JP7312335B2 - Ｂｒａｆ関連疾患および障害を処置するための４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリノン化合物 - Google Patents

Ｂｒａｆ関連疾患および障害を処置するための４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリノン化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月９日出願の米国特許仮出願第６３／０３６，５２２号、および２０２０年１１月２０日出願の米国特許仮出願第６３／１１６，２０４号、および２０２１年４月１６日出願の米国特許仮出願第６３／１７５，６５５号の優先権の利益を請求し、そのそれぞれの内容が全体で、参照により本明細書に援用される。
本開示は、新規のキナゾリノン化合物またはその薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびに対象においてがんを含む異常な細胞増殖を処置するために、そのような化合物、塩、および組成物を使用する方法に関する。
本開示は、ＣＮＳの悪性および良性ＢＲＡＦ関連腫瘍ならびに悪性頭蓋外ＢＲＡＦ関連腫瘍を含むＢＲＡＦ関連腫瘍を含むＢＲＡＦ関連疾患および障害を処置するためのキナゾリノンに関する。
セリン／トレオニンキナーゼのＲＡＦファミリーのメンバーであるＢＲＡＦタンパク質は、細胞分裂および分化に影響を及ぼすＲａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）経路またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）／ＥＲＫシグナル伝達経路のカスケードに関与する。ＢＲＡＦ遺伝子の変異は、無制御の増殖およびその後の腫瘍形成につながり得る。ＢＲＡＦ遺伝子内で１００を超える固有の変異が、がんにおいて同定されている（Ｃｅｒａｍｉ，Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２、２、４０１～４０４）。これらの変異は、種々の作用機序を介してＥＲＫ活性化をもたらし、３つのクラスに分類されており、そのうちの２つは、活性についての二量化およびＲＡＳによる活性化へのそれらの依存（これらの特性がＲＡＦ阻害薬に対するそれらの感受性を決定する）に基づきクラスＩおよびクラスＩＩ変異と称される（Ｙａｏ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５、２８、３７０～３８３）。
Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００ＫなどのクラスＩ ＢＲＡＦ変異の活性化が、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞癌およびその転移性がん、ならびに原発性脳腫瘍などのヒトがんにおいて見い出されている。ＢＲＡＦ Ｖ６００変異体などのクラスＩ変異はＲＡＳ非依存性活性モノマーとしてシグナル伝達する。
クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００変異を含み、これは二量化を通じてＭＥＫを活性化するが、ＲＡＳを必要条件としない（Ｙａｏ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５、２８、３７０～３８３）。これらのクラスＩＩ変異は、構成性ＲＡＳ非依存性二量化を受けて、負のフィードバックによる低ＲＡＳ活性でＥＲＫ活性化の上昇をもたらす。共通のクラスＩＩ点変異には、Ｇ４６９Ａ／Ｖ／Ｒ、Ｋ６０１Ｅ／Ｎ／Ｔ、およびＬ５９７Ｑ／Ｖが含まれる。非Ｖ６００変異体は、ベムラフェニブなどのクラスＩ ＢＲＡＦ阻害薬に対して耐性がある。非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体はまた、多くのがんにおいて見い出されており、ある特定の腫瘍型では、Ｖ６００変異よりも優勢である。非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、黒色腫の５～１６％、さらには様々な他の腫瘍型において見い出されている（Ｓｉｒｏｙ ＡＥら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５；１３５：５０８～５１５；Ｄａｈｌｍａｎ ＫＢら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２；２：７９１～７９７）。非小細胞肺がんにおけるＢＲＡＦ変異のおよそ５０～８０％および結腸直腸がんにおける２２～３０％が非Ｖ６００変異をコードする（Ｊｏｎｅｓ ＪＣら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５：２６２４～２６３０；Ｐａｉｋ ＰＫら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１１；２９：２０４６～２０５１）。Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｋ６０１Ｔ、Ｌ５９７ＱおよびＬ５９７ＶなどのクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異が、神経膠腫（Ｓｃｈｒｅｃｋ，Ｋ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒｓ（２０１９） １１：１２６２）ならびに乳がん、小細胞肺がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞がんおよび血管肉腫などの他の腫瘍（Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｒ．Ｊ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １ ２０１８ （８）（２）１８４～１９５）において同定されている。クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異は、転移性がんにおいても同定されている（Ｄａｇｏｇｏ－Ｊａｃｋ，Ｉ．、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｓｅｐｔ．２０１８；Ｓｃｈｉｒｒｉｐａ，Ｍ．、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、Ｍａｙ ２０１９；Ｍｅｎｚｅｒ，Ｃ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１９、３７（３３）：３１４２～３１５１）。
加えて、ＢＲＡＦインフレーム欠失は、クラスＩＩ変異として作用し得る。例えば、獲得耐性が、ＢＲＡＦ Ｖ６００阻害薬で処置された患者において観察されている。獲得耐性の機序は、選択的スプライシングを含む。ＢＲＡＦのスプライスバリアントは、活性なキナーゼをコードするが、インタクトなＲＡＳ結合ドメインを欠いている。ベムラフェニブに対して耐性がある細胞は、ＲＡＳ結合ドメインを包含するエクソンを欠く、具体的には、エクソン４～１０、エクソン４～８、エクソン２～８またはエクソン２～１０を欠くＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅのバリアント型を発現することが見い出されている（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ，Ｐ．Ｉら、Ｎａｔｕｒｅ、４８０（７３７７）：３８７～３９０。
現在、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ改変またはＢＲＡＦ阻害薬耐性変異を持つ患者のために利用可能な、有効な標的処置は存在しない。
ＢＲＡＦ Ｖ６００変異のある特定の阻害薬は、優れた頭蓋外応答をもたらすが、がんがさらに、ＢＲＡＦ阻害薬での治療中、またはその後に、脳転移を発生させることがある（Ｏｌｉｖａ Ｉ．Ｃ．Ｇら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２９：１５０９～１５２０（２０１８））。がんを有する全対象のうち推定２０％が脳転移を発症し、その際、脳転移の大部分は、黒色腫、結腸直腸がん、肺がん、および腎細胞癌を有する者で起こる（Ａｃｈｒｏｌ Ａ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１９）、５：５、ｐｐ１～２６）。これらが、そのようになる可能性が最も高い種類であるが、いずれの種類のがんも脳に伝播し得るであろう。脳転移の発生は、進行段階のがんを有する対象における全がん死亡率に対する重大な寄与因子であり続けており、それというのも、外科手術、放射線治療、化学治療、免疫治療、および／または標的治療の組合せを含む多様な処置および全身治療の進歩にも関わらず、予後が不十分なままであるためである。
ＢＲＡＦはまた、原発性脳腫瘍を処置するための有望な標的として同定されている。原発性脳腫瘍におけるＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異の保有率が、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７－４０５、２０１１）により１，３２０の中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の分析から、ならびに小児および成人集団における９６９のＣＮＳ腫瘍を分析したＢｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６）により報告されている。これらの研究は、他のものと組み合わせて、乳頭状頭蓋咽頭腫、多形性黄色星状膠細胞腫（ＰＸＡ）、神経節膠腫、星状芽細胞腫などを含む様々ながんにおけるＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異の存在を報告している（Ｂｅｈｌｉｎｇら、Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６；Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４６（２）：１６１～１６５、２０１４；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １２（７）：６２１～６３０、２０１０；Ｌｅｈｍａｎら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １９（１）：３１～４２、２０１７；Ｍｏｒｄｅｃｈａｉら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３２（３）：２０７～２１１、２０１５；Ｍｙｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ ５（６）：４３０～４３６、２０１２；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）。
ＢＲＡＦ融合タンパク質を有する、転移性がんを含むがんも記載されている（Ｊ．Ｓ．Ｒｏｓｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１３８、８８１～８９０（２０１６））。
血液脳界面は、血液脳関門（ＢＢＢ）を形成する脳微小血管内皮と、血液－ＣＳＦ関門（ＢＣＳＦＢ）を形成する脈絡叢の上皮細胞とを含む。血液脳関門（ＢＢＢ）は、ＣＮＳを血液から区分する高度に選択的な物理的輸送および代謝障壁である。ＢＢＢは、ある種の薬物が脳組織に侵入することを防ぐことができ、多くの末梢投与された薬剤のＣＮＳへの送達における制限因子である。がんを処置するために一般に使用される多くの薬物は、ＢＢＢを通過することができない。このことは、それらの薬物が脳に浸透することができず、したがって、脳においてがん細胞を効果的に死滅させることができないことを意味する。脳腫瘍を有する対象での現行の処置には、外科的切除、放射線治療、ならびに／またはテモゾロミドおよび／もしくはベバシズマブなどの薬剤での化学治療が含まれる。しかしながら、外科手術による脳腫瘍の処置が常に可能であるか、または望ましいわけではなく、例えば、腫瘍がアクセス不可能であることもあるし、または対象が神経外科手術の外傷に耐えられないこともある。加えて、放射線治療および細胞傷害性薬剤での処置は、望ましくない副作用を有することが公知である。例えば、テモゾロミドの使用自体が、対象のかなりの割合において変異を惹起し、予後を悪化させ得るという証拠が増えつつあり（Ｂ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４３：１８９～１９３（２０１４））、かつベバシズマブ標識は、胃腸穿孔、外科手術および創傷治癒合併症、ならびに出血についての警戒を内包している。キナーゼ阻害薬は、多くの末梢がんを処置するために有用である。しかしながら、それらの構造的特徴により、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、ベムラフェニブおよびダブラフェニブ）などの多くのキナーゼ阻害薬は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）などの能動輸送体の基質である。例えば、ダブラフェニブは、１１．４のＭＤＲ１排出比、２１．０のＢＣＲＰ排出比、および０．０２３の全脳－対－血漿比を有すると報告されており；遊離脳－対－血漿比は報告されてなく（Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ＲＫら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４４：６５５～６６４、２０１３年３月）、ベムラフェニブは、８３のＭＤＲ１排出比、４９５のＢＣＲＰ排出比、および０．００４の全脳－対－血漿比を有すると報告されており；遊離脳－対－血漿比は報告されなかった（Ｍｉｔｔａｐａｌｌｉ，ＲＫ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２：３３～４０（２０１２年３月）。
Ｐ－ｇｐおよびＢＣＲＰが両方とも、血液脳毛細血管（ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）を被覆する内皮細胞で発現されることを考慮すると、ＢＢＢにおけるＰ－ｇｐおよびＢＣＲＰの両方の活性が、多くのキナーゼ阻害薬の脳実質への分散の阻止において重要な役割を果たしている。したがって、キナーゼ阻害薬は一般的に、ＢＢＢにより保護される脳内の腫瘍またはがんを処置するために使用するには適していない。
したがって、耐性変異を含めてクラスＩおよびクラスＩＩ変異を含むＢＲＡＦ変異を持つ腫瘍を処置する必要性が依然として存在する。加えて、耐性変異を含むＢＲＡＦ変異を持つＣＮＳ腫瘍を含む、ＣＮＳ腫瘍のための処置は依然として、必要性が満たされていない。
したがって、式Ｉの化合物：
Figure 0007312335000001
 またはその薬学的に許容できる塩
を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
式Ｉ－Ａの化合物
Figure 0007312335000002
 またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）７員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
式ＩＩの化合物：
Figure 0007312335000003
 またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
式ＩＩＩの化合物
Figure 0007312335000004
 またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環である］。
式ＩＶの化合物
Figure 0007312335000005
 またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ１がメチルであり、ＬがＮＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がエチルであるか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは３－フルオロピロリジニルを形成している場合、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである］。
式Ｖの化合物
Figure 0007312335000006
 またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｃｌであり、
Ｒ４は、Ｆであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、ならびに（ｉｉｉ）６～７員架橋環から選択される飽和環系を形成している］。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および１つもしくは複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も本明細書において提供する。
そのような処置を必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も本明細書において提供する。本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することもできるし、または１種または複数の抗がん薬および／または外科手術および／または放射線治療から独立に選択される１種または複数の追加の抗がん治療などの他の抗がん治療と組み合わせて投与することもできる。
そのような処置を必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍と関連する転移を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も本明細書において提供する。
、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。
治療において使用するための、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。
腫瘍の処置において使用するための、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍と関連する転移の阻害において使用するための、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦキナーゼ活性の阻害において使用するための、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連疾患または障害（例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍）の処置において使用するための、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、ＢＲＡＦ関連悪性腫瘍またはＢＲＡＦ関連良性腫瘍）を処置するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍と関連する転移を阻害するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用も本明細書において提供する。
それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための方法であって、（ａ）腫瘍がＢＲＡＦ変異と関連することを決定するステップと；（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も本明細書において提供する。
それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含み、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、追加の抗がん薬とが、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するために別々に、または連続的に使用するための別々の組成物または投薬量として製剤化されていて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、追加の抗がん薬との量が一緒に、ＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において有効である、医薬組合せも本明細書において提供する。ＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において使用するためのそのような組合せの使用も本明細書において提供する。そのような組合せを、それを必要とする対象におけるＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において別々に、または連続的に使用するための組合せ製剤として含む市販用パッケージまたは製品も本明細書において提供する。
ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、別の抗がん治療（例えば、外科手術、放射線治療および／または別の抗がん薬）の投与前に、その間に、またはその後に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も本明細書において提供する。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製するためのプロセスも本明細書において提供する。
本明細書において定義されるとおりの化合物を調製するプロセスにより得られた式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。本発明において使用するために、方法および材料が本明細書に記載されているが、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は例示に過ぎず、限定的であることを意図したものではない。本明細書において上述の刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参照文献はすべて、それらの全体で参照により援用される。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が優先されることとなる。
本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な説明および図面から、かつ特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
結晶質型の（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
式Ｉの化合物：
Figure 0007312335000007
 またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
一実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物
Figure 0007312335000008
 またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）７員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
本明細書において用いられる複雑な化学名では、置換基は典型的には、それが結合している基の前に名称が挙げられている。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を伴うエチル主鎖を含む。
「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（ときには本明細書において、「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称される）、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび－Ｉを意味する。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ３アルキル」および「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１～３個または１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、これに限定されないが、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１～３個の水素原子がそれぞれ１～３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、これに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－およびトリフルオロエチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル」という用語は、１～６個のジューテリウム原子で置換されている、本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、これに限定されないが、－ＣＤ３が含まれる。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環炭素原子を有する飽和炭素環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子上にある、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の「（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子の１個がＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている、本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２－）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－）が含まれる。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を芳香族環の一部として含有する芳香族分子を指す。
本明細書で使用される場合の「複素環」という用語は、環メチレン基（－ＣＨ２－）の１個または複数がヘテロ原子で置き換えられている飽和シクロアルキル基を指す。例えば、本明細書で使用される場合の「ｈｅｔＣｙｃ１」という用語は、メチレン基の１個が－Ｏ－で置き換えられている、飽和４～６員単環式シクロアルキル環を指し、本明細書で使用される場合の「ｈｅｔＣｙｃ２」という用語は、メチレン基の１または２個が－Ｏ－および－Ｎ－から独立に選択される基で置き換えられているが、ただし、２個の隣接する環ヘテロ原子を含有しない、５～６員飽和単環式シクロアルキル環を指す。
本開示を通じて、任意の置換基の数および性質は、そのような置換が化学的意味を成す程度に限定されることとなることは理解されるであろう。
本明細書で使用される場合の「化合物」という用語は、図示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体のすべてを包含することが意図されている。１つの特定の互変異性型として名称または構造により同定されている本明細書における化合物は、別段に指定されていない限り、他の互変異性型を含むことが意図されている。
式Ｉの一実施形態では、Ｌは、ＮＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｌは、Ｏである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。非限定的例には、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれる。式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキルである。非限定的例には、－ＣＤ３が含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－である。非限定的例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－である。非限定的例には、メトキシエチルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ａｒ１である。一実施形態では、Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。Ａｒ１の非限定的例は、フェニルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、Ａｒ１ＣＨ２－である。一実施形態では、Ａｒ１部分は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。Ａｒ１ＣＨ２－の非限定的例は、ベンジル（－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環であって、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環である。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、非置換である。非限定的例は、ピリジルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ１である。非限定的例には、テトラヒドロフラニルが含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、ｈｅｔＣｙｃ２である。一実施形態では、Ｒ７は、テトラヒドロフラニルである。
式Ｉｔの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、メチル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成している。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000009
 が含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから選択される置換基で置換されている、４～６員単環式環を形成している。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆで置換されている飽和４～６員単環式環を形成している。例には、構造：
Figure 0007312335000010
 が含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000011
 が含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～７員架橋環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000012
 が含まれる。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～８員スピロ環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000013
 が含まれる。
式Ｉの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式ＩＩの化合物
Figure 0007312335000014
 またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
式ＩＩの一実施形態では、Ｌは、ＮＨである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｌは、Ｏである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。非限定的例には、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれる。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式ＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ７は、ｈｅｔＣｙｃ２である。一実施形態では、Ｒ７は、テトラヒドロフラニルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、メチル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成している。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000015
 が含まれる。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆで置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している。例には、構造：
Figure 0007312335000016
 が含まれる。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000017
 が含まれる。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～７員架橋環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000018
 が含まれる。
式ＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～８員スピロ環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000019
 が含まれる。
式ＩＩの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物：
Figure 0007312335000020
 またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環である］。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｌは、ＮＨである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｌは、Ｏである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。非限定的例には、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれる。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ７は、ｈｅｔＣｙｃ２である。一実施形態では、Ｒ７は、テトラヒドロフラニルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、メチル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成している。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000021
 が含まれる。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆで置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している。例には、構造：
Figure 0007312335000022
 が含まれる。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000023
 が含まれる。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～７員架橋環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000024
 が含まれる。
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～８員スピロ環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000025
 が含まれる。
式ＩＩIの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式ＩＶの化合物
Figure 0007312335000026
 またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ１がメチルであり、ＬがＮＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がエチルであるか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは３－フルオロピロリジニルを形成している場合、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである］。
式ＩＶの一実施形態では、Ｌは、ＮＨである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｌは、Ｏである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。非限定的例には、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれるが、ただし、Ｒ１がメチルであり、ＬがＮＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がエチルであるか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは３－フルオロピロリジニルを形成している場合、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。式ＩＶの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルである。式ＩＶの一実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ５は、Ｆである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルあり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ７は、ｈｅｔＣｙｃ２である。一実施形態では、Ｒ７は、テトラヒドロフラニルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、メチル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成している。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000027
 が含まれる。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆで置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している。例には、構造：
Figure 0007312335000028
 が含まれる。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000029
 が含まれる。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～７員架橋環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000030
 が含まれる。
式ＩＶの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６～８員スピロ環式環を形成している。非限定的例には、構造：
Figure 0007312335000031
 が含まれる。
式ＩＶの上述の実施形態のいずれも、相互に組み合わせることができる。
一実施形態では、式Ｖの化合物
Figure 0007312335000032
 またはその薬学的に許容できる塩を本明細書において提供する
［式中、
Ｌは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｃｌであり、
Ｒ４は、Ｆであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、ならびに（ｉｉｉ）６～７員架橋環から選択される飽和環系を形成している］。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和６～７員架橋環を形成している。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ３は、Ｆである。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している。一実施形態では、前記環は、１個のＦで置換されている。
式Ｖの一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、クロロであり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和６～７員架橋環を形成している。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物は、その薬学的に許容できる塩を含む。加えて、式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的に許容できる塩ではなく、かつ式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物を調製および／または精製するために、および／または式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物の鏡像異性体を分離するために中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩も含まれる。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持していて、かつ適切な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基と共に形成され得る慣用の酸付加または塩基付加塩を指す。酸付加塩の例には、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および過塩素酸などの無機酸から誘導される、ならびにこれに限定されないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモ酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸などの様々な有機酸から誘導される塩が含まれる。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導される塩である。これらの塩は多くの場合に、それらの調製に使用される化合物よりも好ましい溶解特性を示し、したがって、様々な医薬製剤の調製において使用するために、より適切である。
さらに、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはそれらの塩を溶媒和物の形態で単離してもよいこと、したがって、そのような溶媒和物はいずれも本発明の範囲内に含まれることは認められるであろう。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、非溶媒和形態で、さらに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
「溶媒和物」という用語は、溶媒および溶質の非共有結合の化学量論的または非化学量論的組合せを指す。「水和物」という用語は、水および溶質の非共有結合の化学量論的または非化学量論的組合せを指す。例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩または多形体は、非溶媒和形態で、さらに、アニソール、ジクロロメタン、トルエン、１，４－ジオキサン、水などの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
本明細書において提供される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離することができる。本発明は、本発明の化合物の個別の立体異性体および幾何異性体ならびにその混合物のすべてを含む。個別の鏡像異性体を、キラル分離、または合成において関連鏡像異性体を使用することにより得ることができる。本発明の化合物の炭素原子への結合を本明細書において、実線（
Figure 0007312335000033
 ）、まっすぐな太線（
Figure 0007312335000034
 ）、まっすぐな破線（
Figure 0007312335000035
 ）、中実のくさび型（
Figure 0007312335000036
 ）または破断したくさび型（
Figure 0007312335000037
 ）を使用して表すことがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子で可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。まっすぐな太線またはまっすぐな破線のいずれかの使用は、相対立体化学を示すこととする。中実のくさび型または破断したくさび型のいずれかの使用は、絶対立体化学を示すこととする。１つまたは複数の立体中心を含む実施例において開示されている化合物では、具体的な立体化学が図示されていなければ、その化合物は、立体異性体の混合物を含むことが意図されている。本明細書で使用される場合、「立体中心」という用語は、３つ以上の異なる結合を有し、これらの結合のうちの２つの交換が別の立体異性体をもたらす原子を指す。例には、これに限定されないが、４つの異なる結合を持つｓｐ３（四面体）炭素原子が含まれる。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、様々な幾何異性形態で存在し得る。加えて、ある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物は１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、そのため、立体異性およびジアステレオ形態で存在することがある。「立体異性体」という用語は、同一の分子連結性および結合多重性を有するが、その原子の空間における配置が異なる化合物を示している。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ体、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純粋および純粋な鏡像異性体などのこれらの化合物はすべて、本発明の範囲内である。一実施形態では、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する逆の鏡像異性体を５重量％まで含有する。一実施形態では、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する逆の鏡像異性体を２重量％まで含有する。一実施形態では、実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する逆の鏡像異性体を１重量％まで含有する。
光学異性体は、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を使用してジアステレオ異性体塩を形成することにより、または共有結合ジアステレオ異性体を形成することにより、ラセミ混合物を分割することにより調製することができる。適切な酸には、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理的および／または化学的差違に基づき、クロマトグラフィーまたは分別結晶化などの当業者に公知の方法により個々のジアステレオ異性体に分離することができる。続いて、光学的に活性な塩基または酸を、分離されたジアステレオ異性体塩から遊離させる。光学異性体を分離する様々な方法には、鏡像異性体の分離を最大化することを目的として、誘導体化により用いられてもよいキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）が含まれる。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、所望のとおりルーチン的に選択することができるＣＨＩＲＡＬＰＡＫまたはＣＨＩＲＡＬＣＥＬカラムなどのＤｉａｃｅｌカラムである。適用可能である場合、誘導体化により実施される酵素的分離を使用してもよい。光学的に活性な式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物は、光学的に活性な出発物質を使用して、ラセミ化反応条件を伴わないキラル合成を用いて調製することもできる。
対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、ｄ－乳酸塩もしくはｌ－リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。
任意のラセミ体が結晶化すると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均一な形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミンの形態や、ケトおよびエナミンの形態を含む複数の互変異性型ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、提供されている式の化合物の互変異性体のすべてを含む。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０～５０％、典型的には２～２０％およびアルキルアミン０～５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術により分離することができる；例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物の鏡像異性体純度は、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の点において記載することができ、これは、試料が一方の鏡像異性体を他方よりも多量に含有する程度を示している。ラセミ混合物は０％のｅｅを有するが、単一の完全に純粋な鏡像異性体は、１００％のｅｅを有する。同様に、ジアステレオ異性体純度は、ジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）の点において記載することができる。
本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミンの形態や、ケトおよびエナミンの形態を含む複数の互変異性型ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、提供されている式の化合物の互変異性体のすべてを含む。
加えて、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子中で単結合の周囲の回転が阻止されるか、または著しく減速され、かつその単結合の両端にある置換基が非対称である場合に起こる立体配座異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分にゆっくりである。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害により決定され得る。
別段に示されていない限り、本発明の化合物に対する本明細書における言及はすべて、その多形体、立体異性体、および同位体標識されたバージョンを含めて、その塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を含む。
本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供される式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を維持している塩を指す。本明細書で使用される場合の「薬学的に許容できる塩」という語句は、別段に示されていない限り、本明細書に開示の式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
例えば、もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、それを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に変換して戻し、続いて、その遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に等量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることもできる。
そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩など、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
塩の例には、これに限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン－スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩が含まれる。
適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、前述の酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成し得る。
別法では、もともと酸性である有用な化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成し得る。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸をアミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することもできる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、得られた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、好ましくは、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
もともと酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、これに限定されないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）など、そのような薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。
適切な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための、ならびに塩および遊離塩基形態を相互変換する方法は、当業者に公知である。
本発明の塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適切に一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
化学量論的過剰の適切な酸で処理することにより、塩基性官能基を有する遊離塩基の形態の本発明の化合物を酸付加塩に変換することができることは、当業者に理解されるであろう。典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃～１００℃の温度で化学量論的過剰の炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で処理することにより、本発明の化合物の酸付加塩を、対応する遊離塩基に再変換することができる。有機溶媒での抽出などの慣用の手段で、遊離塩基の形態を単離することができる。加えて、本発明の化合物の酸付加塩を、塩の差次的溶解度、揮発性もしくは酸の酸性度を利用することにより、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することにより相互変換することができる。例えば、本発明の化合物の塩を、やや化学量論的過剰の、出発塩の酸性成分よりも低いｐＫの酸と反応させることにより、相互変換に影響を及ぼすことができる。この変換を典型的には、約０℃から、手順のための媒体として使用される溶媒の沸点の温度までの間で実施する。塩基付加塩を用いる、典型的には、遊離塩基の形態の中間体を介する、同様の変換が可能である。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。そのようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。「溶媒和物」という用語は本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯである）水和物および溶媒和物が含まれる。
本発明はまた、本明細書において提供される式の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、それらの開示が全体で参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、およびＧｕａｒｉｎｏ，Ｖ．Ｒ；Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．：Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍ． Ａｓｐｅｃｔｓ ２００７ ５（Ｐｔ２）１３３～１８７において見出され得る。
一実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物は、実施例１～１６４から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、実施例１～１６４のいずれか１つの化合物は、遊離塩基形態であってもよい。一実施形態では、実施例１～１６４のいずれか１つの化合物は、酸性塩形態であってもよい。一実施形態では、実施例１～１６４のある特定の化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
本明細書において提供される化合物は、そのような化合物を構成する原子の１個または複数において不自然な割合の原子同位体を含有することもある。すなわち、特に式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物に関連して述べられる場合に、原子は、天然に存在するか、または合成で生成された、その原子のすべての同位体および同位体混合物を天然存在比で、または同位体濃縮形態で含む。例えば、水素が述べられる場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはその混合物を指すと理解され；炭素が述べられる場合、それは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはその混合物を指すと理解され；窒素が述べられる場合、それは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎまたはその混合物を指すと理解され；酸素が述べられる場合、それは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはその混合物を指すと理解され；フルオロが述べられる場合、それは１８Ｆ、１９Ｆまたはその混合物を指すと理解される。したがって前述のとおり、本明細書において提供される化合物は、放射性化合物を含めて、１個または複数の原子の１つまたは複数の同位体、およびその混合物を有する化合物も含み、その際、１個または複数の非放射性原子が、その放射性富化同位体の１つにより置き換えられている。放射標識された化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤として有用である。本明細書において提供される化合物の同位体変形形態のすべてが、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、下のスキームならびに／または実施例および調製例に開示の手順を実施することにより、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。
