UA126452C2 - Похідні ізоіндолу - Google Patents
Похідні ізоіндолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA126452C2 UA126452C2 UAA202000003A UAA202000003A UA126452C2 UA 126452 C2 UA126452 C2 UA 126452C2 UA A202000003 A UAA202000003 A UA A202000003A UA A202000003 A UAA202000003 A UA A202000003A UA 126452 C2 UA126452 C2 UA 126452C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- thiazol
- phenyl
- oxo
- ethynyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 194
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZVGIVKMNLUTRPN-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C#C)C=N1 ZVGIVKMNLUTRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMRBSBDRTKGFBG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=NC=CS1 YMRBSBDRTKGFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVIJBFVFEGZZLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1CBr UVIJBFVFEGZZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLRPXACRDTXENY-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CN=C1 CLRPXACRDTXENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYTCKZQYVIURAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CNC(=O)C2=C1 HYTCKZQYVIURAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLBLXSFSZKWMGE-UHFFFAOYSA-N C#C.C1NCc2ccccc12 Chemical group C#C.C1NCc2ccccc12 ZLBLXSFSZKWMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- UCENSHTXYGCSJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-5-iodobenzoate Chemical compound BrCC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)I UCENSHTXYGCSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEWWBKXDRBGRF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethynylpyridine Chemical compound ClC1=CC(C#C)=CC=N1 DLEWWBKXDRBGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGMHQBQFJYJLBP-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#C)C=C1 BGMHQBQFJYJLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZCOCXUODHDEBT-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C#C)C=N1 QZCOCXUODHDEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFJSQRLELCRXAS-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C(=O)OCC)C(=CC=1)CBr)F Chemical compound BrC=1C(=C(C(=O)OCC)C(=CC=1)CBr)F SFJSQRLELCRXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDOGQOLNIUFMSE-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=CC=C(CN2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 Chemical compound C(#C)C1=CC=C(CN2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 MDOGQOLNIUFMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKWDKEYQJBHVQU-UHFFFAOYSA-N Cc1c2C(=O)NCc2ccc1Br Chemical compound Cc1c2C(=O)NCc2ccc1Br VKWDKEYQJBHVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OVGRIOOMEGDJHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1OC OVGRIOOMEGDJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUTVUTQEKMXMIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(aminomethyl)-5-bromobenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1CN TUTVUTQEKMXMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ONVUDJVSWPEZND-UHFFFAOYSA-N (4-ethynylphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C#C)C=C1 ONVUDJVSWPEZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCSPZVBBZKXFHF-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#C)C=N1 ZCSPZVBBZKXFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJZPLPBTKVTCH-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=CC=C(C=O)C=C1.C(#C)C1=CC=C(CN2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 Chemical compound C(#C)C1=CC=C(C=O)C=C1.C(#C)C1=CC=C(CN2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JTJZPLPBTKVTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010008655 Epstein-Barr Virus Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BCSRLXCENOEKQZ-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound O=C(C1=C(CBr)C=CC=C1)OCBr BCSRLXCENOEKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLFHCIHBMCEGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-fluoro-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)c1c(C)ccc(Br)c1F UKLFHCIHBMCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AMZMQXJQIYKBJU-UHFFFAOYSA-N iodo benzoate Chemical compound IOC(=O)C1=CC=CC=C1 AMZMQXJQIYKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical class O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MVILWLLYYQVYNH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1.NC(=O)C1=CC=CC=N1 MVILWLLYYQVYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, які являють собою селективні алостеричні інгібітори TMLR-, TMLRCS-, LR-, LRCS-вмісних мутантів EGFR (рецептор епідермального фактора росту), їх одержання, фармацевтичні композиції, що містять їх, та їх застосування як терапевтично активних речовин.
