TW202402276A - 新穎吲唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有通式 (I) 的新穎化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中 R
1、R
2、R
3及 R
4係如本文所述。式 (I) 化合物可用為藥物。
Description
本發明涉及化合物，其為含 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R 及/或 L858R/C797S 之 EGFR 突變體的選擇性別位抑制劑，涉及其之製造、含其之醫藥組成物及其作為治療活性物質的用途。
自本發明特別涉及式 (I) 的新穎化合物，
(I)
其中
R
1及 R
2係獨立地選自烷基，或 R
1及 R
2與其所接附的碳一起形成環烷基；
R
3為烷基或鹵烷基；且
R
4為氫或鹵素；
或其醫藥上可接受之鹽。
HER 家族受體酪胺酸激酶是細胞生長、分化及存活的介質。該受體家族包括四個不同的成員，即上皮生長因子受體 (EGFR、ErbBl 或 HER1)、HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3) 及 HER4 (ErbB4)。當配體結合時，受體形成同源及異源二聚體，內在酪胺酸激酶活性的後續活化導致受體自身磷酸化及下游傳訊分子的活化 (Yarden, Y., Sliwkowski, MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37)。藉由過表現或突變的 EGFR 失調已牽連許多類型的人類癌症，包括大腸直腸癌、胰腺癌、神經膠質瘤、頭頸癌及肺癌，特別是非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)，且經過多年已研發出數種 EGFR 標靶藥劑 (Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008).EGFR antagonists in cancer treatment.The New England journal of medicine 358, 1160-1174)。一種 EGFR 酪胺酸激酶的可逆抑制劑厄洛替尼 (Erlotinib) (Tarceva®) 已在許多國家被核准用於治療復發性 NSCLC。
在一部分 NSCLC 病患的腫瘤帶有體激酶結構域突變的情況下，觀察到 EGFR 酪胺酸激酶抑製劑的令人印象深刻的單一藥劑活性，而在野生型 EGFR 病患中的臨床獲益則大大降低 (Paez, J.
等人(2004).EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy.Science (New York, NY 304, 1497-1500)。EGFR 最常見的體細胞突變為外顯子 19 的缺失，其中 δ 746-750 是最普遍的突變，以及外顯子 21 胺基酸的取代，其中 L858R 是最常見的突變 (Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81)。
治療抗藥性經常出現，通常是由於受體的 ATP 位點內發生繼發性 T790M 突變。一些已研發的突變體選擇性不可逆抑制劑對 T790M 突變體具有高度活性，但其功效可因 C797S 的獲得性突變而受損，即與之形成關鍵共價鍵的半胱胺酸殘基 (Thress, K. S. 等人，Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat. Med. 21, 560–562 (2015))。Wang
進一步報導 C797S 突變為一種對靶向 T790M 之 EGFR 抑制劑產生抗藥性的主要機制 (Wang 等人，EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer，J Hematol Oncol.2016; 9: 59)。Yang 描述了引起對奧希替尼 (Osimertinib) 抗藥性的其他突變，例如 L718Q (Yang
等人，Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)。Lu
等人(Targeting EGFR
L858R/T790Mand EGFR
L858R/T790M/C797Sresistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32) 在一篇回顧性文章中報導了 NSCLC 治療中靶向 EGFR
L858R/T790M及 EGFR
L858R/T790M/C797S抗藥性突變。
由於大多數可用的 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑靶向激酶的 ATP 位點，因此需要例如經由靶向抗藥性 EGFR 突變體而發揮不同作用的新的治療藥劑。
最近的研究表明，目的性地靶向別位點 (allosteric site) 可能會導致突變體選擇性抑制劑 (Jia
等人，Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132)。
因此，產生用於治療及/或預防性治療癌症的選擇性分子，特異性地抑制含 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R 及/或 L858R/C797S 的 EGFR 突變體，特別是含 T790M 及 C797S 的 EGFR 突變體，這一需求尚未得到滿足。
本文所述的式 (I) 化合物確實對含 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R 及/或 L858R/C797S 的 EGFR 突變體，特別是含 T790M 及 C797S 的 EGFR 突變體具有增強的 EGFR 效能及選擇性，並改善了物理-化學性質。
在本說明書中，術語「烷基」在單獨或組合時表示具有 1 至 8 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有 1 至 6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且更特別是具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈 C1-C8 烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基和異構辛基，特定而言是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基之特定實例為甲基、乙基、丙基、異丙基及三級丁基。甲基及乙基為式 (I) 化合物中「烷基」之特定實例。
術語「環烷基」單獨或組合起來表示環狀環系統，其一個或多個環包含 3 至 8 個碳原子並且特別地包含 3 至 6 個碳原子。「環烷基」之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基、環辛基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[1.1.1]己基及雙環[1.1.1]庚基。「環烷基」之特定實例為雙環[1.1.1]戊基。
術語「鹵素」或「鹵代」在單獨或組合時表示氟、氯、溴或碘，且特定而言為氟或氯。特定的「鹵素」或「鹵代」是氟。術語「鹵代」與另一基團組合時表示該基團經至少一個鹵素取代，具體是經一至五個鹵素取代，具體是一至四個鹵素，即一個、兩個、三個或四個鹵素。
術語「鹵烷基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷基、具體是經一至五個鹵素取代、具體是一至三個鹵素。「鹵烷基」之特定實例為氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指式 (I) 化合物的保有游離鹼或游離酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。此外，這些鹽類可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽類包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物的特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽及檸檬酸鹽。
若起始物質或式 (I) 化合物中之一者含有在一個或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性的一個或多個官能基，則可在實施此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前導入適當之保護基 (如例如在「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3
rdEd., 1999, Wiley, New York
中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。保護基的實例為三級丁氧基羰基 (Boc)、9-茀基甲基 胺甲酸酯 (Fmoc)、2-三甲基矽基乙基 胺甲酸酯 (Teoc)、羰基苯甲氧基 (Cbz) 和對甲氧基芐氧基羰基 (Moz)。
