CN116096710A - 用于治疗braf相关疾病和障碍的4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮化合物 - Google Patents

用于治疗braf相关疾病和障碍的4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116096710A
CN116096710A CN202180056068.XA CN202180056068A CN116096710A CN 116096710 A CN116096710 A CN 116096710A CN 202180056068 A CN202180056068 A CN 202180056068A CN 116096710 A CN116096710 A CN 116096710A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
sulfonamide
oxo
dihydroquinazolin
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180056068.XA
Other languages
English (en)
Inventor
T·M·贝滕多夫
P·M·多纳巴伯
D·R·卡恩
A·A·凯伦
E·R·莱尔德
D·A·莫雷诺
L·任
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of CN116096710A publication Critical patent/CN116096710A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

本文提供了用于治疗BRAF相关疾病和障碍(包括BRAF相关肿瘤)的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DDA0004113309730000011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L如本文中所定义。

Description

用于治疗BRAF相关疾病和障碍的4-氧代-3，4-二氢喹唑啉酮化合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月9日提交的美国临时申请号63/036,522和2020年11月20日提交的美国临时申请号63/116,204和2021年4月16日提交的美国临时申请号63/175,655的优先权权益，它们中的每一篇的内容特此通过引用整体并入。
发明领域
本公开内容涉及新颖的喹唑啉酮化合物或其药学上可接受的盐，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，并涉及使用这样的化合物、盐和组合物治疗对象中的异常细胞生长(包括癌症)的方法。
背景
本公开内容涉及用于治疗BRAF相关疾病和障碍的喹唑啉酮，所述BRAF相关疾病和障碍包括BRAF相关肿瘤，包括CNS的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性颅外BRAF相关肿瘤。
BRAF蛋白(RAF家族丝氨酸/苏氨酸激酶的一员)参与影响细胞分裂和分化的Ras-Raf-MEK-细胞外信号调节激酶(ERK)途径或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK信号传递途径的级联。BRAF基因中的突变可以导致失控的生长和随后的肿瘤形成。已经在癌症中鉴定出BRAF基因中的超过100个独特突变(Cerami，E.等人，Cancer Discov.2012，2，401-404)。这些突变通过不同的功能机制导致ERK活化，并基于它们的活性对二聚化和RAS活化的依赖性已经分为三类，其中两类被称为I类和II类突变；这些性能决定了它们对RAF抑制剂的敏感性(Yao，A.等人，Cancer Cell 2015，28，370-383)。
已经在人类癌症诸如黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌及其转移性癌症和原发性脑肿瘤中发现了活化I类BRAF突变诸如V600E和/或V600K。I类突变诸如BRAF V600突变体作为RAS非依赖性活性单体发出信号。
II类BRAF突变包括非-V600突变，其通过二聚化活化MEK，但不需要RAS(Yao，A.等人，Cancer Cell 2015，28，370-383)。这些II类突变经历组成型的、不依赖RAS的二聚化，导致增加的ERK活化，由于负反馈而具有低RAS活性。常见的II类点突变包括G469A/V/R、K601E/N/T和L597Q/V。非-V600突变体对I类BRAF抑制剂诸如威罗菲尼(vemurafenib)具有抗性。还已经在许多癌症中发现了非-V600 BRAF突变体，并且在某些肿瘤类型中比V600突变更普遍。在5-16％的黑素瘤以及多种其它肿瘤类型中发现了非-V600 BRAF突变(SiroyAE等人，J Invest Dermatol.2015；135：508-515；Dahlman KB等人.Cancer Discov.2012；2：791-797)。在非小细胞肺癌中大约50-80％的BRAF突变和在结肠直肠癌中22-30％的BRAF突变编码非-V600突变(Jones JC等人.J Clin Oncol.2017；35：2624-2630；Paik PK等人.JClin Oncol.2011；29：2046-2051)。已经在神经胶质瘤(Schreck，K.C.等人，Cancers(2019)11：1262)和其它肿瘤诸如乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌和血管肉瘤(Sullivan，R.J.，Cancer Discov 2018年2月1日(8)(2)184-195)中鉴定出II类BRAF突变诸如G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q和L597V。还已经在转移性癌症中鉴定出II类BRAF突变(Dagogo-Jack，I.，ClinCancer Res.2018年9月；Schirripa，M.，Clin Cancer Res.，2019年5月；Menzer，C.，J.ClinOncol 2019，37(33)：3142-3151)。
另外，BRAF框架内缺失可以作为II类突变发挥作用。例如，已经在用BRAF V600抑制剂治疗的患者中观察到获得性抗性。获得性抗性的机制包括交替剪接。BRAF的剪接变体编码一种活性激酶，但缺少完整的RAS结合结构域。已经发现对威罗菲尼具有抗性的细胞表达BRAF V600E的变体形式，所述变体形式缺少包括RAS-结合结构域的外显子，具体地，缺少外显子4-10、外显子4-8、外显子2-8或外显子2-10(Poulikakos，P.I等人，Nature，480(7377)：387-390)。
目前，对于携带非-V600 BRAF改变或BRAF抑制剂抗性突变的患者，尚无有效的靶向治疗。
尽管BRAF V600突变的某些抑制剂产生优异的颅外应答，但癌症仍可能在使用BRAF抑制剂的疗法期间或随后发生脑转移(Oliva I.C.G等人，Annals of Oncology，29：1509-1520(2018))。据估计，所有患有癌症的对象中的20％会发生脑转移，其中大多数脑转移发生在患有黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌和肾细胞癌的那些对象中(Achrol A.S.等人，Nature Reviews(2019)，5：5，第1-26页)。尽管这些是最有可能发生脑转移的类型，但是任何类型的癌症都可能扩散到脑。脑转移的发生仍然是患有晚期癌症的对象的总体癌症死亡率的重要因素，这是因为尽管有多种治疗方法和全身疗法的进展(包括外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和/或靶向疗法的组合)，但预后仍然很差。
BRAF还已经被鉴定为治疗原发性脑肿瘤的潜在靶标。BRAF-V600E突变在原发性脑肿瘤中的流行已被报道：Schindler等人分析了1,320个中枢神经系统(CNS)肿瘤(ActaNeuropathol 121(3)：397-405，2011)；以及Behling等人分析了儿科和成人群体中的969个CNS肿瘤(Diagn Pathol 11(1)：55，2016)。这些研究联合其它研究报道了BRAF-V600E突变在各种癌症中的存在，所述癌症包括乳头状颅咽管瘤、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)、神经节神经胶质瘤、星形母细胞瘤等。(Behling等人，Diagn Pathol 11(1)：55，2016；Brastianos等人，Nat Genet 46(2)：161-165，2014；Dougherty等人，Neuro Oncol 12(7)：621-630，2010；Lehman等人，Neuro Oncol 19(1)：31-42，2017；Mordechai等人，PediatrHematol Oncol 32(3)：207-211，2015；Myung等人，Transl Oncol 5(6)：430-436，2012；Schindler等人，Acta Neuropathol 121(3)：397-405，2011)。
还已经描述了具有BRAF-融合蛋白的癌症，包括转移性癌症(J.S.Ross等人，Int.J.Cancer：138，881-890(2016))。
血脑界面包含形成血脑屏障(BBB)的大脑微血管内皮和形成血液-CSF屏障(BCSFB)的脉络丛上皮。血脑屏障(BBB)是将CNS与血液分开的高选择性物理、运输和代谢屏障。BBB可以防止某些药物进入脑组织并且是许多外周施用的药剂向CNS的递送的限制因素。通常用于治疗癌症的许多药物不能跨过BBB。这意味着这些药物不能穿透脑，并因此不可有效地杀死脑中的癌细胞。目前对患有脑肿瘤的对象的治疗包括外科手术切除术、放射疗法和/或使用药剂诸如替莫唑胺和/或贝伐珠单抗的化学疗法。但是，通过外科手术治疗脑癌并非总是可能的或合乎需要的，例如，肿瘤可能无法接近，或者对象可能无法耐受神经外科的创伤。另外，已知放射疗法和使用细胞毒性剂的治疗具有不希望的副作用。例如，越来越多的证据表明，替莫唑胺的使用本身可能在很大部分的对象中诱发突变并恶化预后(B.E.Johnson等人，Science343：189-193(2014))，并且贝伐珠单抗标签具有关于胃肠穿孔、外科手术和伤口愈合并发症、以及出血的黑框警告。激酶抑制剂可用于治疗许多外周癌症。但是，由于它们的结构特征，许多激酶抑制剂诸如BRAF抑制剂(例如，威罗菲尼和达拉菲尼)是活性转运体诸如P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌抗性蛋白(BCRP)的底物。例如，已经报道达拉菲尼具有11.4的MDR1外流比、21.0的BCRP外流比和0.023的总脑与血浆比；没有报道游离脑与血浆比(Mittapalli，RK等人，J Pharmacol.Exp Ther 344：655-664，2013年3月)，并且已经报道威罗菲尼具有83的MDR1外排率、495的BCRP外排率和0.004的总脑与血浆比；没有报道游离脑与血浆比(Mittapalli，RK.等人，J Pharmacol.Exp Ther342：33-40(2012年3月)。
鉴于P-gp和BCRP二者均在血脑毛细血管内衬的内皮细胞中表达，因此BBB中P-gp和BCRP二者的活性均在防止大多数激酶抑制剂向脑实质的分布中起关键作用。因此，激酶抑制剂通常不适合用于治疗脑(其被BBB保护)中的肿瘤或癌症。
因此，仍然需要治疗携带BRAF突变(包括I类和II类突变，包括抗性突变)的肿瘤。此外，CNS肿瘤(包括携带BRAF突变(包括抗性突变)的CNS肿瘤)的治疗仍是未得到满足的需求。
发明概述
因此，本文提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004113309690000041
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
本文还提供了式I-A的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000061
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3和-CH2CH3，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)7元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
本文还提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004113309690000071
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
本文还提供了式III的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000081
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子。
本文还提供了式IV的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000091
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
其中当R1是甲基、L是NH、R3是Cl、R4是F、R5是H且R6是甲基和R7是乙基、或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或3-氟吡咯烷基时，则R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN。
本文还提供了式V的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000101
其中：
L是NH；
R1是C1-C6烷基；
R2是F或Cl；
R3是Cl；
R4是F；
R5是H；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，和(iii)6-7元桥环。
本文还提供了一种药物组合物，其包含式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
本文还提供了一种在需要这种治疗的对象中治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或可以与其它抗癌疗法联合施用，所述其它抗癌疗法是诸如独立地选自一种或多种抗癌剂和/或外科手术和/或放射疗法的一种或多种另外的抗癌疗法。
本文还提供了一种在需要这种治疗的对象中抑制与BRAF相关肿瘤有关的转移的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种在体外或在体内抑制BRAF激酶活性的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本文还提供了一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本文还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
本文还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肿瘤。
本文还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制与BRAF相关肿瘤有关的转移。
本文还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制BRAF激酶活性。
本文还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗BRAF相关疾病或障碍(例如，BRAF相关肿瘤)。
本文还提供了如本文中定义的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BRAF相关肿瘤(例如，BRAF相关的恶性肿瘤或BRAF相关的良性肿瘤)。
本文还提供了如本文中定义的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制与BRAF相关肿瘤有关的转移。
本文还提供了如本文中定义的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制BRAF激酶活性。
本文还提供了如本文中定义的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BRAF相关疾病或障碍。
本文还提供了一种用于在有此需要的对象中治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括(a)确定所述肿瘤与BRAF突变相关；和(b)给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了用于在有此需要的对象中治疗BRAF相关肿瘤的药物组合，其包含(a)式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和(b)另外的抗癌剂，其中所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的抗癌剂被配制成分开的组合物或剂量用于分开或依次使用以治疗BRAF相关肿瘤，其中所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的量和另外的抗癌剂的量一起有效地治疗BRAF相关肿瘤。本文还提供了这样的组合用于治疗BRAF相关肿瘤的用途。本文还提供了一种商业包或产品，其包含这样的组合作为组合制品，用于分开或依次使用以治疗有此需要的对象的BRAF相关肿瘤。
本文还提供了治疗患有BRAF相关肿瘤的对象的方法，所述方法包括在施用另一种抗癌疗法(例如，外科手术、放射疗法和/或另一种抗癌药物)之前、期间或之后施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用于制备式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本文还提供了通过制备如本文中定义的化合物的方法得到的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；还可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和附图以及从权利要求书中显而易见。
附图简述
图1显示结晶形式(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺形式A的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
发明详述
本文提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004113309690000131
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
在一个实施方案中，本文提供了式I-A的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000141
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3和-CH2CH3，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)7元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
对于本文使用的复杂化学名称，取代基通常命名在它所连接的基团之前。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基主链。
术语“卤素”是指-F(有时在本文中被称作“氟”或“氟代”)、-Cl、-Br和-I。
本文中使用的术语“C1-C3烷基”和“C1-C6烷基”分别表示1-3个或1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。
本文中使用的术语“C1-C6氟代烷基”表示如本文中定义的C1-C6烷基，其中1-3个氢原子分别被1-3个氟原子替换。例子包括、但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、和2,2,2-三氟乙基。
本文中使用的术语“C1-C6氘代烷基”表示如本文中定义的C1-C6烷基，其被1-6个氘原子取代。例子包括、但不限于-CD3。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个环碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基
本文中使用的术语“C1-C6烷氧基”表示1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷氧基，其中所述连接基(radical)是在氧原子上。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
本文中使用的术语“(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基”表示如本文中定义的C1-C6烷基，其中碳原子之一被C1-C6烷氧基取代。(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基的例子包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)和甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
本文中使用的术语“杂芳基”表示含有至少一个杂原子作为芳族环的一部分的芳族分子。
本文中使用的术语“杂环”表示饱和环烷基，其中一个或多个环亚甲基(-CH2-)已经被杂原子替换。例如，本文中使用的术语“hetCyc1”表示饱和4-6元单环环烷基环，其中亚甲基之一已经被-O-替换，且本文中使用的术语“hetCyc2”表示5-6元饱和单环环烷基环，其中一个或两个亚甲基已经被独立地选自-O-和-N-的基团替换，前提条件是，所述环不含有两个相邻的环杂原子。
在整个公开内容中，应该理解，任选的取代基的数目和性质将限于这样的取代具有化学意义的程度。
本文中使用的术语“化合物”意在包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。在本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物意图包括其它互变异构形式，除非另外指出。
在式I的一个实施方案中，L是NH。
在式I的一个实施方案中，L是O。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。非限制性例子包括甲基、乙基和异丙基。在式I的一个实施方案中，R1是甲基。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6氘代烷基。非限制性例子包括-CD3。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6氟代烷基。在式I的一个实施方案中，R1是氟甲基。
在式I的一个实施方案中，R1是C3-C6环烷基。非限制性例子包括环丙基、环丁基和环戊基。
在式I的一个实施方案中，R1是(C3-C6环烷基)CH2-。非限制性例子包括环丙基甲基。
在式I的一个实施方案中，R1是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。非限制性例子包括甲氧基乙基。
在式I的一个实施方案中，R1是Ar1。在一个实施方案中，Ar1是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基。Ar1的非限制性例子是苯基。
在式I的一个实施方案中，R1是Ar1CH2-。在一个实施方案中，Ar1部分任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基。Ar1CH2-的非限制性例子是苄基(-CH2C6H5)。
在式I的一个实施方案中，R1是hetAr1。在一个实施方案中，hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基。在一个实施方案中，hetAr1是未被取代的。非限制性例子是吡啶基。
在式I的一个实施方案中，R1是hetCyc1。非限制性例子包括四氢呋喃基。
在式I的一个实施方案中，R2是-CH3。
在式I的一个实施方案中，R2是-CH2CH3。
在式I的一个实施方案中，R2是-CH＝CH2。
在式I的一个实施方案中，R2是F。
在式I的一个实施方案中，R2是Cl。
在式I的一个实施方案中，R2是Br。
在式I的一个实施方案中，R2是CN。
在式I的一个实施方案中，R2是-CH3、F或Cl。
在式I的一个实施方案中，R2是F或Cl。
在式I的一个实施方案中，R3是F。
在式I的一个实施方案中，R3是Cl。
在式I的一个实施方案中，R4是H。
在式I的一个实施方案中，R4是F。
在式I的一个实施方案中，R5是H。
在式I的一个实施方案中，R5是F。
在式I的一个实施方案中，R5是Cl。
在式I的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基且R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基。
在式I的一个实施方案中，R6是甲基或乙基。
在式I的一个实施方案中，R7是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。
在式I的一个实施方案中，R7是hetCyc2。在一个实施方案中，R7是四氢呋喃基。
在式It的一个实施方案中，R7是C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R7是环丙基或环丁基。
在式I的一个实施方案中，R6是甲基或乙基且R7是甲基、四氢呋喃基、环丙基或环丁基。
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3和-CH2CH3，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环。
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000191
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其中所述环被取代基取代，所述取代基选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成被F取代的饱和4-6元单环。例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000201
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000202
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元桥环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000203
在式I的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-8元螺环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000204
式I的前述实施方案中的任一个可以彼此组合。
在一个实施方案中，本文提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000205
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
在式II的一个实施方案中，L是NH。
在式II的一个实施方案中，L是O。
在式II的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。非限制性例子包括甲基、乙基和异丙基。在式II的一个实施方案中，R1是甲基。
在式II的一个实施方案中，R1是C1-C6氟代烷基。在式II的一个实施方案中，R1是氟甲基。
在式II的一个实施方案中，R2是-CH3。
在式II的一个实施方案中，R2是-CH2CH3。
在式II的一个实施方案中，R2是-CH＝CH2。
在式II的一个实施方案中，R2是F。
在式II的一个实施方案中，R2是Cl。
在式II的一个实施方案中，R2是Br。
在式II的一个实施方案中，R2是CN。
在式II的一个实施方案中，R2是-CH3、F或Cl。
在式II的一个实施方案中，R2是F或Cl。
在式II的一个实施方案中，R3是F。
在式II的一个实施方案中，R3是Cl。
在式II的一个实施方案中，R4是H。
在式II的一个实施方案中，R4是F。
在式II的一个实施方案中，R5是H。
在式II的一个实施方案中，R5是F。
在式II的一个实施方案中，R5是Cl。
在式II的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基且R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基。
在式II的一个实施方案中，R6是甲基或乙基。
在式II的一个实施方案中，R7是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。
在式II的一个实施方案中，R7是hetCyc2。在一个实施方案中，R7是四氢呋喃基。
在式II的一个实施方案中，R7是C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R7是环丙基或环丁基。
在式II的一个实施方案中，R6是甲基或乙基且R7是甲基、四氢呋喃基、环丙基或环丁基。
在式II的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3和-CH2CH3，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环。
在式II的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000231
Figure BDA0004113309690000241
在式II的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被F取代的饱和4-6元单环。例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000242
在式II的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000243
在式II的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元桥环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000244
在式II的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-8元螺环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000245
式II的前述实施方案中的任一个可以彼此组合。
在一个实施方案中，本文提供了式III的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004113309690000246
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子。
在式III的一个实施方案中，L是NH。
在式III的一个实施方案中，L是O。
在式III的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基。
在式III的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。非限制性例子包括甲基、乙基和异丙基。在式III的一个实施方案中，R1是甲基。
在式III的一个实施方案中，R1是C1-C6氟代烷基。在式III的一个实施方案中，R1是氟甲基。
在式III的一个实施方案中，R2是-CH＝CH2。
在式III的一个实施方案中，R2是F。
在式III的一个实施方案中，R2是Cl。
在式III的一个实施方案中，R2是Br。
在式III的一个实施方案中，R2是CN。
在式III的一个实施方案中，R2是F或Cl
在式III的一个实施方案中，R3是F。
在式III的一个实施方案中，R3是Cl。
在式III的一个实施方案中，R4是H。
在式III的一个实施方案中，R4是F。
在式III的一个实施方案中，R5是H。
在式III的一个实施方案中，R5是F。
在式III的一个实施方案中，R5是Cl。
在式III的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基且R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基。
在式III的一个实施方案中，R6是甲基或乙基。
在式III的一个实施方案中，R7是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。
在式III的一个实施方案中，R7是hetCyc2。在一个实施方案中，R7是四氢呋喃基。
在式III的一个实施方案中，R7是C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R7是环丙基或环丁基。
在式III的一个实施方案中，R6是甲基或乙基且R7是甲基、四氢呋喃基、环丙基或环丁基。
在式III的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3和-CH2CH3，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环。
在式III的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000271
Figure BDA0004113309690000281
在式III的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被F取代的饱和4-6元单环。例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000282
在式III的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000283
在式III的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元桥环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000284
在式III的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-8元螺环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000285
式III的前述实施方案中的任一个可以彼此组合。
在一个实施方案中，本文提供了式IV的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000286
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
其中当R1是甲基、L是NH、R3是Cl、R4是F、R5是H且R6是甲基且R7是乙基、或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或3-氟吡咯烷基时，则R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN。
在式IV的一个实施方案中，L是NH。
在式IV的一个实施方案中，L是O。
在式IV的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基。
在式IV的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。非限制性例子包括甲基、乙基和异丙基，前提条件是，当R1是甲基、L是NH、R3是Cl、R4是F、R5是H且R6是甲基且R7是乙基、或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或3-氟吡咯烷基时，则R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN。在式IV的一个实施方案中，R1是甲基。
在式IV的一个实施方案中，R1是C1-C6氟代烷基。在式IV的一个实施方案中，R1是氟甲基。
在式IV的一个实施方案中，R2是-CH3。
在式IV的一个实施方案中，R2是-CH2CH3。
在式IV的一个实施方案中，R2是-CH＝CH2。
在式IV的一个实施方案中，R2是F。
在式IV的一个实施方案中，R2是Cl。
在式IV的一个实施方案中，R2是Br。
在式IV的一个实施方案中，R2是CN。
在式IV的一个实施方案中，R2是-CH3、F或Cl。
在式IV的一个实施方案中，R2是F或Cl
在式IV的一个实施方案中，R3是F。
在式IV的一个实施方案中，R3是Cl。
在式IV的一个实施方案中，R4是H。
在式IV的一个实施方案中，R4是F。
在式IV的一个实施方案中，R5是H。
在式IV的一个实施方案中，R5是F。
在式IV的一个实施方案中，R5是Cl。
在式IV的一个实施方案中，R6是C1-C6烷基且R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基。
在式IV的一个实施方案中，R6是甲基或乙基。
在式IV的一个实施方案中，R7是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R7是甲基。
在式IV的一个实施方案中，R7是hetCyc2。在一个实施方案中，R7是四氢呋喃基。
在式IV的一个实施方案中，R7是C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R7是环丙基或环丁基。
在式IV的一个实施方案中，R6是甲基或乙基且R7是甲基、四氢呋喃基、环丙基或环丁基。
在式IV的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环。
在式IV的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000311
Figure BDA0004113309690000321
在式IV的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被F取代的饱和4-6元单环。例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000322
在式IV的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000323
在式IV的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-7元桥环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000324
在式IV的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成6-8元螺环。非限制性例子包括以下结构：
Figure BDA0004113309690000331
式IV的前述实施方案中的任一个可以彼此组合。
在一个实施方案中，本文提供了式V的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690000332
其中：
L是NH；
R1是C1-C6烷基；
R2是F或Cl；
R3是Cl；
R4是F；
R5是H；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，和(iii)6-7元桥环。
在式V的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
在式V的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和4-6元单环，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F。
在式V的一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和6-7元桥环。
在式V的一个实施方案中，R1是甲基。
在式V的一个实施方案中，R3是F。
在式V的一个实施方案中，R3是Cl。
在式V的一个实施方案中，R1是甲基，R3是F，且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和4-6元单环，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F。在一个实施方案中，所述环被一个F取代。
在式V的一个实施方案中，R1是甲基，R3是氯，且R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和6-7元桥环。
式I、式I-A、式II、式III、式IV和式V、式IV和式V的化合物包括其药学上可接受的盐。另外，式I的化合物还包括这样的化合物的其它盐，所述其它盐不一定是药学上可接受的盐并且其可以用作中间体用于制备和/或纯化式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物和/或用于分离式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物的对映异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指常规酸加成或碱加成盐，其保留式(I)的化合物的生物学效能和性能，并且其可以用合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的盐以及衍生自各种有机酸的盐，所述无机酸是诸如但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸，所述有机酸是诸如但不限于乙酸、丙酸、苯甲酸、羟乙酸、苯乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、扑酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸等。碱加成盐的例子是衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵(诸如四甲基氢氧化铵)的盐。这些盐经常表现出比用于制备它们的化合物更有利的溶解度性能，并因此更适合用于制备各种药物制剂。
进一步理解，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离，并因此任何这样的溶剂化物被包含在本发明的范围内。例如，式I的化合物及其盐可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在。
术语“溶剂化物”是指溶剂和溶质的非共价的化学计量的或非化学计量的组合。术语“水合物”是指水和溶质的非共价的化学计量的或非化学计量的组合。例如，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或多晶型物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如茴香醚、二氯甲烷、甲苯、1，4-二氧杂环己烷、水等)一起以溶剂化形式存在。
本文提供的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以以异构体的混合物(诸如外消旋混合物)的形式或以对映异构纯的形式制备和分离。本发明包括本发明的化合物的全部单独立体异构体和几何异构体及其混合物。可以通过手性分离或在合成中使用有关对映异构体来获得单独对映异构体。与本发明的化合物的碳原子的键在本文中可以使用实线(——)、直粗条
Figure BDA0004113309690000351
直虚条
Figure BDA0004113309690000352
实心楔形
Figure BDA0004113309690000353
或虚楔形
Figure BDA0004113309690000354
来描绘。用实线描绘与不对称碳原子的键意指包括在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。用直粗条或直虚条意指相对立体化学。用实心楔形或虚楔形意指绝对立体化学。对于包含一个或多个立构中心的在实施例中公开的化合物，如果未显示具体立体化学，则所述化合物意图包括立体异构体的混合物。本文中使用的术语“立构中心”是指具有三个或更多个不同连接的原子，其中这些连接中的两个的互换导致另一种立体异构体。例子包括、但不限于带有四个不同连接的sp3(四面体)碳原子。
式I、式I-A、式II和式III的化合物可以以各种几何异构形式存在。此外，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此以立体异构和非对映异构形式存在。术语“立体异构体”表示具有相同的分子连接和键多样性、但在其原子的空间排列方面不同的化合物。所有这些化合物，诸如顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯的对映异构体在本发明的范围内。在一个实施方案中，基本上纯的对映异构体含有至多5重量％的相应的相反对映异构体。在一个实施方案中，基本上纯的对映异构体含有至多2重量％的相应的相反对映异构体。在一个实施方案中，基本上纯的对映异构体含有至多1重量％的相应的相反对映异构体。
通过以已知方法拆分外消旋混合物，例如，通过使用光学活性的酸或碱以形成非对映异构的盐或通过形成共价非对映异构体，可以制备光学异构体。合适的酸包括、例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。通过本领域技术人员已知的方法，诸如色谱法或分步结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构混合物分离成各非对映异构体。随后，将光学活性的碱或酸从分离的非对映异构的盐释放。各种分离光学异构体的方法包括手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其任选地通过衍生化来使用，目的是使对映异构体的分离最大化。适当的手性HPLC柱是Diacel柱，诸如CHIRALPAK或CHIRALCEL柱，其可以根据需要常规地选择。在适用时，也可以使用通过衍生化进行的酶促分离。在没有外消旋化反应条件下，使用手性合成使用光学活性的起始材料，也可以制备式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的光学活性化合物。
还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或I-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一类是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或聚集物，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，各自包含单一对映异构体。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，所述化合物可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式都被包括在本发明的化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构集合的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但本发明包括所提供的式的化合物的所有互变异构体。
用于制备/分离各对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
可替换地，外消旋体(或外消旋的前体)可以与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。得到的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，并且非对映异构体之一或两者通过本领域技术人员众所周知的方式转化成对应的纯的对映异构体。
使用色谱法(通常HPLC)，在不对称树脂上使用由烃、通常庚烷或己烷组成的流动相(其含有0-50％、通常2-20％的异丙醇和0-5％的烷基胺，通常0.1％二乙胺)，可以以对映异构地富集的形式获得本发明的手性化合物(及其手性前体)。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。
通过本领域技术人员已知的常规技术，可以分离立体异构体混合体；参见，例如，EL Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)，其公开内容通过引用整体并入本文。
本文所述化合物的对映异构体纯度可以以对映异构体过量(ee)的方式描述，其指示样品以比另一种对映异构体更大的量含有一种对映异构体的程度。外消旋混合物具有0％的ee，而单一的完全纯的对映异构体具有100％的ee。类似地，非对映异构体纯度可以以非对映异构体过量(de)的方式描述。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，所述化合物可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式都被包括在本发明的化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构集合的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但本发明包括所提供的式的化合物的所有互变异构体。
此外，本发明的一些化合物可以形成阻转异构体(例如，取代的联芳)。阻转异构体是构象立体异构体，其在围绕分子中单个键的旋转被阻止或大大减慢时发生，这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处的取代基是不对称的。阻转异构体的互变是足够慢的以允许在预定条件下分开和分离。通过形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的空间位阻，可以确定对热外消旋化的能垒。
除非另外指出，否则本文对本发明的化合物的所有提及包括提及其盐、溶剂化物、水合物和复合物，以及其盐的溶剂化物、水合物和复合物，包括它们的多晶型物、立体异构体和同位素标记的形式。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如本文提供的式之一的化合物的酸加成盐和碱加成盐。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。除非另有说明，否则如本文中使用的短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本文公开的式的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
例如，碱性性质的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。虽然这样的盐对于向动物施用必须是药学上可接受的，但是在实践中经常需要在最初将本发明的化合物从反应混合物中分离为药学上不可接受的盐，然后将所述药学上不可接受的盐通过用碱性试剂处理简单地转化回游离碱化合物，随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本当量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物，可以制备本发明的碱化合物的酸加成盐。蒸发溶剂后，得到所需的固体盐。通过向溶液中加入适当的无机酸或有机酸，也可以从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出所需的酸式盐。
可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，所述无毒的酸加成盐是含有药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
盐的例子包括、但不限于乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(诸如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、g羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸一氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和戊酸盐。
合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺和环胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
除了上述酸之外，包括碱性部分如氨基基团的本发明的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
可替换地，酸性性质的有用的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，和具体地，钠和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备。用作试剂以制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本文的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这些盐可以通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。通过用含有期望的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干燥，也可以制备这些盐。可替换地，它们也可以如下制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属烷醇盐混合在一起，然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干燥。在任一种情况下，优选采用化学计量的量的试剂以确保反应的完全性和所需最终产物的最大产率。
可以用作试剂以制备酸性性质的本发明的化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括、但不限于衍生自这样的药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)的那些，铵或水溶性的胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，和低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use(Wiley VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐以及相互转化盐和游离碱形式的方法是本领域技术人员已知的。
根据本领域技术人员已知的方法可以制备本发明的盐。通过将化合物和视情况所需的酸或碱的溶液混合在一起，可以容易地制备本发明的化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀并可以通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎未电离。
本领域技术人员将理解，通过用化学计量过量的适当酸处理，可以将具有碱性官能团的游离碱形式的本发明的化合物转化为酸加成盐。通过通常在水性溶剂存在下和在约0℃至100℃的温度用化学计量过量的合适碱(诸如碳酸钾或氢氧化钠)处理，可以将本发明的化合物的酸加成盐再转化成相应的游离碱。可以通过常规方式分离游离碱形式，例如用有机溶剂萃取。此外，通过利用盐的差别溶解度、酸的挥发性或酸性，或通过用适当负载的离子交换树脂处理，可以互换本发明的化合物的酸加成盐。例如，互换可能受以下因素影响：本发明的化合物的盐与略微化学计量过量的酸的反应，所述酸的pK低于起始盐的酸组分。通常在约0℃至用作该程序的介质的溶剂的沸点之间的温度进行这种转化。用碱加成盐可以进行类似的交换，通常通过游离碱形式的中间体进行。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有明确的化学计量学，与湿度无关。但是，当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中)，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量学将是常态。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当溶剂是水时，采用术语“水合物”。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中结晶的溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明还涉及本文提供的式的化合物的前药。因此，本身几乎没有或完全没有药理活性的本发明的化合物的某些衍生物在向患者施用时可以转化成本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药的应用的进一步信息，可以参见：Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T Higuchi和WStella)；“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(E B Roche编，American Pharmaceutical Association)，和Guarino，V.R；Stella，V.J.：BiotechPharm.Aspects 20075(Pt2)133-187，其公开内容通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，实施例1-164中的任一个的化合物可以是游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1-164中的任一个的化合物可以是酸盐形式。在一个实施方案中，实施例1-164的某些化合物被分离为三氟乙酸盐。
本文提供的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。也就是说，一个原子，特别是当涉及根据式I、式I-A、式II、式III、式IV和式V的化合物提及时，包含该原子的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在的还是合成地产生的，无论是天然丰度还是同位素富集形式。例如，当提及氢时，应当理解为是指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应当理解为是指11C、12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应当理解为是指13N、14N、15N或其混合物；当提及氧时，应当理解为是指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且当提及氟时，应当理解为是指18F、19F或其混合物。如上面所指出的，本文提供的化合物因此还包含具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已被其放射性富集同位素之一替换。放射性标记的化合物可用作治疗剂，例如，癌症治疗剂，研究试剂，例如，检测试剂，和诊断剂，例如，体内成像剂。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都意图被包括在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如其中掺入放射性同位素诸如3H和14C的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。因为它们的容易制备和可检测性，氚代(即，3H)和碳14(即，14C)同位素是特别优选的。此外，用较重的同位素(诸如氘，即，2H)置换可以获得由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此可能在某些情况下是优选的。通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过实施以下方案和/或实施例和制备中公开的程序，通常可以制备同位素标记的本发明的化合物。
本发明还涉及本文提供的式的化合物的前药。因此，本身几乎没有或完全没有药理活性的本发明的化合物的某些衍生物在向患者施用时可以转化成本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药的应用的进一步信息，可以参见：Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T Higuchi和WStella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(E BRoche编，American Pharmaceutical Association)，其公开内容通过引用整体并入本文。
例如，可以如下制备根据本发明的前药：用本领域技术人员已知作为“前部分(pro-moieties)”的某些部分替换在本发明的化合物中存在的适当官能团，如例如在HBundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。
根据本发明的前药的一些非限制性例子包括：
(i)在化合物含有羧酸官能团(-COOH)的情况下，为其酯，例如，用(C1-C8)烷基替换氢；
(ii)在化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，为其醚，例如，用(C1-C6)烷酰氧基甲基或用磷酸酯醚基团替换氢；和
(iii)在化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，为其酰胺，例如，用适当代谢不稳定的基团诸如酰胺、氨基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等替换一个或两个氢。
可以在前述参考文献中找到根据前述实例的替代基团的其它例子和其它前药类型的例子。
最后，某些本发明的化合物本身可以充当其它本发明的化合物的前药。
在本发明范围内还包括本文描述的式的化合物的代谢物，即在施用药物后在体内形成的化合物。
为了例示目的，方案1-10显示了用于制备本文提供的化合物以及关键中间体的一般方法。关于各个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员会明白，可以使用其它合成途径来合成本发明的化合物。虽然在方案中描述了并在下面讨论了具体的起始材料和试剂，但其它起始材料和试剂可容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，使用本领域技术人员众所周知的常规化学，可以根据本公开内容进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
Figure BDA0004113309690000431
方案1
方案1描述了中间体3(其中X是卤素)的合成，其可用于制备式I的化合物，其中R1和R2如关于式I所定义。化合物1可以在有机溶剂(诸如EtOH)中在升高的温度用醋酸甲脒环化以提供化合物2。化合物2可以在碱(诸如Cs2CO3)存在下在溶剂(诸如DMF)中用具有式R1X的试剂(其中R1如关于式I所定义，且X是卤素)烷基化，以提供化合物3。
Figure BDA0004113309690000432
方案2
方案2描述了中间体5的合成，其可用于制备式I的化合物，其中R1和R2如关于式I所定义且L是NH。化合物3(例如，根据方案1制备)可以在催化剂诸如钯催化剂(例如，Pd2(dba)3)和配体(例如，Xantphos)存在下与具有式(PG)NH2的试剂(其中PG是胺保护基团诸如对甲氧基苄基(PMB)或叔丁氧基羰基(Boc))偶联，以提供化合物4。化合物4可以在标准条件下(例如使用TFA)脱保护，以提供化合物5。
Figure BDA0004113309690000441
方案3
方案3描述了中间体11的合成，其可用于制备式I的化合物，其中R3、R4和R5如关于式I所定义。化合物6(其中R3、R4和R5如关于式I所定义)可以在强碱(诸如正丁基锂)存在下在合适的溶剂(诸如THF)中在低温(例如，-78℃)与1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷反应，以形成1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷化合物7。化合物7可以在例如正丁基锂或类似试剂存在下在合适的溶剂(诸如THF)中与碘反应，以提供化合物8。化合物8可以通过在合适的溶剂中与酸(诸如HCl)反应而脱保护，以提供化合物9。化合物9可以在催化剂诸如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下在合适的溶剂(诸如THF)中与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)反应，以提供化合物10。化合物10可以在碱(诸如K2CO3)存在下在合适的溶剂(诸如MeOH)中脱保护，以提供化合物11。
Figure BDA0004113309690000442
方案4
方案4描述了化合物13的合成，其是中间体，可用于制备式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义且L是NH。化合物5(例如，根据方案2制备)可以在催化剂(例如，钯催化剂，例如，Pd2(dba)3)和配体(例如，Xantphos)存在下与化合物11(例如，根据方案3制备)偶联，随后在标准条件下(例如用TFA)脱保护，以提供化合物13。
Figure BDA0004113309690000451
方案5
方案5描述了化合物16的合成，其可用于制备式I的化合物，其中R6和R7如关于式I所定义。胺14可以在碱(诸如TEA)存在下在合适的溶剂(诸如DCM)中与二氯亚砜15偶联，以提供化合物16。
Figure BDA0004113309690000452
方案6
方案6描述了式24的化合物的合成，其可用于制备式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义且L是O。化合物17(其中R2如关于式I所定义)可以在合适的溶剂(诸如DMSO)中在碱(诸如Cs2CO3)存在下在升高的温度与化合物18(其中R3、R4和R5如关于式I所定义)偶联，以提供化合物19。化合物19可以在催化剂(诸如DMAP)存在下在合适的溶剂(诸如THF)中与(Boc)2O反应，以提供化合物20。在标准硝基还原条件下，诸如用Fe和NH4Cl处理，可以还原化合物20的硝基，以提供化合物21。化合物21可以在有机溶剂(诸如EtOH)中在升高的温度用醋酸甲脒环化以提供化合物22。化合物22可以在碱(诸如Cs2CO3)存在下在溶剂(诸如DMF)中用具有式R1X的试剂(其中R1如关于式I所定义，且X是卤素)烷基化，以提供化合物23。化合物23可以在标准条件下(例如用TFA)脱保护，以提供化合物24。
Figure BDA0004113309690000461
方案7
方案7描述了式26的化合物的合成，其为式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义且L是NH(例如，根据方案4制备)或O(例如，根据方案6制备)。化合物25可以在合适的碱(诸如吡啶)存在下或在双(三氟甲磺酰基)酰亚胺钙存在下在有机溶剂(诸如甲苯)中在升高的温度与化合物16偶联，以提供化合物26。
Figure BDA0004113309690000462
方案8
方案8描述了化合物27的合成，其可用于制备式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义。胺11(其中R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义)可以在碱(诸如NaH)存在下在合适的溶剂(诸如THF)中与氨磺酰氯(sulfamide chloride)16(其中R6和R7如关于式I所定义)偶联，以提供化合物27。
Figure BDA0004113309690000463
方案9
方案9描述了式29的化合物的合成，其为式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义。化合物5(例如，根据方案2制备)(其中R1和R2如关于式I所定义)可以在催化剂(例如，钯催化剂，例如，Pd2(dba)3)和配体(例如，Xantphos)存在下与化合物27(例如，根据方案8制备)(其中R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义且PG是胺保护基团诸如对甲氧基苄基(PMB)或叔丁氧基羰基(Boc))偶联，随后在标准条件下(例如用TFA)脱保护，以提供化合物29。
Figure BDA0004113309690000471
方案10
方案10描述了化合物33的合成，其为式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义且L是O。化合物24(其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义)的胺基团通过与合适的试剂反应(例如，通过在催化剂诸如DMAP存在下在合适的溶剂诸如THF中与(Boc)2O反应)可以用合适的胺保护基团(例如，对甲氧基苄基(PMB)或叔丁氧基羰基(Boc))二保护，以提供化合物30，其中PG是胺保护基团(例如，对甲氧基苄基(PMB)或叔丁氧基羰基(Boc)。化合物30可以在合适的条件下(例如，在K2CO3存在下，在有机溶剂诸如MeOH中，在升高的温度)脱保护以提供单保护的化合物31。化合物31可以在碱(诸如NaH)存在下在合适的溶剂(诸如THF)中与氨磺酰氯16偶联，以提供化合物32。化合物32可以在标准条件下(例如用TFA)脱保护，以提供化合物33。
在方案1-10中所示的方法可用于制备式II、III和IV的化合物以及制备可用于制备式II、III和IV的化合物的中间体。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)对于式I的化合物，其中L、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义，在合适的碱存在下，使具有式(25)的化合物(其中L、R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义)
Figure BDA0004113309690000481
与具有式(16)的化合物(其中R6和R7如关于式I所定义)偶联；
Figure BDA0004113309690000482
或
(b)对于式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义且L是NH，在钯催化剂和配体存在下，使式(5)的化合物(其中R1和R2如关于式I所定义)
Figure BDA0004113309690000483
与具有式(27)的化合物(其中R3、R4、R5、R6和R7如关于式I所定义且PG是胺保护基团)反应
Figure BDA0004113309690000491
随后除去胺保护基团；或
(c)对于式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义且L是O，在碱存在下，使具有式(31)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式I所定义且PG是胺保护基团)
Figure BDA0004113309690000492
与具有下式的试剂反应
Figure BDA0004113309690000493
随后除去胺保护基团；和
任选地形成其药学上可接受的盐。
式3、5、12、13、19、20、21、22、23、24、25、28、21和32的化合物是可用于制备式I的化合物的合成中间体，并且是本发明的另一个方面。
本文中使用的术语“胺保护基团”是指当在化合物的其它官能基上进行反应时通常用于封闭或保护氨基基团的基团的衍生物。用于本文描述的任何方法的合适保护基团的例子包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基基团、亚胺、以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以再生期望的胺基团。胺保护基团的非限制性例子是叔丁基氧基羰基(“Boc”)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)和对甲氧基苄基(PMB)。这些基团的其它例子和其它保护基团见于T.W.Greene等人，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience，2014。
