JP2023524910A - Braf関連疾患および障害を処置するための4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリノン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年6月9日出願の米国特許仮出願第63/036,522号、および2020年11月20日出願の米国特許仮出願第63/116,204号、および2021年4月16日出願の米国特許仮出願第63/175,655号の優先権の利益を請求し、そのそれぞれの内容が全体で、参照により本明細書に援用される。
を本明細書において提供する
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3および-CH2CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)7員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキルまたはC1~C6フルオロアルキルであり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環である]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
R1がメチルであり、LがNHであり、R3がClであり、R4がFであり、R5がHであり、R6がメチルであり、R7がエチルであるか、またはR6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは3-フルオロピロリジニルを形成している場合、R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNである]。
[式中、
Lは、NHであり、
R1は、C1~C6アルキルであり、
R2は、FまたはClであり、
R3は、Clであり、
R4は、Fであり、
R5は、Hであり、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、ならびに(iii)6~7員架橋環から選択される飽和環系を形成している]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3および-CH2CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)7員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキルまたはC1~C6フルオロアルキルであり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環である]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
R1がメチルであり、LがNHであり、R3がClであり、R4がFであり、R5がHであり、R6がメチルであり、R7がエチルであるか、またはR6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは3-フルオロピロリジニルを形成している場合、R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNである]。
[式中、
Lは、NHであり、
R1は、C1~C6アルキルであり、
R2は、FまたはClであり、
R3は、Clであり、
R4は、Fであり、
R5は、Hであり、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、ならびに(iii)6~7員架橋環から選択される飽和環系を形成している]。
(i)化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、(C1~C8)アルキルでの水素の置き換え;
(ii)化合物がアルコール官能基(-OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、(C1~C6)アルカノイルオキシメチルでの、またはホスフェートエーテル基での水素の置き換え;および
(iii)化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここで、R1 H)を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなどの適切に代謝不安定性な基での一方または両方の水素の置き換え
が含まれる。
(a)L、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が式Iについて定義されたとおりである式Iの化合物では、式(25)を有する化合物
(b)R1、R2、R3、R4およびR5が式Iについて定義されたとおりであり、LがNHである式Iの化合物では、式(5)の化合物
(c)R1、R2、R3、R4およびR5が式Iについて定義されたとおりであり、LがOである式Iの化合物では、式(31)を有する化合物
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-メチル-3-(メチル-d3)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-フェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
N-{2-クロロ-3-[(3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]-4-フルオロフェニル}プロパン-1-スルホンアミド;
N-(3-クロロ-4-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-5-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-1-スルホンアミド;および
N-{2-クロロ-3-[(3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド;
またはその薬学的に許容できる塩から選択される化合物を含む、PCT公報WO2020/261156A1として2020年12月30日公開の国際出願PCT/IB2020/055992に開示の化合物が含まれる。一実施形態では、BRAF阻害薬は、エンコラフェニブまたはその薬学的に許容できる塩である。一実施形態では、BRAF阻害薬は、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩である。BRAF阻害薬の追加の例は当技術分野で公知である。
実施形態1. 式Iの化合物
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキルまたはC1~C6フルオロアルキルであり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環である]。
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
R1がメチルであり、LがNHであり、R3がClであり、R4がFであり、R5がHであり、R6がメチルであり、R7がエチルであるか、またはR6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは3-フルオロピロリジニルを形成している場合、R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNである]。
R6が、C1~C6アルキルであり、
R7が、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルである、
実施形態1~9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-(フルオロメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
(R)-N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-シアノ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((3-メチル-4-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-エチル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-エチルピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
6-(2-クロロ-3-{[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ}-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチル-3,4ジヒドロキナゾリン-4-オン
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル))-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-シクロプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-シクロブチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミド;
(trans)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)モルホリン-4-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-スルホンアミド;
(trans)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
(cis)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エチルピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(5-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エチルピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-シアノアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((トリフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((フルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
から選択される、実施形態1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[式中、
Lは、NHであり、
R1は、C1~C6アルキルであり、
R2は、FまたはClであり、
R3は、Clであり、
R4は、Fであり、
R5は、Hであり、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、ならびに(iii)6~7員架橋環から選択される飽和環系を形成している]。
構造:
構造
;および
構造:
またはその薬学的に許容できる塩
から選択される、化合物。
である化合物。
である化合物。
(a)L、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が実施形態1において定義されているとおりである実施形態1の化合物では、式(25)を有する化合物
(b)R1、R2、R3、R4およびR5が実施形態1において定義されているとおりであり、LがNHである実施形態1の化合物では、式(5)の化合物
(c)R1、R2、R3、R4およびR5が実施形態1において定義されているとおりであり、LがOである式Iの化合物では、式(31)を有する化合物
(実施例A1)
BRAF V600E酵素アッセイ
B-Raf用に、B-Rafに結合した蛍光タグ付き「トレーサー」の量を、同じくB-Rafに結合した抗タグEu標識抗体からのTR-FRETによってモニターする、競合置換アッセイを構築した。FLAGタグ付き全長B-Raf(V600E)について、アッセイ混合物は、25mMのK+HEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.01%のTritonX-100、1mMのDTT、(化合物からの)2%のDMSO、50nMのTracer1710(ThermoFisher、PR9176A)、0.5nMのEu抗FLAG(M2)-クリプテートAb(Cisbio、61FG2KLB)、および5nMのN末端FLAGタグ付き全長B-Raf(V600E)(Origene Technologies、TP700031)からなるものであった。化合物は、通常、最高用量を10μMとした3倍段階希釈プロトコールを使用して設けられる11段階の投入範囲すべてについて、DMSOに希釈した。アッセイは、処理されていない低体積の白色384ウェルポリスチレンマイクロタイタープレート(Costar4512)において、最終体積を12μLとして実施した。低対照ウェルに、対照としての1μMの強力なB-Raf阻害薬を含めた。検定物を周囲温度(通常は22℃)で60分間インキュベートし、次いで、PerkinElmer EnVisionマイクロプレートリーダーにおいて、標準のTRF設定(λEx=320nm、λEm=615および665nm)を使用して読み取った。比率のカウント(665nm/615nm)を、次の式を使用して対照に対するパーセント(POC)に変換した:
A375およびH1755細胞における細胞ホスホ-ERK阻害アッセイ
A375およびH1755細胞はAmerican Type Culture Collection(ATCC、Rockville、MD)から入手した。A375細胞は、10%FBSを含有するDMEM成長培地中で維持した。H1755細胞は、10%FBSを含有するRPMI成長培地中で維持した。
細胞ホスホ-ERK阻害アッセイ
実施例13、実施例14および実施例126の化合物をホスホ-ERKアッセイで、2つの変異体BRAFクラスIII細胞系:NCI-H1666(BRAFG466V)およびWM3629細胞(BRAFD594G/NRASG12D)において評価した。NCI-H1666細胞はAmerican Type Culture Collection(ATCC、Rockville、MD)から入手し、WM3629細胞はRockland Immunochemicals(Limerick、PA)から入手した。細胞を、10%FBSを含有するRPMI成長培地中で維持した。
増殖アッセイ
実施例13、実施例14および実施例126の化合物を増殖アッセイで、2つの変異体BRAFクラスIII細胞系:NCI-H1666(BRAFG466V)およびWM3629細胞(BRAFD594G/NRASG12D)において評価した。NCI-H1666細胞はAmerican Type Culture Collection(ATCC、Rockville、MD)から入手し、WM3629細胞はRockland Immunochemicals(Limerick、PA)から入手した。細胞を、10%FBSを含有するRPMI成長培地中で維持した。
MDR 1LLC-PK1およびBCRP MDCKII透過性アッセイ
LLC-PK1およびMDR1形質移入LLC-PK1の両方の細胞を、継代時限を7日に延ばすために、継代培地がウシ胎児血清を2%しか含有しなかったことを除き、製造者の推奨に従って培養および播種した。
LC-MS/MSシステムは、HTS-PALオートサンプラー(Leap Technologies、ノースカロライナ州Carrboro)、HP1200 HPLC(Agilent、カリフォルニア州パロアルト)、およびMDS Sciex4000Q Trapシステム(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー)で構成された。分析物および内標準のクロマトグラフィー分離は、C18カラム(Kinetics(登録商標)、50×300mm、粒径2.6μm、Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)を、移動相A(1%のイソプロピルアルコールおよび0.1%のギ酸を含有する水)とB(アセトニトリル中0.1%のギ酸)を使用する勾配条件と組み合わせて使用して、室温において実現された。単一注入についての合計実施時間は、再平衡化を含めて、1.2分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーポジティブモードを使用して実施した。各化合物に特有の遷移(各試験物については、前駆体イオンおよび選択された生成物イオンのプロトン化、内標準であるラベタロールについては、m/z329からm/z162)の多重反応モニタリング(MRM)によって、分析物反応を測定した。
Papp=[((Cd*V*(1×106))/(t*0.12cm2*C)]
から算出される。ここで、Cd、V、t、およびC0は、それぞれ、検出された濃度(μM)、投入側の体積(mL)、インキュベート時間(s)、および初期投入濃度(μM)である。Pappの算出を各実験について行い、次いで平均した。式Iの化合物についての透過係数を表B1に示す。本アッセイでは、透過性が8×10-6cm/秒より高い場合、化合物が高い透過性を有すると定め、透過性が2×10-6cm/秒~8×10-6cm/秒である場合、化合物が中程度の透過性を有すると定め、透過性が2×10-6cm/秒未満である場合、化合物が低い透過性を有すると定めている。
流出比=Papp(B-A)/Papp(A-B)
を使用して計算する。
PK(遊離脳対遊離血漿比)(マウス)
それぞれの化合物がマウスにおけるBBBに侵入しうるかを、雄CD-1マウスにおいて、非結合脳対非結合血漿(遊離脳対遊離血漿とも呼ばれる)濃度比を評価することにより明らかにした。
合成中間体の調製
中間体P1
還流冷却器を備えた500mLのフラスコにおいて、6-アミノ-3-ブロモ-2-メチル安息香酸(10g、43mmol)およびホルムアミジン酢酸塩(5.4g、52mmol)をエタノール(172mL)に溶解させた。反応混合物を16時間80℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を水(300mL)で希釈し、60分間激しく撹拌した。得られる固体を濾過によって単離し、濾過ケークを水(500mL)で洗浄した。固体を真空乾燥して、6-ブロモ-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(6.9g、66%)を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 239.0, 241.0 (M+H).
6-ブロモ-5-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(中間体P1)(11g、46.0mmol)、炭酸カリウム(14.0g、101mmol)、およびヨードメタン(13.1g、92.0mmol)を無水DMF(250mL)に溶解させた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物全部を900mLの水中に直接注ぎ、得られるスラリーを周囲温度で30分間撹拌した。濾過によって固体を収集し、高真空下で終夜乾燥させて、6-ブロモ-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン((10.1g、87%)を白色の固体として得た。MS (apci, m/z) = 253.0, 255.0 (M+H).