本文所述之式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物 (例如外消旋物)、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
「非對稱碳原子」一詞意指具有四個不同取代基的碳原子。根據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
本發明因此涉及：
本發明之化合物，其中 R
1及 R
2為甲基，或 R
1及 R
2與其所接附的碳一起形成環丙基；
根據本發明之化合物，其中 R
1及 R
2與其所接附的碳一起形成環丙基；
根據本發明之化合物，其中 R
1及 R
2為甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
3為烷基；
根據本發明之化合物，其中 R
3為甲基或氟甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
3為甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
4為氫或氟；
根據本發明之化合物，其中 R
4為氫；且
根據本發明之化合物，其中 R
4為氟。
本發明進一步涉及選自以下的化合物
2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-N-噻唑-2-基-乙醯胺；
2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-N-噻唑-2-基-乙醯胺；以及
2-(5,5-二甲基-6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步涉及選自以下的化合物
2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-N-噻唑-2-基-乙醯胺；以及
2-(5,5-二甲基-6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺；
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另外涉及：
2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-N-噻唑-2-基-乙醯胺；
或其醫藥上可接受之鹽。
製造本文所述的式 (I) 化合物的方法亦為本發明的目的。
本發明之式 (I) 化合物的製備可以依序或會聚合成途徑進行。本發明之化合物之示例性合成示於具體實例之說明中。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。除非另有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有本文中所給定的意義。反應順序不限於具體實例中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的，或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
本發明亦涉及根據本發明之方法製造的根據本發明之化合物。
本發明之另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備此類組成物及藥物的方法。在一個實例中，可藉由在適當 pH 於環境溫度中，及在所需之純度將式 (I) 化合物與生理學上可接受之載劑 (亦即，在採用的劑量和濃度對接受者無毒的載劑) 混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個實例中，式 (I) 化合物在乙酸乙酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 (I) 化合物是無菌的。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾製劑或者作為水溶液形式儲存。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。
本發明之化合物可藉由任何合適的方式投予，這些方式包括口服、局部（包括口頰及舌下）、直腸、陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，以及（如果需要的話）用於局部治療、病灶內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。
本發明之化合物可以以任何合宜的投予形式投予，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散體、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。此類組成物可含有醫藥製劑中之習用組分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載體和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2000；和 Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩沖劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物（亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物）之良好呈現或輔助製造藥品（亦即，藥劑）。
因此，本發明亦特別涉及：
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質；
一種醫藥組成物，其包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑；
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防癌症；
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防非小細胞肺癌；
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防癌症，特別是非小細胞肺癌；
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防癌症，特別是非小細胞肺癌的用途；
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備供治療或預防癌症，特別是非小細胞肺癌的藥物之用途；及
一種用於治療或預防癌症，特別是非小細胞肺癌之方法，該方法包含向有需要之患者投予有效量的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明某些實施例涉及一種醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之輔助物質。
本發明的某個實施例涉及如本文所述的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防癌症，特別是非小細胞肺癌，其特徵在於至少一種選自 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R 和 L858R/C797S 的 EGFR 突變。
本發明的某個實施例涉及一種治療或預防癌症，特別是非小細胞肺癌的方法，其中至少一種 EGFR 突變選自存在於癌症中的 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R 和 L858R/C797S，該方法包含向有需要之患者投予有效量的如本文所述的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物在其對應的氘化形式下的所有取代物。
此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。
式 (I) 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的 X 射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。
在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含 ＞ 90 %(重量) 的所需異構物，特別是 ＞ 95 %(重量) 的所需異構物，或更特別是 ＞ 99 %(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適當之中間體上進行。
再者，當根據所述之任何一種方法製造時，本發明之實施例為如本文所述之式 (I) 化合物。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。醫藥製劑可經內部投予，例如經口 (例如以片劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式)、經鼻 (例如以鼻噴霧劑的形式)、經直腸 (例如以栓劑的形式) 或經眼部局部 (例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，投予亦可以腸胃道外實行，諸如肌肉內、靜脈內或眼內 (例如以無菌注射溶液的形式)。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，其用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等用作例如錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。醫藥製劑亦可含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予的情況下，每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg，較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 ％ 重量至 15 ％ 重量的藥物，且可在 0.1 至 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予，然而，顯而易見的是，當表明有指示時，可以超過本文給定的上限或下限。