式I、式I-A、式II、式III、式IV和式V的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗可以用BRAF激酶抑制剂治疗的疾病和障碍，诸如BRAF相关疾病和障碍，例如，增殖性障碍诸如癌症，包括实体瘤。通过在实施例A1中描述的酶测定、在实施例A2中描述的细胞测定、在实施例A3中描述的细胞测定和在实施例A4中描述的增殖测定，可以证实受试化合物充当BRAF抑制剂的能力。IC50值显示于表A1和A2中。
在某些实施方案中，某些式I、式I-A、式II、式III、式IV和式V的化合物或其药学上可接受的盐表现出令人吃惊的脑和/或CNS穿透性。这样的化合物能够跨越BBB并抑制脑和/或其它CNS结构中的BRAF激酶。在某些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量跨越BBB。例如，患有癌症(例如，BRAF相关癌症诸如BRAF相关的CNS癌症)的对象的治疗可以包括给所述对象施用(例如，口服施用)式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。因此，在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗CNS癌症。
本文中使用的术语“治疗”是指治疗性或姑息性措施。有益的或期望的临床结果包括、但不限于：与疾病或障碍或病症相关的症状的完全或部分减轻，疾病程度的减轻，病情稳定(即不恶化)，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)的改善或减轻，以及缓解(无论是部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。但是，“治疗”也可以包括暂时使对象的表象和/或症状恶化的治疗性措施(例如，BRAF相关肿瘤中的BRAF激酶的抑制)。当表示例如癌症的治疗时，本文中使用的术语“治疗”并不意图是绝对的术语。例如，如在临床场合中使用的“癌症的治疗”和“治疗癌症”意图包括获得有益的或期望的临床结果，并且可以包括患有癌症的对象的状况的改善。有益的或期望的临床结果包括、但不限于以下的一种或多种：减少肿瘤或癌细胞的增殖(或破坏肿瘤或癌细胞)，抑制肿瘤细胞的转移，降低对象中的转移，缩小或降低肿瘤的大小，改变对象中一个或多个肿瘤的生长速率，增加对象的缓解期(例如，与患有相似癌症但未接受治疗或接受不同治疗的对象中的一项或多项指标相比，或者与同一对象在治疗前的一项或多项指标相比)，减少由疾病导致的症状，提高疾病遭受者的生活质量(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30评估)，减小治疗疾病所需的其它药剂的剂量，延迟疾病的进展，和/或延长患有疾病的对象的存活。“治疗”也可以意指与如果不接受治疗所预期的存活相比延长的存活，例如，与未接受如本文描述的治疗的对象相比总存活期(OS)的增加，和/或与未接受如本文描述的治疗的对象相比无进展存活期(PFS)的增加。
本文中使用的术语“对象”是指任何动物，包括哺乳动物诸如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人类。在某些实施方案中，所述对象是人。在某些实施方案中，所述对象已经经历和/或表现出要治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。在某些实施方案中，所述对象已经被确定或诊断为具有含有BRAF突变的肿瘤(BRAF相关肿瘤)(例如，如使用管理机构批准的(例如，FDA批准的)测定或试剂盒所确定)。在某些实施方案中，所述对象具有BRAF突变阳性的肿瘤(例如，如使用管理机构批准的测定或试剂盒所确定)。所述对象可以是其肿瘤具有BRAF突变的对象(例如，其中使用管理机构批准的(例如，FDA批准的)试剂盒或测定，将肿瘤鉴定为具有BRAF突变)。在某些实施方案中，所述对象被怀疑具有BRAF相关肿瘤。在某些实施方案中，所述对象具有表明该对象具有含BRAF突变的肿瘤的临床记录(并且任选地，所述临床记录指示，应该用本文提供的任何组合物治疗所述对象)。在某些实施方案中，所述对象是人。在某些实施方案中，所述人对象是儿科对象。
本文中使用的术语“儿科对象”是指在诊断或治疗时年龄小于21岁的对象。术语“儿科”可以进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月直至二岁)；儿童(二岁直至12岁)；和青少年(12岁到21岁(直至、但不包括二十二岁生日))。Berhman RE，Kliegman R，Arvin AM，Nelson WE，Nelson Textbook of Pediatrics，第15版，Philadelphia：W.B.Saunders Company，1996；Rudolph AM，等人.Rudolph’sPediatrics，第21版，New York：McGraw-Hill，2002；和Avery MD，First LR.PediatricMedicine，第2版，Baltimore：Williams&Wilkins；1994。在某些实施方案中，儿科对象是从出生到生命的前28天、从29天龄到小于2岁、从2岁到小于12岁、或者从12岁到21岁(直至、但不包括二十二岁生日))。在某些实施方案中，儿科对象是从出生到生命的前28天、从29天龄到小于1岁、从一月龄到小于四月龄、从三月龄到小于七月龄、从六月龄到小于1岁、从1岁到小于2岁、从2岁到小于3岁、从2岁到小于七岁、从3岁到小于5岁、从5岁到小于10岁、从6岁到小于13岁、从10岁到小于15岁、或从15岁到小于22岁。
在某些实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐可用于预防本文所定义的疾病和障碍。本文中使用的术语“预防”是指完全地或部分地阻止本文描述的疾病或病症的发作、复发或扩散。
本文中使用的关于疾病或障碍的术语“BRAF相关”是指与一种或多种BRAF突变和/或BRAF融合相关或带有一种或多种BRAF突变和/或BRAF融合的疾病或障碍。BRAF相关疾病或障碍的非限制性例子包括、例如BRAF相关肿瘤。
短语“BRAF突变”是指基因突变(例如，导致BRAF基因中的一个或多个突变的染色体易位，所述突变导致与野生型BRAF蛋白相比具有一个或多个点突变的BRAF蛋白的表达)，或BRAF mRNA的替代剪接形式，其导致与野生型BRAF蛋白相比具有在BRAF蛋白中的至少一个氨基酸缺失的BRAF蛋白(即，剪接变体)。BRAF突变的非限制性例子包括I类BRAF突变(例如，BRAF V600突变，例如，BRAF V600E和BRAF V600K)、II类BRAF突变(例如，BRAF非-V600突变和BRAF剪接变体)和BRAF III类突变。
术语“I类BRAF突变”是指作为Ras非依赖性活性单体发出信号的BRAF V600突变。例子包括BRAF V600E和BRAF V600K突变。
术语“II类BRAF突变”包括(i)BRAF非-V600突变，其作为BRAF和/或CRAF的RAS非依赖性活化二聚体起作用，和(ii)BRAF剪接变体，其活性以RAS非依赖性方式依赖于二聚化。
BRAF非-V600(II类)突变的例子包括G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q和L597V。在一个实施方案中，所述BRAF非-V600突变是G469A。
术语“BRAF剪接变体”是指异常剪接的BRAF V600E同源异构体。BRAF剪接变体是BRAF V600E抗性突变，其缺乏编码部分RAS-结合结构域的外显子，并在具有低水平的RAS活化的细胞中表现出增强的二聚化(Poulikakos等人，Nature，480(7377)：387-390)。BRAFV600E剪接变体的例子包括缺乏外显子4-8(也被称作p61BRAF(V600E))、外显子4-10、外显子2-8或外显子2-10的那些。在一个实施方案中，所述抗性突变是p61BRAF(V600E)。
术语“抗性突变”是指在BRAF V600E突变中的突变，其在BRAF V600E突变体暴露于单独或与另一种抗癌剂(诸如MEK抑制剂)组合的BRAF抑制剂后产生。具有抗性突变的肿瘤变成对BRAF抑制剂不太敏感(例如，对BRAF抑制剂的治疗耐受)。在一个实施方案中，所述抗性突变在暴露于威罗菲尼后产生。
术语“III类BRAF突变”是指作为BRAF和/或CRAF的RAS依赖性活化二聚体起作用的BRAF非-V600突变。BRAF III类突变的非限制性例子包括G466A、G466E、G466R、G466V、D594A、D594E、D594G、D594H、G594N、D287H、V549L、S467A、S467E、S467L、G469E、N581S、N581I、F595L、G596A、G596C、G596D、G596R和K483M。
术语“BRAF融合”是指导致融合蛋白的表达的BRAF基因易位。在一个实施方案中，BRAF相关肿瘤或BRAF相关癌症具有导致组成型激酶活化和转化的一种或多种BRAF融合，包括、但不限于KIAA11549-BRAF、MKRN1-BRAF、TRIM24-BRAF、AGAP3-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、AKAP9-BRAF、CCDC6-BRAF、AGK-BRAF、EPS15-BRAF、NUP214-BRAF、ARMC10-BRAF、BTF3L4-BRAF、GHR-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、ZNF767-BRAF、CCDC91-BRAF、DYNC112-BRAF、ZKSCAN1-BRAF、GTF2I-BRAF、MZT1-BRAF、RAD18-BRAF、CUX1-BRAF、SLC12A7-BRAF、MYRIP-BRAF、SND1-BRAF、NUB1-BRAF、KLHL7-BRAF、TANK-BRAF、RBMS3-BRAF、STRN3-BRAF、STK35-BRAF、ETFA-BRAF、SVOPL-BRAF、JHDM1D-BRAF或BCAP29-BRAF。
本文中使用的术语“BRAF相关肿瘤”或“BRAF相关癌症”是指与BRAF突变相关或具有BRAF突变的肿瘤或癌症，并包括具有I类BRAFV600突变(例如，BRAF V600E或V600K突变)的肿瘤和具有II类BRAF突变的肿瘤。BRAF相关肿瘤包括良性BRAF相关肿瘤和恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。
本文中使用的术语“肿瘤”是指由失控的通常快速的细胞增殖引起的组织的异常生长。所述肿瘤可以是良性肿瘤(非癌性的)或恶性肿瘤(即，癌症)。所述肿瘤可以是实体瘤或液体肿瘤(即血液学肿瘤，也被称作血癌)。
术语“野生型”描述了通常在不具有与参照核酸或蛋白相关的疾病或障碍的对象中发现的核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)。
术语“野生型BRAF”描述了这样的BRAF核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)或BRAF蛋白：其在不具有BRAF相关疾病(例如，BRAF相关癌症)(并且任选地也不具有增加的发生BRAF相关疾病的风险和/或不被怀疑患有BRAF相关疾病)的对象中发现，或者在来自不具有BRAF相关疾病(例如，BRAF相关癌症)(并且任选地也不具有增加的发生BRAF相关疾病的风险和/或不被怀疑患有BRAF相关疾病)的对象的细胞或组织中发现。
术语“管理机构”是指国家的批准药学试剂的医疗用途的国家机构。例如，管理机构的一个非限制性例子是美国食品和药品管理局(FDA)。
本文提供了一种在需要这种治疗的对象中治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。例如，本文提供了在需要这种治疗的对象中治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括a)在来自对象的样品中检测BRAF突变；和b)施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BRAF突变是I类突变。在某些实施方案中，所述I类BRAF突变是BRAFV600E。在某些实施方案中，所述BRAF突变是II类突变。在某些实施方案中，所述II类突变是非-V600突变。在某些实施方案中，所述非-V600突变是G469A。在某些实施方案中，所述II类突变是BRAF V600E剪接变体。在某些实施方案中，所述BRAF V600E剪接变体是p61BRAF(V600E)。
在本文描述的任何使用方法的某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是实体瘤。在某些实施方案中，所述肿瘤是颅内的。在某些实施方案中，所述肿瘤是颅外的。在本文描述的任何使用方法的某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在本文描述的任何使用方法的某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如，乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化的甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治的分化的甲状腺癌)、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌(卵巢癌)、CNS的癌症(包括神经胶质瘤和LMD)、骨癌、肛门癌、肛管癌或肛门直肠癌、血管肉瘤、腺样囊性癌、阑尾癌、眼癌、胆管癌(胆管癌)、子宫颈癌、原位导管癌、子宫内膜癌、胆囊癌、肝胆管癌、肝胆胰癌、头和颈鳞状细胞癌、口癌、口腔癌、白血病、唇癌、口咽癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、外阴癌、食管癌、食管胃癌、子宫颈癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道神经内分泌癌、下咽癌、肾癌、喉癌、肝癌、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、周围神经系统癌(例如，神经母细胞瘤)、神经内分泌癌、胰腺癌、腹膜癌、浆细胞肿瘤、网膜和肠系膜癌、咽癌、前列腺癌、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))、小肠癌(small bowel cancer)、小肠癌(small intestinecancer)、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输尿管癌或膀胱癌。
在一个实施方案中，所述BRAF相关癌症是CNS癌症、黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌或原发性脑肿瘤。
在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是选自黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和神经母细胞瘤的颅外癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是神经母细胞瘤。
在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是颅内癌症(脑癌)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是CNS癌症。
在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是具有BRAF I类突变的癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是具有BRAF V600E或BRAF V600K突变的癌症。在某些实施方案中，所述具有BRAF V600E或BRAF V600K突变的BRAF相关癌症选自黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、及其转移性癌症和原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述具有BRAF V600E或BRAF V600K突变的BRAF相关癌症是CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述CNS肿瘤是恶性肿瘤(CNS癌症)。在某些实施方案中，所述恶性肿瘤是转移性CNS癌症。在某些实施方案中，所述转移性CNS癌症选自转移性黑素瘤、转移性结肠直肠癌、转移性非小细胞肺癌、转移性甲状腺癌和转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述CNS肿瘤是颅内LMD或颅外LMD。
在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是具有BRAF II类突变的癌症。在一个实施方案中，所述具有BRAF II类突变的癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、胃肠道神经内分泌癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、浆细胞肿瘤、肝胆管癌、肝胆胰癌、卵巢癌、子宫内膜癌、神经内分泌癌、胆管癌、食管胃癌、软组织肉瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤和CNS癌症(例如，神经胶质瘤)。在一个实施方案中，所述癌症具有BRAF G469A突变。
在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是具有BRAF III类突变的癌症。在一个实施方案中，所述具有BRAF III类突变的癌症选自黑素瘤、小肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、白血病、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝胆管癌、食管胃癌、软组织肉瘤和乳腺癌。在一个实施方案中，所述癌症具有BRAFG466V或BRAF D594G突变。在一个实施方案中，所述癌症具有BRAF G466V突变。在一个实施方案中，所述癌症具有BRAF D594G突变。
在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤具有BRAF-融合蛋白，其中所述肿瘤是乳腺癌(例如，乳腺浸润性导管癌)、结肠直肠癌(例如，结肠腺癌)、食管癌(例如，食管腺癌)、神经胶质瘤(例如，脑促结缔组织增生性婴儿神经节神经胶质瘤、脑毛细胞性星形细胞瘤、脑多形性黄色星形细胞瘤、脊髓低等级神经胶质瘤(NOS)、间变性少突神经胶质瘤、间变性神经节神经胶质瘤)、头和颈癌(例如，头和颈神经内分泌癌)、肺癌(例如，肺腺癌、肺非小细胞肺癌(NOS))、黑素瘤(例如，Spitzoid皮肤黑素瘤、非-Spitzoid粘膜黑素瘤、Spitzoid皮肤黑素瘤、不明原发灶的黑素瘤、非-Spitzoid皮肤黑素瘤)、胰腺癌(例如，腺癌、胰腺腺泡细胞癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺泡腺癌)、肉瘤(恶性实体纤维肿瘤)、甲状腺癌(甲状腺乳头状癌)、不明原发灶的癌(例如，不明原发灶的腺癌)、胸膜间皮瘤、直肠腺癌、子宫内膜癌(例如，子宫内膜腺癌(NOS))或卵巢浆液性癌。
在一个实施方案中，所述BRAF相关癌症选自在表1中描述的具有BRAF-融合蛋白的癌症(J.S.Ross等人，Int.J.Cancer：138，881-890(2016))。
表1.示例性的BRAF融合配偶体和癌症
Figure BDA0004113309690000561
Figure BDA0004113309690000571
Figure BDA0004113309690000581
术语“转移”是本领域已知的术语，其是指癌细胞从它们最初形成处(原发位置)扩散到对象中的一个或多个其它位置(一个或多个继发位置)。在转移中，癌细胞会脱离原始(原发性)肿瘤，通过血液或淋巴系统传播，并在身体的其它器官或组织中形成新的肿瘤(转移性肿瘤)。新的转移性肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。在继发位置，肿瘤细胞可以增殖并在该远处位置开始继发性肿瘤的生长或定植。
本文中使用的术语“转移性癌症”(也被称作”继发性癌症”)是指起源于一种组织类型、但是然后却扩散到(原发性)癌症起源外的一种或多种组织的癌症类型。转移性脑癌是指在脑中的癌症，即，起源于除脑外的组织并已经转移至脑的癌症。
在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关的CNS肿瘤(即，BRAF相关的CNS癌症)。术语“CNS癌症”或“CNS的癌症”或如在本文中互换使用的，是指CNS的癌症(即，恶性肿瘤)，包括脑的癌症(也被称作颅内肿瘤)、脊髓的癌症、以及包围脑和脊髓的脑膜的癌症。术语“BRAF相关的CNS癌症”是指与BRAF突变有关或具有BRAF突变的CNS癌症。CNS的癌症包括转移性脑癌和恶性原发性脑肿瘤。
在一个实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性脑癌。所述BRAF相关的转移性脑癌可以是本文描述的任何癌症的结果，其中所述对象已经发生至少一种脑转移。在一个实施方案中，所述BRAF相关的转移性脑癌是转移性黑素瘤、转移性结肠直肠癌或转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述BRAF相关的转移性脑癌是转移性黑素瘤。在一个实施方案中，所述BRAF相关的转移性脑癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述BRAF相关的转移性脑癌是转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述BRAF相关的转移性脑癌是转移性卵巢癌。在一个实施方案中，所述转移性脑癌是转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，所述BRAF相关的转移性脑癌是肾癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移(即，转移性脑癌)的BRAF相关的转移性癌症。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性黑素瘤。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有至少一种脑转移的BRAF相关的神经母细胞瘤。
柔脑膜转移(柔脑膜疾病(LMD))代表在脑或脊柱的内膜中和/或在脑脊液(CSF)中生长的CNS转移的子集，或柔脑膜癌扩散。在哺乳动物中，脑膜是硬膜、蛛网膜和软脑膜。CSF位于蛛网膜和软脑膜之间的蛛网膜下腔。蛛网膜和软脑膜一起有时也被称作柔脑膜。当LMD发生在包围脊髓的柔脑膜和/或CSF中时，它可以被称作“颅外LMD”。当LMD发生在脑的柔脑膜和/或CSF中时，它可以被称作“颅内LMD”。由于LMD癌细胞可以悬浮在CSF中，因此它们可以迅速扩散遍及CNS。结果，LMD具有不良预后，存活期通常以月来衡量。在一个实施方案中，所述转移性癌症是BRAF相关的LMD。在一个实施方案中，所述转移性癌症是颅内BRAF相关的LMD。在一个实施方案中，所述转移性癌症是颅外BRAF相关的LMD。具有最高柔脑膜转移发生率的BRAF相关癌症是肺癌和黑素瘤。在一个实施方案中，所述BRAF相关的LMD是衍生自黑素瘤转移的LMD(即，LMD是转移性黑素瘤)。在一个实施方案中，所述BRAF相关的LMD是衍生自结肠直肠癌转移的LMD(即，LMD是转移性结肠直肠癌)。在一个实施方案中，所述BRAF相关的LMD是衍生自非小细胞肺癌转移的LMD(即，LMD是转移性非小细胞肺癌)。
在一个实施方案中，所述癌症是具有高转移风险的BRAF相关癌症。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E或BRAF V600K突变的癌症。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌或神经母细胞瘤。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌或神经母细胞瘤，其中每一种具有BRAF V600E或BRAF V600K突变。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是黑素瘤。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的黑素瘤。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的甲状腺癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是卵巢癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的卵巢癌。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是神经母细胞瘤。在一个实施方案中，所述具有高转移风险的BRAF相关癌症是具有BRAF V600E突变或BRAF V600K突变的神经母细胞瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是具有II类突变的BRAF相关癌症。在一个实施方案中，所述II类突变是非-V600突变。在一个实施方案中，所述非-V600突变是G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q或L597V。在一个实施方案中，所述非-V600突变是G469A。在一个实施方案中，所述II类突变是BRAF剪接变体。在一个实施方案中，所述BRAF剪接变体缺乏外显子4-8(也被称作p61BRAF(V600E))、外显子4-10、外显子2-8或外显子2-10。在一个实施方案中，所述BRAF剪接变体是p61BRAF(V600E)。具有II类突变的BRAF相关癌症的非限制性例子包括肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、浆细胞肿瘤、肝胆胰癌、卵巢癌、神经内分泌癌、胆管癌和CNS肿瘤。
在一个实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS肿瘤。在一个实施方案中，所述BRAF相关的CNS肿瘤是BRAF相关原发性脑肿瘤。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤是恶性原发性脑肿瘤。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤是良性原发性脑肿瘤。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤具有I类突变。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤具有BRAF V600突变。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤具有BRAF V600E或BRAF V600K突变。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤具有II类突变。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤具有选自G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q和L597V的II类突变。在一个实施方案中，所述原发性脑肿瘤具有G469A突变。原发性脑肿瘤是始于脑或脊柱的肿瘤，且统称为神经胶质瘤。术语“神经胶质瘤”用于描述起源于在CNS中存在的神经胶质细胞的肿瘤。根据WHO对脑肿瘤的分类，按细胞活性和侵袭性对神经胶质瘤进行分级，等级包括I级(良性CNS肿瘤)和II至IV级(恶性CNS肿瘤)：
I级神经胶质瘤(毛细胞性星形细胞瘤)：通常发生在儿童的小脑或脑干中，且偶尔发生在大脑半球中，并且生长缓慢。I级可以发生在成人中。尽管它们是良性的(WHO I级)，但治愈此疾病的困难使其生长行为恶性，具有高发病率(Rostami，Acta Neurochir(Wien).2017；159(11)：2217-2221)。
II级神经胶质瘤(低等级神经胶质瘤)：包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和混合性少突星形细胞瘤。II级神经胶质瘤通常发生在年轻成人(20多岁至50多岁)中，且最常见于大脑半球。由于这些肿瘤的浸润性质，可能发生复发。一些II级神经胶质瘤复发并演变为更有侵袭性的肿瘤(III或IV级)。
III级神经胶质瘤(恶性神经胶质瘤)：包括间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤和间变性混合性少突星形细胞瘤。III级肿瘤是侵袭性的、高等级的癌症，并用触手状突出侵袭附近脑组织，使得完全外科手术除去更困难。
IV级神经胶质瘤：包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)和神经胶质肉瘤；(GBM)是恶性神经胶质瘤。GBM是最有侵袭性的且最常见的原发性脑肿瘤。多形性胶质母细胞瘤经常用触手状突出快速扩散并侵袭脑的其它部位，使得完全外科手术除去更困难。神经胶质肉瘤是恶性癌症且被定义成由神经胶质性和肉瘤性组分组成的胶质母细胞瘤。
在一个实施方案中，所述BRAF相关原发性脑肿瘤是神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关原发性脑肿瘤是具有I类突变的神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关原发性脑肿瘤是具有II类突变的神经胶质瘤。
良性原发性脑肿瘤可以造成严重的疼痛、永久性脑损伤和死亡，并且在某些情况下，变成恶性的。良性原发性脑肿瘤的非限制性例子包括I级神经胶质瘤、乳头状颅咽管瘤、脑膜瘤(包括横纹肌样脑膜瘤)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)、毛细胞性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、混合性少突星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性混合性少突星形细胞瘤、弥散性星形细胞瘤、室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)、神经节神经胶质瘤、神经胶质肉瘤或间变性神经节神经胶质瘤。在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性原发性脑肿瘤。
在一个实施方案中，所述BRAF相关癌症是周围神经系统癌症。在一个实施方案中，所述周围神经系统癌症是神经母细胞瘤。在一个实施方案中，所述癌症是BRAF相关癌症。
发现式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的某些化合物或其药学上可接受的盐表现出良好的脑和/或CNS穿透和/或表现出低外排。这样的化合物能够穿过BBB，并可以用于抑制脑和/或其它CNS结构中的BRAF激酶。
因此，本文描述的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的某些化合物或其药学上可接受的盐也可以用于治疗BRAF相关的CNS肿瘤。例如，患有BRAF相关的CNS肿瘤的对象的治疗可以包括给所述对象施用(例如，口服施用)式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症具有BRAF V600突变。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症具有BRAF V600E和/或V600K突变。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症具有BRAF V600E突变。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症具有BRAF V600K突变。在某些实施方案中，所述对象在先前已经用一种或多种其它抗癌疗法(例如，抗癌剂、外科手术和/或放射疗法，例如，如下文描述的)治疗。在某些实施方案中，与一种或多种其它抗癌疗法(例如、抗癌剂、外科手术和/或放射疗法，例如，如下文描述的)联合地用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述对象。在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐(例如，如下文描述的)以后，用一种或多种抗癌疗法(例如，抗癌剂、外科手术和/或放射疗法)治疗所述对象。
在本文描述的任何方法的某些实施方案中，所述肿瘤是BRAF相关的CNS肿瘤，且所述方法包括施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BRAF相关的肿瘤是CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS肿瘤是恶性CNS肿瘤(CNS癌症)。在某些实施方案中，所述恶性CNS肿瘤是转移性CNS癌症。在某些实施方案中，所述转移性CNS癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述转移性CNS癌症是结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述转移性CNS癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述转移性CNS癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述转移性CNS癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS肿瘤是LMD。在某些实施方案中，所述LMD是颅内的。在某些实施方案中，所述LMD是颅外的。在某些实施方案中，所述LMD是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述LMD是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述LMD是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述原发性脑肿瘤是2级神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述原发性脑肿瘤是3级神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述原发性脑肿瘤是4级神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS肿瘤是良性肿瘤。在某些实施方案中，所述良性CNS肿瘤是乳头状颅咽管瘤、脑膜瘤(包括横纹肌样脑膜瘤)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤或胚胎发育不良性神经上皮肿瘤。在某些实施方案中，所述化合物选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
可以确定化合物是否可适合用于治疗CNS癌症的能力，例如，通过鉴定所述化合物是否为外排转运蛋白的底物和/或测量细胞渗透性和/或测量游离脑/游离血浆比率，如本文描述的。
在某些实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐表现出高细胞渗透性。根据在实施例B中描述的测定，可以确定用于确定化合物的渗透性的方法，并且在表B1中提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物的渗透系数。
式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的某些化合物或其药学上可接受的盐表现出低外排。评价所述化合物是否为外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp或多药抗性1(MDR1)蛋白)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)的底物的体外方法描述于实施例B中，并且在表B2中提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物的外排率。在一个实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐当在表达P-gp的细胞中测试时具有≤3.5的外排率。在一个实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐当在表达P-gp的细胞中测试时具有≤3.5的外排率，且当在表达BCRP的细胞中测试时具有≤5.5的外排率。
在某些实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的某些化合物或其药学上可接受的盐表现出中至高脑(未结合的)/血浆(未结合的)比率(即，中至高游离脑/血浆比率)。可以在合适的动物模型(例如，啮齿动物，诸如小鼠)中确定化合物穿透对象(例如，人)的BBB的能力。例如，通过评价小鼠中未结合的脑/未结合的血浆浓度(游离B/P)比率(例如如在实施例C中所述)，确定式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的某些化合物穿透小鼠的BBB的能力，并且游离脑/游离血浆比率提供在表C中。等于或大于0.3的游离脑/游离血浆比率是显著程度的游离CNS穿透的证据。
因此，在某些实施方案中，本发明的方法包括在有此需要的对象中治疗BRAF相关的CNS癌症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，使得式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物中的至少一部分穿透BBB，如在合适的动物模型中所证实的。在某些实施方案中，向对象施用(例如口服或静脉内施用)以后，总药物的脑/血浆比率是至少大约0.3。应当指出，基于在给定时间段内脑相对于血浆的浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)，计算化合物穿透BBB的百分比。因此，百分比代表浓度的比率。也就是说，如果化合物的(AUC0-24h)在脑中为30ng/mL且在血浆中为70ng/mL，则所述化合物穿透BBB的百分比为30％(脑中的30ng/mL除以总浓度(30ng/mL+70ng/mL))(即，0.30的脑与血浆比)。在某些实施方案中，基于从t＝0(给药时点)到最后可定量的浓度点的时间段内在浓度-时间曲线下的面积，即(AUC0-最后)，计算所述百分比。
已经在恶性黑素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌及其转移性肿瘤中、以及在原发性脑肿瘤中鉴定了BRAF基因中的突变(Davies等人，2002)。例如，已经在众多转移性CNS肿瘤中观察到BRAF突变，包括黑素瘤脑转移(FlahertyKT等人，Nat Rev Cancer(2012)12(5)：349-61)、结肠直肠癌的脑转移以及非小细胞肺癌(Berghoff，AS，Preusser M.，Curr Opin Neurol(2014)27(6)：689-696)、乳头状甲状腺癌(Kim，WW等人，J Otolaryngol Head Neck Surg.2018；47：4)和卵巢癌(Grisham RN.等人，Cancer.2013；119：548-554)的脑转移。
在儿科和成人群体中，也已经在恶性原发性脑肿瘤中观察到BRAF突变，包括IV级神经胶质瘤，例如，胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤(高级肿瘤)和WHOIII级间变性神经节神经胶质瘤(Berghoff，AS，Preusser M.，Curr Opin Neurol(2014)27(6)：689-696)；Schindler等人.(Acta Neuropathol 121(3)：397-405，2011)；Behling等人.(Diagn Pathol 11(1)：55，2016))。
在儿科和成人群体中，也已经在良性原发性脑肿瘤观察到BRAF突变，例如在WHOII级星形细胞瘤、WHO II级多形性黄色星形细胞瘤(PXA)、具有间变的多形性黄色星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤(PA)、乳头状颅咽管瘤、神经节神经胶质瘤、星形母细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、横纹肌样脑膜瘤中(Berghoff，AS，PreusserM.，Curr Opin Neurol(2014)27(6)：689-696；Schindler等人.(Acta Neuropathol 121(3)：397-405，2011)；Behling等人.(Diagn Pathol 11(1)：55，2016)；(Behling等人，DiagnPathol 11(1)：55，2016；Brastianos等人，Nat Genet 46(2)：161-165，2014；Dougherty等人，Neuro Oncol 12(7)：621-630，2010；Lehman等人，Neuro Oncol 19(1)：31-42，2017；Mordechai等人，Pediatr Hematol Oncol 32(3)：207-211，2015；Myung等人，Transl Oncol5(6)：430-436，2012；Schindler等人，Acta Neuropathol 121(3)：397-405，2011))。
也已经在复发性神经母细胞瘤中检测到BRAF突变(Eleveld，TF等人，Nat Genet47(8)：864-871，2015)。神经母细胞瘤是周围神经系统的儿科肿瘤。大多数神经母细胞瘤对象具有最初对化学疗法有应答的肿瘤，但是大比例的对象将经历疗法抗性的复发。
因此，本文还提供了一种用于治疗被诊断患有或被鉴定为具有BRAF相关肿瘤(例如，本文中公开的示例性的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的如本文中定义的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，通过使用管理机构批准的(例如，FDA批准的)用于鉴定对象或来自对象的活组织检查样品中的BRAF突变的试验或测定，或通过执行本文所述测定的任何非限制性例子，已经将所述对象鉴定或诊断为具有BRAF相关肿瘤。在某些实施方案中，所述试验或测定作为试剂盒提供。在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤可以是具有一个或多个I类BRAF突变(例如，V600E和/或V600K)的癌症。在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤可以是具有一个或多个II类突变(例如，G469A)的癌症。在某些实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述化合物选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述对象是成年对象。在某些实施方案中，所述对象是儿科对象。
还提供了在有此需要的对象中治疗肿瘤的方法，所述方法包括：(a)检测所述对象中的BRAF相关肿瘤；和(b)给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在这些方法的某些实施方案中，所述肿瘤是良性BRAF相关肿瘤。在这些方法的某些实施方案中，所述肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤。在这些方法的某些实施方案中，所述肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的恶性BRAF相关肿瘤中的任一种)，且所述方法进一步包括给所述对象施用一种或多种另外的抗癌疗法，例如，外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或抗癌剂。在这些方法的某些实施方案中，所述肿瘤是良性BRAF相关肿瘤，例如，良性BRAF相关的CNS肿瘤，且所述方法进一步包括给所述对象施用一种或多种另外的抗癌疗法，例如，外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或抗癌剂。在某些实施方案中，通过使用管理机构批准的(例如，FDA批准的)用于鉴定对象或来自对象的活组织检查样品(例如，组织或液体活组织检查)中的BRAF突变的试验或测定，或通过执行本文所述测定的任何非限制性例子，确定所述对象具有BRAF相关肿瘤。在某些实施方案中，所述试验或测定作为试剂盒提供。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述化合物选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述对象是成年对象。在某些实施方案中，所述对象是儿科对象。
还提供了治疗具有BRAF相关肿瘤的对象的方法，所述方法包括在得自所述对象的样品上执行测定以确定所述对象具有含BRAF突变的肿瘤，和给被确定具有BRAF突变的对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在这些方法的某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)，且所述方法进一步包括给所述对象施用一种或多种其它抗癌疗法，例如，外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗。在这些方法的某些实施方案中，所述对象先前用另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗治疗过。在某些实施方案中，所述对象是被怀疑具有BRAF相关肿瘤的对象、呈现BRAF相关肿瘤的一种或多种症状的对象或具有升高的发生BRAF相关肿瘤的风险的对象。在某些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学、或分解FISH分析。在某些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在某些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。在某些实施方案中，所述活组织检查是组织活组织检查。在某些实施方案中，所述癌症是CNS癌症且所述活组织检查是液体活组织检查(例如，CSF)。在某些实施方案中，所述癌症是CNS癌症且所述活组织检查是组织活组织检查(例如，在传统外科手术或立体定位针活组织检查(例如，通过CT或MRI扫描引导的立体定位针活组织检查)期间获得的肿瘤样品)。本文描述了在这些方法中可以使用的另外的非限制性测定。另外的测定也是本领域已知的。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述对象是成年对象。在某些实施方案中，所述对象是儿科对象。
还提供了用于在被鉴定或诊断为具有BRAF相关肿瘤的对象中治疗BRAF相关肿瘤的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，所述鉴定或诊断通过在得自所述对象的样品上执行测定(例如，体外测定)以确定所述对象具有BRAF突变的步骤实现，其中BRAF突变的存在鉴定出所述对象具有BRAF相关肿瘤。还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在被鉴定或诊断为具有BRAF相关肿瘤的对象中治疗BRAF相关肿瘤，所述鉴定或诊断通过在得自所述对象的样品上执行测定以确定所述对象是否具有BRAF突变从而鉴定出所述对象具有BRAF相关肿瘤的步骤实现。本文描述的任何方法或用途的某些实施方案进一步包括在所述对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所述对象通过执行所述测定被确定具有BRAF突变，应当施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，所述测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分解FISH分析。在某些实施方案中，所述测定是管理机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在某些实施方案中，所述测定是液体活组织检查。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述对象是成年对象。在某些实施方案中，所述对象是儿科对象。
还提供了用于在有此需要的对象或被鉴定或诊断为具有BRAF相关肿瘤的对象中治疗BRAF相关肿瘤的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在被鉴定或诊断为具有BRAF相关肿瘤的对象中治疗BRAF相关肿瘤。在某些实施方案中，使用管理机构批准的(例如，FDA批准的)用于鉴定对象或来自对象的活组织检查样品中的BRAF突变的试剂盒，将对象鉴定或诊断为具有BRAF相关肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述对象是成年对象。在某些实施方案中，所述对象是儿科对象。
在本文描述的任何方法或用途的某些实施方案中，使用来自对象的样品以确定所述对象是否具有BRAF突变的测定可以包括，例如，下一代测序、免疫组织化学、荧光显微术、分解FISH分析、DNA印迹法、蛋白质印迹法、FACS分析、RNA印迹法和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域众所周知的，通常例如用至少一种经标记的核酸探针或至少一种经标记的抗体或其抗原结合片段执行所述测定。测定可以利用本领域已知的用于检测BRAF突变的其它检测方法。在某些实施方案中，所述样品是来自对象的生物样品或活组织检查样品(例如，石蜡包埋的活组织检查样品)。在某些实施方案中，所述对象是被怀疑具有BRAF相关肿瘤的对象、具有BRAF相关肿瘤的一种或多种症状的对象，和/或具有增加的发生BRAF相关肿瘤的风险的对象)。
在某些实施方案中，所述活组织检查是肿瘤活组织检查(例如，在传统外科手术或立体定位针活组织检查(例如，通过CT或MRI扫描引导的立体定位针活组织检查)期间获得的肿瘤样品)。组织活组织检查方法可以用于检测总肿瘤负荷和/或BRAF突变。
在某些实施方案中，可以使用液体活组织检查(不同地称为流体活组织检查或流体相活组织检查)来鉴定BRAF突变。参见，例如，Karachialiou等人，“Real-time liquidbiopsies become a reality in cancer treatment”，Ann.Transl.Med.，3(3)：36，2016。液体活组织检查方法可以用于检测总肿瘤负荷和/或BRAF突变。液体活组织检查可以在相对容易地(例如，经由简单的抽血)得自对象的生物样品上执行，并且与用于检测肿瘤负荷和/或BRAF突变的传统方法相比通常具有更低的侵袭性。在某些实施方案中，液体活组织检查可以用于在比传统方法更早的阶段检测BRAF突变的存在。在某些实施方案中，要用于液体活组织检查的生物样品可以包括CSF、血液、血浆、尿液、唾液、痰、支气管-肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊肿液、粪便、腹水和它们的组合。在某些实施方案中，液体活组织检查可以用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在某些实施方案中，液体活组织检查可以用于检测无细胞DNA。在某些实施方案中，使用液体活组织检查检测的无细胞DNA是衍生自肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如，使用灵敏的检测技术，诸如、但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可以用于鉴定BRAF突变。
在某些实施方案中，使用液体活组织检查所鉴定的BRAF突变也存在于对象中(例如，肿瘤中)存在的癌细胞中。在某些实施方案中，可以使用液体活组织检查来检测BRAF突变类型中的任一种。在某些实施方案中，经由液体活组织检查所鉴定的基因突变可以用于将对象鉴定为特定治疗的候选者。例如，对象中的BRAF突变的检测可以指示，所述对象将对包括施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有应答。
“肿瘤负荷”也被称作“肿瘤负载”，是指在整个体内分布的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内(包括淋巴结和骨髓)的癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸。通过本领域已知的多种方法，例如，通过在从对象取出后测量肿瘤的尺寸(例如，使用测径器)，或当在体内时使用成像技术，例如，磁共振成像(MRI)扫描、计算机断层摄影术(CT)、多检测器CT(MDCT)、正电子发射断层摄影术(PET)、X-射线、超声或骨扫描，可以确定肿瘤负荷。
术语“肿瘤大小”或“肿瘤的大小”是指可以测量为肿瘤的长度和宽度的肿瘤的总大小。通过本领域已知的多种方法，例如，通过在从对象取出后测量肿瘤的尺寸(例如，使用测径器)，或当在体内时使用成像技术，例如，MRI扫描、骨扫描、超声或CT，可以确定肿瘤大小。
可以在诊断过程、监测过程、和/或治疗过程期间多次执行液体活组织检查以确定一种或多种临床相关的参数，包括、但不限于在向对象施用治疗以后疾病的进展或治疗的效力。例如，在诊断过程、监测过程、和/或治疗过程期间，可以在第一时间点执行第一液体活组织检查，且可以在第二时间点执行第二液体活组织检查。在某些实施方案中，所述第一时间点可以是在诊断对象患有疾病之前的时间点(例如，当对象健康时)，且所述第二时间点可以是对象已经发生疾病之后的时间点(例如，所述第二时间点可以用于诊断对象患有疾病)。在某些实施方案中，所述第一时间点可以是在诊断对象患有疾病之前的时间点(例如，当对象健康时)，此后监测对象，且所述第二时间点可以是在监测对象之后的时间点。在某些实施方案中，所述第一时间点可以是在诊断对象患有疾病之后的时间点，此后向该对象施用治疗，且所述第二时间点可以是在施用治疗之后的时间点；在这样的情况下，所述第二时间点可以用于评估治疗的效力(例如，如果在第一时间点检测到的基因突变在丰度上减小或是不可检测的)。在某些实施方案中，要给对象施用的治疗可以包括式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用或与一种或多种不同形式的治疗联合使用以治疗患有恶性肿瘤的对象。例如，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种另外的抗癌疗法(例如外科手术、放射疗法和/或通过相同或不同的作用机理起作用的抗癌剂)联合使用。在一个实施方案中，与用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或药学上可接受的盐作为单一疗法治疗相同对象或类似对象相比，用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的疗法(例如，外科手术、放射疗法和/或抗癌剂)联合治疗具有BRAF相关的恶性肿瘤的对象可以具有提高的治疗效果。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括：给所述对象施用(i)治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法，或(ii)与一种或多种另外的抗癌疗法联合的治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用第二抗癌疗法。在一个实施方案中，所述第二抗癌疗法是第二抗癌剂。
本文还提供了用于与另外的抗癌疗法联合使用的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了用于与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的另外的抗癌疗法。
本文还提供了用于通过与另外的抗癌疗法共同施用来治疗BRAF相关肿瘤的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了用于通过与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐共同施用来治疗BRAF相关肿瘤的另外的抗癌疗法。
在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之前，给所述对象施用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种抗癌疗法。在某些实施方案中，所述一种或多种抗癌疗法选自外科手术和/或放射疗法和/或通过相同或不同的作用机理起作用的抗癌剂。例如，在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之前，有此需要的对象可以经历肿瘤的至少部分切除。在某些实施方案中，通过肿瘤的至少部分切除进行的治疗会减小在施用一个或多个剂量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之前发生的肿瘤的大小(例如，肿瘤负荷)。在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之前，有此需要的对象可以经历放射疗法。在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之前，有此需要的对象可以经历用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种抗癌剂的治疗。在某些实施方案中，对象具有对先前疗法抗性的或不耐受的癌症。
因此，在某些实施方案中，本文提供了治疗具有BRAF相关肿瘤的对象的方法，所述方法包括：(i)在一个时间段中给所述对象施用一种或多种抗癌疗法，和(ii)在(i)之后，施用(a)式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法，或(b)与一种或多种另外的抗癌疗法联合的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在施用一种或多种抗癌疗法(例如外科手术、放射疗法和/或通过相同或不同的作用机理起作用的抗癌剂)以治疗患有肿瘤的对象之前，可以施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。例如，在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之后，有此需要的对象可以经历肿瘤的至少部分切除。在某些实施方案中，在施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐之后，有此需要的对象可以经历放射疗法。在某些实施方案中，在施用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种抗癌剂之前，有此需要的对象可以经历用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的治疗。在一个实施方案中，所述式I的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在某些实施方案中，本文提供了治疗具有BRAF相关肿瘤的对象的方法，所述方法包括：(i)在一个时间段中施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V或其药学上可接受的盐，和(ii)在所述时间段之后，施用一种或多种抗癌疗法。例如，可以给有此需要的对象施用一个或多个剂量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，然后经历肿瘤的至少部分切除。在某些实施方案中，用一个或多个剂量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的治疗会减小肿瘤至少部分切除之前的肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。在一个实施方案中，所述式I的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在上述方法中的任一种的某些实施方案中，所述另外的抗癌疗法是外科手术、放射疗法和/或通过相同或不同的作用机理起作用的抗癌剂。
根据上述方法中的任一种可以与式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的另外的抗癌剂的非限制性例子包括、但不限于MEK抑制剂、BRAF抑制剂(例如，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物以外的BRAF抑制剂)、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂和SOS1抑制剂)、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂(包括免疫疗法)。
在一个实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是靶向治疗剂。本文中使用的“靶向治疗剂”包括、表示通过干扰致癌作用和肿瘤生长所需的特定靶向分子而非简单地干扰所有快速分裂的细胞(例如，使用传统细胞毒性的化学疗法)来阻断癌细胞生长的分子，且包括、但不限于受体酪氨酸激酶靶向治疗剂、信号转导途径抑制剂(例如，Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂、PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(“PI3K抑制剂”))和细胞凋亡途径的调节剂。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼(binimetinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹马塞替尼(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、莫达美替尼(mirdametinib)、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)、3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐。MEK抑制剂的另外例子包括在WO 03/077914、WO 2005/023759、WO 2005/051301、US 7,517,994、US7,732,616、WO 2005/051906、WO 2005/051302、WO 2005/051300和WO 2007/044084中公开的化合物。在某些实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物以外的另一种BRAF抑制剂。其它BRAF抑制剂的非限制性例子包括康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3一基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)及其其药学上可接受的盐，以及在国际申请号PCT/IB2020/055992(2020年12月30日公开为PCT公开号WO2020/261156 A1)中公开的化合物，包括，例如，选自以下的化合物：
N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
N-{2-氯-3-[(3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-氯-4-((3，5-二甲基一4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；和
N-{2-氯-3-[(3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-4-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述BRAF抑制剂是康奈非尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述BRAF抑制剂是N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。BRAF抑制剂的另外例子是本领域已知的。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的非限制性例子包括西妥昔单抗
Figure BDA0004113309690000771
帕木单抗
Figure BDA0004113309690000772
奥希替尼(merelectinib、
Figure BDA0004113309690000773
)、厄洛替尼
Figure BDA0004113309690000774
吉非替尼
Figure BDA0004113309690000775
奈昔木单抗(PortrazzaTM)、奈拉替尼
Figure BDA0004113309690000776
拉帕替尼
Figure BDA0004113309690000777
凡德他尼
Figure BDA0004113309690000778
布加替尼
Figure BDA0004113309690000779
以及在PCT公开号WO 2019/071351和WO 2017/117680(它们二者通过引用整体并入本文)中公开的EGFR的抑制剂。EGFR抑制剂的另外例子是本领域已知的。在一个实施方案中，所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是HER2和/或HER3抑制剂。HER2和/或HER3抑制剂的非限制性例子包括拉帕替尼、卡奈替尼、(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙酰胺(CP-724714)、沙普替尼、7-[[4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-N-羟基-庚酰胺(CUDC-101)、木利替尼、6-[4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(AEE788)、妥卡替尼(图卡替尼)、泊齐替尼、N-[4-[1-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-4-氨基-3-吡唑并[3，4-d]嘧啶基]-2-甲氧基苯基]-1-甲基-2-吲哚甲酰胺(KIN001-111)、7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(KIN001-051)、6,7-二甲氧基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(KIN001-30)、达沙替尼和波舒替尼。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是Axl抑制剂。Axl抑制剂的非限制性例子包括bemcentinib、YW327.6S2(单克隆抗体)、GL2I.T(诱饵受体)、2-(5-氯-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(TP-0903)、3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-5-甲基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈(SGI-7079)、吉瑞替尼、波舒替尼、卡博替尼、舒尼替尼、福瑞替尼、阿姆伐替尼、格来替尼、N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS777607)、梅沙替尼、(Z)-3-((3-((4-(吗啉代甲基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮(S49076)和(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的抗癌剂是SOS1抑制剂。SOS1抑制剂的非限制性例子包括在PCT公开号WO 2018/115380(其通过引用整体并入本文)中公开的那些。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的抗癌剂是PI3K抑制剂。非限制性例子包括布帕尼西(BKM120)、阿培利司(BYL719)、沙托利塞(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-色烯-6-甲酰胺(AZD8186)、泰那利塞(RP6530)、盐酸伏他利塞(SAR-245409)、吉达利塞(PF-05212384)、panulisib(P-7170)、他塞利西(GDC-0032)、反式-2-氨基-8-[4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、达维利西(ABBV-954)、N2-[4-氧代-4-[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁酰基]-L-精氨酰基-甘氨酰-L-天冬氨酰基-L-丝氨酸乙酸盐(SF-1126)、皮克立西(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-6-(吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(GSK2636771)、艾代拉里斯(GS-1101)、甲苯磺酸厄布利塞(TGR-1202)、皮克立西(GDC-0941)、盐酸库潘尼西(BAY84-1236)、达克利司(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羟基丙烷-1-酮(AZD-8835)、5-[6，6-二甲基-4-(吗啉-4-基)-8,9-二氢-6H-[1，4]噁嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)依维莫司、雷帕霉素、哌立福新、西罗莫司和坦罗莫司。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的抗癌剂是免疫疗法。术语“免疫疗法”是指调节免疫系统的药剂。在某些实施方案中，免疫疗法可以增加免疫系统的调节剂的表达和/或活性。在某些实施方案中，免疫疗法可以降低免疫系统的调节剂的表达和/或活性。在某些实施方案中，免疫疗法可以募集和/或增强免疫细胞的活性。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是抗体疗法(例如，单克隆抗体、缀合抗体)。在某些实施方案中，所述抗体疗法是贝伐珠单抗(MvastiTM、
Figure BDA0004113309690000791
)、曲妥珠单抗
Figure BDA0004113309690000792
Figure BDA0004113309690000793
阿维鲁单抗
Figure BDA0004113309690000794
利妥昔单抗(美罗华TM、
Figure BDA0004113309690000795
)、依屈洛单抗(Panorex)、达雷妥尤单抗
Figure BDA0004113309690000796
奥拉单抗(LartruvoTM)、奥法木单抗
Figure BDA0004113309690000797
阿仑珠单抗
Figure BDA0004113309690000798
西妥昔单抗
Figure BDA0004113309690000799
奥戈伏单抗、派姆单抗
Figure BDA00041133096900007910
地努妥昔单抗
Figure BDA00041133096900007911
阿托珠单抗
Figure BDA0004113309690000801
曲美木单抗(CP-675、206)、雷莫芦单抗
Figure BDA0004113309690000802
乌妥昔单抗(TG-1101)、帕木单抗
Figure BDA0004113309690000803
依洛珠单抗(EmplicitiTM)、奈昔木单抗(PortrazzaTM)、cirmtuzumab(UC-961)、替伊莫单抗
Figure BDA0004113309690000804
Figure BDA0004113309690000805
伊沙妥昔单抗(SAR650984)、尼妥珠单抗、夫苏木单抗(GC1008)、利瑞鲁单抗(INN)、莫加珠单抗
Figure BDA0004113309690000806
ficlatuzumab(AV-299)、地舒单抗
Figure BDA0004113309690000807
加尼妥单抗、乌瑞鲁单抗、皮地利珠单抗、阿麦妥单抗、兰妥莫单抗(AMG103；
Figure BDA0004113309690000808
)或米哚妥林(Rydapt)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是抗体-药物缀合物。在某些实施方案中，所述抗体-药物缀合物是吉妥珠单抗奥佐米星(麦罗塔TM)、奥英妥珠单抗
Figure BDA0004113309690000809
维布妥昔单抗
Figure BDA00041133096900008010
恩美曲妥珠单抗(TDM-1；
Figure BDA00041133096900008011
)、索星-米妥昔单抗(IMGN853)或雷星-阿奈妥单抗。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法包括毒素。在某些实施方案中，所述免疫疗法是地尼白介素2