本発明はまた、本明細書において提供される式の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、それらの開示が全体で参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを生成することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的例には：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルでの水素の置き換え；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの、またはホスフェートエーテル基での水素の置き換え；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ１ Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなどの適切に代謝不安定性な基での一方または両方の水素の置き換え
が含まれる。
前述の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、前述の参照文献において見い出すことができる。
最後に、ある特定の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用し得る。
本明細書に記載の式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
例示を目的として、スキーム１～１０に、本明細書において提供される化合物、さらには重要な中間体を調製するための一般方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記載については、下の実施例セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成することもできることが分かるであろう。具体的な出発物質および試薬がスキームに図示され、下に論述されているが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、後記の方法により調製される化合物の多くを、本開示を考慮して当業者に周知の慣用の化学作用を用いてさらに改変することができる。
Figure 0007312335000038
スキーム１は、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物を調製するために有用である、Ｘがハロゲンである中間体３の合成を示している。化合物１を、ＥｔＯＨなどの有機溶媒中で、高温で酢酸ホルムアミジンと環化させると、化合物２を得ることができる。化合物２を、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、式Ｒ１Ｘを有し、Ｒ１が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘがハロゲンである試薬でアルキル化すると、化合物３を得ることができる。
Figure 0007312335000039
スキーム２は、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＮＨである式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体５の合成を示している。化合物３（例えば、スキーム１に従って調製）をパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの触媒およびリガンド（例えば、キサントホス）の存在下で、式（ＰＧ）ＮＨ２を有し、ＰＧがアミン保護基（ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）である試薬とカップリングすると、化合物４を得ることができる。化合物４を標準的な条件下で、例えば、ＴＦＡを使用して脱保護すると、化合物５を得ることができる。
Figure 0007312335000040
スキーム３は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物を調製するために有用である中間体１１の合成を示している。化合物６（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉについて定義されたとおりである）をｎ－ブチルリチウムなどの強塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、低温、例えば、－７８℃で、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンと反応させると、１－アザ－２，５－ジシラシクロペンタン化合物７を形成することができる。化合物７を、例えば、ｎ－ブチルリチウムまたは匹敵する薬剤の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ヨウ素と反応させると、化合物８を得ることができる。化合物８を適切な溶媒中で、ＨＣｌなどの酸と反応させることにより脱保護すると、化合物９を得ることができる。化合物９を４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）と反応させると、化合物１０を得ることができる。化合物１０をＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で脱保護すると、化合物１１を得ることができる。
Figure 0007312335000041
スキーム４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＮＨである式Ｉの化合物を調製するために有用である中間体である化合物１３の合成を示している。化合物５（例えば、スキーム２に従って調製）を、触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）およびリガンド（例えば、キサントホス）の存在下で化合物１１（例えば、スキーム３に従って調製）とカップリングし、続いて、標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）脱保護すると、化合物１３を得ることができる。
Figure 0007312335000042
スキーム５は、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物を調製するために有用である化合物１６の合成を示している。アミン１４をＴＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、二塩化スルフリル１５とカップリングすると、化合物１６を得ることができる。
Figure 0007312335000043
スキーム６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＯである式Ｉの化合物を調製するために有用である式２４の化合物の合成を示している。化合物１７（Ｒ２は式Ｉについて定義されたとおりである）をＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、高温で、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりである化合物１８とカップリングすると、化合物１９を得ることができる。化合物１９をＤＭＡＰなどの触媒の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させると、化合物２０を得ることができる。化合物２０のニトロ基を、ＦｅおよびＮＨ４Ｃｌでの処理などの標準的なニトロ還元条件下で還元すると、化合物２１を得ることができる。化合物２１をＥｔＯＨなどの有機溶媒中で、高温で、酢酸ホルムアミジンで環化すると、化合物２２を得ることができる。化合物２２をＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、式Ｒ１Ｘを有し、Ｒ１が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘがハロゲンである試薬でアルキル化すると、化合物２３を得ることができる。化合物２３を標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）脱保護すると、化合物２４を得ることができる。
Figure 0007312335000044
スキーム７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＮＨ（例えば、スキーム４に従って調製）またはＯ（例えば、スキーム６に従って調製）である式Ｉの化合物である、式２６の化合物の合成を示している。化合物２５をピリジンなどの適切な塩基の存在下で、またはカルシウムトリフルイミドの存在下で、トルエンなどの有機溶媒中で、高温で、化合物１６とカップリングすると、化合物２６を得ることができる。
Figure 0007312335000045
スキーム８は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物を調製するために有用である化合物２７の合成を示している。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりであるアミン１１をＮａＨなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりである塩化スルファミド１６とカップリングすると、化合物２７を得ることができる。
Figure 0007312335000046
スキーム９は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物である、式２９の化合物の合成を示している。Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりである化合物５（例えば、スキーム２に従って調製）を触媒（例えば、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）およびリガンド（例えば、キサントホス）の存在下で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＰＧがアミン保護基（ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）である化合物２７（例えば、スキーム８に従って調製）とカップリングし、続いて、標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）脱保護すると、化合物２９を得ることができる。
Figure 0007312335000047
スキーム１０は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＯである式Ｉの化合物である、化合物３３の合成を示している。化合物２４（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉについて定義されたとおりである）のアミン基を、適切な試薬と反応させることにより（例えば、ＤＭＡＰなどの触媒の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより）、適切なアミン保護基（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））で脱保護すると、ＰＧがアミン保護基（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物３０を得ることができる。化合物３０を適切な条件下で（例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、ＭｅＯＨなどの有機溶媒中で、高温で）脱保護すると、モノ保護化合物３１を得ることができる。化合物３１をＮａＨなどの塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、塩化スルファモイル１６とカップリングすると、化合物３２を得ることができる。化合物３２を標準的な条件下で（例えば、ＴＦＡを用いて）脱保護すると、化合物３３を得ることができる。
スキーム１～１０に示されているプロセスは、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を調製するために、さらには式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を調製するために有用な中間体を調製するために有用である。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が式Ｉについて定義されたとおりである式Ｉの化合物では、式（２５）を有する化合物
Figure 0007312335000048
 ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである］を適切な塩基の存在下で、式（１６）を有する化合物
Figure 0007312335000049
 ［式中、Ｒ６およびＲ７は式Ｉについて定義されたとおりである］とカップリングするステップ；または
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＮＨである式Ｉの化合物では、式（５）の化合物
Figure 0007312335000050
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されたとおりである］をパラジウム触媒およびリガンドの存在下で、式（２７）を有する化合物
Figure 0007312335000051
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は式Ｉについて定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］と反応させ、続いて、アミン保護基を除去するステップ；または
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉについて定義されたとおりであり、ＬがＯである式Ｉの化合物では、式（３１）を有する化合物
Figure 0007312335000052
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］を塩基の存在下で、下式を有する試薬
Figure 0007312335000053
 と反応させ、続いて、アミン保護基を除去するステップと；
任意選択で、その薬学的に許容できる塩を形成するステップと
を含むプロセスを本明細書において提供する。
式３、５、１２、１３、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２１および３２の化合物は、式Ｉの化合物を調製するために有用な合成中間体であり、本発明のさらなる態様である。
本明細書で使用される場合の「アミン保護基」という用語は、化合物の他の官能基で反応が実施されている間に、アミノ基をブロックまたは保護するために一般に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのいずれかにおいて使用するために適切な保護基の例には、カルバマート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、さらには、除去すると所望のアミン基を再生することができる多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミン保護基の非限定的例は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２－トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、およびｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。これらの基のさらなる例、および他の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１４において見い出される。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、ＢＲＡＦ関連疾患および障害などの、ＢＲＡＦキナーゼ阻害薬で処置され得る疾患および障害、例えば、固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害を処置するために有用である。ＢＲＡＦ阻害薬として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａ１に記載の酵素アッセイ、実施例Ａ２に記載の細胞アッセイ、実施例Ａ３に記載の細胞アッセイ、および実施例Ａ４に記載の増殖アッセイにより実証され得る。ＩＣ５０値は、表Ａ１およびＡ２に示されている。
一部の実施形態では、ある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、驚くべき脳および／またはＣＮＳ浸透を示す。そのような化合物は、ＢＢＢを通過して、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＢＲＡＦキナーゼを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、治療有効量でＢＢＢを通過することができる。例えば、がん（例えば、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんなどのＢＲＡＦ関連がん）を有する対象の処置は、対象への式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与（例えば、経口投与）を含み得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、ＣＮＳがんを処置するために有用である。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、治療的または姑息的方策を指す。有利または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能であるか、または検出不可能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態と関連する症状の全体的または部分的緩和、疾患の程度の軽減、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、病態（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の寛解または緩和、および軽快（部分的または全体的であるかにかかわらず）が含まれる。しかしながら、「処置する」または「処置」には、対象の様相および／または症状を一次的に悪化させる治療的方策（例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍におけるＢＲＡＦキナーゼの阻害）も含まれ得る。本明細書で使用される場合、「処置すること」および、例えばがんの処置に関する場合の「処置すること」という用語は、絶対的用語であることは意図されていない。例えば、「がんの処置」および「がんを処置すること」は、臨床の状況で使用される場合、有利または所望の臨床結果を得ることを含むことが意図されており、がんを有する対象の状態の改善を含み得る。有利または所望の臨床結果には、これに限定されないが、次の１つまたは複数が含まれる：新生物またはがん細胞の増殖の減少（またはその破壊）、新生細胞の転移の阻害、対象における転移の低下、腫瘍のサイズの縮小または低下、対象における１つまたは複数の腫瘍の成長速度の変化、対象での寛解期間の延長（例えば、処置を受けていないか、もしくは異なる処置を受けている同様のがんを有する対象における１つまたは複数の測定基準と比較した場合、または処置前の同じ対象における１つまたは複数の測定基準と比較した場合）、疾患に起因する症状の低下、疾患に罹患している者の生活の質の向上（例えば、ＦＡＣＴ－ＧまたはＥＯＲＴＣ－ＱＬＱＣ３０を使用して評価）、疾患を処置するために必要とされる他の薬物の用量の低下、疾患の進行の遅延、および／または疾患を有する対象の生存の延長。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存と比較しての生存の延長、例えば、本明細書に記載のとおりの処置を受けていない対象と比較しての全生存期間（ＯＳ）の延長、および／または本明細書に記載のとおりの処置を受けていない対象と比較しての無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長も意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を指す。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、処置および／または予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍（ＢＲＡＦ関連腫瘍）を有すると同定または診断されている（例えば、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可のアッセイまたはキットを使用して決定されるとおり）。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局認可のアッセイまたはキットを使用して決定されるとおり）。対象は、その腫瘍がＢＲＡＦ変異を有する対象であり得る（例えば、規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可のアッセイまたはキットを使用するなどで、腫瘍が同定されている）。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると疑われている。一部の実施形態では、対象は、対象がＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書において提供される組成物のいずれかで処置されるべきことを示している）。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、ヒト対象は小児対象である。
本明細書で使用される場合の「小児対象」という用語は、診断または処置の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語はさらに、新生児（誕生から１か月齢まで）；乳児（１か月齢から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳まで（最高で２２歳の誕生日まで、ただし、その誕生日は含まない））を含む様々な分集団に区分することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ、Ａｒｖｉｎ ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ、Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１５版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９６；Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第２１版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙ ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から２８日齢まで、２９日齢から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（最高で２２歳の誕生日まで、ただし、その誕生日は含まない）である。一部の実施形態では、小児対象は、誕生から２８日齢、２９日齢から１歳未満、１か月齢から４か月齢未満、３か月齢から７か月齢未満、６か月齢から１歳未満、1歳から2歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５歳から２２歳未満である。
ある特定の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書において定義されるとおりの疾患および障害を予防するために有用である。本明細書で使用される場合の「予防すること」という用語は、本明細書に記載のとおりの疾患または状態の発生、再発または伝播の全体的または部分的な予防を意味する。
本明細書で使用される場合の疾患または障害に関する「ＢＲＡＦ関連」という用語は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異および／またはＢＲＡＦ融合と関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＢＲＡＦ関連疾患または障害の非限定的例には、例えば、ＢＲＡＦ関連腫瘍が含まれる。
「ＢＲＡＦ変異」という語句は、遺伝子変異（例えば、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較した場合に１つまたは複数の点突然変異を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における１つまたは複数の変異をもたらす染色体転座）、または野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較した場合にＢＲＡＦタンパク質において少なくとも１個のアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦ ｍＲＮＡの選択的なスプライシングされたバージョン（すなわち、スプライスバリアント）を指す。ＢＲＡＦ変異の非限定的例には、クラスＩ ＢＲＡＦ変異（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥおよびＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ）、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異（例えば、ＢＲＡＦ非Ｖ６００変異およびＢＲＡＦスプライスバリアント）およびＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異が含まれる。
「クラスＩ ＢＲＡＦ変異」という用語は、Ｒａｓ非依存性活性モノマーとしてシグナル伝達するＢＲＡＦ Ｖ６００変異を指す。例には、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥおよびＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異が含まれる。
「クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異」という用語は、（ｉ）ＢＲＡＦおよび／またはＣＲＡＦのＲＡＳ非依存性活性化二量体として機能するＢＲＡＦ非Ｖ６００変異ならびに（ｉｉ）活性についてＲＡＳ非依存性様式で二量化に依存しているＢＲＡＦスプライスバリアントを含む。
ＢＲＡＦ非Ｖ６００（クラスＩＩ）変異の例には、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｋ６０１Ｔ、Ｌ５９７ＱおよびＬ５９７Ｖが含まれる。一実施形態では、ＢＲＡＦ非Ｖ６００変異はＧ４６９Ａである。
「ＢＲＡＦスプライスバリアント」という用語は、異常にスプライシングされたＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅアイソフォームを指す。ＢＲＡＦスプライスバリアントは、ＲＡＳ結合ドメインの一部をコードするエクソンを欠き、かつ細胞において低レベルのＲＡＳ活性化で二量化の増強を示すＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ耐性変異である（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４８０（７３７７）：３８７～３９０）。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライスバリアントの例は、エクソン４～８（ｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）としても公知）を含む）、エクソン４～１０、エクソン２～８またはエクソン２～１０を欠いているものを含む。一実施形態では、耐性変異はｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）である。
「耐性変異」という用語は、単独か、またはＭＥＫ阻害薬などの別の抗がん薬と組み合わせたＢＲＡＦ阻害薬にＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異体を曝露した後に生じる、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異における変異を指す。耐性変異を有する腫瘍は、ＢＲＡＦ阻害薬に対する感受性が低くなる（例えば、それでの処置に対して耐性になる）。一実施形態では、耐性変異は、ベムラフェニブに対する曝露後に生じる。
「クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異」という用語は、ＢＲＡＦおよび／またはＣＲＡＦのＲＡＳ依存性活性化二量体として機能するＢＲＡＦ非Ｖ６００変異を指す。ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異の非限定的例には、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｇ５９４Ｎ、Ｄ２８７Ｈ、Ｖ５４９Ｌ、Ｓ４６７Ａ、Ｓ４６７Ｅ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ａ、Ｇ５９６Ｃ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６Ｒ、およびＫ４８３Ｍが含まれる。
「ＢＲＡＦ融合」という用語は、融合タンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子転座を指す。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍またはＢＲＡＦ関連がんは、これに限定されないが、ＫＩＡＡ１１５４９－ＢＲＡＦ、ＭＫＲＮ１－ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４－ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６－ＢＲＡＦ、ＡＧＫ－ＢＲＡＦ、ＥＰＳ１５－ＢＲＡＦ、ＮＵＰ２１４－ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０－ＢＲＡＦ、ＢＴＦ３Ｌ４－ＢＲＡＦ、ＧＨＲ－ＢＲＡＦ、ＺＣ３ＨＡＶ１－ＢＲＡＦ、ＺＮＦ７６７－ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ９１－ＢＲＡＦ、ＤＹＮＣ１１２－ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１－ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２Ｉ－ＢＲＡＦ、ＭＺＴ１－ＢＲＡＦ、ＲＡＤ１８－ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１－ＢＲＡＦ、ＳＬＣ１２Ａ７－ＢＲＡＦ、ＭＹＲＩＰ－ＢＲＡＦ、ＳＮＤ１－ＢＲＡＦ、ＮＵＢ１－ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７－ＢＲＡＦ、ＴＡＮＫ－ＢＲＡＦ、ＲＢＭＳ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＲＮ３－ＢＲＡＦ、ＳＴＫ３５－ＢＲＡＦ、ＥＴＦＡ－ＢＲＡＦ、ＳＶＯＰＬ－ＢＲＡＦ、ＪＨＤＭ１Ｄ－ＢＲＡＦ、またはＢＣＡＰ２９－ＢＲＡＦを含む、構成的キナーゼ活性化および変換をもたらす１つまたは複数のＢＲＡＦ融合を有する。
本明細書で使用される場合の「ＢＲＡＦ関連腫瘍」または「ＢＲＡＦ関連がん」という用語は、ＢＲＡＦ変異と関連するか、またはそれを有する腫瘍またはがんを指し、クラスＩ ＢＲＡＦ Ｖ６００変異、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異を有する腫瘍、およびクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を含む。ＢＲＡＦ関連腫瘍には、良性ＢＲＡＦ関連腫瘍および悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）の両方が含まれる。
本明細書で使用される場合の「腫瘍」という用語は、無制御で通常は急速な細胞増殖から生じる組織の異常な成長を指す。腫瘍は、良性腫瘍（非がん性）または悪性腫瘍（すなわち、がん）であってよい。腫瘍は、固形腫瘍または液性腫瘍（すなわち、血液がんとしても公知の血液腫瘍）であってよい。
「野生型」という用語は、基準核酸またはタンパク質に関連する疾患または障害を有さない対象において典型的に見い出される核酸（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦ ｍＲＮＡ）を示す。
「野生型ＢＲＡＦ」という用語は、ＢＲＡＦ関連疾患、例えば、ＢＲＡＦ関連がんを有さない（および任意選択で、ＢＲＡＦ関連疾患を発症するリスクも高くなく、および／またはＢＲＡＦ関連疾患を有する疑いもない）対象において見い出されるか、またはＢＲＡＦ関連疾患、例えば、ＢＲＡＦ関連がんを有さない（および任意選択で、ＢＲＡＦ関連疾患を発症するリスクも高くなく、および／またはＢＲＡＦ関連疾患を有する疑いもない）対象からの細胞または組織において見い出されるＢＲＡＦ核酸（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子またはＢＲＡＦ ｍＲＮＡ）またはＢＲＡＦタンパク質を示す。
「規制当局」という用語は、その国での医薬品の医学的使用を認可する国の当局を指す。例えば、規制当局の非限定的例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
そのような処置を必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。例えば、そのような処置を必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための方法であって、ａ）対象からの試料においてＢＲＡＦ変異を検出するステップと；ｂ）治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖ、またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異はクラスＩ変異である。一部の実施形態では、クラスＩ ＢＲＡＦ変異はＢＲＡＦＶ６００Ｅである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異はクラスＩＩ変異である。一部の実施形態では、クラスＩＩ変異は非Ｖ６００変異である。一部の実施形態では、非Ｖ６００変異はＧ４６９Ａである。一部の実施形態では、クラスＩＩ変異はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライスバリアントである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライスバリアントはｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）である。
本明細書に記載の使用の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は固形腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は頭蓋内である。一部の実施形態では、腫瘍は頭蓋外である。本明細書に記載の使用の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。本明細書に記載の使用方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、乳がん、膀胱がん、卵巣がん（卵巣癌）、ＣＮＳのがん（神経膠腫およびＬＭＤを含む）、骨がん、肛門、肛門管、または肛門直腸のがん、血管肉腫、腺様嚢胞癌、虫垂がん、眼がん、胆管がん（胆管癌）、子宮頸がん、腺管上皮内癌、子宮内膜がん、胆嚢、肝胆道がん、肝胆膵癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、口がん、口腔がん、白血病、口唇がん、口咽頭がん、鼻、鼻腔または中耳のがん、外陰がん、食道がん、食道胃がん、子宮頸がん、胃腸管カルチノイド腫瘍、胃腸神経内分泌がん、下咽頭がん、腎臓がん、咽頭がん、肝臓がん、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、末梢神経系がん（例えば、神経芽細胞腫）、神経内分泌がん、膵臓がん、腹膜、形質細胞新生物、大網、および腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、小腸がん、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、睾丸がん、子宮がん、尿管がん、または膀胱がんである。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＣＮＳがん、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞癌、または原発性脳腫瘍である。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、および神経芽細胞腫から選択される頭蓋外がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは神経芽細胞腫である。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは頭蓋内がん（脳腫瘍）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＣＮＳがんである。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦクラスＩ変異を有するがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有するがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有するＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞癌、およびその転移性がん、ならびに原発性脳腫瘍から選択される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有するＢＲＡＦ関連がんはＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、ＣＮＳ腫瘍は悪性腫瘍（ＣＮＳがん）である。一部の実施形態では、悪性腫瘍は転移性ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される。一部の実施形態では、ＣＮＳ腫瘍は頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦクラスＩＩ変異を有するがんである。一実施形態では、ＢＲＡＦクラスＩＩ変異を有するがんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸癌、胃腸神経内分泌がん、頭頚部扁平上皮細胞がん腫、血管肉腫、膀胱がん、形質細胞新生物、肝臓胆道がん、肝胆膵癌、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、胆管癌、食道胃がん、軟部組織肉腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、およびＣＮＳがん（例えば、神経膠腫）から選択される。一実施形態では、がんはＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ変異を有する。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異を有するがんであり、一実施形態では、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異を有するがんは、黒色腫、小腸がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、白血病、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、卵巣がん、前立腺がん、肝臓胆道がん、食道胃がん、軟部組織肉腫、および乳がんから選択される。一実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ Ｇ４６６ＶまたはＢＲＡＦ Ｄ５９４Ｇ変異を有する。一実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ変異を有する。一実施形態では、がんはＢＲＡＦ Ｄ５９４Ｇ変異を有する。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、ＢＲＡＦ融合タンパク質を有し、腫瘍は、乳癌（例えば、乳房侵襲性腺管癌）、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌）、食道癌（例えば、食道腺癌）、神経膠腫（例えば、脳線維形成性乳児神経節膠腫、脳毛様細胞性神経膠星状細胞腫、脳多形黄色星細胞腫、脊髄低悪性度神経膠腫（ＮＯＳ）、未分化乏突起神経膠腫、未分化神経節膠腫）、頭頚部癌（例えば、頭頚部神経内分泌癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、肺非小細胞肺癌（ＮＯＳ））、黒色腫（例えば、スピッツ様皮膚黒色腫、非スピッツ様粘膜黒色腫、スピッツ様皮膚黒色腫、未知の原発性黒色腫、非スピッツ様皮膚黒色腫）、膵臓癌（例えば、腺癌、膵臓腺房細胞癌）、前立腺癌（例えば、前立腺腺房腺癌）、肉腫（悪性固形線維性腫瘍）、甲状腺癌（甲状腺乳頭状癌）、未知の原発性がん腫（例えば、未知の原発性腺癌）、胸膜中皮腫、直腸腺癌、子宮内膜癌（例えば、子宮内膜腺癌（ＮＯＳ））または卵巣漿液性がんである。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、表１に記載のＢＲＡＦ融合タンパク質を有するがんから選択される（Ｊ．Ｓ．Ｒｏｓｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１３８、８８１～８９０（２０１６））。
Figure 0007312335000054
Figure 0007312335000055
「転移」という用語は、対象において初めに生じた場所（原発性部位）から１つまたは複数の他の部位（１つまたは複数の続発性部位）へのがん細胞の伝播を指す当技術分野で公知の用語である。転移では、がん細胞は元々の（原発性）腫瘍から離れて、血液またはリンパ系を通じて移動し、身体の他の臓器または組織において新たな腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。新たな転移性腫瘍は、原発性腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。続発性部位で、腫瘍細胞は増殖して、この遠隔部位で続発性腫瘍の成長または定着を開始することができる。
本明細書で使用される場合の「転移がん」（「続発性がん」としても公知）という用語は、１つの組織種で起こったが、次いで、その（原発性）がんの起源外の１つまたは複数の組織に伝播しているがんの１種を指す。転移性脳癌は、脳内のがん、すなわち、脳以外の組織で起こって、脳に転移しているがんを指す。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがん）である。本明細書において互換的に使用される場合の「ＣＮＳがん」または「ＣＮＳのがん」という用語は、脳のがん（頭蓋内腫瘍としても公知）、脊髄のがん、ならびに脳および脊髄を囲む髄膜の癌を含むＣＮＳのがん（すなわち、悪性腫瘍）を指す。「ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがん」という用語は、ＢＲＡＦ変異と関連するか、またはそれを有するＣＮＳがんを指す。ＣＮＳのがんには、転移性脳癌および悪性原発性脳腫瘍が含まれる。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移性脳癌である。ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は、本明細書に記載の任意のがんの結果であり得て、その際、対象は、少なくとも１つの脳転移を発生させている。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、または転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性黒色腫である。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は転移性卵巣がんである。一実施形態では、転移性脳癌は転移性甲状腺がんである。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性脳癌は腎臓がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移（すなわち、転移性脳癌）を伴うＢＲＡＦ関連転移がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、少なくとも１つの脳転移を伴うＢＲＡＦ関連神経芽細胞腫である。
軟髄膜転移（軟髄膜疾患（ＬＭＤ））は、脳または脊椎の内層で、および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）で成長するＣＮＳ転移の亜集団、または軟髄膜癌腫症を表す。哺乳類では、髄膜は、硬膜、クモ膜、および軟膜である。ＣＳＦは、クモ膜と軟膜との間のクモ膜下空間に位置する。クモ膜および軟膜は時おり一緒に、軟髄膜と呼ばれる。ＬＭＤが軟髄膜および／または脊髄周囲のＣＳＦで生じると、これは「頭蓋外ＬＭＤ」と称され得る。ＬＭＤが軟髄膜および／または脳のＣＳＦで生じると、これは「頭蓋内ＬＭＤ」と称され得る。ＬＭＤがん細胞はＣＳＦ中に懸濁し得るので、ＣＮＳ全体に急速に広がり得る。結果として、ＬＭＤは予後不良を有し、生存は典型的には数か月と判断される。一実施形態では、転移がんはＢＲＡＦ関連ＬＭＤである。一実施形態では、転移がんは頭蓋内ＢＲＡＦ関連ＬＭＤである。一実施形態では、転移がんは頭蓋外ＢＲＡＦ関連ＬＭＤである。軟髄膜転移の最高発病率を示すＢＲＡＦ関連がんは肺がんおよび黒色腫である。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤは、黒色腫転移に由来するＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは転移性黒色腫である）。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤは、結腸直腸がん転移に由来するＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは転移性結腸直腸がんである）。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤは、非小細胞肺がん転移に由来するＬＭＤである（すなわち、ＬＭＤは転移性非小細胞肺がんである）。
一実施形態では、がんは、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有するがんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がんまたは神経芽細胞腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がんまたは神経芽細胞腫であり、それらはそれぞれ、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは黒色腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する黒色腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは結腸直腸がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する結腸直腸がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは甲状腺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する甲状腺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは非小細胞肺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する非小細胞肺がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは卵巣がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する卵巣がんである。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは神経芽細胞腫である。一実施形態では、高い転移リスクを有するＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する神経芽細胞腫である。
一実施形態では、がんは、クラスＩＩ変異を有するＢＲＡＦ関連がんである。一実施形態では、クラスＩＩ変異は非Ｖ６００変異である。一実施形態では、非Ｖ６００変異は、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｋ６０１Ｔ、Ｌ５９７ＱまたはＬ５９７Ｖである。一実施形態では、非Ｖ６００変異はＧ４６９Ａである。一実施形態では、クラスＩＩ変異はＢＲＡＦスプライスバリアントである。一実施形態では、ＢＲＡＦスプライスバリアントは、エクソン４～８（ｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）としても公知）、エクソン４～１０、エクソン２～８またはエクソン２～１０を欠いている。一実施形態では、ＢＲＡＦスプライスバリアントはｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）である。クラスＩＩ変異を有するＢＲＡＦ関連がんの非限定的例には、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、膀胱癌、形質細胞新生物、肝胆膵癌、卵巣癌、神経内分泌がん、胆管癌およびＣＮＳ腫瘍が含まれる。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍である。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍はＢＲＡＦ関連原発性脳腫瘍である。一実施形態では、原発性脳腫瘍は悪性原発性脳腫瘍である。一実施形態では、原発性脳腫瘍は良性原発性脳腫瘍である。一実施形態では、原発性脳腫瘍はクラスＩ変異を有する。一実施形態では、原発性脳腫瘍はＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有する。一実施形態では、原発性脳腫瘍は、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する。一実施形態では、原発性脳腫瘍はクラスＩＩ変異を有する。一実施形態では、原発性脳腫瘍は、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｋ６０１Ｔ、Ｌ５９７ＱおよびＬ５９７Ｖから選択されるクラスＩＩ変異を有する。一実施形態では、原発性脳腫瘍はＧ４６９Ａ変異を有する。原発性脳腫瘍は、脳または脊椎で始まる腫瘍であり、まとめて神経膠腫として公知である。「神経膠腫」という用語は、ＣＮＳに存在する神経膠細胞に起源する腫瘍を示すために用いられる。脳腫瘍のＷＨＯ分類によれば、神経膠腫は、細胞活性および攻撃性により、グレードＩ（良性ＣＮＳ腫瘍）およびグレードＩＩ～ＩＶ（悪性ＣＮＳ腫瘍）を含むスケールでグレーディングされる：
グレードＩ神経膠腫（毛様細胞性星細胞腫）：典型的には小児において、小脳または脳幹で、また時折、大脳半球で生じ、成長が遅い。グレードＩは成人で生じることもある。これらは良性であるが（ＷＨＯグレードＩ）、この疾患の治癒が困難であることにより、それらの成長は、高い罹患率で、挙動において悪性となる（Ｒｏｓｔａｍｉ、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）．２０１７；１５９（１１）：２２１７～２２２１）。
グレードＩＩ神経膠腫（低悪性度神経膠腫）：星細胞腫、乏突起神経膠腫、および混合乏突起星細胞腫が含まれる。グレードＩＩ神経膠腫は典型的には、若年成人（２０歳から５０歳代）で生じ、多くの場合に大脳半球において見い出される。これらの腫瘍の浸潤性により、再発が起こり得る。一部のグレードＩＩ神経膠腫は再発して、より攻撃的な腫瘍（グレードＩＩＩまたはＩＶ）に進展する。
グレードＩＩＩ神経膠腫（悪性神経膠腫）：未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、および未分化混合乏突起星細胞腫が含まれる。グレードＩＩＩ腫瘍は攻撃的で高悪性度がんであり、触手様突起で近接の脳組織を侵襲するので、完全な外科的除去が、より困難になっている。
グレードＩＶ神経膠腫：多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）および神経膠肉腫が含まれ；（ＧＢＭ）は悪性神経膠腫である。ＧＢＭは最も攻撃的で、最も一般的な原発性脳腫瘍である。多形性神経膠芽腫は通常、急速に伝播して、触手様突起で脳の他の部分を侵襲するので、完全な外科的除去が、より困難になっている。神経膠肉腫は、悪性がんであり、神経膠腫および肉腫構成成分からなる神経膠芽腫と定義される。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連原発性脳腫瘍は神経膠腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連原発性脳腫瘍は、クラスＩ変異を有する神経膠腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連原発性脳腫瘍は、クラスＩＩ変異を有する神経膠腫である。
良性原発性脳腫瘍は、重篤な疼痛、恒久的脳損傷および死の原因となり得、場合によっては、悪性になる。良性原発性脳腫瘍の非限定的例には、グレードＩ神経膠腫、乳頭状頭蓋咽頭腫、髄膜腫（横紋筋肉腫様髄膜腫を含む）、非定型奇形様／横紋筋肉腫様腫瘍、および胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、毛様細胞性星細胞腫、乏突起神経膠腫、混合乏突起星細胞腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、未分化混合乏突起星細胞腫、びまん性星細胞腫、脳室上衣細胞腫、多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）、神経節膠腫、神経膠肉腫、または未分化神経節膠腫が含まれる。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性原発性脳腫瘍である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは末梢神経系がんである。一実施形態では、末梢神経系がんは神経芽細胞腫である。一実施形態では、がんはＢＲＡＦ関連がんである。
ある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、良好な脳および／またはＣＮＳ浸透を示し、および／または低い流出を示すことが判明した。そのような化合物は、ＢＢＢを通過することができ、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＢＲＡＦキナーゼを阻害する際に有用であり得る。
したがって、本明細書に記載のある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、ＣＮＳのＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するために使用することもできる。例えば、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍を有する対象の処置は、対象への式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与（例えば、経口投与）を含み得る。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋ変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に後記のとおりの１種または複数の他の抗がん治療、例えば、抗がん薬、外科手術および／または放射線治療で以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、対象を、例えば、本明細書に後記のとおりの１種または複数の他の抗がん治療、例えば、抗がん薬、外科手術および／または放射線治療と組み合わせて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩で処置する。一部の実施形態では、対象を、例えば、本明細書に後記のとおり、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与後に、１種または複数の抗がん治療、例えば、抗がん薬、外科手術および／または放射線治療で処置する。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、腫瘍はＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍はＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍は悪性ＣＮＳ腫瘍（ＣＮＳがん）である。一部の実施形態では、悪性ＣＮＳ腫瘍は転移性ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは、転移性黒色腫である。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは結腸直腸がんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、転移性ＣＮＳがんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍はＬＭＤである。一部の実施形態では、ＬＭＤは頭蓋内である。一部の実施形態では、ＬＭＤは頭蓋外である。一部の実施形態では、ＬＭＤは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＬＭＤは、転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＬＭＤは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、原発性脳腫瘍はグレード２神経膠腫である。一部の実施形態では、原発性脳腫瘍はグレード３神経膠腫である。一部の実施形態では、原発性脳腫瘍はグレード４神経膠腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍は良性腫瘍である。一部の実施形態では、良性ＣＮＳ腫瘍は、乳頭状頭蓋咽頭腫、髄膜腫（横紋筋肉腫様髄膜腫を含む）、非定型奇形様／横紋筋肉腫様腫瘍、または胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）である。一部の実施形態では、化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
