CN114746150A

CN114746150A - Egfr抑制剂

Info

Publication number: CN114746150A
Application number: CN202080084381.XA
Authority: CN
Inventors: D·S·休温斯; G·耶施克; B·库恩; Y·A·纳吉尔; A·里奇
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2022-07-12
Also published as: AR120800A1; EP4076665A1; US20230057891A1; WO2021123087A1; EP4076665B1; EP4076665C0; TW202136264A; JP2023507311A

Abstract

本申请提供了具有通式(I)的化合物，

其中R¹、R²、R³和R⁴如说明书和权利要求书中所定义。式(I)化合物可用作药物。

Description

EGFR抑制剂

本发明提供一种化合物，该化合物是含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂，还提供该化合物的制造、含有该化合物的药物组合物以及该化合物作为治疗活性物质的用途。

本发明提供了式(I)的新型化合物，

其中

R¹选自

i)氟和

ii)氯；

R²选自

i)H和

ii)氟；

R³为C_1-6-烷基；

R⁴为C_1-6-烷基；

或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R⁵取代的杂环烷基；并且

R⁵选自

i)羟基和

ii)羟基-C_1-6-烷基；

或其药用盐。

HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的介质。受体家族包括四个不同的成员，即表皮生长因子受体(EGFR，ErbBl，或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。在配体结合后，受体形成同二聚体和异二聚体并且固有酪氨酸激酶活性的随后激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001年2月；2(2):127-37)。EGFR通过过表达或突变去调节已经牵涉许多类型的人类癌症，包括结直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、头颈癌和肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)，并且多年来已经开发了若干EGFR靶向剂(Ciardiello,F.和Tortora,G.(2008).EGFR antagonists incancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174)。厄洛替尼(Erlotinib)(

)，一种可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在许多国家被批准用于复发性NSCLC的治疗。

在肿瘤携带体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者亚组中观察到EGFR酪氨酸激酶抑制剂令人印象深刻的单一药剂活性，而在野生型EGFR患者中的临床益处大大减小(Paez,J.等人(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical responseto gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497-1500)。EGFR最常见的体细胞突变是外显子19缺失，其中δ746-750是最普遍的突变，以及外显子21氨基酸取代，其中L858R是最常见的突变(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factorreceptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007 Mar；7(3):169-81)。

常常由于受体ATP位点内的二次T790M突变而频繁出现治疗抗性。开发的一些突变体选择性不可逆抑制剂针对T790M突变体具有高活性，但其功效可因C797S的获得性突变而受损，该突变是与它们形成关键共价键的半胱氨酸残基(Thress,K.S.等人，Acquired EGFRC797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancerharboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560–562(2015))。Wang进一步报道C797S突变是对靶向T790M的EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人，EGFR C797S mutation mediatesresistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small celllung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了引起对奥西替尼的耐药性的其他突变，例如，L718Q(Yang et al,Investigating Novel Resistance Mechanisms toThird-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–Small CellLung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-2310).Lu等人.(Targeting EGFR^L858R/T790Mand EGFR^{L858R/T790M/C797S} resistance mutationsin NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018；1-32)关于NSCLC治疗中靶向EGFR^L858R/T790M和EGFR^{L858R/T790M/C797S}抗性突变的综述文章中的报告。

由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向激酶的ATP位点，因此需要例如通过靶向抗药性EGFR突变体而起不同作用的新治疗剂。

近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia等人Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selectiveallosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129-132)。

仅需要产生可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗，特异性抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体，尤其是含有T790M和C797S的EGFR突变体的选择性分子。

如本文所述的式(I)化合物对含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体，特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体确实具有改善的EGFR效力和选择性，以及改善的物理化学性质。

术语“C_1-6-烷基”表示具有1个至6个碳原子、特别是1个至3个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。C_1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别地，C_1-6烷基基团为甲基、乙基和异丙基。更特别的示例为甲基。

术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。双环意指由两个具有一个或两个共同环原子的环组成。单环饱和杂环烷基的示例为4,5-二氢-噁唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的示例为氧杂双环[2.2.1]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基或3-噻-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷基。部分不饱和杂环烷基的示例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。特别的杂环烷基为哌啶基、吡咯烷基和氮杂环庚烷基。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基-C_1-6-烷基烷基”表示一种C_1-6-烷基烷基基团，其中该C_1-6-烷基烷基基团的至少一个氢原子被羟基基团替换。羟基-C_1-6-烷基的示例包括羟基甲基、羟基乙基和羟基丙基。特别的示例为羟基甲基。