Figure BDA00041133096900008012
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是细胞因子疗法。在某些实施方案中，所述细胞因子疗法是白介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)疗法、白介素12(IL-12)疗法、白介素15(IL-15)疗法、白介素7(IL-7)疗法或促红细胞生成素-α(EPO)疗法。在某些实施方案中，所述IL-2疗法是阿地白介素
Figure BDA00041133096900008013
在某些实施方案中，所述IFNα疗法是
Figure BDA00041133096900008014
Figure BDA00041133096900008015
在某些实施方案中，所述G-CSF疗法是非格司亭
Figure BDA00041133096900008016
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，所述免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在某些实施方案中，所述CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗
Figure BDA00041133096900008017
或曲美木单抗(CP-675，206)。在某些实施方案中，所述PD-1抑制剂是派姆单抗
Figure BDA0004113309690000811
或纳武单抗
Figure BDA0004113309690000812
在某些实施方案中，所述PD-L1抑制剂是阿特珠单抗
Figure BDA0004113309690000813
阿维鲁单抗
Figure BDA0004113309690000814
或度伐单抗(ImfinziTM)。在某些实施方案中，所述PD-1抑制剂是RN888(萨善利单抗)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是基于mRNA的免疫疗法。在某些实施方案中，所述基于mRNA的免疫疗法是CV9104(参见，例如，Rausch等人.(2014)HumanVaccine Immunother 10(11)：3146-52；和Kubler等人.(2015)J.Immunother Cancer 3：26)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是溶瘤病毒疗法。在某些实施方案中，所述溶瘤病毒疗法是talimogene alherparepvec(T-VEC；
Figure BDA0004113309690000815
)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是癌症疫苗。在某些实施方案中，所述癌症疫苗是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。在某些实施方案中，所述HPV疫苗是
Figure BDA0004113309690000816
或
Figure BDA0004113309690000817
在某些实施方案中，所述癌症疫苗是乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在某些实施方案中，所述HBV疫苗是
Figure BDA0004113309690000818
Figure BDA0004113309690000819
或GI-13020
Figure BDA00041133096900008110
在某些实施方案中，所述癌症疫苗是
Figure BDA00041133096900008111
或
Figure BDA00041133096900008112
在某些实施方案中，所述癌症疫苗是
Figure BDA00041133096900008113
Figure BDA00041133096900008114
GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、
Figure BDA00041133096900008115
Figure BDA00041133096900008116
CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；NeuvengeTM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L(Hepko-V5)、
Figure BDA00041133096900008117
SCIB1、BMTCTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、
Figure BDA00041133096900008118
DPX-Survivac、或viagenpumatucel-L(HS-110)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是肽疫苗。在某些实施方案中，所述肽疫苗是nelipepimut-S(E75)(NeuVaxTM)、IMA901或SurVaxM(SVN53-67)。在某些实施方案中，所述癌症疫苗是免疫原性的个人新抗原疫苗(参见，例如，Ott等人.(2017)Nature547：217-221；Sahin等人.(2017)Nature 547：222-226)。在某些实施方案中，所述癌症疫苗是RGSH4K或NEO-PV-01。在某些实施方案中，所述癌症疫苗是基于DNA的疫苗。在某些实施方案中，所述基于DNA的疫苗是乳腺球蛋白-A DNA疫苗(参见，例如，Kim等人.(2016)OncoImmunology 5(2)：e 1069940)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的免疫疗法是细胞免疫疗法(例如，过继性T-细胞疗法、树突细胞疗法、天然杀伤细胞疗法)。在某些实施方案中，所述细胞免疫疗法是sipuleucel-T(APC8015；ProvengeTM；Plosker(2011)Drugs 71(1)：101-108)。在某些实施方案中，所述细胞免疫疗法包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在某些实施方案中，所述细胞免疫疗法是CAR-T细胞疗法。在某些实施方案中，所述CAR-T细胞疗法是tisagenlecleucel(KymriahTM)。
在某些实施方案中，可以与式I、I-A、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的抗癌剂是细胞毒性的化疗剂。细胞毒性的化疗剂的非限制性例子包括三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱和它们的组合，例如，Nordic FLOX(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)、FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)、FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)或CAPEOX(卡培他滨和奥沙利铂)。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂是血管生成靶向疗法。血管生成靶向疗法的非限制性例子包括阿柏西普和贝伐珠单抗。
在某些实施方案中，根据上述方法中的任一种可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂包括细胞凋亡途径的调节剂(例如obataclax)。
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的抗癌疗法是放射疗法。放射疗法的非限制性例子包括外部辐射束疗法(例如，使用千伏X射线或兆伏X射线的外线束疗法)或内部放射疗法。内部放射疗法(也被称作近距离放射疗法)可以包括使用例如低剂量内部放射疗法或高剂量内部放射疗法。低剂量内部放射疗法包括，例如将小的放射性小丸(也被称作种子)插入对象的癌组织中或附近。高剂量内部放射疗法包括，例如将细管(例如，导管)或植入物插入对象的癌组织中或附近，并使用放射机将高剂量的辐射递送至细管或植入物。在具有癌症的对象上进行放射疗法的方法是本领域已知的。在其中肿瘤是CNS肿瘤的实施方案中，所述放射疗法可以包括全脑放射疗法(WBRT)或立体定位放射外科手术(SRS)诸如
Figure BDA0004113309690000831
Gamma
Figure BDA0004113309690000832
或
Figure BDA0004113309690000833
在某些实施方案中，可以与式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐联合用于上述方法中的任一种的抗癌疗法是外科手术。外科手术的非限制性例子包括，例如，开放式手术或微创伤外科手术。外科手术可以包括，例如，至少部分切除肿瘤、移除整个肿瘤、肿瘤的大块切除(debulking)、或移除在对象中造成疼痛或压力的肿瘤。在具有癌症的对象中进行开放式手术和微创伤外科手术的方法是本领域已知的。
在某些实施方案中，所述另外的疗法包括作为癌症护理标准的上面列出的疗法或抗癌剂中的任一种，其中所述癌症具有BRAF突变。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用MEK抑制剂(例如，本文中公开的MEK抑制剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述式I的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用BRAF抑制剂(例如，本文中公开的BRAF抑制剂中的任一种，包括第二种式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用EGFR抑制剂(例如，本文中公开的EGFR抑制剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述肿瘤是肺癌。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用HER2和/或HER3的抑制剂。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用Axl抑制剂(例如，本文中公开的Axl抑制剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用SOS 1抑制剂(例如，本文中公开的SOS 1抑制剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物I是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用信号转导抑制剂(例如，本文中公开的信号转导抑制剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用细胞凋亡途径的调节剂(例如，本文中公开的细胞凋亡途径的调节剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用细胞毒性的化疗剂(例如，本文中公开的细胞毒性的化疗剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用血管生成靶向疗法(例如，本文中公开的血管生成靶向疗法中的任一种)。在一个实施方案中，所述式I的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤(例如，本文描述的BRAF相关肿瘤中的任一种)的对象的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐一段时间，其中在所述时间段中给所述对象施用免疫靶向剂(例如，本文中公开的免疫靶向剂中的任一种)。在一个实施方案中，所述式I的化合物是选自实施例1-164的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用于在有此需要的对象中治疗BRAF相关肿瘤的药物组合，其包含(a)式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)至少一种另外的抗癌剂(例如，本文描述的或本领域已知的示例性另外的抗癌剂中的任一种)，其中所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和所述至少一种另外的抗癌剂分别配制用于同时、分开或依次使用以治疗肿瘤，其中所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的量以及所述另外的抗癌剂的量一起有效地治疗肿瘤；(ii)这样的组合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肿瘤；和(iii)商业包或产品，其包含这样的组合作为组合制品用于同时、分开或依次使用；以及在有此需要的对象中治疗肿瘤的方法。
本文中使用的术语“药物组合”是指活性成分的非固定组合。术语“非固定组合”是指，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和至少-种另外的抗癌剂被配制成分开的组合物或剂量，使得它们可以同时地、并行地或以可变的间隔时间限制依次施用给有此需要的对象，其中这样的施用在对象体内提供有效水平的两种或更多种化合物。这些也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
因此，本文还提供了一种治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用用于治疗所述肿瘤的药物组合，其包含(a)式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的抗癌剂，它们用于同时、分开或依次使用以治疗所述肿瘤，其中所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的量和所述另外的抗癌剂的量一起有效地治疗肿瘤。在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性肿瘤且所述另外的抗癌剂是抗癌剂，例如，本文描述的抗癌剂中的任一种。在某些实施方案中，所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的抗癌剂作为分开剂量同时施用。在某些实施方案中，所述式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的抗癌剂作为分开剂量以任何顺序依次施用，例如以每天或间隔剂量，以联合治疗有效量施用。所述另外的抗癌剂可以与一个或多个剂量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物一起施用，作为相同或分开剂型的组成部分，通过相同或不同的施用途径，和/或根据本领域技术人员已知的标准药学实践按照相同或不同的施用方案。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是恶性BRAF相关肿瘤(即，BRAF相关癌症)。在某些实施方案中，所述BRAF相关癌症是BRAF相关的CNS癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是BRAF相关的转移性癌症。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性黑素瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性结肠直肠癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是转移性卵巢癌。在某些实施方案中，所述BRAF相关的转移性癌症是颅内LMD或颅外LMD。在某些实施方案中，所述BRAF相关的CNS癌症是原发性脑肿瘤。在某些实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性CNS肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。
在本文描述的任何方法的某些实施方案中，对象具有BRAF相关肿瘤(例如，良性、恶性或转移性肿瘤)，其中所述对象已经用先前疗法或标准疗法治疗(例如，用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种抗癌剂和/或放射疗法和/或外科手术治疗)，其中所述BRAF相关肿瘤已经变成对所述先前疗法抗性的或不耐受的。在某些实施方案中，对象具有不具有标准疗法的BRAF相关肿瘤(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一个实施方案中，方法包括施用选自实施例1-164的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施方案中，本文提供了一种治疗具有BRAF相关肿瘤的对象的方法，其中所述对象先前用一种或多种抗癌疗法(例如，抗癌剂、放射疗法和/或外科手术)治疗过，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤已经变成对所述先前疗法抗性的。在一个实施方案中，所述癌症是具有II类突变的BRAF相关癌症。在一个实施方案中，所述II类突变是非-V600突变。在一个实施方案中，所述非-V600突变是G469A、G469R、G469V、K601E、K601N、K601T、L597Q或L597V。在一个实施方案中，所述非-V600突变是G469A。在一个实施方案中，所述II类突变是BRAF剪接变体。在一个实施方案中，所述BRAF剪接变体缺乏外显子4-8(也被称作p61BRAF(V600E))、外显子4-10、外显子2-8或外显子2-10。在一个实施方案中，所述BRAF剪接变体是p61BRAF(V600E)。具有II类突变的BRAF相关癌症的非限制性例子包括肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤和CNS肿瘤。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关癌症的对象先前用单独的或与另一种抗癌剂联合的BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺，(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，用先前BRAF抑制剂治疗的BRAF相关癌症是BRAF V600突变体癌症(例如，BRAF V600E或BRAF V600K突变体癌症)。在一个实施方案中，所述BRAF相关癌症变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，在所述先前治疗过程中或之后，所述BRAF相关癌症表达BRAF V600抗性突变。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺、(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，在所述先前治疗过程中或之后，所述黑素瘤表达BRAF V600E抗性突变。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用BRAF抑制剂(例如，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外)和MEK抑制剂的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用康奈非尼或其药学上可接受的盐和比美替尼或其药学上可接受的盐治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用达拉菲尼或其药学上可接受的盐和曲美替尼或其药学上可接受的盐治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用威罗菲尼或其药学上可接受的盐和考比替尼或其药学上可接受的盐治疗过。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，在所述先前治疗过程中或之后，所述黑素瘤表达BRAF V600E抗性突变。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用一种或多种PI3K抑制剂的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种PI3K抑制剂治疗过，所述PI3K抑制剂选自布帕尼西(BKM120)、阿培利司(BYL719)、沙托利塞(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]乙基]-N，N-二甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-色烯-6-甲酰胺(AZD8186)、泰那利塞(RP6530)、盐酸伏他利塞(SAR-245409)、吉达利塞(PF-05212384)、panulisib(P-7170)、他塞利西(GDC-0032)、反式-2-氨基-8-[4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、达维利西(ABBV-954)、N2-[4-氧代-4-[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁酰基]-L-精氨酰基-甘氨酰-L-天冬氨酰基-L-丝氨酸乙酸盐(SF-1126)、皮克立西(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-6-(吗啉-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(GSK2636771)、艾代拉里斯(GS-1101)、甲苯磺酸厄布利塞(TGR-1202)、皮克立西(GDC-0941)、盐酸库潘尼西(BAY84-1236)、达克利司(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-氨基-6-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羟基丙烷-1-酮(AZD-8835)、5-[6，6-二甲基-4-(吗啉-4-基)-8,9-二氢-6H-[1，4]噁嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)依维莫司、雷帕霉素、哌立福新、西罗莫司和坦罗莫司。在一个实施方案中，所述对象先前用单独或联合的布帕尼西或阿培利司治疗过。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂和一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗和派姆单抗。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用BRAF抑制剂(例如，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外)、MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性黑素瘤的对象已经接受用一种或多种烷化剂的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种选自替莫唑胺、福莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀的烷化剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用替莫唑胺治疗过。在一个实施方案中，所述黑素瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗。在一个实施方案中，所述对象先前用康奈非尼或其药学上可接受的盐、比美替尼或其药学上可接受的盐和西妥昔单抗治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用达拉菲尼或其药学上可接受的盐、曲美替尼或其药学上可接受的盐和帕木单抗治疗过。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂的治疗。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用EGFR抑制剂和BRAF抑制剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用西妥昔单抗或帕木单抗的治疗。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化疗剂的治疗。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂诸如Nordic FLOX(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗或帕木单抗。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂和BRAF抑制剂的治疗。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂和BRAF抑制剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用EGFR抑制剂和BRAF抑制剂治疗过，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用康奈非尼或其药学上可接受的盐和西妥昔单抗治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用威罗菲尼或其药学上可接受的盐和帕木单抗治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用达拉菲尼或其药学上可接受的盐和帕木单抗治疗过。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有转移性结肠直肠癌的对象已经接受用MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗过，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)。在一个实施方案中，所述对象先前用MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗。在一个实施方案中，所述对象先前用MEK抑制剂和检查点抑制剂治疗过，所述MEK抑制剂是比美替尼，所述检查点抑制剂是纳武单抗和伊匹木单抗。在一个实施方案中，所述对象先前用MEK抑制剂比美替尼和检查点抑制剂派姆单抗治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用MEK抑制剂比美替尼和检查点抑制剂阿维鲁单抗治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用MEK抑制剂曲美替尼和检查点抑制剂纳武单抗和伊匹木单抗治疗过。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗。在一个实施方案中，所述对象先前用纳武单抗治疗过。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗。在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用奥沙利铂、伊立替康、FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)、FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)或CAPEOX(卡培他滨和奥沙利铂)的治疗。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用抗体疗法和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用抗体疗法和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗，所述抗体疗法是贝伐珠单抗。在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用贝伐珠单抗和伊立替康、贝伐珠单抗和FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)或贝伐珠单抗和FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)的治疗。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂、除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物以外的BRAF抑制剂和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂、BRAF抑制剂和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用EGFR抑制剂、BRAF抑制剂和细胞毒性的化学治疗剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗，所述BRAF抑制剂是威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述细胞毒性的化学治疗剂是伊立替康。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化学治疗剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在某些实施方案中，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌(例如，BRAF突变的转移性结肠直肠癌)的对象已经接受用EGFR抑制剂和细胞毒性的化学治疗剂的治疗，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗，所述细胞毒性的化学治疗剂是伊立替康或FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用外科手术的治疗。在一个实施方案中，所述对象变成所述先前治疗难治的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用外科手术的治疗，随后用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用外科手术治疗过，并且先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在一个实施方案中，所述对象先前用外科手术治疗过，并且先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射外科手术)的治疗。在一个实施方案中，所述对象变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性结肠直肠癌的对象已经接受用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射外科手术)的治疗，随后用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用放射疗法治疗过，并且先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在一个实施方案中，所述对象先前用外科手术治疗过，并且先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性非小细胞肺癌(例如，BRAF突变的转移性非小细胞肺癌)的对象已经接受用一种或多种EGFR抑制剂的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种EGFR抑制剂治疗过，所述EGFR抑制剂独立地选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在一个实施方案中，所述对象先前用厄洛替尼治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用吉非替尼治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用厄洛替尼和吉非替尼治疗过。在一个实施方案中，所述非小细胞肺癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性非小细胞肺癌的对象已经接受用除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4,7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在一个实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，所述对象先前用BRAF抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自威罗菲尼、达拉菲尼和康奈非尼或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗和帕木单抗。在一个实施方案中，所述非小细胞肺癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在某些实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，具有BRAF相关的转移性甲状腺癌(例如，BRAF突变的转移性甲状腺癌)的对象已经接受用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)的治疗。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐，所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他尼和布加替尼。在一个实施方案中，在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，所述对象先前用BRAF抑制剂、治疗过，所述BRAF抑制剂选自威罗菲尼、达拉菲尼和康奈非尼。在一个实施方案中，所述甲状腺癌变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的LMD，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂和一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗。在一个实施方案中，所述LMD变成对所述先前治疗抗性的。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的LMD，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)、MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼或其药学上可接受的盐，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗和阿维鲁单抗。在一个实施方案中，所述LMD变成对所述先前治疗抗性的。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的LMD，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用一种或多种检查点抑制剂(例如，本文中公开的检查点抑制剂中的任一种，例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂)治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种检查点抑制剂治疗过，所述检查点抑制剂独立地选自伊匹木单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗和RN888。在一个实施方案中，所述LMD变成对所述先前治疗抗性的。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用外科手术治疗过。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射外科手术)治疗过。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用一种或多种细胞毒性的化疗剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用一种或多种细胞毒性的化疗剂治疗过，所述化疗剂独立地选自顺铂、培美曲塞、长春瑞滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用鸟氨酸脱羧酶抑制剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用鸟氨酸脱羧酶抑制剂的治疗，所述鸟氨酸脱羧酶抑制剂是依氟鸟氨酸(作为外消旋体或D或L对映异构体)。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用烷化剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用烷化剂的治疗，所述烷化剂选自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用烷化剂和鸟氨酸脱羧酶抑制剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用烷化剂和鸟氨酸脱羧酶抑制剂的治疗，所述烷化剂选自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀，所述鸟氨酸脱羧酶抑制剂是依氟鸟氨酸(作为外消旋体或D或L对映异构体)。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射外科手术)和烷化剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射外科手术)和烷化剂的治疗，所述烷化剂选自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀。在一个实施方案中，所述对象变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用抗体疗法治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用抗体疗法的治疗，所述抗体疗法是贝伐珠单抗。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用外科手术和放射疗法治疗过。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用外科手术、放射疗法和烷化剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用外科手术、放射疗法(例如，全脑放射疗法或立体定位放射外科手术)和烷化剂治疗过，所述烷化剂选自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用BRAF抑制剂的治疗，所述BRAF抑制剂选自N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2，4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、威罗菲尼、达拉菲尼、康奈非尼和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)和MEK抑制剂治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前接受用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的治疗，所述BRAF抑制剂选自N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)、威罗菲尼、达拉菲尼、康奈非尼和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)和3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(TAK-733)。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂和MEK抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐，所述MEK抑制剂选自比美替尼、曲美替尼和考比替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，所述神经胶质瘤是2级、3级或4级神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述对象具有BRAF相关的脑干神经节神经胶质瘤，并且在用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，先前用BRAF抑制剂(即，除了式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐以外的BRAF抑制剂)治疗过。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(PLX4720)和(3R)-N-(3-[[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(PLX8394)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过，所述BRAF抑制剂选自康奈非尼、达拉菲尼和威罗菲尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述神经节神经胶质瘤变成对所述先前治疗抗性的。
尽管肿瘤发生的遗传基础在不同的癌症类型之间可能变化，但针对所有实体瘤类型，转移所需的细胞和分子机制似乎都相似。在转移性级联期间，癌细胞失去生长抑制性应答，经历粘着性的改变，并产生可以降解细胞外基质组分的酶。这导致肿瘤细胞从原始肿瘤脱离、通过新形成的脉管系统浸润到循环中、肿瘤细胞在它们可能形成集落的有利远部位迁移和外渗。许多基因已被鉴定为转移的促进子或抑制子。
因此，本文还提供了在有此需要的对象中治疗、抑制、预防、辅助预防或减轻BRAF相关癌症的转移症状的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，将式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗联合使用。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性癌症，并且所述方法包括施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性黑素瘤。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的神经母细胞瘤，且所述方法包括施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象先前用另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗治疗过。在一个实施方案中，所述对象变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗联合地用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述对象。
本文还提供了在有此需要的对象中抑制转移的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，将式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗联合使用。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性癌症。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性黑素瘤。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的神经母细胞瘤。在一个实施方案中，所述对象先前用另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗治疗过。在一个实施方案中，所述对象变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用另外的抗癌剂的治疗联合地，用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述对象。在一个实施方案中，所述另外的抗癌疗法是抗癌剂。在一个实施方案中，所述另外的抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。在一个实施方案中，所述另外的抗癌剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
本文中使用的术语“治疗转移”是指降低一个或多个转移灶的大小、进展和/或进一步传播。
本文还提供了在有此需要的对象中抑制转移的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，将式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗联合使用。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性癌症。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性黑素瘤。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性卵巢癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的转移性甲状腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是具有脑转移的神经母细胞瘤。在一个实施方案中，所述对象先前用另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗治疗过。在一个实施方案中，所述对象变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗联合地，用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述对象。在一个实施方案中，所述抗癌疗法是抗癌剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS 1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
本文中使用的术语“抑制转移”是指减少一个或多个转移灶的发生(或复发)，预防一个或多个转移灶的发生(或复发)，或减少一个或多个转移灶的传播。
还提供了在具有BRAF相关癌症的对象中降低发生一个或多个转移或一个或多个另外的转移的风险的方法，所述方法包括：将对象选择、鉴定或诊断为具有BRAF相关癌症，和给被选择、鉴定或诊断为具有BRAF相关癌症的对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了在具有BRAF相关癌症的对象中降低发生一个或多个转移或一个或多个另外的转移的风险的方法，所述方法包括给具有BRAF相关癌症的对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在具有BRAF相关癌症的对象中发生一个或多个转移或一个或多个另外的转移的风险的降低可以是相对于在治疗之前该对象中发生一个或多个转移或一个或多个另外的转移的风险，或相对于没有接受治疗或接受不同治疗的具有相似或相同BRAF相关癌症的对象或对象群体。
短语“发生一个或多个转移的风险”是指，具有原发性肿瘤的对象在设定的时间段内在远离该对象的原发性肿瘤的部位处发生另外的肿瘤(例如，实体瘤)的风险，其中所述另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文中描述了用于在具有癌症的对象中降低发生一个或多个转移的风险的方法。
短语“发生另外的转移的风险”是指，具有原发性肿瘤和一个或多个另外的在远离原发性肿瘤的部位处的肿瘤(其中一个或多个另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的对象发生远离原发性肿瘤的一个或多个另外的肿瘤的风险，其中所述另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文中描述了用于降低发生另外的转移的风险的方法。
本文还提供了一种在有此需要的对象中治疗BRAF相关肿瘤、BRAF相关肿瘤的转移或它们的组合的方法，所述方法包括给所述对象施用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述对象具有至少一个转移或处于发生至少一个转移的风险中。在一个实施方案中，所述对象具有至少一个转移。在一个实施方案中，所述对象处于发生至少一个转移的风险中。在一个实施方案中，所述对象处于发生至少一个转移的风险中，其中所述对象具有选自黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌或卵巢癌的癌症。在一个实施方案中，所述癌症是具有BRAF I类突变的癌症(例如，BRAFV600突变癌症，例如，具有BRAF V600E和/或BRAF V600K突变的癌症)。在一个实施方案中，所述癌症是具有BRAF II类突变的癌症(例如，G469A突变或BRAF V600E剪接变体)。在一个实施方案中，所述对象先前用另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗治疗过。在一个实施方案中，所述对象变成对所述先前治疗抗性的。在一个实施方案中，与另一种抗癌治疗例如外科手术(例如，肿瘤的至少部分切除)和/或放射疗法和/或用抗癌剂治疗联合地用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述对象。在一个实施方案中，所述抗癌疗法是抗癌剂，其选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、SOS 1抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，给对象施用一种或多种药剂以改善治疗(例如，皮质类固醇、血清素拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK-1抑制剂、大麻素、抗焦虑药物(例如，劳拉西泮或地西泮)、抗生素、抗真菌剂、集落刺激因子、铁补充剂、Procrit、阿法依泊汀、阿法达贝泊汀、止吐药、利尿剂、NSAID、镇痛药、甲氨蝶呤、抗利尿剂、益生菌、血压药物、抗恶心药、泻药等中的一种或多种)的副作用。
在一个实施方案中，所述BRAF相关肿瘤是良性肿瘤，且式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用或与一种或多种不同形式的治疗联合使用以治疗具有良性肿瘤的对象。
在某些实施方案中，对象具有CNS肿瘤并被施用一种或多种药剂以改善与CNS肿瘤相关的一种或多种症状，包括、但不限于癫痫发作、恶心、头痛、视力模糊、视觉损失、平衡缺失、精细运动技能的改变和嗜睡。用于改善与CNS肿瘤相关的一种或多种症状的这样的药剂的例子包括皮质类固醇、抗癫痫药(例如，大麻二酚、加巴喷丁或普瑞巴林)、止痛药(例如，NSAIDS、对乙酰氨基酚)和抗恶心药。
还提供了一种用于在哺乳动物细胞中抑制BRAF激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施方案中，所述接触是在体外。在某些实施方案中，所述接触是在体内。在某些实施方案中，所述接触是在体内，其中所述方法包括给具有含BRAF激酶活性的细胞的对象施用治疗有效量的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述细胞是癌细胞。在某些实施方案中，所述癌细胞是如本文描述的任何癌症。在某些实施方案中，所述癌细胞是BRAF相关癌细胞。在某些实施方案中，所述细胞是脑细胞(例如，神经细胞或神经胶质细胞)。
本文中使用的术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所指部分在一起。例如，使BRAF激酶与本文提供的化合物”接触”包括使含有BRAF激酶的细胞与本文提供的化合物接触，以及例如将本文提供的化合物引入含有细胞制品或纯化制品的样品中，所述制品含有BRAF激酶。
本文还提供了一种在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的如本文中定义的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
本文中使用的化合物、其药物组合物、或其药物组合的“治疗有效量”是足以实现任何一种或多种有益的或期望的结果的量。对于预防性应用，有益的或期望的结果包括消除或降低风险、减轻严重程度或延缓疾病的发作，包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理学表型。对于治疗性应用，有益的或期望的结果包括提供治疗效果，可以包括减小肿瘤的大小、抑制(例如，在某种程度上减慢，优选地停止)肿瘤进展、抑制(例如，在某种程度上减慢，优选地停止)肿瘤生长、抑制(例如，在某种程度上减慢，优选地停止)肿瘤侵袭和/或抑制(例如，在某种程度上减慢，优选地停止)肿瘤转移。技术人员理解，可以通过多种方法确定人对象中的肿瘤进展。例如，通过用测径器建立肿瘤的宽度和深度，然后计算肿瘤体积，可以测量靠近皮肤的肿瘤的大小。较难以接近的肿瘤，诸如肺和CNS癌症，可以通过观察得自磁共振成像(MRI)扫描的图像进行测量。CNS肿瘤，诸如脑肿瘤，可以通过组合MRI扫描和通过监测神经性能进行测量。脑肿瘤的生长通常与神经性能降低相关。提供治疗效果也包括延长对象的存活期，使其超出在没有治疗存在下的预期存活期和/或在某种程度上缓解(或优选地消除)与癌症相关的一种或多种征象或症状。在一个实施方案中，用根据本发明的化合物或组合治疗对象会延长存活期，使其超出在没有治疗存在下的预期存活期1个或多个月，例如3个或更多个月，例如6个或更多个月，例如1年或更多年，例如2年或更多年，例如3年或更多年，例如5年或更多年，例如10年或更多年。提供治疗效果也包括减少癌细胞的数目。提供治疗效果也包括消除癌细胞。提供治疗效果也包括减少肿瘤质量。提供治疗效果也包括造成癌症缓解。可以在一次或多次施用中施用治疗有效量。为了本发明的目的，化合物或其药物组合物的剂量治疗有效量是足以直接地或间接地实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解的，化合物或其药物组合物的剂量治疗有效量可以与另一种疗法结合而实现。因而，可以在施用一种或多种疗法(例如，一种或多种抗癌剂)的背景下考虑“治疗有效量”，并且如果与一种或多种其它药剂结合时可实现或者实现了合乎需要的结果，则可以认为单一药剂以治疗有效量给予。在提及癌症的治疗时，治疗有效量也可以表示具有以下效果的量：(1)减小肿瘤的大小，(2)抑制(也就是说，在某种程度上减慢，优选地停止)肿瘤转移出现，(3)在某种程度上抑制(也就是说，在某种程度上减慢，优选地停止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，和/或(4)在某种程度上缓解(或，优选地，消除)与癌症相关的一种或多种征象或症状。剂量和施用方案的治疗有效性或药理学有效性也可以表征为在具有这些特定肿瘤的对象中诱导、增强、维持或延长疾病控制和/或总存活期(其可以被测量为在疾病进展之前的时间的延长)的能力。
在一个实施方案中，根据本领域已知的一种或多种标准应答评估标准，包括RECIST(在实体瘤中的应答评价标准，例如，RECIST 1.0版、RECIST 1.1版、和修改后的RECIST 1.1(mRECIST 1.1))、RANO-BM(神经肿瘤学脑转移中的应答评估)、Macdonald、RANO-LMD和NANO(神经肿瘤学中的神经学评估)，可以评估根据本文中公开的任何方法治疗的对象。在所述标准中的任一个的一个实施方案中，通过成像研究(例如，MRI、CT、MDCT或PET)评估所述肿瘤。在一个实施方案中，根据RECIST 1.1版评估治疗应答，其中：完全应答(CR)被定义为所有肿瘤病变的完全消失；部分应答(PR)被定义为肿瘤测量值的总和的至少30％减少；进行性疾病(PD)被定义为肿瘤测量值的总和的至少20％增加(其中新病变的发生或非靶病变的实质进展也被定义为PD)，其中从基线至少5mm的增加被评价为PD；且病情稳定(SD)被定义为，以在治疗时的最小总直径作为参考，既未充分缩小至符合PR标准，也未充分增加至符合PD标准。在一个实施方案中，评估包括颅内应答(使用钆增强的MRI根据修改后的RECIST进行评估)、颅外应答、整体应答率、疾病控制率(DCR)、应答持续时间(DOR)、无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)。
在一个实施方案中，所述对象具有CNS肿瘤并且具有至少一个可测量的颅内肿瘤。在一个实施方案中，通过MRI CT扫描来测量所述至少一个可测量的颅内肿瘤。
“可测量的”肿瘤(肿瘤病变)是指可以在至少一个维度准确测量的肿瘤(不记录测量平面中的最长直径)，其最小尺寸如下：通过CT扫描，10mm(CT扫描切片厚度不大于5mm)；通过临床检查，10mm测径器测量值；通过胸部X射线，20mm。
当作为药物采用时，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以按制药领域中熟知的方式进行制备，且可以通过多种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗和待治疗的区域。施用可以是局部(包括透皮、表皮、眼和至粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或胃肠外。口服施用可以包括配制用于每日一次或每日两次(BID)施用的剂型。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内(例如鞘内或心室内)施用。胃肠外施用可以是以单次推注(bolus)剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或需要的。
本文还提供了药物组合物，其含有作为活性成分的式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。例如，使用式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐制备的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物适合用于局部施用。在制备本文提供的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或以例如胶囊、药囊、纸或其它容器的形式封装在这样的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或在液体介质中)、软膏剂(其含有例如至多10重量％的活性化合物)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。在某些实施方案中，所述组合物被配制用于口服施用。在某些实施方案中，所述组合物是固体口服制剂。在某些实施方案中，所述组合物被配制成片剂或胶囊剂。
本文进一步提供了药物组合物，其含有式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。通过根据常规药物配混技术将式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐与药物载体紧密地混合，可以制备含有式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。取决于期望的施用途径(例如，口服、胃肠外)，所述载体可以采取多种形式。在某些实施方案中，所述组合物是固体口服组合物。
合适的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可以参见The Handbook of PharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版。
配制药物组合物的方法已经在多种出版物中描述，诸如Pharmaceutical DosageForms：Tablets，第二版，修订和扩展，第1-3卷，Lieberman等人编；Pharmaceutical DosageForms：Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编；和Pharmaceutical DosageForms：Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编；Marcel Dekker，Inc.出版。
在制备呈口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药学介质。因此，对于液体口服制剂诸如混悬液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如粉剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括、但不限于淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。固体口服制剂也可以用诸如糖的物质包衣或者包有肠溶衣以便调节主要吸收部位。对于胃肠外施用，载体将通常由无菌水组成，且可以向其添加其它成分以增加溶解度或保存性。也可以利用水性载体和适当的添加剂来制备可注射的混悬液或溶液。本文中的药物组合物在每个剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉末、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等中将含有递送如本文描述的治疗有效量所需的活性成分的量。
包含式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制成单位剂型，每个剂量含有约5至约1,000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人对象和其它对象的单位剂量的物理上离散的单元，每个单元含有经计算会产生期望的治疗效果的预定量的活性物质(即，式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐)以及合适的药物赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg活性成分。本领域普通技术人员会明白，这体现了含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg活性成分的化合物或组合物。
在某些实施方案中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg活性成分。本领域普通技术人员会明白，这体现了含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg或约450mg至约500mg活性成分的化合物或组合物。在某些实施方案中，本文提供的组合物含有约10mg、约20mg、约80mg或约160mg活性成分。
式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量可以在每个成人每日1.0至10,000mg或更高、或其中的任何范围的宽范围内变化。对于口服施用，所述组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供，以用于要治疗的对象的剂量的对症调节。治疗有效量的药物通常以每日约0.1mg/kg至约1000mg/kg体重、或其中的任何范围的剂量水平提供。优选地，所述范围是每日约0.5至约500mg/kg体重或其中的任何范围。更优选地，每日约1.0至约250mg/kg体重或其中的任何范围。更优选地，每日约0.1至约100mg/kg体重或其中的任何范围。在一个实施例中，所述范围可以是每日约0.1至约50.0mg/kg体重，或其中的任何量或范围。在另一个实施例中，所述范围可以是每日约0.1至约15.0mg/kg体重或其中的任何范围。在又一个实施例中，所述范围可以是每日约0.5至约7.5mg/kg体重或其中的任何量至范围。含有式I、式I-A、式II、式III、式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以以每日1至4次的方案或以每日单次剂量施用。
所述活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量施用。要施用的最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定。因此，将理解，实际施用的化合物的量将通常由医师确定，并且将根据有关情况而变化，所述有关情况包括施用模式、施用的实际化合物、制剂的强度、要治疗的病症、以及疾病状况的进展。另外，与所治疗的特定对象相关的因素(包括对象应答、年龄、体重、饮食、施用时间和对象症状的严重程度)将导致需要调整剂量。
在某些实施方案中，可以以约1mg/kg至约100mg/kg范围内的量施用本文提供的化合物。在某些实施方案中，可以以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用本文提供的化合物。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在某些实施方案中，这样的施用可以是每日-次(QD)或每日两次(BID)施用。在某些实施方案中，这样的施用可以按照间歇给药方案进行。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验会指示受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域技术人员将进一步认识到，根据临床和医学领域众所周知的方法，可以完成在健康对象和/或遭受给定障碍的对象中的人临床试验，包括人类首次(first-in-human)、剂量范围和效力试验。
本文提供了可用于例如治疗BRAF相关疾病或障碍(诸如癌症)的药物试剂盒，其包括含有药物组合物的一个或多个容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物。如果需要的话，这样的试剂盒可以进一步包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，诸如、例如，具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。指示要施用的组分的量的说明书(作为插页或作为标签)、关于施用的指南、和/或关于混合组分的指南也可以被包括在试剂盒中。
本文还提供了下述实施方案：
实施方案1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690001171
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
实施方案2.式II的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690001181
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
实施方案3.式III的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690001191
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子。
实施方案4.式IV的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690001201
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
其中当R1是甲基、L是NH、R3是Cl、R4是F、R5是H且R6是甲基且R7是乙基或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或3-氟吡咯烷基时，则R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN。
实施方案5.根据实施方案1-4中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
实施方案6.根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
实施方案7.根据实施方案1-4中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6氟代烷基。
实施方案8.根据实施方案7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氟甲基。
实施方案9.根据实施方案1-8中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是F或Cl。
实施方案10.根据实施方案1-9中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基。
实施方案11.根据实施方案1-9中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环。
实施方案12.根据实施方案11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
实施方案13.根据实施方案11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被F取代的饱和4-6元单环。
实施方案14.根据实施方案1-13中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是O。
实施方案15.根据实施方案1-13中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是NH。
实施方案16.根据实施方案1所述的化合物，其选自：
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氰基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((3-甲基-4-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-乙基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
6-(2-氯-3-{[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基}-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基-3，4二氢喹唑啉-4-酮
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基))-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-环丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-环丁基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-磺酰胺；
(反式)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吗啉-4-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)哌啶-1-磺酰胺；
(反式)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
(顺式)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(5-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-6-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-1-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-磺酰胺；
N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
实施方案17.式V的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0004113309690001331
其中：
L是NH；
R1是C1-C6烷基；
R2是F或Cl；
R3是Cl；
R4是F；
R5是H；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，和(iii)6-7元桥环。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
