.4mL)溶液中添加2,5-二氟苯磺酰氯(0.082mL,0.608mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15小时。浓缩反应混合物，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2,5-二氟苯基)磺酰基)-2,5-二氟苯磺酰胺(0.253g,73％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2,5-二氟苯基)磺酰基)-2,5-二氟-苯磺酰胺(0.253g,0.41mmol)的4:1THF/MeOH(2.03mL)溶液用2.0M KOH水溶液(1.03mL,2.05mmol)处理，并将反应混合物加热至60℃持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(0.173g,70％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)苯磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(0.173g,0.387mmol)的DMF(1.5mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(20.9mg,0.522mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.082mL,0.464mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(0.118g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.34(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.05-6.99(m,1H),5.43(d,1H),4.91(d,1H),3.82-3.63(m,2H),0.98-0.83(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P64
Figure BDA0003435352430002651
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺酰 胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(呋喃-2-基磺酰基)呋喃-2-磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150mg,0.553mmol)的二氯甲烷(2.8mL)和三乙胺(0.231mL,1.66mmol)溶液中添加呋喃-2-磺酰氯(0.193mg,1.16mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(呋喃-2-基磺酰基)呋喃-2-磺酰胺(0.061g,21％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)呋喃-2-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(呋喃-2-基磺酰基)呋喃-2-磺酰胺(0.061g,0.115mmol)的4:1THF/MeOH(0.692mL)溶液用2.0M KOH水溶液(0.290mL,0.577mmol)处理，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)呋喃-2-磺酰胺(0.035g,76％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)呋喃-2-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)呋喃2-磺酰胺(0.035g,0.0879mmol)的DMF(0.35mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(4.75mg,0.119mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.019mL,0.105mmol)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出呈灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺酰胺(0.032g,68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.59(dd,1H),7.30-7.26(dd,1H),7.03-6.99(dd,1H),6.91-6.90(dd,1H),6.51-6.50(dd,1H),5.30(d,1H),4.87(d,1H),3.76-3.63(m,2H),0.96-0.82(m,2H),0.01(s,9H)。
中间体P65
Figure BDA0003435352430002661
N-(2-氰基-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氰基-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向丙烷-1-磺酰胺(46mg,0.37mmol)的DMF(810μL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，15mg,0.37mmol)，并将混合物加热至40℃持续15分钟。将反应混合物用2-氟-6-碘苄腈(40mg,0.16mmol)处理，并加热至90℃持续2小时，然后允许在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH 3，并用EtOAc(2x)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以得到N-(2-氰基-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(51mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,1H),7.68(d,1H),7.28(t,1H),6.89(br-s,1H),3.17(t,2H),1.91(m,2H),1.07(t,3H)。
步骤2：N-(2-氰基-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氰基-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(50mg,0.143mmol)的DMF(952μL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，7.71mg,0.193mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(28.7μL,0.171mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水处理，并用EtOAc(2x)萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc)洗脱，以给出N-(2-氰基-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(50mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H),7.56(d,1H),7.33(t,1H),5.08(s,2H),3.70(t,2H),3.16(t,2H),1.94(m,2H),1.08(t,3H),0.92(t,2H),0.01(s,9H)。
中间体P66
Figure BDA0003435352430002671
N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向丙烷-1-磺酰胺(232mg,1.88mmol)的DMSO(2mL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，82.4mg,2.06mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用2-氨基-3,6-二氟苄腈(138mg,0.895mmol)的2mL DMSO溶液处理，然后将反应混合物加热至100℃持续16小时，然后在120℃持续24小时。将反应混合物冷却至环境温度并用0.5M NaOH水溶液处理，然后用EtOAc(2x)萃取。将水层酸化至约pH 4，并用EtOAc(2x)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(26mg,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,1H),6.92(dd,1H),6.54(br-s,1H),4.58(br-s,2H),3.12(t,2H),1.91(m,2H),1.06(t,3H)。
步骤2：N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(25mg,0.0972mmol)的DMF(648μL)溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，4.28mg,0.107mmol)，然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(17.1μL,0.102mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用水处理，并用EtOAc(2x)萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(16mg,43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(dd,1H),6.81(dd,1H),5.01(s,2H),4.60(br-s,2H),3.69(t,2H),3.12(t,2H),1.92(m,2H),1.06(t,3H),0.93(t,2H),0.02(s,9H)。
中间体P67
Figure BDA0003435352430002681
(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的制备。将3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(5.06g,24.9mmol)溶解在DCM(250mL)中，并冷却至0℃。将反应混合物依序用三乙胺(10.4mL,74.6mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.304g,2.49mmol)，然后二碳酸二叔丁酯(13.6g,62.1mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/丙酮洗脱，以得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(7.55g,100％)，其作为单/双-Boc产物的混合物立即用于下一步。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸的制备。将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(7.55g,24.9mmol)溶解在1:1THF/MeOH(120mL)中，然后用2.0M NaOH水溶液(37.3mL,74.6mmol)处理，然后允许在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用额外的水稀释，并用Et2O(2×250mL)萃取。将Et2O有机液合并，并用1.0M NaOH(1×50mL)洗涤，然后将合并的水层用4.0M HCl酸化至约pH 4，然后用4:1DCM/IPA(2×250mL)萃取。将DCM/IPA有机层合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸(5.53g,77％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。
步骤3：(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸(5.53g,19.1mmol)溶解在DMF(100mL)中，并依序用三乙胺(7.98mL,57.27mmol)，然后用二苯基磷酰基叠氮化物(6.17mL,28.63mmol)处理，并在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)处理并加热至80℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用额外的水(50mL)稀释，然后用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机萃取液合并，并用水(3×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/丙酮洗脱，然后用己烷/MTBE再次洗脱，以得到(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),6.99-6.94(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.34(s,2H),1.43(s,9H)。
中间体P68
Figure BDA0003435352430002691
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺 酰胺
向0℃的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(3.0g,11.2mmol)的DMF(45.0mL)溶液中添加60％氢化钠(呈在矿物油中的悬浮液)(607mg,15.2mmol)。15分钟后，将反应混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.4mL,13.5mmol)滴加处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水处理，并用EtOAc(2x)萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，以给出呈灰白色固体的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(3.85g,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,1H),6.75(dd,1H),4.97(s,2H),4.16(s,2H),3.65(dd,2H),3.08(dd,2H),1.93-1.83(m,2H),1.05(t,3H),0.91(dd,2H),0.01(s,9H)。
中间体P69
Figure BDA0003435352430002701
6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。将(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(56.7mg,0.217mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.198mmol)、碳酸铯(193mg,0.593mmol)、Xantphos(17.1mg,0.0296mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.05mg,0.0099)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.988mL)，并将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过
Figure BDA0003435352430002702
垫过滤，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以得到呈灰白色固体的(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯(81mg,95％)。MS(apci,m/z)＝333.1(M-Boc)。
步骤2：6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.187mmol)溶解在DCM(4.7mL)中，并用三氟乙酸(1.5mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH和1％NH4OH洗脱，以获得呈浅黄色固体的6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(37mg,56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.38(d,1H),7.02(d,1H),6.86(dd,1H),6.51(dd,1H),3.50(s,3H),2.90(s,3H)；MS(apci,m/z)＝333.1(M+H)。
中间体P70
Figure BDA0003435352430002711
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-N-乙基-N-甲 基-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-乙基-N-甲基-1-磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(145mg,0.534mmol)的吡啶(2671μL)溶液中添加乙基(甲基)氨磺酰氯(177mg,1.12mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液处理，并用EtOAc(2x)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，然后将分离的产物溶解在乙腈(2671μL)和2.0M的Na2CO3水溶液(2671μL,5.34mmol)中，并加热至65℃持续2小时。将反应混合物通过反相C18色谱法纯化，用含有0.1％TFA的H2O/乙腈洗脱，并将分离的产物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3，之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-乙基-N-甲基-1-磺酰胺(21mg,10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,1H),7.02(dd,1H),6.71(br-s,1H),3.22(q,2H),2.81(s,3H),1.01(t,3H)。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-乙基-N-甲基-1-磺酰胺(21mg,0.0535mmol)的DMF(357μL)溶液中添加60％氢化钠(在矿物油中)(2.57mg,0.0642mmol)，然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(9.39μL,0.0562mmol)，并允许溶液在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水处理，并用EtOAc(2x)萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc)洗脱，以给出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基-1-磺酰胺(27.5mg,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,1H),7.04(dd,1H),5.19(d,1H),4.68(d,1H),3.64(t,2H),3.14(1,2H),2.80(s,3H),0.92(m,5H),0.01(s,9H)。
中间体P71
Figure BDA0003435352430002721
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吡 咯烷-1-磺酰胺
步骤1：(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的制备。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(197mg,0.726mmol)的吡啶(3629μL)溶液中添加(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(286mg,1.52mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液处理，并用EtOAc(2x)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相C18色谱法纯化，用含有0.1％TFA的H2O/乙腈洗脱，并将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3，之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(200mg,43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,1H),7.02(dd,1H),6.78(br-s,1H),3.59(m,3H),3.47(m,2H),2.24(m,1H),2.05(m,1H)。
步骤2：(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(132mg,0.312mmol)的DMF(2082μL)溶液中添加60％氢化钠(在矿物油中)(15.0mg,0.375mmol)，然后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(54.8μL,0.328mmol)，并允许溶液在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水处理，并用EtOAc(2x)萃取，然后将合并的有机层用水之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，然后通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)再次纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3，之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(25.2mg,15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(m,1H),7.04(dd,1H),5.29(m,1H),5.18(m,1H),3.64(m,4H),3.49(m,3H),2.24(m,1H),2.09(m,1H),0.91(t,2H),0.01(s,9H)。
中间体P72
Figure BDA0003435352430002731
6-溴-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮
将吡啶-3-基硼酸(51.4mg,0.418mmol)、乙酸铜(II)(38.0mg,0.209mmol)和15mg压碎的4埃分子筛悬浮在无水DCM(3mL)中。在氧气气球下，将浆液在环境温度下搅拌5分钟。在氧气气球下，添加6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.209mmol)和吡啶(33.8μL,0.418mmol)，并将反应在40℃下搅拌42小时。将反应用DCM(15mL)稀释，通过过滤除去固体，并用DCM(10mL)洗涤。将有机滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(3×25mL)洗涤。将水洗液合并，并用DCM:IPA(4:1)(2×10mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得绿色油，将其通过硅胶色谱法纯化，用DCM和MeOH(0％-10％MeOH，含有1％NH4OH)洗脱，以得到呈白色固体的6-溴-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(38.7mg,59％)。MS(apci,m/z)＝316.0,318.0(M+H)。
中间体P73
Figure BDA0003435352430002741
6-溴-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg,0.2091mmol)的DMF(2.1mL)溶液中添加K2CO3(115.6mg,0.8366mmol)，并在氩气下将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(33.14μL,0.2301mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水(15mL)淬灭，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到白色固体，将其通过硅胶色谱法纯化，用己烷和EtOAc(0-30％EtOAc)洗脱，以得到呈蜡状白色固体的6-溴-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(60mg,89％)。MS(apci,m/z)＝321.0,323.0(M+H)。
中间体P74
Figure BDA0003435352430002742
5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：5-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-氨基-2-溴-3-氯苯甲酸(1.21g,4.831mmol)、甲酰胺(0.288mL,7.246mmol)和POCl3(2.25mL,24.15mmol)的溶液加热至95℃持续2小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后浓缩以除去过量的POCl3，并将残余物用水小心地淬灭。将所得黄色悬浮液在环境温度下搅拌30分钟，并通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空下干燥，以得到5-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮(1.20g,96％)，其没有纯化即直接使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝259.0,261.0(M+H)。
步骤2：5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。向5-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮(1.2g,4.62mmol)的DMF(20mL)溶液中添加碳酸钾(1.41g,10.2mmol)之后添加碘甲烷(0.576mL,9.25mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用100mL的水稀释，并用EtOAc(x4)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物经由柱色谱法纯化，用10-50％丙酮的DCM溶液洗脱，以给出5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.78g,62％)。MS(apci,m/z)＝274.9,276.9(M+H)。
中间体P75
Figure BDA0003435352430002751
6-氯-3-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹唑啉-4(3H)-酮
将5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(276.5mg,1.011mmol)溶解在二噁烷(10mL)中，并用三甲基甲硅烷基乙炔(171.44μL,1.213mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(141.91mg,0.202mmol)，碘化铜(I)(38.506mg,0.202mmol)，和三乙胺(563.62μL,4.044mmol)处理，然后用氩气鼓泡5分钟，密封并加热至70℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱法(己烷/丙酮)，然后通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水-乙腈)纯化。然后将所期望的级分浓缩至干，并将所得残余物溶解在4:1DCM:IPA中，并用饱和NaHCO3(1x)洗涤。将有机馏分合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供6-氯-3-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹唑啉-4(3H)-酮(115.4mg,39％)。MS(apci,m/z)＝291.1,293.1(M-H)。
中间体P76
Figure BDA0003435352430002761
6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：3,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备。向小瓶添加6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.70g,10.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.25g,12.8mmol)、KOAc(3.14g,32.0mmol)和DMSO(26.7mL)。将浆液用鼓泡Ar吹扫5分钟，然后一次添加二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.263g,0.320mmol)，并密封小瓶。将混合物加热至90℃持续15小时。将混合物冷却至环境温度，用水(150mL)稀释，并搅拌15分钟。所得固体通过真空过滤分离，并用额外的水洗涤。将所得固体溶解在EtOAc(150mL)中，并将溶液经Na2SO4干燥。然后将混合物直接通过二氧化硅塞(silica plug)过滤，并将所期望的产物用EtOAc洗脱。将滤液浓缩，以得到呈棕褐色固体的3,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.48g,77％)。MS(apci,m/z)＝301.1(M+H)。
步骤2：6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。在冰/水浴中，将3,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.48g,8.26mmol)的THF(41.3mL)溶液冷却至0℃，然后滴加NaOH(2.0M水溶液，20.7mL,41.3mmol)。缓慢添加过氧化氢(35％wt，水溶液，5.68mL,66.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后通过添加硫代硫酸钠(3.0M水溶液，24.8mL,74.4mmol)淬灭，并允许反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物用0.1N NaOH水溶液稀释，并用MTBE(2x)洗涤。将水层用固体柠檬酸调整至约pH 4。在环境温度下，所得固体通过真空过滤分离，用额外的水洗涤，然后在真空下干燥过夜，以得到呈灰白色固体的6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.49g,94％)。MS(apci,m/z)＝191.1(M+H)。
中间体P77
Figure BDA0003435352430002771
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁烷-2-磺酰 胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丁烷-2-磺酰胺的制备。向0℃的2-氯-4-氟-3-碘苯胺(250mg,0.921mmol)的二氯甲烷(4.6mL)溶液中添加三乙胺(385μL,2.76mmol)和丁烷-2-磺酰氯(303mg,1.93mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用水(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10-75％EtOAc/己烷)纯化，以得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丁烷-2-磺酰胺(250mg,52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,1H),7.02(dd,1H),2.99(m,1H),1.37(d,3H),1.14(m,2H),1.01(t,3H)。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁烷-2-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丁烷-2-磺酰胺(188mg,0.480mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(32mL)溶液中添加60％氢化钠(在矿物油中)(23.0mg,0.576mmol)，之后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(84.3μL,0.504mmol)。移除冰浴，并允许溶液在环境温度下搅拌30分钟。然后将溶液用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机层用水(1x)和盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁烷-2-磺酰胺(185mg,52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,1H),7.05(dd,1H),5.16(dd,1H),4.81(dd,1H),3.69(m,2H),2.94(m,1H),1.40(dd,3H),1.13(m,2H),1.03(m,3H),0.89(m,2H),0.02(s,9H)。
