KR20220011712A - Braf-연관 질환 및 장애의 치료에 유용한 퀴나졸린-4-온 유도체 - Google Patents

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패트릭 마이클 바버
케이티 키튼 브라운
애덤 웨이드 쿡
에릭 제임스 히켄
딘 러셀 칸
엘렌 루쓰 레어드
앤드루 테런스 멧캐프
데이빗 오스틴 모레노
브래들리 존 뉴하우스
스펜서 필립 파자크
브렛 조셉 프리가로
리 렌
유진 탈턴
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Abstract

BRAF-연관 질환 및 장애, 예컨대 CNS의 악성 및 양성 BRAF-연관 종양 및 악성 두개외 BRAF-연관 종양을 포함한 BRAF-연관 종양의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체가 본원에 제공된다:
화학식 I:
Figure pct00276

여기서, L, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

BRAF-연관 질환 및 장애의 치료에 유용한 퀴나졸린-4-온 유도체
본 개시내용은 BRAF-연관 질환 및 장애 예컨대 CNS의 악성 및 양성 BRAF-연관 종양 및 악성 두개외 BRAF-연관 종양을 포함한 BRAF-연관 종양의 치료를 위한 5-치환된 퀴나졸리논에 관한 것이다.
세린/트레오닌 키나제의 RAF 패밀리의 구성원인 BRAF 단백질은 세포 분열 및 분화에 영향을 미치는 Ras-Raf-MEK-세포외 신호-조절 키나제 (ERK) 경로 또는 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)/ERK 신호전달 경로의 캐스케이드에 참여한다. BRAF 유전자에서의 돌연변이는 비제어된 성장 및 후속 종양 형성을 유발할 수 있다. BRAF는 통상적인 인간 암, 예컨대 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 비소세포 폐암, 및 난소암 및 그의 전이성 암, 및 원발성 뇌 종양에서 돌연변이되고/거나 과다활성화되는 것으로 밝혀졌다. 특정 BRAF 억제제는 탁월한 두개외 반응을 생성하지만, 암은 BRAF 억제제에 의한 요법 동안 또는 그 후에 여전히 뇌 전이를 발생시킬 수 있다 (Oliva I.C.G, et al., Annals of Oncology, 29:1509-1520(2018)). 암을 갖는 모든 대상체들 중 추정 20%에서 뇌 전이가 발생하며, 뇌 전이의 대부분은 흑색종, 결장직장암, 폐암 및 신세포 암종을 갖는 대상체에서 발생한다 (Achrol A.S., et al., Nature Reviews (2019), 5:5, pp 1-26). 이들이 가장 가능성이 높은 유형이지만, 임의의 유형의 암이 뇌로 퍼질 수 있다. 수술, 방사선요법, 화학요법, 면역요법 및/또는 표적화 요법의 조합을 포함한 전신 요법에서의 진전 및 복합적 치료에도 불구하고 뇌 전이의 발생은 예후가 불량하기 때문에, 진행-단계 암을 갖는 대상체의 전체 암 사망률에 실질적 기여자이다.
추가로, BRAF는 원발성 뇌 종양을 치료하기 위한 잠재적 표적으로서 확인되었다. 원발성 뇌 종양에서의 BRAF-V600E 돌연변이의 유병률은 문헌 [Schindler et al. (Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)]에 따른 1,320개의 중추 신경계 (CNS) 종양에 대한 분석과, 소아 및 성인 인구에서의 969개의 CNS 종양을 분석한 문헌 [Behling et al. (Diagn Pathol 11(1):55, 1-10, 2016)]에 의해 보고되었다. 이들 연구는, 다른 연구와 함께, 유두상 두개인두종, 다형성 황색성상세포종 (PXA), 신경절교종, 성상모세포종 등을 포함한 다양한 암에서의 BRAF-V600E 돌연변이의 존재를 보고한다. (Behling et al., Diagn Pathol 11(1):55, 1-10, 2016; Brastianos et al., Nat Genet 46(2):161-165, 2014; Dougherty et al., Neuro Oncol 12(7):621- 630, 2010; Lehman et al., Neuro Oncol 19(1):31-42, 2017; Mordechai et al., Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211, 2015; Myung et al., Transl Oncol 5(6):430-436, 2012; Schindler et al., Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011).
혈액 뇌 장벽 (BBB)은 혈액으로부터 CNS를 분리하는 고도로 선택적인 물리적 수송 및 대사 장벽이다. BBB는 특정 약물이 뇌 조직에 진입하는 것을 방지할 수 있으며, 많은 말초-투여 작용제가 CNS로 전달되는 것을 제한하는 인자이다. 암을 치료하는 데 통상적으로 사용되는 많은 약물은 BBB를 통과할 수 없다. 이는 약물이 뇌에 침투할 수 없어, 뇌 내의 암 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 없음을 의미한다. 뇌 종양을 갖는 대상체에 대한 현행 치료는 외과적 절제, 방사선요법, 및/또는 테모졸로미드 및/또는 베바시주맙과 같은 작용제를 사용한 화학요법을 포함한다. 그러나, 수술에 의한 뇌암의 치료가 항상 가능하거나 바람직한 것은 아니며, 예를 들어, 종양이 접근불가능할 수 있거나, 또는 대상체가 신경수술의 외상을 견딜 수 없을 수 있다. 또한, 방사선요법 및 세포독성제로의 치료는 바람직하지 않은 부작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 유의한 비율의 대상체에서 테모졸로미드의 사용 자체가 돌연변이를 유발하며 예후를 악화시킬 수 있다는 증거가 증가하고 있으며 (B. E. Johnson et al., Science 343: 189-193(2014)), 베바시주맙 라벨에는 위장 천공, 수술 및 상처 치유 합병증, 및 출혈에 대한 박스 경고가 있다. 키나제 억제제는 많은 말초 암을 치료하는 데 유용하다. 그러나, 많은 키나제 억제제, 예컨대 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 및 다브라페닙)는 그의 구조적 특징으로 인해, P-당단백질(P-gp) 또는 유방암 내성 단백질 (BCRP)과 같은 활성 수송체의 기질이다. 예를 들어, 다브라페닙은 11.4의 MDR1 유출 비, 21.0의 BCRP 유출 비, 및 0.023의 총 뇌-대-혈장 비를 갖는 것으로 보고되었고; 유리 뇌-대-혈장 비는 보고되지 않았고 (Mittapalli, RK, et al., J Pharmacol. Exp Ther 344:655-664, March 2013), 베무라페닙은 83의 MDR1 유출 비, 495의 BCRP 유출 비, 및 0.004의 총 뇌-대-혈장 비를 갖는 것으로 보고되었고; 유리 뇌-대-혈장 비는 보고되지 않았다 (Mittapalli, RK. et al., J Pharmacol. Exp Ther 342:33-40 (March 2012).
P-gp 및 BCRP 둘 다가 혈액 뇌 모세혈관을 둘러싸는 내피 세포에서 발현된다는 것을 고려하면, BBB에서의 P-gp 및 BCRP 둘 다의 활성은 대부분의 키나제 억제제가 뇌 실질에 분포하는 것을 방지하는 데 중요한 역할을 한다. 따라서, 키나제 억제제는 BBB에 의해 보호되는 뇌의 종양 또는 암의 치료에 사용하기에 일반적으로 적합하지 않다.
따라서, BRAF 돌연변이를 보유하는 종양의 치료에 대한 필요가 남아있다. 또한, BRAF 돌연변이를 보유하는 CNS 종양을 포함한 CNS 종양에 대한 치료는 미충족 필요로 남아있다.
발명의 요약
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다:
Figure pct00001
여기서, L, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 특정 화합물 (즉, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물)은 중추 신경계 (CNS) 침투를 나타내고, CNS의 BRAF-연관 종양을 치료하는 데 유용할 수 있다.
또한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 종양과 연관된 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양과 연관된 전이를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 세포를 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 BRAF 키나제 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 세포를 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 종양의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 종양과 연관된 전이를 억제하는 데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, BRAF 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 질환 또는 장애 (예를 들어, BRAF-연관 종양)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 종양 (예를 들어, BRAF-연관 악성 종양 또는 BRAF-연관 양성 종양)의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 종양과 연관된 전이를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 본원에 제공된다.
또한, BRAF 키나제 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 본원에 제공된다.
또한, BRAF-연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 본원에 제공된다.
또한, (a) BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 종양이 BRAF 돌연변이와 연관되는지 결정하고; (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, (a) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 (b) 추가의 항암제를 포함하는, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하기 위한 제약 조합물이 본원에 제공되며, 여기서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 추가의 항암제는 BRAF-연관 종양의 치료를 위한 개별 또는 순차적 사용을 위한 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되고, 여기서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 및 추가의 항암제의 양은 함께 BRAF-연관 종양의 치료에 효과적이다. 또한, BRAF-연관 종양의 치료에 사용하기 위한 이러한 조합물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BRAF-연관 종양의 치료에 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품이 본원에 제공된다.
또한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 또 다른 항암 요법 (예를 들어, 수술, 방사선요법 및/또는 또 다른 항암 약물)의 투여 전에, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득된 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 물질은 본 발명에 사용하기 위해 본원에 기재되고; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이며 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1은 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
도 2는 한 실시양태에 따른 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 예시한다.
도 3은 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔 및 열중량 (TG) 분석 스캔의 오버레이이다.
도 4는 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
도 5는 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 예시한다.
도 6은 한 실시양태에 따른 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다.
도 7은 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
도 8은 한 실시양태에 따른 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔의 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔 및 열중량 (TG) 분석 스캔의 오버레이이다.
도 9는 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
도 10은 한 실시양태에 따른 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다.
도 11은 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
도 12는 한 실시양태에 따른 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다.
도 13은 한 실시양태에 따른 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
도 14는 한 실시양태에 따른 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다.
도 15는 A375-루시페라제 두개내 마우스 종양 모델에서, 비히클과 비교하여, 실시예 82의 화합물 단독 또는 비니메티닙과 조합된 경구 투여의 제1일-제60일에 대한, 마우스별로 정규화한 총 생물발광을 보여주는 그래프이다.
도 16은 A375-루시페라제 두개내 마우스 종양 모델에서, 비히클과 비교하여, 실시예 82의 화합물 단독 또는 비니메티닙과 조합된 경구 투여의 제1일-제60일, 및 투여후 30일에 대한 카플란-마이어 그래프이다.
도 17은 한 실시양태에 따른 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 예시한다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체가 본원에 제공된다:
Figure pct00002
여기서
L은 O, NH 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 메틸, -CD3 또는 HC≡C-이고;
R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
R4는 H, F 또는 Cl이고;
R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2, Ar2 또는 RaRbN-이고;
Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본원에 사용된 복잡한 화학 명칭의 경우, 치환기는 전형적으로 이것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 메톡시에틸은 메톡시 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다.
용어 "할로겐"은 -F (때때로 본원에서 "플루오로" 또는 "플루오로들"로 지칭됨), -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 각각 1 내지 3개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 플루오로알킬"은 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 1 내지 3개의 플루오로 원자로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다. 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2- 및 트리플루오로에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 듀테로알킬"은 1 내지 6개의 중수소 원자로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다. 예는 -CD3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3 알콕시" 및 "C1-C6 알콕시"는 각각 1 내지 3개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 알콕시 라디칼을 지칭하며, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬" 및 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬"은 탄소 원자 중 1개가 본원에 정의된 바와 같은 각각 C1-C3 알콕시 기 또는 C1-C6 알콕시 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 라디칼을 지칭한다. 예는 메톡시메틸 (CH3OCH2-) 및 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(Cyc1)C1-C6 알킬"은 탄소 원자 중 1개가 본원에 정의된 바와 같은 Cyc1 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다. 예는 시클로프로필메틸이다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 RaRbN-에 의해 형성된 고리를 지칭하는 경우의 용어 "5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"는 1개의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐 기, 즉 (CH3)3COC(=O)-를 지칭한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 임의적인 치환기의 수 및 성질은 이러한 치환이 화학적 의미를 갖는 정도로 제한될 것임을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 하나의 특정한 호변이성질체 형태로서 구조 또는 명칭에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 그의 구조가 원자의 배열에서 상이하지만, 용이하고 신속한 평형으로 존재하는 화합물을 지칭하고, 본원에 제공된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있고, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, L은 NH이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, L은 O이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, L은 S이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 비제한적 예는 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 듀테로알킬이다. 비제한적 예는 -CD3을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 플루오로알킬이다. 비제한적 예는 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 C3-C6 시클로알킬이다. 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 (C3-C6 시클로알킬)CH2-이다. 비제한적 예는 시클로프로필메틸을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 비제한적 예는 메톡시에틸을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 Ar1이다. 한 실시양태에서, Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. Ar1의 비제한적 예는 페닐이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 Ar1CH2-이다. 한 실시양태에서, Ar1 부분은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다. Ar1CH2-의 비제한적 예는 벤질이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 hetAr1이다. 한 실시양태에서, hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, hetAr1은 비치환된다. 비제한적 예는 피리딜이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 hetCyc1이다. 비제한적 예는 테트라히드로푸라닐을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R2는 -CD3이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R2는 HC≡C-이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R3은 F이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R3은 CN이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R4는 F이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R4는 Cl이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R5는 F이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R5는 Cl이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 비제한적 예는 에틸, 프로필, 2-메틸프로필 및 1-메틸프로필을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 플루오로알킬이다. 비제한적 예는 3-플루오로프로필을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 (Cyc1)C1-C6 알킬-이다. 비제한적 예는 시클로프로필메틸을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 비제한적 예는 2-메톡시에틸을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 hetAr2이다. 한 실시양태에서, hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, hetAr2는 N 및 O로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 비제한적 예는 피리딜 및 푸라닐을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 Ar2이다. 한 실시양태에서, Ar2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, Ar2는 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, Ar2는 1-2개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 비제한적 예는 페닐 및 2,4-디플루오로페닐을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 비제한적 예는 N-에틸-N-메틸아미노이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 플루오로로 임의로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 플루오로로 임의로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 비제한적 예는 3-플루오로피롤리디닐이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2, Ar2이다.
한 실시양태에서, X1은 CH이고 L은 NH이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고 L은 O이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고 L은 S이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고 L은 NH이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고 L은 O이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고 L은 S이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R1, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고, R4는 H, F 또는 Cl이고, R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H, F 또는 Cl이고, R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H, F 또는 Cl이고, R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H, F 또는 Cl이고, R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H, F 또는 Cl이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H, F 또는 Cl이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H, F 또는 Cl이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 CN이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 CN이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 CN이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 메틸이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 메틸이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 메틸이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 HC≡C-이고, R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고, R4는 H, F 또는 Cl이고, R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 HC≡C-이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 HC≡C-이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 NH이고, R2는 HC≡C-이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R1, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬 또는 (Cyc1)C1-C6 알킬-이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬 또는 (Cyc1)C1-C6 알킬-이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F 또는 Cl이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F 또는 Cl이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 (Cyc1)C1-C6 알킬-이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 NH이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F 또는 Cl이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 (Cyc1)C1-C6 알킬-이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R1, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 CN이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 CN이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R1은 C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 CN이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R1, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 H 또는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 메틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 F이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 F이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 플루오로C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 N이고, L은 O이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 F이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 플루오로C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 S이고, R2는 메틸이고, R1, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 S이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R1 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 S이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 한 실시양태에서, X1은 CH이고, L은 S이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, R6은 C1-C6 알킬이고, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 임의의 상기 언급된 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은, 반드시 제약상 허용되는 염은 아니며, 화학식 I의 화합물을 제조하고/거나 정제하고/거나 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 또한 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보존하며, 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로 형성될 수 있는 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 및 과염소산으로부터 유도된 염, 및 다양한 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 글리콜산, 페닐아세트산, 살리실산, 말론산, 말레산, 올레산, 파모산, 팔미트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루탐산, 푸마르산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 부가염의 예는 암모늄-, 포타슘-, 소듐- 및 4급 암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 염이다. 이들 염은 흔히 그의 제조에 사용된 화합물보다 더 유리한 용해도 특성을 나타내고, 따라서 다양한 제약 제제의 제조에 사용하기에 더 적합하다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 추가로 인지될 것이다.
용어 "용매화물"은 용매 및 용질의 비-공유 화학량론적 또는 비-화학량론적 조합을 지칭한다. 용어 "수화물"은 물 및 용질의 비-공유 화학량론적 또는 비-화학량론적 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 다형체는 비용매화 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 아니솔, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산, 물 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 다양한 기하 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하여, 입체이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 동일한 분자 연결성 및 결합 다중성을 보유하지만, 그의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물을 나타낸다. 모든 이들 화합물, 예컨대 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체, 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다. 한 실시양태에서, 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 5 중량% 이하의 상응하는 반대 거울상이성질체를 함유한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 2 중량% 이하의 상응하는 반대 거울상이성질체를 함유한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 1 중량% 이하의 상응하는 반대 거울상이성질체를 함유한다.
광학 이성질체는 라세미 혼합물을, 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성함으로써 또는 공유 부분입체이성질체를 형성함으로써 분해시켜 제조할 수 있다. 적합한 산은, 예를 들어 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산을 포함한다. 부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 후속적으로, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체를 분리하는 다양한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위한 목적으로 유도체화에 의해 임의로 사용되는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)를 포함한다. 적절한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel) 칼럼, 예컨대 키랄팩(CHIRALPAK) 또는 키랄셀(CHIRALCEL) 칼럼이며, 이는 목적하는 바에 따라 상용적으로 선택될 수 있다. 적용가능한 경우에, 유도체화에 의해 수행되는 효소적 분리가 또한 사용될 수 있다. 화학식 II 및 화학식 III의 광학 활성 화합물은 또한 라세미화 반응 조건 없이 키랄 합성을 사용하여 광학 활성 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체 (예를 들어, 실시예 81-86)를 포함한다. 한 실시양태에서, 실시예 1-80의 화합물은 유리 염기 형태이다. 한 실시양태에서, 실시예 1-80의 화합물은 산 염 형태이다. 한 실시양태에서, 실시예 1-80의 화합물 중 1종 이상은 트리플루오로아세테이트 염이다.
용어 "제약상 허용되는"은 화합물, 또는 그의 염 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료되는 대상체와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성인 것을 나타낸다.
본원에 제공된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 즉, 특히 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III에 따른 화합물과 관련하여 언급된 경우에, 원자는 자연적으로 발생하거나 또는 합성적으로 생성된 천연 존재비 또는 동위원소 농축 형태의 그 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급된 경우에, 1H, 2H, 3H 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급된 경우에, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 질소가 언급된 경우에, 13N, 14N, 15N 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 산소가 언급된 경우에, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급된 경우에, 18F, 19F 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 언급된 바와 같이, 본원에 제공된 화합물은 1개 이상의 비-방사성 원자가 그의 방사성 농축 동위원소 중 1개에 의해 대체된 방사성 화합물을 포함한, 1개 이상의 원자의 1개 이상의 동위원소, 및 그의 혼합물을 갖는 화합물을 또한 포함한다. 방사성표지된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 II의 화합물은 다양한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "다형체", "다형체 형태" 및 "결정질 형태"는 단일 화합물의 상이한 결정질 형태를 지칭한다. 즉, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체이지만, 각각의 다형체는 별개의 고체 상태 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 다양한 다형체 형태를 생성할 수 있으며, 여기서 각각의 형태는 상이하고 별개의 고체 상태 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 용해 속도, 융점 온도, 유동성, 및/또는 상이한 X선 회절 피크를 갖는다. 물리적 특성의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (이는 제제 및 제품 제조에서 중요할 수 있음), 및 용해 속도 (이는 생체이용률에서 중요한 인자일 수 있음)에 영향을 줄 수 있다. 다형체 형태를 특징화하는 기술은 X선 분말 회절측정법 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 열 중량측정 분석 (TGA), 단결정 X선 회절측정법 (XRD), 진동 분광분석법, 예를 들어 적외선 (IR) 및 라만 분광분석법, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 광학 현미경검사, 고온 스테이지 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량적 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔 분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 또는 그의 용매화물의 결정질 형태가 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 1종 이상의 결정질 형태는 무수물이다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 1종 이상의 결정질 형태는 용매화물로서 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 아니솔 용매화물, 예를 들어 모노-아니솔 용매화물로서 단리된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 디클로로메탄 용매화물, 예를 들어 헤미-디클로로메탄 용매화물로서 단리된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 톨루엔 용매화물로서 단리된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태는 1,4-디옥산 용매화물로서 단리된다.
한 실시양태에서, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔, 및 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산으로부터 선택된 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 그의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. XRPD 분석은 픽셀(PIXcel) 검출기 (128개 채널)가 장착된 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'pert pro) 상에서 샘플을 3 내지 35° 2θ에서 스캐닝하여 수행하였다. 물질을 부드럽게 분쇄하여 임의의 응집체를 없애고, 샘플을 지지하기 위해 마일라(Mylar) 중합체 필름을 갖는 다중-웰 플레이트 상에 로딩하였다. 이어서, 다중-웰 플레이트를 회절계에 넣고, 40 kV/ 40 mA 발생기 설정을 사용하여 투과 모드 (단계 크기 0.0130° 2θ, 단계 시간 18.87s)로 실행되는 Cu K 방사선 (
Figure pct00003
= 1.5418 λ)을 사용하여 분석하였다. 데이터를 시각화하고, 하이스코어 플러스(HighScore Plus) 4.7 데스크탑 어플리케이션 (패널리티컬, 2017)을 사용하여 영상을 생성하였다. 하기 표는 분석을 포함하며, 하기 근사 데이터와 함께 제공된다: °±0.2°로 측정된 2θ; 옹스트롬 ± 0.2 옹스트롬으로 측정된 d; 및 초당 카운트 단위의 높이% (H%)로 측정된, 피크 높이를 사용한 상대 강도.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 결정질 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기마다 및 또한 샘플 제조에서의 변동 및 배치마다의 변동에 따라 약간 달라질 수 있고, 따라서 인용된 값은 절대적인 것으로 해석되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다. 또한, 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 달라질 수 있으므로 본원에 포함된 XRPD 트레이스에 제시된 강도는 예시적인 것일 뿐, 절대적인 비교를 위해 사용되도록 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 어구 "도 1에 제시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴"은 비교 목적을 위해, 도 1에 제시된 피크의 적어도 90%가 존재함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상대 피크 위치는 도 1에 제시된 피크 위치로부터 ± 0.2° 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 비교 목적을 위해, 도 1에 제시된 것들로부터 피크 강도의 일부 변동이 허용된다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 도 4, 7, 9, 11 및 13의 설명에 동일하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 그의 DSC 스캔에 의해 특징화될 수 있다. 열 전이 값은 시차 주사 열량측정 ("DSC")에 의해 측정되었다. 대략 1-5 mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬 내로 칭량하고, 알루미늄 뚜껑으로 비-기밀 밀봉하였다. 샘플 팬을 RC90 냉각기가 장착된 TA 인스트루먼츠 디스커버리 DSC 2500 시차 주사 열량계 내로 로딩하였다. 샘플 및 참조물을 10℃/분의 스캔 속도로 다양한 온도로 가열하고, 생성된 열 유동 반응을 모니터링하였다. 샘플을 20℃로 재냉각시킨 다음, 10℃/분으로 재가열하였다. 질소를 퍼지 기체로서 50 cm3/분의 유량으로 사용하였다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 열중량측정 (TG)/시차 주사 열량측정 스캔 (DSC)에 의해 특징화될 수 있다. TG/DSC 분석은 대략 5-10 mg의 물질을 사전-칭량된 개방 알루미늄 팬에 첨가하고, TA 인스트루먼츠 디스커버리(TA Instruments Discovery) SDT 650 자동-동시 DSC에 로딩하고, 실온에서 유지하였다. 이어서, 샘플을 30℃에서 400℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고, 이 시간 동안 샘플 중량의 변화를 열 유동 반응 (DSC)과 함께 기록하였다. 질소를 퍼지 기체로서 300 cm3/분의 유량으로 사용하였다.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물
한 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 도 1에 예시된 바와 같은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 표 3에 열거된 바와 같은 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 3 - 결정질 형태 A 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 표 3에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 8개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 표 3에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 5개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 표 3A에 열거된 바와 같은 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 3A - 결정질 형태 A 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 표 3B에 열거된 바와 같은 적어도 5개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 3B - 결정질 형태 A 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 결정질 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 162.65의 용융 개시 온도 및 164.39℃의 용융 최대 온도를 갖는, 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물은 도 3에 제시된 바와 같은 TG/DSC 프로파일을 갖는다.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물
한 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 도 4에 예시된 바와 같은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4에 열거된 바와 같은 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 4 - 결정질 형태 B 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 8개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 5개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4A에 열거된 바와 같은 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 4A - 결정질 형태 B 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4B에 열거된 바와 같은 적어도 6개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 4B - 결정질 형태 B 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4C에 열거된 바와 같은 적어도 5개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 4C - 결정질 형태 B 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 표 4D에 열거된 바와 같은 적어도 3개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 4D - 결정질 형태 B 무수물의 XRPD 피크
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 결정질 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 148.8℃의 용융 개시 온도 및 151.39℃의 용융 최대 온도를 갖는, 도 5에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물은 도 6에 제시된 바와 같은 TG/DSC 프로파일을 갖는다.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔
한 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 도 7에 예시된 바와 같은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 표 5에 열거된 바와 같은 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 5 - 결정질 형태 C 모노-아니솔의 XRPD 피크
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 표 5에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 8개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 표 5에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 5개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 표 5A에 열거된 바와 같은 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 5A - 결정질 형태 C 모노-아니솔의 XRPD 피크
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 표 5B에 열거된 바와 같은 적어도 6개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 5B - 결정질 형태 C 모노-아니솔의 XRPD 피크
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔은 도 8에 제시된 바와 같은 TG/DSC 프로파일을 갖는다.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄
한 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 도 9에 예시된 바와 같은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 표 6에 열거된 바와 같은 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 6 - 결정질 형태 D 헤미-디클로로메탄의 XRPD 피크
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 표 6에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 8개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 표 6에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 5개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 표 6A에 열거된 바와 같은 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 6A - 결정질 형태 D 헤미-디클로로메탄의 XRPD 피크
Figure pct00016
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 표 6B에 열거된 바와 같은 적어도 6개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 6B - 결정질 형태 D 헤미-디클로로메탄의 XRPD 피크
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄은 도 10에 제시된 바와 같은 TG/DSC 프로파일을 갖는다.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔
한 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 도 11에 예시된 바와 같은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 표 7에 열거된 바와 같은 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 7 - 결정질 형태 E 톨루엔의 XRPD 피크
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 표 7에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 8개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 표 7에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 5개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 표 7A에 열거된 바와 같은 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 7A - 결정질 형태 E 톨루엔의 XRPD 피크
Figure pct00019
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 표 7B에 열거된 바와 같은 적어도 6개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 7B - 결정질 형태 E 톨루엔의 XRPD 피크
Figure pct00020
특정 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔은 도 12에 제시된 바와 같은 TG/DSC 프로파일을 갖는다.
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산
한 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 도 13에 예시된 바와 같은 그의 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 표 8에 열거된 바와 같은 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 8 - 결정질 형태 F 1,4-디옥산의 XRPD 피크
Figure pct00021
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 표 8에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 8개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 표 8에 열거된 특징적인 피크 (2θ°± 0.2) 중 적어도 5개를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 표 8A에 열거된 바와 같은 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 8A - 결정질 형태 F 1,4-디옥산의 XRPD 피크
Figure pct00022
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 표 8B에 열거된 바와 같은 적어도 6개의 특징적인 피크 (2θ°± 0.2)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
표 8B - 결정질 형태 F 1,4-디옥산의 XRPD 피크
Figure pct00023
일부 실시양태에서, 결정질 형태 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산은 도 14에 제시된 바와 같은 TG/DSC 프로파일을 갖는다.
예시적 목적으로, 반응식 1-15는 본원에 제공된 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적 출발 물질 및 시약이 반응식에 예시되고 하기 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00024
반응식 1은 R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH이고, L이 NH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물 6을 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 벤조산 1 (여기서 R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을, 예를 들어 MeOH 중 트리메틸실릴 디아조메탄으로의 처리에 의해 또는 피셔 에스테르화 조건, 예컨대 MeOH 중 트리메틸실릴 클로라이드로의 처리에 의해 에스테르화하여 화합물 2 (여기서 R은 알킬임)를 제공할 수 있다. 중간체 2의 니트로 기를 표준 조건, 예컨대 Pd/C 및 H2로의 처리를 사용하여 아미노 기로 환원시켜 화합물 3을 제공할 수 있다. 화합물 3을 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 NEt3의 존재 하에 화학식 R6SO2Cl (여기서 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 술포닐 클로라이드 시약으로 처리하여 화합물 4를 제공할 수 있다. 화합물 4를 적절한 용매계, 예컨대 THF 및/또는 MeOH 중에서 염기성 조건, 예컨대 수성 NaOH 하에 가수분해시켜 화합물 5를 제공할 수 있다. 화합물 5를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 DPPA (디페닐포스폰산 아지드) 및 염기 예컨대 트리에틸아민으로 처리한 다음, 가수분해시켜 화합물 6을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00025
반응식 2는 R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대한 것과 같고, X1이 CH이고, L이 NH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 화합물 7을 제조하는 절차를 보여준다. 반응식 1에 따라 제조된 화합물 6을 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)의 존재 하에 아민 보호 시약 (예를 들어, 2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 또는 p-메톡시벤질 브로마이드)으로 처리하여, PG가 아민 보호기 (PG) (예를 들어, 트리메틸실릴에톡시메틸 또는 p-메톡시벤질)인 화합물 7을 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00026
반응식 3은 R3, R4 및 R5가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 12의 합성을 기재한다. 화합물 9 (여기서 X1, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 강염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 저온, 예를 들어 -78℃에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄과 반응시켜 1-아자-2,5-디실라시클로펜탄 화합물 10을 형성할 수 있다. 화합물 10을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 예를 들어 n-부틸리튬 또는 유사한 작용제의 존재 하에 아이오딘과 반응시켜 화합물 11을 수득할 수 있다. 화합물 11을 적합한 용매 중에서 산, 예컨대 HCl과의 반응에 의해 탈보호시켜 화합물 12를 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00027
반응식 4는 X1이 CH이고, R3, R4 및 R5가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화합물 3의 대안적 합성을 기재한다. 화합물 13 (여기서 R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 강염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 저온, 예를 들어 -78℃에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄과 반응시켜 화합물 14를 수득할 수 있다. 화합물 14를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 예를 들어 n-부틸리튬의 존재 하에 카르바모일 클로라이드, RO(C=O)Cl (여기서 R은 소형 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 벤질 기임)과 반응시켜 화합물 15를 수득할 수 있다. 화합물 15를 적합한 용매 중에서 산, 예컨대 HCl과의 반응에 의해 탈보호시켜 화합물 3을 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00028
반응식 5는 R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH 또는 N인 중간체 18의 합성을 기재한다. 화합물 12 (반응식 4에 따라 제조됨)를 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 NEt3의 존재 하에 화학식 R6SO2Cl (여기서 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 술포닐 클로라이드 시약과 반응시켜 화합물 16을 제공할 수 있다. 화합물 16을 적절한 용매계 예컨대 THF 및/또는 MeOH 중에서 예를 들어 염기성 조건 예컨대 수성 NaOH 하에 가수분해시켜 화합물 17을 제공할 수 있다. 화합물 17을 표준 조건 하에 (예를 들어, 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서) 아미노 기 보호 시약, 예를 들어 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (SEM-Cl)과 반응시켜 화합물 18 (여기서 PG는 아민 보호기 (예를 들어, SEM 기)임)을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00029
반응식 6은 R1 및 R2가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 21 (여기서 X는 할로겐임)의 합성을 기재한다. 화합물 19를 승온에서 유기 용매, 예컨대 EtOH 중에서 포름아미딘 아세테이트를 사용하여 고리화시켜 화합물 20을 제공할 수 있다. 화합물 20을 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 화학식 R1X (여기서 R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로겐임)의 시약을 사용하여 알킬화시켜 화합물 21을 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00030
반응식 7은 R1 및 R2가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH이고, X가 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 21을 합성하기 위한 대안적 경로를 기재한다. 화합물 20을 촉매, 예컨대 Cu(OAc)2 및 리간드, 예컨대 피리딘의 존재 하에 보론산 시약 R1B(OH)2 (여기서 R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)와 커플링시켜 화합물 21을 제공할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00031
반응식 8은 R1 및 R2가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 23의 합성을 기재한다. 화합물 21 (예를 들어, 반응식 6 또는 7에 따라 제조됨)을 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd2(dba)3) 및 리간드 (예를 들어, Xantphos)의 존재 하에 화학식 (PG)NH2의 시약 (여기서 PG는 아민 보호기 (예컨대 p-메톡시벤질 (PMB))임)과 커플링시켜 화합물 22를 제공할 수 있다. 화합물 22를 표준 조건 하에, 예를 들어 TFA를 사용하여 탈보호시켜 화합물 23을 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00032
반응식 9는 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X1이 CH이고, L이 NH인 화학식 I의 화합물인 화합물 25의 합성을 기재한다. 화합물 25는 화합물 21 (예를 들어, 반응식 6 또는 7에 따라 제조됨)을 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd2(dba)3) 및 리간드 (예를 들어, Xantphos)의 존재 하에 화합물 7 (예를 들어, 반응식 2에 따라 제조됨)과 커플링시키고, 이어서 표준 조건 하에 (예를 들어, TFA를 사용하여) 탈보호시켜 화합물 25를 제공함으로써 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00033
반응식 10은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 본원에 정의된 바와 같고, L이 NH이고, X1이 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물인 화합물 27의 합성을 기재한다. 화합물 18 (예를 들어, 반응식 9에 따라 제조됨)을 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd2(dba)3) 및 리간드 (예를 들어, Xantphos)의 존재 하에 화합물 23 (예를 들어, 반응식 8에 따라 제조됨)과 커플링시킨 다음, 표준 조건 하에 (예를 들어, TFA를 사용하여) 탈보호시켜 화합물 27을 수득할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00034
반응식 11은 R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R1이 메틸이고, L이 O이고, X1이 CH인 화학식 I의 화합물인 화학식 34의 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 28 (여기서 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 유기 용매, 예컨대 t-BuOH 및 DCM의 혼합물 중에서 촉매 (예를 들어, DMAP)의 존재 하에 (Boc)2O와 반응시켜 화합물 29를 수득할 수 있다. 화합물 29를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 승온에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 화합물 30과 커플링시켜 화합물 31을 수득할 수 있다. 화합물 31을 유기 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 NEt3의 존재 하에 화학식 ClSO2R6의 술포닐 클로라이드 시약과 반응시켜 화합물 32를 수득할 수 있다. 화합물 32의 니트로 기를 표준 니트로 환원 조건, 예컨대 Pd/C 및 H2로의 처리 하에 환원시켜 화합물 33을 수득할 수 있다. 화합물 33을 승온에서 산, 예컨대 포름산의 존재 하에 N-메틸포름아미드로 고리화시켜 화합물 34를 수득할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00035
반응식 12는 R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R1이 메틸이고, L이 O이고, X1이 CH인 화학식 I의 화합물인 화학식 34의 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 28 (여기서 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 유기 용매, 예컨대 t-BuOH 및 DCM의 혼합물 중에서 촉매 (예를 들어, DMAP)의 존재 하에 (Boc)2O와 반응시켜 화합물 29를 수득할 수 있다. 화합물 29를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 승온에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 화합물 30과 커플링시켜 화합물 31을 수득할 수 있다. 화합물 31의 니트로 기를 표준 니트로 환원 조건 하에, 예컨대 Pd/C 및 H2로 처리하여 화합물 35를 수득할 수 있다. 화합물 35를 승온에서 산, 예컨대 포름산의 존재 하에 N-메틸포름아미드로 고리화시켜 화합물 36을 수득할 수 있다. 화합물 36을 적합한 유기 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기, 예컨대 아민 염기 (예를 들어, NEt3)의 존재 하에 화학식 ClSO2R6의 술포닐 클로라이드 시약과 반응시켜 화합물 37을 수득할 수 있다. 화합물 37을 적절한 용매계 예컨대 THF 및/또는 MeOH 중에서 예를 들어 염기성 조건 예컨대 수성 NaOH 하에 가수분해시켜 화합물 34를 수득할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00036
반응식 13은 R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, L이 O이고, X1이 N인 화학식 I의 화합물인 화학식 41의 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 38 (여기서 R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예를 들어 알칼리성 카르보네이트 염기 (예를 들어, Cs2CO3)의 존재 하에 승온에서 화합물 39 (여기서 X는 할로겐이고, PG는 아민 보호기이고, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)와 커플링시켜 화합물 40을 수득할 수 있다. 화합물 40을 표준 조건 하에, 예를 들어 TFA를 사용하여 탈보호시켜 화합물 41을 수득할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00037
반응식 14는 R3이 클로로이고, R4가 플루오로이고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물 45를 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 상업적으로 입수가능한 2-클로로-4-플루오로아닐린을 감온에서 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 1,2-(비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 중간체 (제시되지 않음)를 형성할 수 있고, 이를 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 아이오딘을 첨가하여 중간체 43을 수득할 수 있다. 중간체 43의 아미노 기를 디-tert-부틸디카르보네이트로 처리하여 비스-Boc 보호된 중간체 44를 수득할 수 있다. 중간체 44를 염기, 예를 들어 알칼리성 카르보네이트 염기, 예를 들어 탄산칼륨으로 처리하여 Boc-보호된 중간체 45를 수득할 수 있다.
반응식 15
Figure pct00038
반응식 15는 X1이 CH이고, R1이 메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물인 화합물 53의 합성을 기재한다. 상업적으로 입수가능한 화합물 46을 승온에서 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화합물 47을 제공할 수 있다. 화합물 47을 표준 조건 하에, 예를 들어 질산 및 황산의 존재 하에 니트로화시켜 화합물 48을 제공할 수 있다. 화합물 48을 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 MeI로 알킬화시켜 화합물 49를 제공할 수 있다. 화합물 49의 니트로 기를 표준 조건, 예컨대 Pd/C 및 H2로의 처리를 사용하여 아미노 기로 환원시켜 화합물 50을 제공할 수 있다. 화합물 50을 촉매 (예를 들어, 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3), 리간드 (예를 들어, Xantphos) 및 염기 (예를 들어, 알칼리성 카르보네이트 염기, 예를 들어 Cs2CO3)의 존재 하에 화합물 45 (여기서 PG는 아민 보호기이고, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)(예를 들어, 반응식 14에 기재된 바와 같이 제조됨)와 커플링시켜 화합물 51을 제공할 수 있다. 화합물 51을 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 NaHMDS의 존재 하에 화학식 R6SO2Cl (여기서 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 술포닐 클로라이드 시약과 반응시켜 화합물 52를 제공할 수 있다. 화합물 52의 아미노 보호기를 표준 조건 하에 (예를 들어 TFA를 사용하여) 제거하여, 화합물 53을 제공한다.
상기 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 21, 23, 24, 26, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 40, 45, 49, 50, 51 및 52의 합성 중간체가 본 발명의 추가 측면으로서 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 (23)을 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00039
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 메틸, -CD3 또는 HC≡C-이다.
화학식 (23)의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 화학식 (23)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 (23)의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸이다. 화학식 (23)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 (24)를 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00040
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 메틸, -CD3 또는 HC≡C-이고;
R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
R4는 H, F 또는 Cl이고;
R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2, Ar2 또는 RaRbN-이고;
Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 플루오로로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
PG는 아민 보호기이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R4는 F이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 플루오로알킬이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, PG는 Boc 보호기이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R6은 3-플루오로프로필이다. 화학식 (24)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R6은 3-플루오로프로필이고, PG는 Boc 보호기이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2 또는 Ar2이다.
화학식 (24)의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이다.
화학식 (24)의 임의의 상기 언급된 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (45)를 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00041
여기서
R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
R4는 H, F 또는 Cl이고;
R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
PG는 아민 보호기이다.
화학식 (45)의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 (45)의 한 실시양태에서, R4는 F이다.
화학식 (45)의 한 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 (45)의 한 실시양태에서, PG는 Boc 기이다.
화학식 (45)의 한 실시양태에서, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 F이다. 화학식 (45)의 한 실시양태에서, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 F이고, PG는 Boc 기이다.
화학식 (45)의 임의의 상기 언급된 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (51)을 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00042
여기서
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
R4는 H, F 또는 Cl이고;
R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
PG는 아민 보호기이다.
화학식 (51)의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 화학식 (51)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 (51)의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 (51)의 한 실시양태에서, R4는 F이다.
화학식 (51)의 한 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 (51)의 한 실시양태에서, PG는 Boc 보호기이다.
화학식 (51)의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이다. 화학식 (51)의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, PG는 Boc 기이다. 화학식 (51)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이다. 화학식 (51)의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, R3은 Cl이고, R4는 F이고, R5는 H이고, PG는 Boc 기이다.
화학식 (51)의 임의의 상기 언급된 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
(a) X1이 CH이고, L이 NH이고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 (21)을 갖는 화합물을
Figure pct00043
(여기서, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 할로겐임)
촉매 및 리간드의 존재 하에 화학식 (7)을 갖는 화합물과 커플링시키고
Figure pct00044
(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기임)
이어서, 아민 보호기를 제거하는 단계; 또는
(b) L이 NH이고, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 (23)을 갖는 화합물을 촉매 및 리간드의 존재 하에 화학식 (18)을 갖는 화합물과 반응시키고, 이어서 아민 보호기를 제거하는 단계
Figure pct00045
(여기서, R1 및 R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
Figure pct00046
(여기서, X1, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기임); 또는
(c) L이 O이고, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 (33)을 갖는 화합물을 산의 존재 하에 N-메틸포름아미드로 고리화시키는 단계
Figure pct00047
(여기서, X1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음); 또는
(d) R1이 메틸이고, L이 O이고, X1이 CH이고, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 (36)을 갖는 화합물을 아민 염기의 존재 하에 화학식 R6SO2Cl을 갖는 시약과 커플링시키고, 이어서 가수분해시키는 단계
Figure pct00048
; 또는
(e) L이 O이고, R2가 메틸이고, X1이 N이고, R1, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 (38)을 갖는 화합물을 알칼리성 카르보네이트 염기의 존재 하에 화학식 (39)를 갖는 화합물과 커플링시키고, 이어서 아민 보호기를 제거하는 단계
Figure pct00049
(여기서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
Figure pct00050
(여기서, X는 할로겐이고, PG는 아민 보호기이고, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음); 또는
(f) X1이 CH이고, R1이 메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 (51)을 갖는 화합물을
Figure pct00051
(여기서, X1은 CH이고, R1은 메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기임)
염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 (52)을 갖는 화합물을 제공하고, 이어서 아민 보호기를 제거하는 단계
Figure pct00052
(여기서, R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
Figure pct00053
; 및
임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 관능기 상에서 수행되는 동안 아미노 기를 차단 또는 보호하는 데 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기에 적합한 보호기의 예는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 뿐만 아니라 목적하는 아민 기를 재생성하기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 아민 보호기의 비제한적 예는 t-부틸옥시카르보닐 ("Boc"), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 및 p-메톡시벤질 (PMB)이다. 이들 기 및 다른 보호기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene, et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에서 발견된다.
화학식 I의 화합물은 BRAF 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예컨대 BRAF-연관 질환 및 장애, 예를 들어 증식성 장애, 예컨대 고형 종양을 비롯한 암을 치료하는 데 유용하다. BRAF 억제제로서 작용하는 시험 화합물의 능력은 실시예 A에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다. IC50 값은 표 A에 제시된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 즉, 하기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 놀라운 뇌 및/또는 CNS 침투도를 나타낸다. 이러한 화합물은 BBB를 통과할 수 있고, 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 BRAF 키나제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 치료 유효량으로 BBB를 통과할 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, BRAF-연관 암, 예컨대 BRAF-연관 CNS 암)을 갖는 대상체의 치료는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 (즉, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체)를 투여 (예를 들어, 경구 투여)하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 CNS 암을 치료하는 데 유용하다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 고식적 조치를 지칭한다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는, 검출가능하든 또는 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의 전체적으로의 또는 부분적으로의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1종 이상의 증상)의 호전 또는 고식, 및 완화 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, "치료하다" 또는 "치료"는 대상체의 외관 및/또는 증상을 일시적으로 악화시키는 치료적 조치 (예를 들어, BRAF-연관 종양에서의 BRAF 키나제의 억제)를 또한 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료한"은, 예를 들어 암의 치료를 언급하는 경우에, 절대적 용어인 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 임상 세팅에 사용된 "암의 치료" 및 "암을 치료하는"은 유익하거나 목적하는 임상 결과를 얻는 것을 포함하는 것으로 의도되고, 암을 갖는 대상체의 상태에서의 개선을 포함할 수 있다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식을 감소시키는 것 (또는 파괴하는 것), 대상체에서의 전이를 억제하는 것, 종양의 크기를 축소 또는 감소시키는 것, 대상체에서의 1종 이상의 종양(들)의 성장 속도의 변화, 대상체에서의 완화 기간의 증가 (예를 들어, 치료를 받지 않거나 또는 상이한 치료를 받은 유사한 암을 갖는 대상체에서의 1종 이상의 측정기준(들)과 비교하여, 또는 치료 전의 동일한 대상체에서의 1종 이상의 측정기준(들)과 비교하여), 질환으로 인한 증상을 감소시키는 것, 질환을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 증가시키는 것 (예를 들어, FACT-G 또는 EORTC-QLQC30을 사용하여 평가됨), 질환을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 및/또는 질환을 갖는 대상체의 생존을 연장시키는 것. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상된 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여 전체 생존 (OS)의 증가, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여 무진행 생존 (PFS)의 증가를 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 경험하고/거나 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF 돌연변이를 갖는 종양 (BRAF-연관 종양)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF 돌연변이에 대해 양성인 종양을 갖는다 (예를 들어, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같음). 대상체는 종양이 BRAF 돌연변이를 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 종양이 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인되는 경우). 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는 종양을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 임의의 조성물로 치료되어야 한다는 것을 나타냄). 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 사용된 용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 시에 21세 미만의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생후 1개월까지); 유아 (1개월부터 2세까지); 소아 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 이를 포함하지 않음))을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE, Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 28일까지, 29일부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 이를 포함하지 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 28일까지, 29일부터 1세 미만까지, 1개월부터 4개월 미만까지, 3개월부터 7개월 미만까지, 6개월부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 정의된 바와 같은 질환 및 장애를 예방하는 데 유용하다. 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 전체적 또는 부분적 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
본원에 사용된 질환 또는 장애와 관련하여 용어 "BRAF-연관"은 1개 이상의 BRAF 돌연변이와 연관되거나 이를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. BRAF-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는, 예를 들어 BRAF-연관 종양을 포함한다.
어구 "BRAF 돌연변이"는 유전자 돌연변이 (예를 들어, 야생형 BRAF 단백질과 비교하여 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 BRAF 단백질의 발현을 발생시키는 BRAF 유전자에서의 1개 이상의 돌연변이를 발생시키는 염색체 전위)를 지칭한다. BRAF 돌연변이의 비제한적 예는 BRAF V600 돌연변이, 예를 들어 V600E, V600K, V600R 및 V600S를 포함한다.
용어 "야생형"은 참조 핵산 또는 단백질과 관련된 질환 또는 장애를 갖지 않는 대상체에서 전형적으로 발견되는 핵산 (예를 들어, BRAF 유전자 또는 BRAF mRNA)을 기재한다.
용어 "야생형 BRAF"는 BRAF-연관 질환, 예를 들어 BRAF-연관 암을 갖지 않는 (및 임의로 또한 BRAF-연관 질환이 발생할 위험이 증가되고/거나 BRAF-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, 또는 BRAF-연관 질환, 예를 들어 BRAF-연관 암을 갖지 않는 (및 임의로 또한 BRAF-연관 질환이 발생할 위험이 증가되지 않고/거나 BRAF-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 BRAF 핵산 (예를 들어, BRAF 유전자 또는 BRAF mRNA) 또는 BRAF 단백질을 기재한다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 비제어된 통상적으로 신속한 세포 증식으로부터 발생하는 조직의 비정상적 성장을 지칭한다. 종양은 양성 종양 (비-암성) 또는 악성 종양 (즉, 암)일 수 있다. 종양은 고형 종양 또는 액상 종양 (즉, 혈액 종양, 혈액암으로도 공지됨)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "BRAF-연관 종양"은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 BRAF V600 돌연변이, 예를 들어 BRAF V600E, V600K, V600R 또는 V600S 돌연변이와 연관되거나 또는 이를 갖는 종양을 지칭한다. BRAF-연관 종양은 양성 BRAF-연관 종양 및 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암) 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "BRAF-연관 암"은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 BRAF V600 돌연변이, 예를 들어 BRAF V600E, V600K, V600R 또는 V600S 돌연변이와 연관되거나 이를 갖는 암을 지칭한다. BRAF-연관 암의 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다.
용어 "규제 기관"은 국가에 의한 제약 작용제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가 기관을 지칭한다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적 예는 미국 식품 의약품국 (FDA)이다.
BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, a) BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 BRAF 돌연변이를 검출하고; b) 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600E 및/또는 V600K 및/또는 V600D 및/또는 V600R이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600E이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600K이다.
본원에 기재된 임의의 사용 방법의 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 두개내에서이다. 일부 실시양태에서, 종양은 두개외에서이다. 본원에 기재된 임의의 사용 방법의 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다.
본원에 기재된 임의의 사용 방법의 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 결장암, 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐 암종 또는 비소세포 폐 암종), 갑상선암 (예를 들어, 유두상 갑상선암, 수질성 갑상선암, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암 또는 불응성 분화 갑상선암), 유방암, 난소암, CNS의 암, 골암, 항문암, 항문관암 또는 항문직장암, 눈의 암, 담관암, 관상피내 암종, 간암, 담낭암 또는 흉막암, 구강암, 구순암, 구인두암, 코암, 비강암 또는 중이암, 외음부암, 식도암, 자궁경부암, 위장 카르시노이드 종양, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 흑색종, 비인두암, 말초 신경계암 (예를 들어, 신경모세포종), 난소암, 췌장암, 복막암, 망 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 신암(예를 들어, 신세포 암종 (RCC)), 소장암, 연부 조직암, 위암, 고환암, 자궁암, 요관암 또는 방광암이다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 암은 CNS 암, 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 비소세포 폐암, 난소암 또는 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 비소세포 폐암, 난소암 및 신경모세포종으로부터 선택된 두개외암이다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 두개내암 (뇌암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 CNS 암이다.
용어 "전이"는 암 세포가 처음 형성된 장소 (원발성 부위)로부터 대상체 내 1개 이상의 다른 부위 (1개 이상의 속발성 부위)로 확산되는 것을 지칭하는 관련 기술분야에 공지된 용어이다. 전이에서, 암 세포는 원래 (원발성) 종양으로부터 떨어져 나와, 혈액 또는 림프계를 통해 이동하여, 신체의 다른 기관 또는 조직에서 새로운 종양 (전이성 종양)을 형성한다. 새로운 전이성 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 속발성 부위에서, 종양 세포는 증식하고, 이 원위 부위에서 속발성 종양의 성장 또는 콜로니화를 시작할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전이성 암" ("속발성 암"으로도 공지됨)은 하나의 조직 유형에서 기원하지만, 이어서 (원발성) 암의 기원 외부의 하나 이상의 조직으로 확산되는 암의 유형을 지칭한다. 전이성 뇌암은 뇌 내의 암, 즉 뇌 이외의 조직에서 기원하고 뇌로 전이된 암을 지칭한다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 CNS 종양 (즉, BRAF-연관 CNS 암)이다. 본원에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "CNS 암" 또는 "CNS의 암"은 뇌의 암 (두개내 종양으로도 공지됨), 척수의 암, 및 뇌 및 척수 주위의 수막암을 포함한 CNS의 암 (즉, 악성 종양)을 지칭한다. 용어 "BRAF-연관 CNS 암"은 BRAF 돌연변이와 연관되거나 또는 이를 갖는 CNS 암을 지칭한다. CNS의 암은 전이성 뇌암 및 악성 원발성 뇌 종양을 포함한다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 뇌암이다. BRAF-연관 전이성 뇌암은 본원에 기재된 임의의 암의 결과일 수 있으며, 여기서 대상체는 적어도 1개의 뇌 전이가 발생한 것이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 뇌암은 전이성 흑색종, 전이성 결장직장암 또는 전이성 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 뇌암은 전이성 흑색종이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 뇌암은 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 뇌암은 전이성 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 뇌암은 전이성 난소암이다. 한 실시양태에서, 전이성 뇌암은 전이성 갑상선암이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 뇌암은 신장암이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 전이성 암 (즉, 전이성 뇌암)이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 전이성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 전이성 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 전이성 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 전이성 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 암은 적어도 1개의 뇌 전이를 동반한 BRAF-연관 신경모세포종이다.
연수막 전이 (연수막 질환 (LMD))는 뇌 또는 척수의 내막에서 및/또는 뇌척수액 (CSF)에서 성장하는 CNS 전이의 하위세트 또는 연수막 암종증를 나타낸다. 포유동물에서, 수막은 경막, 거미막 및 연질막이다. CSF는 거미막과 연질막 사이의 지주막하 공간에 위치한다. 거미막 및 연질막은 함께 때때로 연수막으로 불린다. LMD가 연수막 및/또는 척수 주위의 CSF에서 발생하는 경우에, 이는 "두개외 LMD"로 지칭될 수 있다. LMD가 뇌의 연수막 및/또는 CSF에서 발생하는 경우에, 이는 "두개내 LMD"로 지칭될 수 있다. LMD 암 세포는 CSF에 현탁될 수 있기 때문에, 이들은 CNS 전반에 걸쳐 신속하게 확산될 수 있다. 결과적으로, 생존은 전형적으로 개월 단위로 측정되며, LMD는 불량한 예후를 갖는다. 한 실시양태에서, 전이성 암은 BRAF-연관 LMD이다. 한 실시양태에서, 전이성 암은 두개내 BRAF-연관 LMD이다. 한 실시양태에서, 전이성 암은 두개외 BRAF-연관 LMD이다. 연수막 전이 발생률이 가장 높은 BRAF-연관 암은 폐암 및 흑색종이다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 LMD는 흑색종 전이로부터 유래된 LMD이다 (즉, LMD는 전이성 흑색종이다). 한 실시양태에서, BRAF-연관 LMD는 결장직장암 전이로부터 유래된 LMD이다 (즉, LMD는 전이성 결장직장암이다). 한 실시양태에서, BRAF-연관 LMD는 비소세포 폐암 전이로부터 유래된 LMD이다 (즉, LMD는 전이성 비소세포 폐암이다).
한 실시양태에서, 암은 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E, V600K, V600R 및/또는 V600S 돌연변이를 갖는 암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 비소세포 폐암, 난소암 또는 신경모세포종이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 비소세포 폐암, 난소암 또는 신경모세포종이고, 이들 각각은 BRAF V600E, V600K, V600R 및/또는 V600S 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 흑색종이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E 돌연변이 또는 BRAF V600K 돌연변이를 갖는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E 돌연변이 또는 BRAF V600K 돌연변이를 갖는 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E 돌연변이 또는 BRAF V600K 돌연변이를 갖는 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E 돌연변이 또는 BRAF V600K 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 난소암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E 돌연변이 또는 BRAF V600K 돌연변이를 갖는 난소암이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 신경모세포종이다. 한 실시양태에서, 전이의 위험이 높은 BRAF-연관 암은 BRAF V600E 돌연변이 또는 BRAF V600K 돌연변이를 갖는 신경모세포종이다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 종양은 BRAF-연관 원발성 뇌 종양이다. 원발성 뇌 종양은 뇌 또는 척수에서 시작하는 종양이고, 신경교종으로 집합적으로 공지되어 있다. 용어 "신경교종"은 CNS에 존재하는 신경교 세포에서 기원하는 종양을 기재하는 데 사용된다. 뇌 종양의 WHO 분류에 따르면, 신경교종은 세포 활성 및 공격성에 의해 등급 I (양성 CNS 종양) 및 등급 II 내지 IV (악성 CNS 종양)를 포함한 척도로 등급화된다:
등급 I 신경교종 (모양세포성 성상세포종): 전형적으로 소아의 소뇌 또는 뇌간에서, 및 때때로 뇌 반구에서 발생하고, 느리게 성장한다. 등급 I이 성인에게서도 발생할 수 있다. 이들은 양성이긴 하지만 (WHO 등급 I), 이 질환을 치료하기가 어렵기 때문에 이들의 성장은 높은 이환율로 인해 악성이 된다 (Rostami, Acta Neurochir (Wien). 2017; 159 (11): 2217-2221).
등급 II 신경교종 (저등급 신경교종): 성상세포종, 핍지교종, 및 혼합 핍지교성상세포종을 포함한다. 등급 II 신경교종은 전형적으로 젊은 성인 (20대-50대)에서 발생하고, 대뇌 반구에서 가장 흔히 발견된다. 이들 종양의 침윤성 성질로 인해, 재발이 발생할 수 있다. 일부 등급 II 신경교종은 재발하여, 보다 공격성인 종양 (등급 III 또는 IV)으로 진화한다.
등급 III 신경교종 (악성 신경교종): 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 및 역형성 혼합 핍지교성상세포종을 포함한다. 등급 III 종양은 공격성 고등급 암이고, 촉수-유사 돌기로 인근 뇌 조직을 침습하여, 완전한 외과적 제거를 보다 어렵게 만든다.
등급 IV 신경교종: 다형성 교모세포종 (GBM) 및 신경교육종을 포함하며; (GBM)은 악성 신경교종이다. GBM은 가장 공격성이고 가장 흔한 원발성 뇌 종양이다. 다형성 교모세포종은 통상적으로 신속하게 확산되고, 촉수-유사 돌기로 뇌의 다른 부분을 침습하여, 완전한 외과적 제거를 보다 어렵게 만든다. 신경교육종은 악성 암이고, 신경교종성 및 육종성 성분으로 이루어진 교모세포종으로서 정의된다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 원발성 뇌 종양은 신경교종이다.