Description
ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ
Згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, які являють собою селективні алостеричні інгібітори ТМІ Е-, ТМІ ВС5-, І В-, І АС5-вмісних мутантів ЕСЕК, їх одержання, фармацевтичні композиції, які містять їх, та їх застосування як терапевтично активних речовин.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецепторні тирозинкінази НЕК-сімейства є медіаторами клітинного росту, диференціювання і виживаності. Дане сімейство рецепторів включає в себе чотири окремих члена, тобто рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК, ЕгоВІ1 або НЕКТ), НЕКЗ2 (ЕгтбВг), НЕВЗ (ЕгтбВЗ) і НЕКА4 (ЕгбВ4). Після зв'язування з лігандом рецептори утворюють гомо- і гетеродимери, і подальша активація власної тирозинкіназної активності призводить до аутофосфорилювання рецепторів і активації нижчерозташованих сигнальних молекул (Магдеп і др."). Порушення регуляції ЕСЕРК в результаті надекспресії або мутації залучено до багатьох типів раку людини, включаючи колоректальний рак, рак підшлункової залози, гліоми, рак голови та шиї і рак легені, зокрема, недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), і за багато років розроблені різні ЕСЕК- спрямовані агенти (Сіагаієно і др.-). Ерлотиніб (Тагсема?), оборотний інгібітор тирозинкінази
ЕСЕРЕ, був схвалений до застосування для лікування рецидивуючого МЗС С в багатьох країнах.
У підгрупи пацієнтів з МЗСІ С, чиї пухлини несуть соматичні мутації в кіназному домені, спостерігається вражаюча активність інгібіторів тирозинкінази ЕСЕК при використанні їх як єдиних агентів, тоді як клінічна користь у випадку пацієнтів 3 ЕСЕК дикого типу значно знижена (Рає? і др.3). Найпоширенішими соматичними мутаціями ЕСЕЕ є делеції в екзоні 19, при цьому найпоширенішою мутацією є дельта 746-750, і заміни амінокислот в екзоні 21 з мутацією, що найбільш часто зустрічається І 858Е (Зпагта і др").
Несприйнятливість до лікування часто виникає внаслідок вторинної мутації Т/9ОМ в АТФ- зв'язувальному сайті рецептора. Деякі розроблені мутант-селективні необоротні інгібітори є високоактивними відносно мутанта з Т790М, але їх ефективність може бути знижена в результаті отримання мутації С7975, тобто заміни залишку цистеїну, з яким вони утворюють ключовий ковалентний зв'язок (Тпге55 і др.7). ММапд також повідомив, що мутація С7975 є основною причиною стійкості до інгібіторів, націлених на ЕСЕК з мутацією Т790М (Умапод і др.5).
Додаткові мутації, які викликають стійкість до осимертинібу, описані Мапд, наприклад, І 7180 (Мапа і др.7).
Оскільки більшість доступних інгібіторів тирозинкінази ЕСЕК націлені на АТФ-зв'язуючий сайт кінази, існує потреба в нових терапевтичних агентах, які діють по-іншому, наприклад, шляхом спрямованої дії на лікарсько стійкі мутанти ЕСЕК. Рецептор дикого типу, проте, залишається незачепленим.
Недавні дослідження підтверджують, що вивчення цілеспрямованого впливу на алостеричні сайти може привести до розробки мутант-селективних інгібіторів (Ла і др.8).
Мається обгрунтована необхідність в розробці селективних молекул, які специфічно інгібують ТМІК-, ТМІ АС5-, І В-, І! АС5-вмісні мутанти ЕСЕК, корисних для терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема, Т790М- і С7975-вмісних мутантів ЕСЕК.
В УММО20091583697 описуються деякі гетероциклічні антибактеріальні агенти.
В УО201618353410 описуються деякі гетероциклічні сполуки, придатні як інгібітори ЕВМА!1 (ядерний антиген 1 віруса Епштейна-Барр). В ММО2011128279 описуються деякі гетероциклічні сполуки, придатні як модулятори ЖК 772 (Я-120): метаботропного глутаматного рецептора, підтипу 5 (ток).
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Відповідно до даного винаходу запропонований ізоіндолін-ацетилен формули І або його фармацевтично прийнятна сіль, /
Ф) ех Є д,
З в - Н 1 (Кк п І де замісники і змінні є такими, як описано нижче і в формулі винаходу, або його фармацевтично прийнятна сіль.
Сполуки за даним винаходом корисні для терапевтичного та/або профілактичного лікування раку.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Відповідно до даного винаходу запропоновані сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, одержання вищезазначених сполук, лікарські засоби, що містять їх, та їх приготування, а також застосування вищезазначених сполук для терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені.
Наступні далі визначення загальних термінів, використаних в описі винаходу, застосовуються незалежно від того, чи зустрічаються терміни, що розглядаються, окремо або в комбінації з іншими групами.
Якщо не вказано інше, наведені нижче терміни, використані в даній заявці, включаючи опис і формулу винаходу, мають такі визначення. Необхідно відзначити, що, в формулі винаходу, як використано в описі і додається, форми однини включають об'єкти у формі множини, якщо контекст ясно не передбачає інше.