醫藥組成物
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質，例如以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可經口投予，例如以片劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，投藥亦可經直腸實行，例如以栓劑的形式，或經非胃腸道實行，例如以注射溶液的形式。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機載體一起加工用於製造醫藥製劑。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載劑。軟質明膠膠囊的適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而，依據活性物質的性質，在軟質明膠膠囊的情況下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿的適當載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適當載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有醫藥上可接受之輔助物質，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蓋劑或抗氧化劑。醫藥製劑亦可含有其他治療上有價值之物質。
本發明亦提供包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑的藥物，以及其等之製造方法，該方法包含促使式 (I) 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，如果需要的話，與一種或
多種其他治療上有價值之物質和一種或多種治療上惰性之載劑一起形成生藥 (galenical) 投予形式。
劑量可在較寬界限內改變，且在各種特定情況下都必需根據個體需要調整。在口服給藥的情況下，成人的劑量可在每天約 0.01 mg 至約 1000 mg 的通式 (I)
化合物或其對應量的醫藥上可接受之鹽之間改變。每日劑量可以單一劑量或均分劑量投予，且此外，當發現有指示時，亦可超過上限。
以下實例舉例說明本發明而非限制本發明，而僅作為其代表。醫藥製劑方便地含有約 1~500 mg，特別是 1~100 mg 的式 (I) 化合物。根據本發明的組成物的實例為：
實例
A
以下組成物的錠劑以通常方法製造：
| 成分 | mg/錠劑 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| (1) 式 (I) 化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| (2) 無水乳糖 DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| (3) Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 60 |
| (4) 微晶纖維素 | 30 | 30 | 30 | 450 |
| (5) 硬脂酸鎂 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 總 | 167 | 167 | 167 | 831 |
表 1：可能的錠劑組成物
製造程序1. 混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。
2. 在 50℃ 乾燥顆粒。
3. 使顆粒通過適合的研磨設備。
4. 加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。
實例
B-1
製造以下組成物的膠囊：
| 成分 | mg/膠囊 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| (1) 式 (I) 化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| (2) 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | - |
| (3) 玉米澱粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| (4) 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| (5) 硬脂酸鎂 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 總 | 200 | 200 | 300 | 600 |
表 2：可能的膠囊成分組成物
製造程序1. 在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。
2. 添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。
3. 充填入適合的膠囊中。
將式 (I) 化合物、乳糖及玉米澱粉首先在混合器中混合，然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中，例如硬質明膠膠囊。
實例
B-2
製造以下組成物的軟質明膠膠囊：
| 成分 | mg/膠囊 |
| 式 (I) 化合物 | 5 |
| 黃蠟 | 8 |
| 氫化大豆油 | 8 |
| 部分氫化植物油 | 34 |
| 大豆油 | 110 |
| 總 | 165 |
表 3：可能的軟質明膠膠囊成分組成物
| 成分 | mg/膠囊 |
| 明膠 | 75 |
| 甘油 85% | 32 |
| Karion 83 | 8 (乾物質) |
| 二氧化鈦 | 0.4 |
| 氧化鐵黃 | 1.1 |
| 總 | 116.5 |
表 4：可能的軟質明膠膠囊組成物
製造程序
將式 (I) 化合物溶於其他成分的溫熱熔融物中，並將混合物充填至適當大小的軟質明膠膠囊中。根據通常程序處理經充填的軟質明膠膠囊。
實例
C
製造以下組成物的栓劑：
| 成分 | mg/ 栓劑 |
| 式 (I) 化合物 | 15 |
| 栓劑質量 | 1285 |
| 總 | 1300 |
表 5：可能的栓劑組成物
製造程序
將栓劑在玻璃或鋼製容器中融化，充分混合並冷卻至 45℃，隨後，添加經細粉化的式 (I) 化合物並攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適當大小的栓劑模具中，待冷，然後將栓劑從模具中移出並個別包裝於蠟紙或金屬箔中。
實例
D
製造以下組成物的注射溶液：
| 成分 | mg/注射溶液。 |
| 式 (I) 化合物 | 3 |
| 聚乙二醇 400 | 150 |
| 乙酸 | q.s. ad pH 5.0 |
| 注射用水 | ad 1.0 ml |
表 6：可能的注射溶液組成物
製造程序
將式 (I) 化合物溶於聚乙二醇 400 及注射用水 (部分) 的混合物中。用乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。
實例
E
製造以下組成物的小藥囊 (sachet)：
| 成分 | mg/ 小藥囊 |
| 式 (I) 化合物 | 50 |
| 乳糖，細粉 | 1015 |
| 微晶纖維素 (AVICEL PH 102) | 1400 |
| 羧甲基纖維素鈉 | 14 |
| 聚乙烯吡咯啶酮 K 30 | 10 |
| 硬脂酸鎂 | 10 |
| 調味添加劑 | 1 |
| 總 | 2500 |
表 7：可能的小藥囊組成物
製造程序
將式 (I) 化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合，並與含聚乙烯吡咯啶酮之水的混合物製粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並充填入小藥囊中。
實例
縮寫
AcOH = 乙酸；ATP = 三磷酸腺苷；BOC =
三級-丁氧羰基；BPR = 背壓調節器；CAS = 化學文摘服務；CDI = 1,1'-羰基二咪唑；DCM = 二氯甲烷；DIPEA = 二異丙基乙胺；DME = 二甲氧基乙烷；DMF = 二甲基甲醯胺；DMSO = 二甲基亞碸；dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；HATU = 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲；LDA = 二異丙基胺基鋰；MeOH = 甲醇；MS = 質譜；NMR = 核磁共振；rt = 室溫；THF = 四氫呋喃。