양성 원발성 뇌 종양은 중증 통증, 영구적 뇌 손상 및 사망을 유발할 수 있고, 일부 경우에, 악성이 될 수 있다. 양성 원발성 뇌 종양의 비제한적 예는 등급 I 신경교종, 유두상 두개인두종, 수막종 (횡문근양 수막종 포함), 비정형 기형/횡문근양 종양, 및 이형성 신경상피 종양 (DNT), 모양세포성 성상세포종, 핍지교종, 혼합 핍지교성상세포종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 역형성 혼합 핍지교성상세포종, 미만성 성상세포종, 상의세포종, 다형성 황색성상세포종 (PXA), 신경절교종, 신경교육종, 또는 역형성 신경절교종을 포함한다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 원발성 뇌 종양이다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 암은 말초 신경계 암이다. 한 실시양태에서, 말초 신경계 암은 신경모세포종이다. 한 실시양태에서, 암은 BRAF-연관 암이다.
화학식 I의 화합물의 하위세트, 즉, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 예상치 못한 뇌 및/또는 CNS 침투도를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 BBB를 통과할 수 있고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 BRAF 키나제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 치료 유효량으로 BBB를 통과할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다:
Figure pct00054
여기서
L은 NH, 또는 O 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, Ar1, Ar1CH2- 또는 hetCyc1이고;
Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 메틸이고;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, F 또는 Cl이고;
R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar2 또는 RaRbN-이고;
Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
Ar2는 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 듀테로알킬이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 -CD3이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 플루오로알킬이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 C3-C6 시클로알킬이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 (C3-C6 시클로알킬)CH2-이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 시클로프로필메틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 Ar1이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 페닐이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 Ar1CH2-이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 벤질이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 hetCyc1이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 테트라히드로푸라닐이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R3은 F이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R4는 F이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R4는 Cl이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R5는 F이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R5는 Cl이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 에틸, 프로필, 2-메틸프로프-1-일 또는 1-메틸프로프-1-일이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 플루오로알킬이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 3-플루오로프로프-1-일이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 (Cyc1)C1-C6 알킬-이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 시클로프로필메틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 (2-메톡시)에틸이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 Ar2이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 1-3개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 1 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 페닐 또는 2,5-디플루오로페닐이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
화학식 II의 하나의 실시양태에서, R6은 N-메틸-N-에틸아미노-이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 플루오로로 임의로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 플루오로로 임의로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 3-플루오로피롤리디닐이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 Ar2이다.
화학식 II의 임의의 상기 언급된 실시양태는 서로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure pct00055
여기서
L은 NH, 또는 O 또는 S이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, Ar1, Ar1CH2- 또는 hetCyc1이고;
Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 메틸이고;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H, F 또는 Cl이고;
R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar2 또는 RaRbN-이고;
Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
Ar2는 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서
L이 NH이고, X1이 CH이고, R3이 F인 경우에, R4는 F 또는 H이고, R5는 H, Cl 또는 메틸이고, R6은 C1-C6 알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, Ar2 또는 RaRbN-이고;
L1이 NH이고, X1이 CH이고, R3이 Cl이고, R4가 F이고, R5가 F인 경우에, R6은 C1-C6 알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, Ar2 또는 RaRbN-이고,
L1이 NH이고 X1이 N인 경우에, R3은 Cl이고, R4는 Cl이고, R5는 H이다.
포화 모노시클릭 헤테로시클릭 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 포화 모노시클릭 헤테로시클릭.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 각각 하기 구조를 갖는 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및
Figure pct00060
형태 B 무수물.
한 실시양태에서, 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80의 화합물은 유리 염기 형태이다. 한 실시양태에서, 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80의 화합물은 산 염 형태이다. 한 실시양태에서, 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 하위세트, 즉, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 특히 예상치 못한 CNS 침투도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 특히 예상치 못한 뇌 침투도를 갖는다.
한 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다:
Figure pct00061
여기서
L은 NH 또는 O이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이고;
R2는 메틸이고;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H 또는 F이고;
R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, L은 NH이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, L은 O이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다. 화학식 III의 한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R1은 C1-C6 듀테로알킬이다. 화학식 III의 한 실시양태에서, R1은 -CD3이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R3은 F이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R3은 Cl이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R4는 F이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R5는 F이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 화학식 III의 한 실시양태에서, R6은 에틸이다. 화학식 III의 한 실시양태에서, R6은 프로필이다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R6은 C1-C6 플루오로알킬이다. 화학식 III의 한 실시양태에서, R6은 3-플루오로프로필이다.
화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것은 서로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 각각 하기 구조를 갖는 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82를 포함한다:
Figure pct00062
Figure pct00063
및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및
Figure pct00064
형태 B 무수물.
한 실시양태에서, 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물은 유리 염기 형태이다. 한 실시양태에서, 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물은 산 염 형태이다. 한 실시양태에서, 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식을 갖는 화학식 III-A의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure pct00065
여기서
L은 NH 또는 O이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이고;
R2는 메틸이고;
R3은 F 또는 Cl이고;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H 또는 F이고;
R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
여기서 R3이 F이고 R4가 F인 경우에, R5는 H이고 R6은 C1-C6 알킬이고,
R3이 Cl이고, R4가 F이고, R5가 F인 경우에, R6은 C1-C6 알킬이다.
따라서, 본원에 기재된 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 또한 CNS의 BRAF-연관 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, BRAF-연관 CNS 종양을 갖는 대상체의 치료는 대상체에게 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여 (예를 들어, 경구 투여)하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF V600 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF V600E 및/또는 V600K 및/또는 V600D 및/또는 V600R 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF V600E 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF V600K 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 항암 요법, 예를 들어 항암제, 수술 및/또는 방사선요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 항암 요법, 예를 들어 항암제, 수술 및/또는 방사선요법과 조합된 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로 치료받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 후에 1종 이상의 항암 요법, 예를 들어 항암제, 수술 및/또는 방사선요법으로 치료받는다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 종양은 BRAF-연관 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 CNS 종양이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 종양은 악성 CNS 종양 (CNS 암)이다. 일부 실시양태에서, 악성 CNS 종양은 전이성 CNS 암이다. 일부 실시양태에서, 전이성 CNS 암은 전이성 흑색종, 전이성 결장직장암, 전이성 비소세포 폐암, 전이성 갑상선암, 및 전이성 난소암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 전이성 CNS 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 전이성 CNS 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 전이성 CNS 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 전이성 CNS 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, 전이성 CNS 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 종양은 LMD이다. 일부 실시양태에서, LMD는 두개내에서이다. 일부 실시양태에서, LMD는 두개외에서이다. 일부 실시양태에서, LMD는 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, LMD는 전이성 흑색종, 전이성 결장직장암, 및 전이성 비소세포 폐암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LMD는 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, LMD는 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 원발성 뇌 종양은 등급 2 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 원발성 뇌 종양은 등급 3 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 원발성 뇌 종양은 등급 4 신경교종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 종양은 양성 종양이다. 일부 실시양태에서, 양성 CNS 종양은 유두상 두개인두종, 수막종 (횡문근양 수막종 포함), 비정형 기형/횡문근양 종양, 또는 이배형성 신경상피 종양 (DNT)이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 및 실시예 82의 화합물로부터 선택된다.
화합물이 CNS 암을 치료하는 데 적합할 수 있는지의 능력을 결정하는 것은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 화합물이 유출 수송체의 기질인지를 확인하고/거나 세포 투과도를 측정하고/거나 유리 혈액-대-유리 혈장 비를 측정함으로써 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 높은 세포 투과도를 나타낸다. 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투과도를 결정하는 방법은 실시예 B에 기재된 검정에 따라 결정될 수 있고, 화학식 I, II 및 III의 화합물에 대한 투과 계수가 표 B1에 제공된다.
화학식 I의 특정 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 즉, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 낮은 유출을 나타낸다. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 유출 수송체 P-당단백질 (P-gp 또는 다중-약물 내성 1 (MDR1) 단백질) 및 유방암 내성 단백질 (BCRP)에 대한 기질인지의 여부를 평가하는 시험관내 방법은 실시예 B에 기재되어 있고, 화학식 II의 화합물의 유출 비는 표 B3에 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 P-gp를 발현하는 세포에서 시험될 때 ≤ 3.0의 유출 비를 갖는다. 한 실시양태에서, P-gp를 발현하는 세포에서 시험될 때 ≤ 3.0의 유출 비를 갖는 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 P-gp를 발현하는 세포에서 시험될 때 ≤ 3.0의 유출 비 및 BCRP를 발현하는 세포에서 시험될 때 ≤ 4.5의 유출 비를 갖는다. 한 실시양태에서, P-gp를 발현하는 세포에서 시험될 때 ≤ 3.0의 유출 비 및 BCRP를 발현하는 세포에서 시험될 때 ≤ 3.0의 유출 비를 갖는 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 또는 화학식 III 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 중간-내지-높은 뇌 (비결합)/혈장 (비결합) 비 (즉, 중간-내지-높은 유리 뇌/혈장 비)를 나타낸다. 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 대상체 (예를 들어, 인간)의 BBB를 침투하는 능력은 적합한 동물 모델 (예를 들어, 설치류, 예컨대 마우스)에서 결정될 수 있다. 예를 들어, 마우스에서 BBB를 침투하는 화학식 III의 특정 화합물의 능력은 예를 들어 실시예 C에 기재된 바와 같이 마우스에서 비결합 뇌-대-비결합 혈장 농도 (유리 B/P) 비를 평가함으로써 결정되었고, 유리 뇌-대-유리 혈장 비는 표 C2에 제공된다. 0.3 초과의 유리 뇌-대-유리 혈장 비는 유의한 정도의 유리 CNS 침투의 증거이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 BRAF-연관 CNS 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BRAF-연관 CNS 암을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 적합한 동물 모델에서 입증된 바와 같이, 화학식 III의 화합물의 적어도 일부가 BBB를 침투하도록, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 또는 그의 제약 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.3이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.35이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.4이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.45이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.5이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.55이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.6이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.65이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.7이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.75이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.8이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.85이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.9이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 0.95이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.0이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.0이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.1이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.2이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.3이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.4이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.5이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.6이다. 일부 실시양태에서, 총 약물의 뇌/혈장 비는 대상체에게의 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내 투여) 후 적어도 대략 1.7이다.
BBB를 투과하는 화합물의 백분율은 뇌 대 혈장에서의 주어진 시간 기간 동안의 농도-시간 곡선하 면적 (AUC0-t)을 기준으로 계산된다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 백분율은 농도의 비를 나타낸다. 즉, 화합물에 대한 (AUC0-24h)가 뇌에서 20 ng/mL이고, 혈장에서 80 ng/mL이면, BBB를 투과하는 화합물의 백분율은 20%이다 (뇌에서의 20 ng/mL를 (20 ng/mL+80 ng/mL)의 총 농도로 나눈 것) (즉, 0.20의 뇌-대-혈장 비). 일부 실시양태에서, 백분율은 t=0 (투여 시간)에서 최종 정량가능 농도점까지의 시간 기간 동안의 농도-시간 곡선하 면적, 즉 (AUC0-최종)을 기준으로 계산된다.
BRAF 유전자에서의 돌연변이는 악성 흑색종, 유두상 갑상선 암종, 결장직장 암종, 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 및 난소 암종 및 그의 전이성 종양, 및 원발성 뇌 종양에서 확인되었다 (Davies H., et al., Nature 417(6892):949-954, 2002). 예를 들어, BRAF 돌연변이는 흑색종 뇌 전이 (Flaherty KT, et al., Nat Rev Cancer (2012) 12 (5):349-61), 결장직장암의 뇌 전이 및 비소세포 폐암의 뇌 전이 (Berghoff, AS, Preusser M., Curr Opin Neurol (2014) 27 (6):689-696), 유두상 갑상선암 (Kim, WW et al., J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 47:4, 1-6), 및 난소암 (Grisham RN., et al., Cancer. 2013;119:548-554)을 포함한 수많은 전이성 CNS 종양에서 관찰되었다.
BRAF 돌연변이는 또한 소아 및 성인 인구에서 등급 IV 신경교종, 예를 들어 교모세포종 및 신경교육종, 역형성 성상세포종 (고등급 종양) 및 WHO 등급 III 역형성 신경절교종을 포함한 악성 원발성 뇌 종양에서 관찰되었다 (Berghoff, AS, Preusser M., Curr Opin Neurol (2014) 27 (6):689-696); Schindler et al. (Acta Neuropathol 121 (3):397-405, 2011); Behling et al. (Diagn Pathol 11 (1):55, 2016)).
BRAF 돌연변이는 또한 소아 및 성인 인구에서 양성 원발성 뇌 종양, 예를 들어 WHO 등급 II 성상세포종, WHO 등급 II 다형성 황색성상세포종 (PXA), 역형성을 동반한 다형성 황색성상세포종, 모양세포성 성상세포종 (PA), 유두상 두개인두종, 신경절교종, 성상모세포종, 모양세포성 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 횡문근양 수막종에서 관찰되었다 (Berghoff, AS, Preusser M., Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696; Schindler et al. (Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011); Behling et al. (Diagn Pathol 11(1):55, 2016); (Behling et al., Diagn Pathol 11(1):55, 2016; Brastianos et al., Nat Genet 46(2):161-165, 2014; Dougherty et al., Neuro Oncol 12(7):621- 630, 2010; Lehman et al., Neuro Oncol 19(1):31-42, 2017; Mordechai et al., Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211, 2015; Myung et al., Transl Oncol 5(6):430-436, 2012; Schindler et al., Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)).
BRAF 돌연변이는 또한 재발성 신경모세포종에서 검출되었다 (Eleveld, TF, et al., Nat Genet 47 (8):864-871, 2015). 신경모세포종은 말초 신경계의 소아 종양이다. 대다수의 신경모세포종 대상체는 초기에 화학요법에 반응하는 종양을 갖지만, 대다수의 대상체는 요법-저항성 재발을 경험할 것이다.
따라서, 또한, 본원은 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물을 BRAF-연관 종양, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 예시적인 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 진단되거나 확인된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 BRAF 돌연변이를 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 임의의 비제한적 예를 수행함으로써 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 예를 들어, BRAF-연관 종양은 1개 이상의 BRAF 돌연변이 (예를 들어, V600E 및/또는 V600K)를 포함하는 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, (a) 대상체에서 BRAF-연관 종양을 검출하고; (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 종양을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 종양은 양성 BRAF-연관 종양이다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 종양은 악성 BRAF-연관 종양이다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 악성 BRAF-연관 종양)이고, 방법은 대상체에게 1종 이상의 추가의 항암 요법, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 종양은 양성 BRAF-연관 종양, 예를 들어, 양성 BRAF-연관 CNS 종양이고, 방법은 대상체에게 1종 이상의 추가의 항암 요법, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플 (예를 들어, 조직 또는 액체 생검)에서의 BRAF 돌연변이를 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 임의의 비제한적 예를 수행함으로써 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, BRAF-연관 종양을 갖는 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하여 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는 종양을 갖는지를 결정하고, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물을 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이고, 방법은 대상체에게 1종 이상의 다른 항암 요법, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 의심되는 대상체, BRAF-연관 종양의 1종 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 BRAF-연관 종양이 발생할 위험이 상승한 대상체이다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학, 또는 분리 FISH 분석을 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, 생검은 조직 생검이다. 일부 실시양태에서, 암은 CNS 암이고, 생검은 액체 생검 (예를 들어, CSF)이다. 일부 실시양태에서, 암은 CNS 암이고, 생검은 조직 생검 (예를 들어, 전통적인 수술 동안 얻은 종양 샘플 또는 정위 바늘 생검, 예를 들어, CT 또는 MRI 스캐닝에 의해 안내되는 정위 필요 생검)이다. 이들 방법에 사용될 수 있는 추가의 비제한적 검정은 본원에 기재된다. 추가의 검정은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하여 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계를 통해 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물이 제공되며, 여기서 BRAF 돌연변이의 존재는 대상체가 BRAF-연관 종양을 갖는다는 것을 확인시켜 준다. 또한, 대상체가 BRAF 돌연변이를 가져서 대상체가 BRAF-연관 종양을 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계를 통해 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태는 대상체가 검정의 수행을 통해 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정되고, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물이 투여되어야 한다는 것을 대상체의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로시퀀싱, 면역조직화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인 검정, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체 또는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에서 BRAF-연관 종양의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다. 또한, BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서의 BRAF 돌연변이를 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 키트의 사용을 통해 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF 돌연변이를 갖는 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF 돌연변이에 대해 양성인 종양을 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF 돌연변이에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 종양(들)이 BRAF 돌연변이를 갖는 대상체일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, a) BRAF 돌연변이를 검출하고; b) 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 BRAF V600E 또는 BRAF V600K이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 1개 이상의 BRAF 돌연변이를 갖는 종양을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 일부 실시양태에서, 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 조성물로 치료되어야 한다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 용도가 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 실시양태는 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하여 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지의 여부를 결정하고, 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 정보를 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정이다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 또한 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 수행된 검정을 통해 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지를 결정하는 것을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 방법은 또한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에 대한 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 제공된다. 일부 실시양태는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에게 선택된 치료를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 선택된 치료는 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하여 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정하고, BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체를 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인하고 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 BRAF 돌연변이를 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정이다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하고, BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체를 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인 또는 진단하는 단계를 포함하는, 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에게 선택된 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 선택된 치료는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정이다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
또한, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공되고, 여기서 방법은 BRAF-연관 종양을 갖는 대상체를 선택, 확인, 또는 진단하고, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여를 포함하는 치료를 위한 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체를 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인 또는 진단하는 것은 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하여 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지를 결정하고, BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체를 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 확인 또는 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법은 BRAF-연관 종양의 다양한 치료의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정이다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 4 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 7 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 9 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 10 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 23 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 55 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 63 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 67 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 82이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체로부터의 샘플을 사용하여 대상체가 BRAF 돌연변이를 갖는지의 여부를 결정하는 데 사용되는 검정은, 예를 들어 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 분해 FISH 분석, 서던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, FACS 분석, 노던 블롯팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 검정은 전형적으로, 예를 들어 적어도 1개의 표지된 핵산 프로브 또는 적어도 1개의 표지된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다. 검정은 BRAF 돌연변이를 검출하기 위해 관련 기술분야에 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 대상체로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매 생검 샘플)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 종양을 갖는 것으로 의심되는 대상체, BRAF-연관 종양의 1종 이상의 증상을 갖는 대상체, 및/또는 BRAF-연관 종양이 발생할 위험이 증가된 대상체이다.
일부 실시양태에서, 생검은 종양 생검 (예를 들어, 전통적인 수술 동안 얻은 종양 샘플 또는 정위 바늘 생검, 예를 들어 CT 또는 MRI 스캐닝에 의해 안내되는 정위 필요 생검)이다. 조직 생검 방법은 총 종양 부담 및/또는 BRAF 돌연변이를 검출하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 액체 생검 (다양하게 유체 생검 또는 유체 상 생검으로 지칭됨)을 사용하여 확인될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3 (3):36, 2016] 참조). 액체 생검 방법은 총 종양 부담 및/또는 BRAF 돌연변이를 검출하는 데 사용될 수 있다. 액체 생검은 대상체로부터 비교적 용이하게 (예를 들어, 단순 채혈을 통해) 얻은 생물학적 샘플에 대해 수행될 수 있고, 일반적으로 종양 부담 및/또는 BRAF 돌연변이를 검출하는 데 사용되는 전통적인 방법보다 덜 침습적이다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 전통적인 방법보다 더 이른 단계에서 BRAF 돌연변이의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검에 사용될 생물학적 샘플은 CSF, 혈액, 혈장, 소변, 타액, 객담, 기관지-폐포 세척, 담즙, 림프액, 낭액, 대변, 복수, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 순환 종양 세포 (CTC)를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 무세포 DNA를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 무세포 DNA는 종양 세포로부터 유래된 순환 종양 DNA (ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들어, 감수성 검출 기술 예컨대, 비제한적으로, 차세대 서열분석 (NGS), 전통적인 PCR, 디지털 PCR, 또는 마이크로어레이 분석을 사용함)은 BRAF 돌연변이를 확인하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 확인된 BRAF 돌연변이는 또한 대상체에 (예를 들어, 종양에) 존재하는 암 세포에 존재한다. 일부 실시양태에서, 임의의 유형의 BRAF 돌연변이는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 통해 확인된 유전자 돌연변이는 대상체를 특정한 치료를 위한 후보로서 확인하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체에서 BRAF 돌연변이의 검출은 대상체가 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여를 포함하는 치료에 반응성일 것임을 나타낼 수 있다.
"종양 부하"로서 지칭되기도 하는 "종양 부담"은 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 다중-검출기 CT (MDCT), 양전자 방출 단층촬영 (PET), X선, 초음파, 또는 골 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 MRI 스캔, 골 스캔, 초음파 또는 CT를 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
액체 생검은 대상체에게 치료를 투여한 후, 질환의 진행 또는 치료의 효능을 비제한적으로 포함한 하나 이상의 임상적으로 관련된 파라미터를 결정하기 위해 진단 과정, 모니터링 과정, 및/또는 치료 과정 동안 다수회 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 액체 생검은 제1 시점에 수행될 수 있고, 제2 액체 생검은 진단 과정, 모니터링 과정, 및/또는 치료 과정 동안 제2 시점에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단하기 전의 시점일 수 있고 (예를 들어, 대상체가 건강할 때), 제2 시점은 대상체가 질환을 발병한 후의 시점일 수 있다 (예를 들어, 제2 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단하는 데 사용될 수 있음). 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단하기 전의 시점일 수 있고 (예를 들어, 대상체가 건강할 때), 그 후에 대상체가 모니터링되고, 제2 시점은 대상체를 모니터링한 후의 시점일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 갖는 대상체를 진단한 후의 시점일 수 있고, 그 후에 치료가 대상체에게 투여되고, 제2 시점은 치료가 투여된 후의 시점일 수 있고; 이러한 경우에, 제2 시점은 치료의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있다 (예를 들어, 제1 시점에 검출된 유전자 돌연변이(들)가 풍부하게 감소되거나 검출불가능한 경우). 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여될 치료는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 악성 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위해 단독으로 또는 1종 이상의 상이한 형태의 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 1종 이상의 추가의 항암 요법, 예를 들어 수술, 방사선요법, 및/또는 동일하거나 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 항암제와 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법, 예를 들어 수술, 방사선요법, 및/또는 항암제와 조합된 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 사용한 BRAF-연관 악성 종양을 갖는 대상체의 치료는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독요법으로서 사용한 동일한 대상체 또는 유사한 대상체의 치료와 비교하여 증가된 치료 효능을 가질 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 대상체에게 (i) 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독요법으로서, 또는 (ii) 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 1종 이상의 추가의 항암 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 제2 항암 요법을 투여받는다. 한 실시양태에서, 제2 항암 요법은 제2 항암제이다.
또한, 추가의 항암 요법과 조합하여 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다. 또한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합하여 사용하기 위한 추가의 항암 요법이 본원에 제공된다.
또한, 추가의 항암 요법과의 공-투여에 의해 BRAF-연관 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체가 본원에 제공된다. 또한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와의 공-투여에 의해 BRAF-연관 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 추가의 항암 요법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 1종 이상의 항암 요법을 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 전에 투여받는다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항암 요법은 수술 및/또는 방사선요법, 및/또는 동일하거나 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 항암제로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 전에 종양의 적어도 부분적인 절제를 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양의 적어도 부분적인 절제에 의한 치료는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 1회 이상의 용량의 투여 전에 종양의 크기 (예를 들어, 종양 부담)를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 전에 방사선요법을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 전에 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 1종 이상의 항암제로의 치료를 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전 요법에 불응성이거나 불내성인 암을 갖는다.
따라서, 일부 실시양태에서, (i) BRAF-연관 종양을 갖는 대상체에게 일정 기간 동안 1종 이상의 항암 요법을 투여하고, (ii) (i) 후에, 단독요법으로서의 (a) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 (b) 1종 이상의 추가의 항암 요법과 조합된 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위해 1종 이상의 항암 요법 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 및/또는 동일하거나 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 항암제)의 투여 전에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 후에 종양의 적어도 부분적인 절제를 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여 후에 방사선요법을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 1종 이상의 항암제의 화합물의 투여 전에, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료를 받을 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
따라서, 일부 실시양태에서, (i) 일정 기간 동안 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하고, (ii) 상기 기간 후에, 1종 이상의 항암 요법을 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체에게 일정 기간 동안 1회 이상의 용량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여한 다음, 종양의 적어도 부분적인 절제를 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 용량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료는 종양의 적어도 부분적인 절제 전에 종양의 크기 (예를 들어, 종양 부담)를 감소시킨다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
임의의 상기 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선요법, 및/또는 동일하거나 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 항암제이다.
임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 추가의 항암제의 비제한적 예는 MEK 억제제, BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 이외의 BRAF 억제제), EGFR 억제제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, SHP2 억제제, Axl 억제제, PI3K 억제제, SOS1 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법, 및 면역요법을 포함한 면역-표적화 작용제를 포함한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 추가의 키나제 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 표적화된 치료제이다. 본원에 사용된 "표적화된 치료제"는 단순히 모든 신속하게 분열하는 세포를 (예를 들어, 전통적인 세포독성 화학요법으로) 방해하는 것보다는 발암 및 종양 성장에 필요한 특이적 표적화된 분자를 방해함으로써 암 세포의 성장을 차단하는 분자를 포함하고, 이를 지칭하며, 수용체 티로신 키나제-표적화된 치료제, 신호 전달 경로 억제제 (예를 들어, Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제, PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 ("PI3K 억제제")), 및 아폽토시스 경로의 조정제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 MEK 억제제이다. MEK 억제제의 비제한적 예는 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)을 포함한다. MEK 억제제의 추가의 예는 WO 03/077914, WO 2005/023759, WO 2005/051301, US 7,517,994, US 7,732,616, WO 2005/051906, WO 2005/051302, WO 2005/051300, 및 WO 2007/044084에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 이외의 또 다른 BRAF 억제제이다. 다른 BRAF 억제제의 비제한적 예는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)를 포함한다. BRAF 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 EGFR 억제제이다. EGFR 억제제의 비제한적 예는 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 오시메르티닙 (메렐렉티닙, 타그리소(Tagrisso)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 네시투무맙 (포르트라자(Portrazza)TM), 네라티닙 (네를린크스(Nerlynx)®), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 브리가티닙 (알룬브리그(Alunbrig)®) 및 PCT 공개 번호 WO 2019/071351 및 WO 2017/117680 (둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 EGFR의 억제제를 포함한다. EGFR 억제제의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 HER2 및/또는 HER3 억제제이다. HER2 및/또는 HER3 억제제의 비제한적 예는 라파티닙, 카네르티닙, (E)-2-메톡시-N-(3-(4-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)알릴)아세트아미드 (CP-724714), 사피티닙, 7-[[4-[(3-에티닐페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-N-히드록시-헵탄아미드 (CUDC-101), 무브리티닙, 6-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE788), 이르비티닙 (투카티닙), 포지오티닙, N-[4-[1-[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)시클로헥실]-4-아미노-3-피라졸로[3,4-d]피리미디닐]-2-메톡시페닐]-1-메틸-2-인돌카르복스아미드 (KIN001-111), 7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (KIN001-051), 6,7-디메톡시-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (KIN001-30), 다사티닙 및 보수티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 SHP2 억제제이다. SHP2 억제제의 비제한적 예는 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민 (SHP099), [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일]메탄올 (RMC-4550) RMC-4630, TNO155, 및 WO 2015/107493, WO 2015/107494, WO 2015/107495, WO 2019/075265, PCT/US2019/056786 및 PCT/IB2020/053019에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 MEK 억제제 및 SHP2 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 MEK 억제제 및 SHP2 억제제 중 어느 하나와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 비니메티닙인 MEK 억제제, 및 SHP2 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 SHP2 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 Axl 억제제이다. Axl 억제제의 비제한적 예는 벡센티닙, YW327.6S2 (모노클로날 항체), GL2I.T (디코이 수용체), 2-(5-클로로-2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (TP-0903), 3-[2-[[3-플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-5-메틸-7H피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-벤젠아세토니트릴 (SGI-7079), 길테리티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 포레티닙, 아무바티닙, 글레사티닙, N-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (BMS777607), 메레스티닙, (Z)-3-((3-((4-(모르폴리노메틸)-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-5-일)메틸)티아졸리딘-2,4-디온 (S49076), 및 WO 2020/047184에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 SOS1 억제제이다. SOS1 억제제의 비제한적 예는 PCT 공개 번호 WO 2018/115380 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 PI3K 억제제이다. 비제한적 예는 부파를리십 (BKM120), 알펠리십 (BYL719), 사모톨리십 (LY3023414), 8-[(1R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-N,N-디메틸-2-(모르폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 (AZD8186), 테날리십 (RP6530), 복스탈리십 히드로클로라이드 (SAR-245409), 게다톨리십 (PF-05212384), 파눌리십 (P-7170), 타셀리십 (GDC-0032), 트랜스-2-아미노-8-[4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF-04691502), 두벨리십 (ABBV-954), N2-[4-옥소-4-[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴린-4-윰-4-일메톡시]부티릴]-L-아르기닐-글리실-L-아스파르틸-L-세린 아세테이트 (SF-1126), 픽틸리십 (GDC-0941), 2-메틸-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-6-(모르폴린-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (GSK2636771), 이델라리십 (GS-1101), 움브랄리십 토실레이트 (TGR-1202), 픽틸리십 (GDC-0941), 코판리십 히드로클로라이드 (BAY 84-1236), 닥톨리십 (BEZ-235), 1-(4-[5-[5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (AZD-8835), 5-[6,6-디메틸-4-(모르폴린-4-일)-8,9-디히드로-6H-[1,4]옥사지노 [4,3-e]퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (GDC-0084), 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 시롤리무스 및 템시롤리무스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 면역요법이다. 용어 "면역요법"은 면역계를 조정하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 세포를 동원하고/거나 그의 활성을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 항체 요법 (예를 들어, 모노클로날 항체, 접합된 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항체 요법은 베바시주맙 (엠바스티(Mvasti)TM, 아바스틴(Avastin)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 리툭시맙 (맙테라(MabThera)TM, 리툭산(Rituxan)®), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)), 다라투무맙 (다르잘렉스(Darzalex)®), 올라라투맙 (라트루보(LartruvoTM)), 오파투무맙 (아르제라(Arzerra)®), 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 디누틱시맙 (유니툭신(Unituxin)®), 오비누투주맙 (가지바(Gazyva)®), 트레멜리무맙(CP-675,206), 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 우블리툭시맙(TG-1101), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 엘로투주맙 (엠플리시티(Empliciti)TM), 네시투무맙 (포르트라즈자(Portrazza)TM), 시름투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (제발린(Zevalin)®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (포텔리게오(Poteligeo)®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (엑스게바(Xgeva)®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙, 아마툭시맙, 블리나투모맙 (AMG103; 블린시토(Blincyto)®) 또는 미도스타우린 (리답트(Rydapt))이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 항체-약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)TM), 이노투주맙 오조가미신 (베스폰사(Besponsa)®), 브렌툭시맙 베도틴 (애드세트리스(Adcetris)®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (TDM-1; 카드실라(Kadcyla)®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라브탄신이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 독소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 시토카인 요법이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리트로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 실시양태에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (프로류킨)®이다. 일부 실시양태에서, IFNα 요법은 인트론A® (로페론-A)®이다. 일부 실시양태에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (뉴포겐)®이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법을 위해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (예르보이)® 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (키트루다)®, 니볼루맙 (옵디보)® 및 RN888이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트릭)®, 아벨루맙 (바벤시오)® 또는 두르발루맙 (임핀지)TM이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 mRNA-기반 면역요법이다. 일부 실시양태에서, mRNA-기반 면역요법은 CV9104이다 (예를 들어, 문헌 [Rausch et al. (2014) Human Vaccine Immunother 10 (11): 3146-52; 및 Kubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26] 참조).
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 종양용해 바이러스 요법이다. 일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스 요법은 탈리모겐 알레르파렙벡 (T-VEC; 임리직(Imlygic)®)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 인간 유두종바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HPV 백신은 가르다실(Gardasil)®, 가르다실9 (Gardasil9)® 또는 세르바릭스(Cervarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HBV 백신은 엔게릭스(Engerix)-B®, 레콤비박스(Recombivax) HB® 또는 GI-13020 (타모겐(Tarmogen)®)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 트윈릭스(Twinrix)® 또는 페디아릭스(Pediarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 바이오박스ID (BiovaxID)®, 온코파지(Oncophage)®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, 린도페피무트(Rindopepimut)®, 시마박스(CimaVax)-EGF, 라풀류셀-T (APC8024; 뉴벤지(Neuvenge)TM), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무트-L (헵코-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, 프로스타탁(ProstAtak)®, DPX-서비박, 또는 비아겐푸마투셀-L (HS-110)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 펩티드 백신이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 백신은 넬리페피무트-S (E75) (뉴박스(NeuVax)TM), IMA901 또는 수르박스(SurVaxM) (SVN53-67)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226] 참조). 일부 실시양태에서, 암 백신은 RGSH4K 또는 NEO-PV-01이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 실시양태에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al. (2016) OncoImmunology 5 (2): e1069940] 참조).
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 면역요법은 세포 면역요법 (예를 들어, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법, 자연 킬러 세포 요법)이다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 시푸류셀-T (APC8015; 프로벤지(Provenge)TM; 문헌 [Plosker (2011) Drugs 71 (1): 101-108])이다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠류셀 (킴리아(Kymriah)TM)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 세포독성 화학요법제이다. 세포독성 화학요법제의 비제한적 예는 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 폴린산, 겜시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드 및 빈크리스틴, 및 그의 조합, 예를 들어 노르딕 플록스(Nordic FLOX) (플루오로우라실, 폴린산 및 옥살리플라틴), 폴폭시리(FOLFOXIRI) (옥살리플라틴, 이리노테칸 및 플루오로우라실), 폴피리(FOLFIRI) (폴린산, 플루오로우라실 및 이리노테칸) 또는 카페옥스(CAPEOX) (카페시타빈 및 옥살리플라틴)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 혈관신생-표적화 요법이다. 혈관신생-표적화 요법의 비제한적 예는 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 따라 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암제는 아폽토시스 경로의 조절제 (예를 들어, 오바타클락스)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암 요법은 방사선요법이다. 방사선요법의 비제한적 예는 외부 방사선 빔 요법 (예를 들어, 킬로전압 X선 또는 메가전압 X선을 사용하는 외부 빔 요법) 또는 내부 방사선요법을 포함한다. 내부 방사선요법 (또한 근접요법으로 불림)은, 예를 들어 저용량 내부 방사선요법 또는 고용량 내부 방사선요법의 사용을 포함할 수 있다. 저용량 내부 방사선요법은, 예를 들어 소형 방사성 펠릿 (또한 시드로 불림)을 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그에 근접하여 삽입하는 것을 포함한다. 고용량 내부 방사선요법은, 예를 들어 대상체 내의 암 조직 내로 또는 그에 근접하여 얇은 튜브 (예를 들어, 카테터) 또는 이식물을 삽입하는 것, 및 방사선 기계를 사용하여 얇은 튜브 또는 이식물에 고용량의 방사선을 전달하는 것을 포함한다. 암을 갖는 대상체에 대해 방사선요법을 수행하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 종양이 CNS 종양인 실시양태에서, 방사선요법은 전체 뇌 방사선요법 (WBRT) 또는 정위 방사선수술 (SRS), 예컨대 사이버나이프(Cyberknife)®, 엑스크나이프(XKnife)®, 감마 나이프(Gamma knife)® 또는 이그잭(ExacTrac)®을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 기재된 방법에 대해 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 조합되어 사용될 수 있는 항암 요법은 수술이다. 수술의 비제한적 예는, 예를 들어 개방 수술 또는 최소 침습 수술을 포함한다. 수술은, 예를 들어 종양의 적어도 부분적인 절제, 전체 종양의 제거, 종양의 용적축소, 또는 대상체에서 통증 또는 압력을 유발하는 종양의 제거를 포함할 수 있다. 암을 갖는 대상체에 대해 개방 수술 및 최소 침습 수술을 수행하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 요법은 BRAF 돌연변이를 갖는 암에서의 표준 관리인 상기 열거된 요법 또는 항암제 중 어느 하나를 포함한다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 MEK 억제제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 BRAF 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 BRAF 억제제, 예컨대 화학식 I, II 또는 III의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 EGFR 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 EGFR 억제제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 종양은 폐암이다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 HER2 및/또는 HER3의 억제제를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 Axl 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물 이외의 화합물을 포함한 본원에 개시된 임의의 Axl 억제제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 SOS1 억제제 (예를 들어 본원에 개시된 임의의 SOS1 억제제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 신호 전달 억제제 (예를 들어 본원에 개시된 임의의 신호 전달 억제제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 아폽토시스 경로의 조정제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 아폽토시스 경로 조정제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 세포독성 화학요법제 (예를 들어 본원에 개시된 임의의 세포독성 화학요법제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 혈관신생-표적화 요법 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 혈관신생-표적화 요법)을 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 실시예 82이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 일정 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 BRAF-연관 종양)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 상기 기간 동안 면역-표적화제 (예를 들어 본원에 개시된 임의의 면역-표적화제)를 투여받는다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
또한, (a) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 (b) 적어도 1종의 추가의 항암제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 예시적인 추가의 항암제)를 포함하는, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하기 위한 제약 조합물로서, 여기서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 적어도 1종의 추가의 항암제는 종양의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위해 개별적으로 제제화되고, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가의 항암제의 양은 함께 종양의 치료에 효과적인 것인 제약 조합물; (ii) 종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 (iii) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분의 비-고정 조합물을 지칭한다. 용어 "비-고정 조합물"은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 적어도 1종의 추가의 항암제가 그를 필요로 하는 대상체에게 동시에 또는 가변적 개재 시간 제한 하에 개별적으로 투여될 수 있도록 개별 조성물 또는 투여량으로 제제화되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 대상체의 체내에서 2종 이상의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다. 유사하게, 용어 "조합물"은 또 다른 항암제의 조합물과 함께 사용되는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 지칭하는 경우에 비-고정 조합물을 지칭한다.
따라서, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 (b) 종양의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 추가의 항암제를 포함하는, 상기 종양을 치료하기 위한 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 추가의 항암제의 양은 함께 종양을 치료하는 데 효과적인 것인, BRAF-연관 종양을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 종양이고, 추가의 항암제는 항암제, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 항암제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가의 항암제는 개별 투여량으로서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가의 항암제는 개별 투여량으로서 순차적으로 임의의 순서로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 공동 치료 유효량으로 투여된다. 추가의 항암제는 1회 이상의 용량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물과 함께, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 실무에 따라 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일하거나 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 악성 BRAF-연관 종양 (즉, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 암은 BRAF-연관 CNS 암이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 BRAF-연관 전이성 암이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 흑색종이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 결장직장암이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 비소세포 폐암이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 갑상선 암이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 전이성 난소암이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 암은 두개내 LMD 또는 두개외 LMD이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 CNS 암은 원발성 뇌 종양이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 CNS 종양이고, 제약 조합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 1-80 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 종양 (예를 들어, 양성, 악성 또는 전이성 종양)을 가지며, 여기서 대상체는 선행 요법 또는 표준 요법 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 1종 이상의 항암제로의 치료 및/또는 방사선요법 및/또는 수술)으로 치료받은 적이 있고, 여기서 상기 BRAF-연관 종양은 상기 선행 요법에 대해 불응성 또는 불내성이 되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법을 받지 않는 BRAF-연관 종양 (예를 들어, 국부 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 한 실시양태에서, 방법은 실시예 1-80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 81-86으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실시예 82로부터 선택된 화학식 III의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 1종 이상의 항암 요법 (예를 들어, 항암제, 방사선요법 및/또는 수술)으로 이전에 치료받은 BRAF-연관 종양을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
상이한 BRAF-돌연변이 종양이 반드시 공통적인 BRAF 억제제 내성 메카니즘을 공유하는 것은 아니며, 원발성 뇌 종양에서는 관련된 내성 메카니즘을 설명하는 연구가 제한적이다. 문헌 [Yao, TW et al. (Oncotarget 8(1):583-595, 2017)] 및 [Ywo, Z., et al. (Cancer Cell 28(3):370-383, 2015)]은 BRAF 억제제 내성 신경교종 세포주에서 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 과다활성화를 발견하였고, BRAF 억제제와 함께 EGFR 억제제로의 치료는 성인 및 소아 신경교종 세포에서 BRAF 억제제 내성을 극복하는 것에 대해 유망한 결과를 나타냈다. 갑상선암 세포의 경우에, BRAF 억제제 내성은 신경교종발생에 관련되는 공통 분자 경로인 HER3 신호전달에 크게 기인하며; 따라서, BRAF 억제제로의 치료에 HER 키나제 억제제를 첨가하는 것이 또한 뇌 종양에 유익할 수 있다 (Montero-Conde et al., Cancer Discov 3 (5):520-533, 2013). 추가로, 문헌 [Yao, TW et al. (Oncotarget8(1):583-595, 2017)]은 Axl 억제제를 사용하여 BRAF-V600E 신경교종의 억제와 함께 BRAF 억제제-내성 세포에 대한 Axl의 증가된 발현 및 활성을 발견하였다. 동일한 연구에서, 48시간 동안의 BRAF 억제제의 회수 후의 BRAF 억제제-내성 세포의 재감작은 BRAF 억제제의 간헐적 사용이 BRAF 억제제 내성을 감소시킬 수 있음을 시사한다 (Yao et al. (Oncotarget 8 (1):583-595, 2017). WO 2013/070996 (이는 그 전문이 본원에 포함됨)은 간헐적 투여 스케줄로 엔코라페닙을 투여함으로써 BRAF 억제제 엔코라페닙으로의 치료에 대한 내성을 억제하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들어, 암, 예를 들어 흑색종)을 치료하는 방법을 개시한다. 문헌 [Ma, XH et al. (J Clin Invest 124 (3):1406-1417, 2014)]은 BRAF 억제제-내성의 메카니즘으로서 내형질 세망 스트레스-유도된 자가포식의 상향조절을 제안하였고, 문헌 [Levy, JM et al. (Cancer Discov 4 (7):773-780, 2014)]은 이전에 베무라페닙 치료를 진행한 뇌간 신경절교종을 갖는 대상체에서 자가포식 억제제 클로로퀸의 첨가에 따른 임상적 및 방사선촬영상 개선을 보여주었다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드, (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 것) 및 MEK 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 및 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040) 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제 및 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙 및 비니메티닙으로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 다브라페닙 및 트라메티닙으로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 베무라페닙 및 코비메티닙으로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 PI3K의 1종 이상의 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 부파를리십 (BKM120), 알펠리십 (BYL719), 사모톨리십 (LY3023414), 8-[(1R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-N,N-디메틸-2-(모르폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드 (AZD8186), 테날리십 (RP6530), 복스탈리십 히드로클로라이드 (SAR-245409), 게다톨리십 (PF-05212384), 파눌리십 (P-7170), 타셀리십 (GDC-0032), 트랜스-2-아미노-8-[4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF-04691502), 두벨리십 (ABBV-954), N2-[4-옥소-4-[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴린-4-윰-4-일메톡시]부티릴]-L-아르기닐-글리실-L-아스파르틸-L-세린 아세테이트 (SF-1126), 픽틸리십 (GDC-0941), 2-메틸-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-6-(모르폴린-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (GSK2636771), 이델라리십 (GS-1101), 움브랄리십 토실레이트 (TGR-1202), 픽틸리십 (GDC-0941), 코판리십 히드로클로라이드 (BAY 84-1236), 닥톨리십 (BEZ-235), 1-(4-[5-[5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (AZD-8835), 5-[6,6-디메틸-4-(모르폴린-4-일)-8,9-디히드로-6H-[1,4]옥사지노 [4,3-e]퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (GDC-0084) 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 시롤리무스, 및 템시롤리무스로부터 선택된 1종 이상의 PI3K 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 부파를리십 또는 알펠리십 단독으로 또는 조합으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제 및 이필리무맙, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 것), MEK 억제제, 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, 및/또는 PD-L1 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, 및/또는 PD-L1 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 흑색종 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 흑색종)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 알킬화제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 테모졸로미드, 포테무스틴, 로무스틴 및 카르무스틴으로부터 선택된 1종 이상의 알킬화제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 테모졸로미드로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제, MEK 억제제 및 EGFR 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720) 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040) 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙 및 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 엔코라페닙, 비니메티닙 및 세툭시맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 다브라페닙, 트라메티닙 및 파니투무맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 EGFR 억제제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제, 및 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 세툭시맙 또는 파니투무맙로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 EGFR 억제제 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 세툭시맙 또는 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제, 예컨대 노르딕 플록스 (플루오로우라실, 폴린산 및 옥살리플라틴)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 EGFR 억제제 및 BRAF 억제제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제 및 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 세툭시맙 및 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제 및 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 엔코라페닙 및 세툭시맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 베무라페닙 및 파니투무맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 다브라페닙 및 파니투무맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 MEK 억제제 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 체크포인트 억제제 중 임의의 것, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, 및/또는 PD-L1 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 체크포인트 억제제 중 임의의 것, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, 및/또는 PD-L1 억제제)로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 비니메티닙 및 체크포인트 억제제 니볼루맙 및 이필리무맙인 MEK 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 MEK 억제제 비니메티닙 및 체크포인트 억제제 펨브롤리주맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 MEK 억제제 비니메티닙 및 체크포인트 억제제 아벨루맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 MEK 억제제 트라메티닙 및 체크포인트 억제제 니볼루맙 및 이필리무맙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 니볼루맙으로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 옥살리플라틴, 이리노테칸, 폴폭시리 (옥살리플라틴, 이리노테칸 및 플루오로우라실), 폴피리 (폴린산, 플루오로우라실 및 이리노테칸) 또는 카페옥스 (카페시타빈 및 옥살리플라틴)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 항체 요법 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 베바시주맙 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제인 항체 요법으로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 베바시주맙 및 이리노테칸, 베바시주맙 및 폴폭시리 (옥살리플라틴, 이리노테칸 및 플루오로우라실), 또는 베바시주맙 및 폴피리 (폴린산, 플루오로우라실 및 이리노테칸)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이를 발생시켰다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 EGFR 억제제, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 이외의 BRAF 억제제, 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제, 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제로부터 선택된 BRAF 억제제, 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 및 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제, 베무라페닙인 BRAF 억제제, 및 이리노테칸인 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 EGFR 억제제 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제, 및 1종 이상의 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 세툭시맙, 및 파니투무맙로부터 선택된 EGFR 억제제, 및 이리노테칸 또는 폴피리 (폴린산, 플루오로우라실 및 이리노테칸)인 세포독성 화학요법제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이를 발생시켰다.
일부 실시양태에서, 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 수술로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 수술로의 치료를 받은 후, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제, MEK 억제제 및 EGFR 억제제로 치료받은 후, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 수술로 치료받았고, 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 수술로 치료받았고, 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙 및 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, BRAF-연관 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 방사선요법 (예를 들어, 전뇌 방사선요법 또는 정위 방사선수술)으로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 결장직장암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 결장직장암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에, 방사선요법 (예를 들어, 전뇌 방사선요법 또는 정위 방사선수술)으로의 치료를 받은 후, BRAF 억제제, MEK 억제제 및 EGFR 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 방사선요법으로 치료받았고, 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 수술로 치료받았고, 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙 및 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 비소세포 폐암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 비소세포 폐암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 EGFR 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 EGFR 억제제로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 에를로티닙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 게피티닙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 에를로티닙 및 게피티닙으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 비소세포 폐암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 비소세포 폐암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에, 베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제, 및 세툭시맙 및 파니투무맙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 전이성 갑상선암 (예를 들어, BRAF 돌연변이체 전이성 갑상선암)을 갖는 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제)로의 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 세툭시맙, 파니투무맙, 오시메르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 라파티닙, 반데타닙 및 브리가티닙으로부터 선택된 EGFR 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 LMD를 가지며, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제) 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720) 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 및 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 LMD를 가지며, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제), MEK 억제제 및 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040) 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제, 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제, 및 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 LMD를 가지며, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 체크포인트 억제제, 예를 들어 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 체크포인트 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 이전에 수술로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 방사선요법 (예를 들어, 전뇌 방사선요법 또는 정위 방사선수술)으로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 1종 이상의 세포독성 화학요법제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 시스플라틴, 페메트렉세드, 비노렐빈 및 파클리탁셀로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 세포독성 화학요법제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 오르니틴 데카르복실라제 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 에플로르니틴 (라세미체로서, 또는 D 또는 L 거울상이성질체로서)인 오르니틴 데카르복실라제 억제제로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 알킬화제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 테모졸로미드, 로무스틴, 및 카르무스틴으로부터 선택된 알킬화제로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 알킬화제 및 오르니틴 데카르복실라제 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 테모졸로미드, 로무스틴, 및 카르무스틴으로부터 선택된 알킬화제, 및 에플로르니틴인 오르니틴 데카르복실라제 억제제 (라세미체로서, 또는 D 또는 L 거울상이성질체)로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 방사선요법 (예를 들어, 전뇌 방사선요법 또는 정위 방사선수술) 및 알킬화제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 방사선요법 (예를 들어, 전뇌 방사선요법 또는 정위 방사선수술), 및 테모졸로미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로부터 선택된 알킬화제로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 항체 요법으로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 베바시주맙인 항체 요법으로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 이전에 수술 및 방사선요법으로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 수술, 방사선요법 및 알킬화제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 수술, 방사선요법 (예를 들어, 전뇌 방사선요법 또는 정위 방사선수술), 및 테모졸로미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로부터 선택된 알킬화제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 베무라페닙, 다브라페닙, 엔코라페닙 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 신경교종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제) 및 MEK 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 베무라페닙, 다브라페닙, 엔코라페닙 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제 및 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-325901), 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (CI-1040), 및 3-[2(R),3-디히드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733)으로부터 선택된 MEK 억제제로의 치료를 이전에 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제 및 비니메티닙, 트라메티닙, 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 신경교종은 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 신경교종이다.
한 실시양태에서, 대상체는 BRAF-연관 뇌간 신경절종을 가지며, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로의 치료 전에 BRAF 억제제 (예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 이외의 BRAF 억제제)로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (PLX4720), 및 (3R)-N-(3-[[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (PLX8394)로부터 선택된 BRAF 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙으로부터 선택된 BRAF 억제제로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다.