Термін "Сі-в-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, який може бути лінійним або розгалуженим, з одним або декількома розгалуженнями, при цьому алкільна група зазвичай містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, метил (Ме), етил (ЕЮ, пропіл, ізопропіл (і-пропіл), н-бутил, ізобутил (і-бутил), 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил (ї- бутил), ізопентил, 2-етил-пропіл (2-метил-пропіл), 1,2-диметил-пропіл і тому подібне.
Конкретною групою є метил.
Термін "галоген-Сі-в-алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до С-6- алкілу, визначеному в даному описі, який заміщений одним або декількома атомами галогену, зокрема 1-5 атомами галогену, більш конкретно 1-3 атомами галогену. Зокрема, галогеном є фтор. Зокрема, "галоген-Сі-є-алкілом" є фтор-С:і-вє-алкіл і, зокрема, "галоген-Сі-з-алкілом" є фтор-Сі-з-алкіл. Прикладами є трифторметил, дифторметил, фторметил і тому подібне.
Термін "ціано", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до МЕС-(МО-).
Термін "аміно", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до МН».
Зо Термін "гідрокси", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до ОН.
Термін "галоген", окремо або в комбінації з іншими групами, означає атом хлору (СІ), йоду (І), фтору (Р) і брому (Ві). Конкретною групою є ЕК.
Термін "гетероарил", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що має одиночне 4-8-ч-ленне кільце, зокрема, 5-8-ч-ленне, або декілька конденсованих кілець, що містять 6-14, зокрема, 6-10 атомів в кільці, і містить 1, 2 або 3 гетероатома, окремо вибраних з М, О і 5, зокрема, 1 атом М або 2 атома М, при цьому в даній групі щонайменше одне гетероциклічне кільце є ароматичним. Термін "5-членний гетероарил" відноситься до одиночного 5-ч-ленного ароматичного кільця, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з М, О і 5, зокрема, один атом М і один атом 5, наприклад тіазолілу. Конкретною групою є тіазол-2-іл. Термін "б--ленний гетероарил" відноситься до одиночного б-членного ароматичного кільця, що містить 1 або 2 гетероатома, вибраних з М, О і 5, зокрема, один атом
М, наприклад, піридинілу. Конкретною групою є 2-піридил. Приклади "гетероарилу" включають бензофурил, бензоїімідазоліл, 1Н-бензоімідазоліл, бензооксазиніл, бензоксазоліл, бензотіазиніл, бензотіазоліл, бензотіеніл, бензотриазоліл, фурил, імідазоліл, індазоліл, 1 Н-індазоліл, індоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл (піразил), 1Н-піразоліл, піразоло!|1,5-а|Іпіридиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, хінолініл, тетразоліл, тіазоліл, тіеніл, триазоліл, 6,7-дигідро-5Н-П |піриндиніл і тому подібне. Конкретними групами є піридиніл і тіазоліл.
Термін "С.і-в-алкокси", окремо або в комбінації з іншими групами, означає -О-С:-в-алкільний радикал, який може бути лінійним або розгалуженим, з одним або декількома розгалуженнями, при цьому алкільна група зазвичай містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, метокси (ОМе, Мео), етокси (ОБО, пропокси, ізопропокси (і-пропокси), н-бутокси, ізобутокси (і-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), трет-бутокси (І-бутокси), ізопентилокси (і-пентилокси) і тому подібне. Зокрема, групами "С.-в-алкокси" є групи з 1-4 атомами вуглецю. Конкретною групою є метокси.
Термін "галоген-Сі-в-алкокси", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до групи Сі-є-алкокси, визначеної в даному описі, яка заміщена одним або декількома атомами галогену, зокрема, 1-5 атомами галогену, більш конкретно 1-3 атомами галогену. Зокрема, галогеном є фтор. Зокрема, групою "галоген-Сі-в-алкокси" є фтор-С:і-в-алкокси, і, зокрема, групою "галоген-С:-з-алкокси" є фтор-Сі-з-алкокси. Конкретною групою є -0О-СЕз. бо Термін "М-вмісний гетероцикліл" або "гетероцикліл" відноситься до одновалентної насиченої або частково ненасиченої моно- або біциклічної кільцевої системи з 4-9 атомів в кільці, що містить в кільці 1, 2 або З гетероатома, які являють собою атоми М, причому інші атоми в кільці являють собою атом вуглецю. Термін "біциклічний" означає, що він "складається з двох циклів", що мають два загальних атома в кільці, тобто місток між цими двома кільцями являє собою або одинарний зв'язок, або ланцюжок з одного або двох атомів в кільці. прикладами є піролідиніл, піперидиніл і піперазиніл.