中间体P78
Figure BDA0003435352430002781
2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺
步骤1：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛的制备。在氮气回流下，将N,N,N'-三甲基乙二胺(1.77mL,13.6mmol)溶解在THF(50mL)中，并冷却至-42℃，然后用正丁基锂(2.5M在己烷中，5.45mL,13.6mmol)处理，并允许在完全添加后在-42℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并用4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.0g,13.0mmol)的50mL THF溶液处理，然后温热至-42℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-78℃，并用正丁基锂(2.5M在己烷中，5.45mL,13.6mmol)处理，然后温热至-42℃并允许搅拌1hr。在环境温度下，将反应混合物经由套管快速转移至六氯乙烷(6.14g,26.0mmol)的50mLTHF溶液中，并允许在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用4.0M HCl处理，并用Et2O(2×250mL)萃取。将有机相合并，并用1.0M NaOH(1×100mL)、1.0M HCl(1×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/乙腈)纯化，并将含有所期望的产物的级分合并，并分配在4:1DCM:IPA和饱和NaHCO3(1×100mL)之间，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.12g,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.52-7.48(t,1H),3.94(s,3H)。
步骤2：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸的制备。将2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.07g,5.67mmol)溶解在乙腈(57mL)中，并用1.0M磷酸氢二钠水溶液(8.51mL,8.51mmol)处理，然后冷却至0℃。将反应混合物用35％wt过氧化氢水溶液(0.732mL,8.51mmol)处理，之后滴加1.0M亚氯酸钠水溶液(8.51mL,8.51mmol)，然后允许温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用3.0M硫代硫酸钠溶液处理并用1.0M NaOH稀释，然后用Et2O(2×250mL)洗涤。将水层使用4.0M的HCl酸化至约pH 2，并用4:1DCM:IPA(2×250mL)萃取。将有机萃取液合并，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.16g,99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(br-s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.40-7.36(t,1H),3.89(s,3H)。
步骤3：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺的制备。将2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.16g,5.670mmol)溶解在DMF(57mL)中，并用三乙胺(2.37mL,17.01mmol)，之后用二苯基磷酰基叠氮化物(1.83mL,8.51mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用10mL水处理并加热至80℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机相合并，并用水(3×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，以得到2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺(640.9mg,64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98-6.94(t,1H),6.52-6.49(m,1H),5.24(br-s,2H),3.82(s,3H)。
中间体P79
Figure BDA0003435352430002791
3-氨基-2-氯-6-氟苯酚
向0℃的2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺(400mg,2.2mmol)的DCM(10mL)溶液中添BBr-3(4.5mL,1.0M在DCM中,4.5mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(3mL)淬灭，然后倒入冷水(75mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈灰白色固体的3-氨基-2-氯-6-氟苯酚(220mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(br-s,1H),6.83(dd,1H),6.22-60.18(m,1H),5.03(br-s,2H)。MS(m/z)＝159.8(M-H)。
中间体P80
Figure BDA0003435352430002801
3-氨基-2,6-二氟苯酚
步骤1：2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备。将2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(4.89g,30.7mmol)、异苯并呋喃-1,3-二酮(4.55g,30.7mmol)和三乙胺(4.28mL,30.7mmol)在甲苯(76.8mL)中的混合物用Dean-Stark分水器加热以回流16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。然后将残余物用EtOAc稀释并用水淬灭。将有机相用水(1x)和盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(100％DCM)纯化，以给出2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.0g,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.0(m,2H),7.95(m,2H),7.35(m,2H),3.98(s,3H)。
步骤2：2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备。向0℃的2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.6g,26mmol)的二氯甲烷(131mL)溶液中添加1.0M三溴硼烷(34mL,34mmol)，并允许反应温热至环境温度并搅拌4小时。将溶液倒在冰上并搅拌2小时。将所得固体通过过滤收集，并在真空下干燥，以给出2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.2g,86％)。MS(apci,m/z)＝274.1[M-H]。
步骤3：3-氨基-2,6-二氟苯酚的制备。将2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg,0.727mmol)和1.0M肼(1453μL,1.45mmol)的甲醇(1453μL)溶液在环境温度下搅拌过夜。浓缩溶液，并将残余物通过硅胶色谱法(1-20％MeOH/DCM,1％NH4OH)纯化，以给出3-氨基-2,6-二氟苯酚(91mg,86％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.62(m,1H),6.24(m,1H)；MS(apci,m/z)＝146.1[M+H]。
中间体P81
Figure BDA0003435352430002811
3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸(800mg,4.02mmol)在叔丁醇和DCM(1:1,5mL)的混合物中的搅拌溶液中添加Boc2O(1.38mL,6.03mmol)，之后添加DMAP(147mg,1.2mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并将粗残余物用水(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用15-20％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以提供呈无色液体的3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(600mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.07(dd,1H),7.34(t,1H),2.30(s,3H),1.60(s,9H)。
中间体P82
Figure BDA0003435352430002812
N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰 胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在氮气下，向0℃的2-氯-4-氟-3-碘苯胺(2.0g,7.4mmol)的DCM(50mL)溶液中添加三乙胺(2.6mL,18.5mmol)和丙烷1-磺酰氯(2.1mL,18.5mmol)，并将反应在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以提供呈褐色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.5g,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.39(m,1H),7.12-7.03(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.62-3.49(m,2H),2.06-1.88(m,4H),1.09(t,J＝7.4Hz,6H)。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(8.0g,16.59mmol)的乙腈(100mL)溶液中添加碳酸氢钠(17.5g,170mmol)和25mL水，并将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和柠檬酸溶液酸化至约pH 1，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以提供呈褐色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(5.0g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.66(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.67(s,1H),3.08-2.99(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(m/z)＝377.9(M+H)。
步骤3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(2.0g,7.38mmol)的DMF(10mL)溶液中分批添加60％氢化钠(在矿物油中)(396mg,9.88mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。向其添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.5mL,8.85mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用5％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以提供呈白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(3.2g,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.58(m,1H),7.41-7.30(m,1H),5.09(d,J＝11.1Hz,1H),4.71(d,J＝11.1Hz,1H),3.60(q,J＝7.7Hz,2H),3.31-3.15(m,2H),1.75(q,J＝7.5Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝8.2Hz,2H),-0.02(s,9H)。
中间体P83
Figure BDA0003435352430002831
N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在氩气气氛下，向3-溴-2-氟苯胺(1.0g,5.26mmol)的吡啶(10mL)溶液中添加丙烷-1-磺酰氯(5.92mL,52.62mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈淡黄色固体的N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(950mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.19-7.10(m,1H),3.16-3.08(m,2H),1.80-1.66(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体P84
Figure BDA0003435352430002832
3-氨基-5-氯-2-氟苯酚
步骤1：5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制备。将3-溴-5-氯-2-氟苯胺(184mg,0.82mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(271mg,1.07mmol)、PdCl2(dppf)-dcm(18mg,0.025mmol)、和乙酸钾(161mg,1.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1949μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，并在氩气气球下加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(5-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(169mg,76％)。
步骤2：3-氨基-5-氯-2-氟苯酚的制备。向0℃的5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(134mg,0.494mmol)的四氢呋喃(4935μL)溶液中添加2.0M氢氧化钠(1234μL,2.47mmol)和35％过氧化氢(340μL,3.95mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用5mL饱和硫代硫酸钠淬灭，并在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用10％柠檬酸酸化至约pH 5，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化，以给出3-氨基-5-氯-2-氟苯酚(63mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.39(m,1H),6.33(m,1H),5.02(m,1H),3.79(br-s,2H)。
中间体P85
Figure BDA0003435352430002841
3-氨基-2,6-二氟苯酚
步骤1：2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备。将2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(4.4g,28mmol)、异苯并呋喃-1,3-二酮(4.1g,28mmol)和三乙胺(3.9mL,28mmol)在69mL甲苯中的混合物用Dean-Stark分水器加热以回流16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过反相色谱法(5-95％ACN/水,0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以给出2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.3g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(m,4H),6.69(m,1H),6.38(m,1H),3.98(s,3H)。
步骤2：2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备。向0℃的2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.1g,21.1mmol)的70mL二氯甲烷溶液中添加1.0M三溴硼烷(27.4mL,27.4mmol)的DCM溶液，并允许反应温热至环境温度并搅拌16小时。将溶液倒在冰上，并将所得固体通过过滤收集，并在真空下干燥，以给出2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.29g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(m,2H),7.82(m,2H),7.05(m,1H),6.88(m,1H)。
步骤3：3-氨基-2,6-二氟苯酚的制备。将2-(2,4-二氟-3-羟基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.29g,15.6mmol)和1.0M肼(31.2mL,31.2mmol)的溶液在甲醇(31.2mL)中在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，将硅藻土用甲醇冲洗，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用柠檬酸水溶液调整至约pH 5，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化，以给出3-氨基-2,6-二氟苯酚(2.11g,93％)。MS(apci,m/z)＝146.1(M+H)。
中间体P86
Figure BDA0003435352430002851
3-氨基-2,5-二氟苯酚
在冰/水浴中，将2,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.500g,1.960mmol)的THF(9.80mL)溶液冷却至0℃，并滴加2.0M NaOH(4.90mL,9.801mmol)。向其缓慢添加35wt％过氧化氢(1.35mL,15.68mmol)，并将混合物在0℃搅拌2.5小时。将反应通过3.0M硫代硫酸钠(5.88mL,17.64mmol)淬灭，并允许混合物温热至环境温度并搅拌0.5小时。将混合物用0.1N NaOH稀释，并将混合物用MTBE(2x)萃取。将水层用固体柠檬酸处理至约pH 4-5。将混合物用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到3-氨基-2,5-二氟苯酚(0.236g,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),5.97(ddd,J＝10.6,6.3,3.1Hz,1H),5.87(ddd,J＝9.4,6.3,3.1Hz,1H),5.28(brs,2H)。
中间体P87
Figure BDA0003435352430002861
3-氨基-2-氟苯酚
向0℃的2-氟-3-甲氧基苯胺(2g,14.18mmol)的DCM(15mL)溶液中添BBr3(29mL,1M在DCM中,28.36mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(30mL)淬灭，并浓缩。将残余物倒入冷水(20mL)中，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈褐色固体的3-氨基-2-氟苯酚(1.6g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s-br,1H),6.60(t,J＝8.1Hz,1H),6.18(t,J＝7.9Hz,1H),6.11(t,J＝7.9Hz,1H),4.93(s-br,2H)。MS(apci,m/z)＝126.0(M-H)。
中间体P88
Figure BDA0003435352430002871
3-氨基-2-氟-5-甲基苯酚
步骤1：叔丁基(2-氟-5-甲基苯氧基)二甲基硅烷的制备。向2-氟-5-甲基苯酚(12g,95.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中添加1H-咪唑(9.71g,142.85mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。向其中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(21.42g,142.85mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用冷水稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈无色油的叔丁基(2-氟-5-甲基苯氧基)二甲基硅烷(21.3g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88-6.93(m,1H),6.67-6.72(m,2H),2.25(s,3H),1.00(s,9H),0.19(s,6H)。
步骤2：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲醛的制备。向叔丁基(2-氟-5-甲基苯氧基)二甲基硅烷(5.0g,20.83mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N″,N″-五甲基二亚乙基三胺(PMDTA,2.6mL,12.5mmol)，并将反应混合物冷却至-78℃。向其中滴加n-BuLi(1.6M在己烷中，14mL,22.91mmol)，并将反应混合物在-35℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，并滴加N,N-二甲基甲酰胺(9.7mL,125mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌1小时，并用饱和氯化铵水溶液(70mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将有机层用冷水(2×20mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈无色黏稠液体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲醛(3.5g,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.15-7.20(m,2H),2.29(s,3H),0.97(s,9H),0.19(s,6H)。
步骤3：2-氟-3-羟基-5-甲基苯甲酸的制备。向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲醛(11.0g,41.04mmol)的乙腈(40mL)溶液中添加饱和磷酸氢二钠水溶液(9.6g,61.56mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。向其中添加过氧化氢水溶液(30％w/w；6.9mL,61.56mmol)，之后滴加饱和亚氯酸钠水溶液(5.54g,61.56mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)处理，用2NNaOH(50mL)碱化至约pH 9，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将水层用4N HCl(50mL)溶液酸化，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈褐色固体的粗制的2-氟-3-羟基-5-甲基苯甲酸(4.5g,64％)，将其照此用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s-br,1H),9.93(s-br,1H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝8Hz,1H),2.21(s,3H)；MS(m/z)＝168.9(M-H)。
步骤4：2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯的制备。向0℃的2-氟-3-羟基-5-甲基苯甲酸(4.5g,26.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中添加碳酸钾(14.61g,105.88mmol)和碘甲烷(9.9mL,158.82mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用冷水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色液体的2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(2.75g,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.24(m,1H),6.91(d,J＝8Hz,1H),3.89,(s,3H)，3.86(s,3H),2.31(s,3H)；MS(m/z)＝199.3(M+H)。
步骤5：2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸的制备。向2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(4.0g,20.20mmol)的THF和水(4:1,50mL)中的溶液添加氢氧化锂单水合物(3.8g,90.90mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl水溶液淬灭至约pH 1，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的粗制的2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸(3.0g,80％)，将其照此用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s-br,1H),7.14-7.21(m,2H),3.83(s,3H),1.90(s,3H)；MS(m/z)＝183.2(M-1)。
步骤6：(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。向2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸(3.0g,16.30mmol)在叔丁醇/甲苯混合物(1:1,60mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,4.5mL,26.08mmol)，并将混合物冷却至0℃。向其中添加二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA,5.25mL,24.45mmol)，并将反应温热至环境温度，然后在110℃下回流16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈无色固体的(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s-br,1H),6.95(d,J＝8Hz,1H),6.69(d,J＝8Hz,1H),3.78(s,3H),2.23(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤7：3-氨基-2-氟-5-甲基苯酚的制备。向0℃的(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g,6.66mmol)的DCM(10mL)溶液中添加三溴化硼(17mL,1M在DCM中,16.66mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(30mL)淬灭，然后浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理至约pH 5，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈褐色固体的粗制的3-氨基-2-氟-5-甲基苯酚(1.2g，粗制)，其没有纯化即照原样使用。MS(m/z)＝140.0(M-H)。
中间体P89
Figure BDA0003435352430002891
3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯酚
步骤1：3,4-二氟-2-甲氧基苯胺的制备。向Fe-粉(26g,465.61mmol)在甲醇(70mL)和水(30mL)中的悬浮液中滴加浓HCl(4mL)，并将混合物加热至75℃。经30分钟的时间段，向其中滴加1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯(22g,116.40mmol)的甲醇(30mL)溶液，并将混合物在75℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，并将硅藻土用DCM(2×250mL)洗涤。浓缩滤液，并将粗残余物用水(250mL)稀释，并用DCM(2×500mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈浅黄色液体的3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(15g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83(q,J＝9.0Hz,1H),6.47-6.38(m,1H),5.01(s-br,2H),3.78(s,3H)。
步骤2：6-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯胺的制备。向3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(15.0g,94.3mmol)的DCM(50mL)溶液中添N-溴琥珀酰亚胺(16.6g,94.3mmol)的DMF(10mL)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2S2O3(4×150mL)、水(3×75mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过胺二氧化硅柱色谱法(amine silicacolumn chromatography)(5％EtOAc/己烷)纯化，以得到6-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(10.0g,44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(dd,J＝7.9,10.2Hz,1H),5.14(s-br,2H),3.83(s,3H)；MS(m/z)＝238.0,240.0[M+H]。
步骤3：1-溴-2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯的制备。在55℃下，在5分钟的时间段期间，向无水氯化铜(1.01g,7.56mmol)和6-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(1.2g,5.04mmol)在无水乙腈(10mL)中的混合物中滴加亚硝酸叔丁酯(1.04g,10.08mmol)。将反应混合物在55℃下再搅拌10分钟，用冷的10％HCl水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，以得到呈浅黄色液体的1-溴-2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯(1.0g,77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(t,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,3H)。
步骤4：2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺的制备。向1-溴-2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯(6.0g,23.34mmol)、二苯甲酮亚胺(8.46g,46.69mmol)和NaOtBu(3.37g,35.01mmol)的甲苯(15mL)溶液中添加Pd2(dba)3(1.07g,1.17mmol)和BINAP(1.45g,2.34mmol)，并将反应混合物用氩气鼓泡15分钟，密封，然后在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层用水(2×75mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗制的N-(2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯基)-1,1-二苯基甲亚胺(methanimine)(7.0g)，其没有进一步纯化即立即使用于下一步骤。