术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的式(I)化合物的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。特别的式(I)化合物的药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

缩写"uM"意指“微摩尔”，与符号"μM"等同。

缩写"uL"意指“微升”，与符号"μL"等同。

缩写"ug"意指“微克”，与符号"μg"等同。

式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

此外，本发明的一个实施例是如本文所述的式(I)化合物及其药用盐，特别地是如本文所述的根据式(I)的化合物。

此外，本发明的一个实施例是如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中

R¹选自

i)氟和

ii)氯；

R²选自

i)H和

ii)氟；

R³和R⁴为甲基；

或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R⁵取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基选自

i)哌啶基，

ii)吡咯烷基和

iii)氮杂环庚烷基；

R⁵选自

i)羟基和

ii)羟基甲基；

或其药用盐。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中

R¹为氟；

R²选自

i)H和

ii)氟；

R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R⁵取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基选自

i)哌啶基，

ii)吡咯烷基和

iii)氮杂环庚烷基；

R⁵选自

i)羟基和

ii)羟基甲基；

或其药用盐。

本发明的一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹为氟。

本发明的一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R²为H。

i)哌啶基，

ii)吡咯烷基和

iii)氮杂环庚烷基。

本发明的一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中该化合物选自

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氯-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[[(4RS)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；和

(2RS)-2-[4,7-二氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

或其药用盐。

因此，本发明还涉及制备根据本发明的化合物的方法，所述方法包括式(B1)化合物的偶联

因此，本发明还涉及制备根据本发明的化合物的方法，所述方法包括式(B1)化合物或其药用盐

与式(B2)化合物

在碱和偶联剂存在下反应。

该反应可以方便地在溶剂中进行。该溶剂可以为例如DMF。

在该反应中，该碱可以为例如Hunig碱、三甲胺、三乙胺、二甲胺或二乙胺。方便地，该碱可以为Hunig碱。

在反应中，偶联剂可以是例如HATU。

适宜的反应条件可以在约5℃至约60℃之间，特别是在约10℃至约50℃之间，更特别是在约15℃至约40℃之间。

优选的反应条件是使用在DMF中的Hunig碱和HATU在约25℃持续约1小时至约48小时之间，特别是约1小时至约16小时之间。

如本文所述的式(I)化合物的制造工艺也是本发明的目的。

本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。

更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，但是，取决于起始物质及其各自的反应性，可自由改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。

方案1

通式(I)的化合物可通过下述制备获得，例如，可通过先前制备的氨基酯1与经适宜取代的式2所示的溴甲基苯甲酸酯进行环合反应以得到所希望的异吲哚啉酯3。3与式4的适当取代的硼酸酯的Suzuki偶联产生所希望的式5化合物。酯5的皂化和与2-氨基噻唑6与偶联剂(例如HATU)的酰胺偶联产生所希望的异吲哚啉

一般来说，在某些情况下，用于合成式(I)化合物的步骤顺序以及进一步的官能化也可改变。

在实例中没有描述其制备的范围内，式(I)化合物以及全部中间体产物可以根据类似方法或根据本文所述方法制备。原料是可商购的，是本领域已知的或者可以通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。

应当理解，本发明中的通式(I)的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于制造用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性治疗的药物。

本发明的某一实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐和药用佐剂物质。

本发明的某一实施例涉及用于通过向有此需要的患者施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐来治疗性和/或预防性治疗癌症、特别是非小细胞肺癌的方法。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其作为药物用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR激活突变的患者的治疗性和/或预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式(I)化合物或其药用盐施用至所述患者。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其作为药物用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR突变T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式(I)化合物或其药用盐施用至所述患者。

本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其作为药物用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有使用

EGFR突变试验v2确定的EGFR激活突变的患者的治疗性和/或预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式(I)化合物或其药用盐施用至所述患者。