Термін "арил" означає одновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить 6-10 атомів вуглецю в кільці. Приклади арильних угруповань включають феніл і нафтил. Конкретним "арилом" є феніл.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає характерну особливість речовини, що використовується при виготовленні фармацевтичної композиції, тобто, що вона, як правило, є безпечною, нетоксичною і не є небажаною ані в біологічному, ані в будь-якому іншому відношенні, і є прийнятною для використання для виготовлення фармацевтичних засобів для ветеринарії, а також для людей.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, яка підходить для застосування в контакті з тканинами людей і тварин. Прикладами відповідних солей з неорганічними і органічними кислотами є, але не обмежуються цим, солі з такими кислотами, як оцтова кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, соляна кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, метансульфонова кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, п-толуолсульфонова кислота, бурштинова кислота, сірчана кислота, винна кислота, трифтороцтова кислота і тому подібне. Зокрема, кислотами є мурашина кислота, трифтороцтова кислота і соляна кислота. Конкретними кислотами є соляна кислота, трифтороцтова кислота і фумарова кислота.
Термін "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" відноситься до таких носіїв і допоміжних речовин, як розріджувачі або наповнювачі, які сумісні з іншими інгредієнтами композиції.
Термін "фармацевтична композиція" охоплює продукт, що містить конкретно зазначені інгредієнти відповідно до попередньо визначених кількостей або співвідношень, а також будь- який продукт, який виходить, безпосередньо або опосередковано, в результаті об'єднання
Зо конкретно зазначених інгредієнтів в конкретно зазначених кількостях. Зокрема, він охоплює продукт, що включає в себе один або кілька активних інгредієнтів і можливий носій, що містить інертні інгредієнти, а також будь-який продукт, який виходить, безпосередньо або опосередковано, в результаті об'єднання, комплексоутворення або агрегації двох або більше інгредієнтів, або в результаті дисоціації одного або більше інгредієнтів, або в результаті реакцій або взаємодій іншого типу між одним або декількома інгредієнтами.
Термін "інгібітор" означає сполуку, яка конкурує за зв'язування, послаблює зв'язування або запобігає зв'язуванню конкретного ліганда з конкретним рецептором або яка послаблює або запобігає інгібування функції конкретного білка.
Термін "концентрація, що викликає половину від максимального інгібування", (ІСхо) означає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для досягнення 50 95 інгібування біологічного процесу іп міго. Значення ІСво можна перетворити логарифмічно в значення ріСво (-Іоа ІСво), при цьому їх більш високі значення вказують на експоненціально більш високу ефективність.
Значення ІСво не є абсолютним значенням, а залежить від експериментальних умов, наприклад, застосовуваних концентрацій. Значення ІСвто можно перетворити в абсолютну константу інгібування (Кі), використовуючи рівняння Ченга-Прусоффа!". "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту для лікування хворобливого стану, є достатньою для здійснення такого лікування відносно даного хворобливого стану. "Терапевтично ефективна кількість" буде варіювати в залежності від сполуки, хворобливого стану, що піддається лікуванню, тяжкості або захворювання, що піддається лікуванню, віку і відносного стану здоров'я суб'єкта шляху і форми введення, висновків лікаря або ветеринара та інших факторів.
Терміни "ті, які визначені в даному описі" і "ті, які описані в даній заявці", коли вони мають відношення до змінної величини, включають в себе за допомогою посилання широке визначення для даної змінної величини, а також конкретне, більш конкретне і найбільш конкретне визначення, якщо такі є.
Терміни "обробка", "приведення в контакт" і приведення у взаємодію", коли вони мають відношення до хімічної реакції, означають додавання або змішування двох або більше реагентів у відповідних умовах з метою отримання зазначеного та/або бажаного продукту. Повинно бути очевидно, що взаємодія, в результаті якої утворюється вказаний та/або необхідний продукт, не 60 обов'язково повинна бути результатом безпосереднього об'єднання двох спочатку доданих реагентів, тобто в суміші можуть утворюватися і бути присутніми одна або більше проміжних сполук, що в кінцевому підсумку призводить до утворення зазначеного та/або необхідного продукту.