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。
中間體之合成
經取代之吲唑 (II) 為已知的或可以類似於已知方法或使用下述方法來製備。
6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)-1H-
吲唑
步驟
1
：
1-
溴
-3-
氟
-2-
甲基
-5-(
三氟甲基
)
苯
將 1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯 (12.7 g) 溶解在四氫呋喃 (60 ml) 中並冷卻至 -75℃。逐滴滴加 LDA，2.1 mol/l 的THF (27.4 ml) 溶液。在 -75℃ 攪拌 30 min 後，逐滴滴加碘甲烷 (8.16 g)。允許將混合物升溫至室溫過夜。添加半飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯後，分層，再次用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，合併，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在 ～10 mbar 及 60-80℃ 烘箱溫度對殘留的棕色液體 (15.42 g) 逐球蒸餾，得到含有 8 mol% 乙苯的標題化合物，為無色液體 (11.91 g)。
步驟
2
：
4-
溴
-2-
氟
-3-
甲基
-6-(
三氟甲基
)
苯甲醛
類似於 4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，1-溴-3-氟-2-甲基-5-(三氟甲基)苯首先在四氫呋喃中在 -75℃ 用 LDA 處理，然後用 N,N-二甲基甲醯胺處理。類似於合成 4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的後處理，得到呈棕色液體狀的粗標題化合物。
步驟
3
：
6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)-1H-
吲唑
類似於 6-溴-4-氯-7-甲氧基-2H-吲唑的合成，4-溴-2-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)苯甲醛溶液與過量的水合肼一起加熱，得到標題化合物，為淺黃色固體。MS: m/e= 278.9 ([M+H]
+, Br)
通用方法 A ：吲唑之烷基化
將吲唑 (
II，1 eq)、2-溴乙酸乙酯 (2 eq) 及 N,N-二甲基乙醯胺 (少量，以產生溶液) 之混合物加熱至 100℃ 直至反應完成 (通常為 5-48 小時)。冷卻至室溫後，加入冰，且藉由過濾收集沉澱的固體並用水洗滌。所需位置異構物之純化可藉由層析法或在某些情況下藉由自溶劑諸如 EtOH、乙腈或二氯甲烷中重結晶來完成。
使用通用方法 A，製備以下中間體 (
III)：
| 中間體 (III) | 吲唑 (II) | 烷化劑 | MS m/e |
| 2-(6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 | 6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲唑 | 2-溴乙酸乙酯 | 365.0 ([M+H] +, Br) |
| 2-(6-溴-7-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯 | 6-溴-7-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-2H-吲唑 | 2-溴乙酸乙酯 | 403.2 ([M+H]+, Br) |
硼酸衍生物為已知的或可以類似於已知方法或使用下述方法來製備。
[4-[(3S,4S)-1-
乙基
-3-
氟
-4-
哌啶基
]
苯基
]
硼酸或
[4-[(3R,4R)-1-
乙基
-3-
氟
-4-
哌啶基
]
苯基
]
硼酸
步驟
1
：
(3S,4S)-4-(4-
溴苯基
)-3-
羥基
-
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯及
(3R,4R)-4-(4-
溴苯基
)-3-
羥基
-
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
將 4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS 273727-44-9，30 g，79.8 mmol，Eq：1.0，90% 純度) 在 THF (275 mL) 中之溶液冷卻至 0℃。將硼烷四氫呋喃複合物 (1.0 M 溶液在 THF 中，CAS 14044-65-6，87.8 mL，87.8 mmol，Eq：1.1) 在 0℃ 滴加。添加完成後，移除冰浴並將反應混合物在室溫攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至 0℃。滴加 NaOH (5 M 在水中，40 mL，200 mmol，Eq：2.51)，並將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘。添加過氧化氫 (35 wt.% 溶液在水中，19.4 g，17.5 mL，200 mmol，Eq：2.5) 並將反應混合物在 50℃ 攪拌 2.5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並藉由添加 2 M Na
2S
2O
3水溶液淬滅過量的過氧化物。用乙酸乙酯及水稀釋該混合物。水層以乙酸乙酯反萃取兩次。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物懸浮在二異丙醚中並過濾。將固體用二異丙醚洗滌，並真空乾燥，得到白色固體狀標題化合物 (26.74 g，92% 產率)。
m/
z258.1 [M-BOC+H]
+, ESI pos。
步驟
2
：
(3S,4S)-4-(4-
溴苯基
)-3-
氟
-
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯及
(3R,4R)-4-(4-
溴苯基
)-3-
氟
-
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
將 (3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (37.2g，99.2 mmol，Eq: 1) 在二氯甲烷 (500 mL) 中之溶液冷卻至 -78℃。將 Deoxofluor® (50% 溶液在 THF 中，CAS 202289-38-1，79 g，65.8 mL，179 mmol，Eq：1.8) 在 -78℃ 滴加。使反應混合物緩慢升溫至室溫並在室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO
3水溶液淬滅。將混合物攪拌 30 分鐘 (pH 7)。分離有機層。將水層用 DCM 反萃取。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。將粗材料吸收於 Isolute HM-N 上並藉由急速層析法 (矽膠，330 g，0% 至 40% EtOAc 在庚烷中) 純化，得到淺黃色油狀標題化合物 (31.7 g，85% 產率))。
m/
z304.1 [M-tBu+H]
+, ESI pos。
步驟
3
：
(3S,4S)-4-(4-
溴苯基
)-3-
氟
-
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯或
(3R,4R)-4-(4-
溴苯基
)-3-
氟
-
哌啶
-1-
甲酸三級丁酯
將 (3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (31.8 g，88.8 mmol，Eq: 1.0) 藉由 SFC (層析柱：IG，12 nm，5 µm，250 x 30 mm，洗脫液 : 等度 5% 異丙醇 – BPR，在 120 bar 至 80 g/min 下) 手性分離，得到無色油狀標題化合物 (13.27 g，40% 產率)。
m/
z304.0 [M-tBu+H]
+, ESI pos。未確定絕對立體化學。
步驟
4
：
(3S,4S)-4-(4-
溴苯基
)-3-
氟
-
哌啶鹽酸鹽或
(3R,4R)-4-(4-
溴苯基
)-3-
氟
-
哌啶鹽酸鹽
向 (3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯或 (3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (10.5 g，29.3 mmol，Eq: 1.0) 在 DCM (100 mL) 中之溶液中添加 HCl (4 M 在 1,4-二噁烷中，73.3 mL，293 mmol，Eq: 10)。將反應混合物於 rt 攪拌 3 h。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於 40mL Et
2O 中並將混合物攪拌 10 分鐘。藉由燒結玻璃過濾反應混合物並用 Et
2O 洗滌。將白色固體真空乾燥，得到標題化合物 (9.5 g，90% 純度，99 % 產率)。