本发明还特别涉及：

用作治疗活性物质的式(I)化合物；

包含式(I)化合物以及治疗惰性载体的药物组合物；

用于治疗或预防癌症的式(I)化合物；

用于治疗或预防非小细胞肺癌的式(I)化合物；

式(I)化合物用于治疗或预防癌症的用途；

式(I)化合物用于治疗或预防癌症用于治疗或预防非小细胞肺癌的用途；

式(I)化合物用于制备治疗或预防癌症的药物的用途；

式(I)化合物用于制备治疗或预防非小细胞肺癌的药物的用途；

一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物；以及

一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物。

此外，本发明包括式(I)化合物的以其相应氘代形式下的全部取代基(只要适用)。

此外，本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体(只要适用)，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。

式(I)化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。根据分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个此类不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意图是呈混合物形式和作为纯化合物或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都包括在本发明内。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的那样通过对本文公开的方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学测定，如果需要，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。若需要，可将化合物的外消旋混合物分离，使得个体对映异构体被分离出来。分离可以通过本领域熟知的方法进行，诸如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法诸如分级结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。

在提供光学纯对映异构体的实施例中，光学纯对映异构体意指化合物含有>处90重量％的所需异构体，特别是>95重量％的所需异构体，或更特别是>99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量计。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。可以对终产物，或者可替代地对合适的中间体进行对映异构体的分离。

此外，本发明的一个实施例为如本文所述的式(I)化合物，其根据本文所述的方法中的任一者进行制造。

测定程序

式(I)化合物及其药用盐具备有价值的药学性质。根据后文给出的试验研究该化合物。

HTRF磷酸EGFR TMLRCS测定(细胞)

细胞系和培养基

BaF3-TMLRCS细胞系获自Crownbio(San Diego,CA,USA)。将细胞在37℃、5％CO₂下维持在补充有10％胎牛血清(FBS)(Gibco)的RPMI ATCC(Gibco 31870)+2mM谷氨酰胺+0.5μg/ml嘌呤霉素中。

方案：

在将板用12.5nl待测试化合物的DMSO溶液(在剂量反应中)或仅用DMSO预填充后，以12.5μl生长培养基/孔，按20000个细胞/孔，如上将细胞转移至Greiner Bio-One，Nr.784-08微量滴定板。将板以300x g旋转30秒后，将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育4小时。通过向化合物混合物中添加4 μl/孔补充的裂解缓冲液(Cis-bio，磷酸-EGFR HTRF试剂盒，64EG1PEH)，接着在室温下振荡(400rpm)孵育30分钟，使细胞裂解。然后将板冷冻并在-80℃储存过夜。第二天，将板解冻后，向每个孔中添加4μl在提供的检测缓冲液中制备的抗-磷酸-EGFR穴状化合物和抗-磷酸-EGFR-d2抗体溶液的混合物。然后将有盖子的板在室温下孵育4小时，之后使用Envision读数器(Perkin Elmer)读取616nm和665nm的荧光发射。使用665:616标准化信号比率乘以10000，以与上述类似的方式分析数据。

结果如表1所示。

表1：BaF3细胞HTRF Phospho EGFR TMLRCS测定数据

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。

式(I)化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或外用制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等本身作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的助剂。

用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。

药物组合物

式(I)化合物及药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。

式(I)化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以用于生产药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，在软明胶胶囊的情况中经常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可包含药用佐剂物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

本发明也提供包含式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，该方法包括使一种或多种式(I)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。

剂量可以在很宽的限值内变化，当然，必须根据每种特定情况下的个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg的通式(I)化合物或相应量的其药用盐改变。日剂量可作为单一剂量施用或以多个分割剂量施用，此外，当发现有指示可超过上限时，也可超过上限。

以下实例例证而不限制本发明，而仅作为本发明的代表。药物制剂方便地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式(I)化合物。根据本发明的组合物的示例包括：

实例A

以下组合物的片剂按常规方式进行生产：

表2：可能的片剂组成

生产程序

1.将成分1、2、3和4混合并用纯净水制粒。

2.在50℃下干燥颗粒。

3.让颗粒通过合适的研磨设备。

4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。

实例B-1

生产以下组合物的胶囊：

表3：可能的胶囊成分组成

生产程序

1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。

2.添加成分4和5并混合3分钟。

3.填充到合适的胶囊中。

首先在混合器中将式(I)化合物与乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中混合。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合充分。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。

实例B-2

制造具有以下组成的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式(I)化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化的植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表4：可能的软明胶胶囊成分组成