Термін "ароматичний" відноситься до загальноприйнятої ідеї ароматичності, як вона визначена в літературі, зокрема, в ІОРАС (Міжнародний союз з теоретичної та прикладної хімії) - Сотрепаїшт ої Спетіса! Тептіпоіоду, 2па, А. 0. МеМацйоні а А. УМіКіпзоп (Еавз). ВіасКмеїЇ
Зсіепійіс Рибіісайоп5, Охіога (1997).
Термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" означає будь-який інгредієнт, що не має ніякої терапевтичної активності і є нетоксичним, такий як розпушувачі, сполучні речовини, наповнювачі, розчинники, буфери, речовини, що регулюють тонічність, стабілізатори, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини або змащувальні речовини, що використовується в технології приготування фармацевтичних продуктів.
Кожного разу, коли в хімічній структурі присутній хіральний атом вуглецю, мається на увазі, що всі стереоізомери, асоційовані з даними хіральних атомом вуглецю, охоплюються даною структурою як чисті стереоізомери, а також їх суміші.
Згідно винаходу також запропоновані фармацевтичні композиції, способи застосування і способи одержання вищезазначених сполук.
Всі окремі втілення можна комбінувати.
Відповідно до одного з втілень винаходу запропоновано сполуку формули Ї, / (о) (в) 9-5 р Н 1 (п де
А являє собою арил або гетероарил,
В являє собою арил або гетероарил,
С являє собою гетероарил,
В' кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу,
З) Сі-в-алкокси, 4) ціано,
Зо 5) галогену, 6) галоген-Сі.в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і 8) гідрокси;
В2 кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) -««СНг)-М(А, А), г) (0-0)-Щ(АМ НУ), 3) галогену, 4) -МН-(С-О)-С:-в-алкілу і 5) Сі.в-алкілу;
ВЗ кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу,
З) Сі-в-алкокси, 4) ціано, 5) галогену, 6) галоген-Сі.в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і
8) гідрокси;
В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) ні 2) Сі-в-алкілу;
В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) н, 2) Сі-в-алкілу і 3) -«"0-0)-Сч.-в-алкілу; або К- і К» разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, при цьому гетероцикліл можливо заміщений групою Є;
В кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1)-ОН, 2) Сі-в-алкілу і 3) -«"0-0)-Сч.-в-алкілу;
К дорівнює 0, 1 або 2, п дорівнює 0, 1, 2 або 3; т дорівнює 0, 1 або 2 р дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її рармацевтично прийнятної солі, де
А являє собою арил або гетероарил,
В являє собою арил або гетероарил,
С являє собою гетероарил,
В' кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу,
З) Сі-в-алкокси, 4) ціано,
Зо 5) галогену, 6) галоген-Сі.в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і 8) гідрокси;
В2 кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) -««СНг)-М(А, А), г) (0-0)-М(А, НУ), 3) -МН-(С-0)-С.-в-алкілу і 4) Сі-в-алкілу;
ВЗ кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу,
З) Сі-в-алкокси, 4) ціано, 5) галогену, 6) галоген-С:.в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і 8) гідрокси;
В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) Ні
БО 2) Сі-в-алкілу;
В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається з 1) н, 2) Сі-в-алкілу і 3) -«"0-0)-Сч.-в-алкілу; або Р ї РЕ» разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл;
К дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; т дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1. 60 Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою арил, зокрема, феніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою арил.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою феніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою арил, зокрема, феніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою арил.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою феніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою гетероарил, зокрема, піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою гетероарил.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де В являє собою феніл або піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де С являє собою гетероарил, зокрема, тіазоліл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де С являє собою гетероарил.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де С являє собою гетероарил, зокрема, тіазоліл або піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або
Зо її фармацевтично прийнятної солі, де С являє собою тіазоліл або піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де С являє собою піридиніл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де п дорівнює 0, 1 або 2.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її брармацевтично прийнятної солі, де п дорівнює 0.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її брармацевтично прийнятної солі, де п дорівнює 1.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де п дорівнює 2.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її рармацевтично прийнятної солі, де т дорівнює 1.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її рармацевтично прийнятної солі, де т дорівнює 0.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фбрармацевтично прийнятної солі, де р дорівнює 0.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фбрармацевтично прийнятної солі, де р дорівнює 1.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де К' являє собою галоген.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де К! являє собою ЕК.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де К? являє собою -(С-0О)-морфолініл, -«С-О)М(Н, СН), -
СНе-(4-метилпіперазиніл), /-СНе-(4-ацетилпіперазиніл), -СНе-(4-етилпіперазиніл), /--СНе-(4- гідрокси-піперидил), -СНе-(морфолініл), -СН»МН», -СНе-піперазиніл, СІ, -М(Н, С-ОСНз) або -МН», зокрема, -С-О-морфолініл, -(С-О)М(Н, СНз), /-СНе-(4-ацетилпіперазиніл), /--СНе-(4- етилпіперазиніл), -«СНг-морфолініл, -СН2-МН», -СНе-піперазиніл, -М(Н, (С-О)СНвз) або -МН».