또한, BRAF에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. BRAF에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 BRAF 돌연변이에 직접 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, BRAF-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 본원에 기재된 임의의 암 또는 BRAF-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 CNS 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CNS 암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, CNS 암은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및 실시예 82의 화합물로부터 선택된다.
종양발생의 유전적 기초는 상이한 암 유형들 간에 다를 수 있지만, 전이에 요구되는 세포 및 분자 메카니즘은 모든 고형 종양 유형에 대해 유사한 것으로 보인다. 전이성 캐스케이드 동안, 암 세포는 성장 억제 반응을 상실하고, 부착성의 변경을 겪고, 세포외 매트릭스 성분을 분해할 수 있는 효소를 생산한다. 이는 원래의 종양으로부터의 종양 세포의 분리, 새로 형성된 혈관계를 통한 순환 내로의 침윤, 종양 세포가 콜로니를 형성할 수 있는 유리한 원위 부위에서의 종양 세포의 이동 및 혈관외유출을 유발한다. 다수의 유전자가 전이의 프로모터 또는 서프레서인 것으로 확인되었다.
따라서, BRAF-연관 암의 전이의 증상을 치료하거나, 억제하거나, 예방하거나, 예방을 보조하거나, 또는 감소시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 암의 전이의 증상을 치료하거나, 억제하거나, 예방하거나, 예방을 보조하거나, 또는 감소시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 신경모세포종이고, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합하여 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로 치료받는다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에서 전이를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 암이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 신경모세포종이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합하여 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로 치료받는다. 한 실시양태에서, 항암 요법은 항암제이다. 한 실시양태에서, 항암제는 MEK 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, Axl 억제제, PI3K 억제제, SOS1 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법, 및 면역-표적화 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 항암제이다. 한 실시양태에서, 항암제는 MEK 억제제이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다.
본원에 사용된 용어 "전이를 치료하는"은 하나 이상의 전이의 크기, 진행 및/또는 추가의 확산을 감소시키는 것을 의미한다.
또한, 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전이를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 암이고, 방법은 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 전이성 갑상선암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌 전이를 동반한 신경모세포종이고, 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료로 이전에 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적인 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합하여 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로 치료받는다. 한 실시양태에서, 항암 요법은 항암제이다. 한 실시양태에서, 항암제는 MEK 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, Axl 억제제, PI3K 억제제, SOS1 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법 및 면역-표적화 작용제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항암제는 MEK 억제제이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다.
본원에 사용된 용어 "전이를 억제하는"은 하나 이상의 전이의 발생 (또는 재발)을 감소시키는 것, 하나 이상의 전이의 발생 (또는 재발)을 방지하는 것, 또는 하나 이상의 전이의 확산을 감소시키는 것을 의미한다.
또한, BRAF-연관 암을 갖는 대상체를 선택, 확인 또는 진단하고, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를, BRAF-연관 암을 갖는 것으로 선택, 확인 또는 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 암을 갖는 대상체에서 하나 이상의 전이 또는 하나 이상의 추가의 전이의 발생 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 또한, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 BRAF-연관 암을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 암을 갖는 대상체에서 하나 이상의 전이 또는 하나 이상의 추가의 전이의 발생 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. BRAF-연관 암을 갖는 대상체에서의 하나 이상의 전이 또는 하나 이상의 추가의 전이의 발생 위험의 감소는, 치료 전 대상체에서의 하나 이상의 전이 또는 하나 이상의 추가의 전이의 발생 위험과 비교될 수 있거나, 또는 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사하거나 동일한 BRAF-연관 암을 갖는 대상체 또는 대상체의 집단과 비교될 수 있다.
어구 "하나 이상의 전이가 발생할 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체에서 설정된 기간에 걸쳐 대상체 내 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)이 발생할 위험을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 암을 갖는 대상체에서 하나 이상의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
어구 "추가의 전이가 발생할 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에 1종 이상의 추가의 종양을 갖는 대상체 (여기서 1종 이상의 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함함)에서 원발성 종양으로부터 떨어진 1종 이상의 추가의 종양이 발생할 위험을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
또한, BRAF-연관 종양, BRAF-연관 종양의 전이 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRAF-연관 종양, BRAF-연관 종양의 전이 또는 그의 조합을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 전이를 갖거나 또는 적어도 하나의 전이가 발생할 위험이 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 전이를 가지며, 방법은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 전이가 발생할 위험이 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 전이가 발생할 위험이 있고, 여기서 상기 대상체는 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 비소세포 폐암 또는 난소암으로부터 선택된 암을 갖는다. 한 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이체 암, 예를 들어 BRAF V600 돌연변이체 암, 예를 들어 BRAF V600E, BRAF V600K, BRAF V600D 또는 BRAF V600R이다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 또 다른 항암 치료, 예를 들어 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료로 치료받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 상기 선행 치료에 불응성이 되었다. 한 실시양태에서, 대상체는 또 다른 항암 치료, 예를 들어 수술 (예를 들어, 종양의 적어도 부분적 절제) 및/또는 방사선요법 및/또는 항암제로의 치료와 조합하여 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체로 치료받는다. 한 실시양태에서, 항암 요법은 MEK 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, SOS1 억제제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, Axl 억제제, PI3K 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법 및 면역-표적화 작용제로부터 선택된 항암제이다. 한 실시양태에서, 항암제는 MEK 억제제이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 치료의 부작용을 호전시키기 위한 1종 이상의 작용제 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 세로토닌 길항제, 도파민 길항제, NK-1 억제제, 칸나비노이드, 항불안 약물 (예를 들어, 로라제팜 또는 디아제팜), 항생제, 항진균제, 콜로니-자극 인자, 철 보충제, 프로크리트, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파, 항구토제, 이뇨제, NSAID, 진통제, 메토트렉세이트, 항이뇨제, 프로바이오틱스, 혈압 의약, 항오심제, 완하제 등 중 1종 이상)가 투여된다.
한 실시양태에서, BRAF-연관 종양은 양성 종양이고, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 양성 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위해 단독으로 또는 1종 이상의 상이한 치료 형태와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 CNS 종양을 가지며, 발작, 오심, 두통, 흐린 시력, 시력 상실, 균형 상실, 미세 운동 기술에서의 변화 및 졸음을 포함하나 이에 제한되지는 않는, CNS 종양과 연관된 1종 이상의 증상을 호전시키기 위한 1종 이상의 작용제를 투여받는다. CNS 종양과 연관된 1종 이상의 증상을 호전시키기 위한 이러한 작용제의 예는 코르티코스테로이드, 항발작 의약 (예를 들어, 칸나비디올, 가바펜틴 또는 프레가발린), 통증 의약 (예를 들어, NSAID, 아세트아미노펜) 및 항오심 작용제를 포함한다.
또한, 포유동물 세포를 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 BRAF 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서이며, 여기서 방법은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 BRAF 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 BRAF-연관 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 뇌 세포 (예를 들어, 신경 세포 또는 신경교 세포)이다.
또한, 포유동물 세포를 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체와 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 BRAF 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서이며, 여기서 방법은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 BRAF 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 BRAF-연관 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 뇌 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서, 언급된 모이어티를 함께 만나게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, BRAF 키나제를 본원에 제공된 화합물과 "접촉시키는" 것은 BRAF 키나제를 함유하는 세포를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것 뿐만 아니라 예를 들어 본원에 제공된 화합물을 BRAF 키나제를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.
또한, 세포를 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물, 그의 제약 조성물 또는 그의 제약 조합물의 "치료 유효량"은 임의의 하나 이상의 유익하거나 목적하는 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 예방적 용도의 경우, 유익하거나 목적하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상을 포함한 질환, 그의 합병증 및 질환의 발생 동안 제시되는 중간 병리학적 표현형에 따른 위험을 제거 또는 저하시키는 것, 그의 중증도를 약화시키는 것, 또는 그의 발병을 지연시키는 것을 포함한다
치료 용도의 경우, 유익하거나 목적하는 결과는 종양의 크기를 감소시키는 것, 종양 진행을 억제하는 것 (예를 들어, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것), 종양 성장을 억제하는 것 (예를 들어, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것), 종양 침습성을 억제하는 것 (예를 들어, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것), 및/또는 종양 전이를 억제하는 것 (예를 들어, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것)을 포함할 수 있는 치료 효과를 제공하는 것을 포함한다. 통상의 기술자는 인간 대상체에서의 종양 진행이 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해한다. 예를 들어, 피부에 근접한 종양의 크기는 캘리퍼를 사용하여 종양의 폭 및 깊이를 설정한 다음, 종양 부피를 계산함으로써 측정될 수 있다. 덜 접근가능한 종양, 예컨대 폐 및 CNS 암은 자기 공명 영상화 (MRI) 스캐닝으로부터 얻은 영상의 관찰에 의해 측정될 수 있다. CNS 종양, 예컨대 뇌 종양은 MRI 스캐닝의 조합에 의해 및 신경학적 성능을 모니터링함으로써 측정될 수 있다. 뇌 종양의 성장은 전형적으로 신경학적 수행능의 감소와 연관된다. 치료 효과를 제공하는 것은 또한 대상체의 생존을 치료의 부재 하에 예상되는 것을 넘어서 연장시키는 것 및/또는 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것 (또는 바람직하게는 제거하는 것)을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체를 본 발명에 따른 화합물 또는 조합물로 치료하는 것은 치료의 부재 하에 예상되는 것을 넘어서 생존을 1개월 이상만큼, 예를 들어, 3개월 이상만큼, 예를 들어, 6개월 이상만큼, 예를 들어, 1년 이상만큼, 예를 들어, 2년 이상만큼, 예를 들어, 3년 이상만큼, 예를 들어, 5년 이상만큼, 예를 들어, 10년 이상만큼 연장시킨다. 치료 효과를 제공하는 것은 또한 암 세포의 수를 감소시키는 것을 포함한다. 치료 효과를 제공하는 것은 또한 암 세포를 제거하는 것을 포함한다. 치료 효과를 제공하는 것은 또한 종양 질량 감소를 포함한다. 치료 효과를 제공하는 것은 또한 암이 완화되도록 하는 것을 포함한다. 치료 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여 치료 유효량은 예방적 또는 치료적 치료를 직접 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상 맥락에서 이해되는 바와 같이, 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여 치료 유효량은 또 다른 요법과 함께 달성될 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 1종 이상의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 항암제)을 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는, 1종 이상의 다른 작용제와의 조합으로 목적하는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에 치료 유효량으로 주어지는 것으로 간주될 수 있다. 암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 또한 (1) 종양의 크기를 감소시키는 것, (2) 종양 전이 출현을 억제하는 것 (즉, 어느 정도 늦추는 것, 바람직하게는 정지시키는 것), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도까지 억제하는 것 (즉, 어느 정도까지 늦추고, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는 (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 경감시키는 것 (또는, 바람직하게는 제거하는 것)의 효과를 갖는 양을 지칭할 수 있다. 용량 및 투여 요법의 치료적 또는 약리학적 유효성은 또한 이들 특정 종양을 갖는 대상체에서 질환 제어 및/또는 전체 생존을 유도하거나, 증진시키거나, 유지시키거나 또는 연장시키는 능력으로서 특징화될 수 있고, 이는 질환 진행 전 시간의 연장으로서 측정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 치료받은 대상체는 RECIST (고형 종양에서의 반응 평가 기준, 예를 들어 RECIST 버전 1.0, RECIST 버전 1.1 및 변형된 RECIST 1.1 (mRECIST 1.1)), RANO-BM (신경종양학 뇌 전이에서의 반응 평가), 맥도날드, RANO-LMD 및 NANO (신경종양학에서의 신경학적 평가)를 포함한 관련 기술분야에 공지된 하나 이상의 표준 반응 평가 기준에 따라 평가될 수 있다. 상기 기준 중 임의의 것의 한 실시양태에서, 종양은 영상화 연구 (예를 들어, MRI, CT, MDCT 또는 PET)에 의해 평가된다. 한 실시양태에서, 치료 반응은 RECIST 버전 1.1에 따라 평가되며, 여기서: 완전 반응 (CR)은 모든 종양 병변의 완전 소멸로서 정의되고; 부분 반응 (PR)은 종양 측정의 합계의 적어도 30%만큼의 감소로서 정의되고; 진행성 질환 (PD)은 종양 측정의 합계의 적어도 20% 증가로서 정의되며 (여기서 새로운 병변의 발생 또는 비-표적 병변의 실질적 진행은 또한 PD로서 정의됨), 여기서 기준선으로부터 적어도 5 mm의 증가가 PD로서 평가되고; 안정 질환 (SD)은 치료 중인 동안 최소 합계 직경을 참조로 하여, PR에 대한 자격을 얻기에 충분한 수축도 아니고 PD에 대한 자격을 얻기에 충분한 증가도 아닌 것으로서 정의된다. 한 실시양태에서, 평가는 두개내 반응 (가돌리늄 증진된 MRI를 사용한 변형된 RECIST에 따라 평가됨), 두개외 반응, 전반적 반응률, 질환 제어율 (DCR), 반응 지속기간 (DOR), 무진행 생존 (PFS), 및 전체 생존 (OS)을 포함한다.
한 실시양태에서, 대상체는 CNS 종양을 가지며 적어도 하나의 측정가능한 두개내 종양을 갖는다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 측정가능한 두개내 종양은 MRI 또는 CT에 의해 측정된다.
"측정가능한" 종양 (종양 병변)은 최소 1차원 (측정 평면에서 최장 직경은 기록되지 않음)에서 정확하게 측정될 수 있는 종양을 의미하며, 최소 크기는 CT 스캔으로 10 mm (CT 스캔 슬라이스 두께 5 mm 이하); 임상 검사에 따른 10 mm 캘리퍼 측정; 흉부 X선에서의 20 mm이다.
제약으로서 사용되는 경우에, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 포함)은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안구 및 점막 (비강내, 질 및 직장 전달 포함) 포함), 폐 (예를 들어, 분말 또는 에어로졸 (네뷸라이저에 의함; 기관내 또는 비강내 포함)의 흡입 또는 취입에 의함), 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구 투여는 1일-1회 또는 1일-2회 (BID) 투여를 위해 제제화된 투여 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (부형제)와 조합하여 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 사용하여 제조된 제약 조성물. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본원에 제공된 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기 형태의 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.
추가로, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 함유하는 제약 조성물은 통상의 제약 배합 기술에 따라 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제약 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 경구 조성물이다.
적합한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들 제약상 허용되는 담체 중 일부의 설명은 미국 제약 협회 및 영국 제약 협회에 의해 공개된 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.
제약 조성물을 제제화하는 방법은 수많은 간행물, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al.; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; published by Marcel Dekker, Inc]에 기재되어 있다.
경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 통상의 제약 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 적합한 결합제는 제한 없이, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 또는 주요 흡수 부위를 조절하도록 장용-코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 통상적으로 멸균수로 이루어질 것이고, 다른 성분이 용해도 또는 보존을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 제약 조성물은 투여 단위당, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼 등당, 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량을 전달하는 데 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 통상적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질 (즉, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체)을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 80 mg, 또는 약 160 mg의 활성 성분을 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 1일 투여량은 1일에 성인 인간당 1.0 내지 10,000 mg, 또는 그 초과, 또는 그 안의 임의의 범위의 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료될 대상체에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 160, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 치료 유효량의 약물은 통상적으로 1일에 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 1000 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 그 범위는 1일에 약 0.5 내지 약 500 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 1일에 약 1.0 내지 약 250 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 1일에 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 한 예에서, 그 범위는 1일에 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 그 범위는 1일에 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 그 범위는 1일에 약 0.5 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 내지 범위일 수 있다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 함유하는 제약 조성물은 1일에 1 내지 4회의 요법으로 또는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 투여될 최적 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 따라서, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 의사에 의해 결정될 것이고, 투여 방식, 투여되는 실제 화합물, 제제의 강도, 치료될 상태 및 질환 상태의 진행을 포함한 관련 상황에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 또한, 대상체 반응, 연령, 체중, 식이, 투여 시간 및 대상체 증상의 중증도를 포함한, 치료될 특정한 대상체와 연관된 인자가 투여량 조정을 위해 필요할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg. 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 1일-1회 (QD) 또는 1일-2회 (BID) 투여일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 간헐적 투여 스케줄로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주의 기간 동안 1일-1회 투여한 다음, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 4주의 기간 동안 투여한 다음, 2주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 1주의 기간 동안 투여한 다음, 1주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 2주의 기간 동안 투여한 다음, 1 또는 2주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 3주의 기간 동안 투여한 다음, 1, 2 또는 3주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 4주의 기간 동안 투여한 다음, 1, 2, 3 또는 4주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서, 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 5주의 기간 동안 투여한 다음, 1, 2, 3, 4 또는 5주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 한 실시양태에서 투여 스케줄은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 6주의 기간 동안 투여한 다음, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주의 기간 동안은 치료가 없고, 대상체가 상기 화합물로 치료되는 동안 상기 주기를 반복한다. 임의의 상기 간헐적 투여 스케줄에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체의 투여는 1일 1회 (QD)이다.
관련 기술분야의 기술자는, 적합하고 공지되어 있으며 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용하는 생체내 및 시험관내 시험 둘 다가 주어진 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 대상체 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 사람들에서, 최초 인간, 용량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
치료 유효량의 본원에 제공된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 BRAF-연관 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료에 유용한 제약 키트가 본원에 제공된다. 이러한 키트는, 원하는 경우에, 다양한 통상적인 제약 키트 구성요소 중 1종 이상, 예컨대 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 성분 혼합을 위한 지침을 기재한, 삽입지 또는 레이블로서의 지시사항이 또한 키트에 포함될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
생물학적 실시예
실시예 A
BRAF V600E 및 V600K 효소 검정
B-Raf에 또한 결합된 항-태그 Eu-표지된 항체로부터 TR-FRET를 통해 B-Raf에 결합된 형광-태그부착된 "추적자"의 양을 모니터링하는, B-Raf에 대한 경쟁적 치환 검정을 구성하였다. 전장 FLAG-태그부착된 B-Raf(V600E)에 대해, 검정 혼합물은 25 mM K+HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 1 mM DTT, 2% DMSO (화합물로부터), 50 nM 트레이서(Tracer) 1710 (써모피셔(ThermoFisher), PR9176A), 0.5 nM Eu 항-FLAG (M2)-크립테이트 Ab (시스바이오(Cisbio), 61FG2KLB) 및 5 nM 전장, N-말단 FLAG-태그부착된 B-Raf(V600E)(오리진 테크놀로지스(Origene Technologies), TP700031)로 이루어졌다. B-Raf (V600K)를 검정할 때, 하기 치환이 이루어졌다: 15 nM 트레이서 178 (써모피셔, PV5593), 2 nM Eu-항-GST Ab (써모피셔, PV5595) 및 5 nM N-말단 GST-태그부착된 B-Raf (V600K)(331-말단, 시그널켐(SignalChem), B08-12DG). 화합물을 전형적으로 10 μM의 최고 용량에서 3-배 연속 희석물 프로토콜을 사용하여 생성된 11-포인트 용량 범위에 걸쳐 DMSO 중에 희석하였다. 검정을 384-웰, 폴리스티렌, 저-부피, 비-처리, 백색 마이크로타이터 플레이트 (코스타(Costar) 4512)에서 12 μL의 최종 부피로 실행하였다. 저 대조군 웰은 대조군으로서 1 μM의 강력한 B-Raf 억제제를 포함하였다. 검정을 주위 온도 (전형적으로 22℃)에서 60분 동안 인큐베이션한 다음, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 마이크로플레이트 판독기 상에서 표준 TRF 설정 (λEx= 320 nm, λEm= 615 & 665 nm)을 사용하여 판독하였다. 비율화된 카운트 (665 nm/615 nm)를 하기 방정식을 사용하여 대조군의 퍼센트 (POC)로 전환시켰다:
Figure pct00066
4-파라미터 로지스틱 모델을 각각의 화합물에 대한 POC 데이터에 피팅하였다. 상기 피팅으로부터, IC50을 추정하였고, 이는 최적-피트 곡선이 50 POC를 교차하는 화합물의 농도로서 정의된다. 본 검정에서 시험된 본원에 개시된 화합물의 평균 IC50 값이 표 A에 제공된다.
표 A
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실시예 B
MDR1 LLC-PK1 및 BCRP MDCKII 투과도 검정
LLC-PK1, 및 MDR1 형질감염된 LLC-PK1 세포 둘 다를 제조업체의 권장사항에 따라 배양 및 플레이팅하되, 예외로, 계대배양 배지는 단지 2% 태아 소 혈청만을 함유하여 계대배양 시간을 7일까지 연장시켰다.
BCRP 형질감염된 MDCKII 세포를 제조업체의 권장사항에 따라 배양 및 플레이팅하였다. 검정 조건은 시험 화합물의 유출 값에 대한 BCRP의 기여를 확인하기 위해 0.3 μM 농도의 BCRP-특이적 억제제, KO143의 존재 및 부재를 포함하였다.
양성 및 음성 대조군 둘 다를 사용하여 검정에서 P-gp 또는 BCRP 유출의 기능을 평가하였다. 검정 대조군용 원액 및 시험 물품을 DMSO 중에 각각 10 및 1 μM의 최종 시험 농도로 제조하였다. 검정에서의 최종 유기물 농도는 1%였다. 모든 투여 용액은 LLC-PK1 또는 MDCKII 세포 단층 완전성을 모니터링하기 위해 10 μM 루시퍼 옐로우를 함유하였다.
정단측에서 기저측 결정 (A → B)을 위해, 수송 완충제 중 시험 물품 75 μL을 개별 트랜스웰의 정단측에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우가 없는 기저측 배지 250 μL을 각각의 웰에 첨가하였다. 기저측에서 정단측 결정 (B → A)을 위해, 수송 완충제 중 시험 물품 250 μL을 각각의 웰에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우가 없는 수송 완충제 75 μL을 각각의 트랜스웰에 첨가하였다. 모든 시험은 삼중으로 수행하였고, 각각의 화합물을 정단측에서 기저측 수송 및 기저측에서 정단측 수송 둘 다에 대해 시험하였다. 플레이트를 랩-라인 인스트루먼츠 타이터 오비탈 진탕기(Lab-Line Instruments Titer Orbital Shaker)(VWR, 펜실베니아주 웨스트 체스터) 상에서 2시간 동안 5% CO2로 50 rpm 및 37℃에서 인큐베이션하였다. 모든 배양 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 각각의 웰의 정단측 및 기저측 부분으로부터 50 μL의 배지를 제거하고, 2:1 아세토니트릴 (아세토니트릴): H2O, v/v 중 1 μM 라베탈롤 150 μL에 첨가하였다.
플레이트를 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)(캘리포니아주 서니베일) 제미니 형광계를 사용하여 판독함으로써 425/535 nm의 여기/방출 파장에서의 루시퍼 옐로우 농도를 평가하였다. 이들 값은 MDR1-형질감염된 LLC-PK1 또는 BCRP-형질감염된 MDCKII 세포 단층에 걸쳐 정단측에서 기저측 유동에 대해 2% 미만 및 기저측에서 정단측 유동에 대해 5% 미만인 것으로 확인된 경우에 허용되었다. 플레이트를 밀봉하고, 각각의 웰의 내용물을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 화합물 농도는 투여 용액과 비교하여 내부 표준물 (라베탈롤)에 대한 화합물의 피크 면적의 비로부터 결정하였다.
LC-MS 분석
LC-MS/MS 시스템은 HTS-PAL 오토샘플러 (립 테크놀로지스(Leap Technologies), 노스캐롤라이나주 카르보로), HP1200 HPLC (애질런트(Agilent), 캘리포니아주 팔로 알토), 및 MDS사이엑스(Sciex) 4000 Q 트랩 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 캘리포니아주 포스터 시티)으로 구성되었다. 실온에서 C18 칼럼 (키네틱스(Kinetics)®, 50 x 300 mm, 2.6 μm 입자 크기, 페노메넥스(Phenomenex), 캘리포니아주 토런스)을 이동상 A (1% 이소프로필 알콜 및 0.1% 포름산을 함유하는 물) 및 이동상 B (아세토니트릴 중 0.1% 포름산)를 사용하는 구배 조건과 함께 사용하여 분석물 및 내부 표준물의 크로마토그래피 분리를 달성하였다. 단일 주입에 대한 총 실행 시간 (재평형 포함)은 1.2분이었다. 이온 분무 양성 모드를 사용하여 분석물의 질량 분광측정 검출을 달성하였다. 분석물 반응을 각각의 화합물에 고유한 전이의 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 측정하였다 (각각의 시험 물품에 대해 양성자화된 전구체 이온 및 선택된 생성물 이온 및 내부 표준물인 라베탈롤에 대해 m/z 329 내지 m/z 162).
투과 계수 (Papp)는 하기 방정식으로부터 계산된다:
Papp = [((C d *V*(1x106))/(t*0.12cm2*C)]
여기서 Cd, V, t 및 C0는 각각 검출된 농도 (μM), 투여 측 상의 부피 (mL), 인큐베이션 시간 (s) 및 초기 투여 농도 (μM)이다. Papp에 대한 계산을 각각의 반복물에 대해 수행한 다음, 평균을 냈다. 화학식 I의 화합물에 대한 투과 계수가 표 B1에 제공된다. 이 검정에서, 투과도가 8 x 10-6cm/sec를 초과하는 경우 화합물은 높은 투과도를 갖는 것으로 정의되고, 투과도가 2 x 10-6cm/sec 내지 8 x 10-6cm/sec인 경우 화합물은 중간 투과도를 갖는 것으로 정의되고, 투과도가 2 x 10-6cm/sec 미만인 경우 화합물은 낮은 투과도를 갖는 것으로 정의된다.
표 B1
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Figure pct00083
Figure pct00084
N/A: 이용가능하지 않음
유출 비는 평균 정단측에서 기저측 (A-B) Papp 데이터 및 기저측에서 정단측 (B-A) Papp 데이터로부터 계산된다:
유출 비 = Papp(B-A)/Papp(A-B)
WO 2012/118492에 개시된 대표적인 화합물, 구체적으로, 이 검정에서 시험된 실시예 34 및 37의 화합물에 대한 유출 비는 표 B2에 제시되고, 이 검정에서 시험된 화학식 I의 화합물 (화학식 II 및 III의 화합물 포함)에 대한 유출 비는 표 B3에 제공된다. 화학식 II의 화합물 (실시예 1, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 57, 59, 61, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80) 및 화학식 III의 화합물 (실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67)은 WO 2012/118492에서의 대표적인 화합물과 비교하여 MDR1 및 BCRP 검정 둘 다에서 더 낮은 유출 비로의 경향을 나타내며, 이는 화학식 II 및 III의 화합물이 WO 2012/118492의 대표적인 화합물과 비교하여 증가된 뇌 침투를 가질 것임을 나타낸다.
표 B2
Figure pct00085
표 B3
Figure pct00086
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Figure pct00090
Figure pct00091
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Figure pct00094
N/A: 이용가능하지 않음
실시예 C
PK (유리 뇌-대-유리 혈장 비)(마우스)
마우스에서 대표적인 화합물의 BBB 침투 능력은 수컷 CD-1 마우스에서 비결합 뇌-대-비결합 혈장 (또한 유리 뇌-대-유리 혈장으로 지칭됨) 농도 비를 평가함으로써 결정하였다.
10 mg/kg의 경구 위관영양 투여 후 2, 4, 8, 12 및 24시간의 전형적인 샘플링 시간으로, 경구 마우스 PK 투여로부터의 뇌 화합물 수준을 생성하였다. 뇌 샘플을 분석 전에 -20 ± 5℃에서 저장하였다. 마우스 뇌 균질물 중 시험 화합물의 농도를 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전 후에 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS)에 의해 결정하였다. 0.5 내지 10,000 ng/mL 범위의 12-포인트 보정 곡선을 이중으로 준비하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 시험 화합물 400 μg/mL의 용액을 100% DMSO 중에 연속 희석 (3배)한 다음, 각각의 표준 용액 2.5 μL을 나이브 수컷 CD-1 마우스 뇌 균질물 100 μL에 첨가하였다. 표준 곡선에서의 추출을 모방하기 위해, DMSO 2.5 μL을 모든 시험 샘플에 첨가하였다. 보정 및 시험 뇌 균질물 샘플 둘 다에 10 μL의 IS (1 μg/mL의 구조적 유사체)를 스파이킹하였다. 각 뇌 샘플에 0.75 mL의 4:1 물:MeOH를 첨가한 후, MP 패스트 프렙(Fast Prep)-24®를 사용하여 6 m/s로 비드 비터 튜브로 1분 동안 균질화함으로써 뇌 균질물을 생성하였다. 300 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 100 μL의 뇌 균질물 샘플로부터 단백질을 침전시켰다. 샘플을 5분 동안 볼텍스-혼합하고, 알레그라(Allegra) X-12R 원심분리기 (베크만 쿨터(Beckman Coulter), 캘리포니아주 풀러톤; SX4750A 로터)에서 4℃에서 대략 1,500 x g로 15분 동안 회전시켰다. 각각의 상청액의 100 μL 분취물을 550 μL 퍼스널 피펫터(Personal Pipettor)(아프리코트 디자인스(Apricot Designs), 캘리포니아주 몬로비아)를 통해 96-웰 플레이트로 옮기고, HPLC 등급 물로 1:1 희석하였다. 생성된 플레이트를 LC-MS/MS 분석을 위해 알루미늄으로 밀봉하였다.
뇌에서 측정된 화합물의 농도를 혈장에서 측정된 화합물의 농도로 나누어 뇌-대-혈장 비를 계산하였다. 뇌-대-혈장 비는 항상 단일 동물 및 시점에서 생성하였다. 유리 뇌-대-유리 혈장 비는 하기 방정식을 사용하여, 뇌-대-혈장 비에 시험관내 뇌 균질물 유리 분율을 시험관내 혈장 유리 분율로 나눈 것을 곱함으로써 계산하였다: (B/P)* (Bfu/Pfu).
표 C1은 실시예 C의 검정에서 시험된 WO 2012/118492에 개시된 실시예 34 및 37의 화합물의 유리 뇌-대-유리 혈장 비를 제공한다. 표 C2는 본원에 개시된 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물의 유리 뇌-대-유리 혈장 비를 제공한다. 표 C1 및 표 C2의 데이터는 실시예 1, 4, 7, 9, 10, 23, 55, 63 및 67의 화합물에 대한 유리 뇌-대-유리 혈장 비의 예상치 못한 개선을 입증한다.
표 C1
Figure pct00095
표 C2
Figure pct00096
실시예 D
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물 (실시예 82)로의 처리 후 두개내 A375-루시페라제 효능 및 생존
엔비고(Envigo) (인디애나주 인디애나폴리스)로부터의 암컷 nu/nu NCr 마우스를 5-6주령에 얻고, 5개의 군들로 수용하였다. 1주 최소 순응 기간 후, 마우스에게, 하향식 접근법을 사용하여, 10 μL 부피의 0.9% 멸균 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS) 중에 현탁된 3.0 x 103 A375-루시페라제 종양 세포의 동소 (i.c.) 두개내 주사를 제공하였다 (문헌 [Laursen and Belknap, 1986]). 세포 이식 7일 후 (제1일), 동물을 5개의 군으로 무작위 분류하였다 (n = 10/군). A375-루시페라제 두개내 종양 이종이식편을 보유하는 마우스에게 시험 화합물 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물 (실시예 82) 및 MEK 억제제 비니메티닙을 단일 작용제로서 또는 조합으로 투여하였다.
시험 화합물을 10 mL/kg의 용량 부피로 제공하고, 투여 스트레스를 제어하기 위해 비히클을 각각의 군에 매칭시켰으며, 즉 모든 군은 표 9에 제시된 관련 용량 부피 및 스케줄로 경구 위관영양 (PO)에 의한 1일 2회 (BID) 용량 투여를 받았다. 루시페라제 활성을 주 2회 측정함으로써 종양 성장을 모니터링하였다. 총 플럭스/마우스는 연구 시작 (투여 시작) 제1일에 한 자릿수만큼 달라질 수 있다. 제2일째의 제1 플럭스 측정치를 100%로서 할당함으로써 마우스당 총 플럭스를 정규화하였다. 종양 진행의 지표로서의 체중 감소를 투여 기간 동안 매일 결정한 다음, 필요에 따라 (적어도 매주 1회) 결정하였다. 생존을 제90일 (투여 중단 후 30일)까지 평가하였다.
표 9.
Figure pct00097
본 연구에 사용된 용량 및 스케줄은 모든 군에서 내약성이 우수하였고, 화합물 투여로 인한 최대 체중 감소가 <5%이고 시험 물품 투여로 인한 사망이 없었다.
단일 작용제로서 투여된 실시예 82의 화합물은 이 모델에서 사용된 용량 둘 다에서 고도로 효과적이었다. 경구 위관영양 (PO)에 의해 연속 60일 동안 1일 2회 (BID) 투여된 실시예 82는 도 15에 제시된 바와 같이 종양 성장에 대해 유의한 효과를 가졌다.
도 15에 제시된 바와 같이, 조합 투여된 실시예 82의 화합물 및 비니메티닙은 실시예 82 단독보다 유의하게 더 효과적이었다. 조합물은 도 16에 제시되고 표 10에 요약된 바와 같이 전이성 V600E 흑색종의 마우스 모델에서 종양 성장 억제를 유의하게 증가시켰고 생존을 개선시켰다.
표 10
Figure pct00098
합성 실시예
합성 중간체의 제조
중간체 P1
Figure pct00099
6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
6-아미노-3-브로모-2-메틸벤조산 (10 g, 43 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (5.4 g, 52 mmol)를 환류 응축기가 구비된 500 mL 플라스크에서 에탄올 (172 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고, 60분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 필터 케이크를 물 (500 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (6.9 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 239.0, 241.0 (M +H).
중간체 P2
Figure pct00100
6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (11 g, 46.0 mmol), 탄산칼륨 (14.0 g, 101 mmol) 및 아이오도메탄 (13.1 g, 92.0 mmol)을 무수 DMF (250 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 전체 반응 혼합물을 물 900 mL에 직접 붓고, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 ((10.1 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 253.0, 255.0 (M +H).
중간체 P3
Figure pct00101
6-브로모-5-메틸-3-(메틸-d3)퀴나졸린-4(3H)-온
50 mL 플라스크에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (3.37 g, 14.1 mmol), DMF (94.0 mL), 탄산칼륨 (4.29 g, 31.0 mmol) 및 아이오도메탄-d3 (1.75 mL, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-(메틸-d3)퀴나졸린-4(3H)-온 (2.94 g, 81%)을 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 256.0, 258.0 (M +H).
중간체 P4
Figure pct00102
6-브로모-3-에틸-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
10 mL 플라스크에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.100 g, 0.418 mmol), 아이오도에탄 (0.101 mL, 1.25 mmol), 탄산세슘 (0.204 g, 0.627 mmol) 및 DMF (4 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30%에서 70% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-에틸-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.060 g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 267.0, 269.0 (M +H).
중간체 P5
Figure pct00103
6-브로모-3-이소프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
10 mL 플라스크에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.100 g, 0.418 mmol), 2-아이오도프로판 (0.125 mL, 1.25 mmol), 탄산세슘 (0.204 g, 0.627 mmol) 및 DMF (4 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30%에서 70% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-이소프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.0716 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 281.0, 283.0 (M +H).
중간체 P6
Figure pct00104
6-브로모-3-시클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
10 mL 플라스크에 시클로프로필보론산 (0.036 g, 0.42 mmol), 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.05 g, 0.21 mmol), 탄산세슘 (0.14 g, 0.42 mmol) 및 디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 현탁액에 1,10-페난트롤린 (0.04 g, 0.2 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아세트산구리(II) (0.038 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 개방 공기 중에서 80℃에서 40시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (4x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30%에서 70% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-시클로프로필-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.02 g, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 279.0, 281.0 (M +H).
중간체 P7
Figure pct00105
6-브로모-3-(시클로프로필메틸)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DMF (1.67 mL) 중 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.100 g, 0.418 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.116 g, 0.837 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (0.102 g, 0.753 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 조 생성물을 0에서 20% EtOAc/CH2Cl2로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3-(시클로프로필메틸)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.108 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 293.0, 295.0 (M +H).
중간체 P8
Figure pct00106
6-브로모-3-시클로부틸-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
10 mL 플라스크에 브로모시클로부탄 (0.118 mL, 1.26 mmol), 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.100 g, 0.418 mmol), 탄산세슘 (0.204 g, 0.627 mmol), 및 DMF (2.1 mL)를 첨가하였다. 용기를 고무 격막으로 밀봉하고, N2분위기 하에 두고, 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30%에서 70% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-시클로부틸-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.047 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 293.1, 295.1 (M +H).
중간체 P9
Figure pct00107
6-브로모-3-시클로펜틸-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.10 g, 0.42 mmol), 건조 DMA (4 mL), 탄산세슘 (0.28 g, 0.84 mmol) 및 시클로펜틸 아이오다이드 (0.12 g, 0.63 mmol)를 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10%에서 75% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-3-시클로펜틸-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.045 g, 35%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 307.0, 309.0 (M +H).
중간체 P10
Figure pct00108
(S)-6-브로모-5-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온
교반용 막대 및 질소 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.10 g, 0.418 mmol), 건조 DMF (4 mL), (R)-3-아이오도테트라히드로푸란 (0.124 g, 0.627 mmol) 및 탄산세슘 (0.273 g, 0.837 mmol)을 채웠다. 이 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 추가의 1.0 당량의 (R)-3-아이오도테트라히드로푸란 (0.124 g, 0.627 mmol) 및 2.0 당량의 탄산세슘 (0.273 g, 0.837 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 추가로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5%에서 95% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (S)-6-브로모-5-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.054 g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 309.0, 311.0 (M +H).
중간체 P11
Figure pct00109
(R)-6-브로모-5-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온
교반용 막대 및 질소 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.10 g, 0.42 mmol), 건조 DMF (4 mL), (S)-3-아이오도테트라히드로푸란 (0.12 g, 0.63 mmol) 및 탄산세슘 (0.27 g, 0.84 mmol)을 채웠다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후, 추가 1.5 당량의 (S)-3-아이오도테트라히드로푸란 (0.12 g, 0.63 mmol) 및 2.0 당량의 탄산세슘 (0.27 g, 0.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 추가로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5%에서 85% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (R)-6-브로모-5-메틸-3-(테트라히드로푸란-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (0.045 g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 309.0, 311.0 (M +H).
중간체 P12
Figure pct00110
6-브로모-3-(2-메톡시에틸)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DMF (1.67 mL) 중 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.100 g, 0.4183 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (0.1214 g, 0.8784 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.0786 mL, 0.8366 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 조 생성물을 0 내지 30% EtOAc/CH2Cl2로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3-(2-메톡시에틸)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.105 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 297.0, 299.0 (M +H).
중간체 P13
Figure pct00111
6-브로모-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
교반용 막대가 구비된 압력 튜브에 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (0.050 g, 0.21 mmol), 페닐 보론산 (0.033 g, 0.27 mmol), DCM (2 mL), 피리딘 (0.036 g, 0.46 mmol) 및 아세트산구리(II) (0.084 g, 0.46 mmol)를 채웠다. 튜브를 바늘로 뚫어 공기가 유입되도록 한 고무 격막으로 캡핑하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, GF/F 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 90% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (0.020 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 315.0, 317.0 (M +H).
중간체 P14
Figure pct00112
3-벤질-6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DMF (1.673 mL) 중 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P1) (100 mg, 0.4183 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (121.4 mg, 0.8784 mmol) 및 벤질 브로마이드 (74.63 μL, 0.6274 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 30% CH2Cl2/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-벤질-6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (110 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 329.0, 331.0 (M +H).
중간체 P15
Figure pct00113
6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1: 6-((4-메톡시벤질)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 톨루엔 (53.2 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.20 mL, 9.18 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P2) (2.02 g, 7.98 mmol), Pd2(dba)3 (0.365 g, 0.399 mmol), Xantphos (0.693 g, 1.20 mmol), 및 Cs2CO3 (7.80 g, 23.9 mmol)의 용액을 압력 튜브에 넣고, 아르곤으로 10분 동안 폭기하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 60시간 동안 가열하였다. 추가 Pd2(dba)3 (0.365 g, 0.399 mmol) 및 Xantphos (0.693 g, 1.20 mmol)를 첨가하고, 용액을 다시 아르곤으로 10분 동안 폭기하고, 밀봉하고, 90℃로 추가로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 5에서 95% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 6-((4-메톡시벤질)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (2.4 g, 97%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 310.2 (M +H).
단계 2: 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 6-((4-메톡시벤질)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (2.4 g, 7.76 mmol)의 용액을 DCM 50 mL 및 TFA 25 mL 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 100 mL, MeOH 10 mL 중에 용해시키고, K2CO3 4 g과 함께 30분 동안 격렬히 교반하였다. K2CO3을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1에서 10% MeOH/DCM (1% NH4OH)으로 용리시키면서 정제하여 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (1.45 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.2 (br-s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 190.1 (M +H).
중간체 P16
Figure pct00114
2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산
단계 1: 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트의 제조. 1 L 플라스크에 2,6-디플루오로-3-니트로벤조산 (17.0 g, 83.7 mmol) 및 MeOH (170 mL)를 채웠다. 플라스크를 빙수조에 넣고, 헥산 중 트리메틸실릴 (TMS) 디아조메탄의 용액 (2M, 209 mL, 419 mmol)이 채워진 첨가 깔때기를 플라스크에 부착하였다. TMS 디아조메탄 용액을 반응 플라스크에 2시간의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 시약의 추가 첨가 시 N2의 중지된 발생에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료에 도달하는데 매우 과량의 시약이 필요하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 조 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트를 고체 (18.2 g)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트의 제조. 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트 (18.2 g, 83.8 mmol)가 채워진 1 L 플라스크에 질소 분위기 하에 활성탄 상 10wt% Pd (4.46 g, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 EtOH (350 mL)를 첨가하고, 수소를 혼합물에 15분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 2개의 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 풍선을 H2 (g)로 재충전하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정된 바와 같은 출발 물질 및 중간체 히드록실아민의 소모 시, 질소를 반응 혼합물을 통해 플러싱하였다. 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터 (GF/F) 종이를 통해 2회 여과하였다. 용액을 농축시켜 조 메틸 3-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트를 오일 (15.66 g)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트의 제조. 프로판-1-술포닐 클로라이드 (23.46 mL, 209.3 mmol)를 CH2Cl2 (175 mL) 중 메틸 3-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 (15.66 g, 83.7 mmol) 및 트리에틸아민 (35.00 mL, 251.1 mmol)의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물 (2x300 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트를 고체 (24.4 g, 3 단계 동안 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
단계 4: 2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산의 제조. 1N NaOH 수용액 (150 mL, 150 mmol)을 4:1 THF/MeOH (250 mL) 중 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트 (20.0 g, 50.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 절반 부피로 농축시켰다 (수조 온도 35℃). 1N HCl (150 mL)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 (4x50 mL)로 헹구었다. 물질을 Et2O (4x15 mL)로 세척하여 2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산 (10.7 g, 77%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (apci, m/z) = 278.0 (M-H).
중간체 P17
Figure pct00115
2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산
단계 1: 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤의 제조. 20-L 4구 둥근 플라스크에 톨루엔 (10 L) 중 2-클로로-4-플루오로벤젠아민 (1300 g, 8.82 mol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (3.1 g, 17.84 mmol) 및 헥산-2,5-디온 (1222.5 g, 10.62 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 용액의 pH를 수성 탄산나트륨 (1M)을 사용하여 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 물 (5000 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 140℃에서 증류에 의해 정제하여 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤 (1700 g, 85%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-클로로-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-플루오로벤조에이트의 제조. 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (2000 mL) 중 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤 (390 g, 1.65 mol)의 용액을 넣었다. 반응 용기를 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi의 용액 (헥산 중 2.5M, 728 mL, 1.82 mol)을 교반하면서 반응 용기에 80분에 걸쳐 적가하고, 메틸 클로로포르메이트 (215.5 g, 2.27 mol)를 교반하면서 90분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 60분 동안 추가로 교반하고, NH4Cl/물 (1000 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (1500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (1500 mL) 및 수성 염화나트륨 (1500 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-클로로-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-플루오로벤조에이트를 오일 (조 물질, 566.7 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트의 제조. EtOH/H2O (7500/2500 mL) 중 메틸 2-클로로-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-플루오로벤조에이트 (1500 g, 5.05 mol)의 용액, NH2OH·HCl (5520 g, 79.20 mol), 및 트리에틸아민 (2140 g, 20.98 mol)을 25 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 오일 조에서 환류 하에 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3x3000 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 Et2O/EtOAc (20:1에서 10:1까지)로 용리시키면서 정제하여 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트를 오일 (980 g, 95%)로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조에이트의 제조. 디클로로메탄 (8000 mL) 중 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (980 g, 4.76 mol)의 용액을 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민 (1454 g, 14.25 mol)을 0℃에서 교반하면서 이 반응 용기에 80분에 걸쳐 적가한 다음, 이어서 프로판-1-술포닐 클로라이드 (1725 g, 11.94 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (1000 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염화수소 (1000 mL) 및 물 (1000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조에이트를 고체 (1500 g, 97%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산의 제조. THF/H2O (3000 mL/3000 mL) 중 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조에이트 (1500 g, 4.61 mol)의 용액 및 수산화칼륨 (1000 g, 17.68 mol)을 10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 2000 mL)로 추출하였다. 수성 층을 합하고, pH를 염화수소 (2M)를 사용하여 2로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (2 x 3000 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산을 고체 (517.5 g, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.83 (d, 1H, J = 14.4Hz), 7.20-7.16 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.81 (s, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H, J = 15.6 Hz), 1.93-1.86 (m, 2H, J = 30.8 Hz), 1.1.0-1.06 (m, 3H, J = 15.2Hz); MS (apci, m/z) = 296.1 (M+H).
중간체 P18
Figure pct00116
6-클로로-2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산
단계 1: 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤조에이트의 제조. 교반 막대 및 고무 격막이 구비된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-2-플루오로아닐린 (5.00 g, 34.35 mmol) 및 무수 THF (170 mL)를 채웠다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 2.5M, 14.7 mL, 36.75 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (7.76 g, 36.1 mmol)의 THF 용액 (25 mL)을 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 15.11 mL, 37.79 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 다음, 다시 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi의 제3 할당 (헥산 중 2.5M, 15.66 mL, 39.16 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 75분 동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트 (7.40 g, 41.22 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 30분 동안 가온한 다음, 물 (70 mL) 및 진한 HCl (25 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 계속 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 물로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (30%에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤조에이트 (4.3 g, 45%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz) δ 7.37-7.48 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H, J = 8, 2), 6.87 (t, 1H, J = 8), 5.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H).
단계 2: 벤질 6-클로로-2-플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트의 제조. 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오로벤조에이트 (4.3 g, 15.37 mmol)를 건조 디클로로메탄 (270 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.36 mL, 38.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 프로판-1-술포닐 클로라이드 (3.63 mL, 32.3 mmol)를 시린지에 의해 첨가하고, 침전물이 생성되었다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 출발 물질을 TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 결정된 바와 같이 소모하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 2M 수성 HCl (2x100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (40%에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질 6-클로로-2-플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트 (5.5 g, 72%)를 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 천천히 응고하였다. NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28-7.45 (m, 7H), 5.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.43-3.52 (m, 4H), 1.08 (t, 6H, J=8).
단계 3: 6-클로로-2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산의 제조. 벤질 6-클로로-2-플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도) 벤조에이트 (5.4 g, 10.98 mmol)를 THF (100 mL) 및 1M 수성 KOH (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 2M 수성 HCl을 사용하여 약 2의 pH로 산성화시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체로 농축시키고, 이를 헥산/Et2O로 연화처리하여 6-클로로-2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산 (2.2 g, 68%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=8), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 2), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 8).
중간체 P19
Figure pct00117
2,6-디플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산
단계 1: 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(3-플루오로프로필술포닐)-3-플루오로프로필술폰아미도)벤조에이트의 제조. 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(3-플루오로프로필술포닐)-3-플루오로프로필술폰아미도)벤조에이트를 프로판-1-술포닐 클로라이드 대신에 3-플루오로프로필 술포닐 클로라이드를 사용하여 중간체 16, 단계 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H).
단계 2: 2,6-디플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산의 제조. 2,6-디플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산을 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(프로필술포닐)-프로필-술폰아미도)벤조에이트 대신에 메틸 2,6-디플루오로-3-(N-(3-플루오로프로필술포닐)-3-플루오로프로필술폰아미도)벤조에이트를 사용하여 중간체 P16, 단계 4의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 296.1 (M-H).
중간체 P20
Figure pct00118
2-클로로-6-플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산
단계 1: 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(3-플루오로-N-(3-플루오로프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트의 제조. 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(3-플루오로-N-(3-플루오로프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트를 메틸 3-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트를 사용하고, 프로판-1-술포닐 클로라이드 대신에 3-플루오로프로필 술포닐 클로라이드를 사용하여 중간체 P16, 단계 3에서의 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-클로로-6-플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산의 제조. 2-클로로-6-플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산 (2 단계에 걸쳐 93%)을 벤질 6-클로로-2-플루오로-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트 대신에 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-(3-플루오로-N-(3-플루오로프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트를 사용하여 중간체 P16, 단계 4에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 312.1, 314.1 (M-H).
중간체 P21
Figure pct00119
N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
트리에틸아민 (4.68 mL, 33.59 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (3.73 mL, 16.79 mmol)를 THF (60 mL) 중 2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산 (4.078 g, 14.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가온하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 30/70 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (2.03 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.51 (td, J=8.7, 5.5, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 3H); MS (apci, m/z) = 251.1 (M +H).
중간체 P22
Figure pct00120
N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
트리에틸아민 (1.84 mL, 13.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.43 mL, 6.61 mmol)를 THF (23 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산 (1.70 g, 5.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 70℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (6 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 다시 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 50% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1.01 g, 66%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 9.54 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.09-2.95 (t, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 267.1 (M +H).
중간체 P23
Figure pct00121
N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
표제 화합물을 중간체 P21에 기재된 절차를 이용하여 출발 물질로서 2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산 대신에 2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.20 (s, 1H), 7.28-6.99 (m, 1H), 6.63 (td, J=8.7, 5.5, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 3H); MS (apci, m/z) = 267.1 (M +H).
중간체 P24
Figure pct00122
N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
트리에틸아민 (0.682 mL, 4.89 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.547 mL, 2.45 mmol)를 DMF (10 mL) 중 2,6-디플루오로-3-(3-플루오로프로필술폰아미도)벤조산 (0.485 g, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (1.18 mL, 65.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.34 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.49 (br-s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.33 (br-s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 267.1 (M-H).
중간체 P25
Figure pct00123
N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트의 제조. 2-클로로-4-플루오로 아닐린 (0.82 mL, 6.87 mmol)을 THF (54 mL) 중에 용해시키고, 질소의 역류 하에 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.94 mL, 7.35 mmol)으로 천천히 처리한 다음, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (1.55 g, 7.21 mmol)의 THF 용액 15 mL로 적가 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.94 mL, 7.35 mmol)으로 천천히 처리하고, 완전한 첨가 후에 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.94 mL, 7.35 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 메틸 클로로포르메이트 (0.63 mL, 7.83 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 4.0 M HCl로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (1.23 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: 2-클로로-6-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)-술폰아미도)벤조에이트의 제조. 250 mL 플라스크에 질소 하에 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (5.09 g, 25.0 mmol), 디클로로메탄 (125 mL), 및 트리에틸아민 (10.5 mL, 75.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (6.25 mL, 52.5 mmol)로 20분에 걸쳐 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 재구성하고, 이를 0.1N HCl 수용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)-프로필)술폰아미도)벤조에이트를 갈색 액체 (10.1 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.52 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 4H).
단계 3: 2-클로로-6-플루오로-3-((3-플루오로프로필)술폰아미도)벤조산의 제조. 250 mL 플라스크에 메틸 2-클로로-6-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)-프로필)술폰아미도)벤조에이트 (4.0 g, 8.85 mmol), 테트라히드로푸란 (59.0 mL), 메탄올 (9.84 mL), 및 2.0 M 수산화칼륨 (26.6 mL, 53.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, pH를 1M 수성 HCl 용액을 사용하여 약 2로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-6-플루오로-3-((3-플루오로프로필)술폰아미도)벤조산을 갈색 고체 (2.15 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.61 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 312.1 (M-H).
단계 4: N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 100 mL 플라스크에 질소 하에 2-클로로-6-플루오로-3-((3-플루오로프로필)술폰아미도)벤조산 (2.15 g, 6.854 mmol), DMF (11.42 mL), 및 트리에틸아민 (2.866 mL, 20.56 mmol)을 첨가하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (2.216 mL, 10.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 물 (18.28 mL, 6.854 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (x4)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.91 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-7.02 (m, 2H), 6.55 (br-s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.22 (br-s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 283.0 (M-H).
중간체 P26
Figure pct00124
N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
100 mL 플라스크에 질소 하에 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (중간체 P25) (2.04 g, 7.17 mmol) 및 DMF (28.7 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (0.387 g, 9.67 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.53 mL, 8.60 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (2.83 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.94 (dd, 1H), 6.88-6.84 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.29 (dd, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 P27
Figure pct00125
N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드
N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (75 g, 280 mmol)를 DMF (200 mL) 중에 용해시켰다. 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (11.85 g, 296 mmol)을 15분에 걸쳐 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 40℃로 2시간 동안 가온하였다. 이 균질 혼합물을 0℃로 냉각시키고, p-메톡시벤질 클로라이드 (40.03 mL, 295.25 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반되도록 하고, 실온으로 가온하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 묽은 염화암모늄 용액 (1750 mL)에 붓고, 수층을 가만히 따라서 오일을 남겼다. 이 오일을 물 (2 L)로 3회 연화처리하였다. 나머지 생성물을 1 L 비커로 옮기고, 물 (800 mL)로 희석하고, 30분 동안 초음파처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 동결건조에 의해 건조시켜 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (111.9 g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ = 7.11 (d, J=8.6, 2H), 6.96 (dd, J=10.6, 8.8, 1H), 6.81 (t, J=5.7, 2H), 6.51 (dd, J=8.7, 5.1, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (d, J=14.4, 1H), 4.57 (d, J=14.4, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (td, J=6.7, 1.4, 2H), 1.77 (dd, J=15.3, 7.5, 2H), 1.00 (t, J=7.4, 3H).
중간체 P28
Figure pct00126
N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
0℃에서 DMF (187 mL) 중 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (중간체 P27) (10.0 g, 37.5 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (1.65 g, 41.2 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (6.58 mL, 39.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 35% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (12.7 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P29
Figure pct00127
N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
10 mL 플라스크에 질소 하에 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (중간체 P24) (204 mg, 0.764 mmol) 및 DMF (3.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (41.3 mg, 1.03 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.163 mL, 0.917 mmol)를 5분의 과정에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (59.3 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.73-6.86 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P30
Figure pct00128
N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드
0℃에서 DMF (20 mL) 중 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1.05 g, 4.196 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (0.1678 g, 4.196 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.5694 mL, 4.196 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (0.789 g, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
중간체 P31
Figure pct00129
N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-니트로페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. CH2Cl2 (29.0 mL) 중 2-클로로-3-니트로아닐린 (1.0 g, 5.79 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.24 mmol)으로 처리한 다음, 이어서 3-플루오로-프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.47 mL, 11.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.24 mmol) 및 3-플루오로-프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.47 mL, 11.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 0.5 N HCl 용액 50 mL를 첨가하고, 층을 혼합하고, 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-니트로페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (2.44 g, 99%)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-3-니트로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. THF (11.6 mL) 및 MeOH (3.87 mL) 중 N-(2-클로로-3-니트로페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (2.44 g, 5.80 mmol)의 용액에 NaOH (5.80 mL, 11.6 mmol, 2.0M 수성)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-3-니트로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.933 g, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. EtOH (15.7 mL) 및 물 (3.93 mL) 중 N-(2-클로로-3-니트로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.933 g, 3.14 mmol)의 용액에 철 분말 (1.76 g, 31.4 mmol)을 1 부분으로 첨가한 다음, 이어서 NH4Cl (0.168 g, 3.14 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5%에서 40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 오렌지색 오일 (0.711 g, 84%)로서 수득하였다.
단계 4: N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (10.2 mL) 중 N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.679 g, 2.55 mmol)의 용액을 물/빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 용액을 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (0.137 g, 3.44 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.541 mL, 3.05 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10%에서 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.726 g, 71%)를 농후한 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (t, 1H); 6.90 (dd, 1H); 6.80 (dd, 1H); 5.26 (br-m, 1H); 4.74 (br-m, 1H); 4.62 (t, 1H); 4.51 (t, 1H); 4.18 (br-s, 2H); 3.65 (br-m, 2H); 3.31 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 0.92 (m, 2H); 0.01 (s, 9H).
중간체 P32
Figure pct00130
N-(3-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 6-플루오로-2-메틸-3-(프로필술폰아미도)벤조산의 제조. 디클로로메탄 (19.6 mL) 중 메틸 3-아미노-6-플루오로-2-메틸벤조에이트 (900 mg, 4.913 mmol) 및 트리에틸아민 (2.05 mL, 14.74 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.38 mL, 12.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (19.6 mL) 및 메탄올 (4.9 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 2.0 M 수산화칼륨 (14.7 mL, 29.48 mmol)으로 60시간 동안 처리하였다. 용액을 농축시키고, Et2O로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 약 pH 2로 조정하고, 4:1 DCM/IPA로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-플루오로-2-메틸-3-(프로필술폰아미도)벤조산 (1.13 g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.2 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
단계 2: N-(3-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (41.05 mL) 중 6-플루오로-2-메틸-3-(프로필술폰아미도)벤조산 (1.13 g, 4.105 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.716 mL, 12.31 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.33 mL, 6.157 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5.86 mL, 4.105 mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 10:90 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드 (0.88 g, 87%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 247.1 [M +H].
단계 3: 0℃에서 DMF (23.8 mL) 중 N-(3-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드 (880 mg, 3.57 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 193 mg, 4.82 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (717 μL, 4.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액에 의해 10%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드 (590 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P33
Figure pct00131