化合物がＣＮＳがんを処置するために適切であり得るか否かを決定する能力は、本明細書に記載のとおり、例えば、その化合物が排出トランスポーターの基質であるか否かを同定すること、および／または細胞浸透性を測定すること、および／または遊離脳－対－遊離血漿比（ｆｒｅｅ ｂｌｏｏｄ－ｔｏ－ｆｒｅｅ ｐｌａｓｍａ ｒａｔｉｏ）を測定することにより決定することができる。
一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、高い細胞浸透性を示す。化合物の浸透性を決定するための方法は、実施例Ｂに記載のアッセイに従って決定することができ、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物での浸透係数を表Ｂ１に示す。
ある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、低い排出を示す。化合物が排出トランスポーターＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐまたは多剤抵抗性１（ＭＤＲ１）タンパク質）および乳がん抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質であるか否かを評価するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法は実施例Ｂに記載されており、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物の排出比を表Ｂ２に示す。一実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、Ｐ－ｇｐを発現する細胞で試験した場合に≦３．５の排出比を有する。一実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、Ｐ－ｇｐを発現する細胞で試験した場合に≦３．５の排出比およびＢＣＲＰを発現する細胞で試験した場合に≦５．５の排出比を有する。
一部の実施形態では、ある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、中程度から高い脳（非結合）／血漿（非結合）比（すなわち、中程度から高い遊離脳／血漿比）を示す。対象（例えば、ヒト）のＢＢＢに浸透する化合物の能力は、適切な動物モデル（例えば、マウスなどのげっ歯類）において決定することができる。例えば、マウスにおいてＢＢＢに浸透するある特定の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物の能力を、例えば、実施例Ｃに記載のとおりにマウスにおいて非結合脳－対－非結合血漿中濃度（遊離Ｂ／Ｐ）比を評価することにより決定したが、遊離脳－対－遊離血漿比を表Ｃに示す。０．３以上の遊離脳－対－遊離血漿比が、遊離ＣＮＳ浸透の有意な程度の証拠である。
したがって、一部の実施形態では、本発明の方法は、それを必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんを処置するための方法を含む。一実施形態では、上記方法は、適切な動物モデルにおいて実証されるとおり、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物の少なくとも一部がＢＢＢに浸透するような、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の投与を含む。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、対象への投与（例えば、経口または静脈内投与）後に少なくともおよそ０．３である。ＢＢＢに浸透する化合物のパーセンテージは、脳と血漿とにおける所与の期間についての濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）に基づき計算されていることに注意すべきである。したがって、パーセンテージは濃度の比を表している。すなわち、化合物での（ＡＵＣ０－２４ｈ）が脳において３０ｎｇ／ｍＬおよび血漿において７０ｎｇ／ｍＬであれば、ＢＢＢに浸透する化合物のパーセンテージは、３０％（脳における３０ｎｇ／ｍＬを（３０ｎｇ／ｍＬ＋７０ｎｇ／ｍＬ）の全濃度で割る）（すなわち、０．３０の脳－対－血漿比）である。一部の実施形態では、パーセンテージを、ｔ＝０（投薬時）から最終の定量可能な濃度時点までの期間、すなわち、（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）での濃度時間曲線下面積に基づき計算する。
ＢＲＡＦ遺伝子の変異が、悪性黒色腫、乳頭状甲状腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および卵巣癌ならびにその転移性腫瘍において、ならびに原発性脳腫瘍（Ｄａｖｉｅｓら、２００２）において同定されている。例えば、黒色腫脳転移（Ｆｌａｈｅｒｔｙ ＫＴら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２０１２） １２（５）：３４９～６１）、結腸直腸がんの脳転移および非小細胞肺がんの脳転移（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６）を含む多数の転移性ＣＮＳ腫瘍、甲状腺乳頭がん（Ｋｉｍ、ＷＷら、Ｊ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２０１８；４７：４、１～６）、および卵巣がん（Ｇｒｉｓｈａｍ ＲＮ．ら、Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；１１９：５４８～５５４）において、ＢＲＡＦ変異が観察されている。
ＢＲＡＦ変異は、小児および成人集団でのグレードＩＶ神経膠腫、例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫、未分化星細胞腫（高悪性度腫瘍）およびＷＨＯグレードＩＩＩ未分化神経節膠腫（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）；Ｂｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６））を含む悪性原発性脳腫瘍においても観察されている。
ＢＲＡＦ変異は、小児および成人集団での良性原発性脳腫瘍において、例えば、ＷＨＯグレードＩＩ星細胞腫、ＷＨＯグレードＩＩ多形性黄色星状膠細胞腫（ＰＸＡ）、退形成を伴う多形性黄色星状膠細胞腫、毛様細胞性星細胞腫（ＰＡ）、乳頭状頭蓋咽頭腫、神経節膠腫、星状芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、非定型奇形様／横紋筋肉腫様腫瘍、横紋筋肉腫様髄膜腫（Ｂｅｒｇｈｏｆｆ，ＡＳ、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ Ｍ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ（２０１４）２７（６）：６８９～６９６；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１）；Ｂｅｈｌｉｎｇら（Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６）；（Ｂｅｈｌｉｎｇら、Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１（１）：５５、２０１６；Ｂｒａｓｔｉａｎｏｓら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４６（２）：１６１～１６５、２０１４；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １２（７）：６２１～６３０、２０１０；Ｌｅｈｍａｎら、Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １９（１）：３１～４２、２０１７；Ｍｏｒｄｅｃｈａｉら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３２（３）：２０７～２１１、２０１５；Ｍｙｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ ５（６）：４３０～４３６、２０１２；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １２１（３）：３９７～４０５、２０１１））においても観察されている。
ＢＲＡＦ変異は、再発神経芽細胞腫においても検出されている（Ｅｌｅｖｅｌｄ，ＴＦら、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４７（８）：８６４～８７１、２０１５）。神経芽細胞腫は、末梢神経系の小児腫瘍である。大部分の神経芽細胞腫対象は、化学治療に初めは応答する腫瘍を有するが、対象の高い割合が、治療抵抗性再発を経験することとなる。
したがって、、ＢＲＡＦ関連腫瘍、例えば、本明細書に開示の例示的なＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれかを有すると診断されているか、または同定されている対象を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、対象は、対象もしくは対象からの生検試料においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可の検査もしくはアッセイの使用により、または本明細書に記載のアッセイの非限定的例のいずれかの実行により、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定されているか、または診断されている。一部の実施形態では、検査またはアッセイをキットとして提供する。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、１つまたは複数のクラスＩ ＢＲＡＦ変異（例えば、Ｖ６００Ｅおよび／またはＶ６００Ｋ）を有するがんであり得る。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、１つまたは複数のクラスＩＩ変異（例えば、Ｇ４６９Ａ）を有するがんであり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物は、実施例１～１６４ならびにその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞がん腫、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍から選択される。一部の実施形態では、化合物は、実施例１～１６４の化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
それを必要とする対象において腫瘍を処置するための方法であって、（ａ）対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を検出するステップと；（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は良性ＢＲＡＦ関連腫瘍である。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍である。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載の悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）であり、上記方法はさらに、対象に、１種または複数の追加の抗がん治療、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬を投与することを含む。これらの方法の一部の実施形態では、腫瘍は、良性ＢＲＡＦ関連腫瘍、例えば、良性ＢＲＡＦ関連ＣＮＳ腫瘍であり、上記方法はさらに、対象に、１種または複数の追加の抗がん治療、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬を投与することを含む。一部の実施形態では、対象を、対象または対象からの生検試料（例えば、組織または液体生検）においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可の検査またはアッセイの使用により、または本明細書に記載のアッセイの非限定的例のいずれかの実行により、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると決定する。一部の実施形態では、検査またはアッセイをキットとして提供する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍から選択される。一部の実施形態では、化合物は、実施例１～１６４の化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択される。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象から得られた試料でアッセイを実行して、対象がＢＲＡＦ変異を有する腫瘍を有することを決定するステップと、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を、ＢＲＡＦ変異を有すると決定された対象に投与するステップとを含む方法も提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）であり、上記方法はさらに、対象に、１種または複数の他の抗がん治療、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置を投与することを含む。これらの方法の一部の実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置されている。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有することが疑われる対象、ＢＲＡＦ関連腫瘍の１つまたは複数の症状を表示している対象、またはＢＲＡＦ関連腫瘍を発症する高いリスクを有する対象である。一部の実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可アッセイ、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、生検は組織生検である。一部の実施形態では、がんはＣＮＳがんであり、生検は液体生検（例えば、ＣＳＦ）である。一部の実施形態では、がんはＣＮＳがんであり、生検は組織生検（例えば、従来の外科手術中に得られた腫瘍試料または定位針生検、例えば、ＣＴまたはＭＲＩ走査によりガイドされる定位針生検）である。これらの方法で使用することができる追加の非限定的アッセイは本明細書に記載されている。追加のアッセイも、当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍から選択される。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
対象がＢＲＡＦ変異を有することを決定するために、対象から得られた試料でアッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ）を実行するステップを介してＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において使用するための式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩も提供し、その際、ＢＲＡＦ変異の存在が、対象がＢＲＡＦ関連腫瘍を有することを同定する。対象が、対象がＢＲＡＦ関連腫瘍を有することを同定するＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために、対象から得られた試料でアッセイを実行するステップを介してＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断されている対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬品を製造するための、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態はさらに、対象の臨床記録（例えば、コンピューター読み取り可能な媒体）に、対象がアッセイの実行を介してＢＲＡＦ変異を有すると決定されており、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与されるべきであることを記録することを含む。一部の実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはＢｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析を利用する。一部の実施形態では、アッセイは、規制当局認可アッセイ、例えば、ＦＤＡ認可キットである。一部の実施形態では、アッセイは液体生検である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんはＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍から選択される。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
それを必要とする対象またはＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定もしくは診断されている対象におけるＢＲＡＦ関連腫瘍の処置において使用するための式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩も提供する。ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定もしくは診断されている対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬品を製造するための式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用も提供する。一部の実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料においてＢＲＡＦ変異を同定するための規制当局認可、例えば、ＦＤＡ認可キットを使用して、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有すると同定または診断される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、ＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍から選択される。一部の実施形態では、対象は成人対象である。一部の実施形態では、対象は小児対象である。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象からの試料を使用して、対象がＢＲＡＦ変異を有するか否かを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡法、Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当技術分野で周知のとおり、アッセイは典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブまたは少なくとも１つの標識抗体もしくはその抗原結合性断片で実行される。アッセイは、ＢＲＡＦ変異を検出するために当技術分野で公知の他の検出方法を利用することができる。一部の実施形態では、試料は、対象からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検サンプル）である。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有することが疑われる対象、ＢＲＡＦ関連腫瘍の１つまたは複数の症状を有する対象、および／またはＢＲＡＦ関連腫瘍を発症する高いリスクを有する対象である。
一部の実施形態では、生検は腫瘍生検（例えば、従来の外科手術または定位針生検中に得られた腫瘍試料、例えば、ＣＴまたはＭＲＩ走査によりガイドされる定位針生検）である。組織生検方法を、全腫瘍量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用することができる。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異を、液体生検（液体生検または液相生検と様々に称される）を使用して同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕら、「Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．、３（３）：３６、２０１６を参照されたい。液体生検方法を、全腫瘍量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用することができる。液体生検は、対象から比較的に容易に得られる生体試料で（例えば、単純な採血により）実行することができ、一般的に、腫瘍量および／またはＢＲＡＦ変異を検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が低い。一部の実施形態では、液体生検を、ＢＲＡＦ変異の存在を従来の方法よりも早い段階で検出するために使用することができる。一部の実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、ＣＳＦ、血液、血漿、尿、唾液、痰、気管支肺胞潅注、胆汁、リンパ液、嚢胞液、糞便、腹水、およびそれらの組合せが含まれ得る。一部の実施形態では、液体生検を、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用することができる。一部の実施形態では、液体生検を、血液中遊離ＤＮＡを検出するために使用することができる。一部の実施形態では、液体生検を使用して検出される血液中遊離ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定ではないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析などの感度検出技法を使用）を使用して、ＢＲＡＦ変異を同定することができる。
一部の実施形態では、液体生検を使用して同定されるＢＲＡＦ変異は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異の種類のいずれも、液体生検を使用して検出することができる。一部の実施形態では、液体生検により同定される遺伝子変異は、対象を特定の処置のための候補として同定するために使用することができる。例えば、対象におけるＢＲＡＦ変異の検出は、その対象が式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与を含む処置に応答するであろうことを示し得る。
「腫瘍負荷量」とも称される「腫瘍量」は、全身に分布する腫瘍物質の全量を指す。腫瘍量は、リンパ節および骨髄を含む全身のがん細胞の総数または腫瘍の全体サイズを指す。腫瘍量は、例えば、対象から除去した際に腫瘍の寸法を、例えば、キャリパーを使用して測定することなどにより、当技術分野で公知の様々な方法により、または体内にある間に、撮像技法、例えば、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、マルチ検出器ＣＴ（ＭＤＣＴ）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線、超音波、または骨スキャンを使用して決定することができる。
「腫瘍サイズ」または「腫瘍のサイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、対象から除去した際に腫瘍の寸法を、例えば、キャリパーを使用して測定することなどにより、当技術分野で公知の様々な方法により、または体内にある間に、撮像技法、例えば、ＭＲＩスキャン、骨スキャン、超音波、またはＣＴを使用して決定することができる。
液体生検は、処置を対象に投与した後に、限定ではないが、疾患の進行または処置の有効性を含む１つまたは複数の臨床関連パラメーターを決定するために、診断経過、モニタリング経過、および／または処置経過中に複数時点で実行することができる。例えば、第１の液体生検を第１の時点で実行することができ、第２の液体生検を診断経過、モニタリング経過、および／または処置経過中に第２の時点で実行することができる。一部の実施形態では、第１の時点は、対象を疾患を有すると診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点を、対象が疾患を有すると診断するために使用することができる）。一部の実施形態では、第１の時点は、対象が疾患を有すると診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）で、その時点の後に対象をモニタリングする時点であり得、第２の時点は、対象をモニタリングした後の時点であり得る。一部の実施形態では、第１の時点は、疾患を有すると対象を診断した後の時点で、その時点の後に処置を対象に投与する時点であり得、第２の時点は、処置を投与した後の時点であり得；そのような場合、第２の時点は、処置の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異が発生量において減少しているか、または非検出であるかどうか）を評価するために使用することができる。一部の実施形態では、対象に投与される処置は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含み得る。
一実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、悪性腫瘍を有する対象を処置するために、単独で、または１種または複数の異なる形態の処置と組み合わせて使用することができる。例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、同じか、または異なる作用機序により作用する１種または複数の追加の抗がん治療、例えば、外科手術、放射線治療、および／または抗がん薬と組み合わせて使用することもできる。一実施形態では、１種または複数の追加の治療、例えば、外科手術、放射線治療、および／または抗がん薬と組み合わせた式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での、ＢＲＡＦ関連悪性腫瘍を有する対象の処置は、単剤治療としての式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物または薬学的に許容できる塩での同じ対象または同様の対象の処置と比較した場合に、治療効力の増大を有し得る。
したがって、一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、対象に（ｉ）治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を単剤治療として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を１種または複数の追加の抗がん治療と組み合わせて投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象に第２の抗がん治療を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、第２の抗がん治療は第２の抗がん薬である。
追加の抗がん治療と組み合わせて使用するための式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用するための追加の抗がん治療も本明細書において提供する。
追加の抗がん治療と同時投与することによりＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する際に使用するための式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩も本明細書において提供する。式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と同時投与することによりＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する際に使用するための追加の抗がん治療も本明細書において提供する。
一部の実施形態では、対象に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与前に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外の１種または複数の抗がん治療を投与する。一部の実施形態では、１種または複数の抗がん治療を、外科手術および／または放射線治療、および／または同じか、もしくは異なる作用機序により作用する抗がん薬から選択する。例えば、一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与前に、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けてよい。一部の実施形態では、腫瘍の少なくとも部分的な切除による処置は、１つまたは複数の用量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与前に腫瘍（例えば、腫瘍量）のサイズを減少させる。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与前に、放射線治療を受けてよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与前に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外の１種または複数抗がん薬での処置を受けてよい。一部の実施形態では、対象は、先行する治療に対して耐性または不耐性であるがんを有する。
したがって、一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）ある期間中に、１種または複数の抗がん治療を対象に投与するステップと、（ｉｉ）（ｉ）の後に、（ａ）式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単剤治療として、または（ｂ）式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を１種または複数の追加の抗がん治療と組み合わせて投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、腫瘍を有する対象を処置するために、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の抗がん治療（例えば、外科手術、放射線治療、および／または同じか、もしくは異なる作用機序により作用する抗がん薬）の投与前に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与後に、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受けてよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の投与後に、放射線治療を受けてよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外の化合物１種または複数の抗がん薬の投与前に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置を受けてよい。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
したがって、一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、（ｉ）ある期間中に式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖ、またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップと、（ｉｉ）前記期間の後に、１種または複数の抗がん治療を投与するステップとを含む方法を本明細書において提供する。例えば、それを必要とする対象に、１つまたは複数の用量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、次いで、腫瘍の少なくとも部分的な切除を施すことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の用量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処理は、腫瘍の少なくとも部分的な切除の前に、腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を減少させる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～１６４から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
上記方法のいずれかの一部の実施形態では、追加の抗がん治療は、外科手術、放射線治療、および／または同じか、もしくは異なる作用機序により作用する抗がん薬である。
上記の方法のいずれかにより式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる追加の抗がん薬の非限定的例には、これに限定されないが、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物以外のＢＲＡＦ阻害薬）、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、およびＳＯＳ１阻害薬）、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療、ならびに免疫療法を含む免疫標的薬が含まれる。
一実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は標的治療薬である。本明細書で使用される場合の「標的治療薬」には、すべての急速に分裂する細胞を（例えば、従来の細胞傷害性化学治療を用いて）単純に妨害するのではなく、発がん現象および腫瘍成長に必要とされる特異的な標的分子を妨害することによりがん細胞の増殖を遮断する分子が含まれ、それを指し、それらには、これに限定されないが、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬、シグナル伝達経路阻害薬（例えば、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害薬、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害薬（「ＰＩ３Ｋ阻害薬」））、およびアポトーシス経路の調節薬が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩である。ＭＥＫ阻害薬の追加の例には、ＷＯ０３／０７７９１４、ＷＯ２００５／０２３７５９、ＷＯ２００５／０５１３０１、米国特許第７，５１７，９９４号、米国特許第７，７３２，６１６号、ＷＯ２００５／０５１９０６、ＷＯ２００５／０５１３０２、ＷＯ２００５／０５１３００、およびＷＯ２００７／０４４０８４に開示の化合物が含まれる。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかにより式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物以外の別のＢＲＡＦ阻害薬である。他のＢＲＡＦ阻害薬の非限定的例には、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、およびその薬学的に許容できる塩、ならびに例えば、
Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－３－（メチル－ｄ３）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－フェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝プロパン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド；および
Ｎ－｛２－クロロ－３－［（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ］－４－フルオロフェニル｝－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド；
またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物を含む、ＰＣＴ公報ＷＯ２０２０／２６１１５６Ａ１として２０２０年１２月３０日公開の国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５９９２に開示の化合物が含まれる。一実施形態では、ＢＲＡＦ阻害薬は、エンコラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、ＢＲＡＦ阻害薬は、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。ＢＲＡＦ阻害薬の追加の例は当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である。ＥＧＦＲ阻害薬の非限定的例には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標））ならびに両方ともそれらの全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ２０１９／０７１３５１およびＷＯ２０１７／１１７６８０に開示のＥＧＦＲの阻害薬が含まれる。ＥＧＦＲ阻害薬の追加の例は、当技術分野で公知である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害薬はセツキシマブである。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害薬である。ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害薬の非限定的例には、ラパチニブ、カネルチニブ、（Ｅ）－２－メトキシ－Ｎ－（３－（４－（３－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン－６－イル）アリル）アセトアミド（ＣＰ－７２４７１４）、サピチニブ、７－［［４－［（３－エチニルフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］オキシ］－Ｎ－ヒドロキシ－ヘプタンアミド（ＣＵＤＣ－１０１）、ムブリチニブ、６－［４－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８）、イルビニチニブ（ツカチニブ）、ポジオチニブ、Ｎ－［４－［１－［４－（４－アセチル－１－ピペラジニル）シクロヘキシル］－４－アミノ－３－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル］－２－メトキシフェニル］－１－メチル－２－インドールカルボキサミド（ＫＩＮ００１－１１１）、７－シクロペンチル－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン（ＫＩＮ００１－０５１）、６，７－ジメトキシ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（ＫＩＮ００１－３０）、ダサチニブ、およびボスチニブが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかにより式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、Ａｘｌ阻害薬である。Ａｘｌ阻害薬の非限定的例には、ベムセンチニブ、ＹＷ３２７．６Ｓ２（モノクローナル抗体）、ＧＬ２Ｉ．Ｔ（デコイ受容体）、２－（５－クロロ－２－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＴＰ－０９０３）、３－［２－［［３－フルオロ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－ベンゼンアセトニトリル（ＳＧＩ－７０７９）、ギルテリチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ホレチニブ、アムバチニブ、グレサチニブ、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＢＭＳ７７７６０７）、メレスチニブ、（Ｚ）－３－（（３－（（４－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロル－２－イル）メチレン）－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）チアゾリジン－２，４－ジオン（Ｓ４９０７６）、および（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（３－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＳＯＳ１阻害薬である。ＳＯＳ１阻害薬の非限定的例には、その全体が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／１１５３８０に開示のものが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、ＰＩ３Ｋ阻害薬である。非限定的例には、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボクスタリシブ塩酸塩（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリンアセタート（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、シロリムス、およびテムシロリムスが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、免疫治療である。「免疫治療」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫治療は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増大させることができる。一部の実施形態では、免疫治療は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。一部の実施形態では、免疫治療は、免疫細胞を動員する、および／またはその活性を増強することができる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、抗体治療（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。一部の実施形態では、抗体治療は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、アマツキシマブ、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、抗体－薬物コンジュゲートである。一部の実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）、イノツズマブ・オゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブ・ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブ・エムタンシン（ＴＤＭ－１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブ・ソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）またはアネツマブ・ラブタンシンである。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療には、毒素が含まれる。一部の実施形態では、免疫治療は、デニロイキン・ジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、サイトカイン治療である。一部の実施形態では、サイトカイン治療は、インターロイキン２（ＩＬ－２）治療、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）治療、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）治療、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）治療、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）治療、インターロイキン７（ＩＬ－７）治療またはエリスロポイエチン－アルファ（ＥＰＯ）治療である。一部の実施形態では、ＩＬ－２治療は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、ＩＦＮα治療は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。一部の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ治療は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、免疫チェックポイント阻害薬である。一部の実施形態では、免疫治療は、１種または複数の免疫チェックポイント阻害薬を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬またはＰＤ－Ｌ１阻害薬である。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害薬は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害薬はＲＮ８８８（ササンリマブ）である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、ｍＲＮＡベースの免疫治療である。一部の実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫治療は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６～５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、腫瘍崩壊性ウイルス治療である。一部の実施形態では、腫瘍崩壊性ウイルス治療は、タリモジンラヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。一部の実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。一部の実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプロイセル－Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、ペプチドワクチンである。一部の実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。一部の実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個別化ネオアンチゲンワクチンである（例えば、Ｏｔｔら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７～２２１；Ｓａｈｉｎら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２～２２６を参照されたい）。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４Ｋ、またはＮＥＯ－ＰＶ－０１である。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。一部の実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍら（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる免疫治療は、細胞免疫治療（例えば、養子Ｔ細胞治療、樹状細胞治療、ナチュラルキラー細胞治療）である。一部の実施形態では、細胞免疫治療は、シプロイセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１～１０８）である。一部の実施形態では、細胞免疫治療には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞が含まれる。一部の実施形態では、細胞免疫治療は、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療である。一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療はチサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、細胞傷害性化学治療薬である。細胞傷害性化学治療薬の非限定的例には、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、５－フルオロウラシル、フォリン酸、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチン、およびその組合せ、例えば、Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸ（フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン）、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビンおよびオキサリプラチン）が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、血管新生標的治療である。血管新生標的治療の非限定的例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかに従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん薬には、アポトーシス経路の調節薬（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））が含まれる。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん治療は、放射線治療である。放射線治療の非限定的例には、体外放射線ビーム治療（例えば、キロボルテージＸ線またはメガボルテージＸ線を用いる体外ビーム治療）または体内放射線治療が含まれる。体内放射線治療（小線源治療とも呼ばれる）は、例えば、低線量体内放射線治療または高線量体内放射線治療の使用を含み得る。低線量体内放射線治療は、例えば、対象内のがん組織に、またはその近傍に小さな放射性ペレット（シードとも呼ばれる）を挿入することを含む。高線量体内放射線治療は、例えば、対象内のがん組織に、またはその近傍に薄い管（例えば、カテーテル）またはインプラントを挿入し、その薄い管またはインプラントに、放射線装置を用いて高線量の放射線を送達することを含む。がんを有する対象で放射線治療を実行するための方法は当技術分野で公知である。腫瘍がＣＮＳ腫瘍である実施形態では、放射線治療には、全脳放射線治療（ＷＢＲＴ）またはＣｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（登録商標）、ＸＫｎｉｆｅ（登録商標）、ガンマナイフ（登録商標）、もしくはＥｘａｃＴｒａｃ（登録商標）などの定位放射線手術（ＳＲＳ）が含まれ得る。
一部の実施形態では、上記方法のいずれかで式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる抗がん治療は外科手術である。外科手術の非限定的例には、例えば、開放外科手術または最小侵襲外科手術が含まれる。外科手術には、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除、全腫瘍の除去、腫瘍の減量、または対象において疼痛もしくは圧迫の原因となっている腫瘍の除去が含まれ得る。がんを有する対象で開放外科手術および最小侵襲外科手術を実行するための方法は、当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、追加の治療には、上に列挙した治療またはＢＲＡＦ変異を有するがんにおける標準治療である抗がん薬のいずれか１つが含まれる。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＭＥＫ阻害薬（例えば、本明細書に開示のＭＥＫ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＢＲＡＦ阻害薬（例えば、第２の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む、本明細書に開示のＢＲＡＦ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、化合物は、実施例１～１６４、またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＥＧＦＲ阻害薬（例えば、本明細書に開示のＥＧＦＲ阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、化合物は、実施例１～１６４から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、腫瘍は肺がんである。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象に、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象にＡｘｌ阻害薬（例えば、本明細書に開示のＡｘｌ阻害薬のいずれか）を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にＳＯＳ１阻害薬（例えば、本明細書に開示のＳＯＳ１阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、上記化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にシグナル伝達阻害薬（例えば、本明細書に開示のシグナル伝達阻害薬のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、上記化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与し、その際、前記期間中に、対象にチェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害剤のいずれか）を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、上記化合物は、実施例１～１６４ならびにその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象にアポトーシス経路の調節薬（例えば、本明細書に開示のアポトーシス経路の調節薬のいずれか）を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、上記化合物は、実施例１～１６４、またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象に細胞傷害性化学治療薬（例えば、本明細書に開示の細胞傷害性化学治療薬のいずれか）を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、上記化合物は、実施例１～１６４またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象に血管新生標的治療（例えば、本明細書に開示の血管新生標的治療のいずれか）を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～１６４から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、本明細書に記載のＢＲＡＦ関連腫瘍のいずれか）を有する対象を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩をある期間にわたって投与することを含み、その際、前記期間中に対象に免疫標的薬（例えば、本明細書に開示の免疫標的薬のいずれか）を投与する、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１～１６４から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
それを必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するための医薬組合せであって、（ａ）式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）少なくとも１種の追加の抗がん薬（例えば、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の例示的な追加の抗がん薬のいずれか）とを含み、その際、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１種の追加の抗がん薬とが、腫瘍を処置するために同期で、別々に、または連続的に使用するために別々に製剤化されていて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、追加の抗がん薬との量が一緒に、腫瘍の処置において有効である、医薬組合せ；（ｉｉ）腫瘍を処置するための医薬品を調製するための、そのような組合せの使用；ならびに（ｉｉｉ）同期で、別々に、または連続的に使用するための組合せ製剤として、そのような組合せを含む市販用パッケージまたは製品；ならびにそれを必要とする対象において腫瘍を処置する方法も本明細書において提供する。