ステップ1:6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製。(4-メトキシフェニル)メタンアミン(1.20mL、9.18mmol)、6-ブロモ-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(中間体P2)(2.02g、7.98mmol)、Pd2(dba)3(0.365g、0.399mmol)、キサントホス(0.693g、1.20mmol)、およびCs2CO3(7.80g、23.9mmol)のトルエン(53.2mL)溶液を、耐圧チューブに入れ、アルゴンで10分間スパージングした。反応容器を密封し、60時間90℃に加熱した。追加のPd2(dba)3(0.365g、0.399mmol)およびキサントホス(0.693g、1.20mmol)を加え、溶液を再びアルゴンで10分間スパージングし、密封し、もう16時間90℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮し、5~95%のEtOAc/DCMを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.4g、97%)を得た。MS (apci, m/z) = 310.2 (M+H).
(br-s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 190.1 (M+H).
ステップ1:6-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オンの調製。6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(4.51g、19.3mmol)をEtOH(200mL)に溶解し、次いで、酢酸ホルムアミジン(6.02g、57.8mmol)で処理し、次いで、16時間、80℃に加熱した。反応混合物を追加の酢酸ホルムアミジン(3.01g、28.9mmol)で処理し、さらに4時間、80℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、次いで、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(4.28g、91%)を得た。MS (apci, m/z) = 243.0, 245.0 (M+H).
(apci, m/z) = 194.1 (M+H).
6-アミノ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(3.00g、17.1mmol)をTHF(170mL)に溶解し、次いで、N-クロロスクシンイミド(2.40g、18.0mmol)で処理し、16時間、50℃に加熱した。反応混合物を追加のN-クロロスクシンイミド(1.14g、8.56mmol)で処理し、さらに3時間、50℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を1.0M HClで希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせたDCM、合わせた有機層を1.0M HCl(2×)で洗浄し、水層を固体NaHCO3で、pH約7~8に中和し、次いで、4:1のDCM:IPA(2×)で抽出した。合わせたDCM:IPA抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.47g、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, 2H), 7.29-7.26 (d, 2H), 5.81 (br-s,
2H), 3.40 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 210.1, 212.1 (M+H).
6-アミノ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.00g、11.3mmol)をTHF(56mL)に溶解し、次いで、N-ブロモスクシンイミド(2.11g、11.9mmol)で処理し、混合物を60分間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム(飽和水溶液、100mL、1×)で、続いて、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、100mL、1×)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水/アセトニトリルを溶離液とするC18逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、6-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-4a,8a-ジヒドロキナゾリン-4(3H)-オン(1.01g、35%)を得た。MS (apci, m/z) = 254.0, 256.0 (M+H).
ステップ1:メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-6-フルオロベンゾエートの調製。メチル3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロベンゾエート(5.06g、24.9mmol)をDCM(250mL)に溶解させ、0℃に冷却した。反応混合物を、トリエチルアミン(10.4mL、74.6mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.304g、2.49mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(13.6g、62.1mmol)で順次処理し、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン/アセトンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-クロロ-6-フルオロベンゾエート(7.55g、100%)を得、これを、モノ/ビス-Boc生成物の混合物として次のステップで直ちに使用した。
(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
ステップ1:tert-ブチル(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)カルバメートの調製。tert-ブチル(3-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバメート(56.7mg、0.217mmol)、6-ブロモ-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.198mmol)、炭酸セシウム(193mg、0.593mmol)、キサントホス(17.1mg、0.0296mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.05mg、0.0099)をバイアルにおいて合わせ、次いで、減圧下で脱気し、アルゴンガスで満たし直した。トルエン(0.988mL)を加え、溶液をアルゴンで5分間スパージングした後、バイアルを密封し、16時間100℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Celite(登録商標)パッドで濾過し、DCM/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)カルバメートをオフホワイト色の固体(81mg、95%)として得た。MS (apci, m/z) = 333.1 (M-Boc).
6.86 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
333.1 (M+H).
ステップ1:2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードアニリンの調製。3つの付加漏斗、内部温度プローブ、および磁気撹拌棒を備えた5Lの四口フラスコ内で、2-クロロ-4-フルオロアニリン(82.03mL、687.0mmol)をN2の逆流下で、THF(1.5L)に溶解し、-78℃に冷却した。反応混合物をブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(299.5mL、748.8mmol)で滴下処理し、添加の完了後に、-78℃で15分間撹拌した。反応混合物を1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(155.3g、721.4mmol)のTHF溶液(500mL)で滴下処理し、添加の完了後に、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を追加のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(299.5mL、748.8mmol)で滴下処理し、次いで、添加の完了後に氷浴を取り外し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、追加のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(299.5mL、748.8mmol)で滴下処理し、添加の完了後に、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物をヨウ素(249.3g、982.4mmol)のTHF溶液(600mL)で滴下処理し、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水1000mLで、続いて、塩酸(4.0M水溶液)(601.1mL、2404.5mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、固体NaHCO3を用いてpH約8に中和し、次いで、チオ硫酸ナトリウム(3.0M水溶液)(801.5mL、2404.5mmol)で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を抽出漏斗に移し、フラスコをMTBEおよび水ですすぎ、次いで、層を分離した。有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードアニリン(186.49g、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.97-6.93 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.41 (br-s, 2H).
ステップ1:2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードアニリンの調製。2-クロロ-4,5-ジフルオロアニリン(26.0g、158.97mmol)の溶液をN2の逆流下でTHF(1.0L)に溶解し、-78℃に冷却した。反応混合物をブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(66.768mL、166.92mmol)で滴下処理し、添加の完了後に、-78℃で15分間撹拌した。反応混合物を1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(35.932g、166.92mmol)のTHF溶液(250mL)で滴下処理し、添加の完了後に、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を追加のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(66.768mL、166.92mmol)で滴下処理した。氷浴を添加の完了後に取り外し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、追加のブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(66.768mL、166.92mmol)で滴下処理し、添加の完了後に、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物をヨウ素(60.522g、238.46mmol)のTHF溶液(600mL)で滴下処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水500mLで、続いて、塩酸(4.0M水溶液)(139.10mL、556.40mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、固体NaHCO3を使用してpH約8に中和し、次いで、チオ硫酸ナトリウム(3.0M水溶液)(185.47mL、556.40mmol)で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。層を分離し、水層をMTBE(1×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×500mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードアニリン(46.0g、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.82-6.77 (m, 1H), 5.68 (br-s, 2H).
ステップA:ビス-tert-ブチル(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメートの調製。THF(88mL、13mmol)中の3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロアニリン(3.0g、13mmol)の溶液に、DMAP(0.16g、1.3mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.7g、31mmol)を添加し、溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(50%DCM/ヘキサン)によって精製して、ビス-tert-ブチル(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメートを得、これをそのまま、次のステップで使用した。
3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン(2.43g、10.8mmol)をTHF(110mL)に溶解し、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.132g、1.08mmol)で、続いて、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.96g、22.7mmol)で処理し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をMeOH(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.99g、21.7mmol)で処理し、30分間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバメート(2.92g、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (br-s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 1.47 (s,
9H).
6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(中間体P4;1.50g、7.76mmol)をトルエン(78mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(中間体P9;3.02g、8.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.36g、0.39mmol)、キサントホス(0.67g、1.16mmol)、および炭酸セシウム(5.06g、15.53mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、24時間、アルゴンバルーン下で110℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(1L)で希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(20mL)に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相C18クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3溶液(1×)との間で分配し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.26g、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, 1H), 7.05-7.00 (t, 1H),
6.94-6.89 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.28 (br-s, 2H), 3.43 (s, 3H). MS (apci,
m/z) = 337.1, 339.1 (M+H).
6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.35g、11.2101mmol)をトルエン(110mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(4.37g、11.77mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.51g、0.56mmol)、キサントホス(0.97g、1.68mmol)、および炭酸セシウム(7.30g、22.42mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーン下で60時間、110℃で加熱撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(1L)で希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)によって精製した。単離生成物を1:1のDCM:TFA(20mL)に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、逆相C18クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3溶液(1×)との間で分配し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.67g、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.08-7.03 (t, 1H),
6.76-6.72 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 353.0, 355.0
(M+H).
6-アミノ-5-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(800mg、3.15mmol)をトルエン(32mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(1.23g、3.31mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(144mg、0.16mmol)、キサントホス(273mg、0.47mmol)、および炭酸セシウム(2.05g、6.30mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、加熱し、110℃で、アルゴンバルーン下で18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(5~95%ACN/水、0.1%TFA)によって精製した。単離生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(20mL)に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.2g、96%)を得た。MS (apci, m/z) = 397.0, 399.0 (M+H).
6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00g、4.77mmol)をトルエン(48mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(1.95g、5.01mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(218mg、0.24mmol)、キサントホス(414mg、0.72mmol)、および炭酸セシウム(3.89g、11.9mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、110℃で、アルゴンバルーン下で、18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(5~95%ACN/水、0.1%TFA)によって精製した。単離生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(35mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(75mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM有機残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(55~90%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(390mg、22%)を得た。MS (apci, m/z) = 371.0, 373.1 (M+H).
6-アミノ-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.0g、11.0mmol)をトルエン(106mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(4.9g、13.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.97g、1.1mmol)、キサントホス(1.5g、2.6mmol)、および炭酸セシウム(6.9g、21.0mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、110℃で、アルゴンバルーン下で72時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(500mL)で希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM-EtOAc)によって精製した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(22mL)に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、NaHCO3500mLで処理し、30分間、周囲温度で撹拌した。混合物を4:1のDCM:IPAで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)によって精製して、6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.2g、32%)を淡褐色の固体として得た。MS (apci, m/z) =351.0, 353.0 (M+H).
6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1170mg、6.05648mmol)をトルエン(61mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(2477.37mg、6.35931mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(554.613mg、0.605648mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(876.119mg、1.51412mmol)、および炭酸セシウム(3946.63mg、12.1130mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、16時間、アルゴンバルーン下で110℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCMで希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)によって精製し、次いで、得られた残渣を1:1のDCM:TFA(20mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、4:1のDCM:IPAで希釈し、飽和NaHCO3溶液(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.21g、56%)を得た。MS (apci, m/z) = 355.0, 357.0 (M+H).
ステップA:tert-ブチル(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)カルバメートの調製。トルエン(9.5mL)中の6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200mg、0.95mmol)、tert-ブチル(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロフェニル)カルバメート(327mg、1.00mmol)、Pd2(dba)3(43.7mg、0.0477mmol)、キサントホス(82.8mg、0.143mmol)、および炭酸セシウム(777mg、2.39mmol)の溶液をアルゴンで5分間スパージングし、次いで、窒素下で16時間、110℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5~95%DCM/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)カルバメート(87mg、20.0%)を得た。MS (apci, m/z) = 455.1 (M+H).