实施方案19.根据实施方案18所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其中所述环被取代基取代，所述取代基选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
实施方案20.根据实施方案19所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成被F取代的饱和4-6元单环。
实施方案21.一种化合物，其选自：
具有以下结构的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺：
Figure BDA0004113309690001341
具有以下结构的(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺和结晶形式(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA0004113309690001342
和
具有以下结构的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure BDA0004113309690001351
或其药学上可接受的盐。
实施方案22.一种化合物，其为具有以下结构的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure BDA0004113309690001352
或其药学上可接受的盐。
实施方案23.一种化合物，其为具有以下结构的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure BDA0004113309690001353
实施方案24.一种药物组合物，其包含根据实施方案1-23中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案25.一种用于制备根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)对于实施方案1的化合物，其中L、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在实施方案1中所定义，在合适的碱存在下，使具有式(25)的化合物
Figure BDA0004113309690001361
其中L、R1、R2、R3、R4和R5如在实施方案1中所定义，
与具有式(16)的化合物偶联
Figure BDA0004113309690001362
其中R6和R7如在实施方案1中所定义；或
(b)对于实施方案1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如在实施方案1中所定义且L是NH，在钯催化剂和配体存在下，使式(5)的化合物
Figure BDA0004113309690001363
其中R1和R2如在实施方案1中所定义，
与具有式(27)的化合物反应
Figure BDA0004113309690001364
其中R3、R4、R5、R6和R7如在实施方案1中所定义且PG是胺保护基团，
随后除去胺保护基团；或
(c)对于式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如在实施方案1中所定义且L是O，在碱存在下，使具有式(31)的化合物
Figure BDA0004113309690001371
其中R1、R2、R3、R4和R5如在实施方案1中所定义且PG是胺保护基团，
与具有下式的试剂反应
Figure BDA0004113309690001372
随后除去胺保护基团；和
任选地形成其药学上可接受的盐。
实施方案26.一种在有此需要的对象中治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1-23中的任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案27.根据实施方案26所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤具有BRAF II类突变。
实施方案28.根据实施方案27所述的方法，其中所述BRAF II类突变是BRAF非-V600突变。
实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中所述BRAF非-V600突变是BRAFG469A或G469R。
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中所述BRAF II类突变是BRAF V600E剪接变体。
实施方案31.根据实施方案30所述的方法，其中所述BRAF V600E剪接变体是p61BRAF(V600E)。
实施方案32.根据实施方案26-31中的任一个所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤是癌症，其选自肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、胃肠道神经内分泌癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、浆细胞肿瘤、肝胆管癌、肝胆胰癌、卵巢癌、神经内分泌癌、胆管癌、食管胃癌、软组织肉瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤和CNS癌症。
实施方案33.根据实施方案26-31中的任一个所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
实施方案34.根据实施方案33所述的方法，其中所述癌症是转移性CNS癌症。
实施方案35.根据实施方案26-31中的任一个所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤是原发性肿瘤。
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中所述原发性脑肿瘤是恶性肿瘤。
实施方案37.根据实施方案35所述的方法，其中所述原发性脑肿瘤是2级神经胶质瘤、3级神经胶质瘤或4级神经胶质瘤。
实施方案38.根据实施方案26所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤具有BRAF I类突变。
实施方案38.根据实施方案38所述的方法，其中所述BRAF I类突变是BRAF V600E或BRAF V600K。
实施方案40.根据实施方案38或39所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤选自黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、及其转移性癌症和原发性脑肿瘤。
实施方案41.根据实施方案38或39所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤是CNS肿瘤。
实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中所述CNS肿瘤是恶性肿瘤。
实施方案43.根据实施方案42所述的方法，其中所述恶性肿瘤是转移性CNS癌症。
实施方案44.根据实施方案43所述的方法，其中所述转移性CNS癌症选自转移性黑素瘤、转移性结肠直肠癌、转移性非小细胞肺癌、转移性甲状腺癌和转移性卵巢癌。
实施方案45.根据实施方案41所述的方法，其中所述CNS肿瘤是颅内LMD或颅外LMD。
实施方案46.根据实施方案41所述的方法，其中所述CNS肿瘤是原发性脑肿瘤。
实施方案47.根据实施方案46所述的方法，其中所述原发性脑肿瘤是恶性肿瘤。
实施方案48.根据实施方案47所述的方法，其中所述原发性脑肿瘤是2级神经胶质瘤、3级神经胶质瘤或4级神经胶质瘤。
实施方案49.根据实施方案26所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤具有BRAF III类突变。
实施方案50.根据实施方案29所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤是癌症，其选自黑素瘤、小肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、白血病、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝胆管癌、食管胃癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
实施方案51.根据实施方案49或50所述的方法，其中所述癌症具有BRAF G466V或BRAF D594G突变。
实施方案52.根据实施方案26-51中的任一个所述的方法，其中所述对象是未经治疗的。
实施方案53.根据实施方案26-52中的任一个所述的方法，其中所述方法进一步包括施用另外的抗癌疗法。
实施方案54.实施方案53的方法，其中所述另外的抗癌疗法选自外科手术、放射疗法和抗癌剂中的一种或多种。
实施方案55.实施方案54的方法，其中所述另外的抗癌疗法是抗癌剂。
实施方案56.实施方案55的方法，其中所述另外的抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。
实施方案57.实施方案56的方法，其中所述另外的抗癌剂是MEK抑制剂。
实施方案58.实施方案57的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺、3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4,7(3H，8H)-二酮或其药学上可接受的盐。
实施方案59.实施方案58的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案60.实施方案56的方法，其中所述另外的抗癌剂是EGFR抑制剂。
实施方案61.实施方案60的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
实施方案62.一种治疗具有BRAF相关的转移性癌症的对象的方法，其中所述对象先前用抗癌疗法治疗过，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1-23中的任一个所述的化合物。
实施方案63.根据实施方案62所述的方法，其中所述BRAF相关癌症具有II类BRAF突变。
实施方案64.根据实施方案63所述的方法，其中所述II类突变是非-V600突变。
实施方案65.根据实施方案62所述的方法，其中所述BRAF相关癌症具有I类BRAF突变。
实施方案66.根据实施方案65所述的方法，其中所述BRAF相关癌症具有BRAFV600E或V600K突变。
实施方案67.根据实施方案62-66中的任一个所述的方法，其中所述对象先前用抗癌疗法治疗过，所述抗癌疗法是一种或多种抗癌剂，其独立地选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。
实施方案68.根据实施方案67所述的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过。
实施方案69.根据实施方案67所述的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合治疗过。
实施方案70.根据实施方案67所述的方法，其中所述对象先前用一种或多种检查点抑制剂治疗过。
实施方案71.根据实施方案67所述的方法，其中所述对象先前用一种或多种PI3K抑制剂治疗过。
实施方案72.实施方案67的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂和检查点抑制剂的组合治疗过。
实施方案73.实施方案67的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和检查点抑制剂的组合治疗过。
实施方案74.实施方案67的方法，其中所述对象先前用一种或多种烷化剂治疗过。
实施方案75.实施方案67的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂的组合治疗过。
实施方案76.实施方案67的方法，其中所述对象先前用EGFR抑制剂治疗过。
实施方案77.实施方案67的方法，其中所述对象先前用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化疗剂的组合治疗过。
实施方案78.实施方案67的方法，其中所述对象先前用EGFR抑制剂和BRAF抑制剂的组合治疗过。
实施方案79.实施方案67的方法，其中所述对象先前用MEK抑制剂和一种或多种检查点抑制剂的组合治疗过。
实施方案80.实施方案67的方法，其中所述对象先前用一种或多种细胞毒性的化疗剂治疗过。
实施方案81.实施方案67的方法，其中所述对象先前用抗体疗法和一种或多种细胞毒性的化疗剂的组合治疗过。
实施方案82.实施方案67的方法，其中所述对象先前用EGFR抑制剂、BRAF抑制剂和一种或多种细胞毒性的化疗剂的组合治疗过。
实施方案83.实施方案67的方法，其中所述对象先前用EGFR抑制剂和一种或多种细胞毒性的化疗剂治疗过。
实施方案84.根据实施方案67、68、69、72、73、75和82中的任一个所述的方法，其中所述BRAF抑制剂是康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼或其药学上可接受的盐。
实施方案85.根据实施方案67、69、73、75和79中的任一个所述的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案86.根据实施方案67、70、72、73和79中的任一个所述的方法，其中所述检查点抑制剂是伊匹木单抗、纳武单抗或派姆单抗。
实施方案87.根据实施方案67或71所述的方法，其中所述一种或多种PI3K抑制剂选自布帕尼西和阿培利司。
实施方案88.根据实施方案67或74所述的方法，其中所述烷化剂选自替莫唑胺、福莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀。
实施方案89.根据实施方案67、75、76、77、78、82和83中的任一个所述的方法，其中所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕木单抗、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奈昔木单抗、奈拉替尼、拉帕替尼、凡德他布和布加替尼。
实施方案90.根据实施方案67、77、80、81、82和83中的任一个所述的方法，其中所述一种或多种细胞毒性的化疗剂选自Nordic FLOX(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)、奥沙利铂、贝伐珠单抗、伊立替康、FOLFOXIRI(奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶)、FOLFIRI(亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)或CAPEOX(卡培他滨和奥沙利铂)。
实施方案91.根据实施方案67-90中的任一个所述的方法，其中所述对象对所述先前治疗抗性的。
实施方案92.根据实施方案62-91中的任一个所述的方法，其中所述对象在所述先前治疗过程中发生脑转移。
实施方案93.根据实施方案62-92中的任一个所述的方法，其中所述方法进一步包括施用另外的抗癌疗法。
实施方案94。根据实施方案93所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法选自外科手术、放射疗法和抗癌剂中的一种或多种。
实施方案95.根据实施方案94所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法是抗癌剂。
实施方案96.根据实施方案95所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。
实施方案97.根据实施方案96所述的方法，其中所述另外的抗癌剂是MEK抑制剂。
实施方案98.根据实施方案97所述的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹马塞替尼、瑞法替尼、莫达美替尼、2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺、3-[2(R)，3-二羟丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮或其药学上可接受的盐。
实施方案99.根据实施方案95所述的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案100.根据实施方案99所述的方法，其中所述另外的抗癌剂是EGFR抑制剂。
实施方案101.根据实施方案100所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
实施方案102.一种治疗BRAF相关的神经胶质瘤的方法，其中所述对象先前用另一种抗癌疗法治疗过，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施方案1-23中的任一个所述的化合物。
实施方案103.根据实施方案102所述的方法，其中所述对象先前用一种或多种细胞毒性的化疗剂治疗过。
实施方案104.根据实施方案103所述的方法，其中所述一种或多种细胞毒性的化疗剂选自顺铂、培美曲塞、长春瑞滨和紫杉醇。
实施方案105.根据实施方案102所述的方法，其中所述对象先前用烷化剂治疗过。
实施方案106.根据实施方案102所述的方法，其中所述对象先前用鸟氨酸脱羧酶抑制剂治疗过。
实施方案107.根据实施方案102所述的方法，其中所述对象先前用烷化剂和鸟氨酸脱羧酶抑制剂的组合治疗过。
实施方案108.根据实施方案105或107所述的方法，其中所述烷化剂选自替莫唑胺、洛莫司汀和卡莫司汀。
实施方案109.根据实施方案106或107所述的方法，其中所述鸟氨酸脱羧酶抑制剂是外消旋的依氟鸟氨酸、D-依氟鸟氨酸或L-依氟鸟氨酸。
实施方案110.根据实施方案102所述的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂治疗过。
实施方案111.根据实施方案102所述的方法，其中所述对象先前用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合治疗过。
实施方案112.根据实施方案110或111所述的方法，其中所述BRAF抑制剂是康奈非尼、达拉菲尼、威罗菲尼或其药学上可接受的盐。
实施方案113.根据实施方案111所述的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼、曲美替尼、考比替尼或其药学上可接受的盐。
实施方案114.根据实施方案102-113中的任一个所述的方法，其中所述抗癌疗法包括外科手术。
实施方案115.根据实施方案102-114中的任一个所述的方法，其中所述抗癌疗法包括放射疗法。
实施例
下列实施例举例说明本发明。
生物学实施例
实施例A1
BRAF V600E酶测定
针对B-Raf构建了竞争性置换测定，其经由来自也结合至B-Raf的抗-标签Eu-标记的抗体的TR-FRET，监测结合到B-Raf的荧光标记的“示踪剂”的量。针对全长FLAG-标记的B-Raf(V600E)，测定混合物由以下组成：25mM K+HEPES，pH 7.4，10mM MgCl2，0.01％Triton X-100，1mM DTT，2％DMSO(来自化合物)，50nM示踪剂1710(ThermoFisher，PR9176A)，0.5nM Eu抗-FLAG(M2)-穴状化合物Ab(Cisbio，61FG2KLB)和5nM全长、N-端FLAG-标记的B-Raf(V600E)(Origene Technologies，TP700031)。通常将化合物在DMSO中稀释，跨越使用3倍连续稀释方案创建的11点给药范围，最高剂量为10μM。在384孔、聚苯乙烯、低体积、未处理的白色微量滴定板(Costar 4512)中运行该测定，最终体积为12μL。低对照孔包括1μM的有效B-Raf抑制剂作为对照。将测定在环境温度(通常22℃)温育60分钟，然后使用标准TRF设置(λEx＝320nm，λEm＝615&665nm)在PerkinElmer EnVision微量培养板读数器上读出。使用下述方程式将比率计数(665nm/615nm)转化为对照的百分比(POC)：
Figure BDA0004113309690001471
其中：
Figure BDA0004113309690001472
未抑制对照的平均值
Figure BDA0004113309690001473
背景平均值
将4-参数逻辑模型拟合至每种化合物的POC数据。从该拟合估计IC50并将其定义为这样的化合物浓度：在该浓度，最佳拟合曲线穿过50POC。在表A中提供了当在此测定中测试时本文公开的化合物的平均IC50值。
实施例A2
在A375和H1755细胞中的细胞磷酸化ERK抑制测定
A375和H1755细胞得自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD)。将A375细胞维持在含有10％FBS的DMEM生长培养基中。将H1755细胞维持在含有10％FBS的RPMI生长培养基中。
根据标准方案收获细胞，计数，并在100μL/孔的含有10％FBS的生长培养基中以2.5X104个细胞/孔(对于A375细胞)和1.5X104个细胞/孔(对于H1755细胞)铺板在平底96-孔组织培养板(Costar#3599)上。在37℃和5％CO2下温育过夜后，将细胞在37℃、5％CO2下用化合物处理2小时，所述化合物制备成9点、1∶3.33倍稀释系列，最终化合物浓度范围为66pM至10μM，恒定DMSO浓度为0.25％。对照孔含有单独的0.25％DMSO(未抑制对照)或10μM比美替尼(完全抑制对照)。使用In Cell Western方案确定磷酸化ERK的水平：在化合物温育后，弃去生长培养基，并在室温在PBS中用0.4％甲醛固定细胞20分钟。将细胞在室温用100％甲醇透化10分钟。将板用含有0.05％吐温-20的PBS洗涤，并在室温用LI-COR封闭缓冲液(LI-CORBiosciences；目录号927-40000)封闭1小时。然后将板与50μL的1∶400稀释的抗-磷酸化ERK1/2(Thr202/Tyr204)(Cell Signaling；目录号9101)和1：1000稀释的抗-GAPDH(Millipore；目录号MAB374)在含有0.05％吐温-20的LI-COR封闭缓冲液中在室温温育2小时。将板用含有0.05％吐温-20的PBS洗涤，然后与50μL的1∶1000稀释的抗-兔AlexaFluor680(Life Technologies；目录号A21109)和1∶1000稀释的抗-小鼠IRDye 800CW(LI-COR；目录号926-32210)在含有0.05％吐温-20的LI-COR封闭缓冲液中在室温温育1小时。通过在Odussey CLx红外扫描仪上读取来分析平板。对于每个孔，将磷酸化ERK信号归一化为GAPDH信号并使用下述方程式转化为POC：
Figure BDA0004113309690001481
其中：
Figure BDA0004113309690001482
未抑制对照的平均值
Figure BDA0004113309690001483
完全抑制对照的平均值
然后使用XLfit软件中的4参数拟合计算IC50值并提供在表A1中。
表A1
Figure BDA0004113309690001484
Figure BDA0004113309690001491
Figure BDA0004113309690001501
Figure BDA0004113309690001511
Figure BDA0004113309690001521
Figure BDA0004113309690001531
N/A＝不可得到
实施例A3
细胞磷酸化ERK抑制测定
在磷酸化ERK测定中在两种突变BRAF III类细胞系中评价实施例13、实施例14和实施例126的化合物：NCI-H1666(BRAFG466V)和WM3629细胞(BRAFD594G/NRASG12D)。NCI-H1666细胞得自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD)，且WM3629细胞得自RocklandImmunochemicals(Limerick，PA)。将细胞维持在含有10％FBS的RPMI生长培养基中。
将细胞根据标准方案收获，计数，并在100μL/孔的含有10％FBS的生长培养基中以2.5X104个细胞/孔铺板在平底96-孔组织培养板(Costar#3599)上。在37℃、5％CO2下温育过夜以后，将细胞在37℃、5％CO2下用抑制剂处理1小时，所述抑制剂制备成9点、1∶3.33倍稀释系列，最终化合物浓度范围为66pM至10μM，恒定DMSO浓度为0.25％。对照孔含有单独的0.25％DMSO(未抑制对照)或10μM比美替尼(完全抑制对照)。使用In Cell Western方案确定磷酸化ERK的水平：在化合物温育后，弃去生长培养基，并在室温在PBS中用0.4％甲醛固定细胞20分钟。将细胞在室温用100％甲醇透化10分钟。将板用含有0.05％吐温-20的PBS洗涤，并在室温用LI-COR封闭缓冲液(LI-COR Biosciences；目录号927-40000)封闭1小时。然后将板与50μL的1∶400稀释的抗-磷酸化ERK1/2(Thr202/Tyr204)(Cell Signaling；目录号9101)和1∶1000稀释的抗-GAPDH(Millipore；目录号MAB374)在含有0.05％吐温-20的LI-COR封闭缓冲液中在室温温育2小时。将板用含有0.05％吐温-20的PBS洗涤，然后与50μL的1∶1000稀释的抗-兔AlexaFluor 680(Life Technologies；目录号A21109)和1∶1000稀释的抗-小鼠IRDye800CW(LI-COR；目录号926-32210)在含有0.05％吐温-20的LI-COR封闭缓冲液中在室温温育1小时。通过在Odyssey CLx红外扫描仪上读取来分析平板。对于每个孔，将磷酸化ERK信号归一化为GAPDH信号并使用下述方程式转化为POC：
Figure BDA0004113309690001541
其中：
Figure BDA0004113309690001542
未抑制对照的平均值
Figure BDA0004113309690001543
完全抑制对照的平均值
然后使用XLfit软件中的4参数拟合计算IC50值并显示在表A2中。
实施例A4
增殖测定
在增殖测定中在两种突变BRAF III类细胞系中评价了实施例13、实施例14和实施例126的化合物：NCI-H1666(BRAFG466V)和WM3629细胞(BRAFD594G/NRASG12D)。NCI-H1666细胞得自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD)，且WM3629细胞得自RocklandImmunochemicals(Limerick，PA)。将细胞维持在含有10％FBS的RPMI生长培养基中。
将细胞根据标准方案收获，计数，并在100μL/孔的含有10％FBS的生长培养基中以2000-5000个细胞/孔铺板在平底96-孔组织培养板(Costar#3599)上。将细胞在37℃、5％CO2下温育过夜，然后用抑制剂处理，所述抑制剂制备成9点、1∶3.33倍稀释系列，最终化合物浓度范围为66pM至10μM，恒定DMSO浓度为0.25％。对照孔含有单独的0.25％DMSO。在37℃、5％CO2下温育3-5天以后，通过将100μL
Figure BDA0004113309690001551
试剂(Promega)加入每个孔并在室温温育15分钟，确定细胞活力。通过在化合物处理时在DMSO对照孔上进行
Figure BDA0004113309690001552
测定来确定“第0天”对照(“第0天”对照＝0POC)。在Cytation 5平板读数器(BioTek)上测量发光，并使用下述方程式将值转化为POC：
Figure BDA0004113309690001553
其中：
Figure BDA0004113309690001554
DMSO对照的平均值
Figure BDA0004113309690001555
“第0天”DMSO对照的平均值
使用XLfit软件中的4参数拟合计算IC50值并显示在表A2中。
表A2
Figure BDA0004113309690001561
实施例B
MDR1 LLC-PK1和BCRP MDCKII渗透性测定
将LLC-PK1和MDR1转染的LLC-PK1细胞根据生产商的推荐进行培养并铺板，不同之处在于，传代培养基仅含2％胎牛血清以延长传代时间至七日。
将BCRP转染的MDCKII细胞根据生产商的推荐进行培养并铺板。测定条件包括有和没有0.3μM浓度的BCRP-特异性抑制剂KO143，以确定BCRP对受试化合物的外排值的贡献。
阳性和阴性对照均被用于评估测定中P-gp或BCRP外排的功能性。在DMSO中制备用于测定对照和受试物质的储备溶液，最终试验浓度分别为10和1μM。测定中的最终有机物浓度为1％。所有给药溶液均含有10μM萤光黄以监测LLC-PK1或MDCKII细胞单层完整性。
针对从顶端到底侧确定(A到B)，将75μL在运输缓冲液中的受试物质添加到各个transwell的顶侧，并向每个孔中添加250μL的没有化合物或萤光黄的底侧培养基。针对从底侧到顶端确定(B到A)，将250μL的在运输缓冲液中的受试物质添加到各个孔中，并向每个transwell中添加75μL的没有化合物或荧光黄的运输缓冲液。将所有试验一式三份地执行，且对每种化合物测试从顶端到底侧和从底侧到顶端的运输。将平板在Lab-LineInstruments Titer Orbital Shaker(VWR，West Chester，PA)上在50rpm及在37℃和5％CO2下温育2小时。将所有培养板从培养箱中移出，并从各孔的顶端和底侧部分移出50μL培养基，添加到150μL的1μM拉贝洛尔/2∶1乙腈∶H2O v/v中。
使用Molecular Devices(Sunnyvale，CA)Gemini荧光计读出平板，以评价在425/535nm的激发/发射波长处的荧光黄浓度。当发现穿过MDR1-转染的LLC-PK1或BCRP-转染的MDCKII细胞单层从顶端到底侧的通量低于2％、而从底侧到顶端的通量低于5％时，这些值为可接受的。将平板密封并通过LC-MS/MS分析每个孔的内容物。与给药溶液相比，由化合物与内部标准品(拉贝洛尔)的峰面积比确定化合物浓度。
LC-MS分析
LC-MS/MS系统由HTS-PAL自动采样器(Leap Technologies，Carrboro，NC)、HP1200HPLC(Agilent，Palo Alto，CA)和MDS Sciex 4000 Q Trap系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)组成。在室温使用C18柱(
Figure BDA0004113309690001571
50x300mm，2.6μm粒径，Phenomenex，Torrance，CA)以及使用流动相A(含1％异丙醇和0.1％甲酸的水)和流动相B(0.1％甲酸/乙腈)的梯度条件实现分析物和内部标准品的色谱分离。单次注射的总运行时间(包括重新平衡)为1.2分钟。使用离子喷雾正模式完成分析物的质谱检测。通过每种化合物独有的跃迁的多重反应监测(MRM)来测量分析物应答(每种受试物质的质子化前体离子和选定的产物离子，和内部标准品拉贝洛尔的m/z 329至m/z 162)。
从下述方程式计算渗透系数(Papp)：
Papp＝[((Cd*V*(1x106))/(t*0.12cm2*C)]
其中Cd、V、t和C0分别是检测的浓度(μM)、在给药侧的体积(mL)、温育时间(s)和初始给药浓度(μM)。对每个重复进行Papp的计算，然后取平均值。式I的化合物的渗透系数提供在表B1中。在此测定中，如果渗透率大于8x10-6cm/秒，则化合物被定义为具有高渗透率；如果渗透率是2x10-6cm/秒至8x10-6cm/秒，则化合物被定义为具有中等渗透率；且如果渗透率小于2x10-6cm/秒，则化合物被定义为具有低渗透率。
表B1
Figure BDA0004113309690001572
Figure BDA0004113309690001581
Figure BDA0004113309690001591
Figure BDA0004113309690001601
Figure BDA0004113309690001611
Figure BDA0004113309690001621
N/A＝不可得到
使用下述方程式从平均的顶端到底侧(A-B)Papp数据和从底侧到顶端(B-A)Papp数据计算外排率：
外排率＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
当在此测定中测试时，本文中公开的化合物的外排率提供在表B2中。
表B2
Figure BDA0004113309690001622
Figure BDA0004113309690001631
Figure BDA0004113309690001641
Figure BDA0004113309690001651
Figure BDA0004113309690001661
Figure BDA0004113309690001671
N/A＝不可得到
实施例C
PK(游离脑/游离血浆比率)(小鼠)
通过评价雄性CD-1小鼠中未结合的脑/未结合的血浆(也被称作游离脑/游离血浆)浓度比率，确定代表性化合物穿透小鼠BBB的能力。
由口服小鼠PK给药产生脑化合物水平，典型取样时间为在10mg/kg经口管饲给药后2、4、8、12和24小时。将脑样品在分析前在-20±5℃储存。在用乙腈沉淀蛋白后，通过液相色谱法串联质谱法(LC-MS/MS)测定小鼠脑匀浆物中的受试化合物的浓度。一式两份制备12-点校正曲线，范围从0.5至10,000ng/mL。将400μg/mL的受试化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液在100％DMSO中连续稀释(3倍)，然后将2.5μL每种标准溶液添加到100μL原初雄性CD-1小鼠脑匀浆物中。为了模拟标准曲线中的提取，将2.5μL的DMSO添加到所有受试样品中。给校准和受试脑匀浆物样品掺入10μL的IS(1μg/mL的结构类似物)。通过向每个脑样品中添加0.75mL的4∶1水∶MeOH，然后使用MP Fast
Figure BDA0004113309690001682
用珠磨机管以6m/s匀浆化1分钟，生成脑匀浆物。通过添加300μL乙腈，从100μL脑匀浆物样品中沉淀出蛋白。将样品涡旋混合5分钟，并在大约1,500x g在4℃在Allegra X-12R离心机(Beckman Coulter，Fullerton，CA；SX4750A转子)中离心15分钟。通过550μL个人移液器(Apricot Designs，Monrovia，CA)将每个上清液的100μL等分试样转移至96孔板，并用HPLC级水按1∶1稀释。将得到的平板用铝密封用于LC-MS/MS分析。
使用在脑中测得的化合物浓度除以在血浆中测得的化合物浓度，计算脑/血浆比。总是从单个动物和时间点产生脑/血浆比。使用下述方程式：(B/P)*(Bfu/Pfu)，通过将脑/血浆比乘以体外脑匀浆物游离级分除以体外血浆游离级分，计算游离脑/游离血浆比率。表C提供了本文中公开的化合物的游离脑/游离血浆比率。
表C
Figure BDA0004113309690001681
Figure BDA0004113309690001691
合成实施例
合成中间体的制备
中间体P1
Figure BDA0004113309690001692
6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
在具有回流冷凝器的500mL烧瓶中，将6-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸(10g，43mmol)和醋酸甲脒(5.4g，52mmol)溶解在乙醇(172mL)中。将反应混合物加热至80℃保持16小时。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物用水(300mL)稀释并剧烈搅拌60分钟。将得到的固体通过过滤分离并将滤饼用水(500mL)洗涤。将固体在真空下干燥以提供为白色固体的6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(6.9g，66％)。MS(apci，m/z)＝239.0，241.0(M+H)。
中间体P2
Figure BDA0004113309690001693
6-溴-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P1)(11g，46.0mmol)、碳酸钾(14.0g，101mmol)和碘甲烷(13.1g，92.0mmol)溶解在无水DMF(250mL)中。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将整个反应混合物直接倒入900mL水中并将得到的浆料在环境温度搅拌30分钟。将固体通过过滤进行收集并在高真空下干燥过夜以提供为白色固体的6-溴-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(10.1g，87％)。MS(apci，m/z)＝253.0，255.0(M+H)。
中间体P3
Figure BDA0004113309690001701
6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将(4-甲氧基苯基)甲胺(1.20mL，9.18mmol)、6-溴-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P2)(2.02g，7.98mmol)、Pd2(dba)3(0.365g，0.399mmol)、Xantphos(0.693g，1.20mmol)和Cs2CO3(7.80g，23.9mmol)在甲苯(53.2mL)中的溶液放入压力管中并用氩气鼓泡10分钟。将反应容器密封并加热至90℃保持60小时。加入另外的Pd2(dba)3(0.365g，0.399mmol)和Xantphos(0.693g，1.20mmol)，并将溶液再次用氩气鼓泡10分钟，密封并加热至90℃保持另外16小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，用5-95％EtOAc/DCM洗脱以提供6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.4g，97％)。MS(apci，m/z)＝310.2(M+H)。
步骤2：6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.4g，7.76mmol)的溶液在50mL的DCM和25mL的TFA中搅拌2小时。将溶液浓缩，并将残余物溶解在100mL的DCM、10mL的MeOH中，并与4g的K2CO3一起剧烈搅拌30分钟。将K2CO3通过过滤除去并将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，用1-10％MeOH/DCM(1％NH4OH)洗脱以提供6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.45g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.5(d，1H)，7.1(d，1H)，4.2(br-s，2H)，3.6(s，3H)，2.8(s，3H)；MS(apci，m/z)＝190.1(M+H)。
中间体P4
Figure BDA0004113309690001711
6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：6-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将6-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸(4.51g，19.3mmol)溶解在EtOH(200mL)中，然后用醋酸甲脒(6.02g，57.8mmol)处理，然后加热至80℃保持16小时。将反应混合物用另外的醋酸甲脒(3.01g，28.9mmol)处理，并在80℃搅拌另外4小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒入水中，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(4.28g，91％)。MS(apci，m/z)＝243.0，245.0(M+H)。
步骤2：6-溴-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将6-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(4.28g，17.6mmol)溶解在DMF(70mL)中，然后用碘甲烷(1.32mL，21.1mmol)处理，随后用碳酸钾(3.65g，26.4mmol)处理，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用水(3x)、随后用盐水(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化以提供6-溴-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.33g，74％)。MS(apci，m/z)＝257.0，259.0(M+H)。
步骤3：6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将6-溴-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.18g，12.37mmol)溶解在甲苯(125mL)中，并用氨基甲酸叔丁酯(1.59410g，13.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.13g，1.24mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(1.79g，3.09mmol)和碳酸铯(12.09g，37.11mmol)处理，然后用氩气鼓泡几分钟，并在氩气球下加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(1L)稀释并搅拌15分钟，穿过
Figure BDA0004113309690001712
垫过滤并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(20mL)中并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x)之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.57g，65.7％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.05(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，5.51(br-s，2H)，3.40(s，3H)；MS(apci，m/z)＝194.1(M+H)。
中间体P5
Figure BDA0004113309690001721
6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.00g，17.1mmol)溶解在THF(170mL)中，然后用N-氯琥珀酰亚胺(2.40g，18.0mmol)处理，并加热至50℃保持16小时。将反应混合物用另外的N-氯琥珀酰亚胺(1.14g，8.56mmol)处理并在50℃搅拌另外3小时。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用1.0M HCl稀释，并用DCM(3x)萃取。将合并的DCM合并的有机层用1.0MHCl(2x)洗涤，并将水层用固体NaHCO3中和至约pH7-8，然后用4∶1 DCM∶IPA(2x)萃取。将合并的DCM∶IPA萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.47g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.38-7.36(d，2H)，7.29-7.26(d，2H)，5.81(br-s，2H)，3.40(s，3H)。MS(apci，m/z)＝210.1，212.1(M+H)。
中间体P6
Figure BDA0004113309690001722
6-氨基-5-溴-3-甲基-4a，8a-二氢喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.00g，11.3mmol)溶解在THF(56mL)中，然后用N-溴琥珀酰亚胺(2.11g，11.9mmol)处理，并将混合物加热至50℃保持60分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用硫代硫酸钠(饱和水溶液，100mL，1x)洗涤，随后用碳酸氢钠(饱和水溶液，100mL，1x)洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过C18反相硅胶色谱法纯化，用水/乙腈洗脱以提供6-氨基-5-溴-3-甲基-4a,8a-二氢喹唑啉-4(3H)-酮(1.01g，35％)。MS(apci，m/z)＝254.0，256.0(M+H)。
中间体P7
Figure BDA0004113309690001731
(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的制备.将3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(5.06g，24.9mmol)溶解在DCM(250mL)中并冷却至0℃。将反应混合物依次用三乙胺(10.4mL，74.6mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.304g，2.49mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.6g，62.1mmol)处理，并将其在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/丙酮洗脱以提供3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(7.55g，100％)，将其作为单/二-Boc产物的混合物立即用在下一步中。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸的制备.将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(7.55g，24.9mmol)溶解在1∶1THF/MeOH(120mL)中，然后用2.0M NaOH水溶液(37.3mL，74.6mmol)处理，并将其在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用另外的水稀释，并用Et2O(2x250mL)萃取。将Et2O合并的有机层合并，并用1.0M NaOH(1x50mL)洗涤。将合并的水层使用4.0M HCl酸化至约pH 4，然后用4∶1 DCM/IPA(2x250mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸(5.53g，77％)，将其不经纯化直接用在下一步中。
步骤3：(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯甲酸(5.53g，19.1mmol)溶解在DMF(100mL)中，并依次用三乙胺(7.98mL，57.27mmol)和叠氮磷酸二苯酯(6.17mL，28.63mmol)处理，并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)处理并加热至80℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用另外的水(50mL)稀释，然后用EtOAc(2x250mL)萃取。将有机萃取物合并，并用水(3x100mL)和盐水(1x50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/丙酮洗脱，然后再次用己烷/MTBE洗脱，以提供(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.69-6.66(m，1H)，5.34(s，2H)，1.43(s，9H)。
中间体P8
Figure BDA0004113309690001741
6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基) 氨基甲酸叔丁酯的制备.将(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(56.7mg，0.217mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.198mmol)、碳酸铯(193mg，0.593mmol)、Xantphos(17.1mg，0.0296mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.05mg，0.0099)合并在管形瓶中，然后在减压下脱气并用氩气回填。加入甲苯(0.988mL)并将溶液用氩气鼓泡5分钟，然后将瓶密封并加热至100℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并穿过
Figure BDA0004113309690001742
垫过滤并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱以提供为灰白色固体的(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯(81mg，95％)。MS(apci，m/z)＝333.1(M-Boc)。
步骤2：6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.187mmol)溶解在DCM(4.7mL)中并用三氟乙酸(1.5mL)处理，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH和1％NH4OH洗脱以得到为浅黄色固体的6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(37mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.38(d，1H)，7.02(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.51(dd，1H)，3.50(s，3H)，2.90(s，3H)；MS(apci，m/z)＝333.1(M+H)。
中间体P9
Figure BDA0004113309690001743
(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4-氟-3-碘苯胺的制备.在配备3个加料漏斗、1个内部温度探头和1个磁力搅拌棒的5-L 4-颈烧瓶中，在N2回流下将2-氯-4-氟苯胺(82.03mL，687.0mmol)溶解在THF(1.5L)中并冷却至-78℃。将反应混合物用丁基锂(2.5M在己烷中)(299.5mL，748.8mmol)逐滴处理，并在完全加入以后在-78℃搅拌15分钟。将反应混合物用1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(155.3g，721.4mmol)的THF溶液(500mL)逐滴处理，并在完全加入以后在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物用另外的丁基锂(2.5M在己烷中)(299.5mL，748.8mmol)逐滴处理，然后在完全加入以后除去冰浴，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却回-78℃并用另外的丁基锂(2.5M在己烷中)(299.5mL，748.8mmol)逐滴处理，并在完全加入以后在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物用碘(249.3g，982.4mmol)的THF溶液(600mL)逐滴处理并除去冰浴，并将反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用1000mL水处理，随后用盐酸(4.0M水溶液)(601.1mL，2404.5mmol)处理，并将其在环境温度搅拌1小时。将反应混合物使用固体NaHCO3中和至约pH 8，然后用硫代硫酸钠(3.0M水溶液)(801.5mL，2404.5mmol)处理，并将其在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物转移至萃取漏斗，用MTBE和水冲洗烧瓶，然后将各层分离。将有机层用盐水(1x)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.97-6.93(m，1H)，6.81-6.77(m，1H)，5.41(br-s，2H)。
步骤2：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯的制备.在3-L 1颈烧瓶中，将2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49g，686.99mmol)溶解在THF(2.0L)中并用4-(二甲基氨基)吡啶(8.39g，68.7mmol)处理，随后加入二碳酸二叔丁酯(314.87g，1442.7mmol)，然后用Vigreux柱向空气敞开在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥。将得到的残余物溶解在DCM(1L)中并用己烷(1L)稀释并搅拌15分钟，然后穿过小硅胶塞，用另外的1∶1 DCM∶己烷(2.5L)洗脱。将滤液浓缩至干燥，并将得到的固体悬浮于庚烷(500mL)中并在80℃搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却至0℃并过滤，用另外的冷却的(0℃)庚烷(500mL)冲洗，并将淡褐色固体收集以提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯(145.5g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55-7.51(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，1.33(s，18H)。
步骤3：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯(331.7g，703.2mmol)溶解在MeOH(1.8L)中并用碳酸钾(106.9g，773.5mmol)处理，然后加热至65℃保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入6.0L水中并搅拌30分钟。将混合物过滤，用另外的水(1000mL)冲洗，并收集淡褐色固体以提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(258.0g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，1.42(s，9H)。
中间体P10
Figure BDA0004113309690001761
(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺的制备.在N2回流下将2-氯-4,5-二氟苯胺(26.0g，158.97mmol)的溶液溶解在THF(1.0L)中并冷却至-78℃。将反应混合物用丁基锂(2.5M在己烷中)(66.768mL，166.92mmol)逐滴处理，并在完全加入以后在-78℃搅拌15分钟。将反应混合物用1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(35.932g，166.92mmol)的THF溶液(250mL)逐滴处理，并在完全加入以后在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物用另外的丁基锂(2.5M在己烷中)(66.768mL，166.92mmol)逐滴处理。在完全加入以后除去冰浴，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却回-78℃并用另外的丁基锂(2.5M在己烷中)(66.768mL，166.92mmol)逐滴处理，并在完全加入以后在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物用碘(60.522g，238.46mmol)的THF溶液(600mL)逐滴处理。除去冰浴，并将反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用500mL水处理，随后用盐酸(4.0M水溶液)(139.10mL，556.40mmol)处理，并将其在环境温度搅拌1小时。将反应混合物使用固体NaHCO3中和至约pH 8，然后用硫代硫酸钠(3.0M水溶液)(185.47mL，556.40mmol)处理，并将其在环境温度搅拌30分钟。将各层分离，并将水层用MTBE(1x1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x500mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供2-氯-4，5-二氟-3-碘苯胺(46.0g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.82-6.77(m，1H)，5.68(br-s，2H)。
步骤2：(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯的制备.将2-氯-4，5-二氟-3-碘苯胺(46.0g，159mmol)溶解在THF(1000mL)中并用4-(二甲基氨基)吡啶(1.94g，15.9mmol)处理，随后用二碳酸二叔丁酯(72.8g，334mmol)处理，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，并将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶己烷(500mL)中并搅拌15分钟。将混合物穿过硅胶塞，用另外的1∶1 DCM∶己烷(1.5L)洗脱。将滤液浓缩至干燥以提供(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯(77.8g，100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.95-7.90(m，1H)，1.33(s，18H)。
步骤3：(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯(77.8g，159mmol)溶解在MeOH(650mL)中并用碳酸钾(24.2g，175mmol)处理，并将反应混合物加热至65℃保持1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后倒入水(2L)中并搅拌15分钟。将反应混合物过滤，用另外的水冲洗，并将得到的棕色固体收集。将固体高真空干燥16小时，然后悬浮于庚烷(250mL)中并搅拌15分钟。将悬浮液过滤，并将固体用另外的庚烷冲洗以提供(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(34.9g，56.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(br-s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，1.43(s，9H)。
中间体P11
Figure BDA0004113309690001771
(3-溴-2，4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯的制备.向3-溴-2,4,5-三氟苯胺(3.0g，13mmol)在THF(88mL，13mmol)中的溶液中加入DMAP(0.16g，1.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.7g，31mmol)，并将溶液在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(50％DCM/己烷)纯化以产生(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯，将其直接用在下一步中。
步骤B：(3-溴-2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸二叔丁酯(5.7g，13mmol)在甲醇(67mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.03g，14.7mmol)，并将反应混合物加热至65℃保持3小时。将溶液冷却至室温，并浓缩。将得到的固体用水稀释，搅拌15分钟，然后过滤，用水冲洗，并干燥过夜以产生(3-溴-2，4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.15g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.4(br-s，1H)，7.82(m，1H)，1.46，(s，9H)。
中间体P12
Figure BDA0004113309690001781
(3-溴-5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-溴-5-氯-2-氟苯胺(2.43g，10.8mmol)溶解在THF(110mL)中并用4-(二甲基氨基)吡啶(0.132g，1.08mmol)处理，随后用二碳酸二叔丁酯(4.96g，22.7mmol)处理，并将混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，并将得到的残余物溶解在MeOH(100mL)中，用碳酸钾(2.99g，21.7mmol)处理并在70℃加热30分钟。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物溶解在DCM中，并用水(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化以提供(3-溴-5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.92g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.45(br-s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，1.47(s，9H)。
中间体P13
Figure BDA0004113309690001782
6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P4；1.50g，7.76mmol)溶解在甲苯(78mL)中并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体P9；3.02g，8.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.36g，0.39mmol)、Xantphos(0.67g，1.16mmol)和碳酸铯(5.06g，15.53mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟，然后在氩气球下在110℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(1L)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001783
垫过滤并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1DCM∶TFA(20mL)中并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x)之间分配，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.26g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.31-7.29(d，1H)，7.05-7.00(t，1H)，6.94-6.89(t，1H)，6.70-6.67(m，1H)，5.28(br-s，2H)，3.43(s，3H)。MS(apci，m/z)＝337.1，339.1(M+H)。
中间体P14
Figure BDA0004113309690001791
6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.35g，11.2101mmol)溶解在甲苯(110mL)中并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.37g，11.77mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.51g，0.56mmol)、Xantphos(0.97g，1.68mmol)和碳酸铯(7.30g，22.42mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟，然后在氩气球下在110℃加热搅拌60小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(1L)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001792
垫过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化。将分离的产物溶解在1∶1 DCM∶TFA(20mL)中并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x)之间分配，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.67g，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41-7.39(d，1H)，7.08-7.03(t，1H)，6.76-6.72(m，2H)，5.31(s，2H)，3.41(s，3H)。MS(apci，m/z)＝353.0，355.0(M+H)。
中间体P15
Figure BDA0004113309690001793
6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(800mg，3.15mmol)溶解在甲苯(32mL)中并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.23g，3.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(144mg，0.16mmol)、Xantphos(273mg，0.47mmol)和碳酸铯(2.05g，6.30mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟，然后加热并在氩气球下在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(100mL)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001801
垫过滤并浓缩。将得到的残余物通过反相色谱法(5-95％ACN/水，0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(20mL)中并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤以提供6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.2g，96％)。MS(apci，m/z)＝397.0，399.0(M+H)。
中间体P16
Figure BDA0004113309690001802
6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，4.77mmol)溶解在甲苯(48mL)中并用(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.95g，5.01mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(218mg，0.24mmol)、Xantphos(414mg，0.72mmol)和碳酸铯(3.89g，11.9mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟并在氩气球下在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(100mL)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001803
垫过滤并浓缩。将得到的残余物通过反相色谱法(5-95％ACN/水，0.1％TFA)纯化。将分离的产物溶解在DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(35mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，溶解在DCM(75mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将DCM有机残余物浓缩并通过硅胶色谱法(55-90％EtOAc/己烷)纯化以提供6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(390mg，22％)。MS(apci，m/z)＝371.0，373.1(M+H)。
中间体P17
Figure BDA0004113309690001811
6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.0g，11.0mmol)溶解在甲苯(106mL)中并用(2-氯-4，5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g，13.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.97g，1.1mmol)、Xantphos(1.5g，2.6mmol)和碳酸铯(6.9g，21.0mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟，然后在氩气球下在110℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(500mL)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001812
垫过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM-EtOAc)纯化。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(22mL)中并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用500mL NaHCO3处理并在环境温度搅拌30分钟。将混合物用4∶1 DCM∶IPA萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化以产生为棕褐色固体的6-((3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.2g，32％)。MS(apci，m/z)＝351.0，353.0(M+H)。
中间体P18
Figure BDA0004113309690001813
6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1170mg，6.05648mmol)溶解在甲苯(61mL)中并用(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(2477.37mg，6.35931mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(554.613mg，0.605648mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(876.119mg，1.51412mmol)和碳酸铯(3946.63mg，12.1130mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟并在氩气球下加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001814
垫过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化，然后将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(20mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并用4∶1 DCM∶IPA稀释，并用饱和NaHCO3(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.21g，56％)。MS(apci，m/z)＝355.0，357.0(M+H)。