N-(3-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 메틸 3-아미노-2,5,6-트리플루오로벤조에이트의 제조. 2,4,5-트리플루오로아닐린 (3.00 g, 20.394 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 역류 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.97 mL, 22.434 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (4.61 g, 21.414 mmol)의 THF 용액 (50 mL)으로 적가 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.97 mL, 22.434 mmol)으로 천천히 처리하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.97 mL, 22.434 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 클로로포르메이트 (2.36 mL, 30.591 mmol)로 적가 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 1로 산성화시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 조정하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5:95 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제한 다음, 이어서 역상 C18 크로마토그래피에 의해 5:95 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 포함)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 3-아미노-2,5,6-트리플루오로벤조에이트 (2.34 g, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트의 제조. 디클로로메탄 (45.24 mL) 중 메틸 3-아미노-2,5,6-트리플루오로벤조에이트 (2.32 g, 11.31 mmol) 및 트리에틸아민 (4.729 mL, 33.93 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (3.170 mL, 28.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 메틸 2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)-프로필술폰아미도)벤조에이트 (3.08 g, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1.1 (t, 6H).
단계 3: 2,3,6-트리플루오로-5-(프로필술폰아미도)벤조산의 제조. 메탄올 (8.20 mL) 및 테트라히드로푸란 (49.2 mL) 중 메틸 2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조에이트 (3.08 g, 7.38 mmol)의 용액에 2.0 M 수산화칼륨 (22.1 mL, 44.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. THF/MeOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 약 pH 2로 조정하고, 4:1 DCM/IPA로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,3,6-트리플루오로-5-(프로필술폰아미도)벤조산 (1.6 g, 73%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 296.1 [M-H].
단계 4: N-(3-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (53.83 mL) 중 2,3,6-트리플루오로-5-(프로필술폰아미도)벤조산 (1.6 g, 5.383 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.251 mL, 16.15 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.740 mL, 8.074 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (7.690 mL, 5.383 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (0.733 g, 51%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 267.0 [M-H].
단계 5: N-(3-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (13.7 mL) 중 N-(3-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (733 mg, 2.73 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (148 mg, 3.69 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (582 μL, 3.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (1.02 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.97 (br-s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P34
Figure pct00132
N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 3-브로모-2-클로로아닐린 (2.026 g, 9.813 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.103 mL, 29.44 mmol)으로 처리하였다. 1-프로판술포닐 클로라이드 (2.420 mL, 21.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 추가 트리에틸아민 (2.05 mL, 14.72 mmol, 1.5 당량) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (1.21 mL, 10.79 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-(프로필술포닐)-프로판-1-술폰아미드 (4.1 g, 99%)를 수득하였다. 물질을 단계 2에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: N-(3-브로모-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (4.1 g, 9.81 mmol)를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 수산화나트륨 (19.63 mL, 19.63 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 4로 조정하였다. 수성 상을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 14% EtOAc/86% 헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드를 황색 고체 (2.90 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
단계 3: N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1.063 g, 3.40 mmol)를 DMF (18 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 아르곤 하에 10분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (0.1428 g, 3.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 기체 발생이 중지될 때까지 약 15분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.724 mL, 4.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 주위 온도로 45분 동안 가온되도록 하였다. 용액을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드를 담황색 오일 (1.38 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.22 (d,1H), 4.78 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.99-0.81 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P35
Figure pct00133
N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1.794 mL, 12.87 mmol)을 DCM (30 mL) 중 3-브로모-2,5-디클로로아닐린 (1.0 g, 4.151 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.070 mL, 9.547 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.87 g, 99%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (40 mL) 중 N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.87 g, 4.13 mmol, 1.92 M)의 용액에 탄산나트륨 1수화물 (15 mL, 28.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 10% 수성 시트르산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 생성물을 DCM (3x50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)프로판-1-술폰아미드를 담갈색 고체 (700 mg, 49%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 343.9 (M-H).
단계 3: N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)프로판-1-술폰아미드 (645 mg, 1.859 mmol)를 DMF (9.2 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 (81.77 mg, 2.044 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (395.6 μL, 2.230 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 용액을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 하에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드를 황색 오일 (575.8 mg, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)
중간체 P36
Figure pct00134
N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1059 μL, 7.596 mmol)을 DCM (24.5 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 (500 mg, 2.450 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (631.8 μL, 5.636 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (2x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.01 g, 99%)를 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (25 mL) 중 N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.01 g, 2.40 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (15 mL, 18.16 mmol, 1.2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 10% 수성 시트르산을 첨가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 생성물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (650.9 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
단계 3: N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드 (524 mg, 1.689 mmol)를 DMF (8.45 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (74.32 mg, 1.858 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (359.5 μL, 2.027 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 (50 mL)으로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드를 백색 결정 (588.4 mg, 79%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P37
Figure pct00135
N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1733 μL, 12.43 mmol)을 DCM (30 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린 (900 mg, 4.010 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (1034 μL, 9.222 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (2x40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.7 g, 95%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (30 mL) 중 N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.7 g, 4.01 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (15 mL, 28.5 mmol, 1.9 M)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 시트르산 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 사용하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (9:1)로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (1.3 g, 97%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 327.9, 329.9 (M-H).
단계 3: N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1 g, 3.025 mmol)를 아르곤 하에 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 5분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (0.1331 g, 3.327 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.644 mL, 3.630 mmol)을 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (9:1)로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드를 투명한 오일 (751.9 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P38
Figure pct00136
N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1.768 mL, 12.68 mmol)을 DCM (41 mL) 중 3-브로모-2,5-디플루오로아닐린 히드로클로라이드 (1 g, 4.091 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.963 mL, 8.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.6 g, 93%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (30 mL) 중 N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.6 g, 3.81 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (15 mL, 26.6 mmol, 1.77 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 10% 수성 시트르산 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 사용하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc (9:1)로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (844 mg, 71%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 311.9, 313.9 (M-H).
단계 3: N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (700 mg, 2.228 mmol)를 아르곤 하에 DMF (11 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 5분 동안 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (93.58 mg, 2.340 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 기체 발생이 중지될 때까지 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (474.3 μL, 2.674 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드를 백색 결정 (801.4 mg, 81%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P39
Figure pct00137
N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린 (2.38 g, 10.60 mmol)을 DCM (105 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (4.434 mL, 31.81 mmol) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (2.615 mL, 23.33 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (250 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (15.91 mL, 31.81 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시킨 다음, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (3.14 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ = 9.83 (s, 1H), 7.67-7.64 (dd, 1H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.99-0.95 (t, 3H).
단계 2: N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (3.14 g, 9.50 mmol)를 DMF (48 mL) 중에 용해시키고, 빙수조로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 현탁액 (0.570 g, 14.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 기체 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (2.02 mL, 11.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (4.00 g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ = 7.96-7.93 (dd, 1H), 7.63-7.60 (dd, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03-1.00 (t, 3H), 0.88-0.84 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 P40
Figure pct00138
N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린 (1.10 g, 4.90 mmol)을 DCM (50 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (2.05 mL, 14.7 mmol) 및 3-플루오로-프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.28 mL, 10.8 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (1x100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 2.0 M 수산화칼륨 (7.35 mL, 14.7 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시킨 다음, DCM (2x200 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (1.29 g, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ = 10.00 (s, 1H), 7.70-7.67 (dd, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 4.61-4.58 (t, 1H), 4.49-4.47 (t, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H).
단계 2: N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (1.29 g, 3.70 mmol)를 DMF (19 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.222 g, 5.55 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.788 mL, 4.44 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (1.24 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ = 7.98-7.95 (dd, 1H), 7.66-7.63 (dd, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.65-4.62 (t, 1H), 4.53-4.50 (t, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 P41
Figure pct00139
3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2,4,5-트리플루오로-3-아이오도아닐린의 제조. THF 150 mL 중 2,4,5-트리플루오로아닐린 (3.0 g, 20.394 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, 용액을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.97 mL, 22.43 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL THF 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (4.61 g, 21.4 mmol)의 용액을 반응물에 천천히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.97 mL, 22.43 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 조로부터 제거하고, 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8.97 mL, 22.43 mmol)을 천천히 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, THF 50 mL 중 아이오딘 (7.764 g, 30.59 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 ~10 mL의 4M HCl로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 티오황산나트륨 20 mL를 첨가하고, 용액을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 조정하고, 15분 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카에 의해 10%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2,4,5-트리플루오로-3-아이오도아닐린 (5.1 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 1H), 3.78 (br-s, 2H).
단계 2: 3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (45.8 mL) 중 2,4,5-트리플루오로-3-아이오도아닐린 (2.5 g, 9.16 mmol)의 용액에 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (2.29 mL, 19.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.83 mL, 27.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (45.8 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 45분 동안 2.0 M Na2CO3 (36.6 mL, 73.3 mmol)로 처리하였다. 10% 시트르산을 사용하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (2.72 g, 75%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 395.9 [M-H].
단계 3: 3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (34.2 mL) 중 3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)-프로판-1-술폰아미드 (2.72 g, 6.85 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.370 g, 9.25 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.46 mL, 8.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (3.11 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 0.93 (t, 2H), 0.03 (s, 9H).
중간체 P42
Figure pct00140
N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도아닐린의 제조. 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (5.08 g, 31.06 mmol)을 THF (200 mL) 중에 용해시키고, N2의 역류 하에 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 13.667 mL, 34.167 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (7.021 g, 32.61 mmol)의 THF 용액 (50 mL)으로 적가 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 13.667 mL, 34.167 mmol)으로 처리하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 13.667 mL, 34.167 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아이오딘 (11.825 g, 46.591 mmol)의 THF 용액 (100 mL)으로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 4M HCl을 사용하여 약 pH 1로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 조정하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3.0 M 티오황산나트륨으로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도아닐린 (4.86 g, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.83 (m, 1H) 5.75 (s, 2H).
단계 2: N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (36.28 mL) 중 2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도아닐린 (2.1 g, 7.255 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.708 mL, 15.24 mmol) 및 트리에틸아민 (3.034 mL, 21.77 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (3.1 g, 85%)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (31 mL) 중 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (3.1 g, 6.2 mmol)의 용액 및 2.0 M 탄산나트륨 (25 mL, 49 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 1%에서 20% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (0.91 g, 37%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 393.9 [M-H].
단계 4: N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (11.5 mL) 중 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (910 mg, 2.30 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 124.2 mg, 3.106 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (489.6 μL, 2.760 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (1118 mg, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.0 (m, 2H) 0.03 (s, 9H)
중간체 P44
Figure pct00141
N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도아닐린의 제조. 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (5.08 g, 31.060 mmol)을 THF (200 mL) 중에 용해시키고, 질소의 역류 하에 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 13.667 mL, 34.167 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (7.021 g, 32.614 mmol)의 THF 용액 (50 mL)으로 적가 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 추가의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 13.667 mL, 34.167 mmol)으로 처리하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 13.667 mL, 34.167 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아이오딘 (11.825 g, 46.591 mmol)의 THF 용액 (100 mL)으로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 4M HCl을 사용하여 약 pH 1로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 3.0 M 티오황산나트륨으로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도아닐린 (4.86 g, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.83 (m, 1H) 5.75 (s, 2H).
단계 2: N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)-술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (36.3 mL) 중 2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도아닐린 (2.1 g, 7.26 mmol)의 용액에 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.81 mL, 15.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.03 mL, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)-술포닐)프로판-1-술폰아미드 (3.8 g, 97%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (35.3 mL) 및 2.0 M 탄산나트륨 (28.3 mL, 56.5 mmol) 중 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)-프로판-1-술폰아미드 (3.8 g, 7.07 mmol)의 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카에 의해 1%에서 20% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (2.89 g, 99%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 411.9 [M-H].
단계 4: N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (34.9 mL) 중 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (2.89 g, 6.99 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.377 g, 9.43 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.49 ml, 8.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (3.46 g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.3 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P45
Figure pct00142
N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민의 제조. 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘 (7.07 g, 54.3 mmol)을 THF (250 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (54.3 mL, 136 mmol)으로 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아이오딘 (41.4 g, 163 mmol)의 THF 용액 50 mL로 적가 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 60% 헥산/아세톤으로 용리시키면서 정제하여 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (8.5 g, 61%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 257.0 [M +H].
단계 2: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1.134 mL, 8.138 mmol)을 DCM (38.75 mL) 중 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (0.992 g, 3.875 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.912 mL, 8.138 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.8 g, 99%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (19.2 mL) 및 2.0 M 탄산나트륨 (13.5 mL, 26.9 mmol) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.8 g, 3.84 mmol)의 용액을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 95% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (0.664 g, 48%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 363.0 [M +H].
단계 4: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (9.1 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (661 mg, 1.83 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (98.6 mg, 2.46 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (388 μL, 2.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (808 mg, 90%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.02 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 493.1 [M +H].
중간체 P46
Figure pct00143
N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민의 제조. 500 mL 플라스크에 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-아민 (5.67 g, 38.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (193 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (38.7 mL, 96.7 mmol)을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (59.3 mL) 중 아이오딘 (29.5 g, 116 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로부터 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0%에서 95% 아세톤/DCM으로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (5.7 g, 54%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 272.9 [M +H].
단계 2: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (73.41 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (4.0 g, 14.68 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (3.456 mL, 30.83 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.297 mL, 30.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (7 g, 98%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 485.0 [M +H].
단계 3: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (72 mL) 및 2.0 M Na2CO3 (51 mL, 101 mmol) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (7.0 g, 14 mmol)의 용액을 주위 온도에서 60시간 동안 교반한 다음, 70℃로 90분 동안 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카에 의해 5%에서 75% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (4.3 g, 79%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 378.9 [M +H].
단계 4: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (56.8 mL) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (4.30 g, 11.4 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (0.613 g, 15.3 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (2.42 mL, 13.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (4.08 g, 71%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.02 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 509.1 [M +H].
중간체 P47
Figure pct00144
N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민의 제조. 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘 (7.07 g, 54.3 mmol)을 THF (250 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (54.3 mL, 136 mmol)으로 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아이오딘 (41.4 g, 163 mmol)의 THF 용액 50 mL로 적가 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 60% 헥산/아세톤으로 용리시키면서 정제하여 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (8.5 g, 61%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 257.0 [M +H].
단계 2: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)-술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (27.3 mL) 중 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (1.40 g, 5.47 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.43 mL, 12.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.29 mL, 16.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (2.7 g, 98%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 504.9 [M +H].
단계 3: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (27 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (2.7 g, 5.4 mmol)의 용액 및 2.0 M 탄산나트륨 (21 mL, 43 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 1%에서 20% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (1.6 g, 79%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 380.9 [M +H].
단계 4: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (21.05 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (1.6 g, 4.209 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.2273 g, 5.682 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.8959 mL, 5.051 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (1.97 g, 92%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.34 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H) 0.01 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 511.0 [M +H].
중간체 P48
Figure pct00145
N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민의 제조. 500 mL 플라스크에 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-아민 (5.67 g, 38.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (193 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (38.7 mL, 96.7 mmol)을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (59.3 mL) 중 아이오딘 (29.5 g, 116 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로부터 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 95% 아세톤/DCM으로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (5.7 g, 54%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 272.9 [M +H].
단계 2: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)-술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (23.49 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (1.28 g, 4.698 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.362 mL, 11.75 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.637 mL, 11.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (1.85 g, 76%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 520.9 [M +H].
단계 3: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (17.8 mL) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)-프로판-1-술폰아미드 (1.85 g, 3.55 mmol)의 용액 및 2.0 M Na2CO3 (12.4 mL, 24.9 mmol)을 90분 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 95% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (1.01 g, 72%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 396.9 [M +H].
단계 4: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (12.7 mL) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (1.01 g, 2.55 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.138 g, 3.44 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.542 mL, 3.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.912 g, 68%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.54, (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.34 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H) 0.01 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 526.9 [M +H].
중간체 P49
Figure pct00146
N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2,4-디클로로-3-아이오도아닐린의 제조. THF 80 mL 중 2,4-디클로로아닐린 (2.0 g, 12.345 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, 용액을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.432 mL, 13.579 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF 30 mL 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (2.790 g, 12.962 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.432 mL, 13.579 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 조로부터 제거하고, 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.432 mL, 13.579 mmol)을 천천히 첨가하고, -78℃에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, THF 30 mL 중 아이오딘 (4.70 g, 18.517 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 ~10 mL의 4M HCl로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 티오황산나트륨 20 mL를 첨가하고, 용액을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 조정하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2,4-디클로로-3-아이오도아닐린 (1.35 g, 38%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 287.9 [M +H].
단계 2: N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (23.4 mL) 중 2,4-디클로로-3-아이오도아닐린 (1.35 g, 4.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.96 mL, 14.1 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.11 mL, 9.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (23.4 mL)에 용해시키고, 2.0 M Na2CO3 (18.8 mL, 37.5 mmol)로 처리하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (1.8 g, 97%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 391.9 [M-H].
단계 3: N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (30.5 mL) 중 N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (1.8 g, 4.57 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.247 g, 6.17 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.917 mL, 5.48 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (2.3 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P50
Figure pct00147
N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-아민의 제조. THF 150 mL 중 3,5-디클로로피리딘-2-아민 (2.9 g, 17.791 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각시키고, 용액을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.83 mL, 19.570 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF 50 mL 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (4.021 g, 18.681 mmol)의 용액을 반응물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.83 mL, 19.570 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 조로부터 제거하고, 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.83 mL, 19.570 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF 50 mL 중 아이오딘 (6.773 g, 26.687 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 4M HCl 약 10 mL로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 티오황산나트륨 20 mL를 첨가하고, 용액을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 조정하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-아민 (3.35 g, 65%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 288.9 [M +H].
단계 2: N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (58.0 mL) 중 3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-아민 (3.35 g, 11.6 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (2.73 mL, 24.4 mmol) 및 트리에틸아민 (4.85 mL, 34.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (58.0 mL)에 용해시키고, 2.0 M Na2CO3 (46.4 mL, 92.8 mmol)로 60℃에서 4시간 동안 처리하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 pH ~5로 조정하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (1.85 g, 40%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 394.9 [M +H].
단계 3: N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (23.4 mL) 중 N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (1.85 g, 4.68 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.253 g, 6.32 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.997 mL, 5.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5%에서 50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (1.94 g, 79%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 525.0 [M +H].
중간체 P51
Figure pct00148
N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)메탄술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필-N-((시클로프로필-메틸)술포닐)메탄술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1.586 mL, 11.38 mmol)을 0℃에서 DCM (37mL) 중의 3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (1 g, 3.670 mmol) 및 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (0.9008 mL, 7.708 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 켄칭하고, DCM (2x40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)-술포닐)메탄술폰아미드 (1.68 g, 90%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필메탄-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (40 mL) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (1.68 g, 3.30 mmol)의 용액 및 탄산나트륨 1수화물 (15 mL, 23.1 mmol, 1.54 M)을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, pH를 물 중 10% 시트르산을 사용하여 약 3으로 조정하였다. 생성물을 DCM (3x50 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 90% DCM/10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필메탄술폰아미드 (400 mg, 31%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 390.9 (M +H).
단계 3: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)메탄술폰아미드의 제조. N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필메탄술폰아미드 (400 mg, 1.024 mmol)를 DMF (5.1 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 43.01 mg, 1.075 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 하고, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (218.0 μL, 1.229 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0에서 100% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-메탄술폰아미드를 황색 오일 (317.3 mg, 59%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 521.0 (M +H).
중간체 P52
Figure pct00149
N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드의 제조. 트리에틸아민 (1.586 mL, 11.38 mmol)을 0℃에서 DCM (37mL) 중 3-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민 (1 g, 3.670 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.7303 mL, 7.708 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 밤새 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드 (1.5 g, 89%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)에탄술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (30 mL) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드 (1.5 g, 3.29 mmol)의 용액에 탄산나트륨 1수화물 (2.9 g, 23.0 mmol)의 15 mL 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거한 다음, 10% 수성 시트르산 용액 (50 mL)으로 처리한 다음, 이어서 EtOAc (50 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)에탄술폰아미드 (623 mg, 41%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 364.8 (M +H).
단계 3: N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)에탄술폰아미드의 제조. N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)에탄술폰아미드 (623 mg, 1.71 mmol)를 DMF (11 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 아르곤 분위기 하에 5분 동안 냉각시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 75.19 mg, 1.88 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 기체 발생이 중지될 때까지 교반한 다음, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (363.7 μL, 2.05 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 74시간 동안 교반한 다음, 40℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)에탄술폰아미드를 황색 오일 (751.8 mg, 89%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 495.0 (M +H).
중간체 P53
Figure pct00150
N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드
단계 1: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (7.81 mL) 중 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (400 mg, 1.563 mmol) 및 에탄 술포닐 클로라이드 (0.370 mL, 3.906 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.653 mL, 4.688 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드 (0.500 g, 73%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 440.9 (M +H).
단계 2: N-(3,5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)에탄술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (5.68 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드 (0.50 g, 1.14 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (4.5 mL, 9.09 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)에탄술폰아미드 (0.364 g, 92%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 349.0 (M +H).
단계 3: N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)에탄술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (4.2 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)에탄-술폰아미드 (0.364 g, 1.05 mmol)의 용액에 현탁액으로 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (56.5 mg, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.223 mL, 1.25 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄-술폰아미드 (0.343 g, 69%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.69-3.65 (dd, 2H), 3.37 (q, 2H), 1.46 (t, 3H), 0.86-0.90 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P54
Figure pct00151
1-시클로프로필-N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-메탄술폰아미드
단계 1: 1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)술포닐)-N-3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)메탄술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (9.8 mL) 중 3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-아민 (500 mg, 1.95 mmol) 및 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (0.656 mL, 5.86 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.089 mL, 7.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)술포닐)-N-3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (0.915 g, 95%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-시클로프로필-N-(3,5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)메탄술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (9.3 mL) 중 1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)술포닐)-N-3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (0.915 g, 1.86 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (7.4 mL, 14.9 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 1-시클로프로필-N-(3,5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (0.680 g, 98%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 372.9 (M-H).
단계 3: 1-시클로프로필-N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)메탄술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (7.2 mL) 중 1-시클로프로필-N-(3,5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (0.680 g, 1.82 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (98.1 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.387 mL, 2.18 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 1-시클로프로필-N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-메탄술폰아미드 (0.682 g, 74%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73-3.68 (dd, 2H), 3.24-3.23 (d, 2H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.91-0.86 (dd, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P55
Figure pct00152
N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (4.77 mL) 중 3-클로로-아이오도피리딘-2-아민 (243 mg, 0.953 mmol) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (0.246 mL, 2.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.399 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (0.189 g, 43%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 466.9 (M +H).
단계 2: N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (2.03 mL) 중 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (0.189 g, 0.405 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (1.6 mL, 3.24 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (0.121 g, 83%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 360.9 (M +H).
단계 3: N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (1.3 mL) 중 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (0.121 g, 0.336 mmol)의 용액에 현탁액으로 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (16.1 mg, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.080 mL, 0.453 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.13 g, 79%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.67-3.63 (dd, 2H), 3.45-3.41 (dd, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.91-0.86 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P56
Figure pct00153
N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)-프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (5.03 mL) 중 3-클로로-아이오도피리딘-2-아민 (256 mg, 1.01 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.275 mL, 2.31 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.421 mL, 3.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (0.433 g, 86%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 502.9 (M +H).
단계 2: N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (4.31 mL) 중 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (0.433 g, 0.861 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (3.45 mL, 6.89 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.292 g, 90%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 379.0 (M +H).
단계 3: N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (3.09 mL) 중 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.292 g, 0.771 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (41.6 mg, 1.04 mmol) 중 현탁액으로서 60% 수소화나트륨을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.164 mL, 0.926 mmol)으로 처리하고, 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.200 g, 51%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.66-3.61 (dd, 4H), 2.41-2.27 (m, 2H), 0.90-0.86 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P57
Figure pct00154
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린의 제조. 2-클로로-4-플루오로아닐린 (2.44 g, 16.76 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, N2의 역류 하에 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.38 mL, 18.44 mmol)으로 천천히 처리한 다음, 첨가를 완료한 후 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (3.79 g, 17.60 mmol)의 THF 용액 50 mL로 적가 처리하고, 첨가가 완결된 후 -78℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 추가의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.38 mL, 18.44 mmol)으로 천천히 처리하고, 빙조를 완전한 첨가 후에 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.38 mL, 18.44 mmol)으로 천천히 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 아이오딘의 THF 용액 50 mL (6.38 g, 25.14 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리한 다음, 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 1로 산성화시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 약 pH 8로 중화시킨 다음, 수성 3.0 M 티오황산나트륨 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 이어서 역상 C18 크로마토그래피에 의해 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 4:1 DCM/IPA와 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (2.70 g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99-6.95 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.44 (s, 2H).
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)-프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (31.31 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (1.7 g, 6.262 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.815 mL, 15.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.182 mL, 15.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, DCM (2x)으로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (3.0 g, 92%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (29 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (3.0 g, 5.8 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (20 mL, 40 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피, 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (2.1 g, 92%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 393.9 (M-H).
단계 4: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (26.5 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (2.1 g, 5.31 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.287 g, 7.17 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.13 mL, 6.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피, 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (2.7 g, 97%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.88, (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P58
Figure pct00155
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-메탄술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필-N-((시클로프로필-메틸)술포닐)메탄술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (2.76 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (150 mg, 0.553 mmol) 및 시클로프로판메탄술포닐 클로라이드 (0.186 mL, 1.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.308 mL, 2.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.281 g, 99%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필메탄술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (2.77 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필-N-((시클로프로필메틸)술포닐)-메탄술폰아미드 (0.281 g, 0.553 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (2.21 mL, 4.43 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필메탄술폰아미드 (0.192 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.69 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 1.14-1.06 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)메탄술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (1.9 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필메탄술폰아미드 (0.192 g, 0.493 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (26.6 mg, 0.665 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.105 mL, 0.591 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)메탄술폰아미드 (0.16 g, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P59
Figure pct00156
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-메틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(이소부틸술포닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (2.8 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (152 mg, 0.560 mmol) 및 2-메틸프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.183 mL, 1.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.234 mL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(이소부틸술포닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드 (0.274 g, 96%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (2.68 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(이소부틸술포닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드 (0.274 g, 0.536 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (2.14 mL, 4.28 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드 (0.138 g, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.67 (bs, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐-2-메틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (1.4 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드 (0.138 g, 0.352 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (19.0 mg, 0.476 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.075 mL, 0.423 mmol)을 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐-2-메틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.113 g, 61%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.07-7.04 (dd, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.10 (d, 6H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P60
Figure pct00157
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(에틸술포닐)에틸술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (2.8 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (150 mg, 0.553 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.157 mL, 1.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.308 mL, 2.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(에틸술포닐)에틸술폰아미드 (0.250 g, 99%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (2.3 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드 (0.250 g, 0.45 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (1.8 mL, 3.6 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄술폰아미드 (0.158 g, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 3.10 (q, 2H), 1.37 (t, 3H).
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)에탄술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (1.7 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-에탄술폰아미드 (0.158 g, 0.435 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (23.5 mg, 0.587 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.093 mL, 0.521 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드 (0.166 g, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.07-7.04 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P61
Figure pct00158
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(피롤리딘-1-일술포닐)피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. 피리딘 (2.8 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (150 mg, 0.553 mmol)의 용액에 피롤리딘-1-술포닐 클로라이드 (0.070 mL, 0.608 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(피롤리딘-1-일술포닐)피롤리딘-1-술폰아미드 (0.290 g, 98%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (2.7 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(피롤리딘-1-일술포닐)피롤리딘-1-술폰아미드 (0.290 g, 0.539 mmol)의 용액 및 2.0 M 수성 탄산나트륨 (2.2 mL, 4.3 mmol)을 60℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)피롤리딘-1-술폰아미드 (0.093 g, 42%)를 수득하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (0.92 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)피롤리딘-1-술폰아미드 (0.093 g, 0.229 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (12.4 mg, 0.309 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.049 mL, 0.275 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc)로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (0.087 g, 71%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.64 (dd, 1H), 7.05-7.02 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.21 (d, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P62
Figure pct00159
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(페닐술포닐)의 제조. 테트라히드로푸란 (1.4 mL) 및 피리딘 (1.4 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (152 mg, 0.560 mmol)의 용액에 페닐술포닐 클로라이드 (0.079 mL, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (0.240 g, 104%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-벤젠술폰아미드의 제조. 4:1 THF/MeOH (2.3 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (0.240 g, 0.45 mmol)의 용액을 2.0 M 수성 KOH 용액 (1.3 mL, 2.25 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-벤젠술폰아미드 (0.220 g, 95%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)벤젠술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (2.1 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-벤젠술폰아미드 (0.220 g, 0.534 mmol)륨의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (28.9 mg, 0.722 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.114 mL, 0.641 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피, 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드 (0.180 g, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.23-7.19 (dd, 1H), 6.99-6.94 (dd, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P63
Figure pct00160
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2,5-디플루오로페닐)술포닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드의 제조. 테트라히드로푸란 (1.4 mL) 및 피리딘 (1.4 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (150 mg, 0.553 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.082 mL, 0.608 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2,5-디플루오로페닐)술포닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드 (0.253 g, 73%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드의 제조. 4:1 THF/MeOH (2.03 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2,5-디플루오로페닐)술포닐)-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (0.253 g, 0.41 mmol)의 용액을 2.0 M 수성 KOH 용액 (1.03 mL, 2.05 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드 (0.173 g, 70%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)벤젠술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (1.5 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드 (0.173 g, 0.387 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (20.9 mg, 0.522 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.082 mL, 0.464 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피, 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드 (0.118 g, 53%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P64
Figure pct00161
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)푸란-2-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(푸란-2-일술포닐)푸란-2-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (2.8 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (150 mg, 0.553 mmol)의 용액 및 트리에틸아민 (0.231 mL, 1.66 mmol)에 푸란-2-술포닐 클로라이드 (0.193 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(푸란-2-일술포닐)푸란-2-술폰아미드 (0.061 g, 21%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)푸란-2-술폰아미드의 제조. 4:1 THF/MeOH (0.692 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(푸란-2-일술포닐)푸란-2-술폰아미드 (0.061 g, 0.115 mmol)의 용액을 2.0 M 수성 KOH 용액 (0.290 mL, 0.577 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)푸란-2-술폰아미드 (0.035 g, 76%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)푸란-2-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (0.35 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)푸란-2-술폰아미드 (0.035 g, 0.0879 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (4.75 mg, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.019 mL, 0.105 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)푸란-2-술폰아미드 (0.032 g, 68%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.59 (dd, 1H), 7.30-7.26 (dd, 1H), 7.03-6.99 (dd, 1H), 6.91-6.90 (dd, 1H), 6.51-6.50 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P65
Figure pct00162
N-(2-시아노-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-시아노-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (810 μL) 중 프로판-1-술폰아미드 (46 mg, 0.37 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 15 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2-플루오로-6-아이오도벤조니트릴 (40 mg, 0.16 mmol)로 처리하고, 90℃로 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-시아노-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (51 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.89 (br-s, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
단계 2: N-(2-시아노-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (952 μL) 중 N-(2-시아노-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (50 mg, 0.143 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 7.71 mg, 0.193 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (28.7 μL, 0.171 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc)로 용리시키면서 정제하여 N-(2-시아노-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (50 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.92 (t, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P66
Figure pct00163
N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMSO (2 mL) 중 프로판-1-술폰아미드 (232 mg, 1.88 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 82.4 mg, 2.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mL 2-아미노-3,6-디플루오로벤조니트릴의 DMSO 용액 (138 mg, 0.895 mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안, 이어서 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 0.5 M 수성 NaOH로 처리한 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 수성 층을 약 pH 4로 산성화시키고, EtOAc (2x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (26 mg, 11%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.54 (br-s, 1H), 4.58 (br-s, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
단계 2: N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (648 μL) 중 N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (25 mg, 0.0972 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 4.28 mg, 0.107 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (17.1 μL, 0.102 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (16 mg, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.60 (br-s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.93 (t, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P67
Figure pct00164
tert-부틸 (3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트
단계 1: 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조에이트의 제조. 메틸 3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (5.06 g, 24.9 mmol)를 DCM (250 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 순차적으로 트리에틸아민 (10.4 mL, 74.6 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.304 g, 2.49 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.6 g, 62.1 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/아세톤으로 용리시키면서 정제하여 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (7.55 g, 100%)를 수득하였으며, 이를 모노/비스-Boc 생성물의 혼합물로서 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조산의 제조. 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (7.55 g, 24.9 mmol)를 1:1 THF/MeOH (120 mL) 중에 용해시킨 다음, 2.0 M 수성 NaOH (37.3 mL, 74.6 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 추가의 물로 희석하고, Et2O (2 x 250 mL)로 추출하였다. Et2O 유기부를 합하고, 1.0 M NaOH (1 x 50 mL)로 세척한 다음, 합한 수성 층을 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시킨 다음, 4:1 DCM/IPA (2 x 250 mL)로 추출하였다. DCM/IPA 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조산 (5.53 g, 77%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 (3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트의 제조. 3-((Tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-클로로-6-플루오로벤조산 (5.53 g, 19.1 mmol)을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (7.98 mL, 57.27 mmol)에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (6.17 mL, 28.63 mmol)로 순차적으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 추가의 물 (50 mL)로 희석한 다음, EtOAc (2x250 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (3x100 mL) 및 염수 (1x50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/아세톤으로 용리시킨 다음, 다시 헥산/MTBE로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트 (1.05 g, 21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
중간체 P68
Figure pct00165
N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