ステップA:tert-ブチル(5-クロロ-2-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)カルバメートの調製。トルエン(15.5mL)中の6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300mg、1.6mmol)、tert-ブチル(3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバメート(529mg、1.63mmol)、Pd2(dba)3(71.1mg、0.0776mmol)、キサントホス(135mg、0.233mmol)、および炭酸セシウム(1265mg、3.88mmol)の溶液をアルゴンで5分間スパージングし、次いで、窒素下で16時間、110℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1~15%MeOH/DCM、1%NH4OH)によって精製して、tert-ブチル(5-クロロ-2-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)カルバメート(189mg、27.9%)を得た。MS (apci, m/z) = 437.1 (M+H).
ステップA:tert-ブチル(5-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)カルバメートの調製。トルエン(23.5mL)中の6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(820mg、2.35mmol)、tert-ブチル(3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバメート(800mg、2.46mmol)、Pd2(dba)3(107mg、0.117mmol)、キサントホス(204mg、0.352mmol)、および炭酸セシウム(1912mg、5.87mmol)の溶液をアルゴンで5分間スパージングし、次いで、窒素下で16時間、110℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5~95%DCM/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(5-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)カルバメート(525mg、49.3%)を得た。MS (apci, m/z) = 453.1 (M+H).
6-アミノ-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(500mg、2.64mmol)をトルエン(26mL)に溶解し、tert-ブチル(3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバメート(1.03g、3.17mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(241.98mg、0.26mmol)、キサントホス(382.25mg、0.66mmol)、および炭酸セシウム(1.721g、5.28mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンで数分間スパージングし、次いで、アルゴンバルーン下で24時間、110℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(500mL)で希釈し、15分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)によって精製し、次いで、1:1のDCM:TFA(10mL)に溶解し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、NaHCO3500mLで処理し、30分間、周囲温度で撹拌した。混合物を4:1のDCM:IPAで抽出し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-((3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(0.8g、90%)を黄色の固体として得た。MS (apci, m/z) =333.1, 335.1 (M+H).
ステップ1:2-クロロ-4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒドの調製。N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(1.77mL、13.6mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、窒素を還流させながら-42℃に冷却し、次いで、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、5.45mL、13.6mmol)で処理し、-42℃で30分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(2.0g、13.0mmol)のTHF溶液50mLで処理し、次いで、-42℃に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、5.45mL、13.6mmol)で処理し、次いで、-42℃に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度において、ヘキサクロロエタン(6.14g、26.0mmol)のTHF溶液50mLに、カニューレで速やかに移し、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を4.0M HClで処理し、Et2O(2×250mL)で抽出した。有機相を合わせ、1.0M NaOH(1×100mL)、1.0M HCl(1×100mL)、およびブライン(1×50mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相C18クロマトグラフィー(0.1%のTFAを含有する水/アセトニトリル)によって精製し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3(1×100mL)とに分配し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-クロロ-4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.12g、46%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H),
7.52-7.48 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
7.40-7.36 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).
3H).
2-クロロ-4-フルオロ-3-メトキシアニリン(400mg、2.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でBBr3(4.5mL、DCM中1.0M、4.5mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をメタノール(3mL)で失活させ、次いで、冷水(75mL)中に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%の酢酸エチル)によって精製して、3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノールをオフホワイト色の固体(220mg、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br-s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.22-60.18
(m, 1H), 5.03 (br-s, 2H). MS (m/z) = 159.8 (M-H).
濃H2SO4(50mL)中の3-フルオロ-2-メチル安息香酸(5g、32.4mmol)の氷冷溶液に、濃HNO3(3.5mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体を濾取し、水(2×50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、3-フルオロ-2-メチル-6-ニトロ安息香酸をオフホワイト色の固体(3.0g、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) = 197.6
(M-H).
3-フルオロ-2-メチル-6-ニトロ安息香酸(800mg、4.02mmol)がtert-BuOHとDCMの混合物(1:1、5mL)に溶解している撹拌された溶液に、Boc2O(1.38mL、6.03mmol)に続いてDMAP(147mg、1.2mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気中において周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を水(150mL)で失活させ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中15~20%の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル3-フルオロ-2-メチル-6-ニトロベンゾエートを無色の液体(600mg、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.07 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.30 (s,
3H), 1.60 (s, 9H).
ステップ1:メチル3-フルオロ-2-メチル-6-ニトロベンゾエートの調製。メチル3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(4.17g、24.8mmol)を硫酸(24.1mL、248mmol)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。これに、硝酸(1.36mL、29.8mmol)をゆっくりと添加し、混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を氷水500mLに注ぎ、15分間撹拌した。混合物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5→95%水-ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3溶液(1×)との間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル3-フルオロ-2-メチル-6-ニトロベンゾエート(3.80g、72%)を得た。
ステップ1:メチル2-クロロ-3-フルオロベンゾエートの調製。メタノール(60mL)中の2-クロロ-3-フルオロ安息香酸(3g、17.24mmol)の溶液に、濃H2SO4(0.5mL)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で16時間、60℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-クロロ-3-フルオロベンゾエートを黄色の液体(2.9g)として得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.62 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
ステップ2:メチル2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロベンゾエートの調製。濃H2SO4(5mL)中のメチル2-クロロ-3-フルオロベンゾエート(0.531g、2.82mmol)の氷冷溶液に、HNO3(0.233mL、3.52mmol、70%w/w)を添加した。反応混合物を氷浴から取り出し、周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、固体Na2CO3は、溶液をpH2に調整するためであった。水相をDCM(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、黄色の油状物を得、それを逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~50%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、DCM(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロベンゾエート(411mg、59.4%)を透明な黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (8.41-8.36, m, 1H), (7.91-7.84, m, 1H), (3.96, s, 3H).
4.07 (s, 3 H).
1.43 (s, 18H).
ステップ1:メチル2,3-ジフルオロベンゾエートの調製。2,3-ジフルオロ安息香酸(913.1mg、5.775mmol)をMeOH(58mL)に溶解し、次いで、硫酸(140.2μL、1.444mmol)で処理し、混合物を16時間、70℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル2,3-ジフルオロベンゾエート(714.4mg、71.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74-7.65 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).
3H), 1.33 (s, 18H).
ステップ1:ジ-tert-ブチル(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)ジカルバメートの調製。3-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(375mg、1.80mmol)を周囲温度で、THF(9.014mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(826mg、3.79mmol)およびDMAP(44.1mg、0.361mmol)と共に48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をそのまま、精製せずに次のステップで使用した。
ステップ1:6-クロロ-3-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン。N,N-ジメチルホルムアミド(1.1mL)中の6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(100mg、0.551mmol)およびヨードメタン(44μL、0.71mmol)の溶液に、炭酸カリウム(114mg、0.826mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5~95%EtOAc/DCM)によって精製して、6-クロロ-3-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(67mg、収率62%)を得た。MS (apci, m/z) = 196.1 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメートの調製。6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.5g、4.5mmol)をTHF(22mL)に溶解し、次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.2g、9.9mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(55mg、0.45mmol)で処理した。反応混合物を12時間、45℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~20%DCM/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(2g、83%)を白色の固体として得た。NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.28 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.41 (d, 1H),
6.86-6.78 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.36 (s, 18H); MS (apci, m/z)
=534.2, 536.2 (M+H).
δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H),
6.97-6.92 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (apci, m/z) =
434.1, 436.1 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメートの調製。6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.5g、4.2mmol)をTHF(21mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.0g、9.3mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(52mg、0.43mmol)で処理し、次いで、12時間、45℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~20%DCM/EtOAc)によって精製して、中間体tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(2g、85%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.36 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.02-6.96 (d, 1H),
3.46 (s, 3H), 1.36 (s, 18H); MS (apci, m/z) = 554.2, 556.2 (M+H).
δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.49-7.43
(t, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 454.2,
456.2 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロ-4-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)カルバメートの調製。6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.5g、4.4mmol)をTHF(22mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.1g、9.8mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(54mg、0.44mmol)で処理し、次いで、12時間、45℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~20%DCM/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロ-4-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)カルバメート(1.8g、75%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 8.34 (s, 1H), 7.57-7.53 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H),
7.23-7.17 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.35 (s, 18H); MS (apci, m/z) = 538.1, 540.1
(M+H).
δ 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.56-7.51 (m 1H),
7.48-7.41 (m, 2H), 7.31-7.25 (t, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (apci,
m/z) = 438.1, 440.1.
(実施例1)
ステップ1:(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリドの調製。(R)-3-メトキシピロリジンヒドロクロリド(198mg、1.44mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(376μL、2.16mmol)のスラリーをDCM(6mL)中で、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化スルフリル(349μL、4.32mmol)で処理した。冷浴を30分後に取り外し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を追加のDCMで希釈し、1.0M HCl(1×)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(212mg、74%)を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
5.57 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H),
2.96 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). MS (apci, m/z) =496.1
(M+H).
ピリジン(0.50mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.10mmol)およびN-エチル-N-メチルスルファモイルクロリド(47mg、0.30mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミドトリフルオロアセテート(22mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.17 (t, 1H),
7.01-6.98 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H),
2.87 (s, 3H), 1.15 (t, 1H). MS (apci, m/z) = 474.1 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08494mmol)およびジメチルスルファモイルクロリド(120mg、0.8494mmol)の溶液を24時間、密封されたバイアル内で70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド(13.6mg、35%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):
δ 9.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53-7.33
(m, 3H), 6.78-6.72 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73 (s, 6H); MS (apci, m/z) =460.1,
462.1 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(28mg、0.0832mmol)およびエチル(メチル)スルファモイルクロリド(106mg、0.673mmol)の溶液を24時間、密封されたバイアル内で70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド(28mg、74%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39-7.24
(m, 3H), 7.01-6.93 (t, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.72 (s, 3H),
1.02-0.98 (t, 3H); MS (apci, m/z) =458.1, 460.1 (M+H).
ピリジン(2mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(70mg、0.21mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(166mg、0.83mmol)の溶液を密封し、16時間、65℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド(68mg、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40-7.38 (dd, 1H), 7.14-7.09 (t,
1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.57 (s,
3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 500.1 (M+H).
ピリジン(2mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(70mg、0.20mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(158mg、0.79mmol)の溶液を密封し、60時間、65℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド(59mg、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.15-7.11 (t,
1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.56 (s,
3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 516.1 (M+H).
ピリジン(2.2mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150mg、0.45mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(190mg、1.10mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(161mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.09-7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 4H),
1.91-1.88 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 470.1 (M+H).
ピリジン(0.44mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.088mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(44mg、0.22mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(20mg、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H),
6.93 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H),
3.27 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 560.0, 562.0 (M+H).
ピリジン(0.43mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.085mmol)および2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホニルクロリド(46mg、0.26mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミドトリフルオロアセテート(21mg、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H),
6.82 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (s, 2H),
2.92-2.88 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 498.1
(M+H).
(実施例10)
ピリジン(2mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(70mg、0.21mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(167mg、0.84mmol)の溶液を密封し、60時間、65℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド(55mg、53%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15-7.11 (t, 1H),
6.93-6.91 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.26 (s,
3H), 3.01 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 497.1
(M+H).
ピリジン(3.1mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(250mg、0.63mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(320mg、1.89mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(202mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
6.93-6.90 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 4H), 1.90-1.86 (m,
4H). MS (apci, m/z) = 530.0, 532.0 (M+H).