步骤5：2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺的制备：向N-(2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯基)-1,1-二苯基甲亚胺(7.0g)的THF(10mL)溶液中滴加1N HCl(10mL,10mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，并用固体NaHCO3将pH调节至约7。将水层用乙酸乙酯(2×250mL)萃取，并将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过胺二氧化硅柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈淡黄色液体的2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺(1.85g,22％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.51(dd,J＝7.3,12.8Hz,1H),5.55(s-br,2H),3.88(s,3H)。
步骤6：3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯酚的制备。在0℃下，向2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺(2.2g,9.24mmol)的DCM(30mL)溶液中添加1N BBr3的DCM(28.0mL,27.73mmol)溶液。在Ar下，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在0℃的MeOH中，并用饱和NaHCO3将pH调节至约7。浓缩反应混合物，并将水层用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈淡褐色固体的3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯酚(1.1g,66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.96(dd,J＝6.9,12.8Hz,1H),5.03(s-br,2H)。MS(m/z)＝177.8[M-H]。
中间体P90
Figure BDA0003435352430002921
3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸
向3-氟-2-甲基苯甲酸(5g,32.4mmol)在浓H2SO4(50mL)中的冰冷溶液中缓慢添加浓HNO3(3.5mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰冷水中，并通过过滤收集固体，用水(2×50mL)洗涤，并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸(3.0g,47％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.11-8.07(m,1H),7.34(t,1H),2.32(s,3H)；MS(m/z)＝197.6(M-H)。
中间体P91
Figure BDA0003435352430002922
3-氨基-2,5,6-三氟苯酚
步骤1：(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。向2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(5.0g,24.27mmol)的甲苯:叔丁醇混合物(1:1,20mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(5.7mL,31.55mmol)，并将混合物冷却至0℃。向其中添加二苯基磷酰基叠氮化物(7.8mL,36.4mmol)，并将反应物温热至环境温度，然后在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈无色固体的(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s-br,1H),6.60(s,1H),4.01(s,3H),1.51(s,9H)；MS(m/z)＝278.0(M+H)。
步骤2：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺的制备。向(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,18.0mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(22.5mL,90.25mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至约7。将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈带褐色的半固体的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺(2.5g,60％)，其直接使用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33-6.21(m,1H),3.99(s,3H),3.66(s-br,2H)；MS(m/z)＝175.9(M-H)。
步骤3：3-氨基-2,5,6-三氟苯酚的制备。在0℃下，向2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺(2.5g,17.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中添加1.0M三溴化硼的DCM(35.5mL,35.46mmol)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(50mL)淬灭，在减压下浓缩，并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)将pH调节至约6。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈褐色固体的3-氨基-2,5,6-三氟苯酚(1.75g,61％)，其直接使用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s-br,1H),6.36-5.85(m,1H),5.14(s-br,2H)；MS(m/z)＝161.9(M-H)。
合成实施例的制备
实施例1
Figure BDA0003435352430002941
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(83.7mg,0.226mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(52mg,0.205mmol)、碳酸铯(201mg,0.616mmol)、Xantphos(17.8mg,0.0308mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.41mg,0.0103)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(1.03mL)，并将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后在将小瓶密封并加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过
Figure BDA0003435352430002942
垫过滤，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(65mg,58％)。MS(apci,m/z)＝543.2(M+H)。
步骤2：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(65mg,0.12mmol)溶解在DCM(3.0mL)中，并用三氟乙酸(1.0mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用含有1％NH4OH的DCM/MeOH洗脱，以得到呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(37.5mg,43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.45(d,1H),7.29-7.23(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.98(t,1H),6.62(br-s,1H),5.41(br-s,1H),3.54(s,3H),3.07(dd,2H),2.95(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.05(t,3H)；MS(apci,m/z)＝423.1(M+H)。
实施例2
Figure BDA0003435352430002951
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(34.6mg,0.087mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg,0.079mmol)、碳酸铯(77mg,0.237mmol)、Xantphos(6.9mg,0.012mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.62mg,0.00395)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.395mL)，并将溶液用氩气鼓泡5min，之后将小瓶密封并加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过
Figure BDA0003435352430002952
垫过滤，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(35.6mg,79％)。MS(apci,m/z)＝571.2(M+H)。
步骤2：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(35.6mg,0.0624mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，并用三氟乙酸(0.5mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法(具有1％NH4OH的DCM/MeOH)纯化，以获得呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)3-氟丙烷-1-磺酰胺(16.0mg,46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.42(d,1H),7.17-7.22(m,1H),7.09-7.12(m,1H),6.92-6.97(m,1H),5.49(br-s,1H),4.57(t,1H),4.45(t,1H),3.51(s,3H),3.21(dd,2H),2.91(s,3H),2.15-2.27(m,2H)。MS(apci,m/z)＝441.1(M+H)。
实施例3
Figure BDA0003435352430002961
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺 酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-2-氯苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(41mg,0.093mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(18mg,0.093mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.2mg,0.0046mmol)、Xantphos(8.0mg,0.014mmol)和碳酸铯(90mg,0.28mmol)的甲苯(617μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在小瓶中密封并加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺。MS(apci,m/z)＝551.2[M+H]。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的溶液在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中搅拌45分钟。将反应混合物浓缩，并溶解在1mL的THF和1mL的饱和NaHCO3中并搅拌30分钟。将反应混合物用额外的饱和NaHCO3稀释，并用DCM(2x)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，并将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3，之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，然后过滤，并浓缩，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(17mg,经2个步骤44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.62(d,1H),7.57(d,1H),7.15(d,1H),7.07(t,1H),6.78(s-br,1H),6.47(d,1H),5.98(s-br,1H),3.57(s,3H),3.14(t,2H),2.82(s,3H),1.90(m,2H),1.06(t,3H)。MS(apci,m/z)＝421.1[M+H]。
实施例4
Figure BDA0003435352430002971
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2-氯苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(0.045g,0.11mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.026g,0.10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0047g,0.0051mmol)、Xantphos(0.0089g,0.015mmol)和碳酸铯(0.10g,0.31mmol)的甲苯(1.0mL)悬浮液用鼓泡氩气鼓泡5分钟。密封小瓶并将混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至环境温度并用饱和NH4Cl水溶液稀释，并将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以得到呈淡黄色固体泡沫的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.055g,94％)。MS(apci,m/z)＝569.2[M+H]。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。向含有N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.055g,0.097mmol)的小瓶中添加CH2Cl2(0.483mL)，并将溶液用三氟乙酸(0.185mL,2.42mmol)处理。将溶液在环境温度下搅拌2小时。将混合物添加到饱和NaHCO3水溶液中，并将混合物用CHCl3萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，以得到呈灰白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.026g,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H)；7.59(m,2H)；7.15(dd,1H)；7.08(t,1H)；6.80(brs,1H)；6.49(dd,1H)；5.98(brs,1H)；4.63(t,1H)；4.51(t,1H)；3.56(s,3H)；3.32(m,2H)；2.83(s,3H)；2.27(m,2H)；MS(apci,m/z)＝439.0[M+H]。
实施例5
Figure BDA0003435352430002981
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(105mg,0.206mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(39.0mg,0.206mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.44mg,0.0103mmol)、Xantphos(17.9mg,0.0309mmol)和碳酸铯(201mg,0.618mmol)的甲苯(1374μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在密封烧瓶中加热至90℃持续3小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以给出N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(59mg,50％)。MS(apci,m/z)＝571.2[M+H]。
步骤2：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(96mg,0.168mmol)在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的溶液在环境温度下搅拌30分钟。将溶液浓缩，然后溶解在四氢呋喃(1mL)和饱和NaHCO3(1mL)中，并在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物用额外的饱和NaHCO3稀释，并用DCM(2x)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将有机层通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以给出N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(47.5mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),7.71(d,1H),7.27(m,2H),6.52(s-br,1H),5.63(br-s,1H),3.79(s,3H),3.16(t,2H),2.94(s,3H),1.90(m,2H),1.09(t,3H)；MS(apci,m/z)＝441.1[M+H]。
实施例6
Figure BDA0003435352430002991
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺的制备。将3-氟-N-(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(39mg,0.074mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(14mg,0.074mmol)、碳酸铯(72mg,0.22mmol)、Xantphos(9.0mg,0.016mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.7mg,0.0052)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.395mL)，将溶液先用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至110℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过
Figure BDA0003435352430003001
垫过滤，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以提供呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(28.9mg,66％)。MS(apci,m/z)＝589.2(M+H)。
步骤2：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(28.9mg,0.0491mmol)溶解在DCM(1.2mL)中，并用三氟乙酸(0.41mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(8.20mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.35(d,1H),7.13(d,1H),6.98-7.05(m,1H),6.02(br-s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.46(s,3H),3.15(dd,2H),2.82(s,3H),2.06-2.19(m,2H)；MS(apci,m/z)＝459.1(M+H)。
实施例7
Figure BDA0003435352430003011
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基) 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(39mg,0.074mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(14mg,0.074mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.4mg,0.0037mmol)、Xantphos(6.4mg,0.011mmol)和碳酸铯(72mg,0.22mmol)的甲苯(494μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在密封小瓶中加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(33mg,75％)。MS(apci,m/z)＝587.2[M+H]。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(33mg,0.567mmol)在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌1小时。将溶液浓缩，并溶解在1mL的THF和1mL的饱和NaHCO3中，并在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用额外的饱和NaHCO3稀释，并用DCM(2x)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(15mg,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.48(d,1H),7.31(dd,1H),7.18(dd,1H),6.72(br-s,1H),5.69(br-s,1H),3.56(s,3H),3.12(t,2H),2.96(s,3H),1.88(m,2H),1.07(t,3H)；MS(apci,m/z)＝457.1[M+H]。
实施例8
Figure BDA0003435352430003021
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(52mg,0.095mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(18mg,0.095mmol)、碳酸铯(93mg,0.29mmol)、Xantphos(14.0mg,0.024mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.4mg,0.0081)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.475mL)，将溶液先用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至110℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，并通过
Figure BDA0003435352430003022
垫过滤，然后通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以提供呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(34.5mg,60％)。MS(apci,m/z)＝605.2(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基))丙烷-1-磺酰胺(34.5mg,0.057mmol)溶解在DCM(1.4mL)中，并用三氟乙酸(0.48mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(20.5mg,45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.49(d,1H),7.30(d,1H),7.17(dd,1H),6.72(br-s,1H),5.69(br-s,1H),4.63(t,1H),4.51(t,1H),3.55(s,3H),3.29(dd,2H),2.95(s,3H),2.18-2.32(m,2H)；MS(apci,m/z)＝475.1(M+H)。
实施例9
Figure BDA0003435352430003031
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(42mg,0.11mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(27mg,0.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.0mg,0.0054mmol)、Xantphos(9.4mg,0.016mmol)和碳酸铯(106mg,0.33mmol)的甲苯(724μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在密封小瓶中加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(43mg,70％)。MS(apci,m/z)＝559.2[M+H]。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(43mg,0.077mmol)在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌3小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(23mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.44(d,1H),7.41(dd,1H),7.11(d,1H),7.08(d,1H),6.76(br-s,1H),5.61(br-s,1H),3.55(s,3H),3.10(t,2H),2.97(s,3H),1.88(m,2H),1.05(t,3H)；MS(apci,m/z)＝439.1[M+H]。
实施例10
Figure BDA0003435352430003041
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟丙烷-1-磺酰胺
方法A
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(中间体P26；150mg,0.361mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P2；91.5mg,0.361mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16.6mg,0.0181mmol)、Xantphos(31.4mg,0.0542mmol)和碳酸铯(353mg,1.08mmol)的甲苯(2410μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在密封小瓶中加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(200mg,94％)。MS(apci,m/z)＝587.2[M+H]。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺(200mg,0.34mmol)的溶液在2mL的DCM和0.5mL的三氟乙酸中在环境温度下搅拌45分钟。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法(含有1％NH4OH的DCM/MeOH)和反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化。将含有所期望的产物的级分溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(65mg,39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.44(d,1H),7.41(dd,1H),7.12(d,1H),7.08(d,1H),6.79(br-s,1H),5.61(br-s,1H),4.61(t,1H),4.50(t,1H),3.55(s,3H),3.28(t,2H),2.98(s,3H),2.25(t,2H)；MS(apci,m/z)＝457.1[M+H]。
方法B
步骤A：5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将2-氨基-6-甲基苯甲酸(74.7g,494mmol)和乙酸甲脒(61.7g,593mmol)的乙醇(1.2L)溶液在氮气气氛下加热回流18小时。将反应混合物冷却至环境温度以得到稠浆液。通过过滤分离固体，并用乙醇(500mL)洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥18小时。将滤液浓缩至500mL，然后用水(1L)稀释，并允许在环境温度下静置18小时，以得到稠浆液。通过过滤分离固体，并在50℃的真空烘箱中干燥18小时。合并来自第一次过滤和第二次过滤的固体，以得到呈白色固体的5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(63.3g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(br-s,1H),8.00(s,1H),7.63(t,1H),7.47(d,1H),7.26(d,1H),2.78(s,3H)；MS(apci,m/z)＝161.2(M+H)。
步骤B：5-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。用外部冰水浴将5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50g,312.2mmol)的浓硫酸(555mL)溶液冷却至内部温度为10℃。向反应混合物中添加硝酸溶液(5M在浓硫酸中的溶液，68.67mL,343.4mmol)。控制添加速率以保持内部反应温度低于30℃。将反应混合物搅拌20分钟，然后用冰水(5.5L)稀释，并用外部冰水浴冷却，直到反应混合物的内部温度<25℃。将反应混合物的pH通过缓慢添加10M NaOH水溶液(2L)调整至4，以得到稠黄色浆液。通过过滤分离固体，并用水(1L)洗涤，以得到滤饼。将滤饼悬浮在甲醇(7L)和乙酸乙酯(500mL)中，然后加热至55℃，以得到橘色溶液。在经18小时冷却至环境温度后，形成黄色晶体的悬浮液。将晶体过滤，用甲醇(1L)洗涤，并在50℃的高真空烘箱中干燥18小时，以得到呈黄色晶体的5-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(59.94g,94％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(br-s,1H),8.18(s,1H),8.13(d,1H),7.63(d,1H),2.82(s,3H)；MS(apci,m/z)＝206.1(M+H)。
步骤C：3,5-二甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。在外部冰水浴中冷却5-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(59.94g,292.1mmol)的DMF(0.2M,1.5L)溶液。向反应混合物中添加K2CO3(80.75g,584.3mmol)和碘甲烷(27.28mL,438.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后稀释到水(7.5L)中，以得到稠黄色浆液，将其在环境温度下搅拌1小时。通过过滤分离固体，用水(1L)洗涤，并在真空下干燥18小时，以得到呈微黄色固体的3,5-二甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(45.85g,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.13(d,1H),7.63(d,1H),3.47(s,3H),2.81(s,3H)；MS(apci,m/z)＝220.1(M+H)。