中间体P19
Figure BDA0004113309690001821
6-((3-氨基-2，5，6-三氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤A：(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯 基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，0.95mmol)、(3-溴-2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(327mg，1.00mmol)、Pd2(dba)3(43.7mg，0.0477mmol)、Xantphos(82.8mg，0.143mmol)和碳酸铯(777mg，2.39mmol)在甲苯(9.5，mL)中的溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在氮气下加热至110℃保持16小时。将反应冷却至环境温度，穿过
Figure BDA0004113309690001822
过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％DCM/EtOAc)纯化以产生(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，20.0％)。MS(apci，m/z)＝455.1(M+H)。
步骤B：6-((3-氨基-2,5，6-三氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制 备.将(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.19mmol)在二氯甲烷(960μL)和TFA(960μL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。将溶液在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化以产生6-((3-氨基-2,5，6-三氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(65mg，96％)。MS(apci，m/z)＝355.1(M+H)。
中间体P20
Figure BDA0004113309690001823
6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤A：(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(300mg，1.6mmol)、(3-溴-5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(529mg，1.63mmol)、Pd2(dba)3(71.1mg，0.0776mmol)、Xantphos(135mg，0.233mmol)和碳酸铯(1265mg，3.88mmol)在甲苯(15.5mL)中的溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在氮气下加热至110℃保持16小时。将反应冷却至环境温度，穿过
Figure BDA0004113309690001831
过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(1-15％MeOH/DCM，1％NH4OH)纯化以产生(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(189mg，27.9％)。MS(apci，m/z)＝437.1(M+H)。
步骤B：6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制 备.将(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(189mg，0.433mmol)在二氯甲烷(1082μL)和TFA(1082μL)中的溶液在环境温度搅拌30分钟。将溶液浓缩并在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(1-15％MeOH/DCM，1％NH4OH)纯化以产生6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，48.0％)。MS(apci，m/z)＝337.1(M+H)。
中间体P21
Figure BDA0004113309690001832
6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤A：(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯 基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(820mg，2.35mmol)、(3-溴-5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.46mmol)、Pd2(dba)3(107mg，0.117mmol)、Xantphos(204mg，0.352mmol)和碳酸铯(1912mg，5.87mmol)在甲苯(23.5mL)中的溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在氮气下加热至110℃保持16小时。将反应冷却至环境温度，穿过
Figure BDA0004113309690001833
过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％DCM/EtOAc)纯化以产生(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(525mg，49.3％)。MS(apci，m/z)＝453.1(M+H)。
步骤B：6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制 备.将(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.16mmol)在二氯甲烷(2895μL)和TFA(2895μL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。将溶液浓缩并在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化以产生6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(260mg，63.6％)。MS(apci，m/z)＝353.1(M+H)。
中间体P22
Figure BDA0004113309690001841
6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，2.64mmol)溶解在甲苯(26mL)中并用(3-溴-5-氯-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，3.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(241.98mg，0.26mmol)、Xantphos(382.25mg，0.66mmol)和碳酸铯(1.721g，5.28mmol)处理。将反应混合物用氩气鼓泡几分钟，然后在氩气球下加热至110℃保持24小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(500mL)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690001842
垫过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化，然后溶解在1∶1 DCM∶TFA(10mL)中并在环境温度搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用500mL NaHCO3处理并在环境温度搅拌30分钟。将混合物用4∶1 DCM∶IPA萃取并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为黄色固体的6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.8g，90％)。MS(apci，m/z)＝333.1，335.1(M+H)。
中间体P23
Figure BDA0004113309690001843
2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺
步骤1：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛的制备.将N，N，N′-三甲基乙二胺(1.77mL，13.6mmol)溶解在THF(50mL)中并在氮气回流下冷却至-42℃，然后用正丁基锂(2.5M在己烷中，5.45mL，13.6mmol)处理，并在-42℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃并用4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.0g，13.0mmol)的50mL THF溶液处理，然后温热至-42℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃并用正丁基锂(2.5M在己烷中，5.45mL，13.6mmol)处理，然后温热至-42℃，并搅拌1小时。将反应混合物通过插管快速地转移至在环境温度的六氯乙烷(6.14g，26.0mmol)的50mL THF溶液中，并将其在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用4.0MHCl处理，并用Et2O(2x250mL)萃取。将有机相合并，并用1.0M NaOH(1x100mL)、1.0M HCl(1x100mL)和盐水(1x50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/乙腈)纯化，并将含有期望产物的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x100mL)之间分配，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.12g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.52-7.48(t，1H)，3.94(s，3H)。
步骤2：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸的制备.将2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.07g，5.67mmol)溶解在乙腈(57mL)中并用1.0M磷酸氢二钠水溶液(8.51mL，8.51mmol)处理，然后冷却至0℃。将反应混合物用35重量％的过氧化氢水溶液(0.732mL，8.51mmol)处理，随后逐滴加入1.0M亚氯酸钠水溶液(8.51mL，8.51mmol)，然后温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用3.0M硫代硫酸钠溶液处理并用1.0M NaOH稀释，然后用Et2O(2x250mL)洗涤。将水层使用4.0M HCl酸化至约pH 2，并用4∶1 DCM∶IPA(2x250mL)萃取。将有机萃取物合并并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.16g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(br-s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.40-7.36(t，1H)，3.89(s，3H)。
步骤3：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺的制备.将2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.16g，5.670mmol)溶解在DMF(57mL)中并用三乙胺(2.37mL，17.01mmol)处理，随后用叠氮磷酸二苯酯(1.83mL，8.51mmol)处理，并将其在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用10mL水处理，并加热至80℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，并用EtOAc(2x250mL)萃取。将有机相合并，并用水(3x100mL)和盐水(1x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化以提供2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺(640.9mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98-6.94(t，1H)，6.52-6.49(m，1H)，5.24(br-s，2H)，3.82(s，3H)。
中间体P24
Figure BDA0004113309690001861
3-氨基-2-氯-6-氟苯酚
在0℃向2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺(400mg，2.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入BBr3(4.5mL，1.0M在DCM中，4.5mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(3mL)淬灭，然后倒入冷水(75mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷中)纯化以提供为灰白色固体的3-氨基-2-氯-6-氟苯酚(220mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(br-s，1H)，6.83(dd，1H)，6.22-60.18(m，1H)，5.03(br-s，2H)。MS(m/z)＝159.8(M-H)。
中间体P25
Figure BDA0004113309690001862
3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸
向3-氟-2-甲基苯甲酸(5g，32.4mmol)在浓H2SO4(50mL)中的冰冷溶液中缓慢地加入浓HNO3(3.5mL)并将反应混合物在环境温度搅拌6小时。将反应混合物倒入冰冷水中并将固体通过过滤进行收集，用水(2x50mL)洗涤并在减压下干燥以提供为灰白色固体的3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸(3.0g，47％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.11-8.07(m，1H)，7.34(t，1H)，2.32(s，3H)；MS(m/z)＝197.6(M-H)。
中间体P26
Figure BDA0004113309690001871
3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯
向3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸(800mg，4.02mmol)在叔-BuOH和DCM的混合物(1∶1，5mL)中的搅拌溶液中加入Boc2O(1.38mL，6.03mmol)，随后加入DMAP(147mg，1.2mmol)，并将反应混合物在氮气气氛下在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将粗残余物用水(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物使用15-20％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱色谱法纯化以提供为无色液体的3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(600mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(dd，1H)，7.34(t，1H)，2.30(s，3H)，1.60(s，9H)。
中间体P27
Figure BDA0004113309690001872
6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的制备.将3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(4.17g，24.8mmol)溶解在硫酸(24.1mL，248mmol)中并将混合物冷却至0℃。向其中缓慢地加入硝酸(1.36mL，29.8mmol)，并将混合物温热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物倒入500mL冰水中并搅拌15分钟。将混合物用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过反相色谱法(5-＞95％水-ACN，含有0.1％TFA)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x)之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(3.80g，72％)。
步骤2：3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的制备.向3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(686mg，3.22mmol)和3-氨基-2-氯-6-氟苯酚(572mg，3.54mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1112mg，8.05mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用10-50％EtOAc/己烷洗脱以产生3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(950mg，83％)。
步骤3：3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲 酸甲酯的制备.向3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(683.4mg，1.927mmol)在二氧杂环己烷(17.8mL)中的溶液中加入TEA(805.6μL，5.780mmol)、DMAP(23.54mg，0.1927mmol)和(Boc)2O(1261mg，5.780mmol)，并将反应混合物加热至100℃保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(5-＞50％己烷-EtOAc)纯化以产生3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸酯(970mg，91％)。
步骤4：6-氨基-3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸 甲酯的制备.向3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(319mg，0.575mmol)在1∶1 THF/饱和NH4Cl水溶液(10mL)中的溶液中加入铁粉(321mg，5.75mmol)，并将反应混合物加热至65℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用20％IPA/DCM和水稀释。将固体通过过滤除去并将滤液用水(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-氨基-3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸酯(260mg)。将粗产物直接用在下一步中。MS(m/z)＝525.2(M+H)。
步骤5：(叔丁氧基羰基)(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-氨基-3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(260mg，0.495mmol)和醋酸甲脒(61.9mg，0.594mmol)在EtOH(4mL)中的溶液加热至70℃保持24小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，用25-100％EtOAc/己烷洗脱以提供(叔丁氧基羰基)(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.244g，95％)。MS(m/z)＝520.1(M+H)。
步骤6：(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.向(叔丁氧基羰基)(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.244g，0.469mmol)在DMF中的溶液中加入K2CO3(0.0973g，0.704mmol)，随后加入MeI(0.0439mL，0.704mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。将粗产物原样用在下一步中。MS(m/z)＝534.2(M+H)。
步骤7：6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.向(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.251g，0.470mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，用50-100％EtOAc/己烷洗脱以产生6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.144g，92％)。MS(m/z)＝334.1(M+H)。
中间体P28
Figure BDA0004113309690001891
6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮
步骤1：2-氯-3-氟苯甲酸甲酯的制备.向2-氯-3-氟苯甲酸(3g，17.24mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入浓H2SO4(0.5mL)，并将反应混合物在氮气气氛下在60℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将有机相分离，并用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为黄色液体的2-氯-3-氟苯甲酸甲酯(2.9g)，将其不经进一步纯化用在下一步中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.62(m，2H)，7.56-7.48(m，1H)，3.88(s，3H)。
步骤2：2-氯-3-氟-6-硝基苯甲酸甲酯的制备.向2-氯-3-氟苯甲酸甲酯(0.531g，2.82mmol)在浓H2SO4(5mL)中的冰冷溶液中加入HNO3(0.233mL，3.52mmol，70％w/w)。将反应混合物从冰浴取出并在环境温度搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用固体Na2CO3将溶液调至pH 2。将水相用DCM(3x25mL)萃取并将合并的有机相浓缩以提供黄色油，将其通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-50％ACN/水)纯化。将期望的级分合并，并用DCM(3x25mL)萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为澄清黄色油的2-氯-3-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(411mg，59.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(8.41-8.36，m，1H)、(7.91-7.84，m，1H)、(3.96，s，3H)。
步骤3：3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯-6-硝基苯甲酸甲酯的制备.向2-氯-3-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(85mg，0.364mmol)在DMSO(1.8mL)中的溶液中加入固体K2CO3(126mg，0.910mmol)和3-氨基-2-氯-6-氟苯酚(64.7mg，0.400mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)之间分配。将有机相分离，并用盐水(15mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生棕色固体，将其通过硅胶色谱法(0-50％己烷类/乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色固体的3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯-6-硝基苯甲酸甲酯(100mg，73.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，7.02(t，1H)，6.76-6.68(m，2H)，)，4.09(bs，2H)，4.07(s，3H)。
步骤4：3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯-6-硝基苯甲酸 甲酯的制备.向3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯-6-硝基苯甲酸甲酯(100mg，0.267mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2.6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.112mL，0.800mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.26mg，0.0267mmol)和二碳酸二叔丁酯(175mg，0.800mmol)。将反应混合物在100℃加热1小时，然后冷却至环境温度并在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-40％己烷/乙酸乙酯)纯化以提供为白色固体的3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯-6-硝基苯甲酸甲酯(128mg，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.63-6.59(m，1H)，4.07(s，3H)，1.43(s，18H)。
步骤5：6-氨基-3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯苯甲酸 甲酯的制备.向3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯-6-硝基苯甲酸甲酯(105mg，0.182mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入铁粉(102mg，1.82mmol)和饱和NH4Cl水溶液(2mL)。将反应混合物在65℃加热16小时。将反应冷却至环境温度并在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间分配，然后过滤。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为黄色油的6-氨基-3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯苯甲酸甲酯(99mg)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
步骤6：(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)- 4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.向6-氨基-3-(3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氯苯甲酸甲酯(99mg，0.182mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入醋酸甲脒(20.0mg，0.193mmol)。将反应混合物密封并在微波反应器中在100℃加热2小时。将反应冷却至环境温度，然后浓缩以提供(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氯-3-((5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的混合物，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。MS(apci，m/z)＝540.1(M+H)。
步骤7：(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.向(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氯-3-((5-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.183mmol，使用(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的分子质量计算)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中加入K2CO3(38.0mg，0.275mmol)和碘甲烷(12.5μL，0.202mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供黄色油，将其通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供为澄清油的40mg产物混合物，其含有(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)，将其不经进一步纯化用在下一步中。MS(apci，m/z)＝554.1(M+H)。
步骤8：6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(40mg)溶解在DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后浓缩以提供白色固体，将其通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，并用DCM(3x15mL)萃取。将有机相合并并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为棕褐色固体的6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(29.2mg，从步骤5算起37％)。MS(apci，m/z)＝354.0(M+H)。
中间体P29
Figure BDA0004113309690001921
6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：2，3-二氟苯甲酸甲酯的制备.将2，3-二氟苯甲酸(913.1mg，5.775mmol)溶解在MeOH(58mL)中，然后用硫酸(140.2μL，1.444mmol)处理，并将混合物加热至70℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供2,3-二氟苯甲酸甲酯(714.4mg，71.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.74-7.65(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，3.85(s，3H)。
步骤2：2，3-二氟-6-硝基苯甲酸甲酯的制备.向2,3-二氟苯甲酸甲酯(714.4mg，4.150mmol)在硫酸(4030μL，41.50mmol)中的冷(0℃)溶液中逐滴加入硝酸(297.8μL，4.565mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(100mL)中并搅拌15分钟，然后使用固体Na2CO3中和至约pH 8。将反应混合物用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机层用水(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(己烷/丙酮)纯化以提供2,3-二氟-6-硝基苯甲酸甲酯和2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯的1∶1混合物(665.6mg，74％)，将其不经纯化直接用在下一步中。
步骤3：3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯的制备.将2,3-二氟-6-硝基苯甲酸甲酯和2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯的混合物(665.6mg，3.065mmol)溶解在DMSO(12mL)中并用3-氨基-2-氯-6-氟苯酚(544.8mg，3.372mmol)处理，随后用碳酸钾(635.5mg，4.598mmol)处理，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用水(3x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯和2-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的1∶1混合物(860.9mg，78％)，将其不经纯化直接用在下一步中。
步骤4：3-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟-6-硝基苯甲酸 甲酯的制备.将3-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯和2-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的1∶1混合物(860.9mg，2.400mmol)溶解在THF(24mL)中并用4-(二甲基氨基)吡啶(29.32mg，0.2400mmol)处理，随后用二碳酸二叔丁酯(1100mg，5.040mmol)处理，并将反应混合物在环境温度搅拌60小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化以提供3-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(476.9mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16-8.13(dd，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.03-6.99(t，1H)，3.94(s，3H)，1.33(s，18H)。
步骤5：6-氨基-3-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟苯甲酸 甲酯的制备.将3-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(461.7mg，0.8261mmol)溶解在1∶1 THF∶饱和NH4Cl(16.5mL，0.05M)中，然后用铁(922.6mg，16.52mmol)处理，并将反应混合物加热至65℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释。将有机层用水(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-氨基-3-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟苯甲酸甲酯和6-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟苯甲酸甲酯的混合物(395.1mg，90％)。
步骤6：(2-氯-4-氟-3-((5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲 酸二叔丁酯的制备.将6-氨基-3-(3-((二叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟苯甲酸甲酯和6-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-6-氟苯氧基)-2-氟苯甲酸甲酯的混合物(395.1mg，0.7470mmol)溶解在EtOH(15mL)中并用醋酸甲脒(388.8mg，3.735mmol)处理，并将反应混合物在微波中加热至100℃保持8小时。将反应混合物浓缩并将残余物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供(2-氯-4-氟-3-((5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸二叔丁酯和(2-氯-4-氟-3-((5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(342.4mg，88％)。
步骤7：6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将(2-氯-4-氟-3-((5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸二叔丁酯和(2-氯-4-氟-3-((5-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(342.4mg，0.6535mmol)溶解在DMF(6.5mL)中，并用碳酸钾(117.4mg，0.8496mmol)处理，随后用碘甲烷(44.75μL，0.7189mmol)处理，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用水(3x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5.0mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。然后将合并的期望级分在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x)之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(206.1mg，93％)。MS(apci，m/z)＝338.1，340.1(M+H)。
中间体P30
Figure BDA0004113309690001941
6-((3-氨基-2，6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1：(3-溴-2，4-二氟苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的制备.将3-溴-2，4-二氟苯胺(375mg，1.80mmol)与二碳酸二叔丁酯(826mg，3.79mmol)和DMAP(44.1mg，0.361mmol)一起在THF(9.014mL)中在环境温度搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物不经纯化直接用在下一步中。
步骤2：(3-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将(3-溴-2,4-二氟苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(735mg，1.80mmol)溶解在MeOH(6.0mL)中并加入碳酸钾(113μL，1.98mmol)，并将反应加热至65℃保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后穿过Celite垫过滤并浓缩。将粗制物质通过正相色谱法(0-20％己烷/EtOAc)纯化以产生为白色固体的(3-溴-2，4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(447mg，81％，经2步)。
步骤3：6-((3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.26mmol)、(3-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.26mmol)、碳酸铯(172mg，0.53mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)和Xantphos(38mg，0.066mmol)溶解在甲苯(2.6mL)中，然后加热至110℃保持24小时。将反应混合物冷却至环境温度，穿过Celite过滤，浓缩，然后在1∶1 DCM/TFA(5mL)中重构。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。将挥发物在真空中除去，并将粗产物通过反相色谱法(0-30％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将得到的产物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并浓缩以提供6-((3-氨基-2，6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(32mg，38％)。MS(apci，m/z)＝317.1(M+H)。
中间体P31
Figure BDA0004113309690001951
6-氨基-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：6-氯-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮.向6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(100mg，0.551mmol)和碘甲烷(44μL，0.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中的溶液中加入碳酸钾(114mg，0.826mmol)并在室温搅拌16小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用盐水(1x)洗涤，经Na2S04干燥，过滤，并浓缩。然后将得到的残余物通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化以产生6-氯-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(67mg，62％收率)。MS(apci，m/z)＝196.1(M+H)。
步骤2：6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮.将6-氯-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(25mg，0.128mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(33μL，0.25mmol)和Hunig氏碱(33μL，0.19mmol)在DMSO(426μL)中的溶液在90℃加热48小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM和水之间分配。将有机层用盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(1-10％MeOH/DCM，1％NH4OH)纯化以产生不纯的6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(25mg，66％收率)。MS(apci，m/z)＝297.1(M+H)。
步骤3：6-氨基-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮.将不纯的6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(25mg，0.084mm0l)在TFA(422μL)和二氯甲烷(422μL)中在环境温度搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩，溶解在TFA(422μL)中，然后在密封管形瓶中在60℃加热3天。然后将反应混合物浓缩并溶解于1mL的甲醇和1mL的DCM中，然后穿过碳酸氢盐碱树脂。然后将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(1-15％MeOH/DCM，1％NH4OH)纯化以产生6-氨基-3-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(7.0mg，47％收率)。MS(apci，m/z)＝177.1(M+H)。
中间体P32
Figure BDA0004113309690001961
(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲 酸叔丁酯
步骤1：(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g，4.5mmol)溶解在THF(22mL)中，然后用二碳酸二叔丁酯(2.2g，9.9mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(55mg，0.45mmol)处理。将反应混合物加热至45℃保持12小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-20％DCM/EtOAc)纯化以提供为白色固体的(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2g，83％)。NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.28(s，1H)，7.55-7.54(d，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.41(d，1H)，6.86-6.78(d，1H)，3.46(s，3H)，2.92(s，3H)，1.36(s，18H)；MS(apci，m/z)＝534.2，536.2(M+H)。
步骤2：(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基) 氨基甲酸叔丁酯的制备.将(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2g，3.7mmol)溶解在MeOH(19mL)中并用碳酸钾(0.62g，4.5mmol)处理，然后加热至60℃保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入水中，声处理，并过滤。将得到的固体通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM/丙酮)纯化以产生为白色固体的(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，98％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.89(s，1H)，8.27(s，1H)，7.53-7.40(m，3H)，6.97-6.92(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(apci，m/z)＝434.1，436.1(M+H)。
中间体P33
Figure BDA0004113309690001971
(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基 甲酸叔丁酯
步骤1：(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g，4.2mmol)溶解在THF(21mL)中并用二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.3mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(52mg，0.43mmol)处理，然后加热至45℃保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-20％DCM/EtOAc)纯化以产生为白色固体的中间体(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2g，85％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.36(s，1H)，7.62-7.54(m，3H)，7.02-6.96(d，1H)，3.46(s，3H)，1.36(s，18H)；MS(apci，m/z)＝554.2，556.2(M+H)。
步骤2：(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将(叔丁氧基羰基)(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2g，3.6mmol)溶解在MeOH(18mL)中并用碳酸钾(0.60g，4.3mmol)处理，然后加热至60℃保持12小时。将反应冷却至环境温度，倒入水中，声处理，并过滤，并将得到的固体通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM/丙酮)纯化以产生为白色固体的(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，100％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.49-7.43(t，1H)，7.15-7.11(m，1H)，3.46(s，3H)，1.46(s，9H)；MS(apci，m/z)＝454.2，456.2(M+H)。
中间体P34
Figure BDA0004113309690001981
(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基 甲酸叔丁酯
步骤1：(叔丁氧基羰基)(2-氯-4-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6- 基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g，4.4mmol)溶解在THF(22mL)中并用二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.8mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(54mg，0.44mmol)处理，然后加热至45℃保持12小时。将反应浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-20％DCM/EtOAc)纯化，以得到为白色固体的(叔丁氧基羰基)(2-氯-4-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，75％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.34(s，1H)，7.57-7.53(d，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.23-7.17(t，1H)，3.45(s，3H)，1.35(s，18H)；MS(apci，m/z)＝538.1，540.1(M+H)。
步骤2：(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯 基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将(叔丁氧基羰基)(2-氯-4-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.35mmol)溶解在MeOH(16.7mL)中并用碳酸钾(0.55g，4.02mmol)处理，并将反应加热至60℃保持12小时。将反应冷却至环境温度，倒入水中，声处理，并过滤，并将得到的固体通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM/丙酮)纯化以产生为白色固体的(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.16g，80％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.92(s，1H)，8.33(s，1H)，7.56-7.51(m 1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.31-7.25(t，1H)，3.46(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(apci，m/z)＝438.1，440.1。
合成实施例的制备
实施例1
Figure BDA0004113309690001982
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1：(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯的制备.将(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(198mg，1.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(376μL，2.16mmol)的浆料在DCM(6mL)中在环境温度搅拌直到混合物完全溶解。将反应混合物冷却至0℃并用硫酰氯(349μL，4.32mmol)处理。在30分钟以后除去冷浴并将混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用另外的DCM稀释，并用1.0M HCl(1x)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生粗制的(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(212mg，74％)，将其原样用在下一步中。
步骤2：(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4- 氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.15mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(212mg，1.0mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液密封并在65℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所述物质通过硅胶柱色谱法(50-100％EtOAc/己烷)进一步纯化以产生为白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(40mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.88(s，1H)，5.57(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.54(s，3H)，3.50-3.41(m，4H)，3.25(s，3H)，2.96(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)。MS(apci，m/z)＝496.1(M+H)。
实施例2
Figure BDA0004113309690001991
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N- 乙基-N-甲基)-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.10mmol)和N-乙基-N-甲基氨磺酰氯(47mg，0.30mmol)在吡啶(0.50mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺三氟乙酸盐(22mg，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.65(d，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.17(t，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.75(s，1H)，6.55(s，1H)，3.69(s，3H)，3.31-3.26(m，2H)，2.87(s，3H)，1.15(t，1H)。MS(apci，m/z)＝474.1(M+H)。
实施例3
Figure BDA0004113309690002001
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)- (N,N-二甲基)-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08494mmol)和二甲基氨磺酰氯(120mg，0.8494mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺(13.6mg，35％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ9.47(s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53-7.33(m，3H)，6.78-6.72(m，1H)，3.44(s，3H)，2.73(s，6H)；MS(apci，m/z)＝460.1，462.1(M+H)。
实施例4
Figure BDA0004113309690002002
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)- (N-乙基-N-甲基)-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(28mg，0.0832mmol)和乙基(甲基)氨磺酰氯(106mg，0.673mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺(28mg，74％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.33(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.39-7.24(m，3H)，7.01-6.93(t，1H)，3.41(s，3H)，3.13-3.06(m，2H)，2.72(s，3H)，1.02-0.98(t，3H)；MS(apci，m/z)＝458.1，460.1(M+H)。
实施例5
Figure BDA0004113309690002011
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.21mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(166mg，0.83mmol)在吡啶(2mL)中的溶液密封并在65℃加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30-100％EtOAc/己烷)纯化以产生(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺(68mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.40-7.38(dd，1H)，7.14-7.09(t，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.90(s，1H)，5.91(s，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.57(s，3H)，3.52-3.41(m，4H)，3.25(s，3H)，2.12-2.05(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)。MS(apci，m/z)＝500.1(M+H)。
实施例6
Figure BDA0004113309690002012
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.20mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(158mg，0.79mmol)在吡啶(2mL)中的溶液密封并在65℃加热60小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30-100％EtOAc/己烷)纯化以产生(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(59mg，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.50-7.48(d，1H)，7.15-7.11(t，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.91(s，1H)，6.44(s，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.56(s，3H)，3.52-3.41(m，4H)，3.25(s，3H)，2.11-2.05(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)。MS(apci，m/z)＝516.1(M+H)。
实施例7
Figure BDA0004113309690002021
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡 咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(150mg，0.45mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(190mg，1.10mmol)在吡啶(2.2mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(161mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.15(t，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.75(s，1H)，5.98(s，1H)，3.64(s，3H)，3.37-3.34(m，4H)，1.91-1.88(m，4H)。MS(apci，m/z)＝470.1(M+H)。
实施例8
Figure BDA0004113309690002031
(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.088mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(44mg，0.22mmol)在吡啶(0.44mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(20mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.15(t，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.93(s，1H)，6.66(s，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.62(s，3H)，3.53-3.43(m，2H)，3.27(s，3H)，2.07-1.93(m，4H)。MS(apci，m/z)＝560.0，562.0(M+H)。
实施例9
Figure BDA0004113309690002032
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2- 氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.085mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰氯(46mg，0.26mmol)在吡啶(0.43mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺三氟乙酸盐(21mg，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.16(t，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.82(s，1H)，6.51(s，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.53(s，3H)，3.40(s，2H)，2.92-2.88(m，1H)，1.96-1.94(m，2H)，1.55-1.53(m，2H)。MS(apci，m/z)＝498.1(M+H)。
实施例10
Figure BDA0004113309690002041
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.21mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(167mg，0.84mmol)在吡啶(2mL)中的溶液密封并在65℃加热60小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30-100％EtOAc/己烷)纯化以产生(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(55mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.43(d，1H)，7.15-7.11(t，1H)，6.93-6.91(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.55(s，3H)，3.51-3.40(m，4H)，3.26(s，3H)，3.01(s，3H)，2.12-2.05(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)。MS(apci，m/z)＝497.1(M+H)。
实施例11
Figure BDA0004113309690002042
N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)吡 咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(250mg，0.63mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(320mg，1.89mmol)在吡啶(3.1mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(202mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.14(t，1H)，6.93-6.90(m，1H)，6.64(s，1H)，3.57(s，3H)，3.36-3.31(m，4H)，1.90-1.86(m，4H)。MS(apci，m/z)＝530.0，532.0(M+H)。
实施例12
Figure BDA0004113309690002051
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡 咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(150mg，0.42mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(180mg，1.06mmol)在吡啶(2.1mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(179mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.17(t，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.77(s，1H)，6.54(s，1H)，3.68(s，1H)，3.38-3.34(m，4H)，1.92-1.88(m，4H)。MS(apci，m/z)＝486.1(M+H)。
实施例13
Figure BDA0004113309690002052
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2- 氮杂双环[2.1.1】己烷-2-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.089mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰氯(49mg，0.27mmol)在吡啶(0.45mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺三氟乙酸盐(18mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.14(t，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.80(s，1H)，5.96(s，1H)，4.26-4.24(m，1H)，3.63(s，3H)，3.40(s，2H)，2.91-2.88(m，1H)，1.96-1.93(m，2H)，1.54-1.53(m，2H)。MS(apci，m/z)＝482.1(M+H)。
实施例14
Figure BDA0004113309690002061
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺和结晶形式(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺形式A
用于制备(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的方法A.
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中间体P13；139.5mg，0.4143mmol)溶解在吡啶(4.1mL)中并用(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(388.6mg，2.071mmol)处理，并将反应混合物加热至60℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸(2x)洗涤，然后用盐水(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化，随后通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。然后将合并的期望级分在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3(1x)之间分配，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在DCM中，并用1.0M NaOH(2x)洗涤，然后将合并的水层用DCM(1x)萃取。将水层使用4.0M HCl酸化至约pH2，然后用4∶1 DCM∶IPA(2x)萃取，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(74.8mg，37％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.03-6.99(t，1H)，5.39-5.26(m，1H)，3.50-3.39(m，6H)，3.35-3.28(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)。MS(apci，m/z)＝488.1，490.1(M+H)。