表5：可能的软明胶胶囊组成

生产程序

将式(I)化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般程序处理填充的软明胶胶囊。

实例C

制造具有以下组成的栓剂：

成分	mg/栓
		式(I)化合物	15
栓基质	1285
		总计	1300

表6：可能的栓剂组成

生产程序

在玻璃或钢容器中将栓基质熔融，混合充分并冷却至45℃。此时，向其中添加式(I)化合物的细粉末并搅拌，直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模具内，静置冷却；然后从模具中移除栓剂并独立包装在蜡纸或金属箔中。

实例D

生产以下组合物的注射液：

成分	mg/注射溶液
		式(I)化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量添加至pH为5.0
注射溶液用水	添加至1.0ml

表7：可能的注射溶液组成

生产程序

将式(I)化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。

实例E

制造具有以下组成的袋剂：

成分	mg/袋
		式(I)化合物	50
乳糖，细粉末	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯基吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		调味添加剂	1
总计	2500

表8：可能的袋剂组成

生产程序

将式(I)化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。

实例

提供以下实例用于说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表。

实例1

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氯-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯

将二氧化硒(22.85g，205.94mmol，2当量)加入2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(20.0g，102.97mmol)溶解在200ml的1,4-二噁烷中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物在真空下浓缩以给出残余物。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用石油醚:乙酸乙酯2:1到乙酸乙酯:乙醇10:1的梯度洗脱，以获得浅褐色油状的所希望的2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯(定量产率)，MS：m/e＝209.1(M+H⁺)。

步骤2：2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯

在室温下，将盐酸羟胺(6.42g，92.45mmol，1.1当量)和醋酸钠(13.79g，168.1mmol，2当量)加入2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯(实例1，步骤1)(17.5g，84.05mmol)溶解在145ml乙醇中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩，以水萃取，并使用乙醇/THF/乙酸乙酯1:1:8的混合物萃取五次。将有机层浓缩至干。获得黄色固体状的所希望的2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(15g，80％产率)，MS:m/e＝224.1(M+H⁺)，并直接用于下一步骤。

步骤3：(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

在室温下，将Pd/C(30.0g，67.2mmol，1当量，10％)加入2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(实例1，步骤2)(15.0g，67.2mmol)溶解在225ml乙醇和120ml THF中的溶液中。在45℃，用H₂将混合物氢化24小时。过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液。获得褐色油状的所希望的(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(定量产率)，MS:m/e＝210.1(M+H⁺)，并直接用于下一步骤。

步骤4：(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐

在25℃下，将(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤3)(15.0g,82.79mmol)在HCl/EtOH(300ml，1200mmol，14.5当量，2.5mol/L)中的溶液搅拌36小时。在低于25℃下，将反应混合物在真空下浓缩以给出褐色油状的残余物。将150ml乙腈加入残余物中，收集沉淀的黄色固体并在低于25℃下真空干燥以给出黄色固体状的所希望的(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(定量产率)，MS：m/e＝210.1(M+H⁺)。

步骤5：2-(溴甲基)-3-氯-5-碘-苯甲酸乙酯

将3-氯-5-碘-2-乙基-苯甲酸酯(57.3g，176mmol)溶解在400ml四氯乙烯中，并在室温下添加N-溴琥珀酰亚胺(46.9g,265mmol,1.5当量)和AIBN(13.4g，88.3mmol，0.5当量)。在80℃，将该混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用石油醚:乙酸乙酯1:0至10:1的梯度洗脱，以获得粉色固体状的所希望的产物(56g，76％产率)。

步骤6：(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

将(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)(12g，48.8mmol，1当量)溶解在120ml的二噁烷和20ml的DMF中。在室温下，添加2-(溴甲基)-3-氯-5-碘-苯甲酸乙酯(实例1，步骤5)(19.7g,48.8mmol)和二异丙基乙胺(34ml，195mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，再在60℃搅拌2小时。用水萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用乙酸乙酯:甲醇100:0至90:10的梯度洗脱，以获得浅红色固体状的所希望的产物(14.5g，55％产率)，MS:m/e＝486.2(M+H⁺)。

步骤7：[3-(4-溴苯基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲醇

将3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(CAS 1980054-39-4)(500mg,1.77mmol)溶解在4ml THF中并将混合物冷却至0℃-5℃。在0℃-5℃逐滴添加硼烷-甲硫配合物(THF中的2M)(1.0ml，2.04mmol，1.15当量)并在室温将混合物搅拌16小时。逐滴添加10ml的甲醇并将混合物浓缩至干。用饱和碳酸钠溶液萃取残余物，并且用TBME萃取三次。将有机层用盐水萃取，经硫酸钠干燥，并浓缩至干以获得作为白色固体状的所希望的产物(478mg，定量产率)，MS：m/e＝236.9(M+H⁺)。