m/
z260.0 [M+H]
+,ESI pos。
步驟
5
：
(3S,4S)-4-(4-
溴苯基
)-1-
乙基
-3-
氟
-
哌啶或
(3R,4R)-4-(4-
溴苯基
)-1-
乙基
-3-
氟
-
哌啶
向 (3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶鹽酸鹽或 (3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶鹽酸鹽 (9.50 g，32.2 mmol，Eq: 1.0) 在THF (148 mL) 中之溶液中添加 NEt
3(6.53 g，8.99 mL，64.5 mmol，Eq: 2.0)。將硫酸二乙酯 (CAS 64-67-5，5.97 g，5.07 mL，38.7 mmol，Eq: 1.2) 在室溫滴加。將反應混合物在 35℃ 攪拌 30 分鐘並在 55℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入 EtOAc 中並用 Na
2CO
3/水及鹽水洗滌。有機層經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，40 g，1% MeOH 在 DCM 中) 純化粗材料，得到黃色油狀標題化合物 (7.20 g，74% 產率)。
m/
z287.9 [M+H]
+, ESI pos。
步驟
6
：
[4-[(3S,4S)-1-
乙基
-3-
氟
-4-
哌啶基
]
苯基
]
硼酸或
[4-[(3R,4R)-1-
乙基
-3-
氟
-4-
哌啶基
]
苯基
]
硼酸
將 (3S,4S)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或 (3R,4R)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶 (1.000 g，3.49 mmol，Eq: 1.0) 在 THF (8.0 mL) 中之溶液冷卻至 -76℃。滴加正丁基鋰 (1.6 M 在己烷中，2.4 mL，3.84 mmol，Eq：1.1) 並將反應混合物在 -76℃ 攪拌 2 小時。將硼酸三乙酯 (618 mg，0.72 mL，4.23 mmol，Eq: 1.21) 在 -76℃ 加入，並將反應混合物在 -76℃ 攪拌 15 分鐘。然後，移除乾冰浴並將反應混合物在室溫攪拌 (1.5 小時)。將反應混合物用飽和 NH
4Cl 水溶液 (10 mL) 淬滅並在室溫攪拌 15 分鐘。將混合物用 EtOAc 萃取。將水層用 EtOAc 反萃取。有機層以水及鹽水洗滌。合併之有機層經 Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，24 g，0% 至 10% MeOH 在 DCM 中) 純化粗材料，得到灰白色固體狀標題化合物 (744 mg，90% 純度，76% 產率)。
m/
z252.2 [M+H]
+, ESI pos。
(1-(2-(4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜環戊硼烷
-2-
基
)
苯氧基
)
乙基
)
哌啶
-4-
基
)
甲醇
向 [1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]甲醇 (CAS 1226008-23-6，1.3 g，4.14 mmol，Eq: 1.0)、雙(頻那醇)二硼 (1.16 g，4.55 mmol，Eq: 1.1)、乙酸鉀 (1.22 g，12.4 mmol，Eq: 3.0) 在 1,4-二噁烷 (15 mL) 中之混合物中，加入 Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(303 mg，414 µmol，Eq: 0.1)。將反應混合物用氬氣沖洗並在 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物真空濃縮並藉由急速層析法 (矽膠，50 g，0% 至 20% MeOH 在 DCM 中) 純化，得到深棕色油狀標題化合物 (1.45 g，80% 純度，77% 產率)。
m/
z362.2 [M+H]
+，ESI pos。
(1-((3-(4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜環戊硼烷
-2-
基
)
苯基
)
雙環
[1.1.1]
戊
-1-
基
)
甲基
)
哌啶
-4-
基
)
甲醇
在火焰乾燥的燒瓶中，將 (1-((3-(4-溴苯基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇 (295 mg)，如實例 50 步驟 3 所述，在惰性氣氛下溶解在 1,4-二噁烷 (6.58 ml) 中。加入雙(頻那醇)二硼 (235 mg) 及乙酸鉀 (248 mg)。將混合物在超音波處理下脫氣，然後加入 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷複合物 (75.6 mg)。將燒瓶放置在帶有回流冷凝器的 90℃ 預熱加熱塊上。將反應攪拌 40 分鐘。將反應混合物轉移中 150 mL 圓底燒瓶中並加入 isolute。移除溶劑並將殘餘物裝載用於胺改性凝膠上的急速柱層析 (0-10% DCM:MeOH，40 g)。將包含產物的所有餾分合併並濃縮，得到棕色固體狀標題化合物 (286mg)。MS: m/e= 398.3 ([M+H]+)
1-(2-
甲氧基乙基
)-4-[4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜環戊硼烷
-2-
基
)
苯基
]
哌啶
步驟
1
：
4-(4-
溴苯基
)-1-(2-
甲氧基乙基
)
哌啶
向 4-(4-溴苯基)哌啶 (7 g，29.1 mmol，Eq: 1.0，CAS 80980-89-8) 之溶液中加入 DIPEA (7.53 g，10.2 ml，58.3 mmol，Eq: 2.0) 及 1-溴-2-甲氧基乙烷 (4.86 g，3.29 ml，35 mmol，Eq: 1.2)。將反應混合物在室溫攪拌 3 小時並在 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入 H
2O 中並用 AcOEt (2 x) 萃取。將有機層合併，經 Na
2SO
4乾燥並真空濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，80 g，0% 至 10% MeOH 在 DCM 中) 純化粗材料，得到黃色半固體狀標題化合物 (5.08 g，58% 產率)。
m/
z300.1 [M+H]+，ESI pos。
步驟
2
：
1-(2-
甲氧基乙基
)-4-[4-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜環戊硼烷
-2-
基
)
苯基
]
哌啶
向 4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶 (5 g，16.8 mmol，Eq: 1.0) 在 1,4-二噁烷 (100 ml) 中之溶液中添加雙(頻那醇)二硼 (5.53 g，21.8 mmol，Eq: 1.3)、KOAc (4.94 g，50.3 mmol，Eq: 3.0) 及 Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(859 mg，1.17 mmol，Eq: 0.07)。將反應混合物用氬氣沖洗並在 90℃ 攪拌 3 小時。藉由急速層析法 (Si-胺，40 g，0% 至 10% MeOH 在 EtOAc 中) 純化粗材料，得到棕色液體狀標題化合物 (1.98 g，24% 產率，70% 純度)。
m/
z346.2 [M+H]+，ESI pos。
實例 1
2-[4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
步驟
1
：
1-
溴
-5-(
二氟甲基
)-3-
氟
-2-
甲基
-
苯
向 3-溴-5-氟-4-甲基苯甲醛 (CAS # 1370411-47-4，20.5 g，89.7 mmol，1.0 當量) 在二氯甲烷 (98 mL) 中之冷卻溶液中分批添加三氟化硫嗎啉 (CAS # 51010-74-3，24.8 g，17.3 mL，135 mmol，1.5 當量)。將反應混合物在 0-5℃ 攪拌 20 分鐘，然後在室溫攪拌 16 小時。在冰冷卻下小心加入飽和 NaHCO
3水溶液 (300 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物倒入二氯甲烷中，並用水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，120 g，100% 戊烷) 純化粗材料，得到無色油狀標題化合物 (18.6 g，87% 產率)。
1H NMR (300 MHz, 氯仿-
d)
δ= 7.50 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 6.57 (t,
J= 56.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 3H)
步驟
2
：
6-
溴
-4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-1H-