用于制备(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的方法B.
步骤1：(R)-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 的制备.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体P9；20g，54mmol)溶解在THF(269mL)中并冷却至0℃。将反应混合物用氢化钠(4.3g，108mmol，60重量％在矿物油中)逐份处理，然后除去冰浴并将混合物搅拌15分钟。将反应混合物用(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(20g，108mmol)处理，然后加热至50℃保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度并缓慢地倒入冰水(500mL)的搅拌烧瓶中，然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机萃取物用盐水(1x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(50-100％己烷/DCM)纯化。将期望的级分合并并浓缩，然后将得到的固体与冷却的MeOH一起声处理，过滤，并用最少量的MeOH冲洗以产生为白色固体的(R)-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(21g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，5.39-5.23(m，1H)，4.02-3.72(m，4H)，2.36-2.03(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2：(R)-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基) 苯基)((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(15.7g，81mmol)、(R)-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)(3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(38.5g，73.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6.74g，7.37mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(10.7g，18.4mmol)和碳酸铯(72.0g，221mmol)悬浮于甲苯(491mL)中。将反应混合物用氩气鼓泡15分钟，然后在氩气球下加热至100℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，溶解在4∶1 DCM∶IPA(500mL)和EtOAc(200mL)中并穿过Celite垫过滤。将Celite用另外的4∶1 DCM∶IPA(2x50mL)冲洗，并将滤液浓缩以提供粗制的(R)-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(43.3g，100％)，将其直接用在下一步中。MS(apci，m/z)＝588.1，590.1(M+H)。
步骤3：(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨 基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺的制备.将(R)-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(43.3g，73.6mmol)溶解在1∶1 DCM∶TFA(150mL)中并在环境温度搅拌2小时。将混合物浓缩，溶解在4∶1 DCM∶IPA中，并用NaHCO3(2x100mL)和盐水(1x50mL)洗涤。将有机层用1N NaOH(3x100mL)洗涤，并将合并的水层用DCM(2x50mL)萃取。将NaOH水层用4N HCl酸化至pH 1，并用4∶1 DCM∶IPA(3x100mL)萃取。将DCM∶IPA有机层用NaHCO3(1x100mL)和盐水(1x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(0-100％DCM/EtOAc)纯化以产生(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(29.7g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.15-7.11(t，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.79(s，1H)，5.92(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，3.69-3.58(m，5H)，3.52-3.45(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.13-1.94(m，1H)。MS(apci，m/z)＝488.1，490.1(M+H)。
方法C.结晶形式(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉- 6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺形式A的制备.将根据方法A或方法B制备的(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(63.7g，131mmol)用EtOAc(76mL，0.83mg/mL)处理，并将混合物搅拌直到溶解。将反应混合物搅拌1小时直到固化，然后加入另外的EtOAc以重新开始搅拌，并将混合物在环境温度搅拌12小时。将溶液用冷却的EtOAc(100mL)稀释，过滤，并用另外的冷却的EtOAc(25mL)冲洗以提供为白色固体的(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺形式A(52.3g，82％)，将其通过粉末X-射线衍射分析进行表征。使用配备Cu辐射源的Rigaku MiniFlex 6G衍射仪进行粉末X-射线衍射分析。通过D/teX Ultra2检测器检测衍射辐射。X射线管电压和安培数分别设置为40kV和15mA。使用0.01°的步宽和3.00°/min的步速，在MiniFlex测角仪中在Cu波长下在3.0至45.0°2-θ收集数据。入射狭缝盒设置为1.25°，且长度限制狭缝设置为10mm。在收集期间以10RPM旋转样品。通过将样品放置在硅低背景样品架中来制备样品。
使用SmartLab Studio II(版本4.3.147.0)软件收集和分析数据。该软件使用二阶导数法自动识别PXRD数据文件中的峰，然后手动选择峰。一般而言，选择具有≥3％相对强度的峰。在美国药典中规定的、来自PXRD的、结晶材料的峰位置相关的典型误差是至多±0.2°2-θ(USP-941)。图1示例了(3R)-N-{2-氯-4-氟-3-[(5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺形式A的结晶图样的PXRD图，且表D提供了结晶形式(3R)-N-{2-氯-4-氟-3-[(5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺形式A的结晶图样的PXRD峰。
表D
Figure BDA0004113309690002091
Figure BDA0004113309690002101
实施例15
Figure BDA0004113309690002102
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.0891mmol)和顺式-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(97mg，0.445mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(11.2mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.43-7.36(d，1H)，7.18-7.09(t，1H)，7.09-6.99(m，1H)，6.76(s，1H)，5.92(s，1H)，5.23-4.97(m，1H)，3.97-3.82(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.70-3.67(d，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.57(s，3H)，3.44(s，3H)，3.35-3.26(m，1H)；MS(apci，m/z)＝518.1，520.1(M+H)。
实施例16
Figure BDA0004113309690002111
顺式-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯 基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：顺式-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯的制备.将顺式-3-氟-4-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.834g，5.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.40mL，8.04mmol)的浆料在DCM(13mL)中在环境温度搅拌直到混合物完全溶解。将反应混合物冷却至0℃并用硫酰氯(1.08mL，13.4mmol)处理。在30分钟以后除去冷浴并将混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物用另外的DCM稀释，并用1.0M HCl(1x)洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生粗制的顺式-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯，将其原样用在下一步中。
步骤2：顺式-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯- 4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.088mmol)和顺式-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(48mg，0.22mmol)在吡啶(0.44mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供顺式-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(3.0mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.16(t，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.78(s，1H)，6.65(s，1H)，5.20-5.04(m，1H)，3.96-3.86(m，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.68-3.67(m，1H)，3.61(s，3H)，3.45(m，3H)，3.32-3.27(m，1H)，2.10-2.05(m，2H)。MS(apci，m/z)＝578.0，580.0(M+H)。
实施例17
Figure BDA0004113309690002121
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.099mmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰氯(72mg，0.40mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液密封并在65℃加热60小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50-100％EtOAc/己烷)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3之间分配。将合并的有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺(34mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.17-7.12(t，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.78(s，1H)，6.46(s，1H)，3.57(s，3H)，3.49(s，1H)，3.47(s，1H)，3.40-3.37(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，0.64-0.59(m，1H)，0.21-0.18(m，1H)。MS(apci，m/z)＝498.1(M+H)。
实施例18
Figure BDA0004113309690002122
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.0849mmol)和顺式-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(108mg，0.496mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化以产生为灰白色固体的顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(45.4mg，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.53-7.48(d，1H)，7.18-7.12(t，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.78(s，1H)，6.45(s，1H)，5.20-5.02(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.71-3.66(d，1H)，3.63-3.59(t，1H)，3.57(s，3H)，3.44(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)；MS(apci m/z)＝534.1，536.1(M+H)。
实施例19
Figure BDA0004113309690002131
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(152.6mg，0.4321mmol)溶解在吡啶(1.8mL)中，然后用(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(121.6mg，0.6481mmol)处理，并加热至60℃保持16小时。将反应混合物用另外的(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(121.6mg，0.6481mmol)处理，并在60℃搅拌另外3小时。将反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸(2x)和盐水(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc)纯化以提供(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(93.9mgs，43％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.56(s，1H)，8.18(s，1H)，7.72(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.41-7.33(m，2H)，6.73-6.70(dd，1H)，5.36-5.23(m，1H)，3.47-3.30(m，7H)，2.12-1.97(m，2H)。MS(apci，m/z)＝504.0，506.0(M+H)。
实施例20
Figure BDA0004113309690002132
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.089mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(67mg，0.36mmol)，并将反应混合物密封并在65℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。将粗产物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化，随后通过硅胶柱色谱法(50-100％EtOAc/己烷)纯化，以产生(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(28mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.43-7.40(dd，1H)，7.24-7.20(t，1H)，7.14-7.09(t，1H)，6.80(s，1H)，5.29-5.14(m，1H)，3.67-3.43(m，7H)，2.30-2.20(m，1H)，2.11-1.92(m，1H)。MS(apci，m/z)＝489.1(M+H)。
实施例21
Figure BDA0004113309690002141
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1：顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰氯的制备.将顺式-3，4-二氟吡咯烷HCl(1.0g，6.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(376μL，2.16mmol)的浆料在DCM(70mL)中在环境温度搅拌直到混合物完全溶解。将反应混合物冷却至0℃并用硫酰氯(1.69mL，20.9mmol)处理。在30分钟以后除去冰浴，并将混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用另外的DCM稀释，并用1.0M HCl(3x)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生粗制的顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(1.21g，85％)，将其直接用在下一步中。
步骤2：顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨 基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.0891mmol)和顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(92mg，0.45mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(22mg，49％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.70(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.40-7.24(m，3H)，7.05-6.96(t，1H)，5.41-5.15(m，2H)，3.70-3.56(m，2H)，3.48-3.37(m，6H)；MS(apci，m/z)＝506.1，508.1(M+H)。
实施例22
Figure BDA0004113309690002151
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.085mmol)和顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(87mg，0.42mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(22mg，50％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.73(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73(s，1H)，7.49-7.32(m，3H)，6.77-6.70(m，1H)，5.38-5.16(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.46-3.33(m，5H)；MS(apci，m/z)＝522.0，524.0(M+H)。
实施例23
Figure BDA0004113309690002152
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3， 3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.089mmol)和3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(55mg，0.27mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(8mg，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.15(t，1H)，7.00(m，1H)，6.75(s，1H)，3.71-3.54(m，7H)，2.44-2.31(m，2H)；MS(apci，m/z)＝506.1(M+H)。
实施例24
Figure BDA0004113309690002161
(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.088mmol)和(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(41mg，0.22mmol)在吡啶(0.44mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(3.0mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.16(t，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.78(s，1H)，6.63(s，1H)，5.30-5.15(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.60(s，3H)，3.53-3.45(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)，2.14-2.00(m，2H)。MS(apci，m/z)＝548.0，550.0(M+H)。
实施例25
Figure BDA0004113309690002162
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3， 3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.099mmol)和3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(61mg，0.30mmol)在吡啶(0.50mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(21mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.18(t，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.77(s，1H)，6.49(s，1H)，3.67-3.63(m，2H)，3.61(s，3H)，3.59-3.54(m，2H)，2.47-2.33(m，2H)。MS(apci，m/z)＝522.0，524.0(M+H)。
实施例26
Figure BDA0004113309690002171
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1：(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯的制备.向(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷(107mg，0.780mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(204μL，1.17mmol)在DCM(6mL)中的冰冷溶液中加入二氯亚砜(189μL，2.34mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用1M HCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47-6.09(m，1H)，5.00-4.95(m，1H)，3.73-3.58(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)。
步骤2：(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨 基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.149mmol)和(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯(174.9mg，0.742mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺(28.02mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.13(t，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.77(s，1H)，4.87-4.80(m，1H)，3.62-3.43(m，7H)，2.17-2.08(m，2H)；MS(apci m/z)＝536.1(M+H)。
实施例27
Figure BDA0004113309690002181
(S)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.09mmol)和(S)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(50mg，0.3mmol)在吡啶(445μL，0.0891mmol)中的溶液在密封管形瓶中加热至70℃保持24小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生(S)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(18.6mg，42.8％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.54(s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.03-6.99(t，1H)，5.32(d，1H)，3.50-3.30(m，7H)，2.16-1.96(m，2H)；MS(apcim/z)＝488.1(M+H)。
实施例28
Figure BDA0004113309690002182
(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.09mmol)和(S)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(48mg，0.25mmol)在吡啶(425μL，0.085mmol)中的溶液在密封管形瓶中加热至70℃保持24小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱法(1-10％MeOH/DCM，1％NH4OH)纯化以产生(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(14mg，33％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.43(d，1H)，7.28-7.23(t，1H)，6.92-6.89(m，1H)，5.31-5.15(m，1H)，3.61-3.39(m，7H)，2.22-2.00(m，2H)；MS(apci m/z)＝504.1(M+H)。
实施例29
Figure BDA0004113309690002191
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(52mg，0.1472mmol)和(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯(173.5mg，0.7362mmol)在吡啶(0.800mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺(27.34mg，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.50(d，1H)，7.15(t，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.77(s，1H)，6.46(s，1H)，6.35-5.97(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，3.63-3.44(m，7H)，2.17-2.10(m，2H)；MS(apci，m/z)＝552.0(M+H)。
实施例30
Figure BDA0004113309690002201
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.09mmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰氯(48mg，0.27mmol)在吡啶(445μL，0.0891mmol)中的溶液在密封管形瓶中加热至70℃保持24小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺三氟乙酸盐(23.5mg，54.7％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.46(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.03-6.98(t，1H)，3.44(s，3H)，3.29(s，4H)，1.56-1.52(m，2H)，0.60-0.54(m，1H)，0.16-0.13(m，1H)；MS(apci，m/z)＝482.1(M+H)。
实施例31
Figure BDA0004113309690002202
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯 基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.2694mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(114.2mg，0.6735mmol)在吡啶(1.35mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(15mL)和10％CuSO4水溶液(15mL)之间分配。将有机相分离，经Mg2SO4干燥，过滤，并浓缩。将反应混合物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分收集并冻干以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(73.5mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.61(d，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.85(s，1H)，6.54(s，1H)，3.64(s，3H)，3.40-3.36(m，4H)，1.95-1.92(m，4H)。MS(apci，m/z)＝504.0(M+H)。
实施例32
Figure BDA0004113309690002211
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟 苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.269mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(134.5mg，0.6735mmol)在吡啶(1.35mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(144mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.54(s，1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.64(s，3H)，3.56-3.43(m，4H)，3.29(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)。MS(apci，m/z)＝534.1(M+H)。
实施例33
Figure BDA0004113309690002212
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟 苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.269mmol)和(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(126.4mg，0.6735mmol)在吡啶(1.35mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(141mg，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.66(d，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.89(s，1H)，6.57(s，1H)，5.33-5.18(m，1H)，3.71(s，3H)，3.68-3.62(m，2H)，3.55-3.46(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，2.18-1.99(m，1H)。MS(apci，m/z)＝522.1(M+H)。
实施例34
Figure BDA0004113309690002221
(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
向6-((3-氨基-2,5，6-三氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(15mg，0.042mmol)在吡啶(211μL，0.042mmol)中的溶液中加入(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(21mg，0.11mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中加热至70℃保持16小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱法(1-15％MeOH/DCM，1％NH4OH)纯化以产生(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(12mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.54(d，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.04(s，br，1H)，6.32(s，br，1H)，3.58(s，3H)，3.55-3.37(m，5H)，3.29(s，3H)，1.99-1.93(m，2H)；MS(apci，m/z)＝518.1(M+H)。
实施例35
Figure BDA0004113309690002222
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4,5-二氟 苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-((3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(125mg，0.35mmol)和(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(334.3mg，1.78mmol)在吡啶(3.6mL)中的溶液在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(50mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.49-7.46(d，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.81(s，1H)，5.65(s，1H)，5.32-5.16(m，1H)，3.71-3.47(m，7H)，2.96(s，3H)，2.34-1.98(m，2H)；MS(apci，m/z)＝502.1，504.1(M+H)。
实施例36
Figure BDA0004113309690002231
(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
向6-((3-氨基-2，5，6-三氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(13mg，0.037mmol)在吡啶(183μL，0.037mmol)中的溶液中加入(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(17mg，0.092mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中加热至70℃保持6小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(5mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.64(d，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.65(s，br，1H)，6.40(s，1H)，5.25(d，1H)，3.69(s，3H)，3.66-3.44(m，4H)，2.35-2.00(m，2H)；MS(apci，m/z)＝506.1(M+H)。
实施例37
Figure BDA0004113309690002232
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(96mg，0.2711mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(270.6mg，1.355mmol)在吡啶(2.2mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在DCM(75mL)和10％CuSO4水溶液(75mL)之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(30mL)和DCM(15x3mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供为白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(38.53mg，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.50(d，1H)，7.14(t，1H)，7.04-7.00(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，3.57(s，3H)，3.52-3.37(m，4H)，3.25(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)；MS(apci，m/z)＝517.0(M+H)。
实施例38
Figure BDA0004113309690002241
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(75mg，0.2118mmol)和(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(119.2mg，0.6353mmol)在吡啶(1.8mL)中的溶液在70℃加热48小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(50mL)和10％CuSO4水溶液(50mL)之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(39.6mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.63-7.58k(m，1H)，7.50(d，1H)，7.15(t，1H)，7.03-6.99(d，1H)，6.89(s，1H)，5.30-5.13(m，1H)，3.68-3.42(m，7H)，2.32-2.18(m，1H)，2.13-1.93(m，1H)；MS(apci，m/z)＝505.0(M+H)。
实施例39
Figure BDA0004113309690002251
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡 咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.141mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(120mg，0.706mmol)在吡啶(1.1mL)中的溶液在70℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在DCM(50mL)和10％CuSO4水溶液(50mL)之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(45.6mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.49(d，1H)，7.14(t，1H)，7.00(d，1H)，6.93(s，1H)，3.57(s，3H)，3.36-3.26(m，4H)，1.90-1.80(m，4H)；MS(apci，m/z)＝487.0(M+H)。
实施例40
Figure BDA0004113309690002252
N-(2-氯-4,5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.09867mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(41.84mg，0.2467mmol)在吡啶(0.49mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4,5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(32.4mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.54(d，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.85(s，1H)，6.05(s，1H)，3.68(s，3H)，3.40-3.36(m，4H)，1.95-1.92(m，4H)。MS(apci，m/z)＝488.1(M+H)。
实施例41
Figure BDA0004113309690002261
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5,6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(35mg，0.09867mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰氯(44.80mg，0.2467mmol)在吡啶(0.49mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺三氟乙酸盐(16.4mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，6.88(s，1H)，6.02(s，1H)，4.27(d，1H)，3.65(s，3H)，3.41(s，2H)，2.93-2.90(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)，1.56-1.55(m，2H)。MS(apci，m/z)＝500.1(M+H)。
实施例42
Figure BDA0004113309690002262
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：6-溴-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将6-溴-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.512g，2.107mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.26mL)中并用碘氟甲烷(0.1566mL，2.317mmol)和碳酸钾(0.4367g，3.160mmol)处理。将反应维持在环境温度16小时。将粗制的反应混合物用DCM(30mL)稀释并穿过
Figure BDA0004113309690002271
过滤。将滤液用水(20mL)洗涤。将有机层收集，经MgSO4干燥，并浓缩以提供6-溴-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，将其不经纯化用于下一步。
步骤2：(5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制 备.将6-溴-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.82mmol)溶解在甲苯(18mL)中并用氨基甲酸叔丁酯(224mg，1.91mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(83.2mg，0.0909mmol)、Xantphos(158mg，0.273mmol)和碳酸铯(1777mg，5.45mmol)处理。将溶液用氩气鼓泡几分钟，然后加热并在氩气气氛下在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(30mL)稀释并搅拌15分钟，然后穿过
Figure BDA0004113309690002272
过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(55-95％EtOAc/己烷类)纯化以提供(5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基甲酸酯(270mg，47％，经两步)。MS(apci，m/z)＝312.1(M+H)。
步骤3：6-氨基-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备.将(5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基甲酸酯(267mg，0.858mmol)溶解在10mL的1∶1 TFA/DCM溶液中，并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。在真空中除去溶剂。将得到的残余物溶解在4∶1 DCM/IPA(10mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL，x3)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-氨基-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，将其经进一步纯化使用。MS(apci，m/z)＝212.1(M+H)。
步骤4：(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基) 苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将6-氨基-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，0.947mmol)溶解在甲苯(9mL)中，并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.994mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43.4mg，0.0474mmol)、Xantphos(82.2mg，0.142mmol)和碳酸铯(926mg，2.84mmol)处理。将溶液用氩气鼓泡几分钟，然后加热并在氩气气氛下在110℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释并搅拌15分钟，然后穿过Celite过滤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(25-75％EtOAc/己烷)纯化以提供(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(332mg，75％，经两步)。MS(apci，m/z)＝455.1(M+H)。
步骤5：6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的 制备.将(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(322mg，0.708mmol)溶解在10mL的1∶1 TFA/DCM溶液中并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。在真空中除去溶剂。将得到的残余物溶解在4∶1 DCM/IPA(10mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL，x3)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(96mg，38％)，将其经进一步纯化使用。MS(apci，m/z)＝355.1(M+H)。
步骤6：N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟 苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-(氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.05638mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(23.91mg，0.1410mmol)在吡啶(0.28mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(15.4mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.16(t，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.77(s，1H)，6.05(d，2H)，6.00(s，1H)，3.37-3.34(m，4H)，1.91-1.88(m，4H)。MS(apci，m/z)＝488.1(M+H)。
实施例43
Figure BDA0004113309690002281
N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4,5-三氟苯基)吡 咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
向6-((3-氨基-2，5，6-三氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(13mg，0.037mmol)在吡啶(183μL，0.0366mmol)中的溶液中加入吡咯烷-1-磺酰氯(10.5μL，0.0916mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中加热至70℃保持5小时。将溶液浓缩并将残余物通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(9mg，50.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.67(d，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.58(s，br，1H)，6.42(s，1H)，3.69(s，3H)，3.40-3.36(m，4H)，1.96-1.92(m，4H)；MS(apci，m/z)＝488.1(M+H)。
实施例44
Figure BDA0004113309690002291
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)吡 咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(85mg，0.2517mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(106.7mg，0.6292mmol)在吡啶(1.26mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(119mg，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.60-4.56(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.14(t，1H)，6.77(s，1H)，3.63(s，3H)，3.35-3.32(m，4H)，1.91-1.87(m，4H)。MS(apci，m/z)＝471.1(M+H)。
实施例45
Figure BDA0004113309690002292
N-(2-氯-4,5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-(N- 乙基-N-甲基)-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08457mmol)和N-乙基-N-甲基氨磺酰氯(33.32mg，0.2114mmol)在吡啶(0.42mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺三氟乙酸盐(26.1mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.52-7.50(d，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.78(s，1H)，6.03(s，1H)，3.66(s，3H)，3.34-3.29(m，2H)，2.88(s，3H)，1.20-1.16(t，3H)；MS(apci，m/z)＝476.1(M+H)。
实施例46
Figure BDA0004113309690002301
(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基) 苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.将6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08457mmol)和(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(39.67mg，0.2114mmol)在吡啶(0.42mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(24.1mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，6.85(s，1H)，6.01(s，1H)，5.32-5.17(m，1H)，3.68-3.62(m，5H)，3.55-3.47(m，2H)，2.35-2.25(m，1H)，2.18-1.98(m，1H)。MS(apci，m/z)＝506.1(M+H)。
实施例47
Figure BDA0004113309690002302
(R)-N-(2-氯-4,5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基) 苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-5，6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08457mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(42.21mg，0.2114mmol)在吡啶(0.42mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(16.4mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.03(s，1H)，6.03(s，1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.66(s，3H)，3.59-3.43(m，4H)，3.29(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)。MS(apci，m/z)＝518.1(M+H)。
实施例48
Figure BDA0004113309690002311
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯 基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(102mg，0.3020mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯(150.8mg，0.7551mmol)在吡啶(1.51mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液(15mL)洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(78.3mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.13(t，1H)，6.94(s，1H)，3.97-3.94(m，1H)，3.61(s，3H)，3.52-3.40(m，4H)，3.27(s，3H)2.13-2.07(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)。MS(apci，m/z)＝501.1(M+H)。
实施例49
Figure BDA0004113309690002321
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-2- 氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺
向6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(15mg，0.044mmol)在吡啶(222μL，0.044mmol)中的溶液中加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰氯(24mg，0.13mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中加热至70℃保持16小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺(7mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.27-7.14(m，1H)，7.14-7.10(t，1H)，6.84(s，br，1H)，4.24-7.22(m，1H)，3.58(s，3H)，2.89-2.86(m，1H)，2.35(s，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.52-1.50(m，2H)；MS(apci，m/z)＝483.1(M+H)。
实施例50
Figure BDA0004113309690002322
N-(2-氯-3-((5-氰基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基) 吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，0.09305mmol)和氰化亚铜(I)(33.34mg，0.3722mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.93mL)中密封在管形瓶中并加热至100℃保持4小时。使反应冷却至环境温度。将粗制的溶液穿过0.45μm注射器式过滤器过滤，并在H2O和4∶1DCM/IPA之间萃取。将合并的有机层收集，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制混合物通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化以提供N-(2-氯-3-((5-氰基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(10.8mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.19(t，1H)，6.78(s，1H)，6.69(s，1H)，3.68(s，3H)，3.37-3.34(m，4H)，1.92-1.89(m，4H)。MS(apci，m/z)＝477.1(M+H)。
实施例51
Figure BDA0004113309690002331
N-(2-氯-4-氟-3-((3-甲基-4-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(100mg，0.155mmol)和碳酸铯(126mg，0.388mmol)溶解在3.2mL二氧杂环己烷和1.0mL水中。向溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇环酯(65.8μl，0.388mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(3.80mg，0.00465mmol)。将溶液加热至80℃保持16小时。使反应冷却至环境温度。将粗制的溶液穿过0.45μm注射器式过滤器过滤，并在H2O(5mL)和DCM(5mL，x2)之间萃取。将合并的有机层收集，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制混合物通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化以提供N-(2-氯-4-氟-3-((3-甲基-4-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(29.0mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.14(t，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.74(s，1H)，6.63(s，1H)，5.87-5.84(m，1H)，5.66-5.61(m，1H)，3.65(s，3H)，3.37-3.34(m，4H)，1.91-1.88(m，4H)。MS(apci，m/z)＝478.1(M+H)。
实施例52
Figure BDA0004113309690002332
N-(2-氯-3-((5-乙基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基) 吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
向N-(2-氯-4-氟-3-((3-甲基-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(11mg，0.0186mmol)在甲醇(372μL)中的溶液中加入碳载钯(10％wt.，8mg，0.00752mmol)，并将反应混合物用氩气鼓泡5分钟，然后在环境温度在氢气气球下搅拌30分钟。将反应混合物穿过0.45μm注射器式过滤器过滤，并将粗制的溶液通过反相色谱法(5-95H2O/ACN，0.1％TFA)纯化以提供N-(2-氯-3-((5-乙基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(8.8mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.59(d，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.13(t，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.74(s，1H)，5.84(s，1H)，3.67(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.38-3.35(m，4H)，1.92-1.89(m，4H)，1.37(t，2H)。MS(apci，m/z)＝480.2(M+H)。
实施例53
Figure BDA0004113309690002341
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：(3R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷盐酸盐的制备.将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.34mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(26.7mL，5.34mmol)中并冷却至0℃。加入氢化钠(0.214g，5.34mmol)，并将得到的溶液温热至环境温度并维持10分钟。将碘甲烷-d3(0.349mL，5.61mmol)加入反应，并将其在环境温度搅拌1小时。通过加入20mL H2O，对反应进行后处理。将溶液用DCM(2x20mL)萃取，并将有机层收集并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化。将期望的级分收集并浓缩。将得到的吡咯烷溶解在DCM(10mL)中并加入3mL的5N HCl/异丙醇。使反应在环境温度搅拌过夜，然后将挥发物浓缩以提供期望产物(605mg，81％)，将其原样用在下一步中。
步骤2：(3R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰氯的制备.将(3R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷盐酸盐(0.448g，4.30mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.12mL，6.45mmol)的浆料在DCM(14.3mL)中在环境温度搅拌直到混合物完全溶解。将反应混合物冷却至0℃并用硫酰氯(0.70mL，8.60mmol)处理。在30分钟以后将混合物温热至环境温度，并搅拌18小时。将反应混合物用另外的DCM(20mL)稀释，并用1.0M HCl(20mL)洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗制的(3R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰氯，将其原样用在下一步中。
步骤3：(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4- 氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.07079mmol)和(R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰氯(28.69mg，0.1416mmol)在吡啶(0.35mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(18.7mg，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.15(t，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.93(s，1H)，6.49(s，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.62(s，3H)，3.53-3.42(m，4H)，2.14-2.07(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)。MS(apci，m/z)＝519.1(M+H)。
实施例54
Figure BDA0004113309690002351
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.07424mmol)和(R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰氯(30.09mg，0.1485mmol)在吡啶(0.37mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(16.5mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.14(t，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.92(s，1H)，5.97(s，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.64(s，3H)，3.53-3.42(m，4H)，2.13-2.07(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)；MS(apci，m/z)＝503.1(M+H)。
实施例55
Figure BDA0004113309690002361
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.07513mmol)和(R)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰氯(30.45mg，0.1503mmol)在吡啶(0.37mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(13.0mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.57(d，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.11(t，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.89(s，1H)，5.66(s，1H)，3.98-3.95(m，1H)，3.66(s，3H)，3.53-3.43(m，4H)，2.96(s，3H)，2.13-2.07(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)；MS(apci，m/z)＝499.2(M+H)。
实施例56
Figure BDA0004113309690002362
(R)-N-(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
向6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.057mmol)在吡啶(283μL，0.057mmol)中的溶液中加入(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(27mg，0.14mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中在70℃加热16小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生(R)-N-(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(11mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.72(s，br，1H)，6.55(s，br，1H)，5.25(d，1H)，3.73-3.49(m，7H)，2.36-2.00(m，2H)；MS(apci，m/z)＝504.1(M+H)。