步骤8：3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛

将[3-(4-溴苯基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲醇(实例1，步骤7)(478mg,1.66mmol)溶解在11ml的二氯甲烷中并将混合物冷却至0℃-5℃。在0℃-5℃添加戴斯-马丁高碘剂(900mg，2.07mmol，1.25当量)并将混合物在室温下搅拌2小时。添加40ml的二乙醚并过滤混合物。将滤液用1M氢氧化钠溶液萃取并用二乙醚萃取三次。将有机层用5％硫代硫酸钠水溶液和盐水萃取，经硫酸钠干燥，并浓缩至干以获得作为白色固体状的所希望的产物(430mg，定量产率)。

步骤9：[1-[[3-(4-溴苯基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲基]-4-哌啶基]甲醇

将3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(实例1，步骤8)(430mg,1.63mmol)溶解在8ml的二氯甲烷中。在室温下，添加哌啶-4-基甲醇(225mg，1.95mmol，1.2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(517mg，2.44mmol，1.5当量)。在室温，将混合物搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，再用二氯甲烷萃取三次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷:甲醇+1％氨100:0至90:10的梯度洗脱，以获得白色固体状的所希望的产物(495mg，70％产率)，MS:m/e＝352.0(M+H⁺)。

步骤10：[1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲基]-4-哌啶基]甲醇

将[1-[[3-(4-溴苯基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(实例1，步骤9)(295mg,0.84mmol)和双(频哪醇合)二硼(235mg，0.93mmol，1.1当量)溶解在7ml二噁烷中。添加乙酸钾(248mg，2.53mmol，3.0当量)和二氯1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物(75mg，0.09mmol，0.11当量)，并将反应混合物在90℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。通过快速层析在氨-硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10的梯度洗脱。获得作为棕色油状的所希望的产物(286mg，79％产率)，MS:m/e＝398.3(M+H⁺)。

步骤11：(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环 [1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)乙酸乙酯

将(2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤6)(70mg,0.18mmol)和[1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(实例1，步骤10)(86mg，0.18mmol，1.0当量)溶解在1.5ml THF和0.25ml水中。添加碳酸钠(56mg，0.53mmol，3.0当量)和PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(26mg，0.035mmol，0.2当量)，并将反应混合物在70℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层两次。有机层用盐水洗涤。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷:甲醇100:0至80:20的梯度洗脱。获得作为棕色油状的所希望的产物(53mg，44％产率)，MS:m/e＝629.3(M+H⁺)。

步骤12：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氯-6-[4-[3- [[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

将(2RS)-2-[4-氯-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例1，步骤11)(53mg,0.083mmol)溶解在2ml乙醇中。在室温下，加入LiOH(1M水溶液)(0.12ml，0.12mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩至干，并将残余物溶解在1ml DMF中。在室温下，加入噻唑-2-胺(9mg，0.091mmol，1.1当量)、Hunig碱(0.058ml，0.334mmol，4当量)和HATU(48mg，0.125mmol，1.5当量)。在室温，将混合物搅拌16小时。用水萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在胺改性硅胶柱上纯化粗产物，用乙酸乙酯:甲醇100:0至80:20的梯度洗脱，以获得作为棕色固体的所希望的产物(20mg，35％产率)，MS:m/e＝683.3(M+H⁺)。

实例2

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯

将5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(CAS 2090424-20-5，5.91g，23.9mmol)溶解在100ml三氟甲基中，并在室温下添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.26g，23.9mmol，1当量)和AIBN(393mg，2.39mmol，0.1当量)。在110℃，将该混合物搅拌3小时。冷却反应混合物，用水萃取，并且用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸钠干燥有机层，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50的梯度洗脱，以获得作为浅黄色液体状的所希望的5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(7.29g，94％产率)，MS：m/e＝326.8(M+H⁺)。