步骤D：6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备：将3,5-二甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(45.85g,209.2mmol)和碳载钯(palladium on carbon)(11.13g,5.229mmol)在甲醇(3L)中的悬浮液用氮气鼓泡30分钟，然后放在氢气气球下。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用氮气鼓泡并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，以得到呈黄色固体的6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(37.59g,95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.26(d,1H),7.13(d,1H),5.28(br-s,2H),3.39(s,3H),2.62(s,3H)；MS(apci,m/z)＝190.1(M+H)。
步骤E：2-氯-4-氟-3-碘苯胺的制备。在氮气回流下，在配备3个加料漏斗、内部温度探针和磁力搅拌棒的5-L的4颈烧瓶中，将2氯-4-氟苯胺(82.03mL,687.00mmol)溶解在THF(1.5L)中，并冷却至-78℃。然后将反应混合物用正丁基锂(2.5M在己烷中)(299.53mL,748.82mmol)滴加处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物用1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(155.28g,721.35mmol)的THF溶液(500mL)滴加处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中)(299.53mL,748.82mmol)滴加处理，然后在完全添加后移除冰浴，并允许反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物冷却回到-78℃，并用额外的正丁基锂(2.5M在己烷中)(299.53mL,748.82mmol)滴加处理，并允许在完全添加后在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用碘(249.34g,982.40mmol)的THF溶液(600mL)滴加处理并移除冰浴，并允许反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用1L的水之后用盐酸(4.0M水溶液)(601.12mL,2404.5mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物使用固体NaHCO3中和至约pH 8，然后用硫代硫酸钠(3.0M水溶液)(801.49mL,2404.5mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物转移至6L萃取漏斗中，烧瓶用MTBE和水冲洗，并分离层。将水层用MTBE(1x)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49g,100％)，其直接使用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08-7.04(m,1H),6.91-6.88(m,1H),5.52(br-s,2H)。MS(apci,m/z)＝271.9,273.9(M+H)。
步骤F：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸双叔丁酯的制备。在3-L的1颈烧瓶中，将2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49g,687.0mmol)溶解在THF(2.0L)中，并用4-(二甲基氨基)吡啶(8.393g,68.7mmol)处理，之后添加二碳酸二叔丁酯(314.87g,1442.7mmol)。将反应混合物用Vigreux柱在空气中，在环境温度下搅拌1小时。然后浓缩反应混合物至干并将所得固体悬浮在庚烷(1L)中并搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，用额外的庚烷(250mL×2)冲洗，以得到呈浅棕褐色固体的(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸双叔丁酯(150.7g,47％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.51(m,1H),7.32-7.27(m,1H),1.33(s,18H)。
步骤G：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸双叔丁酯(150.7g,319.5mmol)溶解在MeOH(800mL)中，并用碳酸钾(48.57g,351.4mmol)处理，并将反应混合物加热至65℃持续1小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，并倒入3.0L的水中，并搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，并用额外的水(1L)冲洗。然后将固体溶解在DCM(1L)中，用己烷(1L)稀释，并通过硅胶塞(500g)过滤，用额外的1:1DCM:己烷(4.0L)洗脱。浓缩含有所期望的产物的级分，以得到(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(101.0g,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(br-s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.27-7.20(m,1H),1.42(s,9H)。
步骤H：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备。在配备回流冷凝器和磁力搅拌棒的3L烧瓶中，将6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50.5g,266.9mmol)溶解在甲苯(1065L)中，并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(109.1g,293.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.44g,2.67mmol)、Xantphos(3.86g,6.67mmol)和碳酸铯(173.9g,533.78mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡15分钟，然后在氩气气球下加热至110℃持续24小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用DCM(2.0L)稀释，并搅拌30分钟。将反应混合物通过
Figure BDA0003435352430003081
过滤，并将滤液浓缩。将所得固体溶解在DCM(2.5L)中，然后倒入庚烷(12.5L)的搅拌溶液中，并允许在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，用额外的庚烷(1.5L)冲洗，以得到(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(95.3g,83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.15(s,1H),7.36-7.23(m,4H),6.81-6.79(m,1H),3.43(s,3H),2.81(s,3H),1.45(s,9H)；MS(apci,m/z)＝433.2,435.2(M+H)。
步骤I：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)((3-氟丙基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备。在N2回流下，在配备2个加料漏斗、内部温度探针、磁力搅拌棒和氮气入口的5L的3颈烧瓶中，将(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(95.3g,220mmol)溶解在THF(2.2L)中，并冷却至5℃。将反应混合物用1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液(209mL,209mmol)滴加处理，然后允许在完全添加后搅拌15分钟。将反应混合物用3-氟丙烷-1-磺酰氯(33.6g,209mmol)的150mL THF溶液滴加处理，然后移除冰浴，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，以提供(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)((3-氟丙基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(123g,100％)，其直接使用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.53(s,1H),7.40(s,1H),7.39(s,1H),7.33-7.31(d,1H),6.80-6.78(d,1H),4.67-4.64(t,1H),4.55-4.52(t,1H),4.00-3.93(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.43(s,3H),2.80(s,3H),2.25-2.19(m,2H),1.41(s,9H)。MS(m/z)＝557.2,559.2(M+H)。
步骤J：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。向(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(123g,221.0mmol)的DCM(500mL)溶液中添加500mL三氟乙酸的稳定流，并将混合物在完全添加后在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将所得残余物溶解在DCM(1500mL)中，用1500mL的水处理，并使用固体NaHCO3中和至约pH7-8。然后过滤溶液，并分配各层，并将NaHCO3水层用DCM(1x)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(1x)，然后用1.0M NaOH(3x)洗涤。将合并的NaOH水层用DCM(1x)洗涤，并将NaOH水层转移至烧瓶中，并用4:1的DCM:IPA(1000mL)稀释，并使用4.0M HCl酸化至约pH 2。分离层，并将HCl水层用4:1的DCM:IPA(2x)萃取。将合并的4:1的DCM:IPA层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物溶解在DCM(2000mL)中，并与SiliaMetS Thiol(100克)一起在环境温度下搅拌16小时。将混合物装载到硅胶塞(500g)上，并用EtOAc(8.0L)洗脱。浓缩滤液，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(78.9g,78.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(br-s,1H),8.16(s,1H),7.34-7.25(m,4H),6.88-6.85(d,1H),4.62-4.59(t,1H),4.50-4.47(t,1H),3.43(s,3H),3.25-3.21(m,2H),2.81(s,3H),2.19-2.06(m,2H)。MS(m/z)＝457.1,459.1(M+H)。
实施例11
Figure BDA0003435352430003101
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(72.6mg,0.163mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(30.9mg,0.163mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.5mg,0.0114mmol)、Xantphos(19.8mg,0.0343mmol)和碳酸铯(160mg,0.490mmol)的甲苯(4mL)溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在15mL密封管中在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水(25mL)和4:1的DCM:IPA(25mL)稀释。分离层，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出褐色油，其通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈灰白色泡沫的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(62.9mg,70％)。MS(apci,m/z)＝553.2(M+H)。
步骤2：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(62.9mg,0.114mmol)溶解在DCM(5mL)和纯的三氟乙酸(3507μL)中，并将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，然后通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)然后通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在4:1的DCM:IPA中，并用饱和NaHCO3洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(13.6mg,28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.64-7.56(m,1H),6.82-6.75(m,1H),6.55(s,1H),6.19-6.13(m,1H),5.74(s,1H),3.56(s,3H),3.21-3.14(m,2H),2.84(s,3H),1.97-1.86(m,2H),1.09(t,3H)；MS(apci,m/z)＝423.1(M+H)。
实施例12
Figure BDA0003435352430003111
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(47mg,0.102mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(19.3mg,0.102mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.00mg,0.00765mmol)、Xantphos(13.3mg,0.0229mmol)和碳酸铯(99.7mg,0.306mmol)的甲苯(4mL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在氩气气球下加热至110℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(38mg,66％)。MS(apci,m/z)＝569.2(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.038g,0.067mmol)的三氟乙酸(4mL)溶液在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物用THF和饱和NaHCO3(4mL,1:1)处理30分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化，以给出N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(13mg,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.60(s,2H),6.91(dd,1H),6.86(br-s,1H),6.09-6.05(m,2H),3.56(s,3H),3.19-3.14(m,2H),2.81(s,3H),1.95-1.85(m,2H),1.07(t,3H)；MS(apci,m/z)＝439.1(M+H)。
实施例13
Figure BDA0003435352430003121
N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(75.2mg,0.163mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(29.9mg,0.158mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.1mg,0.0111mmol)、Xantphos(19.2mg,0.0332mmol)和碳酸铯(154mg,0.474mmol)的甲苯(1.5mL)溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在氩气下在15mL密封管中加热至100℃持续18小时。将反应混合物用水(25mL)和4:1的DCM:IPA(25mL)稀释。分离层，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈黄色油的N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(60.0mg,67％)。MS(apci,m/z)＝569.2(M+H)。
步骤2：N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在0℃下，将N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(60mg,0.105mmol)溶解在DCM(5mL)和三氟乙酸(3249μL)中，然后温热至环境温度并搅拌30分钟。在真空下除去溶剂，并将黄色油溶解在DCM(25mL)中，并与饱和NaHCO3水溶液(15mL)一起搅拌30分钟。分离层，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后用硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-丙烷-1-磺酰胺(13.6mg,29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.04(dd,1H),6.52(d,1H),6.42(dd,1H),5.69(d,1H),3.56(s,3H),3.21-3.14(m,2H),2.84(s,3H),1.97-1.86(m,2H),1.09(t,3H)；MS(apci,m/z)＝439.0(M+H)。
实施例14
Figure BDA0003435352430003141
N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(50mg,0.095mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(18mg,0.095mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.4mg,0.0048mmol)、Xantphos(8.3mg,0.014mmol)和碳酸铯(93mg,0.29mmol)的甲苯(636μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在小瓶中密封并加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(45mg,80％)。MS(apci,m/z)＝585.1[M+H]。
步骤2：N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(45mg,0.077mmol)在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌30分钟。将溶液浓缩，然后溶解在1mL的THF和1mL的饱和NaHCO3中并在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物用额外的水稀释，并用DCM(2x)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH)纯化，以给出N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(23mg,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.41(t,1H),6.88(d,1H),6.79(br-s,1H),5.72(br-s,1H),3.55(s,3H),3.11(t,2H),3.00(s,3H),1.88(m,2H),1.04(t,3H)；MS(apci,m/z)＝455.1[M+H]。
实施例15
Figure BDA0003435352430003151
N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基) 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(40mg,0.076mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(14mg,0.076mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.5mg,0.0038mmol)、Xantphos(6.6mg,0.011mmol)和碳酸铯(74mg,0.23mmol)的甲苯(508μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在小瓶中密封并加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(20mg,44％)。MS(apci,m/z)＝586.1[M+H]。
步骤2：N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(20mg,0.034mmol)在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌45分钟。浓缩溶液，并将残余物通过硅胶色谱法(含有1％NH4OH的DCM/MeOH)纯化，以给出N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(13mg,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.50(d,1H),7.24(d,1H),7.21(br-s,1H),6.25(br-s,1H),3.66(t,2H),3.56(s,3H),2.91(s,3H),1.92(m,2H),1.09(t,3H)；MS(apci,m/z)＝456.1[M+H]。
实施例16
Figure BDA0003435352430003161
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基) 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(38mg,0.077mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(15mg,0.077mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.5mg,0.0039mmol)、Xantphos(6.7mg,0.012mmol)和碳酸铯(75mg,0.23mmol)的甲苯(514μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在小瓶中密封并加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(35mg,81％)。MS(apci,m/z)＝554.2[M+H]。
步骤2：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(35mg,0.063mmol)在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌45分钟。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(21mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),5.93(s,1H),3.62(t,2H),3.54(s,3H),2.89(s,3H),1.93(m,2H),1.08(t,3H)；MS(apci,m/z)＝424.1[M+H]。
实施例17
Figure BDA0003435352430003171
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2- 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(44mg,0.086mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(16mg,0.086mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.9mg,0.0043mmol)、Xantphos(7.5mg,0.013mmol)和碳酸铯(84mg,0.26mmol)的甲苯(575μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在小瓶中密封并加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺酰胺(37mg,76％)。MS(apci,m/z)＝572.2[M+H]。
步骤2：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(37mg,0.065mmol)在1mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法(含有1％NH4OH的DCM/MeOH)纯化，以给出N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(18mg,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),5.92(br-s,1H),4.66(t,1H),4.54(t,1H),3.80(t,2H),3.55(s,3H),2.90(s,3H),2.31(m,2H)；MS(apci,m/z)＝442.1[M+H]。
实施例18
Figure BDA0003435352430003181
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2- 基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(105mg,0.206mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(39.0mg,0.206mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.45mg,0.0103mmol)、Xantphos(17.9mg,0.0310mmol)和碳酸铯(202mg,0.619mmol)的甲苯(1376μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在密封烧瓶中加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(111mg,94％)。MS(apci,m/z)＝570.2[M+H]。
步骤2：N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺酰胺(111mg,0.19mmol)在1mL的DCM和0.5mL的三氟乙酸中的溶液在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以给出N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(71mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.96(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,1H),6.11(br-s,1H),3.66(t,2H),3.56(s,3H),2.89(s,3H),1.95(m,2H),1.09(t,3H)；MS(apci,m/z)＝440.1[M+H]。
实施例19
Figure BDA0003435352430003191
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2- 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(53mg,0.101mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(17.4mg,0.092mmol)、碳酸铯(90mg,0.276mmol)、Xantphos(8.0mg,0.0138mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.2mg,0.0046)在小瓶中组合，并在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.46mL)，将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过
Figure BDA0003435352430003192
垫过滤，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以提供呈白色固体的N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(34.5mg,63％)。MS(apci,m/z)＝588.2(M+H)。
步骤2：N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基))丙烷-1-磺酰胺(34.5mg,0.057mmol)溶解在DCM(1.4mL)中，并用三氟乙酸(0.48mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈白色固体的N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(12.1mg,29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.76(d,1H),7.37(d,1H),7.31(dd,1H),4.52(t,1H),4.41(t,1H),3.87(s,3H),3.64(t,2H),3.43(s,3H),2.22-2.09(m,2H)；MS(apci,m/z)＝458.0(M+H)。
实施例20
Figure BDA0003435352430003201
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)呋 喃-2-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺酰胺(31.2mg,0.0587mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(10mg,0.0534mmol)、碳酸铯(52mg,0.16mmol)、Xantphos(4.6mg,0.00801mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.4mg,0.00267)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.356mL)，将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过
Figure BDA0003435352430003202
垫过滤，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺酰胺(15.3mg,48％)。MS(apci,m/z)＝593.1(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)呋喃-2-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺酰胺(15.3mg,0.0258mmol)溶解在DCM(0.65mL)中，并用三氟乙酸(0.215mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用含有1％NH4OH的DCM/MeOH洗脱，以获得呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)呋喃-2-磺酰胺(8.4mg,32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.55(q,1H),7.40-7.36(m,2H),7.07(dd,2H),7.00(dd,1H),6.89(s,1H),6.48(dd,1H),5.51(br-s,1H),3.54(s,3H),2.93(s,3H)；MS(apci,m/z)＝463.0(M+H)。
实施例21
Figure BDA0003435352430003211
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-4-氟苯基)-N-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(52mg,0.097mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(16.6mg,0.088mmol)、碳酸铯(86mg,0.263mmol)、Xantphos(7.61mg,0.0132mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.0mg,0.00439)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.585mL)，将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过