0℃에서 DMF (45.0 mL) 중 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (3.0 g, 11.2 mmol)의 용액에 현탁액으로서 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (607 mg, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (2.4 mL, 13.5 mmol)으로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (3.85 g, 86%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.08 (dd, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P69
Figure pct00166
6-((3-아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1: tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트의 제조. tert-부틸 (3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)카르바메이트 (56.7 mg, 0.217 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.198 mmol), 탄산세슘 (193 mg, 0.593 mmol), Xantphos (17.1 mg, 0.0296 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (9.05 mg, 0.0099)을 바이알 중에서 합한 다음, 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.988 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-카르바메이트를 회백색 고체 (81 mg, 95%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 333.1 (M-Boc).
단계 2: 6-((3-아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (81 mg, 0.187 mmol)를 DCM (4.7 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH 및 1% NH4OH로 용리시키면서 정제하여 6-((3-아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 담황색 고체 (37 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 333.1 (M+H).
중간체 P70
Figure pct00167
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-N-에틸-N-메틸-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-에틸-N-메틸-1-술폰아미드의 제조. 피리딘 (2671 μL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (145 mg, 0.534 mmol)의 용액에 에틸(메틸)술파모일 클로라이드 (177 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제한 다음, 단리된 생성물을 아세토니트릴 (2671 μL) 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (2671 μL, 5.34 mmol) 중에 용해시키고, 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 C18 크로마토그래피에 의해 H2O/아세토니트릴 (0.1% TFA 포함)으로 용리시키면서 정제하고, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-에틸-N-메틸-1-술폰아미드 (21 mg, 10%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.71 (br-s, 1H), 3.22 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (t, 3H).
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-N-에틸-N-메틸-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (357 μL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-에틸-N-메틸-1-술폰아미드 (21 mg, 0.0535 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (2.57 mg, 0.0642 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (9.39 μL, 0.0562 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc)로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-N-에틸-N-메틸-1-술폰아미드 (27.5 mg, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.14 (1, 2H), 2.80 (s, 3H), 0.92 (m, 5H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P71
Figure pct00168
(R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-피롤리딘-1-술폰아미드
단계 1: (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. 피리딘 (3629 μL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (197 mg, 0.726 mmol)의 용액에 (R)-3-플루오로피롤리딘-1-술포닐 클로라이드 (286 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피에 의해 0.1% TFA를 갖는 H2O/아세토니트릴을 용리시키면서 정제하고, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (200 mg, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.78 (br-s, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
단계 2: (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (2082 μL) 중 (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (132 mg, 0.312 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (15.0 mg, 0.375 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (54.8 μL, 0.328 mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 이어서 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)에 의해 재정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (25.2 mg, 15%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.49 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.91 (t, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 P72
Figure pct00169
6-브로모-5-메틸-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온
피리딘-3-일보론산 (51.4 mg, 0.418 mmol), 아세트산구리 (II) (38.0 mg, 0.209 mmol) 및 분쇄된 4 옹스트롬 분자체 15 mg을 무수 DCM (3 mL) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 산소 풍선 하에 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.209 mmol) 및 피리딘 (33.8 μL, 0.418 mmol)을 첨가하고, 반응물을 산소 풍선 하에 40℃에서 42시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM (10 mL)으로 세척하였다. 유기 여과물을 수성 포화 중탄산나트륨 (3x25 mL)으로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, DCM:IPA (4:1) (2x10 mL)으로 추출하였다. 유기부 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH (0%-10% MeOH, 1% NH4OH 포함)로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (38.7 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 316.0, 318.0 (M+H).
중간체 P73
Figure pct00170
6-브로모-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
DMF (2.1mL) 중 6-브로모-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.2091 mmol)의 용액에 K2CO3 (115.6 mg, 0.8366 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 아르곤 하에 5분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (33.14 μL, 0.2301 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 및 EtOAc (0-30% EtOAc)로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (60 mg, 89%)을 왁스상 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 321.0, 323.0 (M+H).
중간체 P74
Figure pct00171
5-브로모-6-클로로-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1: 5-브로모-6-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 6-아미노-2-브로모-3-클로로벤조산 (1.21 g, 4.831 mmol), 포름아미드 (0.288 mL, 7.246 mmol) 및 POCl3의 용액 (2.25 mL, 24.15 mmol)을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 농축시켜 과량의 POCl3을 제거하고, 잔류물을 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 황색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-6-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.20 g, 96%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 259.0, 261.0 (M+H).
단계 2: 5-브로모-6-클로로-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. DMF (20 mL) 중 5-브로모-6-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.2 g, 4.62 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.41 g, 10.2 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아이오도메탄 (0.576 mL, 9.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, EtOAc (x4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10 - 50% 아세톤으로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-6-클로로-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.78 g, 62%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 274.9, 276.9 (M+H).
중간체 P75
Figure pct00172
6-클로로-3-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4(3H)-온
5-브로모-6-클로로-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (276.5 mg, 1.011 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리메틸실릴아세틸렌 (171.44 μL, 1.213 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (141.91 mg, 0.202 mmol), 아이오딘화구리 (I) (38.506 mg, 0.202 mmol), 및 트리에틸아민 (563.62 μL, 4.044 mmol)으로 처리한 다음, 아르곤으로 5분 동안 폭기시키고, 밀봉하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/아세톤)에 이어서 역상 C18 크로마토그래피 (물-아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 이어서, 목적 분획을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 4:1 DCM:IPA 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1x)으로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-3-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (115.4 mg, 39%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 291.1, 293.1 (M-H).
중간체 P76
Figure pct00173
6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1: 3,5-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 바이알에 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (2.70 g, 10.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.25 g, 12.8 mmol), KOAc (3.14 g, 32.0 mmol) 및 DMSO (26.7 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 버블링 Ar로 5분 동안 퍼징한 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (0.263 g, 0.320 mmol)을 한 번에 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 추가의 물로 세척하였다. 생성된 고체를 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 실리카 플러그에 직접 여과하고, 목적 생성물을 EtOAc로 용리시켰다. 여과물을 농축시켜 3,5-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온을 황갈색 고체 (2.48 g, 77%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 301.1 (M+H).
단계 2: 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. THF (41.3 mL) 중 3,5-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (2.48 g, 8.26 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 다음, NaOH (2.0 M 수성, 20.7 mL, 41.3 mmol)을 적가하였다. 과산화수소 (35wt%, 수성, 5.68 mL, 66.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 티오황산나트륨 (3.0 M 수성, 24.8 mL, 74.4 mmol)을 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N 수성 NaOH로 희석하고, MTBE (2x)로 세척하였다. 수성 층을 고체 시트르산을 사용하여 약 pH 4로 조정하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 추가의 물로 세척한 다음, 주위 온도에서 진공 하에 밤새 건조시켜 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 회백색 고체 (1.49 g, 94%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 191.1 (M+H).
중간체 P77
Figure pct00174
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)부탄-2-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)부탄-2-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (4.6 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (250 mg, 0.921 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (385 μL, 2.76 mmol) 및 부탄-2-술포닐 클로라이드 (303 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)부탄-2-술폰아미드 (250 mg, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)부탄-2-술폰아미드의 제조. 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (32 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)부탄-2-술폰아미드 (188 mg, 0.480 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (23.0 mg, 0.576 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (84.3 μL, 0.504 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)부탄-2-술폰아미드 (185 mg, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.40 (dd, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 P78
Figure pct00175
2-클로로-4-플루오로-3-메톡시아닐린
단계 1: 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드의 제조. N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (1.77 mL, 13.6 mmol)을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 질소의 역류 하에 -42℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.45 mL, 13.6 mmol)로 처리하고, 완전한 첨가 후 -42℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (2.0 g, 13.0 mmol)의 50 mL THF 용액으로 처리한 다음, 이어서 -42℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.45 mL, 13.6 mmol)으로 처리한 다음, -42℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 헥사클로로에탄 (6.14 g, 26.0 mmol)의 50 mL THF 용액으로 캐뉼라를 통해 신속하게 옮기고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 4.0 M HCl로 처리하고, Et2O (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1.0 M NaOH (1 x 100 mL), 1.0 M HCl (1 x 100 mL), 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (물/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제하고, 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 4:1 DCM:IPA와 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL) 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (1.12 g, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.52-7.48 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤조산의 제조. 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (1.07 g, 5.67 mmol)를 아세토니트릴 (57 mL) 중에 용해시키고, 수성 1.0 M 이염기성 인산나트륨 용액 (8.51 mL, 8.51 mmol)으로 처리한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 35wt% 과산화수소 용액 (0.732 mL, 8.51 mmol)으로 처리한 다음, 이어서 수성 1.0 M 아염소산나트륨 용액 (8.51 mL, 8.51 mmol)을 적가하고, 이어서 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3.0 M 티오황산나트륨 용액으로 처리하고, 1.0 M NaOH로 희석한 다음, Et2O (2 x 250 mL)로 세척하였다. 수성 층을 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시키고, 4:1 DCM:IPA (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤조산 (1.16 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br-s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.40-7.36 (t, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 3: 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시아닐린의 제조. 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤조산 (1.16 g, 5.670 mmol)을 DMF (57 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.37 mL, 17.01 mmol)으로 처리한 다음, 디페닐포스포릴 아지드 (1.83 mL, 8.51 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 10 mL 물로 처리하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시아닐린 (640.9 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98-6.94 (t, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.24 (br-s, 2H), 3.82 (s, 3H).
중간체 P79
Figure pct00176
3-아미노-2-클로로-6-플루오로페놀
DCM (10 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-메톡시아닐린 (400 mg, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (4.5 mL, DCM 중 1.0 M, 4.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3 mL)로 켄칭한 다음, 냉수 (75 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-아미노-2-클로로-6-플루오로페놀을 회백색 고체 (220 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br-s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.22-60.18 (m, 1H), 5.03 (br-s, 2H). MS (m/z) = 159.8 (M-H).
중간체 P80
Figure pct00177
3-아미노-2,6-디플루오로페놀
단계 1: 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온의 제조. 톨루엔 (76.8 mL) 중 2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린 (4.89 g, 30.7 mmol), 이소벤조푸란-1,3-디온 (4.55 g, 30.7 mmol) 및 트리에틸아민 (4.28 mL, 30.7 mmol)의 혼합물을 환류 하에 딘-스타크 트랩으로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 상을 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% DCM)에 의해 정제하여 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (8.0 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 2: 2-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (131 mL) 중 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (7.6 g, 26 mmol)의 용액에 1.0 M 트리브로모보란 (34 mL, 34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (6.2 g, 86%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 274.1 [M-H].
단계 3: 3-아미노-2,6-디플루오로페놀의 제조. 메탄올 (1453 μL) 중 2-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.727 mmol) 및 1.0 M 히드라진 (1453 μL, 1.45 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-20% MeOH/DCM, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 3-아미노-2,6-디플루오로페놀 (91 mg, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.62 (m, 1H), 6.24 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 146.1 [M+H].
중간체 P81
Figure pct00178
Tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트
tert-BuOH 및 DCM의 혼합물 (1:1, 5 mL) 중 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산 (800 mg, 4.02 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (1.38 mL, 6.03 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 DMAP (147 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 무색 액체 (600 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.07 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
중간체 P82
Figure pct00179
N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DCM (50 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (2.0 g, 7.4 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (2.6 mL, 18.5 mmol) 및 프로판 1-술포닐 클로라이드 (2.1 mL, 18.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (3x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (2.5 g, 70%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (100 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (8.0 g, 16.59 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (17.5 g, 170 mmol) 및 25 mL 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 시트르산 용액으로 약 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (5.0 g, 80%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.66 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (m/z) = 377.9 (M+H).
단계 3: N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DMF (10 mL) 중 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)프로판-1-술폰아미드 (2.0 g, 7.38 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (396 mg, 9.88 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.5 mL, 8.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (3.2 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.58 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 5.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.31-3.15 (m, 2H), 1.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H).
중간체 P83
Figure pct00180
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
피리딘 (10 mL) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린 (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (5.92 mL, 52.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 연황색 고체 (950 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 P84
Figure pct00181
3-아미노-5-클로로-2-플루오로페놀
단계 1: 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조. N,N-디메틸포름아미드 (1949 μL) 중 3-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린 (184 mg, 0.82 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (271 mg, 1.07 mmol), PdCl2(dppf)-dcm (18 mg, 0.025 mmol), 및 아세트산칼륨 (161 mg, 1.64 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기하고, 아르곤 풍선 하에 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (169 mg, 76%)를 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-5-클로로-2-플루오로페놀의 제조. 0℃에서 테트라히드로푸란 (4935 μL) 중 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (134 mg, 0.494 mmol)의 용액에 2.0 M 수산화나트륨 (1234 μL, 2.47 mmol) 및 35% 과산화수소 (340 μL, 3.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 5 mL로 켄칭하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 5로 산성화시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-아미노-5-클로로-2-플루오로페놀 (63 mg, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.79 (br-s, 2H).
중간체 P85
Figure pct00182
3-아미노-2,6-디플루오로페놀
단계 1: 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온의 제조. 톨루엔 69 mL 중 2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린 (4.4 g, 28 mmol), 이소벤조푸란-1,3-디온 (4.1 g, 28 mmol) 및 트리에틸아민 (3.9 mL, 28 mmol)의 혼합물을 환류 하에 딘-스타크 트랩에 의해 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (6.3 g, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (m, 4H), 6.69 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 2: 2-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 70 mL 중 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (6.1 g, 21.1 mmol)에 DCM 중 1.0 M 트리브로모보란 (27.4 mL, 27.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (4.29 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.88 (m, 1H).
단계 3: 3-아미노-2,6-디플루오로페놀의 제조. 2-(2,4-디플루오로-3-히드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온 (4.29 g, 15.6 mmol) 및 1.0 M 히드라진의 용액 (31.2 mL, 31.2 mmol)을 메탄올 (31.2 mL) 중에서 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중 시트르산을 사용하여 약 pH 5로 조정하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-아미노-2,6-디플루오로페놀 (2.11 g, 93%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 146.1 (M+H).
중간체 P86
Figure pct00183
3-아미노-2,5-디플루오로페놀
THF (9.80 mL) 중 2,5-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.500 g, 1.960 mmol)의 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 2.0 M NaOH (4.90 mL, 9.801 mmol)를 적가하였다. 여기에 35 wt% 과산화수소 (1.35 mL, 15.68 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 3.0 M 티오황산나트륨 (5.88 mL, 17.64 mmol)에 의해 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1N NaOH로 희석하고, 혼합물을 MTBE (2x)로 추출하였다. 수성 층을 고체 시트르산 내지 약 pH 4-5로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-2,5-디플루오로페놀 (0.236 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 5.97 (ddd, J = 10.6, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.87 (ddd, J = 9.4, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H).
중간체 P87
Figure pct00184
3-아미노-2-플루오로페놀
DCM (15 mL) 중 2-플루오로-3-메톡시아닐린 (2 g, 14.18 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (29 mL, DCM 중 1M, 28.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (30 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 냉수 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-아미노-2-플루오로페놀 (1.6 g, 88%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s-br, 1H), 6.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93 (s-br, 2H). MS (apci, m/z) = 126.0 (M-H).
중간체 P88
Figure pct00185
3-아미노-2-플루오로-5-메틸페놀
단계 1: tert-부틸(2-플루오로-5-메틸페녹시)디메틸실란의 제조. N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2-플루오로-5-메틸페놀 (12 g, 95.23 mmol)의 용액에 1H-이미다졸 (9.71 g, 142.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드 (21.42 g, 142.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-플루오로-5-메틸페녹시)디메틸실란을 무색 오일 (21.3 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.93 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
단계 2: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드의 제조. THF (100 mL) 중 tert-부틸(2-플루오로-5-메틸페녹시)디메틸실란 (5.0 g, 20.83 mmol)의 교반 용액에 N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민 (PMDTA, 2.6 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 14 mL, 22.91 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (9.7 mL, 125 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (70 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하고, 유기 층을 냉수 (2x20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드를 무색의 점성 액체 (3.5 g, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
단계 3: 2-플루오로-3-히드록시-5-메틸벤조산의 제조. 아세토니트릴 (40 mL) 중 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드 (11.0 g, 41.04 mmol)의 용액에 이염기성 인산나트륨의 포화 수용액 (9.6 g, 61.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수성 과산화수소 (30% w/w; 6.9 mL, 61.56 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 포화 수성 아염소산나트륨 (5.54 g, 61.56 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (100 mL)으로 처리하고, 2N NaOH (50 mL)을 사용하여 약 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 4N HCl (50 mL) 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-플루오로-3-히드록시-5-메틸벤조산을 갈색 고체 (4.5 g, 64%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s-br, 1H), 9.93 (s-br, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); MS (m/z) = 168.9 (M-H).
단계 4: 메틸 2-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조에이트의 제조. 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-플루오로-3-히드록시-5-메틸벤조산 (4.5 g, 26.47 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.61 g, 105.88 mmol) 및 메틸 아이오다이드 ( 9.9 mL, 158.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 (2x30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조에이트를 갈색 액체 (2.75 g, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.89, (s, 3H). 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (m/z) = 199.3 (M+H).
단계 5: 2-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조산의 제조. THF 및 물 (4:1, 50 mL) 중 메틸 2-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조에이트 (4.0 g, 20.20 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (3.8 g, 90.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1N HCl 내지 약 pH 1로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조산을 백색 고체 (3.0 g, 80%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s-br, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); MS (m/z) = 183.2 (M-1).
단계 6: tert-부틸 (2-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐)카르바메이트의 제조. tert-BuOH/톨루엔 혼합물 (1:1, 60 mL) 중 2-플루오로-3-메톡시-5-메틸벤조산 (3.0 g, 16.30 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸 아민 (DIPEA, 4.5 mL, 26.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디페닐인산 아지드 (DPPA, 5.25 mL, 24.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온한 다음, 110℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐)카르바메이트를 무색 고체 (1.7 g, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s-br, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 7: 3-아미노-2-플루오로-5-메틸페놀의 제조. 0℃에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-3-메톡시-5-메틸페닐)카르바메이트 (1.7 g, 6.66 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (17 mL, DCM 중 1M, 16.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (30 mL)로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 내지 약 pH 5로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3-아미노-2-플루오로-5-메틸페놀을 갈색 고체 (1.2 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 그대로 사용하였다. MS (m/z) = 140.0 (M-H).
중간체 P89
Figure pct00186
3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페놀
단계 1: 3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린의 제조. 메탄올 (70 mL) 및 물 (30 mL) 중 Fe-분말 (26 g, 465.61 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (4 mL)을 적가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 여기에 메탄올 (30 mL) 중 1,2-디플루오로-3-메톡시-4-니트로벤젠 (22 g, 116.40 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 75℃에서 4시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM (2 x 250 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 물 (250 mL)로 희석하고, DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린을 담황색 액체 (15 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 5.01 (s-br, 2H), 3.78 (s, 3H).
단계 2: 6-브로모-3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린의 제조. DMF (10 mL) 중 DCM (50 mL) 중 3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린 (15.0 g, 94.3 mmol)에 N-브로모숙신이미드의 용액 (16.6 g, 94.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2S2O3 (4 x 150 mL), 물 (3 x 75 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 아민 실리카 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-브로모-3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린 (10.0 g, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J = 7.9, 10.2 Hz, 1H), 5.14 (s-br, 2H), 3.83 (s, 3H); MS (m/z) =238.0, 240.0 [M+H].
단계 3: 1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시벤젠의 제조. 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 무수 염화제2구리 (1.01 g, 7.56 mmol) 및 6-브로모-3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린 (1.2 g, 5.04 mmol)의 혼합물에 t-부틸 니트라이트 (1.04 g, 10.08 mmol)를 55℃에서 5분의 기간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 냉각 10% 수성 HCl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여 1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시벤젠을 담황색 액체 (1.0 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 4: 2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시아닐린의 제조. 톨루엔 (15 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시벤젠 (6.0 g, 23.34 mmol), 벤조페논 이민 (8.46 g, 46.69 mmol), 및 NaOtBu (3.37 g, 35.01 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (1.07 g, 1.17 mmol) 및 BINAP (1.45 g, 2.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar로 15분 동안 폭기하고, 밀봉한 다음, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 75 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시페닐)-1,1-디페닐메탄이민 (7.0 g)을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시아닐린의 제조: THF (10 mL) 중 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시페닐)-1,1-디페닐메탄이민 (7.0g)의 용액에 1N HCl (10 mL, 10 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH를 고체 NaHCO3을 사용하여 약 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 아민 실리카 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시아닐린을 연황색 액체 (1.85 g, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (dd, J = 7.3, 12.8 Hz, 1H), 5.55 (s-br, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 6: 3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페놀의 제조. DCM (30 mL) 중 2-클로로-4,5-디플루오로-3-메톡시아닐린 (2.2 g, 9.24 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 중 1N BBr3의 용액 (28.0 mL, 27.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0℃에서 MeOH 중에 용해시키고, pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 약 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페놀을 연갈색 고체 (1.1 g, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (dd, J = 6.9, 12.8 Hz, 1H), 5.03 (s-br, 2H). MS (m/z) =177.8 [M-H].
중간체 P90
Figure pct00187
3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산
진한 H2SO4 (50 mL) 중 3-플루오로-2-메틸벤조산 (5 g, 32.4 mmol)의 빙냉 용액에 진한 HNO3 (3.5 mL)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x 50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조산을 회백색 고체 (3.0 g, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) = 197.6 (M-H).
중간체 P91
Figure pct00188
3-아미노-2,5,6-트리플루오로페놀
단계 1: tert-부틸 (2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐)카르바메이트의 제조. 톨루엔:tert-부탄올의 혼합물 (1:1, 20 mL) 중 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조산 (5.0 g, 24.27 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.7 mL, 31.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디페닐포스포릴 아지드 (7.8 mL, 36.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐)카르바메이트를 무색 고체 (5.0 g, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s-br, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS (m/z) = 278.0 (M+H).
단계 2: 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시아닐린의 제조. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐)카르바메이트 (5.0 g, 18.0 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (22.5 mL, 90.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 약 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시아닐린을 갈색빛 반고체 (2.5 g, 60%)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33-6.21 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s-br, 2H); MS (m/z) = 175.9 (M-H).
단계 3: 3-아미노-2,5,6-트리플루오로페놀의 제조. 디클로로메탄 (20 mL) 중 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시아닐린 (2.5 g, 17.73 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DCM 중 1.0 M 삼브로민화붕소 (35.5 mL, 35.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, pH를 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 사용하여 약 6으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-2,5,6-트리플루오로페놀을 갈색 고체 (1.75 g, 61%)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s-br, 1H), 6.36-5.85 (m, 1H), 5.14 (s-br, 2H); MS (m/z) = 161.9 (M-H).
합성 실시예의 제조
실시예 1
Figure pct00189
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (83.7 mg, 0.226 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (52 mg, 0.205 mmol), 탄산세슘 (201 mg, 0.616 mmol), Xantphos (17.8 mg, 0.0308 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (9.41mg, 0.0103)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (1.03 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (65 mg, 58%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 543.2 (M+H).
단계 2: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (65 mg, 0.12 mmol)를 DCM (3.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (1% NH4OH 포함)로 용리시키면서 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (37.5 mg, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 5.41 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 423.1 (M+H).
실시예 2
Figure pct00190
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (34.6 mg, 0.087 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (20 mg, 0.079 mmol), 탄산세슘 (77 mg, 0.237 mmol), Xantphos (6.9 mg, 0.012 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.62 mg, 0.00395)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.395 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (35.6 mg, 79%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 571.2 (M+H).
단계 2: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (35.6 mg, 0.0624 mmol)를 DCM (1.5mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1% NH4OH 포함)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드)를 백색 고체 (16.0 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 5.49 (br-s, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.21 (dd, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 2H). MS (apci, m/z) = 441.1 (M+H).
실시예 3
Figure pct00191
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (617 μL) 중 N-(3-브로모-2-클로로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (41 mg, 0.093 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (18 mg, 0.093 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.2 mg, 0.0046 mmol), Xantphos (8.0 mg, 0.014 mmol), 및 탄산세슘 (90 mg, 0.28 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 이어서 밀봉하고, 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 551.2 [M+H].
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 용액을 DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF 1 mL 및 포화 NaHCO3 1 mL 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 포화 NaHCO3으로 희석하고, DCM (2x)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)를 사용하여 정제하고, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드 (2 단계에 걸쳐 17 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (s-br, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.98 (s-br, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.06 (t, 3H). MS (apci, m/z) = 421.1 [M+H].
실시예 4
Figure pct00192
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (1.0 mL) 중 N-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (0.045 g, 0.11 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.026 g, 0.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.0047 g, 0.0051 mmol), Xantphos (0.0089 g, 0.015 mmol) 및 탄산세슘 (0.10 g, 0.31 mmol)의 현탁액을 버블링 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드를 연황색 고체 발포체 (0.055 g, 94%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 569.2 [M+H].
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.055 g, 0.097 mmol)를 함유한 바이알에 CH2Cl2 (0.483 mL)를 첨가하고, 용액을 트리플루오로아세트산 (0.185 mL, 2.42 mmol)으로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 첨가하고, 혼합물을 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (0.026 g, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.15 (dd, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.80 (brs, 1H); 6.49 (dd, 1H); 5.98 (brs, 1H); 4.63 (t, 1H); 4.51 (t, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.27 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 439.0 [M+H].
실시예 5
Figure pct00193
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (1374 μL) 중 N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (105 mg, 0.206 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (39.0 mg, 0.206 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (9.44 mg, 0.0103 mmol), Xantphos (17.9 mg, 0.0309 mmol), 및 탄산세슘 (201 mg, 0.618 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉된 플라스크에서 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (59 mg, 50%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 571.2 [M+H].
단계 2: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 중 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (96 mg, 0.168 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 다음, 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 포화 NaHCO3으로 희석하고, DCM (2x)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유기 층을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (47.5 mg, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.52 (s-br, 1H), 5.63 (br-s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 441.1 [M+H].
실시예 6
Figure pct00194
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드의 제조. 3-플루오로-N-(2,4,5-트리플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (39 mg, 0.074 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (14 mg, 0.074 mmol), 탄산세슘 (72 mg, 0.22 mmol), Xantphos (9.0 mg, 0.016 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.7 mg, 0.0052)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.395 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 바이알을 밀봉하고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (28.9 mg, 66%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 589.2 (M+H).
단계 2: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀸-아졸린-6-일)아미노-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (28.9 mg, 0.0491 mmol)를 DCM (1.2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.41 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (8.20 mg, 24%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.02 (br-s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.06-2.19 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 459.1 (M+H).
실시예 7
Figure pct00195
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (494 μL) 중 N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (39 mg, 0.074 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (14 mg, 0.074 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.4 mg, 0.0037 mmol), Xantphos (6.4 mg, 0.011 mmol), 및 탄산세슘 (72 mg, 0.22 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉된 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (33 mg, 75%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 587.2 [M+H].
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (33 mg, 0.567 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, THF 1 mL 및 포화 NaHCO3 1 mL 중에 용해시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 포화 NaHCO3으로 희석하고, DCM (2x)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (15 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.72 (br-s, 1H), 5.69 (br-s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.07 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 457.1 [M+H].
실시예 8
Figure pct00196
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-4,5-디플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (52 mg, 0.095 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (18 mg, 0.095 mmol), 탄산세슘 (93 mg, 0.29 mmol), Xantphos (14.0 mg, 0.024 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (7.4 mg, 0.0081)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.475 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (34.5 mg, 60%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 605.2 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸))프로판-1-술폰아미드 (34.5 mg, 0.057 mmol)를 DCM (1.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.48 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (20.5 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.72 (br-s, 1H), 5.69 (br-s, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 475.1 (M+H).
실시예 9
Figure pct00197
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (724 μL) 중 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (42 mg, 0.11 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (27 mg, 0.11 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (5.0 mg, 0.0054 mmol), Xantphos (9.4 mg, 0.016 mmol), 및 탄산세슘 (106 mg, 0.33 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉된 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (43 mg, 70%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 559.2 [M+H].
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (43 mg, 0.077 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (23 mg, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (br-s, 1H), 5.61 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 439.1 [M+H].
실시예 10
Figure pct00198
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
방법 A
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (2410 μL) 중 N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (중간체 P26; 150 mg, 0.361 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P2; 91.5 mg, 0.361 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (16.6 mg, 0.0181 mmol), Xantphos (31.4 mg, 0.0542 mmol), 및 탄산세슘 (353 mg, 1.08 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉된 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (200 mg, 94%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 587.2 [M+H].
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드의 용액 (200 mg, 0.34 mmol)을 DCM 2 mL 및 트리플루오로아세트산 0.5 mL 중에서 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1% NH4OH 포함) 및 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (65 mg, 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.79 (br-s, 1H), 5.61 (br-s, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.25 (t, 2H); MS (apci, m/z) = 457.1 [M+H].
방법 B
단계 A: 5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 에탄올 (1.2 L) 중 2-아미노-6-메틸벤조산 (74.7 g, 494 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (61.7 g, 593 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 농후한 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 에탄올 (500 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 여과물을 500 mL로 농축시킨 다음, 물 (1 L)로 희석하고, 주위 온도에서 18시간 동안 정치하여 농후한 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 오븐 내에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 제1 여과 및 제2 여과로부터 고체를 합하여 5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (63.3 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br-s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.78 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 161.2 (M+H).
단계 B: 5-메틸-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 진한 황산 (555 mL) 중 5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (50 g, 312.2 mmol)의 용액을 외부 빙수조를 사용하여 내부 온도 10℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 질산의 용액 (진한 황산 중 5M 용액, 68.67 mL, 343.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가 속도를 제어하여 내부 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 빙수 (5.5 L)로 희석하고, 반응 혼합물의 내부 온도가 <25℃가 될 때까지 외부 빙수조를 사용하여 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 10 M 수성 NaOH (2 L)를 천천히 첨가하여 4로 조정하여 농후한 황색 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물 (1L)로 세척하여 필터 케이크를 수득하였다. 필터 케이크를 메탄올 (7 L) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 현탁시킨 다음, 55℃로 가열하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 주위 온도로 18시간에 걸쳐 냉각시, 황색 결정의 현탁액이 형성되었다. 결정을 여과하고, 메탄올 (1 L)로 세척하고, 고진공 오븐 중에서 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-메틸-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (59.94 g, 94%)을 황색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br-s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 2.82 (s, 3 H); MS (apci, m/z) = 206.1 (M+H).
단계 C: 3,5-디메틸-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. DMF (0.2 M, 1.5 L) 중 5-메틸-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (59.94 g, 292.1 mmol)의 용액을 외부 빙수조 내에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 K2CO3 (80.75 g, 584.3 mmol) 및 아이오도메탄 (27.28 mL, 438.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (7.5 L)로 희석하여 농후한 황색 슬러리를 수득하였으며, 이를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물 (1 L)로 세척하고, 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 3,5-디메틸-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (45.85 g, 72%)을 미황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 220.1 (M+H)
단계 D: 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조: 메탄올 (3 L) 중 3,5-디메틸-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (45.85 g, 209.2 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (11.13 g, 5.229 mmol)의 현탁액을 질소로 30분 동안 폭기한 다음, 수소 풍선 하에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 질소로 폭기하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (37.59 g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.28 (br-s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 190.1 (M+H)
단계 E: 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린의 제조. 3개의 첨가 깔때기, 내부 온도 탐침, 및 교반용 자석 막대가 구비된 5-L 4구 플라스크에서, 2-클로로-4-플루오로아닐린 (82.03 mL, 687.00 mmol)을 THF (1.5 L) 중에 N2의 역류 하에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (299.53 mL, 748.82 mmol)로 적가 처리하고, -78℃에서 15분 완전한 첨가 후 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (155.28 g, 721.35 mmol)의 THF 용액 (500 mL)으로 적가 처리하고, -78℃에서 30분 완전한 첨가 후 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 추가의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (299.53 mL, 748.82 mmol)로 적가 처리한 다음, 빙조를 완전한 첨가 후에 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 추가의 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (299.53 mL, 748.82 mmol)로 적가 처리하고, -78℃에서 30분 완전한 첨가 후 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아이오딘 (249.34 g, 982.40 mmol)의 THF 용액 (600 mL)으로 적가 처리하고, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1 L에 이어서 염산 (4.0 M 수용액) (601.12 mL, 2404.5 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 고체 NaHCO3으로 처리한 다음, 티오황산나트륨 (3.0 M 수용액) (801.49 mL, 2404.5 mmol)을 사용하여 약 pH 8로 중화시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 6 L 추출 깔때기로 옮기고, MTBE 및 물로 세정하고, 플라스크로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE (1x)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (186.49 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08-7.04 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.52 (br-s, 2H). MS (apci, m/z) = 271.9, 273.9 (M+H).
단계 F: 비스-tert-부틸 (2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)카르바메이트의 제조. 3-L 1구 플라스크에서, 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도아닐린 (186.49 g, 687.0 mmol)을 THF (2.0 L) 중에 용해시키고, 4-(디메틸아미노)피리딘 (8.393 g, 68.7 mmol)으로 처리한 다음, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (314.87 g, 1442.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 비그럭스 칼럼을 사용하여 공기에 개방시켜 주위 온도로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 헵탄 (1 L) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 헵탄 (250 mL x 2)으로 세정하여 비스-tert-부틸 (2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)카르바메이트 (150.7 g, 47%)를 담황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 1.33 (s, 18H).
단계 G: tert-부틸 (2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)카르바메이트의 제조. 비스-tert-부틸 (2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)카르바메이트 (150.7 g, 319.5 mmol)를 MeOH (800 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (48.57 g, 351.4 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 65℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 3.0 L에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물 (1 L)로 헹구었다. 이어서, 고체를 DCM (1 L) 중에 용해시키고, 헥산 (1 L)으로 희석하고, 실리카 겔의 추가의 1:1 DCM:헥산 (4.0 L)으로 용리시키면서 플러그 (500 g) 용리를 통해 여과하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 tert-부틸 (2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)카르바메이트 (101.0 g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br-s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 H: tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트의 제조. 환류 응축기 및 교반용 자석 막대가 구비된 3 L 플라스크에서, 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (50.5 g, 266.9 mmol)을 톨루엔 (1065 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 (2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)카르바메이트 (109.1 g, 293.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2.44 g, 2.67 mmol), Xantphos (3.86 g, 6.67 mmol), 및 탄산세슘 (173.9 g, 533.78 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 폭기한 다음, 아르곤 풍선 하에 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, DCM (2.0 L)으로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM (2.5 L) 중에 용해시킨 다음, 헵탄의 교반 용액 (12.5 L)에 붓고, 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 헵탄 (1.5 L)으로 세정하여 tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (95.3 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 4H), 6.81-6.79 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 433.2, 435.2 (M+H).
단계 I: tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)((3-플루오로프로필)술포닐)카르바메이트의 제조. 2개의 첨가 깔때기, 내부 온도 탐침, 교반용 자석 막대, 및 질소 유입구가 구비된 5L 3구 플라스크에서, tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (95.3 g, 220 mmol)을 THF (2.2 L) 중에 용해시키고, N2의 역류 하에 5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 THF 중 1.0 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (209 mL, 209 mmol)으로 적가 처리한 다음, 15분 완전한 첨가 후 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 150 mL 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드의 THF 용액 (33.6 g, 209 mmol)으로 적가 처리한 다음, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)((3-플루오로프로필)술포닐)카르바메이트 (123 g, 100%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 4.67-4.64 (t, 1H), 4.55-4.52 (t, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (m/z) = 557.2, 559.2 (M+H).
단계 J: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM (500 mL) 중 tert-부틸 (2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (123 g, 221.0 mmol)의 용액에 500 mL 트리플루오로아세트산의 안정한 스트림을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 완전한 첨가 후 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM (1500 mL) 중에 용해시키고, 1500 mL 물로 처리하고, 고체 NaHCO3을 사용하여 약 pH 7-8로 중화시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 층을 분배하고, 수성 NaHCO3 층을 DCM (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (1x)에 이어서 1.0 M NaOH (3x)로 세척하였다. 합한 수성 NaOH 층을 DCM (1x)으로 세척하고, NaOH 수성 층을 플라스크로 옮기고, 4:1 DCM:IPA (1000 mL)로 희석하고, 4.0 M HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 HCl 층을 4:1 DCM:IPA (2x)로 추출하였다. 합한 4:1 DCM:IPA 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (2000 mL) 중에 용해시키고, 실리아메트에스 티올 (100 g)과 함께 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (500 g)의 플러그 상에 로딩하고, EtOAc (8.0 L)로 용리시켰다. 여과물을 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (78.9 g, 78.4%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (br-s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.88-6.85 (d, 1H), 4.62-4.59 (t, 1H), 4.50-4.47 (t, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H). MS (m/z) = 457.1, 459.1 (M+H).
실시예 11
Figure pct00199
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (4 mL) 중 N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (72.6 mg, 0.163 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (30.9 mg, 0.163 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (10.5 mg, 0.0114 mmol), Xantphos (19.8 mg, 0.0343 mmol), 및 탄산세슘 (160 mg, 0.490 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 15 mL 밀봉된 튜브에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (25 mL) 및 4:1 DCM:IPA (25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (62.9 mg, 70%)를 회백색 발포체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 553.2 (M+H)
단계 2: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (62.9 mg, 0.114 mmol)를 DCM (5 mL) 및 순수한 트리플루오로에탄산 (3507 μL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 이어서 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제한 다음, 단리된 생성물을 4:1 DCM:IPA 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (13.6 mg, 28%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 423.1 (M+H).
실시예 12
Figure pct00200
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (4 mL) 중 N-(3-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (47 mg, 0.102 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (19.3 mg, 0.102 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (7.00 mg, 0.00765 mmol), Xantphos (13.3 mg, 0.0229 mmol), 및 탄산세슘 (99.7 mg, 0.306 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 아르곤 풍선 하에 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/아세톤)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (38 mg, 66%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 569.2 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 트리플루오로아세트산 (4 mL) 중 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.038 g, 0.067 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF 및 포화 NaHCO3 (4 mL, 1:1)으로 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/아세톤)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (13 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.86 (br-s, 1H), 6.09-6.05 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.07 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 439.1 (M+H).
실시예 13
Figure pct00201
N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (1.5 mL) 중 N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (75.2 mg, 0.163 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (29.9 mg, 0.158 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (10.1 mg, 0.0111 mmol), Xantphos (19.2 mg, 0.0332 mmol), 및 탄산세슘 (154 mg, 0.474 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 15 mL 밀봉된 튜브 내에서 아르곤 하에 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (25mL) 및 4:1 DCM:IPA (25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (60.0 mg, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 569.2 (M+H).
단계 2: N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린 -6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (60 mg, 0.105 mmol)를 0℃에서 DCM (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3249 μL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 황색 오일을 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)과 함께 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드 (13.6 mg, 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 439.0 (M+H).
실시예 14
Figure pct00202
N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (636 μL) 중 N-(2,4-디클로로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (50 mg, 0.095 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (18 mg, 0.095 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.4 mg, 0.0048 mmol), Xantphos (8.3 mg, 0.014 mmol), 및 탄산세슘 (93 mg, 0.29 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (45 mg, 80%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 585.1 [M+H].
단계 2: N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중 N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (45 mg, 0.077 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 다음, THF 1 mL 및 포화 NaHCO3 1 mL 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드 (23 mg, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (br-s, 1H), 5.72 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 455.1 [M+H].
실시예 15
Figure pct00203
N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (508 μL) 중 N-(3,5-디클로로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (40 mg, 0.076 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (14 mg, 0.076 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.5 mg, 0.0038 mmol), Xantphos (6.6 mg, 0.011 mmol), 및 탄산세슘 (74 mg, 0.23 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (20 mg, 44%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 586.1 [M+H].
단계 2: N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중 N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1% NH4OH 포함)에 의해 정제하여 N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (13 mg, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (br-s, 1H), 6.25 (br-s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 456.1 [M+H].
실시예 16
Figure pct00204
N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (514 μL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (38 mg, 0.077 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (15 mg, 0.077 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.5 mg, 0.0039 mmol), Xantphos (6.7 mg, 0.012 mmol), 및 탄산세슘 (75 mg, 0.23 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (35 mg, 81%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 554.2 [M+H].
단계 2: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (35 mg, 0.063 mmol)의 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (21 mg, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.08 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 424.1 [M+H].
실시예 17
Figure pct00205
N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (575 μL) 중 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (44 mg, 0.086 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (16 mg, 0.086 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (3.9 mg, 0.0043 mmol), Xantphos (7.5 mg, 0.013 mmol), 및 탄산세슘 (84 mg, 0.26 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 바이알에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)프로판-1-술폰아미드 (37 mg, 76%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 572.2 [M+H].
단계 2: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (37 mg, 0.065 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1% NH4OH 포함)에 의해 정제하여 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (18 mg, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.92 (br-s, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 442.1 [M+H].
실시예 18
Figure pct00206
N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (1376 μL) 중 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (105 mg, 0.206 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (39.0 mg, 0.206 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (9.45 mg, 0.0103 mmol), Xantphos (17.9 mg, 0.0310 mmol), 및 탄산세슘 (202 mg, 0.619 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉된 플라스크에서 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (111 mg, 94%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 570.2 [M+H].
단계 2: N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM 1 mL 및 트리플루오로아세트산 0.5 mL 중 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-프로판-1-술폰아미드 (111 mg, 0.19 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (71 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.11 (br-s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 440.1 [M+H].