本明細書で使用される場合の「医薬組合せ」という用語は、活性成分の非固定組合せを指す。「非固定組合せ」という用語は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１種の追加の抗がん薬とが別々の組成物または投薬量として製剤化されていて、したがってそれらを同期で、同時に、または可変的な介在時限で連続的に、それを必要とする対象に投与することができ、そのような投与が対象の体内で２種以上の化合物の有効なレベルを与えることを意味する。これらは、カクテル治療、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
したがって、ＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、腫瘍を処置するために同期で、別々に、または連続的に使用するために（ａ）式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、（ｂ）追加の抗がん薬とを含む前記腫瘍を処置するための医薬組合せを投与することを含み、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、追加の抗がん薬との量が一緒に、腫瘍の処置において有効である、方法も本明細書において提供する。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性腫瘍であり、追加の抗がん薬は、抗がん薬、例えば、本明細書に記載の抗がん薬のいずれかである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、追加の抗がん薬とを同時に、別々の投薬として投与する。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、追加の抗がん薬とを別々の投薬として、任意の順序で連続的に、例えば、毎日または間欠的投薬で、合わせて治療有効量で投与する。追加の抗がん薬を１つまたは複数の用量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と共に、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路により、および／または同じか、または異なる投与スケジュールで、当業者に公知の標準的な薬務に従って投与することができる。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、悪性ＢＲＡＦ関連腫瘍（すなわち、ＢＲＡＦ関連がん）である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんはＢＲＡＦ関連転移がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性黒色腫である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性結腸直腸がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性非小細胞肺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性甲状腺がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、転移性卵巣がんである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移がんは、頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連ＣＮＳがんは、原発性脳腫瘍である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性ＣＮＳ腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍から選択される。
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、良性、悪性、または転移性腫瘍）を有し、その際、対象は、先行治療または標準的な治療（例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩以外の１種または複数抗がん薬での処置および／または放射線治療および／または外科手術）で処置されたことがあり、前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が、前記先行治療に対して耐性または不耐容になっている。一部の実施形態では、対象は、標準治療を受けていないＢＲＡＦ関連腫瘍（例えば、局所進行または転移性腫瘍）を有する。一実施形態では、方法は、実施例１～１６４、またはその薬学的に許容できる塩から選択される式Ｉの化合物を投与することを含む。
したがって、一実施形態では、１種または複数の抗がん治療（例えば、抗がん薬、放射線治療および／または外科手術）で以前に処置された、ＢＲＡＦ関連腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、前記先行治療に対して耐性になっている。一実施形態では、がんは、クラスＩＩ変異を有するＢＲＡＦ関連がんである。一実施形態では、クラスＩＩ変異は、非Ｖ６００変異である。一実施形態では、非Ｖ６００変異は、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｋ６０１Ｔ、Ｌ５９７ＱまたはＬ５９７Ｖである。一実施形態では、非Ｖ６００変異はＧ４６９Ａである。一実施形態では、クラスＩＩ変異は、ＢＲＡＦスプライスバリアントである。一実施形態では、ＢＲＡＦスプライスバリアントは、エクソン４～８（ｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）としても公知）、エクソン４～１０、エクソン２～８またはエクソン２～１０を欠いている。一実施形態では、ＢＲＡＦスプライスバリアントはｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）である。クラスＩＩ変異を有するＢＲＡＦ関連がんの非限定的例には、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、およびＣＮＳ腫瘍が含まれる。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩で処置する前に、単独か、または別の抗がん薬と組み合わせたＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、先行ＢＲＡＦ阻害薬で処置されたＢＲＡＦ関連がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異がん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異がん）であった。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、ＢＲＡＦ関連がんは、前記先行処置中またはその後に、ＢＲＡＦ Ｖ６００耐性変異を発現した。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に、脳転移を発生させた。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置の前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置中、またはその後に、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ耐性変異を発現した。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に、脳転移を発生させた。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置の前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）およびＭＥＫ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、およびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩、およびビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ダブラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩、およびトラメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩およびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩で以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置中、またはその後に、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ耐性変異を発現した。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に、脳転移を発生させた。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置の前に、１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数のＰＩ３Ｋの阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボクスタリシブ塩酸塩（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリン酢酸塩（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウムブラリシブトシル酸塩（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピスラジン（ｐｙｓｒａｚｉｎ）－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、シロリムス、およびテムシロリムスから選択される１種または複数のＰＩ３Ｋ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、単独か、または組合せでのブパルリシブまたはアルペリシブで以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に、脳転移を発生させた。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬、および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにイピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外）、ＭＥＫ阻害薬、および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびに１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性黒色腫を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数のアルキル化薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、テモゾロミド、ホテムスチン、ロムスチンおよびカルムスチンから選択される１種または複数のアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、テモゾロミドで以前に処置された。一実施形態では、黒色腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、およびセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにセツキシマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ダブラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩、トラメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩、およびパニツムマブで以前に処置された。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびにエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置の前に、セツキシマブまたはパニツムマブでの処置を受けたことがある。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびに１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、セツキシマブまたはパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬およびＮｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸ（フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン）などの１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬およびＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびにエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、セツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬ならびにエンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩およびセツキシマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩およびパニツムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ダブラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩およびパニツムマブで以前に処置された。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＭＥＫ阻害薬および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびに１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブから選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ビニメチニブであるＭＥＫ阻害薬ならびにチェックポイント阻害薬ニボルマブおよびイピリムマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害薬ビニメチニブおよびチェックポイント阻害薬ペムブロリズマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害薬ビニメチニブおよびチェックポイント阻害薬アベルマブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害薬トラメチニブならびにチェックポイント阻害薬ニボルマブおよびイピリムマブで以前に処置された。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ニボルマブで以前に処置された。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、オキサリプラチン、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビンおよびオキサリプラチン）での処置を受けたことがある。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、抗体治療および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、ベバシズマブである抗体治療および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ベバシズマブおよびイリノテカン、ベバシズマブおよびＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、またはベバシズマブおよびＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）での処置を受けたことがある。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物以外のＢＲＡＦ阻害薬、および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびに１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、セツキシマブ、およびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、ベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩であるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにイリノテカンである細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＥＧＦＲ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、ならびに１種または複数の細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性結腸直腸がん）を有する対象は、セツキシマブ、およびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬、ならびにイリノテカンまたはＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）である細胞傷害性化学治療薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、外科手術での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して難治性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、外科手術での処置、続いて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、外科手術で以前に処置され、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、外科手術で以前に処置され、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性結腸直腸がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）での処置、続いて、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、放射線治療で以前に処置され、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、外科手術で以前に処置され、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、結腸直腸がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性非小細胞肺がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性非小細胞肺がん）を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数のＥＧＦＲ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから独立に選択される１種または複数のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エルロチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、ゲフィチニブで以前に処置された。一実施形態では、対象は、エルロチニブおよびゲフィチニブで以前に処置された。一実施形態では、非小細胞肺がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性非小細胞肺がんを有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置の前に、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにセツキシマブおよびパニツムマブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、非小細胞肺がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ関連転移性甲状腺がん（例えば、ＢＲＡＦ変異体転移性甲状腺がん）を有する対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）での処置を受けたことがある。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにセツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、甲状腺がんは、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象は、前記先行処置中に脳転移を発症した。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤを有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、ＬＭＤは、前記先行処置に対して耐性になった。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連ＬＭＤを有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）、ＭＥＫ阻害薬、および１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ビニメチニブ、トラメチニブおよびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬、ならびにイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアベルマブから独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、ＬＭＤは、前記先行処置に対して耐性になった。
一実施形態では、対象はＢＲＡＦ関連ＬＭＤを有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数のチェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に開示のチェックポイント阻害薬のいずれか、例えば、ＣＴＬＡ－４阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブおよびＲＮ８８８から独立に選択される１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、ＬＭＤは、前記先行処置に対して耐性になった。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、外科手術で以前に処置された。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）で以前に処置された。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、シスプラチン、ペメトレキセド、ビノレルビンおよびパクリタキセルから独立に選択される１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エフロルニチン（ラセミ体、またはＤもしくはＬ鏡像異性体として）であるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、アルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、テモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、アルキル化薬およびオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、テモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬、ならびにエフロルニチン（ラセミ体、またはＤもしくはＬ鏡像異性体として）であるオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）およびアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）ならびにテモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、抗体治療で以前に処置された。一実施形態では、対象は、ベバシズマブである抗体治療での処置を以前に受けた。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、外科手術および放射線治療で以前に処置された。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、外科手術、放射線治療およびアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、外科手術、放射線治療（例えば、全脳放射線治療または定位放射線手術）ならびにテモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択されるアルキル化薬で以前に処置された。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブおよび（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）およびＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブおよび（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）から選択されるＢＲＡＦ阻害薬ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（ＣＩ－１０４０）、および３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３）から選択されるＭＥＫ阻害薬での処置を以前に受けた。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬、ならびにビニメチニブ、トラメチニブ、およびコビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＭＥＫ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、神経膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、神経膠腫は、グレード２、グレード３またはグレード４神経膠腫である。
一実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ関連脳幹神経節膠腫を有し、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩での処置前に、ＢＲＡＦ阻害薬（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩以外のＢＲＡＦ阻害薬）で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、Ｎ－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルカルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０）、および（３Ｒ）－Ｎ－（３－［［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ８３９４）、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、対象は、エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された。一実施形態では、脳幹神経節膠腫は、前記先行処置に対して耐性になった。
がんの種類が異なると、腫瘍形成の遺伝子的基礎は異なり得るが、転移に必要とされる細胞および分子機構は、すべての固形腫瘍の種類で同様であると考えられる。転移カスケードの間、がん細胞は、増殖阻害応答を失い、粘着性が変化し、細胞外マトリックス成分を破壊し得る酵素を産生する。このことが、元の腫瘍からの腫瘍細胞の分離、新たに形成された血管系を介しての循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利な遠隔部位での腫瘍細胞の遊走および管外遊出につながる。いくつかの遺伝子が、転移のプロモーターまたはサプレッサーであると同定されている。
したがって、それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連がんの転移を処置する、阻害する、予防する、その予防を補助する、またはその症状を低下させるための方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療と、および／または抗がん薬での処置と組み合わせて使用する。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移がんであり、上記方法は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う神経芽細胞腫であり、上記方法は、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療で、および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置で耐性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療と、および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩で処置する。
それを必要とする対象において転移を阻害するための方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて使用する。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性非小細胞肺癌である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う神経芽細胞腫である。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または追加の抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩で処置する。一実施形態では、追加の抗がん治療は、抗がん薬である。一実施形態では、追加の抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬から選択される。一実施形態では、追加の抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。
本明細書で使用される場合、「転移を処置すること」という用語は、１種または複数の転移のサイズ、進行、および／またはさらなる伝播を減少させることを意味する。
それを必要とする対象において転移を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて使用する。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性黒色腫である。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性卵巣がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う転移性甲状腺がんである。一実施形態では、がんは、脳転移を伴う神経芽細胞腫である。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩で処置する。一実施形態では、抗がん治療は、抗がん薬である。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬から選択される。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。
本明細書で使用される場合、「転移を阻害すること」という用語は、１つもしくは複数の転移の発生（もしくは再発）を減少させること、１つもしくは複数の転移の発生（もしくは再発）を予防すること、または１つもしくは複数の転移の伝播を減少させることを意味する。
ＢＲＡＦ関連がんを有する対象において１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクを低下させる方法であって、対象をＢＲＡＦ関連がんを有すると選択、同定、または診断するステップと、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、ＢＲＡＦ関連がんを有すると選択、同定、または診断された対象に投与するステップとを含む方法も提供する。ＢＲＡＦ関連がんを有する対象において１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクを低下させる方法であって、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、ＢＲＡＦ関連がんを有する対象に投与することを含む方法も提供する。ＢＲＡＦ関連がんを有する対象において１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクの低下を、処置前の対象における１つもしくは複数の転移または１つもしくは複数の追加の転移を発生するリスクと比較することができるか、または同様に、処置を受けたことがないか、または異なる処置を受けたことがある同様または同じＢＲＡＦ関連がんを有する対象または対象の集団と比較することができる。
「１つまたは複数の転移を発生するリスク」という語句は、原発腫瘍を有する対象または対象が、設定期間中に対象（ａ ｓｕｂｊｅｃｔ）または対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）において原発腫瘍から遠位の部位で追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発生するであろうリスクを意味し、その際、追加の腫瘍は、原発腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。がんを有する対象または対象において１つまたは複数の転移を発生するリスクを減少させるための方法を本明細書において記載する。
「追加の転移を発生するリスク」という語句は、原発腫瘍および原発腫瘍から遠位の部位に１つまたは複数の追加の腫瘍を有する対象または対象が（この際、１つまたは複数の追加の腫瘍は原発腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む）、１つまたは複数のさらなる腫瘍を原発腫瘍から遠位に発生するリスクを意味し、この際、さらなる腫瘍は原発腫瘍と同じか、または同様のがん細胞を含む。追加の転移を発生するリスクを減少させる方法を本明細書において記載する。
それを必要とする対象において、ＢＲＡＦ関連腫瘍、ＢＲＡＦ関連腫瘍の転移、またはその組合せを処置する方法であって、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を対象に投与することを含む方法も本明細書において提供する。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を有するか、または少なくとも１つの転移を発生するリスクがある。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を有する。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を発生するリスクがある。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの転移を発生するリスクがあり、その際、前記対象は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、または卵巣がんから選択されるがんを有する。一実施形態では、がんは、ＢＲＡＦクラスＩ変異を有するがん（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異がん、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅおよび／またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異を有するがん）である。一実施形態では、がんは、ＢＲＡＦクラスＩＩ変異を有するがん（例えば、Ｇ４６９Ａ変異またはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライスバリアント）である。一実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置で以前に処置された。一実施形態では、対象は、前記先行処置に対して耐性になった。一実施形態では、対象を、別の抗がん処置、例えば、外科手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）および／または放射線治療および／または抗がん薬での処置と組み合わせて、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩で処置する。一実施形態では、抗がん治療は、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療薬、および免疫標的薬から選択される抗がん薬である。一実施形態では、抗がん薬は、ＭＥＫ阻害薬である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害薬は、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、処置の副作用を寛解するために、対象に１種または複数の薬剤を投与する（例えば、コルチコステロイド、セロトニンアンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ－１阻害薬、カンナビノイド、抗不安薬（例えば、ロラゼパムまたはジアゼパム）、抗生物質、抗真菌剤、コロニー刺激因子、鉄サプリメント、Ｐｒｏｃｒｉｔ、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、制吐薬、利尿薬、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、メトトレキサート、抗利尿薬、プロバイオティクス、血圧薬、抗悪心薬、緩下薬などの１種または複数）。
一実施形態では、ＢＲＡＦ関連腫瘍は、良性腫瘍であり、良性腫瘍を有する対象を処置するために、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単独で、または１種または複数の異なる処置の形態と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳ腫瘍を有し、これに限定されないが、発作、悪心、頭痛、霧視、視力喪失、平衡喪失、良好な運動技能の変化、および傾眠を含む、ＣＮＳ腫瘍と関連する１種または複数の症状を寛解するために、１種または複数の薬剤を投与する。ＣＮＳ腫瘍と関連する１種または複数の症状を寛解するためのそのような薬剤の例には、コルチコステロイド、抗発作薬（例えば、カンナビジオール、ガバペンチンまたはプレガバリン）、疼痛薬物（例えば、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン）および抗悪心薬が含まれる。
細胞を、有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、もしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む、哺乳類細胞においてＢＲＡＦキナーゼ活性を阻害するための方法も提供する。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｖｏであり、その際、上記方法は、治療有効量の式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、ＢＲＡＦキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。一部の実施形態では、細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載のとおりの任意のがんである。一部の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＡＦ関連がん細胞である。一部の実施形態では、細胞は、脳細胞（例えば、神経細胞または神経膠細胞）である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系で、表示の部分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＲＡＦキナーゼを、本明細書において提供される化合物と「接触させること」は、ＢＲＡＦキナーゼを含有する細胞を本明細書において提供される化合物と接触させること、さらには、例えば、本明細書において提供される化合物を、ＢＲＡＦキナーゼを含有する細胞または精製調製物を含有する試料に導入することを含む。
ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書において定義されるとおりの式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。
本明細書で使用される場合、化合物、その医薬組成物、またはその医薬組合せの「治療有効量」は、いずれか１つまたは複数の有利な、または所望の結果を達成するために十分な量である。予防的使用では、有利な、または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動症状、その合併症ならびに疾患の発生中に存在している中間の病的表現型を含めて、リスクを排除もしくは減少させること、重症度を低下させること、または疾患の発生を遅延させることが含まれる。治療的使用では、有利な、または所望の結果には、治療効果をもたらすことが含まれ、それには、腫瘍のサイズを減少させること、腫瘍の進行を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）、腫瘍成長を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）、腫瘍侵襲性を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）、および／または腫瘍転位を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、好ましくは停止させること）ことが含まれ得る。当業者は、ヒト対象における腫瘍進行を様々な方法により決定することができることを理解する。例えば、皮膚の近位の腫瘍のサイズは、キャリパーを用いて腫瘍の幅および深さを確立し、次いで、腫瘍体積を計算することにより測定することができる。肺およびＣＮＳがんなどのアクセスしにくい腫瘍は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査から得られた画像を観測することにより測定することができる。脳腫瘍などのＣＮＳ腫瘍は、ＭＲＩ走査の組合せにより、および神経性能をモニターすることにより測定することができる。脳腫瘍の成長は典型的に、神経性能の低下を随伴する。治療効果を得ることには、処置の非存在下で予測されたものを超えて対象または対象の生存を延長させること、および／またはがんと関連する１つまたは複数の徴候または症状をある程度、軽減すること（または好ましくは排除すること）も含まれる。一実施形態では、発明による化合物または組合せでの対象または対象の処置は、処置の非存在下で予測されたものを超えて、１か月以上、例えば、３か月以上、例えば、６か月以上、例えば、１年以上、例えば、２年以上、例えば、３年以上、例えば、５年以上、例えば、１０年以上生存を延長させる。治療効果を得ることには、がん細胞の数を減少させることも含まれる。治療効果を得ることには、がん細胞を排除することも含まれる。治療効果を得ることには、腫瘍量の減少も含まれる。治療効果を得ることには、がんを寛解させることも含まれる。治療有効量を１回または複数の投与で投与することをができる。本発明の目的では、投薬治療有効量の化合物、またはその医薬組成物は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するために十分な量である。臨床状況で理解されるとおり、投薬治療有効量の化合物またはその医薬組成物は、別の治療と併せて達成されてもよい。したがって、「治療有効量」を、１種または複数の治療（例えば、１種または複数抗がん薬）を投与する状況で考慮することもあり、１種または複数の他の薬剤と併せて、所望の結果を達成し得るか、または達成する場合には、単一の薬剤を治療有効量で投与することを考慮してもよい。がんの処置に関して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを減少させる、（２）腫瘍転位の出現を阻害する（すなわち、ある程度、減速させる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度、減速させる、好ましくは停止させる）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候または症状をある程度、軽減する（または、好ましくは、排除する）効果を有する量も指し得る。用量および投与レジメンの治療的または薬理学的有効性を、これらの特異的な腫瘍を有する対象において疾患制御および／または全生存期間を誘導する、増強する、維持する、または延長する能力として特徴づけることもでき、それらは、疾患進行前の時間の延長として測定することができる。
一実施形態では、本明細書に開示の方法のいずれかに従って処置される対象を、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、例えば、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１、および修正ＲＥＣＩＳＴ １．１（ｍＲＥＣＩＳＴ １．１））、ＲＡＮＯ－ＢＭ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、ＲＡＮＯ－ＬＭＤ、およびＮＡＮＯ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）を含む当技術分野で公知の１つまたは複数の標準的な反応評価基準に従って評価することができる。前記基準のいずれかの一実施形態では、腫瘍を画像研究（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＭＤＣＴまたはＰＥＴ）により評価する。一実施形態では、処置反応をＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に従って評価し、その際、完全奏功（ＣＲ）は、すべての腫瘍病変の完全な消失と定義され；部分奏功（ＰＲ）は、腫瘍測定値の合計の少なくとも３０％減少と定義され；進行性疾患（ＰＤ）は、腫瘍測定値の合計の少なくとも２０％上昇と定義され（その際、新たな病変の発生または非標的病変の実質的進行もＰＤと定義される）、基線から少なくとも５ｍｍの増大がＰＤと評価され；安定している疾患（ＳＤ）は、処置中の最小合計直径を参照して、ＰＲと認定するには縮小も十分ではなく、ＰＤと認定するには増大も十分ではないと定義される。一実施形態では、評価には、頭蓋内反応（ガドリニウム増強ＭＲＩを使用して修正ＲＥＣＩＳＴにより評価）、頭蓋外反応、全奏功率、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）が含まれる。
一実施形態では、対象は、ＣＮＳ腫瘍を有し、少なくとも１つの測定可能な頭蓋内腫瘍を有する。一実施形態では、少なくとも１つの測定可能な頭蓋内腫瘍をＭＲＩ ＣＴスキャニングにより測定する。
「測定可能な」腫瘍（腫瘍病変）は、ＣＴ走査では１０ｍｍ（５ｍｍ以下のＣＴ走査スライス厚）；臨床検査では１０ｍｍキャリパー測定；胸部Ｘ線では２０ｍｍの最小サイズを有する、少なくとも１つの寸法で正確に測定され得る腫瘍を意味する（測定の平面で最長の直径は記録されない）。
医薬品として用いる場合、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野において周知の手法で調製することができ、局所または全身処置が望ましいか否か、かつ処置される領域に応じて、様々な経路により投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼を含み、鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜へ）、肺（例えば、噴霧器によることを含めて、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送により；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された剤形を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは注射もしくは輸液；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与を含む。非経口投与は、単一のボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続潅流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体である水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要か、または望ましいことがある。
活性成分として、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数の薬学的に許容できる担体（賦形剤）との組み合わせで含有する医薬組成物も本明細書において提供する。例えば、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を使用して調製された医薬組成物。一部の実施形態では、上記組成物は、局所投与に適切である。本明細書において提供される組成物の作製では、活性成分を典型的には、賦形剤と混合するか、賦形剤により希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、ペーパー、または他の容器の形態のそのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。したがって、上記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒質中）、例えば、活性化合物を１０重量％まで含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。一部の実施形態では、上記組成物を経口投与のために製剤化する。一部の実施形態では、上記組成物は固体経口製剤である。一部の実施形態では、上記組成物を錠剤またはカプセル剤として製剤化する。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物をさらに本明細書において提供する。活性成分として式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技法に従って式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を医薬担体と十分に混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範囲の様々な形態を取ってよい。一部の実施形態では、上記組成物は、固体経口組成物である。
適切な薬学的に許容できる担体は、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容できる担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎにより出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓにおいて見い出すことができる。
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ、第１～３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１～２巻、Ａｖｉｓら編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１～２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形の組成物の調製において、通常の医薬媒質のいずれも使用することができる。したがって、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤では、適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；散剤、カプセル剤および錠剤などの固体経口製剤では、適切な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。適切な結合剤には、限定ではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ－ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。固体経口製剤を糖などの物質でコーティングすることもできるか、または主な吸収部位を調節するように腸溶コーティングすることもできる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなることとなり、溶解性または保存性を上昇させるために、他の成分を添加することができる。注射用懸濁剤または液剤を、適切な添加剤と共に水性担体を用いて調製することもできる。本明細書における医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、ティースプーン１杯あたりなど、本明細書に記載のとおりの治療有効量を送達するために必要な量の活性成分を含有することとなる。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物は単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、活性成分約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、さらに通常は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の対象のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬品賦形剤に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質（すなわち、式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩）を含有する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有する者は、これが活性成分約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ～約５０ｍｇを含有する化合物または組成物を具体的に表すことが分かるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有する者は、これが活性成分約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍｇを含有する化合物または組成物を具体的に表すことが分かるであろう。一部の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、活性成分約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇを含有する。
式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩の１日投薬量は、成人１人あたり１日あたり１．０～１０，０００ｍｇの幅広い範囲、またはそれより高く、または本明細書における任意の範囲で変動し得る。経口投与では、組成物を好ましくは、処置される対象への投薬量を症状により調節するために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供する。治療有効量の薬物を通常、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇの投薬レベルで、またはその中の任意の範囲で供給する。好ましくは、範囲は、１日あたり約０．５～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約１．０～約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲。より好ましくは、１日あたり約０．１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲。一例では、範囲は、１日あたり約０．１～約５０．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日あたり約０．１～約１５．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。また別の例では、範囲は、１日あたり約０．５～約７．５ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲の量であり得る。式Ｉ、式Ｉ－Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物を１日あたり１～４回のレジメンで、または単回１日用量で投与することができる。
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般的に治療有効量で投与される。投与されるべき最適な投薬量を当業者は容易に決定することができる。したがって、実際に投与される化合物の量は通常、医師により決定され、投与様式、投与される実際の化合物、製剤の濃度、処置される状態、および病状の進行を含む関連状況に従って変動することは理解されるであろう。加えて、対象の反応、年齢、体重、食事、投与時間および対象の症状の重症度を含む、処置される特定の対象と関連する因子により、投薬量を調節する必要性が生じることとなる。
一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物を約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ。一部の実施形態では、そのような投与は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与であり得る。一部の実施形態では、そのような投与は、間欠的投薬スケジュールにおいてであり得る。