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або 60 її фармацевтично прийнятної солі, де К? являє собою -(С-0О)-морфолініл, -«"С-О)М(Н, СН), -
СНе-(4-метилпіперазиніл), /-СНе-(4-ацетилпіперазиніл), -СНе-(4-етилпіперазиніл), /--СНе-(4- гідрокси-піперидил), -СНе-(морфолініл), -СН»МН», -СНе-піперазиніл, СІ, -Щ(Н, С-ОсСнНз) або -МН».
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де К? являє собою -С-О-морфолініл, -(С-О)М(Н, СНз), -СНе- (4-ацетилпіперазиніл), -СНо-(4-етилпіперазиніл), -«СНг-морфолініл, -СН2-МН»е, -СНе-піперазиніл, -
МН, (С-О)СНз) або -МН».
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де К? являє собою -МН».
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ являє собою -МН».
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою феніл, п дорівнює 0, В являє собою феніл, т дорівнює 0, і С являє собою тіазоліл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою феніл, п дорівнює 0, В являє собою піридил, т дорівнює 0, і С являє собою тіазоліл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою феніл, п дорівнює 1, ВК? являє собою -МН»,
В являє собою феніл, т дорівнює 0, і С являє собою тіазоліл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, де А являє собою феніл, п дорівнює 1, К2 являє собою -МН»,
В являє собою піридил, т дорівнює 0, і С являє собою тіазоліл.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, які вибрані з групи, що складається з: (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2- іл-ацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(А-(піперазин- 1-
Зо ілметил)феніліетиніл|ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-"морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксо- ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-К4-гідрокси-1-піперидил)метил|фенілі|етиніл|-1- оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(6-(2-(4-К4-метилпіперазин-1-іл)уметил|фенілі|етиніл|-1- оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-Г7-фтор-1-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-П1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоїндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніліетинілі|ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(2-хлор-4-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-ацетамідо-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-г2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол- 2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(1,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразол-3-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- бо (2-піридил)ацетаміду,
(285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-хлор-2-гідрокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2-гідроксифеніл)-М-тіазол-2- іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(З-гідрокси-2-піридил)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду трифторацетату, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-(2-піридил)ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-«(амінометил)фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-(морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-г2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-І4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-
М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К4-етилпіперазин-1-іл)метил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К4-етилпіперазин-1-іл)метил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор- 2-гідрокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-(морфолін-4-карбоніл)-З-піридилі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетаміду і
М-метил-5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|Іестиніл|піридин-2-карбоксаміду.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, які вибрані з групи, що складається з: (285)-2-П1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоїндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніліетинілі|ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-ацетамідо-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-г2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол- 2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(1,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразол-3-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-«(амінометил)фенілієтиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-(морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-г2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил|феніл|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-
М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К4-етилпіперазин-1-іл)метил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-(морфолін-4-карбоніл)-З-піридилі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетаміду,
М-метил-5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|Іієтиніл|піридин-2-карбоксаміду і (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі, які вибрані з групи, що складається з: (285)-2-П1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоїндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніліетинілі|ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- 60 іл-ацетаміду,
(285)-2-І6-(2-(6-ацетамідо-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-г2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол- 2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(1,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразол-3-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4--(амінометил)фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-(морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-г2-іл- ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил|феніл|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-
М-тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К4-етилпіперазин-1-іл)метил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-(морфолін-4-карбоніл)-З-піридилі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетаміду і
М-метил-5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|Іетиніл|піридин-2-карбоксаміду.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її рармацевтично прийнятної солі для застосування як терапевтично активної речовини.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при терапевтичному та/або
Зо профілактичному лікуванні недрібноклітинного раку легені.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені.