实施例57
Figure BDA0004113309690002371
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
向6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.090mmol)在吡啶(449μL)中的溶液中加入(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯(64mg，0.27mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中在70℃加热16小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生(R)-N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(10mg，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.20-7.15(t，1H)，6.98(d，1H)，6.81(s，br，1H)，6.45-6.00(m，1H)，5.08-4.84(m，1H)，3.85-3.45(m，7H)，3.01(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)；MS(apci，m/z)＝533.1(M+H)。
实施例58
Figure BDA0004113309690002372
(R)-N-(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
向6-((3-氨基-5-氯-2-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.059mmol)在吡啶(297μL，0.059mmol)中的溶液中加入(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(28mg，0.15mmol)，并将反应混合物在密封管形瓶中在70℃加热16小时。将溶液冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物冻干以产生(R)-N-(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(12mg，41％)。％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.72(s，br，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.00-3.50(m，7H)，2.25-2.00(m，2H)；MS(apci，m/z)＝488.1(M+H)。
实施例59
Figure BDA0004113309690002381
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.071mmol)和顺式-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(73mg，0.35mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在DCM(25mL)和饱和CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，然后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN水)纯化。将期望的级分用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，然后用DCM(30mL)萃取。将有机相合并并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供为白色固体的顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(18mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.53(d，1H)，7.19(t，1H)，7.03(d，1H)，6.80(s，1H)，5.21-4.98(m，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.65-3.48(m，5H)；MS(apci，m/z)＝523.0(M+H)。
实施例60
Figure BDA0004113309690002382
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1：(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯的制备.向(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷(107mg，0.780mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(204μL，1.17mmol)在DCM(6mL)中的冰冷溶液中加入二氯亚砜(189μL，2.34mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用1M HCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47-6.09(m，1H)，5.00-4.95(m，1H)，3.73-3.58(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)。
步骤2：(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4- 氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺的制备.将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(56mg，0.158mmol)和(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯(186mg，0.791mmol)在吡啶(0.800mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将含有期望产物的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺(13.9mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.53(d，1H)，7.17(t，1H)，7.03(d，1H)，6.78(s，1H)，6.39-5.98(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，3.63-3.41(m，6H)，2.21-2.04(m，3H)；MS(apci，m/z)＝553.0(M+H)。
实施例61
Figure BDA0004113309690002391
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3， 3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(51mg，0.144mmol)和3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(148mg，0.720mmol)在吡啶(0.500mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(21.2mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.20-7.15(t，1H)，7.06-7.03(d，1H)，3.67-3.52(m，7H)，2.42-2.32(m，2H)；MS(apci，m/z)＝523.0(M+H)。
实施例62
Figure BDA0004113309690002401
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯 基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：(3R)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰氯的制备.将(R)-3-乙基吡咯烷盐酸盐(150mg，1.11mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.289mL，1.66mmol)的浆料在DCM(2.7mL)中在环境温度搅拌直到混合物完全溶解。将反应混合物冷却至0℃并用硫酰氯(0.179mL，2.11mmol)处理。在30分钟以后将混合物温热至环境温度，并搅拌18小时。将反应混合物用另外的DCM(5mL)稀释，并用1.0M HCl(5mL)洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗制的(3R)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰氯，将其原样用在下一步中。
步骤2：(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨 基)苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐的制备.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.05940mmol)和(R)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰氯(23.48mg，0.1188mmol)在吡啶(0.30mL)中的溶液密封并在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM(15mL)稀释，并用10％CuSO4水溶液洗涤。将DCM萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化以提供(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(18.1mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.15(t，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.75(s，1H)，5.97(s，1H)，3.64(s，3H)，3.55-3.43(m，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，0.89(t，3H)。MS(apci，m/z)＝498.2(M+H)。
实施例63
Figure BDA0004113309690002411
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3， 3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08mmol)和3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(91.3mg，0.44mmol)的溶液溶解在吡啶(444μL，0.08mmol)中并在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(18.1mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.30-7.21(m，1H)，7.20-7.10(t，1H)，6.75(s，1H)，3.69-3.61(t，2H)，3.60-3.53(m，5H)，2.45-2.30(m，2H)；MS(apci，m/z)＝507.1，509.1(M+H)。
实施例64
Figure BDA0004113309690002412
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯 基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08mmol)和顺式-3,4-二氟吡咯烷-1-磺酰氯(91.3mg，0.44mmol)的溶液溶解在吡啶(444μL，0.08mmol)中并在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为白色固体的顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺(10.7mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.31-7.27(d，1H)，7.18-7.11(t，1H)，6.76(s，1H)，5.21-4.98(m，2H)，3.77-3.53(m，7H)；MS(apci，m/z)＝507.1，509.1(M+H)。
实施例65
Figure BDA0004113309690002421
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08mmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰氯(81mg，0.44mmol)的溶液溶解在吡啶(444μL，0.08mmol)中并在密封管形瓶中在70℃加热32小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺(31mg，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.25-7.21(d，1H)，7.15-7.10(t，1H)，6.76(s，1H)，3.57(s，3H)，3.51-3.44(d，2H)，3.42-3.35(d，2H)，0.93-0.81(m，2H)，0.68-0.59(m，1H)，0.23-0.16(m，1H)；MS(apci，m/z)＝483.0，485.0(M+H)。
实施例66
Figure BDA0004113309690002431
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯 基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08mmol)和(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰氯(105mg，0.44mmol)的溶液溶解在吡啶(444μL，0.08mmol)中并在密封管形瓶中在70℃加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为白色固体的(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺(3.5mg，7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.30-7.27(d，1H)，7.17-7.09(t，1H)，6.77(s，1H)，6.40-6.00(t，1H)，4.88-4.82(d，1H)，3.59-3.45(m，7H)，2.16-2.10(m，2H)；MS(apci，m/z)＝537.0，539.0(M+H)。
实施例67
Figure BDA0004113309690002432
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-2- 氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，和0.1412mmol)、2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰氯(128.2mg，0.7059mmol)在吡啶(0.700mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺(18.4mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.53(d，1H)，7.16(t，1H)，7.03(d，1H)，6.82(s，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.58(s，3H)，3.38(s，2H)，2.92-2.86(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)；MS(apci，m/z)＝499.1(M+H)。
实施例68
Figure BDA0004113309690002441
6-(2-氯-3-{[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基}-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基-3，4二氢喹 唑啉-4-酮
向6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(160.0mg，0.48mmol)在DCM(10mL)中的溶液中依次加入吡啶(0.19mL，2.39mmol)、乙基(甲基)氨磺酰氯(378mg，2.39mmol)和DMAP(5.8mg，0.048mmol)，并将反应混合物在氮气下在环境温度搅拌48小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(含有20mM碳酸氢铵的30-95％ACN/水)纯化以提供为淡白色固体的6-(2-氯-3-{[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基}-6-氟苯氧基)-3,5-二甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(23mg，10％).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.28(t，1H)，6.96(d，1H)，3.54(s，3H)，3.21(m，2H)，2.97(s，3H)，2.82(s，3H)，1.09(t，3H)；MS(m/z)＝455.1，457.1(M+H)。
实施例69
Figure BDA0004113309690002451
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯 烷-1-磺酰胺
向6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(130.0mg，0.39mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入Et3N(0.75mL，5.83mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(790mg，4.67mmol)并将混合物在氮气下在环境温度搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(含有20mM碳酸氢铵的30-95％ACN/水)纯化以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(23.4mg，13％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.28(t，1H)，6.96(d，1H)，3.54(s，3H)，3.30(m，4H)，2.97(s，3H)，1.85(m，4H)；MS(m/z)＝467.3，469.3(M+H)。
实施例70
Figure BDA0004113309690002452
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(119mg，0.357mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(147mg，0.784mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌48小时。将反应混合物浓缩并将粗产物通过反相柱色谱法(含有0.1％TFA的5-95％MeCN/水)纯化以产生为白色固体的(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(77mg，45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.41(d，1H)，7.16-7.12(t，1H)，6.91-6.89(m，2H)，5.29-5.14(m，1H)，3.68-3.44(m，7H)，3.00(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，2.13-1.94(m，1H)。MS(m/z)＝485.1，487.1(M+H)。
使用关于(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺(实施例1)的合成所述类似的程序，采用以下修改，制备表1中的化合物：在步骤1中，用适当的胺或胺盐酸盐替代(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，和在步骤2中，用来自步骤1的适当的喹唑啉-4(3H)-酮和/或磺酰氯产物替代6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮和/或(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰氯。
表1
Figure BDA0004113309690002461
Figure BDA0004113309690002471
Figure BDA0004113309690002481
Figure BDA0004113309690002491
Figure BDA0004113309690002501
Figure BDA0004113309690002511
Figure BDA0004113309690002521
Figure BDA0004113309690002531
Figure BDA0004113309690002541
Figure BDA0004113309690002551
实施例107
Figure BDA0004113309690002552
(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯 基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(51mg，0.144mmol)和(S)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(135mg，0.720mmol)在吡啶(0.50mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配并将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％己烷/乙酸乙酯)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％MeCN/水)纯化。将含有期望产物的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液和DCM(30mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(23.5mg，32.3％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.52(d，1H)，7.16(t，1H)，7.03(d，1H)，6.79(s，1H)，5.30-5.14(m，1H)，3.70-3.56(m，5H)，3.53-3.43(m，2H)，2.33-2.21(m，1H)，2.15-1.93(m，1H)；MS(apci，m/z)＝505.0，507.0(M+H)。
实施例108
Figure BDA0004113309690002553
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.085mmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰氯(46mg，0.25mmol)在吡啶(565μL，0.085mmol)中的溶液在密封管形瓶中加热至70℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生不纯的产物。将不纯的产物通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/DCM)纯化并将产物在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺(13mg，31％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.18-7.14(t，1H)，7.03(d，1H)，6.80(s，1H)，3.57(s，3H)，3.49-3.46(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，1.54-1.50(m，2H)，0.66-0.60(m，1H)，0.22-0.18(m，1H)；MS(apci，m/z)＝499.1，501.1(M+H)。
实施例109
Figure BDA0004113309690002561
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)- (N-乙基-N-甲基)-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.141mmol)和(N-乙基-N-甲基)氨磺酰氯(86.9μL，0.706mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液在70℃加热8小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％己烷/EtOAc)纯化，随后通过HPLC反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％MeCN/水)纯化。将期望的级分在饱和NaHCO3水溶液和DCM(20mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺(32.3mg，48.1％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.16(t，1H)，7.03(d，1H)，6.72(s，1H)，3.58(s，3H)，3.26(m，2H)，2.85(s，3H)，1.13(t，3H)；MS(apci，m/z)＝475.1，477.1(M+H)。
实施例110
Figure BDA0004113309690002571
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)- (N,N-二甲基)-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.1412mmol)和二甲基氨磺酰氯(75.30μl，0.7059mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液在70℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在DCM(25mL)和10％CuSO4水溶液(25mL)之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将反应混合物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，随后通过HPLC反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％ACN/水)纯化。将期望的级分在饱和NaHCO3水溶液和DCM(20mL)之间分配并将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺(28.84mg，44.28％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.16(t，1H)，7.04(d，1H)，6.68(s，1H)，3.58(s，3H)，2.87(s，6H)；MS(apci，m/z)＝461.1，463.1(M+H)。
实施例111
Figure BDA0004113309690002572
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)- (N，N-二甲基)-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08mmol)和(N，N-二甲基)氨磺酰氯(47.7μL，0.44mmol)在吡啶(0.88mL)中的溶液在密封管形瓶中在60℃加热3天。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(30-100％EtOAc/DCM)以产生为白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-(N,N-二甲基)-磺酰胺(21.3mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.17-7.08(t，1H)，6.67(s，1H)，3.57(s，3H)，2.86(s，6H)；MS(apci，m/z)＝445.0，447.1(M+H)。
实施例112
Figure BDA0004113309690002581
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)- (N-乙基-N-甲基)-磺酰胺
将6-(3-氨基-2-氯-6-氟苯氧基)-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.08mmol)和(N-乙基-N-甲基)氨磺酰氯(70mg，0.44mmol)在吡啶(0.88mL)中的溶液在密封管形瓶中在60℃加热3天。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，并用10％柠檬酸(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(30-100％EtOAc/DCM)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％MeCN/H2O)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生为白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺(7.1mg，17％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-4.42(d，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.16-7.08(t，1H)，6.70(s，1H)，3.57(s，3H)，3.31-3.22(m，2H)，2.85(s，3H)，1.15-1.10(t，3H)；MS(apci，m/z)＝459.0，461.0(M+H)。
实施例113
Figure BDA0004113309690002582
N-(3-((3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)吡咯 烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2，6-二氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(22mg，0.06955mmol)、吡咯烷-1-磺酰氯(19.93μL，0.1739mmol)和吡啶(347.8μL，0.06955mmol)加入3mL管形瓶中，并将反应密封并加热至70℃保持16小时。将反应冷却至环境温度并在DCM和饱和CuSO4水溶液之间分配。将有机层浓缩，并将得到的残余物通过反相HPLC(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分冻干以提供N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(23mg，74％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.58(d，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.43(s，1H)，5.48(s，1H)，3.64(s，3H)，3.37-3.30(m，4H)，2.95(s，3H)，1.93-1.88(m，4H)。MS(apci，m/z)＝450.1(M+H)。
实施例114
Figure BDA0004113309690002591
(R)-N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)- 3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-((3-氨基-2,6-二氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(8.0mg，0.0253mmol)、(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(11.9mg，0.0632mmol)和吡啶(126μl，0.0253mmol)加入3mL管形瓶中并将反应密封并加热至70℃保持16小时。将反应冷却至环境温度并在DCM和饱和CuSO4水溶液之间分配。将有机层浓缩并将粗制物质通过反相HPLC(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分冻干以提供(R)-N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(4mg，32％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.59(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.44(s，1H)，5.48(s，1H)，5.31-5.17(m，1H)，3.66(s，3H)，3.49-3.10(m，2H)，2.94(s，3H)，2.32-2.22(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)。MS(apci，m/z)＝468.1(M+H)。
实施例115
Figure BDA0004113309690002592
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)溶解在THF(0.7mL)中，冷却至0℃，并用氢化钠(5.5mg，0.14mmol)处理。将反应搅拌10分钟，然后用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(28mg，0.14mmol)处理，然后加热至50℃保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒入20mL冰水中并将水层用DCM(3x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/ACN)纯化，并将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生为白色固体的N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(17mg，49％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.72(s，1H)，8.28(s，1H)，7.55-7.43(m，3H)，6.98-6.94(d，1H)，3.90-3.83(t，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.46(s，3H)，3.43-3.40(d，2H)，3.23(s，3H)，2.91(s，3H)，2.81-2.70(m，1H)；MS(apci，m/z)＝497.1，499.1(M+H)。
实施例116
Figure BDA0004113309690002601
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- 氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)溶解在THF(0.7mL)中，冷却至0℃，并用氢化钠(5.5mg，0.14mmol)处理。将反应搅拌10分钟，然后用3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰氯(24mg，0.14mmol)处理并加热至50℃保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒入20mL冰水中。将水层用4：1DCM/IPA(3x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/ACN)纯化，并将期望的级分合并并在4：1DCM：IPA和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为白色固体的N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(13mg，40％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.96(s，1H)，8.28(s，1H)，7.52-7.42(m，3H)，6.99-6.94(d，1H)，5.46-5.24(m，1H)，4.20-4.08(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.46(s，3H)，2.91(s，3H)；MS(apci，m/z)＝471.0，473.0(M+H)。
实施例117
Figure BDA0004113309690002611
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)溶解在THF(0.7mL)中，冷却至0℃，并用氢化钠(5.5mg，0.14mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟并用3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(26mg，0.14mmol)处理并加热至50℃保持24小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒入20mL冰水中。将水层用DCM(2x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/ACN)纯化，并将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生为灰白色固体的N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(13mg，39％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.82(s，1H)，8.28(s，1H)，7.54-7.41(m，3H)，7.00-6.94(d，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.46(s，3H)，3.18(s，3H)，2.91(s，3H)；MS(apci，m/z)＝483.1，485.1(M+H)。
实施例118
Figure BDA0004113309690002621
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.055mmol)和氢化钠(4.4mg，0.11mmol)在THF(0.5mL)中的溶液在0℃搅拌10分钟。加入3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(22mg，0.11mmol)并将反应混合物温热至环境温度，在50℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在水(25mL)和4∶1DCM∶IPA(25mL)之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将反应混合物在DCM(5mL)中稀释并加入TFA(5mL)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后浓缩并通过HPLC反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％乙腈∶H2O)纯化。将含有期望产物的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液和DCM(25mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供为白色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(7.7mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.17(t，1H)，7.05(d，1H)，6.67(s，1H)，4.01(t，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.58(s，3H)，3.47(d，2H)，3.35(s，3H)，2.88-2.76(m，1H)；MS(apci，m/z)＝517.1，519.1(M+H)。
实施例119
Figure BDA0004113309690002622
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.674ml，0.0674mmol)在THF(0.7mL)和氢化钠(5.39mg，0.135mmol)中的溶液在0℃搅拌10分钟。加入3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(25.0mg，0.135mmol)，并将反应混合物温热至环境温度，然后加热至50℃保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在水(25mL)和4∶1 DCM∶IPA(25mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供粗制混合物，将其溶解于DCM(5mL)和三氟乙酸(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过HPLC反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％乙腈：H2O)纯化。将期望的级分在饱和NaHCO3水溶液和DCM(25mL)之间分配并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(8.3mg，24.5％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.18(t，1H)，7.07(d，1H)，6.67(s，1H)，4.19-4.04(m，3H)，3.93-3.87(m，2H)，3.61(s，3H)，3.27(s，3H)；MS(apci，m/z)＝503.1，505.1(M+H)。
实施例120
Figure BDA0004113309690002631
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3- 氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.605ml，0.0605mmol)在THF(0.6mL)和氢化钠(4.84mg，0.121mmol)中的溶液在0℃搅拌10分钟，然后加入3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰氯(21.0mg，0.121mmol)，并将反应混合物温热至环境温度，然后加热至50℃保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在水(25mL)和4∶1 DCM∶IPA(25mL)之间分配。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，并将反应混合物溶解于DCM(5mL)和TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过HPLC反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％乙腈∶H2O)纯化。将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液和DCM(25mL)之间分配，并将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(7.8mg，26.2％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.18(t，1H)，7.05(d，1H)，6.68(s，1H)，5.35-5.14(m，1H)，4.26-4.08(m，4H)，3.59(s，3H)；MS(apci，m/z)＝491.0，493.0(M+H)。
实施例121
Figure BDA0004113309690002641
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.06mmol)溶解在THF(0.6mL)中，冷却至0℃并用氢化钠(4.6mg，0.11mmol)处理。将反应搅拌10分钟并用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(23mg，0.11mmol)处理，并加热至50℃保持12小时。将反应冷却至环境温度并倒入20mL冰水中。将水层用4：1DCM/IPA(3x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/乙腈)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(10mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.17-7.11(t，1H)，6.67(s，1H)，4.04-3.97(t，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.58(s，3H)，3.49-3.45(d，2H)，3.35(s，3H)，2.88-2.77(m，1H)；MS(apci，m/z)＝501.0，503.1(M+H)。
实施例122
Figure BDA0004113309690002642
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3- 氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)溶解在THF(0.6mL)中，冷却至0℃并用氢化钠(5.5mg，0.14mmol)处理。将反应搅拌10分钟，然后用3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰氯(24mg，0.14mmol)处理。将反应混合物加热至50℃保持12小时。将反应冷却至环境温度并倒入20mL冰水中并将水层用DCM(3x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/乙腈)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(14mg，43％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.99(s，1H)，8.33(s，1H)，7.55-7.43(m，3H)，7.36-7.29(t，1H)，5.45-5.25(d，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.46(s，3H)；MS(apci，m/z)＝475.1，477.1(M+H)。
实施例123
Figure BDA0004113309690002651
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)溶解在THF(0.6mL)中，冷却至0℃并用氢化钠(5.5mg，0.14mmol)处理。将反应搅拌10分钟，然后用3-甲氧基氮杂环丁烷-1一磺酰氯(25mg，0.14mmol)处理并加热至50℃保持12小时。将反应冷却至环境温度并倒入20mL冰水中。将水层用DCM(3x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/乙腈)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生为白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(14mg，42％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.85(s，1H)，8.33(s，1H)，7.55-7.43(m，3H)，7.35-7.28(t，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.00-3.93(m，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.46(s，3H)，3.17(s，3H)；MS(apci，m/z)＝487.1，489.1(M+H)。
实施例124
Figure BDA0004113309690002661
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氮杂 环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，12mg，0.30mmol)并搅拌10分钟。加入氮杂环丁烷-1一磺酰氯(63mg，0.40mmol)，并将溶液加热至50℃保持4小时，此后反应停止。将溶液在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％DCM/己烷，然后用80％EtOAc/己烷冲洗)纯化以产生(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(64mg，65％收率)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.将6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.13mmol)、(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg，0.006mmol)、Xantphos(11mg，0.019mmol)和碳酸铯(86mg，0.26mmol)在甲苯(1320μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃过夜。次日早晨，将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002662
过滤，浓缩，然后在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物冻干以产生N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(22mg，36％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.16-7.11(t，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.60(s，br，1H)，5.68(s，br，1H)，4.02-3.98(t，4H)，3.67(s，3H)，2.96(s，3H)，2.29-2.22(m，2H)；MS(apci，m/z)＝452.1，454.1(M+H)。
实施例125
Figure BDA0004113309690002671
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
步骤1：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁 酯.在0℃向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.269mmol)在四氢呋喃(1790μL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，16mg，0.40mmol)并搅拌10分钟。加入3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰氯(70mg，0.40mmol)并将溶液加热至50℃保持5小时。然后将溶液在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配，然后将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化以产生(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，44％收率)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺.将6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(33mg，0.17mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.011mmol)、Xantphos(17mg，0.029mmol)和碳酸铯(76mg，0.23mmol)在甲苯(790μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃过夜。将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002672
过滤，浓缩，并将滤液在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌30分钟。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(32mg，58％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.45(d，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.69(s，br，1H)，5.61(s，br，1H)，5.33-5.15(m，1H)，4.25-4.08(m，4H)，3.54(s，3H)，2.98(s，3H)；MS(apci，m/z)＝470.1，472.1(M+H)。
实施例126
Figure BDA0004113309690002681
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(90mg，0.42mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.429mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg，0.042mmol)、Xantphos(62mg，0.10mmol)和碳酸铯(279mg，0.858mmol)在甲苯(2860μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃过夜。将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002682
过滤，浓缩，并将残余物在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(78mg，37％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.51(d，1H)，7.19-7.14(t，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.72(s，br，1H)，6.47(s，br，1H)，5.35-5.15(m，1H)，4.25-4.10(m，4H)，3.57(s，3H)；MS(apci，m/z)＝490.1，492.1(M+H)。
实施例127
Figure BDA0004113309690002683
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- 氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(12mg，0.062mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.062mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2mg，0.003mmol)、Xantphos(5mg，0.009mmol)和碳酸铯(40mg，0.12mmol)在甲苯(620μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃过夜。将溶液穿过Celite过滤，浓缩，并将残余物在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物冻干以产生N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(4mg，13％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.20-7.15(t，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.68(s，br，1H)，6.01(s，br，1H)，5.34-5.16(m，1H)，4.26-4.09(m，4H)，3.67(s，3H)；MS(apci，m/z)＝475.0，477.0(M+H)。
实施例128
Figure BDA0004113309690002691
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔 丁酯.在0℃向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.11mmol)在四氢呋喃(1070μL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，6mg，0.2mmol)并搅拌10分钟。加入3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(40mg，0.22mmol)并将溶液加热至50℃保持2小时。将溶液在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％DCM/己烷，然后用80％EtOAc/己烷冲洗)纯化以产生(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，87％收率)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.将6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(18mg，0.095mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.095mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4mg，0.004mmol)、Xantphos(8mg，0.01mmol)和碳酸铯(61mg，0.19mmol)在甲苯(950μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃保持2小时。将溶液穿过Celite过滤，浓缩，并将残余物在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物冻干以产生N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(12mg，26％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.58(d，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.63(s，br，1H)，5.66(s，br，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.93-3.89(m，2H)，3.66(s，3H)，3.26(s，3H)，2.97(s，3H)；MS(apci，m/z)＝482.1，484.1(M+H)。
实施例129
Figure BDA0004113309690002701
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，0.334mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(183mg，0.351mmol)、碳酸铯(218mg，0.668mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30.6mg，0.0334mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(48.3mg，0.0835mmol)溶解在甲苯(3.3mL)中并在密封管形瓶中在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度并将粗制的反应混合物用DCM稀释并穿过Celite过滤。将溶剂浓缩，然后在1∶1 DCM∶TFA(10mL)中重构，并将其在环境温度搅拌30分钟。将粗制的反应混合物浓缩并通过反相色谱法(5-95％，MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的产物用DCM和饱和NaHCO3水溶液萃取，并将DCM层浓缩以提供期望产物(57mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.16(t，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.67(s，1H)，6.47(s，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.08(t，2H)，3.92-3.89(m，2H)，3.58(s，3H)，3.27(s，3H)。MS(apci，m/z)＝502.1，504.1(M+H)。
实施例130
Figure BDA0004113309690002702
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- 甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(84.44mg，0.4371mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(239mg，0.4590mmol)、碳酸铯(284.8mg，0.8742mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40.03mg，0.04371mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(63.23mg，0.1093mmol)溶解在甲苯(4.4mL)中并在密封管形瓶中在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度并将粗制的反应混合物用DCM稀释并穿过Celite过滤。将溶剂浓缩，然后在1∶1 DCM∶TFA(10mL)中重构，并将其在环境温度搅拌30分钟。将粗制的反应混合物浓缩并通过反相色谱法(5-95％，MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的产物用DCM和饱和NaHCO3水溶液萃取，并将DCM层浓缩以提供期望产物(98mg，46％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)7.16-7.11(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.68(s，1H)，5.90(s，1H)，4.14(t，1H)，4.07(t，2H)，3.92-3.89(m，2H)，3.58(s，3H)，3.27(s，3H)。MS(apci，m/z)＝486.1，488.1(M+H)。
实施例131
Figure BDA0004113309690002711
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯.向3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(200mg，1.45mmol)在DCM(3630μL)中的溶液中逐滴加入二氯亚砜(290μL，3.6mmol)和Hunig氏碱(380μL，2.2mmol)并使反应在环境温度搅拌48小时。将反应混合物在DCM和1NHCl之间分配，并将DCM层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(273mg，94.1％收率)。
步骤2：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基 甲酸叔丁酯.在0℃向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.807mmol)在四氢呋喃(5380μL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，48mg，1.2mmol)并搅拌10分钟。加入3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(242mg，1.21mmol)并将溶液在密封管形瓶中加热至50℃保持16小时。将溶液在DCM和饱和NaHCO3之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化以产生不纯的产物。将不纯的产物浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)重新纯化。将产物在DCM和饱和NaHCO3之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，53.7％收率)。
步骤3：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺.将6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(83mg，0.43mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(234mg，0.438mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.043mmol)、Xantphos(63mg，0.10mmol)和碳酸铯(285mg，0.877mmol)在甲苯(2920μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃保持16小时。将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002721
过滤，浓缩，并将残余物在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物在DCM和饱和NaHCO3之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(165mg，75.8％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，6.68(s，br，1H)，5.60(s，br，1H)，4.03-3.99(t，2H)，3.80-3.76(m，2H)，3.54(s，3H)，3.48(d，2H)，3.34(s，3H)，2.97(s，3H)，2.85-2.77(m，1H)；MS(apci，m/z)＝496.2，498.2(M+H)。
实施例132
Figure BDA0004113309690002722
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.095mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4mg，0.004mmol)、Xantphos(8mg，0.01mmol)和碳酸铯(6mg，0.1mmol)在甲苯(950μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃保持16小时。将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002723
过滤，浓缩，并将残余物在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物冻干以产生N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(2.0mg，4.1％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.20-7.15(t，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.67(s，br，1H)，6.53(s，br，1H)，4.04-4.00(t，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.65(s，3H)，3.49(d，2H)，3.35(s，3H)，2.87-2.79(m，1H)；MS(apci，m/z)＝516.1，518.1(M+H)。
实施例133
Figure BDA0004113309690002731
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- (甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.10mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4mg，0.005mmol)、Xantphos(8mg，0.02mmol)和碳酸铯(67mg，0.20mmol)在甲苯(1030μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃保持16小时。将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002732
过滤，浓缩，并将残余物在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物冻干以产生N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(4.0mg，7.7％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.50(d，1H)，7.19-7.14(t，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.67(s，br，1H)，6.01(s，br，1H)，4.04-4.00(t，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.67(s，3H)，3.50-3.48(d，2H)，3.35(s，3H)，2.87-2.79(m，1H)；MS(apci，m/z)＝500.1，502.1(M+H)。
实施例134
Figure BDA0004113309690002733
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3， 3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