실시예 19
Figure pct00207
N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (53 mg, 0.101 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (17.4 mg, 0.092 mmol), 탄산세슘 (90 mg, 0.276 mmol), Xantphos (8.0 mg, 0.0138 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.2 mg, 0.0046)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.46 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (34.5 mg, 63%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 588.2 (M+H).
단계 2: N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸))프로판-1-술폰아미드 (34.5 mg, 0.057 mmol)를 DCM (1.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.48 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (12.1 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 458.0 (M+H).
실시예 20
Figure pct00208
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)푸란-2-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)푸란-2-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)푸란-2-술폰아미드 (31.2 mg, 0.0587 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (10 mg, 0.0534 mmol), 탄산세슘 (52 mg, 0.16 mmol), Xantphos (4.6 mg, 0.00801 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2.4 mg, 0.00267)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.356 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)푸란-2-술폰아미드를 백색 고체 (15.3 mg, 48%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 593.1 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)푸란-2-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)푸란-2-술폰아미드 (15.3 mg, 0.0258 mmol)를 DCM (0.65 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.215 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (1% NH4OH 포함)로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)푸란-2-술폰아미드를 백색 고체 (8.4 mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.07 (dd, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.51 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 463.0 (M+H).
실시예 21
Figure pct00209
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-4-플루오로페닐)-N-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (52 mg, 0.097 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (16.6 mg, 0.088 mmol), 탄산세슘 (86 mg, 0.263 mmol), Xantphos (7.61 mg, 0.0132 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.0 mg, 0.00439)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.585 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-4-플루오로페닐)-N-((2-트리메틸실릴)-에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드를 백색 고체 (36 mg, 69%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 596.2 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-4-플루오로페닐)-N-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (36 mg, 0.0604 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.500 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-술폰아미드를 백색 고체 (4.2 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.58 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 4H); MS (apci, m/z) = 466.1 (M+H).
실시예 22
Figure pct00210
(R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드
단계 1: (R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (301 μL) 중 (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (25 mg, 0.045 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (8.6 mg, 0.045 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2.1 mg, 0.0023 mmol), Xantphos (3.9 mg, 0.0068 mmol), 및 탄산세슘 (44 mg, 0.14 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 바이알에서 밀봉하고, 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (25 mg, 90%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 614.2 (M+H).
단계 2: (R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드의 제조. (R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)피롤리딘-1-술폰아미드 (25 mg, 0.041 mmol)를 트리플루오로아세트산 0.2 mL 및 DCM 0.2 mL 중에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 0.2 mL 중에 용해시킨 다음, THF 0.2 mL로 처리하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유기 층을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드 (13 mg, 59%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (br-s, 1H), 5.57 (br-s, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); MS (apci, m/z) = 484.1 [M+H].
실시예 23
Figure pct00211
N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸))프로판-1-술폰아미드 (533 mg, 1.283 mmol), 6-브로모-5-메틸-3-(메틸-d3)퀴나졸린-4(3H)-온 (298.8 mg, 1.167 mmol), 탄산세슘 (1140 mg, 3.5 mmol), Xantphos (101 mg, 0.175 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (53.4 mg, 0.0583)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (5.83 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (670 mg, 97%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 590.2 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸))프로판-1-술폰아미드 (670 mg, 1.135 mmol)를 DCM (28 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (9.5 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (319 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.65 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 460.1 (M+H).
실시예 24
Figure pct00212
N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (116 mg, 0.301 mmol), 6-브로모-5-메틸-3-(메틸-d3)퀴나졸린-4(3H)-온 (70 mg, 0.273 mmol), 탄산세슘 (267 mg, 0.820 mmol), Xantphos (23.7 mg, 0.0410 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (12.5 mg, 0.0137)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (1.37 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (144 mg, 94%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 562.2 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (144 mg, 0.256 mmol)를 DCM (6.4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.1 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1% NH4OH 포함)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-프로판-1-술폰아미드)를 황색 고체 (66 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 3.10 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 442.1 (M+H).
실시예 25
Figure pct00213
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드 (63 mg, 0.109 mmol), 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15) (18.8 mg, 0.0994 mmol), 탄산세슘 (97 mg, 0.298 mmol), Xantphos (8.6 mg, 0.0149 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (4.6 mg, 0.00497)을 바이알 중에서 합한 다음, 이어서 감압 하에 탈기하고, 아르곤 기체로 재충전하였다. 톨루엔 (0.662 mL)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 후, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드를 백색 고체 (15.1 mg, 24%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 639.2 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠-술폰아미드 (15.1 mg, 0.0236 mmol)를 DCM (0.47mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.197 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (1% NH4OH 포함)로 용리시키면서 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드를 회백색 고체 (2.4 mg, 5.0%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 5.63 (br-s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 509.1 (M+H).
실시예 26
Figure pct00214
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피리딘-2-술폰아미드
DCM (0.540 mL) 중 6-((아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (18 mg, 0.054 mmol) 및 트리에틸아민 (0.030 mL, 0.216 mmol)의 용액에 피리딘-2-술포닐 클로라이드 (20.2 mg, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피리딘-2-술폰아미드를 백색 고체 (2.75 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.83 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 474.1 (M+H).
실시예 27
Figure pct00215
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-((2-메톡시에틸)술포닐)에탄-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 DCM (0.115 mL) 중 6-((3-아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)아미노)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (15.3 mg, 0.046 mmol) 및 트리에틸아민 (0.026 mL, 0.184 mmol)의 용액에 2-메톡시에틸술포닐 클로라이드 (0.011 mL, 0.0966 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (1% NH4OH 포함)로 용리시키면서 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-((2-메톡시에틸)술포닐)에탄-1-술폰아미드 (18 mg, 68%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 577.1 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-술폰아미드의 제조. N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시-N-((2-메톡시에틸)술포닐)에탄-1-술폰아미드 (18 mg, 0.033 mmol)를 MeCN (0.165 mL) 중에 용해시키고, 2.0 M 수성 Na2CO3 용액 (0.132 mL, 0.263 mmol)로 처리한 다음, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물로 처리하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-술폰아미드)를 백색 고체 (1.9 mg, 13%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.96 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 455.1 (M+H).
실시예 28
Figure pct00216
N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. 톨루엔 (275 μL) 중 N-(3-아미노-2-시아노-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (16 mg, 0.041 mmol), 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (10 mg, 0.041 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (1.9 mg, 0.0021 mmol), Xantphos (3.6 mg, 0.0062 mmol), 및 탄산세슘 (40 mg, 0.12 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 바이알에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 조 N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드로서 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (apci, m/z) = 560.2 [M+H].
단계 2: N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 용액을 DCM 0.5 mL 및 트리플루오로아세트산 0.2 mL 중에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴, 0.1% TFA 포함)을 사용하여 정제한 다음, 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (6.4 mg, 36%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.58 (br-s, 1H), 5.94 (br-s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.06 (t, 3H); MS (apci, m/z) = 430.2 [M+H].
표 1 내의 화합물을 하기 변형을 사용하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (실시예 1)의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 단계 1에서, 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 및/또는 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드를 적절한 3,5-치환된 6-브로모-퀴나졸린-4(3H)-온 및 SEM 또는 PMB-보호된 아닐린로 대체하고; 단계 2에서, N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드를 적절한 단계 1로부터의 SEM 또는 PMB-보호된 커플링 생성물로 대체함. TFA 염인 표 1 내의 화합물은 조 물질의 정제시 역상 C18 크로마토그래피에 의해 H2O/아세토니트릴 (0.1% TFA 포함)으로 용리시키면서 정제한 다음, 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시킴으로써 단리하였다.
표 1
Figure pct00217
Figure pct00218
표 2 내의 화합물을 하기 변형을 사용하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (실시예 11)의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 단계 1에서, N-(3-브로모-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 및/또는 6-아미노-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 P15)을 적절한 3,5-치환된 6-아미노-퀴나졸린-4(3H)-온 및 SEM 또는 PMB-보호된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로 대체하고; 단계 2에서, N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (실시예 11, 단계 1)를 적절한 SEM 또는 PMB-보호된 커플링 생성물로 대체함.
표 2
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 55
Figure pct00221
N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (3.0 mL) 중 3-아미노-2-클로로-6-플루오로페놀 (100 mg, 0.62 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (505 mg, 1.55 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸 -6-니트로벤조에이트 (136 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 담황색 고체 (140 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.57 (br-s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); MS (m/z) = 394.9 (M-H).
단계 2: tert-부틸 3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(프로판-1-술포닐)프로판 -1-술폰아미도]-페녹시}-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (140.0 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.09 mL, 0.74 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(프로판-1-술포닐)프로판-1-술폰아미도]-페녹시}-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 담황색 고체 (160 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.01 (t, 6H).
단계 3: tert-부틸-6-아미노-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(프로판-1-술포닐)프로판-1-술폰아미도]페녹시} -2-메틸벤조에이트의 제조. 주위 온도에서 메탄올 (3 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 tert-부틸-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(프로판-1-술포닐)프로판-1-술폰아미도]-페녹시}-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (160 mg, 0.23 mmol)의 용액에 염화암모늄 (70 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 Fe-분말 (147 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM (2 x 30 mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸-6-아미노-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(프로판-1-술포닐)프로판-1-술폰아미도]페녹시}-2-메틸벤조에이트를 담황색 고체 (80 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.66 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.16 (br-s, 2H), 3.78-3.63 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.01 (t, 6H).
단계 4: N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}프로판-1-술폰아미드의 제조. N-메틸 포름아미드 (1.5 mL) 중 tert-부틸-6-아미노-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(프로판-1-술포닐)프로판-1-술폰아미도]페녹시}-2-메틸벤조에이트 (55.mg, 0.12 mmol)의 용액에 포름산 (0.004 mL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이어서 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (25 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br-s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). MS (m/z) = 440.1 [M+H].
실시예 56
Figure pct00222
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL) 중 3-아미노-2,6-디플루오로페놀 (70 mg, 0.482 mmol)의 용액에 탄산세슘 (393 mg, 1.21 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (135 mg, 0.531 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (134 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(2,6-디플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (3.5 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (134 mg, 0.352 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (147 μL, 1.06 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (92.2 μL, 0.775 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2,6-디플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (208 mg, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 1.65 (s, 9H).
단계 3: 6-아미노-3-(2,6-디플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. 메탄올 (2.7 mL) 중 tert-부틸 3-(2,6-디플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (170 mg, 0.270 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (28.8 mg, 0.0270 mmol)의 용액을 수소의 풍선 하에 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 6-아미노-3-(2,6-디플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트 (122 mg, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m 1H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 1.61 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 599.2 (M+H).
단계 4: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-메틸포름아미드 (568 μL) 및 포름산 (2.9 μL, 0.062 mmol) 중 tert-부틸 6-아미노-3-(2,6-디플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트 (34 mg, 0.057 mmol)의 용액을 180℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 DCM와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (7 mg, 28%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.78 (br-s, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.22 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 442.2 (M+H).
실시예 57
Figure pct00223
N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)옥시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 바이알에 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.26 mmol), 2,3-디클로로-4-아이오도피리딘 (0.086 g, 0.32 mmol) 및 DMF (1.3 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 탄산세슘 (0.13 g, 0.39 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)옥시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체 (0.061 g, 69%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 336.0, 338.0 (M+H).
단계 2: N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. 바이알에 6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)옥시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.060 g, 0.18 mmol), 프로판-1-술폰아미드 (0.033 g, 0.27 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.016 g, 0.018 mmol), Xantphos (0.026 g, 0.045 mmol), 및 탄산세슘 (0.17 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 디옥산 (1.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 버블링 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 110℃에서 추가로 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, 5% IPA/CHCl3 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (0.054 g, 68%)로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 423.1, 425.1 (M+H).
하기를 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (실시예 1)의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00224
하기 화합물을 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (실시예 11)의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00225
실시예 62
Figure pct00226
N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (2.1 mL) 중 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.040 g, 0.21 mmol) 및 N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.14 g, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 5 - 95% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 조 생성물을 DCM/IPA (4:1) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.073 g, 63%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 555.2 (M+H).
단계 2: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드의 제조. TFA (4 mL) 중 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.073 g, 0.13 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 5 - 95% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM/IPA (4:1) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (15 mg, 27%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 425.1 (M+H).
실시예 63
Figure pct00227
N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드
DMF (2.3 mL) 중 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.043 g, 0.23 mmol) 및 N-(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.14 g, 0.27 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.15 g, 0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 5 - 95% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM/IPA (4:1) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드 (15 mg, 15%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 441.1, 443.1 (M+H).
실시예 64
Figure pct00228
N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (2.6 mL) 중 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.050 g, 0.26 mmol), N-(3,5-디플루오로-4-아이오도피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.15 g, 0.29 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.17 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 5 - 95% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM/IPA (4:1) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.029 g, 19%). MS (apci, m/z) = 573.2 (M+H)를 수득하였다.
단계 2: N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. TFA (4 mL) 중 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (0.029 g, 0.051 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (물 중 5에서 95% 아세토니트릴, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM/IPA (4:1) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (3 mg, 13%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 443.1 (M+H).
실시예 65
Figure pct00229
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)티오)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2-에틸헥실 3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트의 제조. 디옥산 (6 mL) 중 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (600.0 mg, 2.37 mmol), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로파노에이트 (1.06 mL, 4.74 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.83 mL, 4.74 mmol)의 용액에 Xantphos (411.50 mg, 0.71 mmol) 및 Pd(OAc)2 (160.00 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, 밀봉한 다음, 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-에틸헥실 3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트를 황색 액체 (800 mg, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 8H), 0.87-0.78 (m, 6H); MS (apci, m/z) = 390.8 (M+H).
단계 2: 6-메르캅토-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. 0℃에서 THF (3 mL) 중 2-에틸헥실-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (280.0 mg, 0.72 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (53.7 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 이어서, 생성된 고체를 물 중에 용해시키고, 2N HCl을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 6-메르캅토-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 담황색 고체 (130 mg, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); MS (apci, m/z) = 207.0 (M+H).
단계 3: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)티오)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMA (1.0 mL) 중 6-메르캅토-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (54.00 mg, 0.26 mmol), N-(2-클로로-4-플루오로-3-아이오도페닐)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드 (132.72 mg, 0.26 mmol) 및 인산삼칼륨 (111.14 mg, 0.52 mmol)의 용액에 DMEDA (0.01 mL, 0.11 mmol) 및 CuI (9.97 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)티오)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 담갈색 고체 (14 mg, 12%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (apci, m/z) = 456.1 (M+H).
실시예 66
Figure pct00230
N-{2-시아노-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]페닐}프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-6-플루오로벤조니트릴의 제조. DMF (4 mL) 중 6-히드록시-3,5-디메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (233 mg, 1.22 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 미네랄 오일 중 60% NaH (49.0 mg, 1.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 2,6-디플루오로-벤조니트릴 (170.41 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉된 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 2-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-6-플루오로벤조니트릴 (151 mg, 39%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
단계 2: N-{2-시아노-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]페닐}프로판-1-술폰아미드의 제조. NMP (5 mL) 중 프로판-1-술폰산 아미드 (120.2 mg, 0.98 mmol)의 용액을 함유하는 밀봉된 튜브에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 39.1 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 여기에 2-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-6-플루오로벤조니트릴 (151.0 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 0.5M NaOH 용액으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x15 mL)로 세척한 다음, 6N HCl을 사용하여 약 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (20-95% 아세토니트릴/물, 20 mM NH4CO3)에 의해 정제하여 N-{2-시아노-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]페닐}프로판-1-술폰아미드 (100 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.80 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 413.3 (M+H).
실시예 67
Figure pct00231
N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(3-플루오로프로판술포닐)-3-플루오로프로판술폰아미도]페녹시}2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. 디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-6-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로 벤조에이트 (500.0 mg, 1.26 mmol)의 용액에 질소 하에 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (505 mg, 3.15 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(3-플루오로프로판술포닐)-3-플루오로프로판술폰아미도]페녹시}2-메틸-6-니트로벤조에이트를 담황색 고체 (600 mg, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89-3.71 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.65 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸-6-아미노-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(3-플루오로프로판술포닐)-3-플루오로프로판술폰아미도]페녹시}-2-메틸벤조에이트의 제조. 주위 온도에서 메탄올 (10 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중 tert-부틸-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(3-플루오로프로판술포닐)-3-플루오로프로판술폰아미도] 페녹시}2-메틸-6-니트로벤조에이트 (600 mg, 0.93 mmol)의 용액에 염화암모늄 (250 mg, 4.6 mmol) 및 철 분말 (520 mg, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM (2 x 30 mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸-6-아미노-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(3-플루오로프로판술포닐)-3-플루오로프로판술폰아미도]페녹시}-2-메틸벤조에이트를 갈색 점착성 고체 (300 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82-9.70 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.56 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 6.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 4H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.56 (s, 9H).
단계 3: N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. N-메틸 포름아미드 (4 mL) 중 tert-부틸-6-아미노-3-{2-클로로-6-플루오로-3-[N-(3-플루오로프로판술포닐)-3-플루오로프로판술폰아미도]페녹시}-2-메틸벤조에이트 (250 mg, 0.82 mmol)의 용액에 포름산 (0.031 mL, 0.82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 이어서 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (70 mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H); MS (apci, m/z) = 458.1 (M+H).
실시예 68
Figure pct00232
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
DMSO (12 mL) 중 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1.2 g, 4.05 mmol), 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (1.2 g, 6.07 mmol), K3PO4 (2.58 g, 12.15 mmol), 피콜린산 (498 mg, 4.05 mmol) 및 CuI (772 mg, 4.05 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징함으로써 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 150℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (30-95% 아세토니트릴/물, 20 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (66 mg, 4%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (m/z) = 406.3 (M+H).
실시예 69
Figure pct00233
N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 2-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,6-디플루오로벤조니트릴의 제조. DMF (5.0 mL) 중 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (250 mg, 1.31 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 60% NaH (62 mg, 1.579 mmol))을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,3,6-트리플루오로벤조니트릴 (206.69 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물을 포함하는 NH4Cl (15 mL), 희석의 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,6-디플루오로벤조니트릴을 회백색 고체 (300 mg, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
단계 2: N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DMF (5.0 mL) 중 프로판-1-술폰아미드 (210 mg, 1.71 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 60% NaH (92 mg, 2.28 mmol))을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-3,6-디플루오로벤조니트릴 (350 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 물을 포함하는 NH4Cl (20 mL), 희석의 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (10-95% 아세토니트릴/물, 20 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (70 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.80 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 431.3 (M+H).
실시예 70
Figure pct00234
N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. N,N-디메틸포름아미드 (1888 μL) 중 3-아미노-5-클로로-2-플루오로페놀 (61 mg, 0.38 mmol)의 용액에 탄산세슘 (308 mg, 0.94 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (106 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 100℃로 90분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/헥산)에 이어서 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (90 mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. 메탄올 (592 μL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (47 mg, 0.12 mmol), 아연 분진 (77 mg, 1.2 mmol), 및 NH4Cl (127 mg, 2.4 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트 (20 mg, 46%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 367.1 (M+H).
단계 3: 6-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. N-메틸포름아미드 (545 μL, 0.055 mmol) 및 포름산 (2.8 μL, 0.060 mmol) 중 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트 (20 mg, 0.055 mmol)의 용액을 180℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 6-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (7.2 mg, 40%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 334.0, 336.0 (M+H).
단계 4: N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (215.7 μL) 중 6-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (7.2 mg, 0.02157 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (9.021 μL, 0.06472 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (5.342 μL, 0.04746 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (107.9 μL) 중에 용해시키고, 2 M Na2CO3 (107.9 μL, 0.02157 mmol)과 함께 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 5로 만들고, 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/물, 0.1% TFA 포함)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (4.5 mg, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
실시예 71
Figure pct00235
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. N,N-디메틸포름아미드 (9338 μL) 중 3-아미노-2,6-디플루오로페놀 (271 mg, 1.87 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1521 mg, 4.67 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (524 mg, 2.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 100℃로 90분 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (681 mg, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. 메탄올 (11936 μL, 1.79 mmol) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (681 mg, 1.79 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (191 mg, 0.179 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 수소 풍선 하에 90분 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트 (529 mg, 84%)를 수득하였다. MS (apci, m/z) = 351.1 (M+H).
단계 3: 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. N-메틸포름아미드 (4330 μL, 0.433 mmol) 중 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2-플루오로-6-메틸페녹시)-2-메틸벤조에이트 (150 mg, 0.433 mmol)의 용액을 180℃로 3시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기부를 농축시키고, 디옥산 3 mL 및 6 M NaOH의 용액 3 mL에서 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 5로 만들었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (79 mg, 58%)을 수득하였다. MS (apci, m/z) = 318.1 (M+H).
단계 4: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 디클로로메탄 (2395 μL) 중 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (76 mg, 0.2395 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (100.2 μL, 0.7186 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (59.31 μL, 0.5270 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN 1 mL 및 2 M Na2CO3 1 mL 중에 용해시키고, 80℃로 30분 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 10% 시트르산을 사용하여 약 pH 5로 만들었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-95% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (55 mg, 54%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.48 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.05 (t, 3H). MS (apci, m/z) = 424.1 (M+H).
실시예 72
Figure pct00236
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2,5,6-트리플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (5 mL) 중 3-아미노-2,5,6-트리플루오로페놀 (1.0 g, 6.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.87 g, 7.36 mmol) 및 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (2.54 g, 18.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2,5,6-트리플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 갈색 고체 (1.0 g, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 5.66 (s-br, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 (2-메틸-6-니트로-3-(2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)페녹시)벤조에이트의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2,5,6-트리플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (1.0 mL, 7.5 mmol) 및 프로판 술포닐 클로라이드 (0.75 mL, 6.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-메틸-6-니트로-3-(2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)페녹시)벤조에이트를 갈색 반고체 (1.0 g, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.04 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 3.6, 9.7 Hz, 1H), 3.78-3.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 6H).
단계 3: tert-부틸 6-아미노-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도) 페녹시) 벤조에이트의 제조. 메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-6-니트로-3-(2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)페녹시)벤조에이트 (1.0 g, 1.63 mmol)의 용액에 탄소 상 10% Pd (50% 습윤 지지체) (500 mg, 50% 로딩)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 두고, 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-아미노-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도) 페녹시) 벤조에이트를 갈색 점착성 액체 (300 mg, 31%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.83 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (s-br, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS (m/z) = 581.2 (M+H).
단계 4: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로-5-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)페녹시)벤조에이트 (400 mg, 0.086 mmol)의 용액에 포름산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응관을 아르곤으로 10분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하고, 반응 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (30-100% ACN/물, 10 mM 중탄산암모늄 포함)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (99 mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s-br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.99-0.89 (m, 3H); MS (m/z) = 442.4 (M+H).
실시예 73
Figure pct00237
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (10.0 mL) 중 3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페놀 (550 mg, 3.07 mmol)의 용액에 K2CO3 (848.00 mg, 6.15 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (783 mg, 3.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 50 mL) 및 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (450 mg, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.4, 12.9 Hz, 1H), 5.88 (s-br, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); MS (m/z) = 412.5 (M-H).
단계 2: tert-부틸-3-(2-클로로-5,6-디플루오로-3-프로필술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로-5,6-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (500 mg, 1.21 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.40 mL, 18.12 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.80 mL, 8.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸-3-(2-클로로-5,6-디플루오로-3-프로필술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 담황색 고체 (600 mg, 95%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 518.7 [M-H].
단계 3: tert-부틸-6-아미노-3-(2-클로로-5,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)페녹시)-2-(메틸)벤조에이트의 제조. 메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 tert-부틸-3-(2-클로로-5,6-디플루오로-3-프로필술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (300 mg, 0.57 mmol)의 용액에 염화암모늄 (153.00 mg, 2.89 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 Fe-분말 (224.00 mg, 8.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트에 여과하고, 셀라이트를 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸-6-아미노-3-(2-클로로-5,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)페녹시)-2-(메틸)벤조에이트를 백색 고체 (200 mg, 72%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 488.9 [M-H].
단계 4: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 tert-부틸-6-아미노-3-(2-클로로-5,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)페녹시)-2-(메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 포름산 (촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제한 다음, 이어서 디에틸 에테르에 의해 연화처리하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (70 mg, 25%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s-br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 11.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 458.4, 460.3 [M+H].
실시예 74
Figure pct00238
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 6-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. DMSO (10 mL) 중 6-히드록시-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 5.25 mmol), 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린 (1.77 g, 7.88 mmol) 및 삼인산칼륨 (3.3 g, 15.77 mmol)의 교반 용액을 함유하는 밀봉 튜브에 피콜린산 (65 mg, 0.52 mmol) 및 CuI (301 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 폭기하고, 밀봉하고, 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 아민 실리카 (50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 6-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (170 mg, 10%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 5.91 (s-br, 2H), 5.67 (dd, J = 2.8, 9.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (m/z) = 334.1 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM (10 mL) 중 용액 6-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (170 mg, 0.51 mmol)에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.24 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.21 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 아민 실리카 (50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (116 mg, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.9, 9.5 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS (m/z) = 546.2 (M+H).
단계 3: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴 (12 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (7) (116 mg, 0.212 mmol)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (139 mg, 1.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (20-100% ACN/물, 10 mM 중탄산암모늄 포함)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (14 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s-br, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.9, 10.2 Hz, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 440.3, 442.3 (M+H).
실시예 75
Figure pct00239
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (7 mL) 중 3-아미노-2-플루오로-5-메틸페놀 (1.2 g, 조 물질)에 K2CO3 (4.69 g, 34 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 이어서 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (2.6 g, 10.21 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 갈색 반고체 (1.5 g, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 ( d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.37(s-br, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. 주위 온도에서 메탄올-물 (1:1; 60 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (1.5 g, 4.29 mmol)의 용액에 염화암모늄 (1.13 g, 21.49 mmol) 및 Fe-분말 (2.39 g, 42.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-2-메틸벤조에이트를 백색 고체 (800 mg, 54%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69-6.83 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.60 (J = 8 Hz, 1H), 5.35 (s-br, 1H), 5.13 (s-br, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (m/z) = 347.3 (M+H).
단계 3: 6-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. N-메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-2-메틸벤조에이트 (800 mg, 2.31 mmol)의 용액을 아르곤 하에 180℃에서 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 6-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (500 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) = 314.2 (M+H).
단계 4: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(3-아미노-2-플루오로-5-메틸페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (500 mg, 조 물질)의 용액에 트리에틸아민 (0.67 mL, 4.79 mmol) 및 1-프로판술포닐 클로라이드 (0.47 mL, 3.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (900 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) = 526.2 (M+H).
단계 5: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 아세토니트릴/물의 1:1 혼합물 (40 mL) 중 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (900 mg, 조 물질)의 용액에 탄산나트륨 (1.26 g, 12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, pH를 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 약 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (30-95% ACN/물, 20 mM 중탄산암모늄 포함)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드를 회백색 고체 (70 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s-br, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 420.2 (M+H).
실시예 76
Figure pct00240
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (2.76 mL) 중 3-아미노-2,5-디플루오로페놀 (0.100 g, 0.689 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (0.193 g, 0.758 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.561 g, 1.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가온하였으며, 이를 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트를 황색 고체 (0.254 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 9.4, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J = 8.6, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. EtOAc (3.23 mL) 및 MeOH (3.23 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (0.246 g, 0.647 mmol)의 용액에 팔라듐 (0.0688 g, 0.0323 mmol, Pd/C, 10 wt%, 데구사 유형)을 첨가하였다. 시스템을 H2 기체로 퍼징한 다음, H2 (풍선 압력)의 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 필터를 통해 여과하고, 고체를 추가의 MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트 (0.230 g, 99%)를 농후한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (ddd, J = 9.4, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 9.7, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
단계 3: 6-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. tert-부틸 6-아미노-3-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸벤조에이트 (0.227 g, 0.648 mmol) 및 메틸포름아미드 (1.89 mL, 32.4 mmol)의 혼합물을 150℃로 가열하였으며, 이를 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (15 mL)로 희석하여 우윳빛 황갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 5 mL로 희석한 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-50% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 6-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.138 g, 67%)을 크림색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 318.1 (M+H).
단계 4: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 바이알에 6-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.040 g, 0.1261 mmol) 및 CH2Cl2 (1.26 mL)를 첨가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.378 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-프로판술포닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.277 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드를 베이지색 발포체로서 수득하였으며, 이를 단계 5에 정제 없이 사용하였다. MS (apci, m/z) = 530.1 (M+H).
단계 5: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (0.067 g, 0.13 mmol)를 함유한 바이알에 CH3CN (0.63 mL)을 첨가한 다음, 이어서 2M Na2CO3 (0.63 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한 다음, 50℃로 가온하고, 이를 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, pH를 고체 시트르산 (0.24 g, 1.3 mmol)을 사용하여 약 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (0.043 g, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 424.1 (M+H).
실시예 77
Figure pct00241
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. 바이알에 6-(3-아미노-2,5-디플루오로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (0.040 g, 0.126 mmol) 및 CH2Cl2 (1.26 mL)를 첨가하고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.378 mmol)을 첨가하고, 이어서 3-플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.035 mL, 0.277 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드를 베이지색 발포체로서 수득하였으며, 이를 단계 2에 직접 사용하였다. MS (apci, m/z) = 566.1 (M+H).
단계 2: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. 조 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로판-1-술폰아미드 (0.071 g, 0.126 mmol)를 함유한 바이알에 CH3CN (0.628 mL)을 첨가한 다음, 이어서 2M Na2CO3 (0.628 mL, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하였으며, 이를 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, pH를 고체 시트르산 (0.241 g, 1.26 mmol)을 사용하여 약 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (0.046 g, 82%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 442.1 (M+H).
실시예 78
Figure pct00242
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드
단계 1: 6-(3-아미노-2-클로로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조. DMSO (6 mL) 중 6-브로모-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (300.0 mg, 1.18 mmol), 3-아미노-2-클로로페놀 (339.1 mg, 2.37 mmol), 인산삼칼륨 (1.0 g, 4.74 mmol), 피콜린산 (43.76 mg, 0.36 mmol) 및 CuI (112.6 mg, 0.59 mmol)의 용액을 Ar로 5분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 130℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(3-아미노-2-클로로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 담갈색 고체 (260 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (m/z) = 316.0 (M+H).
단계 2: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 및 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. DCM (5.0 mL) 중 6-(3-아미노-2-클로로페녹시)-3,5-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.26 mL, 9.52 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.42 mL, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 및 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드의 혼합물을 회백색 고체 (200 mg)로서 수득하였다. MS (m/z) = 528.2, 422.4 (M+H).
단계 3: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조. MeOH 중 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-N-(프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 및 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로 퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드 (240 mg)의 용액에 수산화나트륨 (36.43 mg, 0.91mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드를 백색 고체 (70.0 mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.65-6.57 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (m/z) = 422.4 (M+H).
실시예 79
Figure pct00243
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (10 mL) 중 3-아미노-2-클로로페놀 (500 mg, 3.84 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.84 g, 8.74 mmol) 및 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (934 mg, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (800 mg, 60%)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(2-클로로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. 0℃에서 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2-클로로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (300 mg, 0.794 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.330 mL, 2.38 mmol) 및 3-플루오로프로판술포닐 클로라이드 (0.317 mg, 1.98 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(2-클로로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (400 mg, 80%)를 갈색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91-3.73 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 6-아미노-3-(2-클로로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필) 술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. 주위 온도에서 메탄올/물의 혼합물 (2:1) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (1.0 g, 1.59 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (426 mg, 7.97 mmol) 및 철 분말 (890 mg, 15.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 6-아미노-3-(2-클로로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트 (650 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93-3.75 (m, 4H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 4: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. tert-부틸 6-아미노-3-(2-클로로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트 (350 mg, 0.60 mmol), N-메틸 포름아미드 (1 mL) 및 포름산 (0.5mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (60 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H); MS (m/z) = 440.3 (M+H).
실시예 80
Figure pct00244
N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드
단계 1: tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. DMF (5 mL) 중 3-아미노-2-플루오로페놀 (1 g, 6.21 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (3.26 g, 23.62 mmol) 및 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (2.4 g, 7.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (2.5 g, 87%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 5.47 (s-br, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); MS (apci, m/z) = 361.3 (M-H).
단계 2: tert-부틸 3-(2-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트의 제조. 0℃에서 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 3-(3-아미노-2-플루오로페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (2.5 g, 6.86 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.4 mL, 23.9 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 3-플루오로프로판술포닐 클로라이드 (2.74 g, 17.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (2.2 g, 52%)을 갈색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91-3.72 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.58 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 6-아미노-3-(2-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트의 제조. MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸-6-니트로벤조에이트 (1.0 g, 1.63 mmol)의 용액에 10% Pd/C (약 50% 습윤) (500.0 mg, 50% w/w)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 셀라이트에 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-아미노-3-(2-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트 (700 mg, 73%)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다. MS (apci, m/z) = 581.3 (M+H).
단계 4: N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조. tert-부틸 6-아미노-3-(2-플루오로-3-((3-플루오로-N-((3-플루오로프로필)술포닐)프로필)술폰아미도)페녹시)-2-메틸벤조에이트 (400 mg, 0.689 mmol), N-메틸 포름아미드 (2 mL) 및 포름산 (10 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (20-95% MeCN/물, 20 mM 중탄산암모늄)에 의해 정제하여 N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (155 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H). MS (m/z) = 424.4 (M+H).
실시예 81
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물의 제조 방법
방법 1A: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C를 20% 물/EtOH (12 vol) 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 용액을 물 (10 vol)에 적가방식으로 천천히 옮겼다. 슬러리를 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물을 수득하였다. XRPD 스캔이 도 1에 제시되고, 피크 할당은 표 3에 제시된다. 대표적인 DSC 온도기록도는 도 2에 제시된다.
방법 2A: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C를 EtOH (44 vol)에 녹이고, 완전 용해를 달성할 때까지 78℃로 가열하였다. 물 (73 vol)을 신속하게 첨가하고, 슬러리를 22℃로 냉각시키고, 5℃에서 15시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물을 수득하였다.
방법 3A: 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를, 1,4-디옥산 중에 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 용해시킨 다음, 동결건조시켜 제조하고, 이 과정의 반복을 이 물질이 XRPD (도 17)에 의해 완전히 무정형인 것으로 여겨질 때까지 반복하였다. 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (20 mg)에 2 방울의 과포화 THF 용액 및 2 x 2.8 mm 비드 밀 비드를 첨가하였다. 샘플을 비드 밀에 로딩하고, 각각의 간격 사이에 10초 휴지를 갖는 3 x 60초 간격으로 진탕하였다. 단리된 습윤 고체를 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물을 수득하였다.
방법 4A: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F를 진공 오븐 중에서 40℃에서 12시간 동안 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물을 수득하였다.
방법 5A: 1,4-디옥산 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 2-8℃에서 72시간 동안 보관하였다. 생성된 고체를 여과하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물을 수득하였다.
실시예 82
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물의 제조 방법
방법 1B: 이 절차에서, S= 스케일링 인자 (g/g). N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (무정형 형태로 또는 형태 A 또는 형태 C로서)를 65-75℃에서 에탄올 (9.4 S) 및 탈이온수 (3.0 S) 중에 용해시켰다. 용액을 65-75℃에서 폴리쉬 여과하였다. 반응기를 에탄올 (1.3 S) 및 물 (0.4 S)의 뜨거운 (65-75℃) 용액으로 헹구었다. 물 (5.6 S)을 65-75℃에서 30-120분에 걸쳐 여과된 용액에 첨가하고, 온도를 60-65℃로 낮추었다. 용액에 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B (0.001S)를 시딩하고, 온도를 4-8시간에 걸쳐 20-25℃로 낮추었다. 슬러리를 20-25℃에서 10-24시간 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 단리시키고, 차가운 에탄올 (0.7 S) 및 탈이온수 (0.9 S)의 혼합물, 순수한 탈이온수 (2.5 S)로 세척하고, 28-32℃에서 최소 16시간 동안 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다. XRPD 스캔이 도 4에 제시되고, 피크 할당은 표 4에 제시된다. 약 151.39℃의 용융 최대 온도를 갖는 대표적인 DSC 온도기록도는 도 5에 제시된다. 도 6은 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량측정 분석 스캔의 오버레이이다. TG/DSC 분석에서 148℃에서의 개시 및 152℃에서의 피크를 갖는 DSC 트레이스에서 관찰되는 흡열 사건 동안 0.2 중량%의 작은 중량 손실이 확인되었으며, 이는 형태 B 무수물의 용융이었다. 중량 손실은 용융 동안의 샘플 이동으로 인한 것일 가능성이 가장 컸다. 물질이 대략 250℃에서 분해되기 시작할 때까지 추가의 중량 손실 또는 사건은 관찰되지 않았다.
방법 2B: 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (20 mg; 실시예 81, 방법 3A에 기재된 바와 같이 제조함)에 2 방울의 과포화 2-에톡시에탄올, 클로로포름, 2-프로판올, 에탄올, 에탄올/물, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 2-메틸 THF, 메틸이소부틸 케톤 또는 트리플루오로에탄올 용액 및 2 x 2.8 mm 비드 밀 비드를 첨가하였다. 샘플을 비드 밀에 로딩하고, 각각의 간격 사이에 10초 휴지를 갖는 3 x 60초 간격으로 진탕시키고, 생성된 고체를 단리하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 3B: N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D를 진공 오븐에서 40℃에서 12시간 동안 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 4B: 트리플루오로에탄올 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 2-8℃에서 72시간 동안 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 5B: 트리플루오로에탄올 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 -10℃에서 72시간 동안 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 6B: 2-에톡시에탄올, 아세트산, 아세톤, 아니솔, 벤질 알콜, 클로로포름, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 에탄올/물, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 2-메틸 THF, 메틸이소부틸 케톤, tert-부틸 메틸 에테르, 트리플루오로에탄올 또는 물 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 교반하면서 20℃ 내지 40℃에서 4-시간 사이클로 48시간 동안 열 순환시켰다. 고체를 단리시키고, 건조시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 7B: 2-에톡시에탄올, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드 또는 트리플루오로에탄올 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 2 mL 바이알로 옮겼다. 이어서, 바이알을 마개를 열고, 용매를 주위 온도에서 증발되도록 하였다. 생성된 고체 물질을 단리시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 8B: tert-부틸 메틸 에테르를 N,N'-디메틸포름아미드 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액에 교반하면서 적가하였다. 이어서, 슬러리를 마개를 열고, 주위 온도에서 증발되도록 하였다. 생성된 고체를 회수하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 9B: tert-부틸 메틸 에테르를 N,N'-디메틸아세트아미드 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액에 교반하면서 적가하였다. 이어서, 슬러리를 마개를 열고, 주위 온도에서 증발되도록 하였다. 생성된 고체를 회수하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
방법 10B: 물을 아세톤 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액에 교반하면서 적가하였다. 이어서, 슬러리를 마개를 열고, 주위 온도에서 증발되도록 하였다. 생성된 고체를 회수하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물을 수득하였다.
실시예 83
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔의 제조 방법
무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (20 mg; 실시예 81, 방법 3A에 기재된 바와 같이 제조함)에 2 방울의 과포화 아니솔 용액 및 2 x 2.8 mm 비드 밀 비드를 첨가하였다. 샘플을 비드 밀에 로딩하고, 각각의 간격 사이에 10초 휴지를 갖는 3 x 60초 간격으로 진탕시키고, 생성된 고체를 단리시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔을 수득하였다. XRPD 스캔이 도 7에 제시되고, 피크 할당은 표 5에 제시된다. 도 8은 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔의 시차 주사 열량측정 (DSC) 스캔 및 열중량측정 (TG) 분석 스캔의 오버레이이다. TG/DSC 분석은 92℃에서 122℃까지 18.4% 중량 손실을 나타냈다. 이는 0.95 당량의 아니솔과 동등하였다. 분석에 이용가능한 소량의 물질 (0.2 mg) 및 분석 전에 주위 조건에 노출된 시간 때문에 온도기록도에 존재하는 아니솔의 양이 정확하게 나타나지는 않을 수 있지만, 이 정보는 형태 C가 모노-아니솔 용매화물임을 시사하는 것으로 보였다. 건조 시, 형태 C 모노-아니솔은 불량한 결정질 형태 B로 전환되었다.
실시예 84
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄 용매화물의 제조 방법
방법 1D: 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (20 mg; 실시예 81, 방법 3A에 기재된 바와 같이 제조함)에 2 방울의 과포화 디클로로메탄 용액 및 2 x 2.8 mm 비드 밀 비드를 첨가하였다. 샘플을 비드 밀에 로딩하고, 각각의 간격 사이에 10초 휴지를 갖는 3 x 60초 간격으로 진탕시키고, 생성된 고체를 단리시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄을 수득하였다. XRPD 스캔이 도 9에 제시되고, 피크 할당은 표 6에 제시된다. 도 10은 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다. 형태 D의 열중량 분석 (TGA)은 61℃에서 88℃까지 10.2% 중량 손실을 나타냈다. 이는 0.61 당량의 디클로로메탄과 동등하였다. 시차 열 분석은 147℃에서의 개시 및 150℃에서의 피크를 갖는 작은 흡열 사건을 나타냈다. 이는 164℃에서의 개시 및 165℃에서의 피크를 갖는 또 다른 작은 흡열 사건으로 이어졌다. 이는 형태 A와 일치하였다 (162℃에서의 개시 및 165℃에서의 피크). 건조시, 형태 D 헤미-디클로로메탄은 결정질 형태 B로 전환되었다.
방법 2D: 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 고체를 단리시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄을 수득하였다.
실시예 85
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 모노-톨루엔 용매화물의 제조 방법
방법 1E: 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 (20 mg; 실시예 81, 방법 3A에 기재된 바와 같이 제조함)에 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 과포화 톨루엔 용액 2 방울 및 2 x 2.8 mm 비드 밀 비드를 첨가하였다. 샘플을 비드 밀에 로딩하고, 각각의 간격 사이에 10초 휴지를 갖는 3 x 60초 간격으로 진탕시키고, 생성된 습윤 고체를 단리시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔을 수득하였다. XRPD 스캔이 도 11에 제시되고, 피크 할당은 표 7에 제시된다. 도 12는 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다. 열중량 분석 (TGA)은 87에서 128℃까지 17.1% 중량 손실을 나타냈다. 이는 1.02 당량의 톨루엔과 동등하였다. 이러한 중량 감소 동안 기준선에서의 변화가 관찰되었다. 93℃에서의 개시 및 103℃에서의 피크를 갖는 사건이 관찰되었다. 이 후, 164℃에서의 개시 및 165℃에서의 피크를 갖는 흡열 사건이 관찰되었다. 이는 형태 A와 일치하였다 (162℃에서의 개시 및 165℃에서의 피크).
방법 2E: 톨루엔 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 20℃ 내지 40℃에서 4-시간 사이클로 48시간 동안 교반하면서 열 순환시켰다. 생성된 고체를 단리시켜 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 톨루엔을 수득하였다.
실시예 86
N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4 디옥산의 제조 방법
방법 1F: 1,4-디옥산 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 2-8℃에서 72시간 동안 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4 디옥산을 수득하였다. XRPD 스캔이 도 13에 제시되고, 피크 할당은 표 8에 제시된다. 도 14는 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산의 시차 주사 열량측정 스캔 및 열중량 분석 스캔의 오버레이이다. 형태 F의 TG/DSC 분석은 1.6 당량의 1,4-디옥산과 동등한 49에서 89℃까지 23.7% 중량 손실을 나타냈다. 이 중량 손실은 161℃에서의 개시 및 164℃에서의 피크를 갖는 형태 A 용융 흡열 사건이 DSC 트레이스에서 관찰되는 바와 같이, N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A로 탈용매화되는 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4-디옥산을 나타내는 것으로 보였다.
방법 2F: 1,4-디옥산 중 무정형 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드의 포화 용액을 -10℃에서 72시간 동안 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4 디옥산을 수득하였다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체:
    Figure pct00245