Figure BDA0003435352430003212
垫过滤，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以提供呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-4-氟苯基)-N-((2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(36mg,69％)。MS(apci,m/z)＝596.2(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-4-氟苯基)-N-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(36mg,0.0604mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，并用三氟乙酸(0.500mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(4.2mg,10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.44(d,1H),7.41(dd,1H),7.08(d,1H),7.03(dd,1H),6.73(s,1H),5.58(br-s,1H),3.54(s,3H),3.36-3.33(m,4H),2.97(s,3H),1.89-1.86(m,4H)；MS(apci,m/z)＝466.1(M+H)。
实施例22
Figure BDA0003435352430003221
(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1：(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备。将(R)-N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(25mg,0.045mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(8.6mg,0.045mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.1mg,0.0023mmol)、Xantphos(3.9mg,0.0068mmol)和碳酸铯(44mg,0.14mmol)的甲苯(301μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后密封在小瓶中并加热至90℃持续24小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过
Figure BDA0003435352430003231
垫过滤并浓缩，以给出(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(25mg,90％)，其没有纯化即使用于下一步骤。MS(apci,m/z)＝614.2(M+H)。
步骤2：(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的制备。将(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(25mg,0.041mmol)在0.2mL的三氟乙酸和0.2mL的DCM中搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并溶解在0.2mL的THF中，然后用0.2mL的饱和NaHCO3处理并在环境温度下搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释，并用DCM(2x)萃取，然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将有机层通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(13mg,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.42(m,2H),7.06(m,2H),6.75(br-s,1H),5.57(br-s,1H),3.63(m,3H),3.55(s,3H),3.49(m,2H),2.98(s,3H),2.26(m,1H),2.09(m,1H)；MS(apci,m/z)＝484.1[M+H]。
实施例23
Figure BDA0003435352430003232
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)- 苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基))丙烷-1-磺酰胺(533mg,1.283mmol)、6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉-4(3H)-酮(298.8mg,1.167mmol)、碳酸铯(1140mg,3.5mmol)、Xantphos(101mg,0.175mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53.4mg,0.0583)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(5.83mL)，将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至100℃持续18小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过
Figure BDA0003435352430003241
垫过滤，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以提供呈白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(670mg,97％)。MS(apci,m/z)＝590.2(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺酰胺(670mg,1.135mmol)溶解在DCM(28mL)中，并用三氟乙酸(9.5mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(319mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.46(d,1H),7.40(dd,1H),7.12(d,1H),7.07(dd,1H),6.65(br-s,1H),5.60(br-s,1H),4.62(t,1H),4.50(t,1H),3.27(dd,2H),2.98(s,3H),2.31-2.18(m,2H)；MS(apci,m/z)＝460.1(M+H)。
实施例24
Figure BDA0003435352430003251
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基) 苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(116mg,0.301mmol)、6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉-4(3H)-酮(70mg,0.273mmol)、碳酸铯(267mg,0.820mmol)、Xantphos(23.7mg,0.0410mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.5mg,0.0137)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(1.37mL)，将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过
Figure BDA0003435352430003252
垫过滤，并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以得到呈白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(144mg,94％)。MS(apci,m/z)＝562.2(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(144mg,0.256mmol)溶解在DCM(6.4mL)中，并用三氟乙酸(2.1mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(含有1％NH4OH的DCM/MeOH)纯化，以获得呈黄色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-丙烷-1-磺酰胺(66mg,55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.45(d,1H),7.41(dd,1H),7.11(d,1H),7.06(dd,1H),6.62(br-s,1H),5.60(br-s,1H),3.10(dd,2H),2.98(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.05(t,3H)；MS(apci,m/z)＝442.1(M+H)。
实施例25
Figure BDA0003435352430003261
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2, 5-二氟苯磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺的制备。将N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(63mg,0.109mmol)、6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)(18.8mg,0.0994mmol)、碳酸铯(97mg,0.298mmol)、Xantphos(8.6mg,0.0149mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.6mg,0.00497)在小瓶中组合，然后在减压下脱气并用氩气回填。添加甲苯(0.662mL)，将溶液用氩气鼓泡5分钟，之后将小瓶密封并加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过
Figure BDA0003435352430003262
垫过滤，并通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(15.1mg,24％)。MS(apci,m/z)＝639.2(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯-磺酰胺(15.1mg,0.0236mmol)溶解在DCM(0.47mL)中，并用三氟乙酸(0.197mL)处理，并允许反应混合物在环境温度下搅拌1h。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用含有1％NH4OH的DCM/MeOH洗脱，以得到呈灰白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(2.4mg,5.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.29(d,1H),7.22-7.14(m,2H),7.11-7.04(m,1H),6.95(t,1H),6.82-6.77(m,1H),5.63(br-s,1H),3.47(s,3H),2.81(s,3H)；MS(apci,m/z)＝509.1(M+H)。
实施例26
Figure BDA0003435352430003271
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡 啶-2-磺酰胺
向6-((氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(18mg,0.054mmol)和三乙胺(0.030mL,0.216mmol)的DCM(0.540mL)溶液添加吡啶-2-磺酰氯(20.2mg,0.114mmol)。允许反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用水淬灭。将水层用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡啶-2-磺酰胺(2.75mg,11％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,1H),8.11(s,1H),8.01(t,1H),7.92-7.89(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.36(dd,1H),7.32(d,1H),7.14(t,1H),6.77(d,1H),3.52(s,3H),2.83(s,3H)；MS(apci,m/z)＝474.1(M+H)。
实施例27
Figure BDA0003435352430003281
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2- 甲氧基乙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-N-((2-甲氧基乙基)磺酰基)乙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(15.3mg,0.046mmol)和三乙胺(0.026mL,0.184mmol)的DCM(0.115mL)溶液中添加2-甲氧基乙基磺酰氯(0.011mL,0.0966mmol)。允许反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时，然后用水淬灭。将水层用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用含有1％NH4OH的DCM/MeOH洗脱，以获得N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-N-((2-甲氧基乙基)磺酰基)乙烷-1-磺酰胺(18mg,68％)。MS(apci,m/z)＝577.1(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-N-((2-甲氧基乙基)磺酰基)乙烷-1-磺酰胺(18mg,0.033mmol)溶解在MeCN(0.165mL)中，并用2.0M Na2CO3水溶液(0.132mL,0.263mmol)处理，然后加热到60℃持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水处理并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(含有1％NH4OH的DCM/MeOH)纯化，以获得呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺(1.9mg,13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.96(br-s,1H),5.60(br-s,1H),3.83(t,2H),3.55(s,3H),3.40-3.38(m,2H),3.35(s,3H),2.97(s,3H)；MS(apci,m/z)＝455.1(M+H)。
实施例28
Figure BDA0003435352430003291
N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(16mg,0.041mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(10mg,0.041mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.9mg,0.0021mmol)、Xantphos(3.6mg,0.0062mmol)和碳酸铯(40mg,0.12mmol)的甲苯(275μL)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后在小瓶中密封并加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水稀释，并用DCM(2x)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物以粗制的N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺向前进行而没有纯化。MS(apci,m/z)＝560.2[M+H]。
步骤2：N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的溶液在0.5mL的DCM和0.2mL的三氟乙酸中搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的H2O/乙腈)纯化，然后将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3之后用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(6.4mg,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.55(d,1H),7.40(d,1H),7.26(dd,1H),7.18(dd,1H),6.58(br-s,1H),5.94(br-s,1H),3.56(s,3H),3.13(m,2H),2.91(s,3H),1.88(m,2H),1.06(t,3H)；MS(apci,m/z)＝430.2[M+H]。
表1中的化合物是使用与描述用于合成N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(实施例1)相似的方法且采用以下的修改而制备：在步骤1中，用适当的3,5-经取代的6-溴-喹唑啉-4(3H)-酮和SEM或PMB-保护的苯胺替换6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮和/或N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺；且在步骤2中，用来自步骤1的适当SEM或PMB-保护的偶联产物替换N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。为TFA盐的表1中的化合物是在将粗物质的纯化(通过反相C18色谱法，用含有0.1％TFA的H2O/乙腈洗脱，之后浓缩含有所期望的产物的级分)后分离出。
表1
Figure BDA0003435352430003301
Figure BDA0003435352430003311
Figure BDA0003435352430003321
Figure BDA0003435352430003331
表2中的化合物是使用与描述用于合成N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(实施例11)相似的方法且采用以下修改而制备：在步骤1中，用适当的3,5-经取代的6-氨基-喹唑啉-4(3H)-酮和SEM或PMB-保护的芳基或杂芳基卤化物替换N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺和/或6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P15)；且在步骤2中，用适当SEM或PMB-保护的偶联产物替换N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(实施例11，步骤1)。
表2
Figure BDA0003435352430003332
Figure BDA0003435352430003341
Figure BDA0003435352430003351
Figure BDA0003435352430003361
实施例55
Figure BDA0003435352430003362
N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2-氯-6-氟苯酚(100mg,0.62mmol)的DMF(3.0mL)溶液中添加Cs2CO3(505mg,1.55mmol)，之后添加3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(136mg,0.68mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈浅黄色固体的3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(140mg,56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,1H),7.21(t,1H),6.79-6.73(m,2H),5.57(br-s,2H),2.37(s,3H),1.58(s,9H)；MS(m/z)＝394.9(M-H)。
步骤2：3-{2-氯-6-氟-3-[N-(丙烷-1-磺酰基)丙烷-1-磺酰氨基]-苯氧基}-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。在氮气下，向3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(140.0mg,0.35mmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.15mL,1.06mmol)。将溶液冷却至0℃，并用丙烷-1-磺酰氯(0.09mL,0.74mmol)处理，并允许在环境温度下搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈浅黄色固体的3-{2-氯-6-氟-3-[N-(丙烷-1-磺酰基)丙烷-1-磺酰氨基]-苯氧基}-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(160mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.88-7.84(m,1H),7.70(t,1H),6.75(d,1H),3.77-3.76(m,4H),2.40(s,3H),1.87-1.80(m,4H),1.58(s,9H),1.01(t,6H)。
步骤3：6-氨基-3-{2-氯-6-氟-3-[N-(丙烷-1-磺酰基)丙烷-1-磺酰氨基]苯氧基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。向在环境温度下的3-{2-氯-6-氟-3-[N-(丙烷-1-磺酰基)丙烷-1-磺酰氨基]-苯氧基}-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(160mg,0.23mmol)在甲醇(3mL)和水(0.5mL)的混合物的溶液中添加氯化铵(70mg,1.3mmol)，之后添加Fe粉(147mg,2.6mmol)。允许反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003435352430003371
过滤，用DCM(2×30mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(5-10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈浅黄色固体的6-氨基-3-{2-氯-6-氟-3-[N-(丙烷-1-磺酰基)丙烷-1-磺酰氨基]苯氧基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯(80mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.66(dd,1H),7.52(t,1H),6.52(d,1H),6.33(d,1H),5.16(br-s,2H),3.78-3.63(m,4H),2.30(s,3H),1.85-1.83(m,4H),1.56(s,9H),1.01(t,6H)。
步骤4：N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-氨基-3-{2-氯-6-氟-3-[N-(丙烷-1-磺酰基)丙烷-1-磺酰氨基]苯氧基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯(55.mg,0.12mmol)的N-甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中添加甲酸(0.004mL,0.11mmol)，并将反应混合物加热至180℃持续2小时。允许反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，之后用乙醚研制，以得到呈灰白色固体的N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}丙烷-1-磺酰胺(25mg,56％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(br-s,1H),8.27(s,1H),7.50-7.43(m,3H),7.00(d,1H),3.45(s,3H),3.13(t,2H),2.90(s,3H),1.78-1.72(m,2H),0.97(t,3H)。MS(m/z)＝440.1[M+H]。
实施例56
Figure BDA0003435352430003381
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2,6-二氟苯酚(70mg,0.482mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)溶液中添加碳酸铯(393mg,1.21mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(135mg,0.531mmol)，并在氮气下将反应加热至100℃持续2小时。将溶液冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化，以给出3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(134mg,73％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,1H),6.85(m,1H),6.67(m,2H),2.44(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤2：3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向0℃的3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(134mg,0.352mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中添加三乙胺(147μL,1.06mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰氯(92.2μL,0.775mmol)，并允许反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化，以给出3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(208mg,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,1H),7.35(m,1H),7.18(m,1H),6.63(d,1H),4.64(t,2H),4.51(t,2H),3.73(m,4H),2.46(s,3H),2.32(m,4H),1.65(s,9H)。
步骤3：6-氨基-3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸酯的制备。在氢气气球下，将3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(170mg,0.270mmol)和10％碳载钯(28.8mg,0.0270mmol)的甲醇(2.7mL)溶液在环境温度下搅拌8小时。将溶液通过
Figure BDA0003435352430003391
过滤，并浓缩，以给出6-氨基-3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(122mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(m 1H),7.06(m,1H),6.54(d,1H),6.46(d,1H),4.62(t,2H),4.51(t,2H),3.72(m,4H),2.42(s,3H),2.32(m,4H),1.61(s,9H)；MS(apci,m/z)＝599.2(M+H)。
步骤4：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将6-氨基-3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(34mg,0.057mmol)在N-甲基甲酰胺(568μL)和甲酸(2.9μL,0.062mmol)中的溶液加热至180℃持续90分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。然后将产物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(7mg,28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.42(m,2H),7.04(m,2H),6.78(br-s,1H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),3.55(s,3H),3.26(t,2H),2.98(s,3H),2.22(m,2H)；MS(apci,m/z)＝442.2(M+H)。
实施例57
Figure BDA0003435352430003401
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：6-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。向小瓶添加6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.050g,0.26mmol)、2,3-二氯-4-碘吡啶(0.086g,0.32mmol)和DMF(1.3mL)。将所得溶液用碳酸铯(0.13g,0.39mmol)处理，并将反应混合物温热至100℃并搅拌7小时。将混合物冷却至环境温度，并用水(3mL)稀释。将所得固体通过真空过滤收集，用额外的水洗涤，并在真空下干燥。将粗产物经由柱色谱法(50-100％EtOAc/DCM)纯化，以得到呈白色固体的6-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.061g,69％)。MS(apci,m/z)＝336.0,338.0(M+H)。
步骤2：N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向小瓶添加6-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g,0.18mmol)、丙烷-1-磺酰胺(0.033g,0.27mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.016g,0.018mmol)、Xantphos(0.026g,0.045mmol)和碳酸铯(0.17g,0.54mmol)。添加二噁烷(1.8mL)，并将混合物用鼓泡的氩气吹扫10分钟。密封小瓶，并将混合物在90℃加热14小时，然后在110℃再加热8小时。然后将混合物冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用5％的IPA/CHCl3(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗产物经由硅胶柱色谱法(0-4％MeOH/DCM)纯化，以得到呈灰白色固体的N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(0.054g,68％)。MS(apci,m/z)＝423.1,425.1(M+H)。
以下是使用与描述用于合成N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(实施例1)相似的方法制备的
Figure BDA0003435352430003411
Figure BDA0003435352430003421
下列化合物是使用与描述用于合成N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(实施例11)相似的方法制备的。
Figure BDA0003435352430003422
实施例62
Figure BDA0003435352430003423
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基) 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.040g,0.21mmol)和N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.12g,0.25mmol)的DMF(2.1mL)溶液中添加碳酸铯(0.14g,0.42mmol)，并将混合物加热至100℃持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度并分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，用5-95％乙腈水溶液(0.1％TFA)洗脱。将粗产物溶解在DCM/IPA(4:1)中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.073g,63％)。MS(apci,m/z)＝555.2(M+H)。