步骤2：(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

将(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)(4.15g，16.9mmol，1当量)溶解在35ml的DMF中。在室温下，添加5-溴-2-(溴甲基)-3-氟-苯甲酸甲酯(实例2，步骤1)(5.0g,15.3mmol)和三乙胺(10.7ml，76.7mmol，5当量)。在80℃，将该混合物搅拌16小时。用水萃取反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用二氯甲烷:甲醇100:0到90:10的梯度洗脱，以获得作为黄色固体状的所希望的(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(2.6g，40％产率)，MS：m/e＝422.1/424.1(M+H⁺)。

步骤3：[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]硼酸

标题化合物作为白色固体获得，使用与实例1步骤10所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6-溴-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例2，步骤2)起始。

步骤4：(2RS)-2-[4-氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环 [1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)乙酸乙酯

标题化合物作为棕色固体获得，MS:m/e＝613.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤11所述类似的化学法，从[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]硼酸(实例2，步骤3)和[1-[[3-(4-溴苯基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(实例1，步骤9)起始。

步骤5：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3- [[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2- 基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

标题化合物作为浅棕色固体获得，MS：m/e＝667.4(M+H⁺)，使用与实例1步骤12所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4-氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例2，步骤4)和噻唑-2-胺起始。

实例3

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-(4-溴苯基)-3-(二乙氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷

将3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(实例1，步骤8)(168mg,0.67mmol)溶解在7ml甲苯中。在室温下，添加原甲酸三乙酯(0.12ml，0.74mmol，1.1当量)和对甲苯磺酸一水合物(3mg，0.02mmol，0.03当量)。在室温下，将混合物搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，再用二氯甲烷萃取三次。将有机层用盐水萃取，经无水硫酸钠干燥，并浓缩至干以获得作为浅黄色油状的所希望的产物(204mg，73％产率)。

步骤2：(2RS)-2-[6-[4-[3-(二乙氧基甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟- 1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

标题化合物作为棕色固体获得，MS：m/e＝588.4(M+H⁺)，使用与实例1步骤11所述类似的化学法，从[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]硼酸(实例2，步骤3)和1-(4-溴苯基)-3-(二乙氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷(实例3，步骤1)起始。

步骤3：(2RS)-2-[6-[4-[3-(二乙氧基甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟- 1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺

标题化合物作为浅棕色固体获得，MS：m/e＝642.4(M+H⁺)，使用与实例1步骤12所述类似的化学法，从(2RS)-2-[6-[4-[3-(二乙氧基甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例3，步骤2)和噻唑-2-胺起始。

步骤4：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(3-甲酰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

将(2RS)-2-[6-[4-[3-(二乙氧基甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例3，步骤3)(85mg,0.13mmol)溶解在5ml丙酮中并在室温下添加HCl(在水中37％)(0.013ml，0.013mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液萃取反应混合物。用乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干以获得作为浅棕色固体状的所希望的产物(定量产率)，MS：m/e＝568.2(M+H⁺)。

步骤5：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2- 基-乙酰胺

标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝597.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(3-甲酰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例3，步骤4)和二甲胺起始。

实例4

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(3-甲酰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯

标题化合物作为橙色油状获得，MS：m/e＝514.3(M+H+)，使用与实例1步骤11所述类似的化学法，从[2-[(1RS)-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-乙氧基-2-氧代-乙基]-7-氟-3-氧代-异吲哚啉-5-基]硼酸(实例2，步骤3)和3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(实例1，步骤3)起始。

步骤2：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3- [(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯

标题化合物作为黄色蜡状固体获得，MS：m/e＝599.4(M+H⁺)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(3-甲酰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(实例4，步骤1)和哌啶-4-醇起始。

步骤3：(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3- [(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

标题化合物作为浅棕色固体获得，MS：m/e＝635.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤12所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯(实例4，步骤2)和噻唑-2-胺起始。

实例5

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-1-氧代-6-[4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝623.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(3-甲酰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例3，步骤4)和吡咯烷起始。

实例6

(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-[3-[[(4RS)-4-羟基氮杂环庚烷-1-基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

标题化合物作为白色固体获得，MS：m/e＝667.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤9所述类似的化学法，从(2RS)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[4-氟-6-[4-(3-甲酰基-1-双环[1.1.1]戊烷基)苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实例3，步骤4)和氮杂环庚烷-4-醇起始。

实例7

(2RS)-2-[4,7-二氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：2-氟-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸

将6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(1.28g，6.43mmol)溶解在5ml硫酸中。在室温下添加N-碘琥珀酰亚胺(1.59g，7.07mmol，1.1当量)。在室温，将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒在水上，并滤出所得沉淀。干燥固体，以获得浅黄色固体状的所希望的产物(2.15g，定量产率)，MS:m/e＝324.1(M-H⁺)。