ピリジン(2.1mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150mg、0.42mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(180mg、1.06mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(179mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.77
(s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 4H). MS
(apci, m/z) = 486.1 (M+H).
ピリジン(0.45mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.089mmol)および2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホニルクロリド(49mg、0.27mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミドトリフルオロアセテート(18mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.08-7.03 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H),
3.40 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.54-1.53 (m, 2H). MS
(apci, m/z) = 482.1 (M+H).
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを調製するための方法A。
6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(中間体P13;139.5mg、0.4143mmol)をピリジン(4.1mL)に溶解し、(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(388.6mg、2.071mmol)で処理し、反応混合物を16時間、60℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、EtOAcで希釈し、10%クエン酸(2×)、次いで、ブライン(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)、続いて、逆相C18クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。次いで、合わせた所望の画分を4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3溶液(1×)との間で分配し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解し、1.0M NaOH(2×)で洗浄し、次いで、合わせた水層をDCM(1×)で抽出した。水層を4.0M HClを使用してpH約2に酸性化し、次いで、4:1のDCM:IPA(2×)で抽出し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(74.8mg、37%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42-7.38
(m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.03-6.99 (t, 1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 3.50-3.39 (m,
6H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 488.1, 490.1 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(R)-(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-フルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)カルバメートの調製。tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(中間体P9;20g、54mmol)をTHF(269mL)に溶解し、0℃に冷却した。反応混合物を水素化ナトリウム(4.3g、108mmol、鉱油中60重量%)で少量ずつ処理し、次いで、氷浴を取り外し、混合物を15分間撹拌した。反応混合物を(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(20g、108mmol)で処理し、次いで、12時間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水(500mL)の撹拌フラスコにゆっくりと注ぎ、次いで、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50~100%ヘキサン/DCM)によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、次いで、得られた固体を、冷却したMeOHと共に音波処理し、濾過し、少量のMeOHですすいで、tert-ブチル(R)-(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-フルオロピロリジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(21g、75%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.39-5.23 (m, 1H), 4.02-3.72
(m, 4H), 2.36-2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H),
3.69-3.58 (m, 5H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H). MS
(apci, m/z) =488.1, 490.1 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.0891mmol)およびシス-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(97mg、0.445mmol)の溶液を密封されたバイアル内で、24時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド(11.2mg、24%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.43-7.36 (d, 1H), 7.18-7.09 (t,
1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.23-4.97 (m, 1H),
3.97-3.82 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.70-3.67 (d, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H),
3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 518.1, 520.1
(M+H).
ステップ1:シス-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリドの調製。シス-3-フルオロ-4-メトキシピロリジンヒドロクロリド(0.834g、5.36mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.40mL、8.04mmol)のスラリーをDCM(13mL)中、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化スルフリル(1.08mL、13.4mmol)で処理した。30分後に、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を追加のDCMで希釈し、1.0M HCl(1×)で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のシス-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリドを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
6.78 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.20-5.04 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81-3.77 (m,
1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.10-2.05
(m, 2H). MS (apci, m/z) = 578.0, 580.0 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.099mmol)および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホニルクロリド(72mg、0.40mmol)の溶液を密封し、60時間、65℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘキサン)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。合わせた有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド(34mg、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.17-7.12 (t, 1H), 6.96-6.93 (m,
1H), 6.78 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.47 (s, 1H),
3.40-3.37 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 1H), 0.21-0.18 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 498.1 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.0849mmol)およびシス-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(108mg、0.496mmol)の溶液を24時間、密封されたバイアル内で、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)によって精製して、シス-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド(45.4mg、21%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (d, 1H), 7.18-7.12 (t,
1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H),
3.96-3.85 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.71-3.66 (d, 1H), 3.63-3.59 (t, 1H),
3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H); MS (apci m/z) =534.1, 536.1
(M+H).
6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(152.6mg、0.4321mmol)をピリジン(1.8mL)に溶解し、次いで、(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(121.6mg、0.6481mmol)で処理し、16時間、60℃に加熱した。反応混合物を追加の(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(121.6mg、0.6481mmol)で処理し、60℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(93.9mgs、43%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.46
(m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.73-6.70 (dd, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 3.47-3.30
(m, 7H), 2.12-1.97 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 504.0, 506.0 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.089mmol)の溶液に、(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(67mg、0.36mmol)を添加し、反応混合物を密封し、65℃で48時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(28mg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43-7.40 (dd, 1H), 7.24-7.20 (t,
1H), 7.14-7.09 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.29-5.14 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 7H),
2.30-2.20 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 489.1 (M+H).
ステップ1:シス-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリドの調製。シス-3,4-ジフルオロピロリジンHCl(1.0g、6.97mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(376μL、2.16mmol)のスラリーをDCM(70mL)中、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化スルフリル(1.69mL、20.9mmol)で処理した。氷浴を30分後に取り外し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を追加のDCMで希釈し、1.0M HCl(3×)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のシス-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(1.21g、85%)を得、これをそのまま、次のステップで使用した。
δ 9.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.24
(m, 3H), 7.05-6.96 (t, 1H), 5.41-5.15 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.48-3.37 (m,
6H); MS (apci, m/z) =506.1, 508.1 (M+H).
ピリジン(0.8mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.085mmol)およびシス-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(87mg、0.42mmol)の溶液を24時間、密封されたバイアル内で、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド(22mg、50%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49-7.32
(m, 3H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.38-5.16 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.46-3.33 (m,
5H); MS (apci, m/z) =522.0, 524.0 (M+H).
ピリジン(0.5mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.089mmol)および3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(55mg、0.27mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(25mL)および10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド(8mg、18%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.00 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.71-3.54 (m, 7H), 2.44-2.31 (m, 2H); MS (apci,
m/z) = 506.1 (M+H).
ピリジン(0.44mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.088mmol)および(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(41mg、0.22mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(3.0mg、6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H),
6.78 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H),
3.53-3.45 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H). MS (apci, m/z) =
548.0, 550.0 (M+H).
ピリジン(0.50mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.099mmol)および3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(61mg、0.30mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(21mg、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H),
6.77 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H),
2.47-2.33 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 522.0, 524.0 (M+H).
ステップ1:(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリドの調製。DCM(6mL)中の(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン(107mg、0.780mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(204μL、1.17mmol)の氷冷溶液に、二塩化スルフリル(189μL、2.34mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリドを得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47-6.09 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 2.30-2.20
(m, 2H).
7.08-7.01 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 7H),
2.17-2.08 (m, 2H); MS (apci m/z) = 536.1 (M+H).
ピリジン(445μL、0.0891mmol)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.09mmol)および(S)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(50mg、0.3mmol)の溶液を密封されたバイアル内で、24時間、70℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、(S)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(18.6mg、42.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 - 7.30
(m, 2H), 7.03 - 6.99 (t, 1H), 5.32 (d, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 7H), 2.16 - 1.96
(m, 2H); MS (apci m/z) = 488.1 (M+H).
ピリジン(425μL、0.085mmol)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.09mmol)および(S)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(48mg、0.25mmol)の溶液を密封されたバイアル内で、24時間、70℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1~10%MeOH/DCM、1%NH4OH)によって精製して、(S)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(14mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 - 7.23 (t,
1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 5.31-5.15 (m, 1H), 3.61-3.39 (m, 7H), 2.22 - 2.00 (m,
2H); MS (apci m/z) =504.1 (M+H).
ピリジン(0.800mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(52mg、0.1472mmol)および(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリド(173.5mg、0.7362mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(25mL)と10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル0~100%)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド(27.34mg、34%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (t, 1H),
6.98-6.94 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35-5.97 (m, 1H), 4.88-4.81(m,
1H), 3.63-3.44 (m, 7H), 2.17-2.10 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 552.0 (M+H).
ピリジン(445μL、0.0891mmol)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.09mmol)および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホニルクロリド(48mg、0.27mmol)の溶液を密封されたバイアル内で、24時間、70℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミドトリフルオロアセテート(23.5mg、54.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 - 7.30
(m, 3H), 7.03 - 6.98 (t, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 1.56 - 1.52 (m, 2H),
0.60 - 0.54 (m, 1H), 0.16 - 0.13 (m, 1H); MS (apci, m/z) =482.1 (M+H).
ピリジン(1.35mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(100mg、0.2694mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(114.2mg、0.6735mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)と10%CuSO4水溶液(15mL)との間で分配した。有機相を分離し、Mg2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(73.5mg、54%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H).
MS (apci, m/z) = 504.0 (M+H).
ピリジン(1.35mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(100mg、0.269mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(134.5mg、0.6735mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(144mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H),
6.54 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 4H), 3.29 (s, 3H),
2.18-2.12 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 534.1 (M+H).
ピリジン(1.35mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(100mg、0.269mmol)および(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(126.4mg、0.6735mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(141mg、43%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H),
6.89 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.33-5.18 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H),
3.55-3.46 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 522.1
(M+H).
ピリジン(211μL、0.042mmol)中の6-((3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(15mg、0.042mmol)の溶液に、(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(21mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、16時間、70℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1~15%MeOH/DCM、1%NH4OH)によって精製して、(R)-N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド(12mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m,
1H), 7.04 (s, br, 1H), 6.32 (s, br, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 5H),
3.29 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H); MS (apci, m/z) =518.1 (M+H).
ピリジン(3.6mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(125mg、0.35mmol)および(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(334.3mg、1.78mmol)の溶液を24時間、密封されたバイアル内で、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(50mg、28%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.49-7.46 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m,
1H), 6.81 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.32-5.16 (m, 1H), 3.71-3.47 (m, 7H), 2.96 (s,
3H), 2.34-1.98 (m, 2H); MS (apci, m/z) =502.1, 504.1 (M+H).
ピリジン(183μL、0.037mmol)中の6-((3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(13mg、0.037mmol)の溶液に、(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(17mg、0.092mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、6時間、70℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、(R)-N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(5mg、収率27%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m,
1H), 6.65 (s, br, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.44
(m, 4H), 2.35 - 2.00 (m, 2H); MS (apci, m/z) =506.1 (M+H).
ピリジン(2.2mL)中6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(96mg、0.2711mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(270.6mg、1.355mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、DCM(75mL)と10%CuSO4水溶液(75mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル0~100%)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(30mL)とDCM(15×3mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド(38.53mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.04-7.00 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.25 (s,
3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 517.0 (M+H).
ピリジン(1.8mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(75mg、0.2118mmol)および(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(119.2mg、0.6353mmol)の溶液を48時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(50mL)と10%CuSO4水溶液(50mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル0~100%)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(39.6mg、37%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.63-7.58k (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (t, 1H),
7.03-6.99 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30-5.13 (m, 1H), 3.68-3.42 (m, 7H),
2.32-2.18 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 505.0 (M+H).
ピリジン(1.1mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.141mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(120mg、0.706mmol)の溶液を70℃で、48時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、DCM(50mL)と10%CuSO4水溶液(50mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル0~100%)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)およびDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(45.6mg、66%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.00
(d, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H); MS
(apci, m/z) = 487.0 (M+H).