步骤2：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.073g,0.13mmol)的TFA(4mL)溶液在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将粗产物通过反相色谱法纯化，用5-95％乙腈水溶液(0.1％TFA)洗脱。将分离的产物溶解在DCM/IPA(4:1)中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(15mg,27％)。MS(apci,m/z)＝425.1(M+H)。
实施例63
Figure BDA0003435352430003431
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2- 基)丙烷-1-磺酰胺
向6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.043g,0.23mmol)和N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.14g,0.27mmol)的DMF(2.3mL)溶液中添加碳酸铯(0.15g,0.45mmol)，并将混合物加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度并分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，用5-95％乙腈水溶液(0.1％TFA)洗脱。将分离的产物溶解在DCM/IPA(4:1)中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(15mg,15％)。MS(apci,m/z)＝441.1,443.1(M+H)。
实施例64
Figure BDA0003435352430003441
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2- 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.050g,0.26mmol)、N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.15g,0.29mmol)的DMF(2.6mL)溶液中添加碳酸铯(0.17g,0.53mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度并分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，用5-95％乙腈水溶液(0.1％TFA)洗脱。将分离的产物溶解在DCM/IPA(4:1)中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.029g,19％)。MS(apci,m/z)＝573.2(M+H)。
步骤2：N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。将N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(0.029g,0.051mmol)的TFA(4mL)溶液在环境温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物，并通过反相色谱法(5至95％乙腈水溶液，0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM/IPA(4:1)中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(3mg,13％)。MS(apci,m/z)＝443.1(M+H)。
实施例65
Figure BDA0003435352430003451
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯的制备。向6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(600.0mg,2.37mmol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.06mL,4.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.83mL,4.74mmol)的二噁烷(6mL)溶液中添加Xantphos(411.50mg,0.71mmol)和Pd(OAc)2(160.00mg,0.71mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，密封，然后在140℃加热48小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以提供呈黄色液体的3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(800mg,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(d,J＝5.8Hz,2H),3.43(s,3H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(s,3H),2.60(t,J＝6.7Hz,2H),1.54-1.44(m,1H),1.34-1.19(m,8H),0.87-0.78(m,6H)；MS(apci,m/z)＝390.8(M+H)。
步骤2：6-巯基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。向0℃的3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(280.0mg,0.72mmol)的THF(3mL)溶液中添加乙醇钠(53.7mg,0.79mmol)，并在氮气气氛下将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应完成后，蒸发溶剂，并将固体用DCM洗涤。然后将所得固体溶解在水中，并添加2N HCl以将pH调整至约7。将沉淀物通过过滤收集，并在真空下干燥，以提供呈浅黄色固体的6-巯基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(130mg,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.61(s,1H),3.43(s,3H),2.80(s,3H)；MS(apci,m/z)＝207.0(M+H)。
步骤3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-巯基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(54.00mg,0.26mmol)、N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(132.72mg,0.26mmol)和磷酸三钾(111.14mg,0.52mmol)的DMA(1.0mL)溶液中添加DMEDA(0.01mL,0.11mmol)和CuI(9.97mg,0.05mmol)。将反应混合物用Ar脱气10分钟，密封，并在130℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈淡褐色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(14mg,12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.32(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.41(t,J＝8.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),3.44(s,3H),3.15-3.06(m,2H),2.98(s,3H),1.79-1.65(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(apci,m/z)＝456.1(M+H)。
实施例66
Figure BDA0003435352430003461
N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1- 磺酰胺
步骤1：2-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-6-氟苄腈的制备。向6-羟基-3,5-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(233mg,1.22mmol)的DMF(4mL)冷(0℃)溶液中添加60％NaH(在矿物油中)(49.0mg,1.22mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。向此添加2,6-二氟苄腈(170.41mg,1.22mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈灰白色固体的2-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-6-氟苄腈(151mg,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),3.47(s,3H),2.66(s,3H)。
步骤2：N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1-磺酰胺的制备。向密封管中的丙烷-1-磺酸酰胺(120.2mg,0.98mmol)的NMP(5mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中，39.1mg,0.98mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌40分钟。向此添加2-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-6-氟苄腈(151.0mg,0.49mmol)，并将反应混合物在130℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用0.5M NaOH溶液稀释。将水层用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤，然后用6N HCl酸化至约pH 5。将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(20-95％乙腈/水，20mM NH4CO3)纯化，以得到呈白色固体的N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1-磺酰胺(100mg,49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.37(s,1H),7.64-7.54(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(s,1H),3.47(s,3H),3.20(m,2H),2.66(s,3H),1.80(q,J＝7.7Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(m/z)＝413.3(M+H)。
实施例67
Figure BDA0003435352430003481
N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}-3- 氟丙烷-1-磺酰胺
步骤1：3-{2-氯-6-氟-3-[N-(3-氟丙烷磺酰基)-3-氟丙烷磺酰氨基]苯氧基}2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。在氮气下，向3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(500.0mg,1.26mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加三乙胺(0.53mL,3.78mmol)。将溶液冷却至0℃，并用3-氟丙烷-1-磺酰氯(505mg,3.15mmol)处理，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈浅黄色固体的3-{2-氯-6-氟-3-[N-(3-氟丙烷磺酰基)-3-氟丙烷磺酰氨基]苯氧基}2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(600mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,2H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.89-3.71(m,4H),2.46(s,3H),2.50-2.26(m,4H),1.65(s,9H)。
步骤2：6-氨基-3-{2-氯-6-氟-3-[N-(3-氟丙烷磺酰基)3-氟丙烷磺酰氨基]苯氧基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。向在环境温度下的3-{2-氯-6-氟-3-[N-(3-氟丙烷磺酰基)3-氟丙烷磺酰氨基]苯氧基}2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(600mg,0.93mmol)的甲醇(10mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中添加氯化铵(250mg,4.6mmol)和铁粉(520mg,9.3mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过
Figure BDA0003435352430003491
过滤，用DCM(2×30mL)洗涤，并在减压下浓缩。将粗残余物用水(30mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(5-10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈褐色黏性固体的6-氨基-3-{2-氯-6-氟-3-[N-(3-氟丙烷磺酰基)3-氟丙烷磺酰氨基]苯氧基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯(300mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82-9.70(m,1H),7.79-7.70(m,1H),7.56(t,J＝9.5Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),6.51(t,J＝9.1Hz,1H),6.35(t,J＝8.3Hz,1H),5.22-5.08(m,2H),4.67-4.56(m,2H),4.55-4.44(m,2H),3.96-3.75(m,2H),3.29-3.20(m,1H),2.38-2.23(m,4H),2.27-2.16(m,1H),2.20-2.03(m,1H),1.56(s,9H)。
步骤3：N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-氨基-3-{2-氯-6-氟-3-[N-(3-氟丙烷磺酰基)3-氟丙烷磺酰氨基]苯氧基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯(250mg,0.82mmol)的N-甲基甲酰胺(4mL)溶液中添加甲酸(0.031mL,0.82mmol)，并将反应混合物加热至180℃持续2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，之后用乙醚研制，以得到呈灰白色固体的N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺(70mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.28(s,1H),7.54-7.40(m,3H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(t,J＝6.0Hz,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.27(t,J＝7.9Hz,2H),2.91(s,3H),2.22-2.04(m,2H)；MS(apci,m/z)＝458.1(M+H)。
实施例68
Figure BDA0003435352430003501
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺 酰胺
将N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.2g,4.05mmol)、6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.2g,6.07mmol)、K3PO4(2.58g,12.15mmol)、吡啶甲酸(498mg,4.05mmol)和CuI(772mg,4.05mmol)的DMSO(12mL)的溶液通过用氩气吹扫而脱气15分钟。将反应混合物密封并加热至150℃持续16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过反相色谱法(30-95％乙腈/水，20mM NH4HCO3)纯化，以得到N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(66mg,4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.33(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.3Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.46(s,3H),3.18-3.09(m,2H),2.74(s,3H),1.81-1.69(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(m/z)＝406.3(M+H)。
实施例69
Figure BDA0003435352430003502
N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：2-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,6-二氟苄腈的制备。在0℃下，向6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(250mg,1.31mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(在矿物油中)(62mg,1.579mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后添加2,3,6-三氟苄腈(206.69mg,1.31mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至5℃，并将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，用水稀释并用DCM(2×50mL)萃取。将有机层用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈灰白色固体的2-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,6-二氟苄腈(300mg,77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.95-7.83(m,1H),7.54-7.43(m,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),3.46(s,3H),2.87(s,3H)。
步骤2：N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在0℃下，向丙烷-1-磺酰胺(210mg,1.71mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(在矿物油中)(92mg,2.28mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。添加2-(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,6-二氟苄腈(350mg,1.06mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌2小时。允许反应混合物冷却至5℃，并将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用水稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将有机层用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过反相色谱法(10-95％乙腈/水，20mM NH4HCO3)纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(70mg,15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.37(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),3.47(s,3H),3.20(m,2H),2.90(s,3H),1.80(q,J＝7.7Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(m/z)＝431.3(M+H)。
实施例70
Figure BDA0003435352430003521
N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-5-氯-2-氟苯酚(61mg,0.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1888μL)溶液中添加碳酸铯(308mg,0.94mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(106mg,0.42mmol)，并在氮气下将反应混合物加热至100℃持续90分钟。将溶液冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)，然后通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(90mg,60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,1H),6.78(d,1H),6.66(dd,1H),6.43(dd,1H),2.39(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤2：6-氨基-3-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。将3-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(47mg,0.12mmol)、锌粉(77mg,1.2mmol)和NH4Cl(127mg,2.4mmol)的甲醇(592μL)溶液在环境温度下搅拌30分钟。将溶液通过硅藻土过滤，将硅藻土用MeOH冲洗，并将滤液浓缩。将粗产物通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出6-氨基-3-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(20mg,46％)。MS(apci,m/z)＝367.1(M+H)。
步骤3：6-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-氨基-3-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(20mg,0.055mmol)的N-甲基甲酰胺(545μL,0.055mmol)和甲酸(2.8μL,0.060mmol)的溶液加热至180℃持续16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化，以给出6-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(7.2mg,40％)。MS(apci,m/z)＝334.0,336.0(M+H)。
步骤4：N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的6-(3-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(7.2mg,0.02157mmol)的二氯甲烷(215.7μL)溶液中添加三乙胺(9.021μL,0.06472mmol)和丙烷-1-磺酰氯(5.342μL,0.04746mmol)，并将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在乙腈(107.9μL)中，并与2M的Na2CO3(107.9μL,0.02157mmol)加热至60℃持续1小时。将溶液用10％柠檬酸调至约pH 5，用水稀释，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水,0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以给出N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(4.5mg,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.58(d,1H),7.33(m,2H),6.41(m,1H),3.57(s,3H),3.18(t,2H),2.80(s,3H),1.92(m,2H),1.08(t,3H)。
实施例71
Figure BDA0003435352430003541
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2,6-二氟苯酚(271mg,1.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9338μL)溶液中添加碳酸铯(1521mg,4.67mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(524mg,2.05mmol)，并在氮气下将反应加热至100℃持续90分钟。将溶液冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-50％EtOAc/己烷)纯化，以给出3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(681mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H),6.86(m,1H),6.65(m,2H),2.45(s,3H),1.65(s,9H)。
步骤2：6-氨基-3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。将3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(681mg,1.79mmol)和10％碳载钯(191mg,0.179mmol)的甲醇(11936μL,1.79mmol)溶液用氩气吹扫10分钟，然后在氢气气球下搅拌90分钟。通过过滤除去钯，并浓缩滤液，以得到6-氨基-3-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(529mg,84％)。MS(apci,m/z)＝351.1(M+H)。
步骤3：6-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-氨基-3-(3-氨基-2-氟-6-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(150mg,0.433mmol)的N-甲基甲酰胺(4330μL,0.433mmol)溶液加热至180℃持续3小时。将溶液冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将有机液浓缩并在3mL的二噁烷和3mL的6M NaOH的溶液中加热至90℃持续16小时。将溶液冷却至环境温度并用10％柠檬酸调至约pH 5。将反应混合物用水稀释，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化，以给出6-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(79mg,58％)。MS(apci,m/z)＝318.1(M+H)。
步骤4：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-(3-氨基-2,6-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(76mg,0.2395mmol)的二氯甲烷(2395μL)溶液中添加三乙胺(100.2μL,0.7186mmol)和丙烷-1-磺酰氯(59.31μL,0.5270mmol)，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶解在1mL的MeCN和1mL的2M Na2CO3中，并加热至80℃持续30分钟。将溶液冷却至环境温度并用10％柠檬酸调至约pH 5。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化，以给出N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(55mg,54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.42(m,2H),7.03(m,2H),6.48(br-s,1H),3.55(s,3H),3.09(m,2H),2.99(s,3H),1.88(m,2H),1.05(t,3H)。MS(apci,m/z)＝424.1(M+H)。
实施例72
Figure BDA0003435352430003551
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2,5,6-三氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2,5,6-三氟苯酚(1.0g,6.1mmol)的DMF(5mL)溶液中添加碳酸钾(2.54g,18.4mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.87g,7.36mmol)的DMF(3mL)溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(20mL)中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色固体的3-(3-氨基-2,5,6-三氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.0g,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(d,J＝9.1Hz,1H),6.80-6.68(m,1H),5.66(s-br,2H),2.37(s,3H),1.58(s,9H)。
步骤2：(2-甲基-6-硝基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯的制备。向0°的3-(3-氨基-2,5,6-三氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.0g,2.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙胺(1.0mL,7.5mmol)和丙烷磺酰氯(0.75mL,6.2mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物用冷水(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈褐色半固体的(2-甲基-6-硝基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯(1.0g,65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.04(m,2H),7.12(dd,J＝3.6,9.7Hz,1H),3.78-3.56(m,4H),2.40(s,3H),1.92-1.67(m,4H),1.58(s,9H),1.05-0.95(m,6H)。
步骤3：6-氨基-2-甲基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯的制备。向2-甲基-6-硝基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯(1.0g,1.63mmol)的甲醇(50mL)溶液中添加10％碳载Pd(50％湿支持物(moist support))(500mg,50％装载)，并将混合物用氩气鼓泡10分钟。将反应混合物放在H2气球下，并在环境温度下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色黏性液体的6-氨基-2-甲基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯(300mg,31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.83(m,1H),6.66(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),5.27(s-br,2H),3.75-3.55(m,4H),2.29(s,3H),1.90-1.70(m,4H),1.56(s,9H),1.00(t,J＝7.4Hz,6H)；MS(m/z)＝581.2(M+H)。