    여기서
    L은 O, NH 또는 S이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
    Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    R2는 메틸, -CD3 또는 HC≡C-이고;
    R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
    R4는 H, F 또는 Cl이고;
    R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
    R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2, Ar2 또는 RaRbN-이고;
    Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
    hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
    Ar2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 플루오로로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2 또는 Ar2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6 플루오로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  9. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,4,5-트리플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2,4-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3,5-디클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)푸란-2-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-술폰아미드,
    (R)-N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-3-(메틸-d3)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)피리딘-2-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄-1-술폰아미드,
    N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3-벤질-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-플루오로-3-((3-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3-시클로프로필-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3-시클로부틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    (R)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    (S)-N-(2-클로로-4-플루오로-3-((5-메틸-4-옥소-3-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-플루오로-3-((3-이소프로필-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3-에틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3-(시클로프로필메틸)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3-시클로펜틸-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(4-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드,
    1-시클로프로필-N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄술폰아미드,
    N-(4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)에탄술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-클로로-4-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-1-시클로프로필메탄술폰아미드,
    N-(2,5-디클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸리-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)벤젠술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-1-시클로프로필메탄술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)에탄술폰아미드,
    N-(2-시아노-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-N-에틸-N-메틸아미노-1-술폰아미드,
    N-{2-클로로-3-[(3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시]-4-플루오로페닐}프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
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    N-(5-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-4,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)프로판-1-술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드, 및
    N-(3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드, 및
    그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 및
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 A 무수물,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 B 무수물,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 C 모노-아니솔,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 D 헤미-디클로로메탄 용매화물,
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 E 모노-톨루엔 용매화물, 및
    N-(2-클로로-3-((3,5-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)아미노)-4-플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-술폰아미드 형태 F 1,4 디옥산.
  10. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure pct00246