ピリジン(0.49mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.09867mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(41.84mg、0.2467mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(32.4mg、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H).
MS (apci, m/z) = 488.1 (M+H).
ピリジン(0.49mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(35mg、0.09867mmol)および2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホニルクロリド(44.80mg、0.2467mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミドトリフルオロアセテート(16.4mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.88 (s, 1H),
6.02 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H),
1.99-1.95 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 500.1 (M+H).
ステップ1:6-ブロモ-5-フルオロ-3-(フルオロメチル)キナゾリン-4(3H)-オンの調製。6-ブロモ-5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(0.512g、2.107mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.26mL)に溶解し、ヨードフルオロメタン(0.1566mL、2.317mmol)および炭酸カリウム(0.4367g、3.160mmol)で処理した。反応物を周囲温度で16時間維持した。粗製の反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を水(20mL)で洗浄した。有機層を収集し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、6-ブロモ-5-フルオロ-3-(フルオロメチル)キナゾリン-4(3H)-オンを得、それを精製せずに次のステップで使用した。
7.09-7.04 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.37-3.34 (m, 4H),
1.91-1.88 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 488.1 (M+H).
ピリジン(183μL、0.0366mmol)中の6-((3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(13mg、0.037mmol)の溶液に、ピロリジン-1-スルホニルクロリド(10.5μL、0.0916mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、5時間、70℃に加熱した。溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(9mg、50.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m,
1H), 6.58 (s, br, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 1.96 -
1.92 (m, 4H); MS (apci, m/z) =488.1 (M+H).
ピリジン(1.26mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(85mg、0.2517mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(106.7mg、0.6292mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(119mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.60-4.56 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
6.77 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 4H), 1.91-1.87 (m, 4H). MS (apci,
m/z) = 471.1 (M+H).
ピリジン(0.42mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08457mmol)およびN-エチル-N-メチルスルファモイルクロリド(33.32mg、0.2114mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミドトリフルオロアセテート(26.1mg、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.18-7.12 (m,
1H), 6.78 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.88 (s, 3H),
1.20-1.16 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 476.1 (M+H).
6.01 (s, 1H), 5.32-5.17 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 2H),
2.35-2.25 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 506.1 (M+H).
ピリジン(0.42mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08457mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(42.21mg、0.2114mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(16.4mg、37%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.03 (s, 1H),
6.03 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 4H), 3.29 (s, 3H),
2.18-2.12 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 518.1 (M+H).
ピリジン(1.51mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(102mg、0.3020mmol)および(R)-3-メトキシピロリジン-1-スルホニルクロリド(150.8mg、0.7551mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液(15mL)で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(78.3mg、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.27-7.23 (m,
1H), 7.13 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52-3.40 (m,
4H), 3.27 (s, 3H) 2.13-2.07 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 501.1
(M+H).
ピリジン(222μL、0.044mmol)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(15mg、0.044mmol)の溶液に、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホニルクロリド(24mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、16時間、70℃に加熱した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド(7mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.14
(m, 1H), 7.14 - 7.10 (t, 1H), 6.84 (s, br, 1H), 4.24 - 7.22 (m, 1H), 3.58 (s,
3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.52 - 1.50 (m,
2H); MS (apci, m/z) =483.1 (M+H).
N,N-ジメチルホルムアミド(0.93mL)中のN-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(60mg、0.09305mmol)およびシアン化銅(I)(33.34mg、0.3722mmol)をバイアル内に密封し、4時間、100℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却した。粗製の溶液を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、H2Oと4:1のDCM/IPAとの間で抽出した。合わせた有機層を収集し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((5-シアノ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(10.8mg、24%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.78
(s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 4H). MS
(apci, m/z) = 477.1 (M+H).
N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg、0.155mmol)および炭酸セシウム(126mg、0.388mmol)をジオキサン3.2mLおよび水1.0mLに溶解した。溶液に、ビニルボロン酸ピナコール環式エステル(65.8μl、0.388mmol)およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(3.80mg、0.00465mmol)を添加した。溶液を16時間、80℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却した。粗製の溶液を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、H2O(5mL)とDCM(5mL、×2)との間で抽出した。合わせた有機層を収集し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((3-メチル-4-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(29.0mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H),
7.14 (t, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H),
5.66-5.61 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 4H). MS
(apci, m/z) = 478.1 (M+H).
メタノール(372μL)中のN-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((3-メチル-4-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート(11mg、0.0186mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム(10重量%、8mg、0.00752mmol)を添加し、反応混合物をArで5分間スパージングし、次いで、周囲温度で、水素ガスのバルーン下で、30分間撹拌した。反応混合物を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、粗製の溶液を逆相クロマトグラフィー(5~95H2O/ACN、0.1%TFA)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((5-エチル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(8.8mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.13 (t, 1H),
7.05-7.02 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H),
3.38-3.35 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 4H), 1.37 (t, 2H). MS (apci, m/z) = 480.2
(M+H).
ステップ1:(3R)-3-(メトキシ-d3)ピロリジンヒドロクロリドの調製。tert-ブチル(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、5.34mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(26.7mL、5.34mmol)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.214g、5.34mmol)を添加し、得られた溶液を周囲温度に加温し、10分間維持した。ヨードメタン-d3(0.349mL、5.61mmol)を反応物に添加し、周囲温度で1時間撹拌した。反応物をH2O20mLの添加により後処理した。溶液をDCM(2×20mL)で抽出し、有機層を収集し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮した。得られたピロリジンをDCM(10mL)に溶解し、イソプロピルアルコール中5N HCl3mLを添加した。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、その後、揮発性物質を濃縮して、所望の生成物(605mg、81%)を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
6.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 4H),
2.14-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 519.1 (M+H).
ピリジン(0.37mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(25mg、0.07424mmol)および(R)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホニルクロリド(30.09mg、0.1485mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(16.5mg、44%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.09-7.04 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.64 (s, 3H),
3.53-3.42 (m, 4H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 503.1
(M+H).
ピリジン(0.37mL)中の6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(25mg、0.07513mmol)および(R)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホニルクロリド(30.45mg、0.1503mmol)の溶液を密封し、18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(15mL)で希釈し、10%CuSO4水溶液で洗浄した。DCM抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(13.0mg、35%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.11 (t, 1H),
7.09-7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
3.53-3.43 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H); MS
(apci, m/z) = 499.2 (M+H).
ピリジン(283μL、0.057mmol)中の6-((3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(20mg、0.057mmol)の溶液に、(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(27mg、0.14mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、16時間、70℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、(R)-N-(5-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(11mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 7.00
(m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 6.55 (s, br, 1H), 5.25 (d, 1H), 3.73 - 3.49 (m, 7H),
2.36 - 2.00 (m, 2H); MS (apci, m/z) =504.1 (M+H).
ピリジン(449μL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.090mmol)の溶液に、(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリド(64mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、16時間、70℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(10mg、21%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (t, 1H), 6.98 (d,
1H), 6.81 (s, br, 1H), 6.45 - 6.00 (m, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 1H), 3.85 - 3.45
(m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 2H); MS (apci, m/z) =533.1 (M+H).
ピリジン(297μL、0.059mmol)中の6-((3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(20mg、0.059mmol)の溶液に、(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(28mg、0.15mmol)を添加し、反応混合物を密封されたバイアル内で、16時間、70℃で加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、(R)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(12mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.95
(m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 5.40 -5.20 (m, 1H), 4.00 - 3.50 (m, 7H), 2.25 - 2.00
(m, 2H); MS (apci, m/z) =488.1 (M+H).
ピリジン(0.5mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(25mg、0.071mmol)およびシス-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(73mg、0.35mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、DCM(25mL)と飽和CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAcヘキサン)、次いで、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN 水)によって精製した。所望の画分を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で希釈し、次いで、DCM(30mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド(18mg、49%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.80 (s,1H), 5.21-4.98 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 5H);
MS (apci, m/z) = 523.0 (M+H).
ステップ1:(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリドの調製。DCM(6mL)中の(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン(107mg、0.780mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(204μL、1.17mmol)の氷冷溶液に、二塩化スルフリル(189μL、2.34mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、1M HCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリドを得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47-6.09 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 2.30-2.20
(m, 2H).
(d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39-5.98 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 6H),
2.21-2.04 (m, 3H); MS (apci, m/z) = 553.0 (M+H).
ピリジン(0.500mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(51mg、0.144mmol)および3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(148mg、0.720mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(25mL)と10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル0~100%)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド(21.2mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.20-7.15 (t, 1H), 7.06-7.03 (d,
1H), 3.67-3.52 (m, 7H), 2.42-2.32 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 523.0 (M+H).
ステップ1:(3R)-3-エチルピロリジン-1-スルホニルクロリドの調製。(R)-3-エチルピロリジンヒドロクロリド(150mg、1.11mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.289mL、1.66mmol)のスラリーをDCM(2.7mL)中で、周囲温度で、混合物が完全に溶解するまで撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化スルフリル(0.179mL、2.11mmol)で処理した。30分後に、混合物を周囲温度に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を追加のDCM(5mL)で希釈し、1.0M HCl(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(3R)-3-エチルピロリジン-1-スルホニルクロリドを得、それをそのまま次のステップで使用した。
7.08-7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H),
3.34-3.28 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H),
0.89 (t, 3H). MS (apci, m/z) = 498.2 (M+H).
6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08mmol)および3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(91.3mg、0.44mmol)の溶液をピリジン(444μL、0.08mmol)に溶解し、24時間、密封されたバイアル内で70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド(18.1mg、40%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.30-7.21 (m,
1H), 7.20-7.10 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.69-3.61 (t, 2H), 3.60-3.53 (m, 5H),
2.45-2.30 (m, 2H); MS (apci, m/z) =507.1, 509.1 (M+H).
6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08mmol)およびシス-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(91.3mg、0.44mmol)の溶液をピリジン(444μL、0.08mmol)に溶解し、24時間、密封されたバイアル内で70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド(10.7mg、24%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.27 (d,
1H), 7.18-7.11 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.21-4.98 (m, 2H), 3.77-3.53 (m, 7H); MS
(apci, m/z) =507.1, 509.1 (M+H).
6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08mmol)および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホニルクロリド(81mg、0.44mmol)の溶液をピリジン(444μL、0.08mmol)に溶解し、32時間、密封されたバイアル内で70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド(31mg、72%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.25-7.21 (d,
1H), 7.15-7.10 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.44 (d, 2H),
3.42-3.35 (d, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 1H), 0.23-0.16 (m, 1H); MS
(apci, m/z) =483.0, 485.0 (M+H).
6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08mmol)および(R)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホニルクロリド(105mg、0.44mmol)の溶液をピリジン(444μL、0.08mmol)に溶解し、24時間、密封されたバイアル内で、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド(3.5mg、7%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.27 (d,
1H), 7.17-7.09 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40-6.00 (t, 1H), 4.88-4.82 (d, 1H),
3.59-3.45 (m, 7H), 2.16-2.10 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 537.0, 539.0 (M+H).