步骤1：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔 丁酯.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(553.3mg，1.489mmol)溶解在THF(15mL)中并用氢化钠(60％在矿物油中，178.7mg，4.467mmol)处理并在环境温度搅拌15分钟。将反应混合物用3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰氯(855.8mg，4.467mmol)处理并加热至60℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水处理，用EtOAc(2x)萃取，并将合并的有机层用水(3x)、盐水(1x)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化以提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(311.3mg，39.7％收率)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.68-7.64(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.74-4.67(t，2H)，4.46-4.40(t，2H)，1.38(s，9H)。
步骤2：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺.将6-氨基-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(31.5mg，0.166475mmol)溶解在甲苯(1.7mL)中并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(96.4493mg，0.183122mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15.2446mg，0.0166475mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(24.0819mg，0.0416187mmol)和碳酸铯(162.722mg，0.499424mmol)处理，然后用氩气鼓泡，密封，并加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM稀释，然后用水(1x)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(2.0mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化，并将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液和4∶1 DCM∶IPA之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(33.0mg，40.6％收率)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ10.04(s，1H)，8.17(s，1H)，7.35-7.31(m，4H)，6.86-6.84(dd，1H)，4.36-4.30(t，4H)，3.43(s，3H)，2.81(s，3H)。MS(apci，m/z)＝488.1，490.1(M+H)。
实施例135
Figure BDA0004113309690002751
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3， 3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(31.4mg，0.149786mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(86.7802mg，0.164764mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7164mg，0.0149786mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(21.6677mg，0.0374464mmol)和碳酸铯(146.409mg，0.449357mmol)处理，然后用氩气鼓泡，密封，并加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM稀释，并用水(1x)洗涤然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(2.0mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/ACN)纯化，并将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液和4∶1 DCM∶IPA之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(29.0mg，38.1％收率)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ10.14(s，1H)，8.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，6.79-6.76(dd，1H)，4.36-4.30(t，4H)，3.45(s，3H)。MS(apci，m/z)＝508.0，510.0(M+H)。
实施例136
Figure BDA0004113309690002752
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3， 3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(32.1mg，0.166165mmol)溶解在甲苯(1.7mL)中并用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(96.27mg，0.183mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15.2163mg，0.0166mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(24.0371mg，0.0415413mmol)和碳酸铯(162.419mg，0.498mmol)处理，然后用氩气鼓泡，密封，并加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用DCM稀释，并用水(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(DCM/丙酮)纯化。将得到的残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(2.0mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并通过反相C18色谱法(含有0.1％TFA的水/乙腈)纯化，并将期望的级分合并并在饱和NaHCO3水溶液和4∶1 DCM∶IPA之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺(22.6mg，27.7％收率)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ10.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.07-7.02(t，1H)，4.37-4.31(t，4H)，3.44(s，3H)。MS(apci，m/z)＝492.1，494.1(M+H)。
实施例137
Figure BDA0004113309690002761
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- ((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯的制备.将3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷(200mg，1.46mmol)与N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(379μL，2.19mmol)一起在环境温度在二氯甲烷(3646μL)中搅拌5分钟。将反应混合物冷却至-10℃，然后向反应中逐滴加入为纯净液体的二氯亚砜(295μL，3.65mmol)。使反应温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，并用1N HCl水溶液洗涤。将DCM层经MgSO4干燥，浓缩，并以粗制物直接用在下一步中(345mg，100％)。
步骤2：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-((二氟甲氧基)-甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰 基)氨基甲酸叔丁酯的制备.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.283mmol)溶解在四氢呋喃(1413μL)中并冷却至0℃。加入氢化钠(60％在矿物油中，17.0mg，0.424mmol)并将得到的溶液温热至环境温度，然后加入3-((二氟甲氧基)-甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(99.9mg，0.424mmol)，并将反应混合物加热至60℃保持16小时。将粗制的反应混合物冷却至环境温度，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化以提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-((二氟甲氧基)-甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(98mg，61％)。
步骤3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.将6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(31mg，0.164mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(98.2mg，0.172mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(14.2mg，0.0246mmol)、碳酸铯(107mg，0.328mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.50mg，0.00819mmol)溶解在甲苯(1.6mL)中，密封，并加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，穿过Celite过滤，浓缩，并将残余物在1∶1 DCM∶TFA(2mL)中重构，并将其在环境温度搅拌30分钟。将挥发物在真空中除去，并将粗产物通过反相色谱法(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分冻干以提供N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(38mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.13(t，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，6.41-6.04(m，1H)，5.66(s，1H)，4.05(t，2H)，3.98-3.97(d，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.65(s，3H)，2.97(s，3H)，2.93-2.87(m，1H)。MS(apci，m/z)＝532.1，534.1(M+H)。
实施例138
Figure BDA0004113309690002771
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- ((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(28.1mg，0.1340mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(80.33mg，0.1407mmol)、碳酸铯(87.35mg，0.2681mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(6.137mg，0.006702mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双-(二苯基膦)(9.307mg，0.01609mmol)溶解在甲苯(1.3mL)中，密封，并加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，穿过Celite过滤，浓缩，并将残余物在1∶1 DCM∶TFA(2mL)中重构并在环境温度搅拌30分钟。将挥发物在真空中除去，并将粗产物通过反相色谱法(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分冻干以提供N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(33mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.61(d，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.19(t，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，6.41-6.04(m，1H)，4.05(t，2H)，3.99-3.97(d，2H)，3.83-3.80(m，2H)，3.67(s，3H)，2.96-2.86(m，1H)。MS(apci，m/z)＝552.1，554.1(M+H)。
实施例139
Figure BDA0004113309690002781
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- ((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25.9mg，0.1341mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(80.35mg，0.1408mmol)、碳酸铯(87.37mg，0.2681mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(6.139mg，0.006704mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(9.309mg，0.01609mmol)溶解在甲苯(1.3mL)中，密封，并加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度，穿过Celite过滤，浓缩，并将残余物在1∶1 DCM/TFA(2mL)中重构。使反应在环境温度搅拌30分钟并将挥发物在真空中除去。将粗产物通过反相色谱法(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分冻干以提供N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(39mg，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.17(t，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.65(s，1H)，6.41-6.04(m，1H)，6.01(s，1H)，4.05(t，2H)，3.98-3.97(d，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.68(s，3H)，2.96-2.85(m，1H)。MS(apci，m/z)＝536.1，538.1(M+H)。
实施例140
Figure BDA0004113309690002791
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- (甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰氯.在0℃向3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(230mg，1.52mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(400μL，2mmol)在二氯甲烷(5060μL)中的溶液中加入二氯亚砜(300μL，3.8mmol)，并将反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将溶液用DCM稀释，并用1N HCl(1x)洗涤，并将DCM层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(240mg，74％收率)。
步骤2：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰 基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃向(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.067mmol)在四氢呋喃(340μL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，4.0mg，0.10mmol)并搅拌10分钟。加入3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(22mg，0.10mmol)并将溶液在密封管形瓶中加热至50℃保持16小时。将溶液在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(5-95％EtOAc/己烷)纯化以产生(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，92％收率)。
步骤3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.将6-氨基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(12mg，0.063mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.063mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg，0.006mmol)、Xantphos(9mg，0.01mmol)和碳酸铯(41mg，0.12mmol)在甲苯(420μL)中的溶液用氩气鼓泡并在密封管形瓶中加热至110℃保持16小时。将溶液穿过
Figure BDA0004113309690002792
过滤，浓缩，并在1mL的DCM和1mL的TFA中搅拌1小时。将溶液浓缩并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化并将产物冻干以产生N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(6.0mg，19％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.57(d，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.68(s，br，1H)，5.67(s，br，1H)，3.87(d，2H)，3.65(s，3H)，3.60(d，2H)，3.36(s，3H)，3.32(s，2H)，2.97(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(apci，m/z)＝510.2，512.2(M+H)。
实施例141
Figure BDA0004113309690002801
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
步骤1：3-乙氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(63.5ml，12.7mmol)在1∶1 DMF∶THF(60mL)和氢化钠(0.762g，19.1mmol)中的溶液在冰浴中搅拌10分钟。加入碘乙烷(3.05ml，38.1mmol)并将反应混合物温热至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供3-乙氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.56g，100％收率)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
步骤2：3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐.将3-乙氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，12.4mmol)在1∶1∶3 THF∶DMF∶EtOAc(150mL)中的溶液在环境温度搅拌，同时加入5NHCl(74.5ml，373mmol)在IPA中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌，然后浓缩以提供为红色油的3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.3g，76.1％收率)，将其不经进一步纯化用在下一步中。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ4.48-4.40(m，1H)，4.33-4.25(m，2H)，4.01-3.93(m，2H)，3.53(m，2H)，1.23(t，3H)。
步骤3：3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰氯.将3-乙氧基氮杂环丁烷盐酸盐(500mg，3.63mmol)在DCM(30mL)中的溶液冷却至0℃并用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(949μL，5.45mmol)处理，随后用二氯亚砜(881μl，10.9mmol)处理。将反应混合物温热至环境温度并搅拌18小时，然后用DCM(70mL)稀释，并用1N HCl(2x50mL)洗涤。将有机相合并，并用盐水(25mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供为黄色油的3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(700mg，96.5％收率)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.36-4.30(m，1H)，4.29-4.22(m，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.47(m，2H)，1.24(t，3H)。
步骤4：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔 丁酯.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(961μl，0.673mmol)在THF(1mL)中的溶液用氢化钠(53.8mg，1.35mmol，60％的在矿物油中的分散体)处理并在0℃搅拌30分钟。加入3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(269mg，1.35mmol)并将反应混合物温热至环境温度并在50℃加热96小时。将反应混合物用水(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并将水层用4∶1DCM IPA(3x25mL)萃取。将有机相合并并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供棕色油，将其通过硅胶色谱法(0-50％己烷：EtOAc)纯化以提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(279mg，77.5％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，4.40-4.28(m，3H)，4.26-4.18(m，2H)，3.46(q，2H)，1.43(s，9H)，1.23(t，3H)。
步骤5：N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺.将6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.143mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(84.2mg，0.157mmol)、Pd2(dba)3(13.1mg，0.0143mmol)、碳酸铯(140mg，0.429mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(20.7mg，0.0358mmol)在甲苯(0.9mL)中的溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在水(25mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机相分离，并用盐水(25mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩为棕色油。将粗制的反应混合物溶解在DCM(25mL)和TFA(10mL)中并在环境温度搅拌20分钟，然后浓缩以提供棕色油，将其通过HPLC(含有0.1％TFA的5-95％乙腈∶H2O)纯化。将期望的级分合并，并用饱和NaHCO3水溶液将pH调至9。将水溶液用DCM(2x50mL)萃取并将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供为米色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(39.4mg，53.3％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.15(t，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.68(s，1H)，6.45(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.57(s，3H)，3.41(m，2H)，1.19(t，3H)；MS(apci，m/z)＝516.1，518.1(M+H)。
实施例142
Figure BDA0004113309690002821
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- 乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.155mmol)、(2-氯-4-氟-3-碘苯基)((3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(91.4mg，0.171mmol)、Pd2(dba)3(14.2mg，0.0155mmol)、碳酸铯(152mg，0.466mmol)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(22.5mg，0.0388mmol)在甲苯(0.9mL)中的溶液用氩气鼓泡5分钟，然后在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在水(25mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机相分离，并用盐水(25mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩为棕色油。将粗制的反应混合物溶解在DCM(25mL)和TFA(10mL)中并在环境温度搅拌20分钟，然后浓缩以提供棕色油，将其通过HPLC(含有0.1％TFA的5-95％乙腈∶H2O)纯化。将期望的级分合并并用饱和NaHCO3水溶液将pH调至9。将水溶液用DCM(2x50mL)萃取并将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供为米色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(32.9mg，42.4％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.14(t，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.64(s，1H)，5.92(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.94-3.89(m，2H)，3.57(s，3H)，3.42(m，2H)，1.19(t，3H)；MS(apci，m/z)＝500.1，502.1(M+H)。
实施例143
Figure BDA0004113309690002822
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- (二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
步骤1：3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯的制备.将3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(513mg，3.21mmol)悬浮于DCM(15.7mL)中并向其中加入N，N-二异丙基乙胺(818.7μL，4.70mmol)，并在环境温度搅拌直到溶解。将反应混合物冷却至0℃并用二氯亚砜(0.77mL，9.64mmol)逐滴处理，并在环境温度搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，用10％HCl(3x25mL)、盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为黄色液体的3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(366mg，51％)，将其不经纯化用在下一步中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.48-6.08(t，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.41-4.35(m，2H)，4.21-4.16(m，2H)。
步骤2：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基 甲酸叔丁酯的制备.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(307mg，0.826mmol)溶解在冷却至0℃的THF(4.1mL)中并用氢化钠(66.1mg，1.65mmol)处理。将反应在环境温度搅拌15分钟并用3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(366mg，1.65mmol)处理，然后加热至50℃保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒入20mL冰水中。将水层用EtOAc(2x25mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/ACN)纯化，并将期望的级分合并，在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色半固体的(2-氯-4-氟-3-碘苯基)(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(228mg，50％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.62-7.57(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，6.97-6.60(t，1H)，5.07-5.00(m，1H)，4.50-4.44(m，2H)，4.27-4.18(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤3：N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺的制备.将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(58.43mg，0.11mmol)、6-氨基-5-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(22mg，0.105mmol)、碳酸铯(68.4mg，0.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9.6mg，0.011mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(15.2mg，0.026mmol)悬浮于甲苯(1.05mL)中并将反应用氩气鼓泡15分钟，密封，并加热至110℃保持12小时。将粗反应物冷却至环境温度，然后用DCM稀释，并穿过短
Figure BDA0004113309690002831
垫过滤并浓缩。将残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/乙腈)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为浅棕色固体的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(26mg，46％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.86(s，1H)，8.21(s，1H)，7.77(s，1H)，7.54-7.36(m，3H)，6.93-6.53(m，2H)，4.97-4.88(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.44(s，3H)；MS(apci，m/z)＝539.0，541.0，543.0(M+H)。
实施例144
Figure BDA0004113309690002841
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3- (二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将(2-氯-4-氟-3-碘苯基)(3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(61.0mg，0.11mmol)、6-氨基-5-氟-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(21mg，0.11mmol)、碳酸铯(71.0mg，0.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10.0mg，0.011mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(16mg，0.026mmol)悬浮于甲苯(1.08mL)中并将反应用氩气鼓泡15分钟，密封，并加热至110℃保持12小时。将粗反应物冷却至环境温度，然后用DCM稀释，并穿过短
Figure BDA0004113309690002842
垫过滤并浓缩。将残余物溶解在1∶1 DCM∶TFA(5mL)中并在环境温度搅拌30分钟。将反应浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM/EtOAc)纯化，随后通过反相色谱法(含有0.1％TFA的5-95％水/ACN)纯化。将期望的级分合并并在4∶1 DCM∶IPA和饱和NaHCO3水溶液(1x)之间分配并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生为灰白色固体的N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(20mg，35％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.81(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08(s，1H)，7.43-7.29(m，3H)，7.08-7.00(t，1H)，6.93-6.53(t，1H)，4.97-4.89(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.43(s，3H)；MS(apci，m/z)＝522.0，524.0(M+H)。
实施例145
Figure BDA0004113309690002851
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.在0℃向3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.92mmol)在四氢呋喃(14.6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，175mg，4.39mmol)并在环境温度搅拌10分钟。加入碘甲烷(364μL，5.85mmol)并在环境温度搅拌45分钟。将溶液在饱和NaHCO3和DCM之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法(5-75％EtOAc/己烷)纯化以产生3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(631mg，98.4％收率)。
步骤2：3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐.将3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(631mg，2.88mmol)在4M的HCl/二氧杂环己烷(5.76mL)中的溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩以产生3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(440mg，98％收率)。
步骤3：3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯.在0℃向3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(440mg，2.83mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(740μL，4.24mmol)在二氯甲烷(9.42mL)中的溶液中加入二氯亚砜(570μL，7.07mmol)并温热至环境温度并搅拌16小时。将溶液用另外的DCM稀释，并用1N HCl(1x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(601mg，97.7％收率)。
步骤4：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.075mmol)、3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰氯(16mg，0.075mmol)和双((三氟甲基)磺酰基)氨基钙(45mg，0.075mmol)在甲苯(190μL)中在密封管形瓶中加热至100℃保持16小时。将反应混合物冷却至环境温度然后过滤，浓缩，并通过反相色谱法(5-95％MeCN/水，0.1％TFA)纯化。将产物浓缩以产生N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(6.0mg，16％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.18-7.14(t，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.69(s，br，1H)，5.73(s，br，1H)，4.16-4.02(m，4H)，3.73(s，3H)，3.65(d，2H)，3.43(s，3H)，2.95(s，3H)；MS(apci，m/z)＝514.1，516.1(M+H)。
实施例146
Figure BDA0004113309690002861
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 氰基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
在管形瓶中将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.0751mmol)、3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(13.6mg，0.0751mmol)和双((三氟甲基)磺酰基)氨基钙(45.1mg，0.0751mmol)悬浮于甲苯(150μl)中，密封，且在100℃加热16小时。使反应物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将粗制的反应混合物通过反相色谱法(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分合并并冻干以提供N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(18mg，50％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.15(t，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.63(s，1H)，5.69(s，1H)，4.27-4.18(m，4H)，3.66(s，3H)，3.50-3.43(m，1H)，2.97(s，3H)。MS(apci，m/z)＝477.1，479.1(M+H)。
实施例147
Figure BDA0004113309690002862
N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3- 甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤1：3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰氯的制备.将3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(75mg，0.697mmol)与N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(181μl，1.05mmol)一起在环境温度在二氯甲烷(1743μl)中搅拌5分钟。将反应混合物冷却至-10℃(冰/丙酮)并逐滴加入为纯净液体的二氯亚砜(141μL，1.74mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将溶液用另外的DCM稀释，并用1N HCl(1x)洗涤然后经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(118mg，100％收率)，将其直接用在下一步中。
步骤2：N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯 基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐.在管形瓶中将6-((3-氨基-2-氯-6-氟苯基)氨基)-3，5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.0601mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(10.2mg，0.0601mmol)和双((三氟甲基)磺酰基)氨基钙(36.1mg，0.0601mmol)悬浮于甲苯(120μL)中，密封，且在100℃加热16小时。使反应冷却至环境温度并在真空中浓缩。将粗制的反应混合物通过反相色谱法(5-95％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。将期望的级分合并并冻干以提供N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(9.4mg，33％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.63(d，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.16(t，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.62(s，1H)，5.73(s，1H)，4.03(t，2H)，3.73(s，3H)，3.61(t，2H)，2.96(s，3H)，2.74-2.65(m，1H)1.23(d，3H)。MS(apci，m/z)＝466.1，468.1(M+H)。
根据本文描述的程序还制备了下述化合物。
Figure BDA0004113309690002881
Figure BDA0004113309690002891
Figure BDA0004113309690002901
Figure BDA0004113309690002911
Figure BDA0004113309690002921
Figure BDA0004113309690002931
Figure BDA0004113309690002941

Claims (45)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004113309670000011
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1：
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
2.式II的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004113309670000021
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
前提条件是，所述化合物不是：
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺，
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，或
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-N-乙基-N-甲基氨基-1-磺酰胺。
3.式III的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004113309670000031
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子。
4.式IV的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004113309670000041
其中：
L是NH或O；
R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；
Ar1是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetAr1是具有1或2个环氮原子的5-6元杂芳基环，且其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-C3烷基；
hetCyc1是具有一个环氧原子的4-6元饱和单环杂环；
R2是-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN；
R3是F或Cl；
R4是H或F；
R5是H、F或Cl；
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基，
或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环；且
hetCyc2是5-6元饱和单环杂环，其具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子；
其中当R1是甲基、L是NH、R3是Cl、R4是F、R5是H且R6是甲基且R7是乙基或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或3-氟吡咯烷基时，则R2是-CH2CH3、-CH＝CH2、F、Cl、Br或CN。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6氟代烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氟甲基。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是F或Cl。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6是C1-C6烷基，且
R7是C1-C6烷基、hetCyc2或C3-C6环烷基。
11.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，(ii)6-7元稠合二环，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F和-CH3，(iii)6-7元桥环，和(iv)6-8元螺环。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成饱和4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
13.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被F取代的饱和4-6元单环。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是O。
15.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是NH。
16.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-溴-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基一4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基一4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-(氟甲基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4，5-三氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4，5-二氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氰基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((3-甲基-4-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-乙基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基-d3)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-2-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
6-(2-氯-3-{[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基}-6-氟苯氧基)-3，5-二甲基-3，4二氢喹唑啉-4-酮
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基))-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-环丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-环丁基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-磺酰胺；
(反式)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)吗啉-4-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-(N,N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)哌啶-1-磺酰胺；
(反式)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3,4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
(顺式)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-(N-异丙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3，4-二氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
顺式-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4，5-二氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(5-氯-3-((3，5-二甲基一4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(5-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙基吡咯烷-1-磺酰胺；
(S)-N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-(N，N-二甲基)-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-(N-乙基-N-甲基)-磺酰胺；
N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-((二氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-6-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-1-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-5-氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-磺酰胺；
N-(3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((三氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟-3-((5-氟-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-乙氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-磺酰胺；
N-(2-氯-3-((3，5-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-((氟甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
17.式V的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0004113309670000161
其中：
L是NH；
R1是C1-C6烷基；
R2是F或Cl；
R3是Cl；
R4是F；
R5是H；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的饱和环系统：(i)4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN，和(iii)6-7元桥环。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其任选地具有为O的第二个环杂原子，其中所述环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-6元单环，其中所述环被取代基取代，所述取代基选自F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2F、-CH2OCHF2、-CH2OCF3、-OCF3、-OCH2CH3和CN。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成被F取代的饱和4-6元单环。
21.化合物，其为具有以下结构的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure FDA0004113309670000171
或其药学上可接受的盐。
22.化合物，其为具有以下结构的N-(2-氯-3-((5-氯-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)-4-氟苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure FDA0004113309670000181
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
24.在有此需要的对象中治疗BRAF相关肿瘤的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤具有BRAF II类突变。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述BRAF II类突变是BRAF非-V600突变。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述BRAF非-V600突变是BRAF G469A或G469R。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述BRAF II类突变是BRAF V600E剪接变体。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述BRAF V600E剪接变体是p61BRAF(V600E)。
30.根据权利要求24-29中的任一项所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤是癌症，其选自肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、腺样囊性癌、阑尾癌、小肠癌、头和颈鳞状细胞癌、血管肉瘤、膀胱癌、浆细胞肿瘤、肝胆胰癌、卵巢癌、神经内分泌癌、胆管癌和CNS癌症。
31.根据权利要求24-30中的任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是转移性CNS癌症。
33.根据权利要求24-29中的任一项所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤是原发性脑肿瘤。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述原发性脑肿瘤是2级神经胶质瘤、3级神经胶质瘤或4级神经胶质瘤。
35.根据权利要求24所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤具有BRAF I类突变。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述BRAF I类突变是BRAF V600E或BRAF V600K。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述BRAF相关肿瘤选自黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、及其转移性癌症和原发性脑肿瘤。
38.根据权利要求24-37中的任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施用另外的抗癌疗法。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法选自外科手术、放射疗法和抗癌剂中的一种或多种。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述另外的抗癌疗法是抗癌剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自MEK抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、HER2和/或HER3的抑制剂、Axl抑制剂、PI3K抑制剂、SOS1抑制剂、信号转导途径抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡途径的调节剂、细胞毒性的化疗剂、血管生成靶向疗法和免疫靶向剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述另外的抗癌剂是MEK抑制剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述另外的抗癌剂是EGFR抑制剂。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
CN202180056068.XA 2020-06-09 2021-06-04 用于治疗braf相关疾病和障碍的4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮化合物 Pending CN116096710A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063036522P 2020-06-09 2020-06-09
US63/036522 2020-06-09
US202063116204P 2020-11-20 2020-11-20
US63/116204 2020-11-20
US202163175655P 2021-04-16 2021-04-16
US63/175655 2021-04-16
PCT/IB2021/054919 WO2021250521A1 (en) 2020-06-09 2021-06-04 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of braf-associated diseases and disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116096710A true CN116096710A (zh) 2023-05-09

Family

ID=76355554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180056068.XA Pending CN116096710A (zh) 2020-06-09 2021-06-04 用于治疗braf相关疾病和障碍的4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮化合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20220288074A1 (zh)
EP (1) EP4161907A1 (zh)
JP (2) JP7312335B2 (zh)
KR (1) KR20230019944A (zh)
CN (1) CN116096710A (zh)
AU (1) AU2021289163A1 (zh)
BR (1) BR112022024597A2 (zh)
CA (1) CA3186343A1 (zh)
CL (1) CL2022003326A1 (zh)
CO (1) CO2022017876A2 (zh)
CR (1) CR20220626A (zh)
DO (1) DOP2022000282A (zh)
EC (1) ECSP22093029A (zh)
IL (1) IL298300A (zh)
MX (1) MX2022015703A (zh)
PE (1) PE20231651A1 (zh)
UY (1) UY39261A (zh)
WO (1) WO2021250521A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114746405A (zh) * 2019-12-10 2022-07-12 豪夫迈·罗氏有限公司 作为反常破坏剂的新braf抑制剂

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
WO2023105371A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Array Biopharma Inc. Crystalline form of n-(2-chloro-3-((5-chloro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)amino)-4-fluorophenyl)-3-fluoroazetidine-1-sulfonamide
WO2023178284A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 St. Jude Children’S Research Hospital Treatment of low-grade glioma with mirdametinib
WO2023183470A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2024054591A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
WO2012118492A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
US20190016689A1 (en) 2016-01-06 2019-01-17 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated quinazoline derivatives as egfr inhibitors
EP3558979B1 (en) 2016-12-22 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
WO2019071351A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Trillium Therapeutics Inc. NOVEL 4-ARYLOXYQUINAZOLINE FLUORIN DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCERS
US11661075B2 (en) 2018-09-11 2023-05-30 NetraDyne, Inc. Inward/outward vehicle monitoring for remote reporting and in-cab warning enhancements
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114746405A (zh) * 2019-12-10 2022-07-12 豪夫迈·罗氏有限公司 作为反常破坏剂的新braf抑制剂
CN114746405B (zh) * 2019-12-10 2024-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 作为反常破坏剂的新braf抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CO2022017876A2 (es) 2022-12-20
MX2022015703A (es) 2023-01-24
DOP2022000282A (es) 2023-03-31
CR20220626A (es) 2023-01-23
TW202214577A (zh) 2022-04-16
CL2022003326A1 (es) 2023-02-24
UY39261A (es) 2022-01-31
US20220288074A1 (en) 2022-09-15
JP7312335B2 (ja) 2023-07-20
ECSP22093029A (es) 2023-02-28
BR112022024597A2 (pt) 2022-12-27
PE20231651A1 (es) 2023-10-17
KR20230019944A (ko) 2023-02-09
EP4161907A1 (en) 2023-04-12
JP2023123854A (ja) 2023-09-05
WO2021250521A1 (en) 2021-12-16
JP2023524910A (ja) 2023-06-13
AU2021289163A1 (en) 2022-12-22
IL298300A (en) 2023-01-01
CA3186343A1 (en) 2021-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116096710A (zh) 用于治疗braf相关疾病和障碍的4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮化合物
AU2020302352B2 (en) Quinazolin-4-one derivatives useful for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders
KR20210151859A (ko) 카세인 키나아제 1ε 억제제 및 약학 조성물 및 그 응용
RU2814662C1 (ru) Соединения 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинона для лечения braf-ассоциированных заболеваний и нарушений
TWI837478B (zh) 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和病症之化合物
TWI825637B (zh) 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
RU2797606C1 (ru) Производные хиназолин-4-она, полезные для лечения braf-ассоциированных заболеваний и нарушений
JP7466795B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤としての３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２ｈ，７ｈ）－ジオン
OA21023A (en) 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders.
CN117561255A (zh) 作为mek抑制剂的3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮化合物
JP2024047569A (ja) Ｍｅｋ阻害剤としての３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－１，６（２ｈ，７ｈ）－ジオン
KR20240043704A (ko) Mek 억제제로서의 3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1,6(2h,7h)-디온
BR112013008523B1 (pt) Compostos de piridazina carboxamida substituídos e usos dos mesmos para tratar câncer, uma doença de proliferação, uma doença neurológica, uma doença psiquiátrica, obesidade, diabetes ou doença cardiovascular

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40092562

Country of ref document: HK