当業者は、適切で、公知で、かつ一般的に許容される細胞および／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方が、所与の障害を処置または予防する試験化合物の能力を予測していることを理解するであろう。
当業者はさらに、健康な対象および／または所与の障害に罹患している者におけるファースト・イン・ヒューマン用量設定および有効性試験を含むヒト治験を、臨床および医学分野において周知の方法に従って完了することができることを理解するであろう。
治療有効量の本明細書において提供される化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたは複数の容器を含む、例えば、がんなどのＢＲＡＦ関連疾患または障害の処置において有用な医薬キットを本明細書において提供する。当業者には容易に分かるであろうとおり、そのようなキットはさらに、所望の場合には、例えば、１種または複数の薬学的に許容できる担体を備えた容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成要素の１つまたは複数を含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書として、またはラベルとしての説明書も、キットに含まれ得る。
次の実施形態も本明細書において提供する：
実施形態１． 式Ｉの化合物
Figure 0007312335000056
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
実施形態２． 式ＩＩの化合物
Figure 0007312335000057
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドでも、
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドでも、
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ－１－スルホンアミドでもない］。
実施形態３． 式ＩＩＩの化合物
Figure 0007312335000058
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環である］。
実施形態４． 式ＩＶの化合物
Figure 0007312335000059
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｌは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２－、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ａｒ１、Ａｒ１ＣＨ２－、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＣｙｃ１であり、
Ａｒ１は、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり、
Ｒ３は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５～６員飽和単環式複素環式環であり、
Ｒ１がメチルであり、ＬがＮＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がエチルであるか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは３－フルオロピロリジニルを形成している場合、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである］。
実施形態５． Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態６． Ｒ１がメチルである、実施形態５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態７． Ｒ１がＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態８． Ｒ１がフルオロメチルである、実施形態７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態９． Ｒ２がＦまたはＣｌである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０．
Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ２またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、
実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１． Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、（ｉｉ）Ｆおよび－ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６～７員縮合二環式環、（ｉｉｉ）６～７員架橋環、ならびに（ｉｖ）６～８員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成している、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１２． Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している、実施形態１１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３． Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆで置換されていてもよい飽和４～６員単環式環を形成している、実施形態１１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１４． ＬがＯである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１５． ＬがＮＨである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１６．
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－シアノ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（３－メチル－４－オキソ－５－ビニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－エチル－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エチルピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
６－（２－クロロ－３－｛［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ｝－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチル－３，４ジヒドロキナゾリン－４－オン
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－メチル－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル））－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－４－メトキシピペリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－スルホンアミド；
（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）モルホリン－４－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－スルホンアミド；
（ｔｒａｎｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
（ｃｉｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エチルピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
ｃｉｓ－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エチルピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド；
Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－シアノアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－６－フルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－１－フルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－スルホンアミド；
Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（フルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミド；
から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１７． 式Ｖの化合物
Figure 0007312335000060
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｌは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｃｌであり、
Ｒ４は、Ｆであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒に、（ｉ）Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環、ならびに（ｉｉｉ）６～７員架橋環から選択される飽和環系を形成している］。
実施形態１８． Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏである第２の環ヘテロ原子を有してもよく、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４～６員単環式環を形成している、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９． Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＤ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣＮから選択される置換基で置換されている４～６員単環式環を形成している、実施形態１８に記載の化合物。
実施形態２０． Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｆで置換されている飽和４～６員単環式環を形成している、実施形態１９に記載の化合物。
実施形態２１．
構造：
Figure 0007312335000061
 を有する、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド；
構造
Figure 0007312335000062
 を有する、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドおよび結晶質型の（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
；および
構造：
Figure 0007312335000063
 を有するＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド；
またはその薬学的に許容できる塩
から選択される、化合物。
実施形態２２． 構造：
Figure 0007312335000064
 を有するＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩
である化合物。
実施形態２３． 構造：
Figure 0007312335000065
 を有するＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
である化合物。
実施形態２４． 実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
実施形態２５． 実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を調製するプロセスであって、
（ａ）Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が実施形態１において定義されているとおりである実施形態１の化合物では、式（２５）を有する化合物
Figure 0007312335000066
 ［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、実施形態１において定義されているとおりである］を、適切な塩基の存在下で式（１６）を有する化合物
Figure 0007312335000067
 ［式中、Ｒ６およびＲ７は、実施形態１において定義されているとおりである］とカップリングするステップ；または
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１において定義されているとおりであり、ＬがＮＨである実施形態１の化合物では、式（５）の化合物
Figure 0007312335000068
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、実施形態１において定義されているとおりである］をパラジウム触媒およびリガンドの存在下で、式（２７）の化合物
Figure 0007312335000069
 ［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、実施形態１において定義されているとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］と反応させ、続いて、アミン保護基を除去するステップ；または
（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施形態１において定義されているとおりであり、ＬがＯである式Ｉの化合物では、式（３１）を有する化合物
Figure 0007312335000070
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、実施形態１において定義されているとおりであり、ＰＧは、アミン保護基である］を塩基の存在下で、下式を有する試薬
Figure 0007312335000071
 と反応させ、続いて、アミン保護基を除去するステップと；
任意選択で、その薬学的に許容できる塩を形成するステップと
を含むプロセス。
実施形態２６． それを必要とする対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
実施形態２７． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍がＢＲＡＦクラスＩＩ変異を有する、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８． 前記ＢＲＡＦクラスＩＩ変異がＢＲＡＦ非Ｖ６００変異である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９． 前記ＢＲＡＦ非Ｖ６００変異がＢＲＡＦ Ｇ４６９ＡまたはＧ４６９Ｒである、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０． 前記ＢＲＡＦクラスＩＩ変異がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライスバリアントである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１． 前記ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅスプライスバリアントがｐ６１ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が、肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、胃腸神経内分泌がん、頭頚部扁平上皮細胞がん腫、血管肉腫、膀胱がん、形質細胞新生物、肝臓胆道がん、肝胆膵癌、卵巣がん、神経内分泌がん、胆管癌、食道胃がん、軟部組織肉腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、およびＣＮＳがんから選択されるがんである、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３． 前記がんが転移性がんである、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４． 前記がんが転移性ＣＮＳがんである、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が原発性腫瘍である、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６． 前記原発性脳腫瘍が悪性腫瘍である、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７． 前記原発性脳腫瘍が、グレード２神経膠腫、グレード３神経膠腫、またはグレード４神経膠腫である、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３８． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍がＢＲＡＦクラスＩ変異を有する、実施形態２６に記載の方法。
実施形態３８． 前記ＢＲＡＦクラスＩ変異が、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋである、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞癌、およびその転移性がん、ならびに原発性脳腫瘍から選択される、実施形態３８または３９に記載の方法。
実施形態４１． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍がＣＮＳ腫瘍である、実施形態３８または３９に記載の方法。
実施形態４２． 前記ＣＮＳ腫瘍が悪性腫瘍である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３． 前記悪性腫瘍が転移性ＣＮＳがんである、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４． 前記転移性ＣＮＳがんが、転移性黒色腫、転移性結腸直腸がん、転移性非小細胞肺がん、転移性甲状腺がん、および転移性卵巣がんから選択される、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４５． 前記ＣＮＳ腫瘍が頭蓋内ＬＭＤまたは頭蓋外ＬＭＤである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４６． 前記ＣＮＳ腫瘍が原発性脳腫瘍である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４７． 前記原発性脳腫瘍が悪性腫瘍である、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８． 前記原発性脳腫瘍が、グレード２神経膠腫、グレード３神経膠腫、またはグレード４神経膠腫である、実施形態４７に記載の方法。
実施形態４９． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍がＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異を有する、実施形態２６に記載の方法。
実施形態５０． 前記ＢＲＡＦ関連腫瘍が、黒色腫、小腸がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、白血病、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫、卵巣がん、前立腺がん、肝臓胆道がん、食道胃がん、軟部組織肉腫、および乳がんから選択されるがんである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態５１． がんが、ＢＲＡＦ Ｇ４６６ＶまたはＢＲＡＦ Ｄ５９４Ｇ変異を有する、実施形態４９または５０に記載の方法。
実施形態５２． 前記対象が処置に対してナイーブである、実施形態２６～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３． 追加の抗がん治療を投与することをさらに含む、実施形態２６～５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４． 追加の抗がん治療が、外科手術、放射線治療および抗がん薬の１つまたは複数から選択される、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５． 追加の抗がん治療が抗がん薬である、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６． 追加の抗がん薬が、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療、ならびに免疫標的薬から選択される、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７． 追加の抗がん薬がＭＥＫ阻害薬である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８． ＭＥＫ阻害薬が、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド、３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態５７に記載の方法。
実施形態５９． ＭＥＫ阻害薬が、ビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０． 追加の抗がん薬がＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態６１． ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２． 抗がん治療で以前に処置された、ＢＲＡＦ関連転移性がんを有する対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態６３． 前記ＢＲＡＦ関連がんが、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４． 前記クラスＩＩ変異が非Ｖ６００変異である、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５． 前記ＢＲＡＦ関連がんがクラスＩ ＢＲＡＦ変異を有する、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６６． 前記ＢＲＡＦ関連がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ変異を有する、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７． 前記対象が、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療、および免疫標的薬から独立に選択される１種または複数の抗がん薬である抗がん治療で以前に処置された、実施形態６２～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８． 対象がＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９． 対象が、ＢＲＡＦ阻害薬およびＭＥＫ阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７０． 対象が、１種または複数のチェックポイント阻害薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７１． 対象が、ＰＩ３Ｋの１種または複数の阻害薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７２． 対象が、ＢＲＡＦ阻害薬およびチェックポイント阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７３． 対象が、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびチェックポイント阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７４． 対象が、１種または複数のアルキル化薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７５． 対象が、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７６． 対象が、ＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７７． 対象が、ＥＧＦＲ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７８． 対象が、ＥＧＦＲ阻害薬およびＢＲＡＦ阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７９． 対象が、ＭＥＫ阻害薬および１種または複数のチェックポイント阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態８０． 対象が、１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態８１． 対象が、抗体治療および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態８２． 対象が、ＥＧＦＲ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬の組合せで以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態８３． 対象が、ＥＧＦＲ阻害薬および１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された、実施形態６７に記載の方法。
実施形態８４． ＢＲＡＦ阻害薬が、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態６７、６８、６９、７２、７３、７５、および８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５． ＭＥＫ阻害薬が、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態６７、６９、７３、７５、および７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６． チェックポイント阻害薬が、イピリムマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブである、実施形態６７、７０、７２、７３、および７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８７． １種または複数のＰＩ３Ｋの阻害薬が、ブパルリシブおよびアルペリシブから選択される、実施形態６７または７１に記載の方法。
実施形態８８． アルキル化薬が、テモゾロミド、ホテムスチン、ロムスチンおよびカルムスチンから選択される、実施形態６７または７４に記載の方法。
実施形態８９． ＥＧＦＲ阻害薬が、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、バンデタニブおよびブリガチニブから選択される、実施形態６７、７５、７６、７７、７８、８２および８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９０． １種または複数の細胞傷害性化学治療薬が、Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸ（フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン）、オキサリプラチン、ベバシズマブ、イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（オキサリプラチン、イリノテカンおよびフルオロウラシル）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、フルオロウラシルおよびイリノテカン）またはＣＡＰＥＯＸ（カペシタビンおよびオキサリプラチン）から選択される、実施形態６７、７７、８０、８１、８２および８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９１． 対象が、前記先行処置に対して耐性がある、実施形態６７～９０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９２． 対象が前記先行処置中に脳転移を発生させた、実施形態６２～９１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９３． 追加の抗がん治療を投与することをさらに含む、実施形態６２～９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９４． 追加の抗がん治療が、外科手術、放射線治療および抗がん薬の１つまたは複数から選択される、実施形態９３に記載の方法。
実施形態９５． 追加の抗がん治療が抗がん薬である、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９６． 追加の抗がん薬が、ＭＥＫ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害薬、Ａｘｌ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＯＳ１阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療、ならびに免疫標的薬から選択される、実施形態９５に記載の方法。
実施形態９７． 追加の抗がん薬がＭＥＫ阻害薬である、実施形態９６に記載の方法。
実施形態９８． ＭＥＫ阻害薬が、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ミルダメチニブ、２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド、３－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態９７に記載の方法。
実施形態９９． ＭＥＫ阻害薬がビニメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態９５に記載の方法。
実施形態１００． 追加の抗がん薬がＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態９９に記載の方法。
実施形態１０１． ＥＧＦＲ阻害薬がセツキシマブである、実施形態１００に記載の方法。
実施形態１０２． 対象が、別の抗がん治療で以前に処置された、ＢＲＡＦ関連神経膠腫を処置する方法であって、治療有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態１０３． 対象が、１種または複数の細胞傷害性化学治療薬で以前に処置された、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０４． １種または複数の細胞傷害性化学治療薬が、シスプラチン、ペメトレキセド、ビノレルビンおよびパクリタキセルから選択される、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０５． 対象がアルキル化薬で以前に処置された、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０６． 対象が、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬で以前に処置された、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０７． 対象が、アルキル化薬およびオルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０８． アルキル化薬が、テモゾロミド、ロムスチン、およびカルムスチンから選択される、実施形態１０５または１０７に記載の方法。
実施形態１０９． オルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬が、ラセミ体のエフロルニチン、Ｄ－エフロルニチンまたはＬ－エフロルニチンである、実施形態１０６または１０７に記載の方法。
実施形態１１０． 対象が、ＢＲＡＦ阻害薬で以前に処置された、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１１１． 対象が、ＢＲＡＦ阻害薬およびＭＥＫ阻害薬の組合せで以前に処置された、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１１２． ＢＲＡＦ阻害薬が、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態１１０または１１１に記載の方法。
実施形態１１３． ＭＥＫ阻害薬が、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態１１１に記載の方法。
実施形態１１４． 抗がん治療が外科手術を含んだ、実施形態１０２～１１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１５． 抗がん治療が放射線治療を含んだ、実施形態１０２～１１４のいずれか１つに記載の方法。
以下の実施例によって本発明を説明する。
生物学的実施例
（実施例Ａ１）
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ酵素アッセイ
Ｂ－Ｒａｆ用に、Ｂ－Ｒａｆに結合した蛍光タグ付き「トレーサー」の量を、同じくＢ－Ｒａｆに結合した抗タグＥｕ標識抗体からのＴＲ－ＦＲＥＴによってモニターする、競合置換アッセイを構築した。ＦＬＡＧタグ付き全長Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）について、アッセイ混合物は、２５ｍＭのＫ＋ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、１ｍＭのＤＴＴ、（化合物からの）２％のＤＭＳＯ、５０ｎＭのＴｒａｃｅｒ１７１０（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＲ９１７６Ａ）、０．５ｎＭのＥｕ抗ＦＬＡＧ（Ｍ２）－クリプテートＡｂ（Ｃｉｓｂｉｏ、６１ＦＧ２ＫＬＢ）、および５ｎＭのＮ末端ＦＬＡＧタグ付き全長Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）（Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＴＰ７０００３１）からなるものであった。化合物は、通常、最高用量を１０μＭとした３倍段階希釈プロトコールを使用して設けられる１１段階の投入範囲すべてについて、ＤＭＳＯに希釈した。アッセイは、処理されていない低体積の白色３８４ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ４５１２）において、最終体積を１２μＬとして実施した。低対照ウェルに、対照としての１μＭの強力なＢ－Ｒａｆ阻害薬を含めた。検定物を周囲温度（通常は２２℃）で６０分間インキュベートし、次いで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいて、標準のＴＲＦ設定（λＥｘ＝３２０ｎｍ、λＥｍ＝６１５および６６５ｎｍ）を使用して読み取った。比率のカウント（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）を、次の式を使用して対照に対するパーセント（ＰＯＣ）に変換した：
Figure 0007312335000072
 ［式中、
Figure 0007312335000073
 ］
次いで、４パラメーターロジスティックモデルを、各化合物についてのＰＯＣデータに適合させた。その適合からＩＣ５０を推定したが、ＩＣ５０は、最適な曲線が５０ＰＯＣを横切る化合物の濃度であると定義される。本明細書で開示する化合物をこのアッセイにおいて試験したときのＩＣ５０平均値を、表Ａに示す。
（実施例Ａ２）
Ａ３７５およびＨ１７５５細胞における細胞ホスホ－ＥＲＫ阻害アッセイ
Ａ３７５およびＨ１７５５細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した。Ａ３７５細胞は、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ成長培地中で維持した。Ｈ１７５５細胞は、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ成長培地中で維持した。
細胞を標準的なプロトコルに従って採取し、カウントし、平底９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃３５９９）に、Ａ３７５細胞では２．５×１０４細胞／ウェルで、かつＨ１７５５細胞では１．５×１０４細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳを含有する成長培地１００μＬ／ウェルで播種した。３７℃で、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした後に、細胞を２時間、３７℃、５％ＣＯ２で、９ポイントの１：３．３３倍系列希釈として調製された化合物で、６６ｐＭ～１０μＭの範囲の最終化合物濃度および０．２５％の一定のＤＭＳＯ濃度で処理した。対照ウェルは、０．２５％ＤＭＳＯのみ（非阻害対照）または１０μＭビニメチニブ（完全阻害対照）のいずれかを含有した。リン酸化ＥＲＫのレベルを、Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎプロトコルを使用して決定する：化合物インキュベーションの後に、成長培地を廃棄し、細胞を２０分間、室温で、ＰＢＳ中０．４％ホルムアルデヒドで固定した。細胞を１０分間、室温で、１００％メタノールで透過処理した。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳで洗浄し、１時間、室温で、ＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃａｔ＃９２７－４００００）でブロッキングした。次いで、プレートを２時間、室温で、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液中の抗ホスホ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ；Ｃａｔ＃９１０１）の１：４００希釈液および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｃａｔ＃ ＭＡＢ３７４）の１：１０００希釈液５０μＬと共にインキュベートした。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳで洗浄し、次いで、室温で１時間、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液中の抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６８０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｃａｔ＃Ａ２１１０９）の１：１０００希釈液および抗マウスＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ（ＬＩ－ＣＯＲ；Ｃａｔ＃９２６－３２２１０）の１：１０００希釈液５０μＬと共にインキュベートした。プレートをＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ赤外スキャナでの読取りにより分析した。各ウェルについて、ホスホ－ＥＲＫシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化し、次の式を使用してＰＯＣに変換した：
Figure 0007312335000074
 ［式中、
Figure 0007312335000075
 ］
次いで、ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメーターフィットを使用して計算し、表Ａ１に示す。
Figure 0007312335000076
Figure 0007312335000077
Figure 0007312335000078
Figure 0007312335000079
Figure 0007312335000080
（実施例Ａ３）
細胞ホスホ－ＥＲＫ阻害アッセイ
実施例１３、実施例１４および実施例１２６の化合物をホスホ－ＥＲＫアッセイで、２つの変異体ＢＲＡＦクラスＩＩＩ細胞系：ＮＣＩ－Ｈ１６６６（ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ）およびＷＭ３６２９細胞（ＢＲＡＦＤ５９４Ｇ／ＮＲＡＳＧ１２Ｄ）において評価した。ＮＣＩ－Ｈ１６６６細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手し、ＷＭ３６２９細胞はＲｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｉｍｅｒｉｃｋ、ＰＡ）から入手した。細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ成長培地中で維持した。
細胞を標準的なプロトコルに従って採取し、カウントし、平底９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃３５９９）に、２．５×１０４細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳを含有する成長培地１００μＬ／ウェルで播種した。３７℃で、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした後に、細胞を１時間、３７℃、５％ＣＯ２で、９ポイントの１：３．３３倍系列希釈として調製された阻害剤で、６６ｐＭ～１０μＭの範囲の最終化合物濃度および０．２５％の一定のＤＭＳＯ濃度で処理した。対照ウェルは、０．２５％ＤＭＳＯのみ（非阻害対照）または１０μＭビニメチニブ（完全阻害対照）のいずれかを含有した。リン酸化ＥＲＫのレベルを、Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎプロトコルを使用して決定した：化合物インキュベーションの後に、成長培地を廃棄し、細胞を２０分間、室温で、ＰＢＳ中０．４％ホルムアルデヒドで固定した。細胞を１０分間、室温で、１００％メタノールで透過処理した。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳで洗浄し、１時間、室温で、ＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃａｔ＃ ９２７－４００００）でブロッキングした。次いで、プレートを２時間、室温で、５０μＬの、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液中の抗ホスホ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ；Ｃａｔ＃９１０１）の１：４００希釈液および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｃａｔ＃ＭＡＢ３７４）の１：１０００希釈液と共にインキュベートした。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳで洗浄し、次いで、室温で１時間、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＬＩ－ＣＯＲブロッキング緩衝液中の抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６８０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｃａｔ＃ Ａ２１１０９）の１：１０００希釈液および抗マウスＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ（ＬＩ－ＣＯＲ；Ｃａｔ＃ ９２６－３２２１０）の１：１０００希釈液５０μＬと共にインキュベートした。プレートをＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ赤外スキャナでの読取りにより分析した。各ウェルについて、ホスホ－ＥＲＫシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化し、次の式を使用してＰＯＣに変換した：
Figure 0007312335000081
 ［式中、
Figure 0007312335000082
 ]
次いで、ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメーターフィットを使用して計算し、表Ａ２に示す。
（実施例Ａ４）
増殖アッセイ
実施例１３、実施例１４および実施例１２６の化合物を増殖アッセイで、２つの変異体ＢＲＡＦクラスＩＩＩ細胞系：ＮＣＩ－Ｈ１６６６（ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ）およびＷＭ３６２９細胞（ＢＲＡＦＤ５９４Ｇ／ＮＲＡＳＧ１２Ｄ）において評価した。ＮＣＩ－Ｈ１６６６細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手し、ＷＭ３６２９細胞はＲｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｉｍｅｒｉｃｋ、ＰＡ）から入手した。細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ成長培地中で維持した。
細胞を標準的なプロトコルに従って採取し、カウントし、平底９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９９）に、２０００～５０００細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳを含有する成長培地１００μＬ／ウェルで播種した。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２で終夜インキュベートし、次いで、９ポイントの１：３．３３倍系列希釈として調製された阻害薬で、６６ｐＭ～１０μＭの範囲の最終化合物濃度および０．２５％の一定のＤＭＳＯ濃度で処理した。対照ウェルは、０．２５％ＤＭＳＯのみ：を含有した。３７℃、５％ＣＯ２での３～５日間のインキュベーションの後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）１００μＬを各ウェルに添加し、１５分間、室温でインキュベートすることにより、細胞生存率を決定した。化合物処理の時点で、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイをＤＭＳＯ対照ウェルで実行することにより、「０日目」対照を決定した（「０日目」対照＝０ＰＯＣ）。ルミネセンスをＣｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で測定し、値を、次の式を使用してＰＯＣに変換した：
Figure 0007312335000083
 ［式中、
Figure 0007312335000084
 ］
ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメーターフィットを使用して計算し、表Ａ２に示す。
Figure 0007312335000085
（実施例Ｂ）
ＭＤＲ １ＬＬＣ－ＰＫ１およびＢＣＲＰ ＭＤＣＫＩＩ透過性アッセイ
ＬＬＣ－ＰＫ１およびＭＤＲ１形質移入ＬＬＣ－ＰＫ１の両方の細胞を、継代時限を７日に延ばすために、継代培地がウシ胎児血清を２％しか含有しなかったことを除き、製造者の推奨に従って培養および播種した。
ＢＣＲＰ形質移入ＭＤＣＫＩＩ細胞を、製造者の推奨に従って培養および播種した。試験化合物の流出値へのＢＣＲＰの寄与を見極めるために、ＢＣＲＰ特異的阻害薬であるＫＯ１４３を０．３μＭの濃度で用いるおよび用いないアッセイ条件を含めた。
陽性と陰性両方の対照を使用して、アッセイにおけるＰ－ｇｐまたはＢＣＲＰ流出の相関関係を評価した。アッセイ対照および試験物用のＤＭＳＯ保存溶液を調製して、最終試験濃度を、それぞれ、１０μＭおよび１μＭとした。検定物中の最終有機物濃度は、１％であった。ＬＬＣ－ＰＫ１またはＭＤＣＫＩＩ細胞単層完全性をモニターするために、すべての投入溶液が、１０μＭのルシファーイエローを含有した。
先端から基底への定量（ＡからＢ）については、個々のｔｒａｎｓｗｅｌｌの先端側に、７５μＬの輸送緩衝液中試験物を加え、各ウェルに、化合物またはルシファーイエローなしの２５０μＬの基底培地を加えた。基底から先端への定量（ＢからＡ）については、各ウェルに、２５０μＬの輸送緩衝液中試験物を加え、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌに、化合物またはルシファーイエローなしの７５μＬの輸送緩衝液を加えた。試験はすべて、三通りに実施し、各化合物を、先端から基底および基底から先端の両方の輸送について試験した。プレートを、５０ｒｐｍとしたＬａｂ－Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｉｔｅｒオービタルシェーカー（ＶＷＲ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）上にて、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。すべての培養プレートをインキュベーターから移し、各ウェルの先端および基底部分から５０μＬの培地を除去し、２：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル（アセトニトリル）：Ｈ２Ｏ中１μＭのラベタロール１５０μＬに加えた。
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーヴェール）Ｇｅｍｉｎｉ蛍光光度計を使用してプレートを読み取って、４２５／５３５ｎｍの励起／発光波長でルシファーイエロー濃度を評価した。そうした値は、ＭＤＲ１形質移入ＬＬＣ－ＰＫ１またはＢＣＲＰ形質移入ＭＤＣＫＩＩ細胞単層を介した先端から基底への流動については２％未満、基底から先端への流動については５％未満であると判明したとき、受け入れられた。プレートを密封し、各ウェルの中身をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。化合物濃度は、化合物のピーク面積の内部標準（ラベタロール）に対する比率を、投入溶液と比較することから求めた。
ＬＣ－ＭＳ分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＳ－ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ノースカロライナ州Ｃａｒｒｂｏｒｏ）、ＨＰ１２００ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州パロアルト）、およびＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ４０００Ｑ Ｔｒａｐシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）で構成された。分析物および内標準のクロマトグラフィー分離は、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ（登録商標）、５０×３００ｍｍ、粒径２．６μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カリフォルニア州トーランス）を、移動相Ａ（１％のイソプロピルアルコールおよび０．１％のギ酸を含有する水）とＢ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を使用する勾配条件と組み合わせて使用して、室温において実現された。単一注入についての合計実施時間は、再平衡化を含めて、１．２分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーポジティブモードを使用して実施した。各化合物に特有の遷移（各試験物については、前駆体イオンおよび選択された生成物イオンのプロトン化、内標準であるラベタロールについては、ｍ／ｚ３２９からｍ／ｚ１６２）の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって、分析物反応を測定した。
透過係数（Ｐａｐｐ）は、次式：
Ｐａｐｐ＝［（（Ｃｄ＊Ｖ＊（１×１０６））／（ｔ＊０．１２ｃｍ２＊Ｃ）］
から算出される。ここで、Ｃｄ、Ｖ、ｔ、およびＣ０は、それぞれ、検出された濃度（μＭ）、投入側の体積（ｍＬ）、インキュベート時間（ｓ）、および初期投入濃度（μＭ）である。Ｐａｐｐの算出を各実験について行い、次いで平均した。式Ｉの化合物についての透過係数を表Ｂ１に示す。本アッセイでは、透過性が８×１０－６ｃｍ／秒より高い場合、化合物が高い透過性を有すると定め、透過性が２×１０－６ｃｍ／秒～８×１０－６ｃｍ／秒である場合、化合物が中程度の透過性を有すると定め、透過性が２×１０－６ｃｍ／秒未満である場合、化合物が低い透過性を有すると定めている。
Figure 0007312335000086
Figure 0007312335000087
Figure 0007312335000088
Figure 0007312335000089
Figure 0007312335000090
流出比を、平均の先端から基底（Ａ－Ｂ）Ｐａｐｐデータと基底から先端（Ｂ－Ａ）Ｐａｐｐデータから、次の式：
流出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）
を使用して計算する。
このアッセイで試験した場合の本明細書に開示の化合物での流出比を表Ｂ２に示す。
Figure 0007312335000091
Figure 0007312335000092
Figure 0007312335000093
Figure 0007312335000094
Figure 0007312335000095
（実施例Ｃ）
ＰＫ（遊離脳対遊離血漿比）（マウス）
それぞれの化合物がマウスにおけるＢＢＢに侵入しうるかを、雄ＣＤ－１マウスにおいて、非結合脳対非結合血漿（遊離脳対遊離血漿とも呼ばれる）濃度比を評価することにより明らかにした。
経口マウスＰＫ投与からの脳化合物レベルを、典型的なサンプル採取時間を１０ｍｇ／ｋｇでの経口ガバージュ投与から２、４、８、１２、および２４時間後として生成した。脳サンプルは、分析前には－２０±５℃で保管した。アセトニトリルでタンパク質を沈殿させた後、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって、マウス脳ホモジネート中の試験化合物の濃度を求めた。０．５～１０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲にかけての１２点の検量線を二通りに準備した。４００μｇ／ｍＬの試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を、１００％のＤＭＳＯに（３倍）段階希釈し、次いで、各標準溶液２．５μＬを、未処置雄ＣＤ－１マウス脳ホモジネート１００μＬに加えた。標準曲線における抜き取りを模倣するために、すべての試験サンプルに２．５μＬのＤＭＳＯを加えた。検量線作成と試験の両方の脳ホモジネートサンプルに、ＩＳ（１μｇ／ｍＬの構造類似体）１０μＬをスパイク添加した。脳ホモジネートは、ＭＰ Ｆａｓｔ Ｐｒｅｐ－２４（登録商標）を使用し、ビードビーター管を用いて６ｍ／ｓで１分間均質化した後の各脳サンプルに、４：１の水：ＭｅＯＨ ０．７５ｍＬを加えることにより生成した。３００μＬのアセトニトリルを加えることにより、１００μＬの脳ホモジネートからタンパク質を沈殿させた。サンプルを５分間ボルテックス混合し、ＡｌｌｅｇｒａＸ－１２Ｒ遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州フラートン；ＳＸ４７５０Ａローター）において、４℃にて、およそ１，５００×ｇで１５分間スピンにかけた。各上清の一定分量１００μＬを、５５０μＬのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｐｉｐｅｔｔｏｒ（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ、カリフォルニア州モンロヴィア）で９６ウェルプレートに移し、ＨＰＬＣグレード水で１：１希釈した。そうして出来上がるプレートをアルミニウムで密閉し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に備えた。
脳において測定された化合物の濃度を、血漿において測定された化合物の濃度で割ったものを使用して、脳対血漿比を算出した。脳対血漿比は、常に、単一の動物および時点から生成した。遊離脳対遊離血漿比は、次式：（Ｂ／Ｐ）＊（Ｂｆｕ／Ｐｆｕ）を使用して、脳対血漿比に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ脳ホモジネート遊離画分をｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿遊離画分で割ったものを掛けることにより算出した。表Ｃは、本明細書に開示の化合物の遊離脳－対－遊離血漿比を示している。
Figure 0007312335000096
合成実施例
合成中間体の調製
中間体Ｐ１
Figure 0007312335000097
 ６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
還流冷却器を備えた５００ｍＬのフラスコにおいて、６－アミノ－３－ブロモ－２－メチル安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（５．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１７２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、６０分間激しく撹拌した。得られる固体を濾過によって単離し、濾過ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６．９ｇ、６６％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 239.0, 241.0 (M+H).