ピリジン(0.700mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(50mg、および0.1412mmol)、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホニルクロリド(128.2mg、0.7059mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(25mL)と10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル0~100%)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド(18.4mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.92-2.86
(m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 499.1 (M+H).
DCM(10mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(160.0mg、0.48mmol)の溶液に、ピリジン(0.19mL、2.39mmol)、エチル(メチル)スルファモイルクロリド(378mg、2.39mmol)およびDMAP(5.8mg、0.048mmol)を連続的に添加し、反応混合物を周囲温度で48時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(20mM炭酸水素アンモニウムを含む30~95%ACN/水)によって精製して、6-(2-クロロ-3-{[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ}-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンを淡白色の固体(23mg、10%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.56 (dd,
1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.97
(s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.09 (t, 3H); MS (m/z) = 455.1, 457.1 (M+H).
DCM(5mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(130.0mg、0.39mmol)の溶液に、Et3N(0.75mL、5.83mmol)およびピロリジン-1-スルホニルクロリド(790mg、4.67mmol)を添加し、混合物を16時間、周囲温度で、窒素下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(20mM炭酸水素アンモニウムを含む30~95%ACN/水)によって精製して、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドを白色の固体(23.4mg、13%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (dd,
1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2.97
(s, 3H), 1.85 (m, 4H); MS (m/z) = 467.3, 469.3 (M+H).
ピリジン(2mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(119mg、0.357mmol)の溶液に、(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(147mg、0.784mmol)を添加し、反応混合物を65℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%MeCN/水)によって精製して、(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(77mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.16-7.12 (t, 1H),
6.91-6.89 (m, 2H), 5.29-5.14 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 7H), 3.00 (s, 3H),
2.31-2.21 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H). MS (m/z) = 485.1, 487.1 (M+H).
ピリジン(0.50mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(51mg、0.144mmol)および(S)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(135mg、0.720mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物をDCM(25mL)と10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配し、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%ヘキサン/酢酸エチル)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%MeCN/水)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液とDCM(30mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(23.5mg、収率32.3%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.03
(d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.30- 5.14 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 5H), 3.53-3.43 (m,
2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 505.0, 507.0 (M+H).
ピリジン(565μL、0.085mmol)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.085mmol)および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホニルクロリド(46mg、0.25mmol)の溶液を16時間、密封されたバイアル内で70℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製した。生成物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純な生成物を得た。不純な生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5~95%EtOAc/DCM)によって精製し、生成物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド(13mg、収率31%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.0 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.18-7.14 (t, 1H), 7.03 (d, 1H),
6.80 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.54-1.50 (m,
2H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.22-0.18 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 499.1, 501.1 (M+H).
ピリジン(0.5mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.141mmol)および(N-エチル-N-メチル)スルファモイルクロリド(86.9μL、0.706mmol)の溶液を8時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(25mL)と10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%ヘキサン/EtOAc)、続いて、HPLC逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%MeCN/水)によって精製した。所望の画分を飽和NaHCO3水溶液とDCM(20mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド(32.3mg、収率48.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2 H), 7.16 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72
(s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.13 (t, 3H); MS (apci, m/z)
= 475.1, 477.1 (M+H).
ピリジン(0.5mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.1412mmol)およびジメチルスルファモイルクロリド(75.30μl、0.7059mmol)の溶液を18時間、70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(25mL)と10%CuSO4水溶液(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)、続いて、HPLC逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%ACN/水)によって精製した。所望の画分を飽和NaHCO3水溶液とDCM(20mL)との間で分配し、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド(28.84mg、収率44.28%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.68
(s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.87 (s, 6H); MS (apci, m/z) = 461.1, 463.1 (M+H).
(実施例111)
ピリジン(0.88mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08mmol)および(N,N-ジメチル)スルファモイルクロリド(47.7μL、0.44mmol)の溶液を3日間、密封されたバイアル内で60℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/DCM)によって精製して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド(21.3mg、54%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.29-7.22 (m,
1H), 7.17-7.08 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.86 (s, 6H); MS (apci,
m/z) =445.0, 447.1 (M+H).
ピリジン(0.88mL)中の6-(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.08mmol)および(N-エチル-N-メチル)スルファモイルクロリド(70mg、0.44mmol)の溶液を3日間、密封されたバイアル内で60℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/DCM)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%MeCN/H2O)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド(7.1mg、17%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.47-4.42 (d, 1H), 7.25-7.20 (m,
1H), 7.16-7.08 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.85 (s,
3H), 1.15-1.10 (t, 3H); MS (apci, m/z) =459.0, 461.0 (M+H).
6-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(22mg、0.06955mmol)、ピロリジン-1-スルホニルクロリド(19.93μL、0.1739mmol)、およびピリジン(347.8μL、0.06955mmol)を3mLバイアルに添加し、反応物を密封し、16時間、70℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、DCMと飽和CuSO4水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(5~95%MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(23mg、収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H),
7.02-6.97 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 4H),
2.95 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 4H). MS (apci, m/z) = 450.1 (M+H).
6-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(8.0mg、0.0253mmol)、(R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニルクロリド(11.9mg、0.0632mmol)、およびピリジン(126μl、0.0253mmol)を3mLバイアルに添加し、反応物を密封し、16時間、70℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、DCMと飽和CuSO4水溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、粗材料を逆相HPLC(5~95%MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、(R)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(4mg、収率32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H),
7.02-6.97 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
3.49-3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H). MS
(apci, m/z) = 468.1 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(30mg、0.07mmol)をTHF(0.7mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5.5mg、0.14mmol)で処理した。反応物を10分間撹拌し、次いで、3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホニルクロリド(28mg、0.14mmol)で処理し、次いで、12時間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水20mLに注ぎ、水層をDCM(3×25mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/ACN)によって精製し、所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド(17mg、49%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H),
6.98-6.94 (d, 1H), 3.90-3.83 (t, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 3H),
3.43-3.40 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 1H); MS (apci,
m/z) =497.1, 499.1 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(30mg、0.07mmol)をTHF(0.7mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5.5mg、0.14mmol)で処理した。反応物を10分間撹拌し、次いで、3-フルオロアゼチジン-1-スルホニルクロリド(24mg、0.14mmol)で処理し、12時間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水20mLに注いだ。水層を4:1のDCM/IPA(3×25mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/ACN)によって精製し、所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド(13mg、40%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H),
6.99-6.94 (d, 1H), 5.46-5.24 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H),
3.46 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 471.0, 473.0 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(30mg、0.07mmol)をTHF(0.7mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5.5mg、0.14mmol)で処理した。反応混合物を10分間撹拌し、3-メトキシアゼチジン-1-スルホニルクロリド(26mg、0.14mmol)で処理し、24時間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水20mLに注いだ。水層をDCM(2×25mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/ACN)によって精製し、所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド(13mg、39%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H),
7.00-6.94 (d, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H),
3.46 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 483.1, 485.1 (M+H).
THF(0.5mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(25mg、0.055mmol)および水素化ナトリウム(4.4mg、0.11mmol)の溶液を0℃で10分間撹拌した。3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホニルクロリド(22mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、18時間、50℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(25mL)と4:1のDCM:IPA(25mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をDCM(5mL)中で希釈し、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、濃縮し、HPLC逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%アセトニトリル:H2O)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液とDCM(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド(7.7mg、収率27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.67
(s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.35 (s,
3H), 2.88-2.76 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 517.1, 519.1 (M+H).
THF(0.7mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(0.674ml、0.0674mmol)の溶液および水素化ナトリウム(5.39mg、0.135mmol)を0℃で10分間撹拌した。3-メトキシアゼチジン-1-スルホニルクロリド(25.0mg、0.135mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、次いで、18時間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(25mL)と4:1のDCM:IPA(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の混合物を得、それをDCM(5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)に入れ、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%アセトニトリル:H2O)によって精製した。所望の画分を飽和NaHCO3水溶液とDCM(25mL)との間で分配し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド(8.3mg、収率24.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67
(s, 1H), 4.19-4.04 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); MS
(apci, m/z) = 503.1, 505.1 (M+H).
THF(0.6mL)中のtert-ブチル(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)カルバメート(0.605 ml、0.0605mmol)の溶液および水素化ナトリウム(4.84mg、0.121mmol)を0℃で10分間撹拌し、次いで、3-フルオロアゼチジン-1-スルホニルクロリド(21.0mg、0.121mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、次いで、18時間、50℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(25mL)と4:1のDCM:IPA(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、反応混合物をDCM(5mL)およびTFA(5mL)に入れ、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%アセトニトリル:H2O)によって精製した。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液とDCM(25mL)との間で分配し、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド(7.8mg、収率26.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68
(s, 1H), 5.35-5.14 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 4H), 3.59 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
491.0, 493.0 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)カルバメート(25mg、0.06mmol)をTHF(0.6mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(4.6mg、0.11mmol)で処理した。反応物を10分間撹拌し、3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホニルクロリド(23mg、0.11mmol)で処理し、12時間、50℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水20mLに注いだ。水層を4:1のDCM/IPA(3×25mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/アセトニトリル)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド(10mg、35%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29-7.22 (m,
1H), 7.17-7.11 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04-3.97 (t, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H),
3.58 (s, 3H), 3.49-3.45 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 1H); MS (apci,
m/z) =501.0, 503.1 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)カルバメート(30mg、0.07mmol)をTHF(0.6mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5.5mg、0.14mmol)で処理した。反応物を10分間撹拌し、次いで、3-フルオロアゼチジン-1-スルホニルクロリド(24mg、0.14mmol)で処理した。反応混合物を12時間、50℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水20mLに注ぎ、水層をDCM(3×25mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/アセトニトリル)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド(14mg、43%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H),
7.36-7.29 (t, 1H), 5.45-5.25 (d, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H),
3.46 (s, 3H); MS (apci, m/z) =475.1, 477.1 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)カルバメート(30mg、0.07mmol)をTHF(0.6mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5.5mg、0.14mmol)で処理した。反応物を10分間撹拌し、次いで、3-メトキシアゼチジン-1-スルホニルクロリド(25mg、0.14mmol)で処理し、12時間、50℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水20mLに注いだ。水層をDCM(3×25mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/アセトニトリル)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド(14mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H),
7.35-7.28 (t, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H),
3.46 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 487.1, 489.1 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(アゼチジン-1-イルスルホニル)(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート。0℃のテトラヒドロフラン中のtert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(75mg、0.20mmol)の溶液(2.0mL)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、12mg、0.30mmol)を添加し、10分間撹拌した。アゼチジン-1-スルホニルクロリド(63mg、0.40mmol)を添加し、溶液を4時間、50℃に加熱すると、その後、反応は停止した。溶液をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5~95%DCM/ヘキサン、次いで、80%EtOAc/ヘキサンでフラッシュ)によって精製し、tert-ブチル(アゼチジン-1-イルスルホニル)(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(64mg、収率65%)を得た。
1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (s, br, 1H), 5.68 (s, br, 1H), 4.02 - 3.98 (t,
4H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H); MS (apci, m/z) =
452.1, 454.1 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-フルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート。0℃のテトラヒドロフラン(1790μL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(100mg、0.269mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、16mg、0.40mmol)を添加し、10分間撹拌した。3-フルオロアゼチジン-1-スルホニルクロリド(70mg、0.40mmol)を添加し、溶液を5時間、50℃に加熱した。次いで、溶液をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5~95%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-フルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(60mg、収率44%)を得た。
2H), 6.69 (s, br, 1H), 5.61 (s, br, 1H), 5.33 - 5.15 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m,
4H), 3.54 (s, 3H), 2.98 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 470.1, 472.1 (M+H).