    여기서
    L은 NH, O 또는 S이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, Ar1, Ar1CH2- 또는 hetCyc1이고;
    Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 F 또는 Cl이고;
    R4는 H, F 또는 Cl이고;
    R5는 H, F, Cl 또는 메틸이고;
    R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar2 또는 RaRbN-이고;
    Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
    Ar2는 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 플루오로로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  11. 제10항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물,
    Figure pct00251
    형태 B 무수물; 및
    Figure pct00252
    형태 A 무수물.
  12. 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure pct00253

    여기서
    L은 NH 또는 O이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 F 또는 Cl이고;
    R4는 H 또는 F이고;
    R5는 H 또는 F이고;
    R6은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00254

    Figure pct00255

    및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물,
    Figure pct00256
    형태 B 무수물, 및
    Figure pct00257
    형태 A 무수물.
  14. Figure pct00258
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. Figure pct00259
    형태 B 무수물인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 17.23, 22.93, 25.54, 26.22 및 27.69 (± 0.2°2θ)의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. Figure pct00260
    형태 A 무수물인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 10.4, 10.8, 12.3, 14.2, 14.5, 16.3, 20.5, 및 23.6 (± 0.2°2θ)의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  20. 하기 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    (a) X1이 CH이고, L이 NH이고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 대해 정의된 바와 같은 것인 제1항의 화합물에 대해, 하기 화학식을 갖는 화합물을
    Figure pct00261

    (여기서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐임),
    촉매 및 리간드의 존재 하에 하기 화학식을 갖는 화합물과 커플링시키고
    Figure pct00262

    (여기서, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서와 같고, PG는 아민 보호기임),
    이어서 아민 보호기를 제거하는 단계; 또는
    (b) L이 NH이고, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 대해 정의된 바와 같은 것인 제1항의 화합물에 대해, 화학식 (23)을 갖는 화합물을 촉매 및 리간드의 존재 하에 화학식 (18)을 갖는 화합물과 커플링시키고, 이어서 아민 보호기를 제거하는 단계
    Figure pct00263

    (여기서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)
    Figure pct00264

    (여기서, X1, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기임); 또는
    (c) L이 O이고, X1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 대해 정의된 바와 같은 것인 제1항의 화합물에 대해, 화학식 (33)을 갖는 화합물을 산의 존재 하에 N-메틸포름아미드로 고리화시키는 단계
    Figure pct00265

    (여기서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같음); 또는
    (d) R1이 메틸이고, L이 O이고, X1이 CH이고, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 제1항의 화합물에 대해, 화학식 (36)을 갖는 화합물을 아민 염기의 존재 하에 화학식 R6SO2Cl을 갖는 시약과 커플링시키고, 이어서 가수분해시키는 단계
    Figure pct00266
    ; 또는
    (e) L이 O이고, R2가 메틸이고, X1이 N이고, R1, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 대해 정의된 바와 같은 것인 제1항의 화합물에 대해, 화학식 (38)을 갖는 화합물을 알칼리성 카르보네이트 염기의 존재 하에 화학식 (39)를 갖는 화합물과 커플링시키고, 이어서 아민 보호기를 제거하는 단계
    Figure pct00267

    (여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    Figure pct00268

    (여기서, X는 할로겐이고, PG는 아민 보호기이고, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같음); 또는
    (f) X1이 CH이고, R1이 메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에 대해 정의된 바와 같은 것인 제1항의 화합물에 대해, 화학식 (51)을 갖는 화합물을
    Figure pct00269

    (여기서, X1은 CH이고, R1은 메틸이고, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 대해 정의된 바와 같음)
    염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과 반응시켜
    Figure pct00270

    (여기서, R6은 제1항에 정의된 바와 같음)
    화학식 (52)를 갖는 화합물을 제공하고, 이어서 보호기를 제거하는 단계
    Figure pct00271
    ; 및
    임의로 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계.
  21. 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는, BRAF-연관 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BRAF-연관 종양을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 BRAF-연관 종양이 V600E 및 V600K 돌연변이로부터 선택된 BRAF V600 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 BRAF-연관 종양이 CNS 종양이고, 치료 유효량의 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 CNS 종양이 전이성 CNS 암인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 전이성 CNS 암이 전이성 흑색종, 전이성 결장직장암, 전이성 비소세포 폐암, 전이성 갑상선암 및 전이성 난소암으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 CNS 종양이 두개내 LMD 또는 두개외 LMD인 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제2 항암 요법이 MEK 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, SHP2 억제제, Axl 억제제, PI3K 억제제, SOS1 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법 및 면역-표적화 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 항암제인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 항암제가 MEK 억제제인 방법.
  30. 제29항에 있어서, MEK 억제제가 비니메티닙인 방법.
  31. 제23항에 있어서, 상기 CNS 종양이 원발성 뇌 종양인 방법.
  32. 이전에 항암 요법으로 치료받았던, BRAF-연관 전이성 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 항암 요법이 MEK 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, Axl 억제제, PI3K 억제제, SOS1 억제제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법 및 면역-표적화제로부터 선택된 항암제인 방법.
  34. 치료 유효량의 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체가 이전에 또 다른 항암 요법으로 치료받았던 것인 BRAF-연관 신경교종을 치료하는 방법.
  35. 화학식 (23)을 갖는 화합물:
    Figure pct00272

    여기서
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
    Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    R2는 메틸, -CD3 또는 HC≡C-이다.
  36. 화학식 (24)를 갖는 화합물:
    Figure pct00273

    여기서
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
    Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    R2는 메틸, -CD3 또는 HC≡C-이고;
    R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
    R4는 H, F 또는 Cl이고;
    R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
    R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, (Cyc1)C1-C6 알킬-, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬-, hetAr2, Ar2 또는 RaRbN-이고;
    Cyc1은 3-6원 포화 카르보시클릭 고리이고;
    hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이고;
    Ar2는 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 플루오로로 임의로 치환된 5-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    PG는 아민 보호기이다.
  37. 화학식 (45)를 갖는 화합물:
    Figure pct00274

    여기서
    R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
    R4는 H, F 또는 Cl이고;
    R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
    PG는 아민 보호기이다.
  38. 화학식 (51)을 갖는 화합물:
    Figure pct00275

    여기서
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, (C3-C6 시클로알킬)CH2-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1, Ar1CH2-, hetAr1 또는 hetCyc1이고;
    Ar1은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    hetAr1은 1-2개의 고리 질소 원자를 갖고 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
    hetCyc1은 1개의 고리 산소 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    R3은 F, Cl, CN 또는 메틸이고;
    R4는 H, F 또는 Cl이고;
    R5는 H, F, Cl, 메틸이고;
    PG는 아민 보호기이다.

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI817018B (zh) * 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
PE20221027A1 (es) * 2019-12-10 2022-06-16 Hoffmann La Roche Nuevos inhibidores de braf como rompedores de la paradoja
CN114787156B (zh) * 2019-12-10 2024-07-26 豪夫迈·罗氏有限公司 新颖甲基喹唑啉酮衍生物
JP7312335B2 (ja) 2020-06-09 2023-07-20 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｂｒａｆ関連疾患および障害を処置するための４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリノン化合物
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
KR102699226B1 (ko) * 2021-06-09 2024-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 병용요법
EP4426305A1 (en) * 2021-11-04 2024-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023105371A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Array Biopharma Inc. Crystalline form of n-(2-chloro-3-((5-chloro-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)amino)-4-fluorophenyl)-3-fluoroazetidine-1-sulfonamide
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024105144A1 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3000810B1 (en) 2002-03-13 2017-07-19 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivative as mek inhibitor
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7598383B2 (en) 2003-11-19 2009-10-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR20070048798A (ko) 2004-08-31 2007-05-09 아스트라제네카 아베 퀴나졸리논 유도체 및 이것의 ｂ-ｒａｆ 억제제로서의 용도
CN102942522A (zh) 2005-05-18 2013-02-27 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US20090163525A1 (en) 2006-04-05 2009-06-25 Astrazeneca Ab Substituted quinazolines with anti-cancer activity
WO2007113558A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives having b-raf inhibitory activity
WO2007119055A1 (en) 2006-04-18 2007-10-25 Astrazeneca Ab Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101808994B (zh) 2007-07-17 2013-05-15 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
WO2012118492A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
CN108779079A (zh) 2016-01-06 2018-11-09 特里乌姆治疗公司 作为egfr抑制剂的新的氟化喹唑啉衍生物
US10898487B2 (en) 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
CA3076202A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Abm Therapeutics Corporation Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
WO2019071351A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Trillium Therapeutics Inc. NOVEL 4-ARYLOXYQUINAZOLINE FLUORIN DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCERS
UY38349A (es) 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
MX2021002880A (es) 2018-09-14 2021-06-04 Unilever Ip Holdings B V Evaluacion de la eficacia de composiciones cosmeticas que no se deben enjuagar para proteger la piel de los contaminantes.
TWI817018B (zh) * 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物

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Publication number Publication date
US11634409B2 (en) 2023-04-25
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