吲唑
將 1-溴-5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基-苯 (
實例 1 ，步驟 1) (26.4 g，110 mmol，1.0 當量) 在四氫呋喃 (240 mL) 中之溶液冷卻至 -75℃。滴加二異丙基胺基鋰溶液 (2 M 在四氫呋喃/庚烷/乙苯中，66.3 mL，133 mmol，1.2 當量)，保持溫度低於 -70℃。將反應混合物在 -75℃ 攪拌 30 分鐘。在低於 -70℃ 加入甲酸乙酯 (16.4 g，17.7 mL，220 mmol，2.0 當量)。將反應混合物在 -75℃ 攪拌 30 分鐘。在低於 -55℃ 加入乙酸 (16.6 g，15.8 mL，277 mmol，2.5 當量)。使反應混合物升溫至室溫，倒入乙酸乙酯中並用稀 HCl 水溶液、水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到推測的黃色油狀 4-溴-6-(二氟甲基)-2-氟-3-甲基-苯甲醛 (29.5 g)，其無需進一步純化即可使用。將粗推測的 4-溴-6-(二氟甲基)-2-氟-3-甲基-苯甲醛 (29.5 g) 溶解在二甲氧基乙烷 (150 mL) 中。添加
O-甲基羥胺鹽酸鹽 (10.2 g，122 mmol，1.1 當量) 及碳酸鉀 (30.6 g，221 mmol，2.0 當量)。將反應混合物在 45℃ 攪拌 2.5 小時，然後藉由燒結玻璃過濾並用二甲氧基乙烷 (2 x) 洗滌。濾液在真空中濃縮。將肟醚中間體溶解在二甲基亞砜 (150 mL) 中。添加水合肼 (83 g，80.5 µL，1.66 mol，15 當量)。將反應混合物於 110℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯/四氫呋喃 5:1 之混合物中。將有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，2 x 120 g，梯度：0% 至 30% 乙酸乙酯在庚烷中) 純化粗材料，得到白色固體狀 (13.5 g，產率 45%) 標題化合物 (13.5 g，產率 45%)。LCMS：
m/z260.9/262.8 [M+H]
+, ESI pos，Br 同位素。
步驟
3
：
2-[6-
溴
-4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-
吲唑
-2-
基
]
乙酸乙酯
向 6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-1H-吲唑 (
實例 1 ，步驟 2) (19 g，72.8 mmol，1.0 當量) 在
N,
N-二甲基甲醯胺 (75 mL) 中之溶液中加入2-溴乙酸乙酯 (CAS # 105-36-2，18.2 g，12.2 mL，109 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於 100 °C 下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用水及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析法 (矽膠，2 x 120g，梯度：0% 至 20% 乙酸乙酯在庚烷中) 純化粗材料，得到黃色固體狀標題化合物 (21.2 g，80% 產率)。LCMS：
m/z346.9/348.8 [M+H]
+, ESI pos，Br 同位素。
步驟
4
：
(5
R)-5-[2-[6-
溴
-4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-
吲唑
-2-
基
]-3-
乙氧基
-3-
側氧
-
丙醯基
]-4-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-4-
甲酸三級丁酯
(5
R)-5-(咪唑-1-羰基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯之製備
向 (5
R)-4-三級丁氧羰基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸 (CAS # 2007916-06-3，1.02 g，4.21 mmol，1.0 當量) 在二氯甲烷 (17 mL) 中之溶液中分三批加入1,1'-羰基二咪唑 (818 mg，5.04 mmol，1.2 當量)，並將反應混合物在室溫攪拌 2.5 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO
3水溶液中，並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到灰白色固體狀 (5
R)-5-(咪唑-1-羰基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯(1.30 g，95% 產率，90% 純度)，其直接用於下一步。
將 2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]乙酸乙酯 (
實例 1 ，步驟 3) (1.2 g，3.46 mmol，1.0 當量) 在四氫呋喃 (16 mL) 中之溶液冷卻至 -50℃。加入 NaHMDS (1 M 在四氫呋喃中) (4 mL，4 mmol，1.16 當量) 並將反應混合物在 -50℃ 攪拌 45 分鐘。將上述 (5
R)-5-(咪唑-1-羰基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯 (1.29 g，3.98 mmol，1.15 當量) 在四氫呋喃 (16 mL) 中之溶液在 -50℃ 滴加。將反應混合物在 -50℃ 攪拌 30 分鐘。然後，移除冷卻浴並使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻並用飽和 NH
4Cl 水溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用飽和 NaHCO
3水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺棕色泡沫狀標題化合物 (2.37 g，96% 產率，80% 純度)，其無需進一步純化即可使用。LCMS：
m/z570.3/572.3 [M+H]
+, ESI pos，Br 同位素。
步驟
5
：
2-[6-
溴
-4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
乙酸乙酯
(5
R)-5-[2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-側氧-丙醯基]-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯 (
實例 1 ，步驟 4) (2.36 g，3.31 mmol，1.0 當量，80% 純度) 及 HCl (4 M 在 1,4-二噁烷中，4.2 mL，16.8 mmol，5.07 當量) 之混合物。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。添加 HCl (4 M 在 1,4-二噁烷中，1 mL，4.0 mmol，1.21 當量) 並將反應混合物在室溫攪拌 30 分鐘。添加 HCl (4 M 在 1,4-二噁烷中，1 mL，4.0 mmol，1.21 當量) 並將反應混合物在室溫攪拌 30 分鐘。用乙醇 (7.6 mL) 及水 (2.0 mL) 稀釋反應混合物。添加硫氰酸鉀 (419 mg，4.31 mmol，1.3 當量) 並將反應混合物在室溫攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻並緩慢加入吡啶 (3.91 g，4 mL，49.46 mmol，14.9 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物倒入 1 N KHSO
4+ 水中，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料溶解在乙酸 (7.6 mL) 中並冷卻至 0℃。在 0℃ 滴加過氧化氫 (35 wt.% 溶液在水中，0.580 mL，6.62 mmol，2.0 當量)。將反應混合物在室溫攪拌 1 小時。用 1 M Na
2S
2O
3水溶液破壞過量的過氧化氫。將混合物小心地用固體 Na
2CO
3鹼化並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析法 (矽膠，24 g，梯度：0% 至 100% 乙酸乙酯在庚烷中) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮，得到淺黃色固體狀標題化合物 (882 mg，53% 產率)。LCMS：
m/z479.3/481.3 [M+H]
+, ESI pos，Br 同位素。
步驟
6
：
2-[4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
乙酸乙酯
將 2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-
c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-乙酸乙酯 (