トルエン(2860μL)中の6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(90mg、0.42mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-フルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(218mg、0.429mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39mg、0.042mmol)、キサントホス(62mg、0.10mmol)、および炭酸セシウム(279mg、0.858mmol)の溶液をアルゴンでスパージングし、終夜、密封されたバイアル内で110℃に加熱した。溶液を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、残渣をDCM1mLおよびTFA1mL中で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製し、生成物をDCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド(78mg、収率37%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (t,
1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.72 (s, br, 1H), 6.47 (s, br, 1H), 5.35 - 5.15 (m,
1H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.57 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 490.1, 492.1
(M+H).
トルエン(620μL)中の6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(12mg、0.062mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-フルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(31mg、0.062mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(2mg、0.003mmol)、キサントホス(5mg、0.009mmol)、および炭酸セシウム(40mg、0.12mmol)の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で、終夜110℃に加熱した。溶液をCeliteを通して濾過し、濃縮し、残渣をDCM1mLおよびTFA1mL中で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(4mg、収率13%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (t, 1H), 7.12 - 7.06
(m, 1H), 6.68 (s, br, 1H), 6.01 (s, br, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 1H), 4.26 - 4.09
(m, 4H), 3.67 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 475.0, 477.0 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-メトキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート。0℃のテトラヒドロフラン(1070μL)中のtert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(40mg、0.11mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、6mg、0.2mmol)を添加し、10分間撹拌した。3-メトキシアゼチジン-1-スルホニルクロリド(40mg、0.22mmol)を添加し、溶液を2時間、50℃に加熱した。溶液をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5~95%DCM/ヘキサン、次いで、80%EtOAc/ヘキサンでフラッシュ)によって精製して、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-メトキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(49mg、収率87%)を得た。
2H), 6.63 (s, br, 1H), 5.66 (s, br, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m,
2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (s, 3H); MS (apci,
m/z) = 482.1, 484.1 (M+H).
6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(70mg、0.334mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-メトキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(183mg、0.351mmol)、炭酸セシウム(218mg、0.668mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30.6mg、0.0334mmol)、および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(48.3mg、0.0835mmol)をトルエン(3.3mL)に溶解し、終夜、密封されたバイアル内で110℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗製の反応混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過した。溶媒を濃縮し、次いで、1:1のDCM:TFA(10mL)中で再構成し、周囲温度で30分間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%、MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の生成物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で抽出し、DCM層を濃縮して、所望の生成物(57mg、収率34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H),
6.67 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H),
3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 502.1, 504.1 (M+H).
6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(84.44mg、0.4371mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-メトキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(239mg、0.4590mmol)、炭酸セシウム(284.8mg、0.8742mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40.03mg、0.04371mmol)、および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(63.23mg、0.1093mmol)をトルエン(4.4mL)に溶解し、終夜、密封されたバイアル内で110℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗製の反応混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過した。溶媒を濃縮し、次いで、1:1のDCM:TFA(10mL)中で再構成し、周囲温度で30分間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%、MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の生成物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で抽出し、DCM層を濃縮して、所望の生成物(98mg、収率46%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H) 7.16-7.11 (m,
1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.14 (t, 1H), 4.07 (t, 2H),
3.92-3.89 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 486.1, 488.1
(M+H).
ステップ1:3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホニルクロリド。DCM(3630μL)中の3-(メトキシメチル)アゼチジンヒドロクロリド(200mg、1.45mmol)の溶液に、二塩化スルフリル(290μL、3.6mmol)およびヒューニッヒ塩基(380μL、2.2mmol)を滴下添加し、反応物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物をDCMと1N HClとの間で分配し、DCM層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホニルクロリド(273mg、収率94.1%)を得た。
br, 1H), 5.60 (s, br, 1H), 4.03 - 3.99 (t, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (s,
3H), 3.48 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H); MS (apci,
m/z) = 496.2, 498.2 (M+H).
トルエン(950μL)中の6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(20mg、0.095mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(76mg、0.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4mg、0.004mmol)、キサントホス(8mg、0.01mmol)、および炭酸セシウム(6mg、0.1mmol)の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で16時間、110℃に加熱した。溶液を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、残渣をDCM1mLおよびTFA1mL中で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(2.0mg、収率4.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (t, 1H), 7.02 - 6.99
(m, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 6.53 (s, br, 1H), 4.04 - 4.00 (t, 1H), 3.82 - 3.78
(m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H); MS
(apci, m/z) = 516.1, 518.1 (M+H).
トルエン(1030μL)中の6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(20mg、0.10mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(83mg、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4mg、0.005mmol)、キサントホス(8mg、0.02mmol)、および炭酸セシウム(67mg、0.20mmol)の溶液をアルゴンでスパージングし、密封されたバイアル内で16時間、110℃に加熱した。溶液を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、残渣をDCM1mLおよびTFA1mL中で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/水、0.1%TFA)によって精製し、生成物を凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(4.0mg、収率7.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19 - 7.14 (t,
1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.67 (s, br, 1H), 6.01 (s, br, 1H), 4.04 - 4.00 (t,
2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 3.48 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87
- 2.79 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 500.1, 502.1 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート。tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルバメート(553.3mg、1.489mmol)をTHF(15mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、178.7mg、4.467mmol)で処理し、周囲温度で15分間撹拌した。反応混合物を3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホニルクロリド(855.8mg、4.467mmol)で処理し、16時間、60℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で処理し、EtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(311.3mg、収率39.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 7.68-7.64 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.74-4.67 (t,
2H), 4.46-4.40 (t, 2H), 1.38 (s, 9H).
δ 10.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H),
6.86-6.84 (dd, 1H), 4.36-4.30 (t, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). MS (apci,
m/z) = 488.1, 490.1 (M+H).
6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(31.4mg、0.149786mmol)をトルエン(1.5mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(86.7802mg、0.164764mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13.7164mg、0.0149786mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(21.6677mg、0.0374464mmol)、および炭酸セシウム(146.409mg、0.449357mmol)で処理し、次いで、アルゴンでスパージングし、密封し、16時間、110℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCMで希釈し、水(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)によって精製した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(2.0mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相C18クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/ACN)によって精製し、所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液と4:1のDCM:IPAとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド(29.0mg、収率38.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 10.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.49
(m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.79-6.76 (dd, 1H), 4.36-4.30 (t, 4H), 3.45 (s,
3H). MS (apci, m/z) = 508.0, 510.0 (M+H).
6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(32.1mg、0.166165mmol)をトルエン(1.7mL)に溶解し、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(96.27mg、0.183mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(15.2163mg、0.0166mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(24.0371mg、0.0415413mmol)、および炭酸セシウム(162.419mg、0.498mmol)で処理し、次いで、アルゴンでスパージングし、密封し、16時間、110℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCMで希釈し、水(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/アセトン)によって精製した。得られた残渣を1:1のDCM:TFA(2.0mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相C18クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水/アセトニトリル)によって精製し、所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液と4:1のDCM:IPAとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド(22.6mg、収率27.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 10.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40-7.32
(m, 3H), 7.07-7.02 (t, 1H), 4.37-4.31 (t, 4H), 3.44 (s, 3H). MS (apci, m/z) =
492.1, 494.1 (M+H).
ステップ1:3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホニルクロリドの調製。3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン(200mg、1.46mmol)をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(379μL、2.19mmol)と共に周囲温度で、ジクロロメタン(3646μL)中で5分間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、次いで、二塩化スルフリル(295μL、3.65mmol)を無溶媒液体として、反応物に滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。DCM層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、粗製でそのまま、次のステップで使用した(345mg、100%)。
7.09-7.06 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.41-6.04 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.05 (t, 2H),
3.98-3.97 (d, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.93-2.87 (m,
1H). MS (apci, m/z) = 532.1, 534.1 (M+H).
6-アミノ-5-クロロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(28.1mg、0.1340mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(80.33mg、0.1407mmol)、炭酸セシウム(87.35mg、0.2681mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(6.137mg、0.006702mmol)、および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス-(ジフェニルホスファン)(9.307mg、0.01609mmol)をトルエン(1.3mL)に溶解し、密封し、16時間、110℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Celiteを通して濾過し、濃縮し、残渣を1:1のDCM:TFA(2mL)中で再構成し、周囲温度で30分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(33mg、44%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.19 (t, 1H),
7.02-6.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.41-6.04 (m, 1H), 4.05 (t, 2H),
3.99-3.97 (d, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H). MS
(apci, m/z) = 552.1, 554.1 (M+H).
6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(25.9mg、0.1341mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(80.35mg、0.1408mmol)、炭酸セシウム(87.37mg、0.2681mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(6.139mg、0.006704mmol)、および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(9.309mg、0.01609mmol)をトルエン(1.3mL)に溶解し、密封し、16時間、110℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Celiteを通して濾過し、濃縮し、残渣を1:1のDCM/TFA(2mL)中で再構成した。反応物を周囲温度で30分間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(39mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H),
6.65 (s, 1H), 6.41-6.04 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.98-3.97 (d, 2H),
3.83-3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H). MS (apci, m/z) = 536.1,
538.1 (M+H).
ステップ1:3-(メトキシメチル)-3-メチルアゼチジン-1-スルホニルクロリド。0℃のジクロロメタン(5060μL)中の3-(メトキシメチル)-3-メチルアゼチジンヒドロクロリド(230mg、1.52mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(400μL、2mmol)の溶液に、二塩化スルフリル(300μL、3.8mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、16時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、1N HCl(1×)で洗浄し、DCM層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-(メトキシメチル)-3-メチルアゼチジン-1-スルホニルクロリド(240mg、収率74%)を得た。
2H), 6.68 (s, br, 1H), 5.67 (s, br, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (d,
2H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
510.2, 512.2 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル3-エトキシアゼチジン-1-カルボキシレート。1:1のDMF:THF(60mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(63.5ml、12.7mmol)の溶液および水素化ナトリウム(0.762g、19.1mmol)を氷浴内で10分間撹拌した。ヨードエタン(3.05ml、38.1mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル3-エトキシアゼチジン-1-カルボキシレート(2.56g、収率100%)を得、それをそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した。
4.01- 3.93 (m, 2 H), 3.53 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
2H), 1.24 (t, 3H).
(m, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.95-3.88 (m,
2H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (apci, m/z) =516.1, 518.1
(M+H).