步骤2：2-氟-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯

将2-氟-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸(实例7，步骤1)(2.15g，6.61mmol)溶解在10ml的DMF中。在室温下，加入碳酸钾(2.0g，14.6mmol，2.2当量)和碘甲烷(1.03g，7.28mmol，1.1当量)。在室温，将混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，并且用TBME萃取两次。用水和10％氯化锂溶液萃取有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩至干以获得作为浅黄色固体状的所希望的2-氟-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.32g，98％产率)，MS：m/e＝338.0(M+H⁺)。

步骤3：3-氨基-6-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯

将2-氟-3-碘-6-甲基-5-硝基苯甲酸(实例7，步骤2)(2.32g，6.85mmol)溶解在50ml的甲醇和25ml的水中。在室温下，加入氯化铵(3.67g，68.5mmol，10当量)和铁(3.06g，54.8mmol，8当量)。在70℃，将该混合物搅拌2小时。过滤反应混合物并蒸发至干。用饱和碳酸氢钠溶液萃取残余物，并且用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水萃取有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩至干以获得作为黄色油状的所希望的3-氨基-6-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(2.22g，定量产率)，MS：m/e＝310.0(M+H⁺)。

步骤4：2,5-二氟-3-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯

将3-氨基-6-氟-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(实例7，步骤3)(2.2g，7.21mmol)溶解在20ml的甲苯中。在室温下，在冰冷却下并且分批加入四氟硼酸亚硝鎓(1.26g，10.8mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟，再在110℃下搅拌10分钟。将反应混合物倒在水上，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，以硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过快速层析在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷:乙酸乙酯100:0至80:20的梯度洗脱，以获得黄色油状的所希望的产物(1.36g，43％产率)。

步骤5：2-(溴甲基)-3,6-二氟-5-碘-苯甲酸甲酯

标题化合物作为无色固体获得，MS:m/e＝409.0(M+H⁺)，使用与实例1步骤3所述类似的化学法，从2,5-二氟-3-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(实例7，步骤4)起始。

步骤6：(2RS)-2-(4,7-二氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

标题化合物作为棕色油状获得，MS：m/e＝488.1(M+H⁺)，使用与实例2步骤1所述类似的化学法，从(2RS)-2-氨基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(实例1，步骤4)和2-(溴甲基)-3,6-二氟-5-碘-苯甲酸甲酯(实例7，步骤5)起始。

步骤7：(2RS)-2-[4,7-二氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环 [1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)乙酸乙酯

标题化合物作为白色泡沫固体获得，MS：m/e＝631.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤11所述类似的化学法，从(2RS)-2-(4,7-二氟-6-碘-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例7，步骤6)和[1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(实例1，步骤10)起始。

步骤8：(2RS)-2-[4,7-二氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环 [1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1- 基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺

标题化合物作为白色泡沫获得，MS：m/e＝685.5(M+H⁺)，使用与实例1步骤12所述类似的化学法，从(2RS)-2-[4,7-二氟-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]苯基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例7，步骤7)和噻唑-2-胺起始。

Claims

1.一种式(I)化合物，

其中

R¹选自

i)氟和

ii)氯；

R²选自

i)H和

ii)氟；

R³为C_1-6-烷基；

R⁴为C_1-6-烷基；

R⁵选自

i)羟基和

ii)羟基-C_1-6-烷基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R³和R⁴为甲基；

i)哌啶基，

ii)吡咯烷基和

iii)氮杂环庚烷基；并且

R⁵选自

i)羟基和

ii)羟基甲基；

或其药用盐。

3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中

R¹为氟；

R²选自

i)H和

ii)氟；

i)哌啶基，

ii)吡咯烷基和

iii)氮杂环庚烷基；并且

R⁵选自

i)羟基和

ii)羟基甲基；

或其药用盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中R¹为氟。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物，其中R²为H。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，其中R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R⁵取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基选自

i)哌啶基，

ii)吡咯烷基和

iii)氮杂环庚烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自

或其药用盐。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防非小细胞肺癌。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防癌症的用途。

13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防非小细胞肺癌的用途。

14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。

15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非小细胞肺癌。

16.一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物。

17.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物。

18.如前所述的本发明。