實例 1 ，步驟 5) (350 mg，0.69 mmol，1.00 當量)、(4-N-嗎啉基苯基)硼酸 (CAS # 186498-02-2，187 mg，0.90 mmol，1.30 當量)、碳酸銫 (679 mg，2.08 mmol，3.00 當量) 及 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 與二氯甲烷之複合物 (82 mg，0.10 mmol，0.14 當量) 在 1,4-二噁烷 (6.0 mL) 中之混合物用氬氣沖洗並在 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後以乙酸乙酯及水萃取。水層以乙酸乙酯反萃取。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析法 (矽膠，24 g，梯度：0% 至 90% 乙酸乙酯在庚烷中) 純化。將包含產物的所有餾分合併並濃縮，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (352 mg，81% 產率，90% 純度)。LCMS：
m/z562.5 [M+H]
+，ESI pos。
步驟
7
：
2-[4-(
二氟甲基
)-7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
向 2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-乙酸乙酯 (
實例 1 ，步驟 6) (346 mg，0.55 mmol，1.0 當量) 在乙醇 (1.8 mL) 及四氫呋喃 (1.8 mL) 中之溶液中，添加氫氧化鋰 (1 M 水溶液，0.64 mL，0.64 mmol，1.15 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 1.5 小時。將反應混合物蒸發並與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物懸浮在
N,
N-二甲基甲醯胺 (1.8 mL) 及
N,
N-二異丙基乙胺 (0.30 mL，1.72 mmol，3.1 當量) 中，添加噻唑-2-胺 (72 mg，0.72 mmol，1.3 當量) 及 HATU (274 mg，0.72 mmol，1.3 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 45 分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。將有機層用水洗滌三次並用鹽水洗滌一次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析法 (矽膠，25 g，梯度：0% 至 5% 甲醇在二氯甲烷中) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析法 (Si-胺，12 g，梯度：於乙酸乙酯中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並濃縮，以得到灰白色泡沫狀標題化合物 (183 mg，53% 產率)。LCMS：
m/z616.4 [M+H]
+，ESI pos。
實例 2
2-[7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
步驟
1
：
1-
溴
-3-
氟
-2-
甲基
-5-(
三氟甲基
)
苯
將 1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯 (12.7 g，52.2 mmol，1.0 當量) 溶解於四氫呋喃 (60 ml) 中並冷卻至 -75℃。滴加 LDA (2.1 M 在四氫呋喃中，27.4 ml，57.5 mmol，1.1 當量)。於 -75℃ 攪拌 30 分鐘後，滴加碘甲烷 (8.16 g，3.6 ml，57.4 mmol，1.1 當量)。允許將混合物升溫至室溫過夜。添加半飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯後，分層，再次用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，合併，經硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。在 ～10 mbar 及 60-80 ℃ 烘箱溫度對殘留的棕色液體 (15.42 g) 逐球蒸餾，得到無色液體狀標題化合物 (11.9 g，89% 產率)。
步驟
2
：
6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)-1H-
吲唑
使用類似實例 1，步驟 2 所述的化學法，從 1-溴-3-氟-2-甲基-5-(三氟甲基)苯
( 實例 2 ，步驟 1)起始，得到淺黃色固體狀標題化合物，LCMS:
m/z278.9 [M+H]
+, ESI pos。
步驟
3
：
2-(6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)-2H-
吲唑
-2-
基
)
乙酸乙酯
使用類似實例 1，步驟 3 所述的化學法，從 6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲唑
( 實例 2 ，步驟 2)起始，得到淺黃色固體狀標題化合物，LCMS:
m/z365.1/367.1 [M+H]
+, ESI pos，Br 同位素。
步驟
4
：
(5
S)-5-[2-[6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-3-
乙氧基
-3-
側氧
-
丙醯基
]-4-
氮雜螺
[2.4]
庚烷
-4-
甲酸三級丁酯
類似於
實例 1 ，步驟 4，(5
S)-4-三級丁氧基羰基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸用羰基二咪唑處理得到溶液 A。2-(6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
( 實例 2 ，步驟 3)用 LDA 去質子化，並在 -78℃ 用溶液 A 處理。在室溫攪拌 16 小時並類似於
實例 1 ，步驟 4進行後處理后，得到淺棕色泡沫狀的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS：
m/z590.3 [M+H]
+，ESI pos。
步驟
5
：
2-(6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
)-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
乙酸乙酯
類似於
實例 1 ，步驟 5，(5
S)-5-[2-[6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-側氧-丙醯基]-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸三級丁酯
( 實例 2 ，步驟 4)在二㗁烷中使用 HCl 脫保護，然後在乙酸中與硫氰酸鉀及過氧化氫反應得到白色泡沫狀標題化合物。LCMS：
m/z499.2 [M+H]
+，ESI pos。
步驟
6
：
2-[7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
乙酸乙酯
使用類似實例 1，步驟 6 所述的化學法，從 2-[6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-
c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-乙酸乙酯
( 實例 2 ，步驟 5)及 (4-N-嗎啉基苯基)硼酸起始，得到淺棕色泡沫狀標題化合物，LCMS:
m/z580.4 [M+H]
+, ESI pos。
步驟
7
：
2-[7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-2-
螺
[6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-5,1'-
環丙烷
]-1-
基
-
N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
使用類似實例 1，步驟 7 所述的化學法，從 2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-
c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-乙酸乙酯
( 實例 2 ，步驟 6)及噻唑-2-胺起始，得到淺紅色固體狀標題化合物，LCMS:
m/z634.4 [M+H]
+, ESI pos。
實例 3
2-(5,5-
二甲基
-6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-1-
基
)-2-[7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-
N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
步驟
1
：