トルエン(0.9mL)中の6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(30mg、0.155mmol)、tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)((3-エトキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(91.4mg、0.171mmol)、Pd2(dba)3(14.2mg、0.0155mmol)、炭酸セシウム(152mg、0.466mmol)および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(22.5mg、0.0388mmol)の溶液をアルゴンで5分間スパージングし、次いで、18時間、100℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水(25mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、茶色の油状物に濃縮した。粗製の反応混合物をDCM(25mL)およびTFA(10mL)に溶解し、20分間、周囲温度で撹拌し、次いで、濃縮して、茶色の油状物を得、それをHPLC(0.1%TFAを含む5~95%アセトニトリル:H2O)によって精製した。所望の画分を合わせ、pHを飽和NaHCO3水溶液で9に調整した。水層をDCM(2×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド(32.9mg、収率42.4%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.14 (t, 1H),
7.08-7.02 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.10-4.03 (m,
2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS (apci,
m/z) = 500.1, 502.1 (M+H).
ステップ1:3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホニルクロリドの調製。3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジンヒドロクロリド(513mg、3.21mmol)をDCM(15.7mL)に懸濁し、それに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(818.7μL、4.70mmol)を添加し、溶解するまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、二塩化スルフリル(0.77mL、9.64mmol)で滴下処理し、周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、10%HCl(3×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホニルクロリド(366mg、51%)を黄色の液体として得、それを、精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48-6.08 (t, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.21-4.16
(m, 2H).
δ 7.62-7.57 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.97-6.60 (t,
1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
δ 9.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.36
(m, 3H), 6.93-6.53 (m, 2H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.90-3.82 (m,
2H), 3.44 (s, 3H); MS (apci, m/z) =539.0, 541.0, 543.0 (M+H).
tert-ブチル(2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードフェニル)(3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-イル)スルホニル)カルバメート(61.0mg、0.11mmol)、6-アミノ-5-フルオロ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(21mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(71.0mg、0.22mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(10.0mg、0.011mmol)および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(16mg、0.026mmol)をトルエン(1.08mL)に懸濁し、反応物をアルゴンで15分間スパージングし、密封し、12時間、110℃に加熱した。粗製の反応物を周囲温度に冷却し、次いで、DCMで希釈し、短いCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を1:1のDCM:TFA(5mL)に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×50mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%DCM/EtOAc)、続いて、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む5~95%水/ACN)によって精製した。所望の画分を合わせ、4:1のDCM:IPAと飽和NaHCO3水溶液(1×)との間で分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド(20mg、35%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO)
δ 9.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.29
(m, 3H), 7.08-7.00 (t, 1H), 6.93-6.53 (t, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.15-4.08 (m,
2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.43 (s, 3H); MS (apci, m/z) =522.0, 524.0 (M+H).
ステップ1:tert-ブチル3-フルオロ-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート。0℃のテトラヒドロフラン(14.6mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(600mg、2.92mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、175mg、4.39mmol)を添加し、周囲温度で10分間撹拌した。ヨードメタン(364μL、5.85mmol)を添加し、周囲温度で45分間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3溶液とDCMとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(5~75%EtOAc/hex)によって精製して、tert-ブチル3-フルオロ-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(631mg、収率98.4%)を得た。
1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.69 (s, br, 1H), 5.73 (s, br, 1H), 4.16 - 4.02 (m,
4H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); MS (apci, m/z) =
514.1, 516.1 (M+H).
6-((3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-3,5-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(25mg、0.0751mmol)、3-シアノアゼチジン-1-スルホニルクロリド(13.6mg、0.0751mmol)、およびカルシウムビス((トリフルオロメチル)スルホニル)アミド(45.1mg、0.0751mmol)をバイアル内のトルエン(150μl)に懸濁し、密封し、16時間、100℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗製の反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5~95%MeCN/H2O、0.1%TFA)によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-シアノアゼチジン-1-スルホンアミドトリフルオロアセテート(18mg、収率50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H),
6.63 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H),
2.97 (s, 3H). MS (apci, m/z) = 477.1, 479.1 (M+H).
ステップ1:3-メチルアゼチジン-1-スルホニルクロリドの調製。3-メチルアゼチジンヒドロクロリド(75mg、0.697mmol)をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(181μl、1.05mmol)と共に周囲温度で、ジクロロメタン(1743μl)中で5分間撹拌した。反応混合物を-10℃(氷/アセトン)に冷却し、二塩化スルフリル(141μL、1.74mmol)を無溶媒液体として滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、16時間撹拌した。溶液を追加のDCMで希釈し、1N HCl(1×)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-メチルアゼチジン-1-スルホニルクロリド(118mg、収率100%)を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
7.11-7.08 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61
(t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H) 1.23 (d, 3H). MS (apci, m/z) = 466.1,
468.1 (M+H).
Claims (45)
- 式Iの化合物
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。 - 式IIの化合物
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキルまたはC1~C6フルオロアルキルであり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
ただし、化合物は、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミドでも、
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドでも、
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-N-エチル-N-メチルアミノ-1-スルホンアミドでもない]。 - 式IIIの化合物
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環である]。 - 式IVの化合物
[式中、
Lは、NHまたはOであり、
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、C1~C6フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、(C3~C6シクロアルキル)CH2-、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1またはhetCyc1であり、
Ar1は、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
hetAr1は、1または2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよびC1~C3アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する4~6員飽和単環式複素環式環であり、
R2は、-CH3、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNであり、
R3は、FまたはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、H、FまたはClであり、
R6は、C1~C6アルキルであり、
R7は、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルであるか、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成しており、
hetCyc2は、NおよびOから独立に選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5~6員飽和単環式複素環式環であり、
R1がメチルであり、LがNHであり、R3がClであり、R4がFであり、R5がHであり、R6がメチルであり、R7がエチルであるか、またはR6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニルまたは3-フルオロピロリジニルを形成している場合、R2は、-CH2CH3、-CH=CH2、F、Cl、BrまたはCNである]。 - R1がC1~C6アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1がメチルである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1がC1~C6フルオロアルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1がフルオロメチルである、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2がFまたはClである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R6が、C1~C6アルキルであり、
R7が、C1~C6アルキル、hetCyc2またはC3~C6シクロアルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、(ii)Fおよび-CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい6~7員縮合二環式環、(iii)6~7員架橋環、ならびに(iv)6~8員スピロ環式環から選択される飽和環系を形成している、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい飽和4~6員単環式環を形成している、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Fで置換されていてもよい飽和4~6員単環式環を形成している、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- LがOである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- LがNHである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- (R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-ブロモ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-(フルオロメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
(R)-N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4,5-ジフルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-シアノ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((3-メチル-4-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-エチル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシ-d3)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-エチルピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
6-(2-クロロ-3-{[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ}-6-フルオロフェノキシ)-3,5-ジメチル-3,4 ジヒドロキナゾリン-4-オン
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル))-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-シクロプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-シクロブチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミド;
(trans)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)モルホリン-4-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-スルホンアミド;
(trans)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
(cis)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-(N-イソプロピル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エチルピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジフルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
cis-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(5-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(5-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エチルピロリジン-1-スルホンアミド;
(S)-N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-(N,N-ジメチル)-スルファミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-(N-エチル-N-メチル)-スルファミド;
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ)フェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-メトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(メトキシメチル)-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-シアノアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド;
(R)-N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)-3-メトキシピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-スルホンアミド;
N-(3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((トリフルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((5-クロロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-4-フルオロ-3-((5-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)フェニル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-エトキシアゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)アゼチジン-1-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-スルホンアミド;
N-(2-クロロ-3-((3,5-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ)-4-フルオロフェニル)-3-((フルオロメトキシ)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式Vの化合物
[式中、
Lは、NHであり、
R1は、C1~C6アルキルであり、
R2は、FまたはClであり、
R3は、Clであり、
R4は、Fであり、
R5は、Hであり、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、(i)Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環、ならびに(iii)6~7員架橋環から選択される飽和環系を形成している]。 - R6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Oである第2の環ヘテロ原子を有してもよく、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい4~6員単環式環を形成している、請求項17に記載の化合物。
- R6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3、およびCNから選択される置換基で置換されている4~6員単環式環を形成している、請求項18に記載の化合物。
- R6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Fで置換されている飽和4~6員単環式環を形成している、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、1種または複数の薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象においてBRAF関連腫瘍を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項1から22に記載のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 前記BRAF関連腫瘍がBRAFクラスII変異を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記BRAFクラスII変異がBRAF非V600変異である、請求項25に記載の方法。
- 前記BRAF非V600変異がBRAF G469AまたはG469Rである、請求項26に記載の方法。
- 前記BRAFクラスII変異がBRAF V600Eスプライスバリアントである、請求項25に記載の方法。
- 前記BRAF V600Eスプライスバリアントがp61BRAF(V600E)である、請求項28に記載の方法。
- 前記BRAF関連腫瘍が、肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、甲状腺がん、前立腺がん、腺様嚢胞癌、虫垂がん、小腸がん、頭頚部扁平上皮細胞癌、血管肉腫、膀胱癌、形質細胞新生物、肝胆膵癌、卵巣癌、神経内分泌がん、胆管がんおよびCNSがんから選択されるがんである、請求項24から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが転移性がんである、請求項24から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが転移性CNSがんである、請求項31に記載の方法。
- 前記BRAF関連腫瘍が原発性脳腫瘍である、請求項24から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記原発性脳腫瘍が、グレード2神経膠腫、グレード3神経膠腫、またはグレード4神経膠腫である、請求項33に記載の方法。
- 前記BRAF関連腫瘍がBRAFクラスI変異を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記BRAFクラスI変異がBRAF V600EまたはBRAF V600Kである、請求項35に記載の方法。
- 前記BRAF関連腫瘍が、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞癌、およびその転移性がん、ならびに原発性脳腫瘍から選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 追加の抗がん治療を投与することをさらに含む、請求項24から37のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の抗がん治療が外科手術、放射線治療および抗がん薬の1つまたは複数から選択される、請求項38に記載の方法。
- 追加の抗がん治療が抗がん薬である、請求項39に記載の方法。
- 追加の抗がん薬が、MEK阻害薬、BRAF阻害薬、EGFR阻害薬、HER2および/またはHER3の阻害薬、Axl阻害薬、PI3K阻害薬、SOS1阻害薬、シグナル伝達経路阻害薬、チェックポイント阻害薬、アポトーシス経路の調節薬、細胞傷害性化学治療薬、血管新生標的治療、および免疫標的薬から選択される、請求項40に記載の方法。
- 追加の抗がん薬がMEK阻害薬である、請求項41に記載の方法。
- MEK阻害薬がビニメチニブまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項42に記載の方法。
- 追加の抗がん薬がEGFR阻害薬である、請求項41に記載の方法。
- EGFR阻害薬がセツキシマブである、請求項44に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023112365A JP2023123854A (ja) | 2020-06-09 | 2023-07-07 | Braf関連疾患および障害を処置するための4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリノン化合物 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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