中間体Ｐ２
Figure 0007312335000098
 ６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－５－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１）（１１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１３．１ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物全部を９００ｍＬの水中に直接注ぎ、得られるスラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。濾過によって固体を収集し、高真空下で終夜乾燥させて、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（（１０．１ｇ、８７％）を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 253.0, 255.0 (M+H).
中間体Ｐ３
Figure 0007312335000099
 ６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．２０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ２）（２．０２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６９３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．８０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５３．２ｍＬ）溶液を、耐圧チューブに入れ、アルゴンで１０分間スパージングした。反応容器を密封し、６０時間９０℃に加熱した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３６５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．６９３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再びアルゴンで１０分間スパージングし、密封し、もう１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮し、５～９５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．４ｇ、９７％）を得た。MS (apci, m/z) = 310.2 (M+H).
ステップ２：６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。５０ｍＬのＤＣＭおよび２５ｍＬのＴＦＡ中において、６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を１００ｍＬのＤＣＭ、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、４ｇのＫ２ＣＯ３と共に３０分間激しく撹拌した。濾過によってＫ２ＣＯ３を除去し、濾液を濃縮し、残渣を、１～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．４５ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.2
(br-s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 190.1 (M+H).
中間体Ｐ４
Figure 0007312335000100
 ６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（４．５１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸ホルムアミジン（６．０２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を追加の酢酸ホルムアミジン（３．０１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４．２８ｇ、９１％）を得た。MS (apci, m/z) = 243.0, 245.0 (M+H).
ステップ２：６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４．２８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、次いで、ヨードメタン（１．３２ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で、続いて、炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）で、続いて、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３．３３ｇ、７４％）を得た。MS (apci, m/z) = 257.0, 259.0 (M+H).
ステップ３：６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３．１８ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．５９４１０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．７９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２．０９ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴンで数分間スパージングし、アルゴンバルーン下で１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有する水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３（１×）とに分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．５７ｇ、６５．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.51 (br-s, 2H), 3.40 (s, 3H); MS
(apci, m/z) = 194.1 (M+H).
中間体Ｐ５
Figure 0007312335000101
 ６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．４０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間、５０℃に加熱した。反応混合物を追加のＮ－クロロスクシンイミド（１．１４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１．０Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせたＤＣＭ、合わせた有機層を１．０Ｍ ＨＣｌ（２×）で洗浄し、水層を固体ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ約７～８に中和し、次いで、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。合わせたＤＣＭ：ＩＰＡ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．４７ｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, 2H), 7.29-7.26 (d, 2H), 5.81 (br-s,
2H), 3.40 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 210.1, 212.1 (M+H).
中間体Ｐ６
Figure 0007312335000102
 ６－アミノ－５－ブロモ－３－メチル－４ａ，８ａ－ジヒドロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．１１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０分間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液、１００ｍＬ、１×）で、続いて、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１００ｍＬ、１×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水／アセトニトリルを溶離液とするＣ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－５－ブロモ－３－メチル－４ａ，８ａ－ジヒドロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０１ｇ、３５％）を得た。MS (apci, m/z) = 254.0, 256.0 (M+H).
中間体Ｐ７
Figure 0007312335000103
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート
ステップ１：メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロベンゾエートの調製。メチル３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（５．０６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応混合物を、トリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３０４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．６ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）で順次処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン／アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（７．５５ｇ、１００％）を得、これを、モノ／ビス－Ｂｏｃ生成物の混合物として次のステップで直ちに使用した。
ステップ２：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸の調製。メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロベンゾエート（７．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３７．３ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を追加の水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏの合わせた有機層を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約４に酸性化し、次いで、４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（５．５３ｇ、７７％）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（５．５３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．９８ｍＬ、５７．２７ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（６．１７ｍＬ、２８．６３ｍｍｏｌ）で順次処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、追加の水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン、次いで再びヘキサン／ＭＴＢＥを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（１．０５ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69-6.66
(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
中間体Ｐ８
Figure 0007312335000104
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（５６．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．１ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．０５ｍｇ、０．００９９）をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン（０．９８８ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間スパージングした後、バイアルを密封し、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメートをオフホワイト色の固体（８１ｍｇ、９５％）として得た。MS (apci, m/z) = 333.1 (M-Boc).
ステップ２：６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．７ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび１％のＮＨ４ＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを淡黄色の固体（３７ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H),
6.86 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
333.1 (M+H).
中間体Ｐ９
Figure 0007312335000105
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート
ステップ１：２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリンの調製。３つの付加漏斗、内部温度プローブ、および磁気撹拌棒を備えた５Ｌの四口フラスコ内で、２－クロロ－４－フルオロアニリン（８２．０３ｍＬ、６８７．０ｍｍｏｌ）をＮ２の逆流下で、ＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、－７８℃に冷却した。反応混合物をブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９９．５ｍＬ、７４８．８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、添加の完了後に、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１５５．３ｇ、７２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）で滴下処理し、添加の完了後に、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を追加のブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９９．５ｍＬ、７４８．８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、次いで、添加の完了後に氷浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に再冷却し、追加のブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９９．５ｍＬ、７４８．８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、添加の完了後に、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をヨウ素（２４９．３ｇ、９８２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）で滴下処理し、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水１０００ｍＬで、続いて、塩酸（４．０Ｍ水溶液）（６０１．１ｍＬ、２４０４．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、固体ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ約８に中和し、次いで、チオ硫酸ナトリウム（３．０Ｍ水溶液）（８０１．５ｍＬ、２４０４．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を抽出漏斗に移し、フラスコをＭＴＢＥおよび水ですすぎ、次いで、層を分離した。有機層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１８６．４９ｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.97-6.93 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.41 (br-s, 2H).
ステップ２：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。３Ｌの１口フラスコ内で、２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードアニリン（１８６．４９ｇ、６８６．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０Ｌ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８．３９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１４．８７ｇ、１４４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、周囲温度で１時間、空気に開放して、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを用いて撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、ヘキサン（１Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、追加の１：１のＤＣＭ：ヘキサン（２．５Ｌ）を溶離液として小さなシリカプラグに通した。濾液を濃縮乾固し、得られた固体をヘプタン（５００ｍＬ）に懸濁し、８０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷浴内で０℃に冷却し、濾過し、追加の冷却した（０℃）ヘプタン（５００ｍＬ）ですすぎ、明るい淡褐色の固体を収集して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１４５．５ｇ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 1.33 (s, 18H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（３３１．７ｇ、７０３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．８Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１０６．９ｇ、７７３．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１時間、６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水６．０Ｌに注ぎ、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、追加の水（１０００ｍＬ）ですすぎ、明るい淡褐色の固体を収集して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（２５８．０ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
中間体Ｐ１０
Figure 0007312335000106
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート
ステップ１：２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリンの調製。２－クロロ－４，５－ジフルオロアニリン（２６．０ｇ、１５８．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２の逆流下でＴＨＦ（１．０Ｌ）に溶解し、－７８℃に冷却した。反応混合物をブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６６．７６８ｍＬ、１６６．９２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、添加の完了後に、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（３５．９３２ｇ、１６６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）で滴下処理し、添加の完了後に、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を追加のブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６６．７６８ｍＬ、１６６．９２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。氷浴を添加の完了後に取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を－７８℃に再冷却し、追加のブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６６．７６８ｍＬ、１６６．９２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、添加の完了後に、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をヨウ素（６０．５２２ｇ、２３８．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）で滴下処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍＬで、続いて、塩酸（４．０Ｍ水溶液）（１３９．１０ｍＬ、５５６．４０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、固体ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ約８に中和し、次いで、チオ硫酸ナトリウム（３．０Ｍ水溶液）（１８５．４７ｍＬ、５５６．４０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリン（４６．０ｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.82-6.77 (m, 1H), 5.68 (br-s, 2H).
ステップ２：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードアニリン（４６．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．９４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７２．８ｇ、３３４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ヘキサン（５００ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌した。混合物を、追加の１：１のＤＣＭ：ヘキサン（１．５Ｌ）を溶離液としてシリカゲルのプラグに通した。濾液を濃縮乾固して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（７７．８ｇ、収率１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95-7.90 (m, 1H), 1.33 (s, 18H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（７７．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２４．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１．５時間、６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２Ｌ）に注ぎ、１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、追加の水ですすぎ、得られた茶色の固体を収集した。固体を高真空で１６時間乾燥させ、次いで、ヘプタン（２５０ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を追加のヘプタンですすいで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（３４．９ｇ、５６．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (br-s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
中間体Ｐ１１
Figure 0007312335000107
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメート
ステップＡ：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートの調製。ＴＨＦ（８８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロアニリン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメートを得、これをそのまま、次のステップで使用した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメートの調製。メタノール（６７ｍＬ）中のビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（５．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間、６５℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体を水で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、濾過し、水ですすぎ、終夜乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメート（４．１５ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.4 (br-s, 1H), 7.82 (m, 1H), 1.46, (s, 9H).
中間体Ｐ１２
Figure 0007312335000108
 ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）カルバメート
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロアニリン（２．４３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．９６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）カルバメート（２．９２ｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (br-s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 1.47 (s,
9H).
中間体Ｐ１３
Figure 0007312335000109
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ４；１．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（７８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（中間体Ｐ９；３．０２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．０６ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、２４時間、アルゴンバルーン下で１１０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）との間で分配し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２６ｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, 1H), 7.05-7.00 (t, 1H),
6.94-6.89 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.28 (br-s, 2H), 3.43 (s, 3H). MS (apci,
m/z) = 337.1, 339.1 (M+H).
中間体Ｐ１４
Figure 0007312335000110
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．３５ｇ、１１．２１０１ｍｍｏｌ）をトルエン（１１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（４．３７ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．９７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．３０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーン下で６０時間、１１０℃で加熱撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製した。単離生成物を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）との間で分配し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．６７ｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.08-7.03 (t, 1H),
6.76-6.72 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 353.0, 355.0
(M+H).
中間体Ｐ１５
Figure 0007312335000111
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（３２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１．２３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、加熱し、１１０℃で、アルゴンバルーン下で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。単離生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２ｇ、９６％）を得た。MS (apci, m/z) = 397.0, 399.0 (M+H).
中間体Ｐ１６
Figure 0007312335000112
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（４８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１．９５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、１１０℃で、アルゴンバルーン下で、１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。単離生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（３５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ有機残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５５～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３９０ｍｇ、２２％）を得た。MS (apci, m/z) = 371.0, 373.1 (M+H).
中間体Ｐ１７
Figure 0007312335000113
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（４．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、１１０℃で、アルゴンバルーン下で７２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２２ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３５００ｍＬで処理し、３０分間、周囲温度で撹拌した。混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２ｇ、３２％）を淡褐色の固体として得た。MS (apci, m/z) =351.0, 353.0 (M+H).
中間体Ｐ１８
Figure 0007312335000114
 ６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１１７０ｍｇ、６．０５６４８ｍｍｏｌ）をトルエン（６１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（２４７７．３７ｍｇ、６．３５９３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５４．６１３ｍｇ、０．６０５６４８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８７６．１１９ｍｇ、１．５１４１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３９４６．６３ｍｇ、１２．１１３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、１６時間、アルゴンバルーン下で１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製し、次いで、得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２１ｇ、５６％）を得た。MS (apci, m/z) = 355.0, 357.0 (M+H).
中間体Ｐ１９
Figure 0007312335000115
 ６－（（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメートの調製。トルエン（９．５ｍＬ）中の６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメート（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．７ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８２．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７７７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間スパージングし、次いで、窒素下で１６時間、１１０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメート（８７ｍｇ、２０．０％）を得た。MS (apci, m/z) = 455.1 (M+H).
ステップＢ：６－（（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ジクロロメタン（９６０μＬ）およびＴＦＡ（９６０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）カルバメート（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－（（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（６５ｍｇ、９６％）を得た。MS (apci, m/z) = 355.1 (M+H).
中間体Ｐ２０
Figure 0007312335000116
 ６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）カルバメートの調製。トルエン（１５．５ｍＬ）中の６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）カルバメート（５２９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．１ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２６５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間スパージングし、次いで、窒素下で１６時間、１１０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１８９ｍｇ、２７．９％）を得た。MS (apci, m/z) = 437.1 (M+H).
ステップＢ：６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ジクロロメタン（１０８２μＬ）およびＴＦＡ（１０８２μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１８９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、４８．０％）を得た。MS (apci, m/z) = 337.1 (M+H).
中間体Ｐ２１
Figure 0007312335000117
 ６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）カルバメートの調製。トルエン（２３．５ｍＬ）中の６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８２０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）カルバメート（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９１２ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間スパージングし、次いで、窒素下で１６時間、１１０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）カルバメート（５２５ｍｇ、４９．３％）を得た。MS (apci, m/z) = 453.1 (M+H).
ステップＢ：６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ジクロロメタン（２８９５μＬ）およびＴＦＡ（２８９５μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）カルバメート（５２５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２６０ｍｇ、６３．６％）を得た。MS (apci, m/z) = 353.1 (M+H).
中間体Ｐ２２
Figure 0007312335000118
 ６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）カルバメート（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４１．９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８２．２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．７２１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーン下で２４時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３５００ｍＬで処理し、３０分間、周囲温度で撹拌した。混合物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで抽出し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。MS (apci, m/z) =333.1, 335.1 (M+H).
中間体Ｐ２３
Figure 0007312335000119
 ２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリン
ステップ１：２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドの調製。Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（１．７７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素を還流させながら－４２℃に冷却し、次いで、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、－４２℃で３０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬで処理し、次いで、－４２℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、－４２℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度において、ヘキサクロロエタン（６．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５０ｍＬに、カニューレで速やかに移し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を４．０Ｍ ＨＣｌで処理し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）、１．０Ｍ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含有する水／アセトニトリル）によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）とに分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H),
7.52-7.48 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
ステップ２：２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸の調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５７ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍのリン酸水素ナトリウム水溶液（８．５１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物を３５％ｗｔの過酸化水素水溶液（０．７３２ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）で処理した後、１．０Ｍの亜塩素酸ナトリウム水溶液（８．５１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を３．０Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、１．０Ｍ ＮａＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。４．０Ｍ ＨＣｌを使用して水層をｐＨ約２に酸性化し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（１．１６ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br-s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H),
7.40-7.36 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).
ステップ３：２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリンの調製。２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（１．１６ｇ、５．６７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．３７ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）に続いてジフェニルホスホリルアジド（１．８３ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で処理し、１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリン（６４０．９ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98-6.94 (t, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.24 (br-s, 2H), 3.82 (s,
3H).
中間体Ｐ２４
Figure 0007312335000120
 ３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール
２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシアニリン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（４．５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で失活させ、次いで、冷水（７５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノールをオフホワイト色の固体（２２０ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br-s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.22-60.18
(m, 1H), 5.03 (br-s, 2H). MS (m/z) = 159.8 (M-H).
中間体Ｐ２５
Figure 0007312335000121
 ３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ安息香酸
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル安息香酸（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、濃ＨＮＯ３（３．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体を濾取し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ安息香酸をオフホワイト色の固体（３．０ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) = 197.6
(M-H).
中間体Ｐ２６
Figure 0007312335000122
 ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート
３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ安息香酸（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）がｔｅｒｔ－ＢｕＯＨとＤＣＭの混合物（１：１、５ｍＬ）に溶解している撹拌された溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３８ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）に続いてＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を水（１５０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５～２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエートを無色の液体（６００ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.07 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.30 (s,
3H), 1.60 (s, 9H).
中間体Ｐ２７
Figure 0007312335000123
 ６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：メチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。メチル３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（４．１７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を硫酸（２４．１ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。これに、硝酸（１．３６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を氷水５００ｍＬに注ぎ、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５→９５％水－ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（３．８０ｇ、７２％）を得た。
ステップ２：メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（６８６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール（５７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１１２ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（９５０ｍｇ、８３％）を得た。
ステップ３：メチル３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエートの調製。ジオキサン（１７．８ｍＬ）中のメチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（６８３．４ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８０５．６μＬ、５．７８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３．５４ｍｇ、０．１９２７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２６１ｍｇ、５．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間、１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→５０％ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（９７０ｍｇ、９１％）を得た。
ステップ４：メチル６－アミノ－３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエートの調製。１：１のＴＨＦ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中のメチル３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチル－６－ニトロベンゾエート（３１９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３２１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡおよび水で希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－アミノ－３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（２６０ｍｇ）を得た。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。MS (m/z) = 525.2 (M+H).
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチ（ｍｅｔｈｙ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの調製。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のメチル６－アミノ－３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－メチルベンゾエート（２６０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（６１．９ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、７０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中２５～１００％ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（０．２４４ｇ、９５％）を得た。MS (m/z) = 520.1 (M+H).
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（０．２４４ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０９７３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＭｅＩ（０．０４３９ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートを得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。MS (m/z) = 534.2 (M+H).
ステップ７：６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（０．２５１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．１４４ｇ、９２％）を得た。MS (m/z) = 334.1 (M+H).
中間体Ｐ２８
Figure 0007312335000124
 ６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン
ステップ１：メチル２－クロロ－３－フルオロベンゾエートの調製。メタノール（６０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ安息香酸（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間、６０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－クロロ－３－フルオロベンゾエートを黄色の液体（２．９ｇ）として得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.62 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
ステップ２：メチル２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロベンゾエートの調製。濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中のメチル２－クロロ－３－フルオロベンゾエート（０．５３１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＮＯ３（０．２３３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、７０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を氷浴から取り出し、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３は、溶液をｐＨ２に調整するためであった。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、黄色の油状物を得、それを逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～５０％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロベンゾエート（４１１ｍｇ、５９．４％）を透明な黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (8.41-8.36, m, 1H), (7.91-7.84, m, 1H), (3.96, s, 3H).
ステップ３：メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロ－６－ニトロベンゾエートの調製。ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中のメチル２－クロロ－３－フルオロ－６－ニトロベンゾエート（８５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール（６４．７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロ－６－ニトロベンゾエート（１００ｍｇ、７３．３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), ), 4.09 (bs, 2H),
4.07 (s, 3 H).
ステップ４：メチル３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロ－６－ニトロベンゾエートの調製。１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）中のメチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロ－６－ニトロベンゾエート（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３．２６ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間、１００℃で加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロ－６－ニトロベンゾエート（１２８ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.07 (s, 3H),
1.43 (s, 18H).
ステップ５：メチル６－アミノ－３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロベンゾエートの調製。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロ－６－ニトロベンゾエート（１０５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間、６５℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、次いで、濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル６－アミノ－３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロベンゾエートを黄色の油状物（９９ｍｇ）として得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。エタノール（１ｍＬ）中のメチル６－アミノ－３－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－クロロベンゾエート（９９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ホルムアミジン（２０．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器内で２時間、１００℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの混合物を得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。MS (apci, m/z) = 540.1 (M+H)
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（９９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの分子質量を使用して計算）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３８．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１２．５μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得、それを逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（４０ｍｇ）を含有する生成混合物４０ｍｇを透明な油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS (apci, m/z) = 554.1 (M+H).
ステップ８：６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（４０ｍｇ）の混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、白色の固体を得、それを逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２９．２ｍｇ、ステップ５から３７％）を淡褐色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 354.0 (M+H)
中間体Ｐ２９
Figure 0007312335000125
 ６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：メチル２，３－ジフルオロベンゾエートの調製。２，３－ジフルオロ安息香酸（９１３．１ｍｇ、５．７７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５８ｍＬ）に溶解し、次いで、硫酸（１４０．２μＬ、１．４４４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６時間、７０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２，３－ジフルオロベンゾエート（７１４．４ｍｇ、７１．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74-7.65 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).
ステップ２：メチル２，３－ジフルオロ－６－ニトロベンゾエートの調製。硫酸（４０３０μＬ、４１．５０ｍｍｏｌ）中のメチル２，３－ジフルオロベンゾエート（７１４．４ｍｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、硝酸（２９７．８μＬ、４．５６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌し、次いで、固体Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ約８に中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を水（１×），ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）によって精製して、メチル２，３－ジフルオロ－６－ニトロベンゾエートおよびメチル２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートの１：１混合物（６６５．６ｍｇ、７４％）を得、それをそのまま、精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３：メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－ニトロベンゾエートの調製。メチル２，３－ジフルオロ－６－ニトロベンゾエートおよびメチル２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートの混合物（６６５．６ｍｇ、３．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解し、３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール（５４４．８ｍｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（６３５．５ｍｇ、４．５９８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－ニトロベンゾエートおよびメチル ２－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３－フルオロ－５－ニトロベンゾエートの１：１混合物（８６０．９ｍｇ、７８％）を得、それをそのまま精製せずに、次のステップで使用した。
ステップ４：メチル３－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－ニトロベンゾエートの調製。メチル３－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－ニトロベンゾエートおよびメチル２－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３－フルオロ－５－ニトロベンゾエート（８６０．９ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）の１：１混合物をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２９．３２ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）で、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１００ｍｇ、５．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－ニトロベンゾエート（４７６．９ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16-8.13 (dd, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.03-6.99 (t, 1H), 3.94 (s,
3H), 1.33 (s, 18H).
ステップ５：メチル６－アミノ－３－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾエートの調製。メチル３－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－ニトロベンゾエート（４６１．７ｍｇ、０．８２６１ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ：飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６．５ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解し、次いで、鉄（９２２．６ｍｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１６時間、６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６－アミノ－３－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾエートおよびメチル６－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾエートの混合物（３９５．１ｍｇ、９０％）を得た。
ステップ６：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの調製。メチル６－アミノ－３－（３－（（ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾエートおよびメチル６－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾエートの混合物（３９５．１ｍｇ、０．７４７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ホルムアミジン（３８８．８ｍｇ、３．７３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８時間、マイクロ波内で１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの混合物（３４２．４ｍｇ、８８％）を得た。
ステップ７：６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの混合物（３４２．４ｍｇ、０．６５３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１７．４ｍｇ、０．８４９６ｍｍｏｌ）で、続いて、ヨードメタン（４４．７５μＬ、０．７１８９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。次いで、合わせた所望の画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０６．１ｍｇ、９３％）を得た。MS (apci, m/z) = 338.1, 340.1 (M+H).