步骤4：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-氨基-2-甲基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯(400mg,0.086mmol)的N-甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加甲酸(0.5mL)。将反应管用氩气冲洗10分钟，然后密封，并将反应混合物在180℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(含有10mM碳酸氢铵的30-100％ACN/水)纯化，以得到呈灰白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(99mg,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s-br,1H),8.30(s,1H),7.50-7.36(m,2H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.19-3.11(m,2H),2.88(s,3H),1.70(q,J＝7.6Hz,2H),0.99-0.89(m,3H)；MS(m/z)＝442.4(M+H)。
实施例73
Figure BDA0003435352430003571
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基) 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯酚(550mg,3.07mmol)的DMF(10.0mL)溶液中添加K2CO3(848.00mg,6.15mmol)之后添加3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(783mg,3.07mmol)，并将反应混合物在密封管中在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机层用水(4×50mL)和盐水(2×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到3-(3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(450mg,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.4,12.9Hz,1H),5.88(s-br,2H),2.38(s,3H),1.58(s,9H)；MS(m/z)＝412.5(M-H)。
步骤2：3-(2-氯-5,6-二氟-3-丙基磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向0℃的3-(3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(500mg,1.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙胺(2.40mL,18.12mmol)之后添加丙烷-1-磺酰氯(0.80mL,8.45mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈浅黄色固体的3-(2-氯-5,6-二氟-3-丙基磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(600mg,95％)。MS(m/z)＝518.7[M-H]。
步骤3：6-氨基-3-(2-氯-5,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯氧基)-2-(甲基)苯甲酸叔丁酯的制备。向3-(2-氯-5,6-二氟-3-丙基磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(300mg,0.57mmol)的甲醇(10mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中添加氯化铵(153.00mg,2.89mmol)，之后添加Fe粉(224.00mg,8.67mmol)，并将反应混合物在75℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，并将硅藻土用DCM(2×50mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物用水(50mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的6-氨基-3-(2-氯-5,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯氧基)-2-(甲基)苯甲酸叔丁酯(200mg,72％)。MS(m/z)＝488.9[M-H]。
步骤4：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-氨基-3-(2-氯-5,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯氧基)-2-(甲基)苯甲酸叔丁酯(300mg,0.61mmol)的N-甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中添加甲酸(催化量)，并将反应混合物加热至180℃持续2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，之后用乙醚研制，以得到呈灰白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(70mg,25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s-br,1H),8.29(s,1H),7.53(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.22-3.17(m,2H),2.90(s,3H),1.75(q,J＝7.6Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(m/z)＝458.4,460.3[M+H]。
实施例74
Figure BDA0003435352430003591
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：6-(3-氨基-2-氯-5-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。向密封管中的6-羟基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.0g,5.25mmol)、3-溴-2-氯-5-氟苯胺(1.77g,7.88mmol)和三磷酸钾(3.3g,15.77mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶甲酸(65mg,0.52mmol)和CuI(301mg,1.57mmol)。将反应混合物用氩气鼓泡10分钟，密封，并在140℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土床过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法经胺二氧化硅(50％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色固体的6-(3-氨基-2-氯-5-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(170mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(dd,J＝2.9,10.9Hz,1H),5.91(s-br,2H),5.67(dd,J＝2.8,9.9Hz,1H),3.45(s,3H),2.67(s,3H)；MS(m/z)＝334.1(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。在氮气气氛下，向6-(3-氨基-2-氯-5-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(170mg,0.51mmol)的DCM(10mL)溶液中添加三乙胺(0.3mL,2.24mmol)之后添加丙烷-1-磺酰氯(0.21mL,1.87mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法经胺二氧化硅(50％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(116mg,42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝2.9,8.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝2.9,9.5Hz,1H),3.87-3.75(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.47(s,3H),2.67(s,3H),1.94-1.74(m,4H),1.04(t,J＝7.4Hz,6H)；MS(m/z)＝546.2(M+H)。
步骤3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(7)(116mg,0.212mmol)在乙腈(12mL)和水(4mL)的混合物中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(139mg,1.66mmol)，并将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(20-100％ACN/水，含有10mM碳酸氢铵)纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(14mg,15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s-br,1H),8.35(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(dd,J＝2.9,10.2Hz,1H),6.49-6.41(m,1H),3.46(s,3H),3.23(t,J＝7.7Hz,2H),2.68(s,3H),1.76(p,J＝7.5Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(m/z)＝440.3,442.3(M+H)。
实施例75
Figure BDA0003435352430003611
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2-氟-5-甲基苯酚(1.2g，粗制)的DMF(7mL)溶液中添加K2CO3(4.69g,34mmol)之后添加3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(2.6g,10.21mmol)的DMF(3mL)溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色半固体的3-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.5g,47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8Hz,1H),6.84(d,J＝12Hz,1H),6.50(d,J＝4Hz,1H),6.23(d,J＝4Hz,1H),5.37(s-br,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),1.57(s,9H)。
步骤2：6-氨基-3-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。向在环境温度下的3-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.5g,4.29mmol)的甲醇-水(1:1；60mL)溶液中添加氯化铵(1.13g,21.49mmol)和Fe粉(2.39g,42.98mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将硅藻土用二氯甲烷洗涤，并将滤液浓缩。将残余物用二氯甲烷(3×50mL)萃取，并将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的6-氨基-3-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(800mg,54％)。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.69-6.83(m,1H),6.60-6.65(m,1H),6.21(d,J＝4Hz,1H),5.60(J＝8Hz,1H),5.35(s-br,1H),5.13(s-br,1H),2.10(s,3H),2.01(s,3H),1.54(s,9H)；MS(m/z)＝347.3(M+H)。
步骤3：6-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-氨基-3-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(800mg,2.31mmol)的N-甲基甲酰胺(2mL)溶液在氩气下在密封管中在180℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并通过乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗制6-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(500mg)，其没有进一步纯化即使用于下一步骤。MS(m/z)＝314.2(M+H)。
步骤4：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向0℃的6-(3-氨基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，粗制)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加三乙胺(0.67mL,4.79mmol)和1-丙烷磺酰氯(0.47mL,3.99mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗制的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(900mg)，其没有进一步纯化即使用于下一步骤。MS(m/z)＝526.2(M+H)。
步骤5：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(900mg，粗制)在乙腈/水的1:1混合物(40mL)中的溶液中添加碳酸钠(1.26g,12mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度并用10％柠檬酸水溶液将pH调整至约7。将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(30-95％ACN/水，含有20mM碳酸氢铵)纯化，以得到呈灰白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(70mg,10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s-br,1H),8.32(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝5.7Hz,1H),6.50(d,J＝6.5Hz,1H),3.45(s,3H),3.12(t,J＝7.7Hz,2H)2.73(s,3H),2.18(s,3H),1.73(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(m/z)＝420.2(M+H)。
实施例76
Figure BDA0003435352430003631
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷- 1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2,5-二氟苯酚(0.100g,0.689mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(0.193g,0.758mmol)的DMF(2.76mL)溶液中添加碳酸铯(0.561g,1.72mmol)，并将混合物温热至100℃，其于该温度搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，并用水稀释。将混合物用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(10-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色固体的3-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(0.254g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),6.39(ddd,J＝9.4,6.3,2.7Hz,1H),6.17(ddd,J＝8.6,5.5,2.7Hz,1H),3.99(brs,2H),2.39(s,3H),1.65(s,9H)。
步骤2：6-氨基-3-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(0.246g,0.647mmol)的EtOAc(3.23mL)和MeOH(3.23mL)中的溶液中添加钯(0.0688g,0.0323mmol,Pd/C,10wt％,Degussa类型)。将系统用H2气体吹扫，然后在H2气氛(气球压力)下搅拌3小时。将混合物通过尼龙过滤器过滤，并将固体用额外的MeOH和EtOAc洗涤。浓缩滤液，以得到呈稠黄色油的6-氨基-3-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(0.230g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.13(ddd,J＝9.4,6.3,3.1Hz,1H),5.73(ddd,J＝9.7,6.3,2.7Hz,1H),2.25(s,3H),1.60(s,9H)。
步骤3：6-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-氨基-3-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(0.227g,0.648mmol)和甲基甲酰胺(1.89mL,32.4mmol)的混合物加热至150℃，其于该温度搅拌22小时。将混合物冷却至环境温度，然后用水(15mL)稀释，这产生乳状棕褐色悬浮液。将混合物用5mL的饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(20-50％EtOAc/DCM)纯化，以得到呈奶油色固体的6-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.138g,67％)。MS(apci,m/z)＝318.1(M+H)。
步骤4：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向小瓶中添加6-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.040g,0.1261mmol)和CH2Cl2(1.26mL)，并将悬浮液冷却至0℃。添加三乙胺(0.053mL,0.378mmol)，之后添加1-丙烷磺酰氯(0.031mL,0.277mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈米色泡沫的粗制N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺，其没有纯化即使用于步骤5。MS(apci,m/z)＝530.1(M+H)。
步骤5：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向含有N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.067g,0.13mmol)的小瓶中添加CH3CN(0.63mL)之后添加2M Na2CO3(0.63mL,1.3mmol)。将混合物温热至40℃并搅拌3小时，然后温热至50℃，其在该温度再搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用固体柠檬酸(0.24g,1.3mmol)将pH调整至约5。将混合物用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(10-30％EtOAc/DCM)纯化，以得到呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.043g,78％)。MS(apci,m/z)＝424.1(M+H)。
实施例77
Figure BDA0003435352430003651
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟 丙烷-1-磺酰胺
步骤1：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向小瓶中添加6-(3-氨基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.040g,0.126mmol)和CH2Cl2(1.26mL)，并将悬浮液冷却至0℃。添加三乙胺(0.053mL,0.378mmol)，之后添加3-氟丙烷-1-磺酰氯(0.035mL,0.277mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈米色泡沫的粗制的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺，其直接使用于步骤2。MS(apci,m/z)＝566.1(M+H)。
步骤2：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。向含有粗制N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.071g,0.126mmol)的小瓶中添加CH3CN(0.628mL)之后添加2M Na2CO3(0.628mL,1.26mmol)。将混合物温热至50℃，其在该温度搅拌1小时。将混合物冷却至环境温度，并用水稀释，并用固体柠檬酸(0.241g,1.26mmol)将pH调整至约5。将混合物用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(10-30％EtOAc/DCM)纯化，以得到呈灰白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.046g,82％)。MS(apci,m/z)＝442.1(M+H)。
实施例78
Figure BDA0003435352430003661
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺 酰胺
步骤1：6-(3-氨基-2-氯苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备。将6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(300.0mg,1.18mmol)、3-氨基-2-氯苯酚(339.1mg,2.37mmol)、磷酸三钾(1.0g,4.74mmol)、吡啶甲酸(43.76mg,0.36mmol)和CuI(112.6mg,0.59mmol)的DMSO(6mL)溶液用Ar鼓泡五分钟。将反应混合物密封并在130℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以提供呈浅褐色固体的6-(3-氨基-2-氯苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(260mg,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.92(t,J＝8.1Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),5.92-5.88(m,1H),5.57(s,2H),3.45(s,3H),2.70(s,3H)；MS(m/z)＝316.0(M+H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向6-(3-氨基-2-氯苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(200mg,0.64mmol)的DCM(5.0mL)溶液中添加三乙胺(1.26mL,9.52mmol)之后添加丙烷-1-磺酰氯(0.42mL,4.44mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈淡白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的混合物(200mg)。MS(m/z)＝528.2,422.4(M+H)。
步骤3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备。向N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(240mg)的MeOH溶液中添加氢氧化钠(36.43mg,0.91mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下蒸发至干。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(70.0mg,36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.34(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,2H),6.65-6.57(m,1H),3.46(s,3H),3.19-3.14(m,2H),2.69(s,3H),1.78(q,J＝7.5Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(m/z)＝422.4(M+H)。
实施例79
Figure BDA0003435352430003681
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2-氯苯酚(500mg,3.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.84g,8.74mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(934mg,3.84mmol)。将反应混合物在120℃下加热2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(30mL)中，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用10％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈黄色液体的3-(3-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(800mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),6.71-6.60(m,2H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.29(s,1H),4.22(s,2H),2.41(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤2：3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向0℃的3-(3-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(300mg,0.794mmol)的DCM(15mL)的搅拌溶液中依序添加三乙胺(0.330mL,2.38mmol)和3-氟丙烷磺酰氯(0.317mg,1.98mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，并在减压下蒸发掉溶剂。将残余物用水(10mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用5％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈褐色液体的3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(400mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.22-7.18(m,1H),6.64(d,J＝9.1Hz,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,2H),4.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.91-3.73(m,4H),2.44-2.26(m,4H),2.03(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤3：6-氨基-3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。向在环境温度下的3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.0g,1.59mmol)在甲醇/水(2:1)的混合物中的搅拌溶液中添加氯化铵(426mg,7.97mmol)和铁粉(890mg,15.94mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土用DCM洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用10％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的6-氨基-3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(650mg,68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),7.08(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(s,2H),4.65(t,J＝5.7Hz,2H),4.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.93-3.75(m,4H),2.46-2.28(m,4H),2.21(s,3H),1.59(s,9H)。
步骤4：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。在密封管中，将6-氨基-3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(350mg,0.60mmol)、N-甲基甲酰胺(1mL)和甲酸(0.5mL)的混合物加热至180℃持续2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度，用水(30mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过使用50％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(60mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.33(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),6.67-6.59(m,1H),4.62(t,J＝5.9Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.30-3.25(m,2H),2.69(s,3H),2.24-2.06(m,2H)；MS(m/z)＝440.3(M+H)。
实施例80
Figure BDA0003435352430003701
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙 烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(3-氨基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-氨基-2-氟苯酚(1g,6.21mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.26g,23.62mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(2.4g,7.45mmol)的DMF(3mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，倒入冰水中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈浅黄色固体的3-(3-氨基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(2.5g,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.76-6.67(m,1H),6.47-6.37(m,1H),5.47(s-br,2H),2.33(s,3H),1.58(s,9H)；MS(apci,m/z)＝361.3(M-H)。