5-[2-[6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-3-
乙氧基
-3-
側氧
-
丙醯基
]-2,2-
二甲基
-
吡咯啶
-1-
甲酸三級丁酯
類似於
實例 1 ，步驟 4，1-三級丁氧羰基-5,5-二甲基-脯胺酸用羰基二咪唑處理得到溶液 A。2-(6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
( 實例 2 ，步驟 3)用 LDA 去質子化，並在 -78℃ 用溶液 A 處理。在室溫攪拌 16 小時並類似於
實例 1 ，步驟 4進行後處理后，得到淺棕色泡沫狀的粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS：
m/z590.3 [M+H]
+，ESI pos。
步驟
2
：
2-[6-
溴
-7-
甲基
-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-2-(5,5-
二甲基
-6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-1-
基
)
乙酸乙酯
類似於
實例 1 ，步驟 5，5-[2-[6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-側氧-丙醯基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
( 實例 3 ，步驟 1)在二㗁烷中使用 HCl 脫保護，然後在乙酸中與硫氰酸鉀及過氧化氫反應得到淺黃色泡沫狀標題化合物。LCMS：
m/z501.2 [M+H]
+，ESI pos。
步驟
3
：
2-(5,5-
二甲基
-6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-1-
基
)-2-[7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]
乙酸乙酯
使用類似實例 1，步驟 6 所述的化學法，從 2-[6-溴-7-甲基-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-2-(5,5-二甲基-6,7-二氫吡咯并[1,2-
c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
( 實例 3 ，步驟 2)及(4-N-嗎啉基苯基)硼酸起始，得到淺棕色泡沫狀標題化合物，LCMS:
m/z582.5 [M+H]
+, ESI pos。
步驟
4
：
2-(5,5-
二甲基
-6,7-
二氫吡咯并
[1,2-
c]
咪唑
-1-
基
)-2-[7-
甲基
-6-(4-N-
嗎啉基苯基
)-4-(
三氟甲基
)
吲唑
-2-
基
]-
N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
使用類似實例 1，步驟 7 所述的化學法，從 2-(5,5-二甲基-6,7-二氫吡咯并[1,2-
c]咪唑-1-基)-2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]乙酸乙酯
( 實例 3 ，步驟 3)及噻唑-2-胺起始，得到白色固體狀標題化合物，LCMS:
m/z636.4 [M+H]
+, ESI pos。
實例 4
HTRF Phospho EGFR LRCS
測定法
(
細胞
)
細胞株及培養基
BaF3-LRCS 細胞株獲自 Crownbio (San Diego, CA, USA)。將細胞維持在 37℃，5% CO2 於 RPMI ATCC (Gibco 31870) + 2 mM 麩醯胺酸 + 0.5 μg/ml 補充有 10% 胎牛血清 (FBS) (Gibco) 的嘌呤黴素中。
步驟準則
在滴定盤中預填充 12.5 nl 待測化合物的 DMSO 溶液 (劑量反應) 或僅 DMSO 之後，以含 20000 個細胞/孔之 12.5 μl 生長培養基/孔將細胞如上所述轉移至 Greiner Bio-One，Nr.784-08 微滴定盤。將滴定盤以 300 x g 旋轉 30 秒後，將細胞在 37℃，5％ CO2，95％ 濕度下孵育 4 小時。藉由將 4 μl/孔的補充裂解緩衝液 (Cis-bio，Phospho-EGFR HTRF 套組，64EG1PEH) 添加至化合物混合物中以裂解細胞，然後在室溫下振盪 (400 rpm) 孵育 30 分鐘。然後將滴定盤冷凍並且於 -80℃ 儲存過夜。次日，在將滴定盤解凍後，在每個孔中添加 4 μl 在所提供的檢測緩衝液中製備的抗 Phospho-EGFR 穴狀化合物 (Cryptate) 及抗 Phospho-EGFR-d2 抗體溶液的混合物。然後將加蓋的滴定盤在室溫下孵育 4 小時，然後使用 Envision 讀取機 (Perkin Elmer) 讀取 616 nm 及 665 nm 處的螢光輻射。使用乘以 10000 的 665 : 616 信號的歸一比率，以如上述類似的方式分析資料。
結果顯示於表 8 中。
表 8：BaF3 細胞的 HTRF Phospho EGFR LRCS 測定資料
| 測試 | 結構 | IC 50 (BaF3 LRCS) |
| 1 | 20nM | |
| 2 | 45nM | |
| 3 | 45nM |
Claims (18)
- 一種式 (I) 化合物， (I) 其中 R 1及 R 2係獨立地選自烷基，或 R 1及 R 2與其所接附的碳一起形成環烷基； R 3為烷基或鹵烷基；且 R 4為氫或鹵素； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 之化合物，其中 R 1及 R 2為甲基，或 R 1及 R 2與其所接附的碳一起形成環丙基。
- 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1及 R 2與其所接附的碳一起形成環丙基。
- 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1及 R 2為甲基。
- 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 3為甲基。
- 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R 4為氫或氟。
- 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 4為氫。
- 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 4為氟。
- 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其係選自 2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-2-螺[6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-5,1'-環丙烷]-1-基-N-噻唑-2-基-乙醯胺；以及 2-(5,5-二甲基-6,7-二氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-[7-甲基-6-(4-N-嗎啉基苯基)-4-(三氟甲基)吲唑-2-基]-N-噻唑-2-基-乙醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種製備如請求項 1 至 9 中任一項之化合物之方法，其包含下列步驟中之至少一者： (a) 將式 (B1) 化合物 (B1) 在合適的溶劑中且在鹼的存在下反應，以得到式 (B2) 化合物， (B2) 其中 M +為 Na +、Li +或質子化鹼； (b) 將該式 (B2) 化合物在合適的溶劑中且在酸的存在下反應，以產生式 (B3) 化合物 (B3)；以及 (c) 將式 (B3) 化合物與式 (B4) 化合物 (B4) 在合適的偶合劑及鹼的存在下反應， 其中 R 1、R 2、R 3及 R 4係如請求項 1 至 9 中任一項中所定義；且其中 R 為 H 或烷基。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其根據如請求項 10 之方法製造。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其用為治療活性物質。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 9 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其用於治療或預防癌症，特定而言非小細胞肺癌。
- 一種如請求項 1 至 9 中任一項之化合物用於治療或預防癌症，特定而言非小細胞肺癌之用途。
- 一種如請求項 1 至 9 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防癌症，特定而言非小細胞肺癌。
- 一種治療或預防癌症，特定而言非小細胞肺癌之方法，該方法包含向有需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 9 中任一項中所定義之化合物。
- 如前文所述之本發明。
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2023
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