中間体Ｐ３０
Figure 0007312335000126
 ６－（（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）ジカルバメートの調製。３－ブロモ－２，４－ジフルオロアニリン（３７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で、ＴＨＦ（９．０１４ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８２６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４．１ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）と共に４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をそのまま、精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバメートの調製。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）ジカルバメート（７３５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１３μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間、６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗材料を順相クロマトグラフィー（０～２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバメートを白色の固体（４４７ｍｇ、２ステップで８１％）として得た。
ステップ３：６－（（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバメート（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をトルエン（２．６ｍＬ）に溶解し、次いで、２４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、次いで、１：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ）中で再構成した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０～３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られた生成物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して、６－（（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３２ｍｇ、３８％）を得た。MS (apci, m/z) = 317.1 (M+H).
中間体Ｐ３１
Figure 0007312335000127
 ６－アミノ－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ステップ１：６－クロロ－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中の６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、６－クロロ－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６７ｍｇ、収率６２％）を得た。MS (apci, m/z) = 196.1 (M+H).
ステップ２：６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。ＤＭＳＯ（４２６μＬ）中の６－クロロ－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間、９０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、不純な６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、収率６６％）を得た。MS (apci, m/z) = 297.1 (M+H).
ステップ３：６－アミノ－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。不純な６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４２２μＬ）およびジクロロメタン（４２２μＬ）中で３時間、周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ（４２２μＬ）に溶解し、次いで、密封されたバイアル内で３日間、６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、メタノール１ｍＬおよびＤＣＭ１ｍＬに溶解し、次いで、炭酸水素塩塩基樹脂に通した。次いで、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、６－アミノ－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７．０ｍｇ、収率４７％）を得た。MS (apci, m/z) = 177.1 (M+H).
中間体Ｐ３２
Figure 0007312335000128
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解し、次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２時間、４５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（２ｇ、８３％）を白色の固体として得た。NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.28 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.41 (d, 1H),
6.86-6.78 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.36 (s, 18H); MS (apci, m/z)
=534.2, 536.2 (M+H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、音波処理し、濾過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（１．５ｇ、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H),
6.97-6.92 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (apci, m/z) =
434.1, 436.1 (M+H).
中間体Ｐ３３
Figure 0007312335000129
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、４５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（２ｇ、８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.36 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.02-6.96 (d, 1H),
3.46 (s, 3H), 1.36 (s, 18H); MS (apci, m/z) = 554.2, 556.2 (M+H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、６０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、音波処理し、濾過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（１．６ｇ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.49-7.43
(t, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 454.2,
456.2 (M+H).
中間体Ｐ３４
Figure 0007312335000130
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－４－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの調製。６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、４５℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－４－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（１．８ｇ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.34 (s, 1H), 7.57-7.53 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H),
7.23-7.17 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.35 (s, 18H); MS (apci, m/z) = 538.1, 540.1
(M+H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロ－４－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（１．８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６．７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１２時間、６０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、音波処理し、濾過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（１．１６ｇ、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.56-7.51 (m 1H),
7.48-7.41 (m, 2H), 7.31-7.25 (t, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (apci,
m/z) = 438.1, 440.1.
合成実施例の調製
（実施例１）
Figure 0007312335000131
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。（Ｒ）－３－メトキシピロリジンヒドロクロリド（１９８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７６μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＣＭ（６ｍＬ）中で、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化スルフリル（３４９μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理した。冷浴を３０分後に取り外し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（１×）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（２１２ｍｇ、７４％）を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドの調製。ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１６時間、６５℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（４０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.88 (s, 1H),
5.57 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H),
2.96 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). MS (apci, m/z) =496.1
(M+H).
（実施例２）
Figure 0007312335000132
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．５０ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミドトリフルオロアセテート（２２ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.17 (t, 1H),
7.01-6.98 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H),
2.87 (s, 3H), 1.15 (t, 1H). MS (apci, m/z) = 474.1 (M+H).
（実施例３）
Figure 0007312335000133
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８４９４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（１２０ｍｇ、０．８４９４ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、密封されたバイアル内で７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド（１３．６ｍｇ、３５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):
δ 9.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53-7.33
(m, 3H), 6.78-6.72 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73 (s, 6H); MS (apci, m/z) =460.1,
462.1 (M+H).
（実施例４）
Figure 0007312335000134
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２８ｍｇ、０．０８３２ｍｍｏｌ）およびエチル（メチル）スルファモイルクロリド（１０６ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、密封されたバイアル内で７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド（２８ｍｇ、７４％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39-7.24
(m, 3H), 7.01-6.93 (t, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.72 (s, 3H),
1.02-0.98 (t, 3H); MS (apci, m/z) =458.1, 460.1 (M+H).
（実施例５）
Figure 0007312335000135
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（１６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１６時間、６５℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル）－スルファミド（６８ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40-7.38 (dd, 1H), 7.14-7.09 (t,
1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.57 (s,
3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 500.1 (M+H).
（実施例６）
Figure 0007312335000136
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（１５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、６０時間、６５℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（５９ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.15-7.11 (t,
1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.56 (s,
3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 516.1 (M+H).
（実施例７）
Figure 0007312335000137
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（２．２ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（１９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１６１ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.09-7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 4H),
1.91-1.88 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 470.1 (M+H).
（実施例８）
Figure 0007312335000138
 （Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４４ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２０ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H),
6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H),
3.27 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 560.0, 562.0 (M+H).
（実施例９）
Figure 0007312335000139
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４３ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２１ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H),
6.82 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (s, 2H),
2.92-2.88 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 498.1
(M+H).
（実施例１０）
Figure 0007312335000140
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（１６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、６０時間、６５℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（５５ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15-7.11 (t, 1H),
6.93-6.91 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.26 (s,
3H), 3.01 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 497.1
(M+H).
（実施例１１）
Figure 0007312335000141
 Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（３．１ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２０２ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
6.93-6.90 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 4H), 1.90-1.86 (m,
4H). MS (apci, m/z) = 530.0, 532.0 (M+H).
（実施例１２）
Figure 0007312335000142
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（２．１ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１７９ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.77
(s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 4H). MS
(apci, m/z) = 486.1 (M+H).
（実施例１３）
Figure 0007312335000143
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４５ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホニルクロリド（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１８ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.08-7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H),
3.40 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.54-1.53 (m, 2H). MS
(apci, m/z) = 482.1 (M+H).
（実施例１４）
Figure 0007312335000144
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドおよび結晶質型の（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド形態Ａ
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドを調製するための方法Ａ。
６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（中間体Ｐ１３；１３９．５ｍｇ、０．４１４３ｍｍｏｌ）をピリジン（４．１ｍＬ）に溶解し、（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（３８８．６ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１６時間、６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸（２×）、次いで、ブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）、続いて、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。次いで、合わせた所望の画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）との間で分配し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、１．０Ｍ ＮａＯＨ（２×）で洗浄し、次いで、合わせた水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。水層を４．０Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ約２に酸性化し、次いで、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（７４．８ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42-7.38
(m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.03-6.99 (t, 1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 3.50-3.39 (m,
6H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 488.1, 490.1 (M+H).
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドを調製するための方法Ｂ。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロピロリジン－１－イル）スルホニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（中間体Ｐ９；２０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物を水素化ナトリウム（４．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）で少量ずつ処理し、次いで、氷浴を取り外し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｍＬ）の撹拌フラスコにゆっくりと注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、次いで、得られた固体を、冷却したＭｅＯＨと共に音波処理し、濾過し、少量のＭｅＯＨですすいで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロピロリジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２１ｇ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.39-5.23 (m, 1H), 4.02-3.72
(m, 4H), 2.36-2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）（（３－フルオロピロリジン－１－イル）スルホニル）カルバメートの調製。６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５．７ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（３－フルオロピロリジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（３８．５ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．７４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１０．７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７２．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をトルエン（４９１ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をアルゴンで１５分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーン下で１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを追加の４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）（（３－フルオロピロリジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（４３．３ｇ、１００％）を得、それをそのまま、次のステップで使用した。MS (apci, m/z) =588.1, 590.1 (M+H).
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）（（３－フルオロピロリジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（４３．３ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、２時間、周囲温度で撹拌した。混合物を濃縮し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡに溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ水層を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ：ＩＰＡ 有機層をＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２９．７ｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.15-7.11 (t,
1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H),
3.69-3.58 (m, 5H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H). MS
(apci, m/z) =488.1, 490.1 (M+H).
方法Ｃ。結晶質型の（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド形態Ａの調製。方法Ａまたは方法Ｂに従って調製された（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（６３．７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（７６ｍＬ、０．８３ｍｇ／ｍＬ）で処理し、混合物を、溶解するまで撹拌した。反応混合物を、固化するまで１時間撹拌し、次いで、追加のＥｔＯＡｃを添加して撹拌を再開し、混合物を１２時間、周囲温度で撹拌した。溶液を、冷却ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、追加の冷却ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）ですすいで、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド形態Ａ（５２．３ｇ、８２％）を白色の固体として得、それを、粉末Ｘ線回折分析によって特徴づけた。粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６Ｇ回折計を使用して行った。回折放射線をＤ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０１°のステップ幅および３．００°／分のステップ速度を使用し、３．０から４５．０°２シータまでのＣｕ波長で、ＭｉｎｉＦｌｅｘゴニオメーターに収集した。インシデントスリットボックスを１．２５°に設定し、長さ限定スリット（ｌｅｎｇｔｈ－ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｓｌｉｔ）を１０ｍｍに設定した。試料を、収集中に１０ＲＰＭで回転させた。試料を、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れることにより調製した。
データを、ＳｍａｒｔＬａｂ Ｓｔｕｄｉｏ ＩＩ（ｖｅｒｓｉｏｎ ４．３．１４７．０）ソフトウェアを使用して収集および解析した。ソフトウェアはＰＸＲＤデータファイル内でピークを自動的に同定したが、これは、第２の誘導法、続く、手動でのピーク選択を使用していた。一般に、≧３％相対強度を有するピークが選択された。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからの結晶性物質のピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大±０．２°２シータである（ＵＳＰ－９４１）。図１は、（３Ｒ）－Ｎ－｛２－クロロ－４－フルオロ－３－［（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ］フェニル｝－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド形態Ａの結晶性パターンのＰＸＲＤパターンを図示しており、表Ｄは、結晶質型の（３Ｒ）－Ｎ－｛２－クロロ－４－フルオロ－３－［（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ］フェニル｝－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド形態Ａの結晶パターンのＰＸＲＤピークを示す。
Figure 0007312335000145
Figure 0007312335000146
（実施例１５）
Figure 0007312335000147
 シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８９１ｍｍｏｌ）およびシス－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（９７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液を密封されたバイアル内で、２４時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（１１．２ｍｇ、２４％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.43-7.36 (d, 1H), 7.18-7.09 (t,
1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.23-4.97 (m, 1H),
3.97-3.82 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.70-3.67 (d, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H),
3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 518.1, 520.1
(M+H).
（実施例１６）
Figure 0007312335000148
 シス－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：シス－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。シス－３－フルオロ－４－メトキシピロリジンヒドロクロリド（０．８３４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＣＭ（１３ｍＬ）中、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化スルフリル（１．０８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（１×）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のシス－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリドを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：シス－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテートの調製。ピリジン（０．４４ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびシス－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、シス－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３．０ｍｇ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H),
6.78 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.20-5.04 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81-3.77 (m,
1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.10-2.05
(m, 2H). MS (apci, m/z) = 578.0, 580.0 (M+H).
（実施例１７）
Figure 0007312335000149
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、６０時間、６５℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド（３４ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.17-7.12 (t, 1H), 6.96-6.93 (m,
1H), 6.78 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.47 (s, 1H),
3.40-3.37 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 1H), 0.21-0.18 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 498.1 (M+H).
（実施例１８）
Figure 0007312335000150
 シス－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）およびシス－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（１０８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、密封されたバイアル内で、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－４－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（４５．４ｍｇ、２１％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (d, 1H), 7.18-7.12 (t,
1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H),
3.96-3.85 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.71-3.66 (d, 1H), 3.63-3.59 (t, 1H),
3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H); MS (apci m/z) =534.1, 536.1
(M+H).
（実施例１９）
Figure 0007312335000151
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５２．６ｍｇ、０．４３２１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．８ｍＬ）に溶解し、次いで、（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１２１．６ｍｇ、０．６４８１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間、６０℃に加熱した。反応混合物を追加の（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１２１．６ｍｇ、０．６４８１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（９３．９ｍｇｓ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.46
(m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.73-6.70 (dd, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 3.47-3.30
(m, 7H), 2.12-1.97 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 504.0, 506.0 (M+H).
（実施例２０）
Figure 0007312335000152
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封し、６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２８ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43-7.40 (dd, 1H), 7.24-7.20 (t,
1H), 7.14-7.09 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.29-5.14 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 7H),
2.30-2.20 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 489.1 (M+H).
（実施例２１）
Figure 0007312335000153
 シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：シス－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。シス－３，４－ジフルオロピロリジンＨＣｌ（１．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７６μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＣＭ（７０ｍＬ）中、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化スルフリル（１．６９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を３０分後に取り外し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（３×）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のシス－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１．２１ｇ、８５％）を得、これをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミドの調製。ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８９１ｍｍｏｌ）およびシス－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、密封されたバイアル内で、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２２ｍｇ、４９％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.24
(m, 3H), 7.05-6.96 (t, 1H), 5.41-5.15 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.48-3.37 (m,
6H); MS (apci, m/z) =506.1, 508.1 (M+H).
（実施例２２）
Figure 0007312335000154
 シス－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびシス－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、密封されたバイアル内で、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２２ｍｇ、５０％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49-7.32
(m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.38-5.16 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.46-3.33 (m,
5H); MS (apci, m/z) =522.0, 524.0 (M+H).
（実施例２３）
Figure 0007312335000155
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）および１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（８ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.00 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.71-3.54 (m, 7H), 2.44-2.31 (m, 2H); MS (apci,
m/z) = 506.1 (M+H).
（実施例２４）
Figure 0007312335000156
 （Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４４ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３．０ｍｇ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H),
6.78 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H),
3.53-3.45 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H). MS (apci, m/z) =
548.0, 550.0 (M+H).
（実施例２５）
Figure 0007312335000157
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．５０ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２１ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H),
6.77 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H),
2.47-2.33 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 522.0, 524.0 (M+H).
（実施例２６）
Figure 0007312335000158
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン（１０７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、二塩化スルフリル（１８９μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリドを得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47-6.09 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 2.30-2.20
(m, 2H).
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。ピリジン（１ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１７４．９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド（２８．０２ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.13 (t, 1H),
7.08-7.01 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 7H),
2.17-2.08 (m, 2H); MS (apci m/z) = 536.1 (M+H).
（実施例２７）
Figure 0007312335000159
 （Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（４４５μＬ、０．０８９１ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を密封されたバイアル内で、２４時間、７０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１８．６ｍｇ、４２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 - 7.30
(m, 2H), 7.03 - 6.99 (t, 1H), 5.32 (d, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 7H), 2.16 - 1.96
(m, 2H); MS (apci m/z) = 488.1 (M+H).
（実施例２８）
Figure 0007312335000160
 （Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（４２５μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を密封されたバイアル内で、２４時間、７０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１４ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 - 7.23 (t,
1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 5.31-5.15 (m, 1H), 3.61-3.39 (m, 7H), 2.22 - 2.00 (m,
2H); MS (apci m/z) =504.1 (M+H).
（実施例２９）
Figure 0007312335000161
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．８００ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５２ｍｇ、０．１４７２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１７３．５ｍｇ、０．７３６２ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド（２７．３４ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (t, 1H),
6.98-6.94 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35-5.97 (m, 1H), 4.88-4.81(m,
1H), 3.63-3.44 (m, 7H), 2.17-2.10 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 552.0 (M+H).
（実施例３０）
Figure 0007312335000162
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（４４５μＬ、０．０８９１ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を密封されたバイアル内で、２４時間、７０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２３．５ｍｇ、５４．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 - 7.30
(m, 3H), 7.03 - 6.98 (t, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 1.56 - 1.52 (m, 2H),
0.60 - 0.54 (m, 1H), 0.16 - 0.13 (m, 1H); MS (apci, m/z) =482.1 (M+H).
（実施例３１）
Figure 0007312335000163
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１．３５ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２６９４ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（１１４．２ｍｇ、０．６７３５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（７３．５ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H).
MS (apci, m/z) = 504.0 (M+H).
（実施例３２）
Figure 0007312335000164
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１．３５ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（１３４．５ｍｇ、０．６７３５ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１４４ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H),
6.54 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 4H), 3.29 (s, 3H),
2.18-2.12 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 534.1 (M+H).
（実施例３３）
Figure 0007312335000165
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１．３５ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１２６．４ｍｇ、０．６７３５ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１４１ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H),
6.89 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.33-5.18 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H),
3.55-3.46 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 522.1
(M+H).
（実施例３４）
Figure 0007312335000166
 （Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（２１１μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、１６時間、７０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（１２ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m,
1H), 7.04 (s, br, 1H), 6.32 (s, br, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 5H),
3.29 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H); MS (apci, m/z) =518.1 (M+H).
（実施例３５）
Figure 0007312335000167
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（３．６ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（３３４．３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、密封されたバイアル内で、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（５０ｍｇ、２８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.49-7.46 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m,
1H), 6.81 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.32-5.16 (m, 1H), 3.71-3.47 (m, 7H), 2.96 (s,
3H), 2.34-1.98 (m, 2H); MS (apci, m/z) =502.1, 504.1 (M+H).
（実施例３６）
Figure 0007312335000168
 （Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１８３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、６時間、７０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（５ｍｇ、収率２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m,
1H), 6.65 (s, br, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.44
(m, 4H), 2.35 - 2.00 (m, 2H); MS (apci, m/z) =506.1 (M+H).
（実施例３７）
Figure 0007312335000169
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（２．２ｍＬ）中６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（９６ｍｇ、０．２７１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（２７０．６ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭ（７５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（７５ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１５×３ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（３８．５３ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.04-7.00 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.25 (s,
3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 517.0 (M+H).
（実施例３８）
Figure 0007312335000170
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（１．８ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．２１１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１１９．２ｍｇ、０．６３５３ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（３９．６ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.63-7.58k (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.03-6.99 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30-5.13 (m, 1H), 3.68-3.42 (m, 7H),
2.32-2.18 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 505.0 (M+H).
（実施例３９）
Figure 0007312335000171
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（１．１ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で、４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド（４５．６ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.00
(d, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H); MS
(apci, m/z) = 487.0 (M+H).
（実施例４０）
Figure 0007312335000172
 Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４９ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９８６７ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（４１．８４ｍｇ、０．２４６７ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３２．４ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H).
MS (apci, m/z) = 488.1 (M+H).
（実施例４１）
Figure 0007312335000173
 Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４９ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０９８６７ｍｍｏｌ）および２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホニルクロリド（４４．８０ｍｇ、０．２４６７ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１６．４ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.88 (s, 1H),
6.02 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H),
1.99-1.95 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 500.1 (M+H).
（実施例４２）
Figure 0007312335000174
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：６－ブロモ－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。６－ブロモ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．５１２ｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．２６ｍＬ）に溶解し、ヨードフルオロメタン（０．１５６６ｍＬ、２．３１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４３６７ｇ、３．１６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１６時間維持した。粗製の反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、６－ブロモ－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを得、それを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）カルバメートの調製。６－ブロモ－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８３．２ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１７７７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、加熱し、１１０℃で、アルゴンの雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、２ステップで４７％）を得た。MS (apci, m/z) = 312.1 (M+H).
ステップ３：６－アミノ－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）カルバメート（２６７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液１０ｍＬに溶解し、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－アミノ－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを得、それをさらに精製して使用した。MS (apci, m/z) = 212.1 (M+H).
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）カルバメートの調製。６－アミノ－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３．４ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８２．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９２６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、アルゴンの雰囲気下で６時間、１１０℃で加熱し、撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（３３２ｍｇ、２ステップで７５％）を得た。MS (apci, m/z) = 455.1 (M+H).
ステップ５：６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（３２２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液１０ｍＬに溶解し、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（９６ｍｇ、３８％）を得、それをさらに精製して使用した。MS (apci, m/z) = 355.1 (M+H).
ステップ６：Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテートの調製。ピリジン（０．２８ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－（フルオロメチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０５６３８ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（２３．９１ｍｇ、０．１４１０ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－（フルオロメチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１５．４ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.16 (t, 1H),
7.09-7.04 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.37-3.34 (m, 4H),
1.91-1.88 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 488.1 (M+H).
（実施例４３）
Figure 0007312335000175
 Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１８３μＬ、０．０３６６ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－２，５，６－トリフルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１０．５μＬ、０．０９１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、５時間、７０℃に加熱した。溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（９ｍｇ、５０．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m,
1H), 6.58 (s, br, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 1.96 -
1.92 (m, 4H); MS (apci, m/z) =488.1 (M+H).
（実施例４４）
Figure 0007312335000176
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１．２６ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８５ｍｇ、０．２５１７ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（１０６．７ｍｇ、０．６２９２ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１１９ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.60-4.56 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
6.77 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 4H), 1.91-1.87 (m, 4H). MS (apci,
m/z) = 471.1 (M+H).
（実施例４５）
Figure 0007312335000177
 Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４２ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８４５７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（３３．３２ｍｇ、０．２１１４ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミドトリフルオロアセテート（２６．１ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.18-7.12 (m,
1H), 6.78 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.88 (s, 3H),
1.20-1.16 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 476.1 (M+H).
（実施例４６）
Figure 0007312335000178
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。ピリジン（０．４２ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８４５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（３９．６７ｍｇ、０．２１１４ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２４．１ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.85 (s, 1H),
6.01 (s, 1H), 5.32-5.17 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 2H),
2.35-2.25 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 506.1 (M+H).
（実施例４７）
Figure 0007312335000179
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．４２ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－５，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８４５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（４２．２１ｍｇ、０．２１１４ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４，５－ジフルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１６．４ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.03 (s, 1H),
6.03 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 4H), 3.29 (s, 3H),
2.18-2.12 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 518.1 (M+H).
（実施例４８）
Figure 0007312335000180
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（１．５１ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１０２ｍｇ、０．３０２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（１５０．８ｍｇ、０．７５５１ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（７８．３ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.27-7.23 (m,
1H), 7.13 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52-3.40 (m,
4H), 3.27 (s, 3H) 2.13-2.07 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 501.1
(M+H).
（実施例４９）
Figure 0007312335000181
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド
ピリジン（２２２μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、１６時間、７０℃に加熱した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド（７ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.14
(m, 1H), 7.14 - 7.10 (t, 1H), 6.84 (s, br, 1H), 4.24 - 7.22 (m, 1H), 3.58 (s,
3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.52 - 1.50 (m,
2H); MS (apci, m/z) =483.1 (M+H).
（実施例５０）
Figure 0007312335000182
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－シアノ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９３ｍＬ）中のＮ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（６０ｍｇ、０．０９３０５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（３３．３４ｍｇ、０．３７２２ｍｍｏｌ）をバイアル内に密封し、４時間、１００℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却した。粗製の溶液を、０．４５μｍシリンジフィルターを通して濾過し、Ｈ２Ｏと４：１のＤＣＭ／ＩＰＡとの間で抽出した。合わせた有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－シアノ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１０．８ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.78
(s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 4H). MS
(apci, m/z) = 477.1 (M+H).
（実施例５１）
Figure 0007312335000183
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（３－メチル－４－オキソ－５－ビニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ－（３－（（５－ブロモ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をジオキサン３．２ｍＬおよび水１．０ｍＬに溶解した。溶液に、ビニルボロン酸ピナコール環式エステル（６５．８μｌ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３．８０ｍｇ、０．００４６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間、８０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却した。粗製の溶液を、０．４５μｍシリンジフィルターを通して濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ、×２）との間で抽出した。合わせた有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（３－メチル－４－オキソ－５－ビニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２９．０ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H),
7.14 (t, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H),
5.66-5.61 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 4H). MS
(apci, m/z) = 478.1 (M+H).
（実施例５２）
Figure 0007312335000184
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－エチル－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
メタノール（３７２μＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（３－メチル－４－オキソ－５－ビニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（１０重量％、８ｍｇ、０．００７５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＡｒで５分間スパージングし、次いで、周囲温度で、水素ガスのバルーン下で、３０分間撹拌した。反応混合物を、０．４５μｍシリンジフィルターを通して濾過し、粗製の溶液を逆相クロマトグラフィー（５～９５Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－エチル－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（８．８ｍｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.13 (t, 1H),
7.05-7.02 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H),
3.38-3.35 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 4H), 1.37 (t, 2H). MS (apci, m/z) = 480.2
(M+H).
（実施例５３）
Figure 0007312335000185
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：（３Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジンヒドロクロリドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２６．７ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２１４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度に加温し、１０分間維持した。ヨードメタン－ｄ３（０．３４９ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ２０ｍＬの添加により後処理した。溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮した。得られたピロリジンをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール中５Ｎ ＨＣｌ３ｍＬを添加した。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、その後、揮発性物質を濃縮して、所望の生成物（６０５ｍｇ、８１％）を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：（３Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。（３Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジンヒドロクロリド（０．４４８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．１２ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＣＭ（１４．３ｍＬ）中で、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化スルフリル（０．７０ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に、混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（３Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホニルクロリドを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテートの調製。ピリジン（０．３５ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７０７９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（２８．６９ｍｇ、０．１４１６ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１８．７ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H),
6.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 4H),
2.14-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 519.1 (M+H).
（実施例５４）
Figure 0007312335000186
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．３７ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７４２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（３０．０９ｍｇ、０．１４８５ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１６．５ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.09-7.04 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.64 (s, 3H),
3.53-3.42 (m, 4H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 503.1
(M+H).
（実施例５５）
Figure 0007312335000187
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（０．３７ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７５１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（３０．４５ｍｇ、０．１５０３ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシ－ｄ３）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１３．０ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.11 (t, 1H),
7.09-7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
3.53-3.43 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H); MS
(apci, m/z) = 499.2 (M+H).
（実施例５６）
Figure 0007312335000188
 （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（２８３μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、１６時間、７０℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１１ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 7.00
(m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 6.55 (s, br, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 7H),
2.36 - 2.00 (m, 2H); MS (apci, m/z) =504.1 (M+H).
（実施例５７）
Figure 0007312335000189
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（４４９μＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、１６時間、７０℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１０ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (t, 1H), 6.98 (d,
1H), 6.81 (s, br, 1H), 6.45 - 6.00 (m, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 1H), 3.85 - 3.45
(m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 2H); MS (apci, m/z) =533.1 (M+H).
（実施例５８）
Figure 0007312335000190
 （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ピリジン（２９７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）中の６－（（３－アミノ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、１６時間、７０℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１２ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.95
(m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 5.40 -5.20 (m, 1H), 4.00 - 3.50 (m, 7H), 2.25 - 2.00
(m, 2H); MS (apci, m/z) =488.1 (M+H).
（実施例５９）
Figure 0007312335000191
 シス－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびシス－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）、次いで、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ 水）によって精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１８ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.80 (s,1H), 5.21-4.98 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 5H);
MS (apci, m/z) = 523.0 (M+H).
（実施例６０）
Figure 0007312335000192
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド
ステップ１：（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン（１０７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、二塩化スルフリル（１８９μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリドを得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47-6.09 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 2.30-2.20
(m, 2H).
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミドの調製。ピリジン（０．８００ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１８６ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド（１３．９ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39-5.98 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 6H),
2.21-2.04 (m, 3H); MS (apci, m/z) = 553.0 (M+H).
（実施例６１）
Figure 0007312335000193
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．５００ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１４８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２１．２ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.20-7.15 (t, 1H), 7.06-7.03 (d,
1H), 3.67-3.52 (m, 7H), 2.42-2.32 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 523.0 (M+H).
（実施例６２）
Figure 0007312335000194
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エチルピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：（３Ｒ）－３－エチルピロリジン－１－スルホニルクロリドの調製。（Ｒ）－３－エチルピロリジンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２８９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＣＭ（２．７ｍＬ）中で、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化スルフリル（０．１７９ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に、混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（３Ｒ）－３－エチルピロリジン－１－スルホニルクロリドを得、それをそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エチルピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテートの調製。ピリジン（０．３０ｍＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０５９４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－エチルピロリジン－１－スルホニルクロリド（２３．４８ｍｇ、０．１１８８ｍｍｏｌ）の溶液を密封し、１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エチルピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１８．１ｍｇ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.08-7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H),
3.34-3.28 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H),
0.89 (t, 3H). MS (apci, m/z) = 498.2 (M+H).