步骤2：3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯的制备。在氮气气氛下，向0℃的3-(3-氨基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(2.5g,6.86mmol)的DCM(15mL)溶液中添加三乙胺(3.4mL,23.9mmol)之后添加3-氟丙烷磺酰氯(2.74g,17.17mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈褐色半固体的3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(2.2g,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.72-7.57(m,2H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),4.62(t,J＝5.7Hz,2H),4.50(t,J＝5.7Hz,2H),3.91-3.72(m,4H),2.36(s,3H),2.29-2.05(m,4H),1.58(s,9H)。
步骤3：6-氨基-3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯的制备。向3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(1.0g,1.63mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加10％Pd/C(约50％湿润)(500.0mg,50％w/w)，并将反应混合物用氩气鼓泡10分钟。在氢气气球下，将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈无色胶状液体的6-氨基-3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(700mg,73％)。MS(apci,m/z)＝581.3(M+H)。
步骤4：N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的制备。在密封管中，将6-氨基-3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺酰基)丙基)磺酰氨基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸叔丁酯(400mg,0.689mmol)、N-甲基甲酰胺(2mL)和甲酸(10mL)的溶液在180℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(30mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相色谱法(20-95％MeCN/水，20mM碳酸氢铵)纯化，以得到呈白色固体的N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(155mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.32(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),6.71(t,J＝8.0Hz,1H),4.61(t,J＝5.9Hz,1H),4.49(t,J＝5.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.30-3.25(m,2H),2.74(s,3H),2.21-2.03(m,2H)。MS(m/z)＝424.4(M+H)。
实施例81
制备N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物的方法
方法1A：将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C溶解在20％的水/EtOH(12体积)中并加热至回流。将溶液缓慢转移滴加到水(10体积)中。将浆液搅拌2小时，然后过滤并干燥，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物。XRPD扫描示于图1中且峰的指定示于表3中。代表性的DSC热分析图示于图2中。
方法2A：将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C占据(take up)在EtOH(44体积)中并加热至78℃，直至达成完全溶解。快速添加水(73体积)，并将浆液冷却至22℃并在5℃保持15h。将固体过滤并干燥，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物。
方法3A：通过下列制备无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺：将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物溶解在1,4-二噁烷中，然后冻干，并重复此过程直到该物质通过XRPD被视为完全无定形为止(图17)。向无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(20mg)中添加2滴过饱和THF溶液和2×2.8mm的珠磨珠(bead mill mead)。将样品装载入珠磨机中，以3×60秒的间隔且各间隔之间有10秒的停顿来摇动。将分离的湿固体干燥，以提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物。
方法4A：将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F在40℃真空烘箱中干燥12h，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物。
方法5A：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的1,4-二噁烷饱和溶液在2-8℃储存72小时。过滤所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物。
实施例82
制备N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物的方法
方法1B：在此方法中，S＝缩放因子(g/g)。在65-75℃下，将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(呈无定形形式或形式A或形式C)溶解在乙醇(9.4S)和去离子水(3.0S)中。在65-75℃下，将溶液精密过滤。将反应器用乙醇(1.3S)和水(0.4S)的热(65-75℃)溶液向前冲洗。在65-75℃，经30-120分钟将水(5.6S)添加到过滤后的溶液中，并将温度降至60-65℃。将溶液用N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B(0.001S)种晶，并经4-8h将温度降至20-25℃。将浆料在20-25℃老化(age)10-24h。将固体通过离心分离，用冷乙醇(0.7S)和去离子水(0.9S)的混合物、纯去离子水(2.5S)洗涤，并在28-32℃干燥最少16h，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。XRPD扫描示于图4中且峰的指定示于表4中。代表性的DSC热分析图示于图5，其具有的熔融最高温度为约151.39℃。图6是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。TG/DSC分析发现，在DSC轨迹中观察到的吸热事件期间的小重量损失为0.2wt.％，该事件具有起始在148℃，以及峰在152℃，这是形式B无水物的熔融。重量损失最可能是由于熔融期间样品的运动。直到物质在大约250℃开始降解时，没有观察到进一步的重量损失或事件。
方法2B：向无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(20mg；如实施例81方法3A中所述制备)添加2滴过饱和的2-乙氧基乙醇、氯仿、2-丙醇、乙醇、乙醇/水、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、2-甲基THF、甲基异丁基酮、或三氟乙醇溶液和2×2.8mm的珠磨珠。将样品装载入珠磨机中，并以3×60秒的间隔且各间隔之间有10秒的停顿来摇动，并将所得固体分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法3B：将N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D在40℃真空烘箱中干燥12h，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法4B：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺在三氟乙醇中的饱和溶液在2-8℃储存72小时。过滤所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法5B：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的三氟乙醇中饱和溶液在-10℃储存72小时。过滤所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法6B：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺在2-乙氧基乙醇、乙酸、丙酮、茴香醚、苄醇、氯仿、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、乙醇/水、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、甲醇、2-甲基THF、甲基异丁基酮、叔丁基甲基醚、三氟乙醇或水中的饱和溶液于搅动下，在20℃和40℃之间的4小时循环中，加热循环48小时。将固体分离并干燥，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法7B：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺在2-乙氧基乙醇、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺或三氟乙醇中的饱和溶液转移至2mL小瓶中。然后将小瓶开盖，并允许溶剂在环境温度下蒸发。将所得固体物质分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法8B：在搅拌下将叔丁基甲基醚滴加到无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的N,N'-二甲基甲酰胺的饱和溶液中。然后将浆液开盖，并允许在环境温度下蒸发。回收所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法9B：在搅拌下将叔丁基甲基醚滴加到无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的N,N'-二甲基乙酰胺饱和溶液中。然后将浆液开盖，并允许在环境温度下蒸发。回收所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
方法10B：在搅拌下将水滴加到无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的丙酮饱和溶液中。然后将浆液开盖，并允许在环境温度下蒸发。回收所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物。
实施例83
制备N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚的方法
向无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(20mg；如实施例81方法3A中所述制备)添加2滴过饱和的茴香醚溶液和2×2.8mm的珠磨珠。将样品装载入珠磨机中，并以3×60秒的间隔且各间隔之间有10秒的停顿来摇动，并将所得固体分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚。XRPD扫描示于图7中且峰的指定示于表5中。图8是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚的差示扫描量热法(DSC)扫描和热重(TG)分析扫描的叠加。TG/DSC分析显示从92℃至122℃的18.4％重量损失。这等于0.95当量的茴香醚。由于可用于分析的物质量少(0.2mg)以及在分析之前暴露于环境条件的时间量少，可能无法准确表示出热分析图中存在的茴香醚的量，但是此信息似乎建议形式C为单-茴香醚溶剂合物。干燥后，形式C单-茴香醚转化为结晶性差的形式B。
实施例84
制备N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷溶剂合物的方法
方法1D：向无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(20mg；如实施例81方法3A中所述制备)添加2滴过饱和的二氯甲烷溶液和2×2.8mm的珠磨珠。将样品装载入珠磨机中，并以3×60秒的间隔且各间隔之间有10秒的停顿来摇动，并将所得固体分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷。XRPD扫描示于图9中且峰的指定示于表6中。图10是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。形式D的热重分析(TGA)显示在61℃和88℃之间的10.2％重量损失。这等于0.61当量的二氯甲烷。差热分析显示小吸热事件，其具有起始在147℃，以及峰在150℃。这之后发生另一小吸热事件，其具有起始在164℃，以及峰在为165℃。这与形式A(起始在162℃，以及峰在165℃)一致。干燥后，形式D半-二氯甲烷转化为晶形B。
方法2D：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺溶解在二氯甲烷中。浓缩溶液并将固体分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷。
实施例85
制备N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E单-甲苯溶剂合物的方法
方法1E：向无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(20mg；如实施例81方法3A中所述制备)添加2滴N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的过饱和甲苯溶液和2×2.8mm的珠磨珠。将样品装载入珠磨机中，并以3×60秒的间隔且各间隔之间有10秒的停顿来摇动，并将所得湿固体分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯。XRPD扫描示于图11中且峰的指定示于表7中。图12是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。热重分析(TGA)显示在87和128℃之间的17.1％重量损失。这等于1.02当量的甲苯。在此重量损失期间，观察到基线有变化。观察到此事件具有起始在93℃，以及峰在103℃。这之后观察到吸热事件，其具有起始在164℃，以及峰在为165℃。这与形式A(起始在162℃，以及峰在165℃)一致。
方法2E：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺的甲苯饱和溶液于搅动下，在20℃和40℃之间的4小时循环中，加热循环48小时。将所得固体分离，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E甲苯。
实施例86
制备N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F 1,4-二噁烷的方法
方法1F：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺在1,4-二噁烷中的饱和溶液在2-8℃下储存72小时。过滤所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷。XRPD扫描示于图13中且峰的指定示于表8中。图14是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷的差示扫描量热法扫描和热重分析扫描的叠加。形式F的TG/DSC分析显示从49至89℃的23.7％重量损失，这等于1.6当量的1,4-二噁烷。该重量减轻似乎代表N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷去溶剂成N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A，因为在DSC轨迹中观察到形式A熔融吸热事件，该事件具有起始在161℃，以及峰在164℃。
方法2F：将无定形N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺在1,4-二噁烷中的饱和溶液在-10℃储存72小时。过滤所得固体，以得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F 1,4-二噁烷。

Claims (38)

1.式I的化合物，
Figure FDA0003435352420000011
及其药学上可接受的盐、溶剂合物和多晶型物，其中：
L是O、NH或S；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基、-CD3或HC≡C-；
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
hetAr2是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；以及
Ra和Rb独立地是C1-C3烷基，或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经氟取代的5-6元饱和单环杂环。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中X1是CH。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2或Ar2。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R1是C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R1是C1-C6氟烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中L是NH。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中L是O。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中R2是甲基。
9.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)呋喃-2-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡啶-2-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3-苄基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3-环丙基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3-环丁基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((3-异丙基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3-乙基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3-(环丙基甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3-环戊基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(4-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，
1-环丙基-N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲磺酰胺，
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-3,5-二氟吡啶-2-基)乙磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-1-环丙基甲磺酰胺，
N-(2,5-二氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-1-环丙基甲磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)乙磺酰胺，
N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺，
N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((5-乙炔基-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丁烷-2-磺酰胺，
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(4-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1-磺酰胺，
N-{2-氯-3-[(3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，及
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，和
其药学上可接受的盐和溶剂合物，以及
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式A无水物，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式B无水物，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式C单-茴香醚，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式D半-二氯甲烷溶剂合物，
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式E单-甲苯溶剂合物，及
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺形式F1,4-二噁烷。
10.式II的化合物，
Figure FDA0003435352420000091
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中：
L是NH、O或S；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、Ar1、Ar1CH2-、或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基；
R3是F或Cl；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的苯基；以及
Ra和Rb独立地是C1-C6烷基、或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经氟取代的5-6元饱和单环杂环。
11.根据权利要求10的化合物，其选自：
Figure FDA0003435352420000101
Figure FDA0003435352420000111
Figure FDA0003435352420000121
Figure FDA0003435352420000131
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
Figure FDA0003435352420000132
形式B无水物；及
Figure FDA0003435352420000141
形式A无水物。
12.式III的化合物，
Figure FDA0003435352420000142
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其中：
L是NH或O；
X1是CH或N；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；
R2是甲基；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H或F；以及
R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其选自：
Figure FDA0003435352420000143
Figure FDA0003435352420000151
及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
Figure FDA0003435352420000152
形式B无水物，及
Figure FDA0003435352420000153
形式A无水物。
14.化合物，其是
Figure FDA0003435352420000154
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.化合物，其是
Figure FDA0003435352420000161
形式B无水物。
16.根据权利要求15的化合物，其特征在于具有包含在2θ值为17.23、22.93、25.54、26.22和27.69(±0.2°2θ)的峰的XRPD图案。
17.化合物，其是
Figure FDA0003435352420000162
形式A无水物。
18.权利要求17的化合物，其特征在于具有包含在2θ值为10.4、10.8、12.3、14.2、14.5、16.3、20.5和23.6(±0.2°2θ)的峰的XRPD图案。
19.药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的根据权利要求1-18中任一项的化合物。
20.用于制备根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含：
(a)针对其中X1是CH，L是NH，且R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义的权利要求1的化合物而言，在催化剂和配体的存在下，将具有下式的化合物：
Figure FDA0003435352420000163
其中R1和R2如权利要求1所定义且X是卤素，与具有下式的化合物偶联：
Figure FDA0003435352420000171
其中R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义且PG是胺保护基，之后移除该胺保护基；或
(b)针对其中L是NH，且X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义的权利要求1的化合物而言，在催化剂和配体的存在下，将具有式(23)的化合物：
Figure FDA0003435352420000172
其中R1和R2如权利要求1所定义，与具有式(18)的化合物偶联：
Figure FDA0003435352420000173
其中X1、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义且PG是胺保护基，之后移除该胺保护基；或
(c)针对其中L是O，且X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义的权利要求1的化合物而言，在酸的存在下用N-甲基甲酰胺环化具有式(33)的化合物：
Figure FDA0003435352420000181
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义；或
(d)针对其中R1是甲基，L是O，X1是CH，R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义的权利要求1的化合物而言，在胺碱的存在下使具有式(36)的化合物：
Figure FDA0003435352420000182
与具有式R6SO2Cl的试剂偶联，之后水解；或
(e)针对其中L是O，R2是甲基，X1是N，且R1、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义的权利要求1的化合物而言，在碱性碳酸盐碱的存在下，将具有式(38)的化合物：
Figure FDA0003435352420000183
其中R1如权利要求1所定义，与具有式(39)的化合物偶联：
Figure FDA0003435352420000184
其中X是卤素，PG是胺保护基，且R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义，之后移除该胺保护基；或
(f)针对其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义的权利要求1的化合物而言，在碱的存在下，将具有式(51)的化合物：
Figure FDA0003435352420000191
其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义，与具有下式的化合物反应：
Figure FDA0003435352420000192
其中R6如权利要求1所定义，以提供具有式(52)的化合物：
Figure FDA0003435352420000193
之后移除该保护基；以及
任选地形成其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.治疗有此需要的受试者的BRAF相关的肿瘤的方法，该方法包含施用治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
22.根据权利要求21的方法，其中所述BRAF相关的肿瘤具有选自V600E和V600K突变的BRAF V600突变。
23.根据权利要求21-22中任一项的方法，其中所述BRAF相关的肿瘤是CNS肿瘤，其中所述方法包含施用治疗有效量的根据权利要求10-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
24.根据权利要求23的方法，其中所述CNS肿瘤是转移性CNS癌。
25.根据权利要求24的方法，其中所述转移性CNS癌选自转移性黑色素瘤、转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌、转移性甲状腺癌和转移性卵巢癌。
26.根据权利要求23的方法，其中所述CNS肿瘤是颅内LMD或颅外LMD。
27.根据权利要求21-26中任一项的方法，其中该方法进一步包含施用第二抗癌疗法。
28.权利要求27的方法，其中该第二抗癌疗法是抗癌剂，该抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、SHP2抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、以及免疫靶向剂中的一种或多种。
29.权利要求28的方法，其中该抗癌剂是MEK抑制剂。
30.权利要求29的方法，其中该MEK抑制剂是比美替尼。
31.根据权利要求23的方法，其中所述CNS肿瘤是原发性脑肿瘤。
32.治疗具有BRAF相关的转移性癌症的受试者的方法，其中该受试者先前用抗癌疗法治疗，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项的化合物。
33.根据权利要求32的方法，其中所述抗癌疗法是选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、以及免疫靶向剂的抗癌剂。
34.治疗BRAF相关的神经胶质瘤的方法，其中受试者先前用另一抗癌疗法治疗，该方法包含施用治疗有效量的根据权利要求10-18中任一项的化合物。
35.具有式(23)的化合物，
Figure FDA0003435352420000211
其中：
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
且
R2是甲基、-CD3或HC≡C-。
36.具有式(24)的化合物，
Figure FDA0003435352420000221
其中：
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是甲基、-CD3或HC≡C-；
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；
R6是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1)C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2、Ar2或RaRbN-；
Cyc1是3-6元饱和碳环；
hetAr2是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基；
Ar2是任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；
Ra和Rb独立地是C1-C3烷基，或
Ra和Rb与它们所附接的氮原子一起形成任选地经氟取代的5-6元饱和单环杂环；且
PG是胺保护基。
37.具有式(45)的化合物，
Figure FDA0003435352420000231
其中：
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；且
PG是胺保护基。
38.具有式(51)的化合物，
Figure FDA0003435352420000232
其中：
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是苯基，其任选地经1-5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
hetAr1是具有1-2个环氮原子并且任选地经1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R3是F、Cl、CN或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H、F、Cl、甲基；且
PG是胺保护基。
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