（実施例６３）
Figure 0007312335000195
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（９１．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（４４４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）に溶解し、２４時間、密封されたバイアル内で７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１８．１ｍｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.30-7.21 (m,
1H), 7.20-7.10 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.69-3.61 (t, 2H), 3.60-3.53 (m, 5H),
2.45-2.30 (m, 2H); MS (apci, m/z) =507.1, 509.1 (M+H).
（実施例６４）
Figure 0007312335000196
 シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびシス－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（９１．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（４４４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）に溶解し、２４時間、密封されたバイアル内で７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１０．７ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.27 (d,
1H), 7.18-7.11 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.21-4.98 (m, 2H), 3.77-3.53 (m, 7H); MS
(apci, m/z) =507.1, 509.1 (M+H).
（実施例６５）
Figure 0007312335000197
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド
６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホニルクロリド（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（４４４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）に溶解し、３２時間、密封されたバイアル内で７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド（３１ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.25-7.21 (d,
1H), 7.15-7.10 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.44 (d, 2H),
3.42-3.35 (d, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 1H), 0.23-0.16 (m, 1H); MS
(apci, m/z) =483.0, 485.0 (M+H).
（実施例６６）
Figure 0007312335000198
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド
６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（４４４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）に溶解し、２４時間、密封されたバイアル内で、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピロリジン－１－スルホンアミド（３．５ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.27 (d,
1H), 7.17-7.09 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40-6.00 (t, 1H), 4.88-4.82 (d, 1H),
3.59-3.45 (m, 7H), 2.16-2.10 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 537.0, 539.0 (M+H).
（実施例６７）
Figure 0007312335000199
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド
ピリジン（０．７００ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、および０．１４１２ｍｍｏｌ）、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホニルクロリド（１２８．２ｍｇ、０．７０５９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－スルホンアミド（１８．４ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.92-2.86
(m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 499.1 (M+H).
（実施例６８）
Figure 0007312335000200
 ６－（２－クロロ－３－｛［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ｝－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチル－３，４ジヒドロキナゾリン－４－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１６０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、エチル（メチル）スルファモイルクロリド（３７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応混合物を周囲温度で４８時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（２０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む３０～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、６－（２－クロロ－３－｛［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ｝－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンを淡白色の固体（２３ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.56 (dd,
1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.97
(s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.09 (t, 3H); MS (m/z) = 455.1, 457.1 (M+H).
（実施例６９）
Figure 0007312335000201
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１３０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－スルホニルクロリド（７９０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間、周囲温度で、窒素下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（２０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む３０～９５％ＡＣＮ／水）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドを白色の固体（２３．４ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (dd,
1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2.97
(s, 3H), 1.85 (m, 4H); MS (m/z) = 467.3, 469.3 (M+H).
（実施例７０）
Figure 0007312335000202
 （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１１９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（７７ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.16-7.12 (t, 1H),
6.91-6.89 (m, 2H), 5.29-5.14 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 7H), 3.00 (s, 3H),
2.31-2.21 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H). MS (m/z) = 485.1, 487.1 (M+H).
表１の化合物を、（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（実施例１）の合成のために記載されたのと同様の手順を使用して、次の変更を用いて：ステップ１において、（Ｒ）－３－メトキシピロリジンヒドロクロリドの代わりに適切なアミンまたはアミン塩酸塩を用いて、かつステップ２において、６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよび／または（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリドの代わりに、ステップ１からの適切なキナゾリン－４（３Ｈ）－オンおよび／またはスルホニルクロリド生成物を用いて調製した。
Figure 0007312335000203
Figure 0007312335000204
Figure 0007312335000205
Figure 0007312335000206
Figure 0007312335000207
Figure 0007312335000208
Figure 0007312335000209
Figure 0007312335000210
Figure 0007312335000211
Figure 0007312335000212
Figure 0007312335000213
Figure 0007312335000214
（実施例１０７）
Figure 0007312335000215
 （Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
ピリジン（０．５０ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ヘキサン／酢酸エチル）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２３．５ｍｇ、収率３２．３％）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.30- 5.14 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 5H), 3.53-3.43 (m,
2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 505.0, 507.0 (M+H).
（実施例１０８）
Figure 0007312335000216
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド
ピリジン（５６５μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、密封されたバイアル内で７０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純な生成物を得た。不純な生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド（１３ｍｇ、収率３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.18-7.14 (t, 1H), 7.03 (d, 1H),
6.80 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.54-1.50 (m,
2H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 499.1, 501.1 (M+H).
（実施例１０９）
Figure 0007312335000217
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）スルファモイルクロリド（８６．９μＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液を８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、続いて、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド（３２．３ｍｇ、収率４８．１％）を白色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2 H), 7.16 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72
(s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.13 (t, 3H); MS (apci, m/z)
= 475.1, 477.1 (M+H).
（実施例１１０）
Figure 0007312335000218
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１４１２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（７５．３０μｌ、０．７０５９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＡＣＮ／水）によって精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド（２８．８４ｍｇ、収率４４．２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.68
(s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.87 (s, 6H); MS (apci, m/z) = 461.1, 463.1 (M+H).
（実施例１１１）
Figure 0007312335000219
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド
ピリジン（０．８８ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｎ，Ｎ－ジメチル）スルファモイルクロリド（４７．７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を３日間、密封されたバイアル内で６０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）－スルファミド（２１．３ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.29-7.22 (m,
1H), 7.17-7.08 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.86 (s, 6H); MS (apci,
m/z) =445.0, 447.1 (M+H).
（実施例１１２）
Figure 0007312335000220
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド
ピリジン（０．８８ｍＬ）中の６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）スルファモイルクロリド（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を３日間、密封されたバイアル内で６０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－（Ｎ－エチル－Ｎ－メチル）－スルファミド（７．１ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.47-4.42 (d, 1H), 7.25-7.20 (m,
1H), 7.16-7.08 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.85 (s,
3H), 1.15-1.10 (t, 3H); MS (apci, m/z) =459.0, 461.0 (M+H).
（実施例１１３）
Figure 0007312335000221
 Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
６－（（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．０６９５５ｍｍｏｌ）、ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１９．９３μＬ、０．１７３９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３４７．８μＬ、０．０６９５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬバイアルに添加し、反応物を密封し、１６時間、７０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭと飽和ＣｕＳＯ４水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２３ｍｇ、収率７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H),
7.02-6.97 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 4H),
2.95 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 450.1 (M+H).
（実施例１１４）
Figure 0007312335000222
 （Ｒ）－Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
６－（（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８．０ｍｇ、０．０２５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１１．９ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１２６μｌ、０．０２５３ｍｍｏｌ）を３ｍＬバイアルに添加し、反応物を密封し、１６時間、７０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭと飽和ＣｕＳＯ４水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、粗材料を逆相ＨＰＬＣ（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（４ｍｇ、収率３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H),
7.02-6.97 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
3.49-3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H). MS
(apci, m/z) = 468.1 (M+H).
（実施例１１５）
Figure 0007312335000223
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注ぎ、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／ＡＣＮ）によって精製し、所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド（１７ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H),
6.98-6.94 (d, 1H), 3.90-3.83 (t, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 3H),
3.43-3.40 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 1H); MS (apci,
m/z) =497.1, 499.1 (M+H).
（実施例１１６）
Figure 0007312335000224
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、３－フルオロアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注いだ。水層を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／ＡＣＮ）によって精製し、所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（１３ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H),
6.99-6.94 (d, 1H), 5.46-5.24 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H),
3.46 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 471.0, 473.0 (M+H).
（実施例１１７）
Figure 0007312335000225
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、３－メトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注いだ。水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／ＡＣＮ）によって精製し、所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド（１３ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H),
7.00-6.94 (d, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H),
3.46 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 483.1, 485.1 (M+H).
（実施例１１８）
Figure 0007312335000226
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（４．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間、５０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍＬ）と４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中で希釈し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、濃縮し、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド（７．７ｍｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.67
(s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.35 (s,
3H), 2.88-2.76 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 517.1, 519.1 (M+H).
（実施例１１９）
Figure 0007312335000227
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（０．６７４ｍｌ、０．０６７４ｍｍｏｌ）の溶液および水素化ナトリウム（５．３９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌した。３－メトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２５．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、次いで、１８時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍＬ）と４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の混合物を得、それをＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に入れ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド（８．３ｍｇ、収率２４．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67
(s, 1H), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); MS
(apci, m/z) = 503.1, 505.1 (M+H).
（実施例１２０）
Figure 0007312335000228
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）カルバメート（０．６０５ ｍｌ、０．０６０５ｍｍｏｌ）の溶液および水素化ナトリウム（４．８４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間撹拌し、次いで、３－フルオロアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２１．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、次いで、１８時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍＬ）と４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に入れ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（７．８ｍｇ、収率２６．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68
(s, 1H), 5.35-5.14 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 4H), 3.59 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
491.0, 493.0 (M+H).
（実施例１２１）
Figure 0007312335000229
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間、５０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注いだ。水層を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡ（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／アセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド（１０ｍｇ、３５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29-7.22 (m,
1H), 7.17-7.11 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04-3.97 (t, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H),
3.58 (s, 3H), 3.49-3.45 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 1H); MS (apci,
m/z) =501.0, 503.1 (M+H).
（実施例１２２）
Figure 0007312335000230
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、３－フルオロアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２時間、５０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注ぎ、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／アセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（１４ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H),
7.36-7.29 (t, 1H), 5.45-5.25 (d, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H),
3.46 (s, 3H); MS (apci, m/z) =475.1, 477.1 (M+H).
（実施例１２３）
Figure 0007312335000231
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、３－メトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間、５０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注いだ。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／アセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）オキシ）フェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド（１４ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H),
7.35-7.28 (t, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H),
3.46 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 487.1, 489.1 (M+H).
（実施例１２４）
Figure 0007312335000232
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（アゼチジン－１－イルスルホニル）（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート。０℃のテトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液（２．０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。アゼチジン－１－スルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４時間、５０℃に加熱すると、その後、反応は停止した。溶液をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＤＣＭ／ヘキサン、次いで、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（アゼチジン－１－イルスルホニル）（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（６４ｍｇ、収率６５％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。トルエン（１３２０μＬ）中の６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（アゼチジン－１－イルスルホニル）（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、終夜、密封されたバイアル内で１１０℃に加熱した。翌朝、溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、次いで、ＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２２ｍｇ、収率３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (t,
1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (s, br, 1H), 5.68 (s, br, 1H), 4.02 - 3.98 (t,
4H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H); MS (apci, m/z) =
452.1, 454.1 (M+H).
（実施例１２５）
Figure 0007312335000233
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート。０℃のテトラヒドロフラン（１７９０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。３－フルオロアゼチジン－１－スルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５時間、５０℃に加熱した。次いで、溶液をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（６０ｍｇ、収率４４％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド。トルエン（７９０μＬ）中の６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、終夜、密封されたバイアル内で１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、濾液をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（３２ｍｇ、収率５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 -7.37 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m,
2H), 6.69 (s, br, 1H), 5.61 (s, br, 1H), 5.33 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m,
4H), 3.54 (s, 3H), 2.98 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 470.1, 472.1 (M+H).
（実施例１２６）
Figure 0007312335000234
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
トルエン（２８６０μＬ）中の６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２１８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２７９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、終夜、密封されたバイアル内で１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（７８ｍｇ、収率３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (t,
1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 6.47 (s, br, 1H), 5.35 - 5.15 (m,
1H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.57 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 490.1, 492.1
(M+H).
（実施例１２７）
Figure 0007312335000235
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
トルエン（６２０μＬ）中の６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で、終夜１１０℃に加熱した。溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（４ｍｇ、収率１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (t, 1H), 7.12 - 7.06
(m, 1H), 6.68 (s, br, 1H), 6.01 (s, br, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 1H), 4.26 - 4.09
(m, 4H), 3.67 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 475.0, 477.0 (M+H).
（実施例１２８）
Figure 0007312335000236
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート。０℃のテトラヒドロフラン（１０７０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。３－メトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間、５０℃に加熱した。溶液をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＤＣＭ／ヘキサン、次いで、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（４９ｍｇ、収率８７％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。トルエン（９５０μＬ）中の６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（４９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で２時間、１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１２ｍｇ、収率２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m,
2H), 6.63 (s, br, 1H), 5.66 (s, br, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m,
2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (s, 3H); MS (apci,
m/z) = 482.1, 484.1 (M+H).
（実施例１２９）
Figure 0007312335000237
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（１８３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０．６ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）、および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（４８．３ｍｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３．３ｍＬ）に溶解し、終夜、密封されたバイアル内で１１０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗製の反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を濃縮し、次いで、１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中で再構成し、周囲温度で３０分間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の生成物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ＤＣＭ層を濃縮して、所望の生成物（５７ｍｇ、収率３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H),
6.67 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H),
3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 502.1, 504.1 (M+H).
（実施例１３０）
Figure 0007312335000238
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８４．４４ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２３９ｍｇ、０．４５９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８４．８ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．０３ｍｇ、０．０４３７１ｍｍｏｌ）、および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（６３．２３ｍｇ、０．１０９３ｍｍｏｌ）をトルエン（４．４ｍＬ）に溶解し、終夜、密封されたバイアル内で１１０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗製の反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶媒を濃縮し、次いで、１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中で再構成し、周囲温度で３０分間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の生成物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ＤＣＭ層を濃縮して、所望の生成物（９８ｍｇ、収率４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H) 7.16-7.11 (m,
1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.14 (t, 1H), 4.07 (t, 2H),
3.92-3.89 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 486.1, 488.1
(M+H).
（実施例１３１）
Figure 0007312335000239
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド
ステップ１：３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド。ＤＣＭ（３６３０μＬ）中の３－（メトキシメチル）アゼチジンヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化スルフリル（２９０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（２７３ｍｇ、収率９４．１％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート。０℃のテトラヒドロフラン（５３８０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（２４２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間、密封されたバイアル内で５０℃に加熱した。溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）により再精製した。生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２３２ｍｇ、収率５３．７％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド。トルエン（２９２０μＬ）中の６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２３４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、１６時間、密封されたバイアル内で１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミド（１６５ｍｇ、収率７５．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.68 (s,
br, 1H), 5.60 (s, br, 1H), 4.03 - 3.99 (t, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (s,
3H), 3.48 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H); MS (apci,
m/z) = 496.2, 498.2 (M+H).
（実施例１３２）
Figure 0007312335000240
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
トルエン（９５０μＬ）中の６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で１６時間、１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（２．０ｍｇ、収率４．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (t, 1H), 7.02 - 6.99
(m, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 6.53 (s, br, 1H), 4.04 - 4.00 (t, 1H), 3.82 - 3.78
(m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H); MS
(apci, m/z) = 516.1, 518.1 (M+H).
（実施例１３３）
Figure 0007312335000241
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
トルエン（１０３０μＬ）中の６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で１６時間、１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（４．０ｍｇ、収率７．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (t,
1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 6.01 (s, br, 1H), 4.04 - 4.00 (t,
2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 3.48 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87
- 2.79 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 500.1, 502.1 (M+H).
（実施例１３４）
Figure 0007312335000242
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（５５３．３ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７８．７ｍｇ、４．４６７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホニルクロリド（８５５．８ｍｇ、４．４６７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間、６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（３１１．３ｍｇ、収率３９．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 7.68-7.64 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.74-4.67 (t,
2H), 4.46-4.40 (t, 2H), 1.38 (s, 9H).
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド。６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３１．５ｍｇ、０．１６６４７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（９６．４４９３ｍｇ、０．１８３１２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５．２４４６ｍｇ、０．０１６６４７５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２４．０８１９ｍｇ、０．０４１６１８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６２．７２２ｍｇ、０．４９９４２４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴンでスパージングし、密封し、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、次いで、水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製し、所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と４：１のＤＣＭ：ＩＰＡとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（３３．０ｍｇ、収率４０．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 10.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H),
6.86-6.84 (dd, 1H), 4.36-4.30 (t, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). MS (apci,
m/z) = 488.1, 490.1 (M+H).
（実施例１３５）
Figure 0007312335000243
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３１．４ｍｇ、０．１４９７８６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（８６．７８０２ｍｇ、０．１６４７６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．７１６４ｍｇ、０．０１４９７８６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２１．６６７７ｍｇ、０．０３７４４６４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４６．４０９ｍｇ、０．４４９３５７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴンでスパージングし、密封し、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ）によって精製し、所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と４：１のＤＣＭ：ＩＰＡとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（２９．０ｍｇ、収率３８．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 10.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.49
(m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.79-6.76 (dd, 1H), 4.36-4.30 (t, 4H), 3.45 (s,
3H). MS (apci, m/z) = 508.0, 510.0 (M+H).
（実施例１３６）
Figure 0007312335000244
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド
６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３２．１ｍｇ、０．１６６１６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（９６．２７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５．２１６３ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２４．０３７１ｍｇ、０．０４１５４１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６２．４１９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴンでスパージングし、密封し、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン）によって精製した。得られた残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製し、所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と４：１のＤＣＭ：ＩＰＡとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロアゼチジン－１－スルホンアミド（２２．６ｍｇ、収率２７．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 10.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40-7.32
(m, 3H), 7.07-7.02 (t, 1H), 4.37-4.31 (t, 4H), 3.44 (s, 3H). MS (apci, m/z) =
492.1, 494.1 (M+H).
（実施例１３７）
Figure 0007312335000245
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリドの調製。３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３７９μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）と共に周囲温度で、ジクロロメタン（３６４６μＬ）中で５分間撹拌した。反応混合物を－１０℃に冷却し、次いで、二塩化スルフリル（２９５μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を無溶媒液体として、反応物に滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製でそのまま、次のステップで使用した（３４５ｍｇ、１００％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（（ジフルオロメトキシ）－メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４１３μＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７．０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度に加温し、次いで、３－（（ジフルオロメトキシ）－メチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（９９．９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、６０℃に加熱した。粗製の反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（（ジフルオロメトキシ）－メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（９８ｍｇ、６１％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（９８．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１４．２ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．５０ｍｇ、０．００８１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．６ｍＬ）に溶解し、密封し、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中で再構成し、周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３８ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.13 (t, 1H),
7.09-7.06 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.41-6.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.05 (t, 2H),
3.98-3.97 (d, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.93-2.87 (m,
1H). MS (apci, m/z) = 532.1, 534.1 (M+H).
（実施例１３８）
Figure 0007312335000246
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２８．１ｍｇ、０．１３４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（８０．３３ｍｇ、０．１４０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７．３５ｍｇ、０．２６８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（６．１３７ｍｇ、０．００６７０２ｍｍｏｌ）、および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス－（ジフェニルホスファン）（９．３０７ｍｇ、０．０１６０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．３ｍＬ）に溶解し、密封し、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中で再構成し、周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３３ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.19 (t, 1H),
7.02-6.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.41-6.04 (m, 1H), 4.05 (t, 2H),
3.99-3.97 (d, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 552.1, 554.1 (M+H).
（実施例１３９）
Figure 0007312335000247
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５．９ｍｇ、０．１３４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（８０．３５ｍｇ、０．１４０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７．３７ｍｇ、０．２６８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（６．１３９ｍｇ、０．００６７０４ｍｍｏｌ）、および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（９．３０９ｍｇ、０．０１６０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．３ｍＬ）に溶解し、密封し、１６時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、残渣を１：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中で再構成した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（３９ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H),
6.65 (s, 1H), 6.41-6.04 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.98-3.97 (d, 2H),
3.83-3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 536.1,
538.1 (M+H).
（実施例１４０）
Figure 0007312335000248
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホニルクロリド。０℃のジクロロメタン（５０６０μＬ）中の３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジンヒドロクロリド（２３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４００μＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化スルフリル（３００μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１×）で洗浄し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２４０ｍｇ、収率７４％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート。０℃のテトラヒドロフラン（３４０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を密封されたバイアル内で、１６時間、５０℃に加熱した。溶液をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（３４ｍｇ、収率９２％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。トルエン（４２０μＬ）中の６－アミノ－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、１６時間、密封されたバイアル内で１１０℃に加熱した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、ＤＣＭ１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（６．０ｍｇ、収率１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m,
2H), 6.68 (s, br, 1H), 5.67 (s, br, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (d,
2H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
510.2, 512.2 (M+H).
（実施例１４１）
Figure 0007312335000249
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－エトキシアゼチジン－１－カルボキシレート。１：１のＤＭＦ：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（６３．５ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液および水素化ナトリウム（０．７６２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を氷浴内で１０分間撹拌した。ヨードエタン（３．０５ｍｌ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－エトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．５６ｇ、収率１００％）を得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：３－エトキシアゼチジンヒドロクロリド。１：１：３のＴＨＦ：ＤＭＦ：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－エトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で撹拌し、その間、ＩＰＡ中の５Ｎ ＨＣｌ溶液（７４．５ｍｌ、３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮して、３－エトキシアゼチジンヒドロクロリド（１．３ｇ、収率７６．１％）を赤色の油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, D4-メタノール) δ 4.48-4.40 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H),
4.01- 3.93 (m, 2 H), 3.53 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
ステップ３：３－エトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－エトキシアゼチジンヒドロクロリド（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９４９μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）で、続いて、二塩化スルフリル（８８１μｌ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－エトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド（７００ｍｇ、収率９６．５％）を黄色の油状物として得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.30 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.47 (m,
2H), 1.24 (t, 3H).
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－エトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（９６１μｌ、０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（５３．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。３－エトキシアゼチジン－１－スルホニルクロリド（２６９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、９６時間、５０℃で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、水層を４：１のＤＣＭ ＩＰＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－エトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２７９ｍｇ、収率７７．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 3H), 4.26-4.18
(m, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
ステップ５：Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド。トルエン（０．９ｍＬ）中の６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－エトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（８４．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．１ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（２０．７ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間スパージングし、次いで、１８時間、１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、茶色の油状物に濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、２０分間、周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮して、茶色の油状物を得、それをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で９に調整した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド（３９．４ｍｇ、収率５３．３％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H),
6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.95-3.88 (m,
2H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (apci, m/z) =516.1, 518.1
(M+H).
（実施例１４２）
Figure 0007312335000250
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
トルエン（０．９ｍＬ）中の６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（（３－エトキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（９１．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．２ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（２２．５ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間スパージングし、次いで、１８時間、１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、茶色の油状物に濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、２０分間、周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮して、茶色の油状物を得、それをＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で９に調整した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－エトキシアゼチジン－１－スルホンアミド（３２．９ｍｇ、収率４２．４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.08-7.02 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.10-4.03 (m,
2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (apci,
m/z) = 500.1, 502.1 (M+H).
（実施例１４３）
Figure 0007312335000251
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド
ステップ１：３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホニルクロリドの調製。３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジンヒドロクロリド（５１３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．７ｍＬ）に懸濁し、それに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１８．７μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、溶解するまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、二塩化スルフリル（０．７７ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（３６６ｍｇ、５１％）を黄色の液体として得、それを、精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48-6.08 (t, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.21-4.16
(m, 2H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメートの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）カルバメート（３０７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６６．１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１５分間撹拌し、３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（３６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水２０ｍＬに注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／ＡＣＮ）によって精製し、所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（２２８ｍｇ、５０％）をオフホワイト色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 7.62-7.57 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.97-6.60 (t,
1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミドの調製。ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（５８．４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６－アミノ－５－クロロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１５．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０５ｍＬ）に懸濁し、反応物をアルゴンで１５分間スパージングし、密封し、１２時間、１１０℃に加熱した。粗製の反応物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／アセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド（２６ｍｇ、４６％）を薄茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.36
(m, 3H), 6.93-6.53 (m, 2H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.90-3.82 (m,
2H), 3.44 (s, 3H); MS (apci, m/z) =539.0, 541.0, 543.0 (M+H).
（実施例１４４）
Figure 0007312335000252
 Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－フルオロ－３－ヨードフェニル）（３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）カルバメート（６１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６－アミノ－５－フルオロ－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０８ｍＬ）に懸濁し、反応物をアルゴンで１５分間スパージングし、密封し、１２時間、１１０℃に加熱した。粗製の反応物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５～９５％水／ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）との間で分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－３－（（５－フルオロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）フェニル）－３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、３５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.29
(m, 3H), 7.08-7.00 (t, 1H), 6.93-6.53 (t, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.15-4.08 (m,
2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.43 (s, 3H); MS (apci, m/z) =522.0, 524.0 (M+H).
（実施例１４５）
Figure 0007312335000253
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート。０℃のテトラヒドロフラン（１４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１０分間撹拌した。ヨードメタン（３６４μＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で４５分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（５～７５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６３１ｍｇ、収率９８．４％）を得た。
ステップ２：３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジンヒドロクロリド。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５．７６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６３１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジンヒドロクロリド（４４０ｍｇ、収率９８％）を得た。
ステップ３：３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド。０℃のジクロロメタン（９．４２ｍＬ）中の３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジンヒドロクロリド（４４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７４０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化スルフリル（５７０μＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。溶液を追加のＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（６０１ｍｇ、収率９７．７％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。トルエン（１９０μＬ）中の６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびカルシウムビス（（トリフルオロメチル）スルホニル）アミド（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を１６時間、密封されたバイアル内で１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を濃縮して、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロ－３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（６．０ｍｇ、収率１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (t,
1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.69 (s, br, 1H), 5.73 (s, br, 1H), 4.16 - 4.02 (m,
4H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
514.1, 516.1 (M+H).
（実施例１４６）
Figure 0007312335000254
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－シアノアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）、３－シアノアゼチジン－１－スルホニルクロリド（１３．６ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）、およびカルシウムビス（（トリフルオロメチル）スルホニル）アミド（４５．１ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）をバイアル内のトルエン（１５０μｌ）に懸濁し、密封し、１６時間、１００℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗製の反応混合物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－シアノアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（１８ｍｇ、収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H),
6.63 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H),
2.97 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 477.1, 479.1 (M+H).
（実施例１４７）
Figure 0007312335000255
 Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート
ステップ１：３－メチルアゼチジン－１－スルホニルクロリドの調製。３－メチルアゼチジンヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８１μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）と共に周囲温度で、ジクロロメタン（１７４３μｌ）中で５分間撹拌した。反応混合物を－１０℃（氷／アセトン）に冷却し、二塩化スルフリル（１４１μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を無溶媒液体として滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。溶液を追加のＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－メチルアゼチジン－１－スルホニルクロリド（１１８ｍｇ、収率１００％）を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－メチルアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート。６－（（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）－３，５－ジメチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－１－スルホニルクロリド（１０．２ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）、およびカルシウムビス（（トリフルオロメチル）スルホニル）アミド（３６．１ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）をバイアル内でトルエン（１２０μＬ）に懸濁し、密封し、１６時間、１００℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗製の反応混合物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、Ｎ－（２－クロロ－３－（（３，５－ジメチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－シアノアゼチジン－１－スルホンアミドトリフルオロアセテート（９．４ｍｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.16 (t, 1H),
7.11-7.08 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61
(t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H) 1.23 (d, 3H). MS (apci, m/z) = 466.1,
468.1 (M+H).
本明細書に記載の手順に従って、次の化合物も調製した。
Figure 0007312335000256
Figure 0007312335000257
Figure 0007312335000258
Figure 0007312335000259
Figure 0007312335000260
Figure 0007312335000261
Figure 0007312335000262
Figure 0007312335000263

Claims (5)

  1. 構造：
    Figure 0007312335000264
     を有するＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  2. 構造：
    Figure 0007312335000265
     を有するＮ－（２－クロロ－３－（（５－クロロ－３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－スルホンアミドである化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、１種または複数の薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
  4. 対象においてＢＲＡＦ関連腫瘍を処置するために用いられる、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ビニメチニブもしくはその薬学的に許容できる塩、またはセツキシマブと組み合わせて用いられる、請求項４に記載の医薬組成物。
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