Одне з втілень винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Одне з втілень винаходу відноситься до способу терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені, шляхом введення пацієнту сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні пацієнта з ЕСЕК-активуючими мутаціями, що страждає від раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені, що включає визначення статусу ЕСЕК- активуючих мутацій у зазначеного пацієнта і потім введення зазначеному пацієнту сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули Ї, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні пацієнта з ЕСЕК-активуючими мутаціями, які визначені з використанням тесту для визначення мутацій в ЕСЕК "соразб ЕСЕК Мшайоп Теві м2", що страждає від раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені, що включає визначення статусу
ЕСЕВ-активуючих мутацій у зазначеного пацієнта і потім введення зазначеному пацієнту сполуки формули І, як її описано в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі.
Крім того, винахід включає всі оптичні ізомери сполук формули Ї, тобто їх діастереоізомери, діастереомерні суміші, рацемічні суміші, всі відповідні їм енантіомери та/або таутомери, а також сольвати.
Сполуки формули І можуть містити один або більше асиметричних центрів і тому можуть бути присутніми у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, одиночних енантіомерів, діастереомерних сумішей та індивідуальних діастереомерів. Залежно від природи різних замісників в молекулі можуть бути присутні додаткові асиметричні центри. Завдяки наявності 60 кожного такого асиметричного центра будуть незалежно утворюватися два оптичних ізомери, і мається на увазі, що всі можливі оптичні ізомери і діастереомери у вигляді сумішей і у вигляді чистих або частково очищених сполук включені в даний винахід. Мається на увазі, що даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми даних сполук. З використанням відповідної модифікації методології, викладеної в даному описі, можуть бути виконані незалежні процедури синтезу цих діастереомерів або їх хроматографічні розділення, відомі в даній області техніки. Їх абсолютну стереохімічну конфігурацію можна визначити, використовуючи рентгеноструктурну кристалографію кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які при необхідності модифікують з використанням реагенту, що містить асиметричний центр з відомою абсолютною конфігурацією. При бажанні можна виконати розділення рацемічних сумішей сполук, щоб виділити індивідуальні енантіомери. Розділення може бути здійснено методами, добре відомими в даній галузі техніки, такими як проведення реакції поєднання рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою для утворення діастереомерних сумішей, потім розділення індивідуальних діастереомерів стандартними методами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія.
У тих втіленнях, де запропоновані оптично чисті енантіомери, термін "оптично чистий енантіомер означає", що сполука містить більше 90 95 (за масою) необхідного ізомеру, зокрема, більше 9595 (за масою) необхідного ізомеру або, конкретніше, більше 9995 (за масою) необхідного ізомеру, при цьому зазначений відсоток від маси наводиться з розрахунку на загальну масу ізомеру(ів) даної сполуки. Хірально чисті або хірально збагачені сполуки можуть бути одержані з використанням хірально-селективного синтезу або шляхом розділення енантіомерів. Розділення енантіомерів може бути виконано на стадії одержання кінцевого продукту або, альтернативно, на стадії одержання відповідної проміжної сполуки.
Сполуки формули І можуть бути одержані відповідно до схем, описаних в розділі Приклади.
Вихідна речовина є в продажу або її може бути одержана відповідно до відомих методів.
Одержання сполук формули І далі описано більш детально на схемі 1 і в розділі Приклади.
Схема 1 р т КЗ у Ь
Не Ма ря НН. сш | К "в жів дво мА | З 3 У ЩЕ в ча і ї МеГса а, В ; за
ДЕОеннннаннннетттннадююкнккодіж М МО пенні З хх М 5 З, воно Хоча, й Як й ї ' ї і твна ЕЕ, Ах, КА і 4
В щі 7 з
Ж
39 Зо КУ - вюжоан, СА, - 3-х, ЗВО
Так - х і я Т, візбррва ВН " ; і
Й вм, тв. св | Ше сс») КЗ в 3 жк, ге лк є Щ г БА | МЕН: г шк а -- 3 - пе КУ й панна «и Хаві мА п ПаЖЕ збе ТНЕ, г, ? Я Хевкі шк ий ше я-та т, ОВО і ях
ТК : і
ЕМ: Е
Сполука на основі ізоіндолін-ацетилену загальної формули !/ може бути одержана, наприклад, за допомогою амідного поєднання відповідним чином заміщеної кислоти формули 1
Зо і відповідним чином заміщеного аміну формули 2 з використанням агента сполучення, такого як
ТВТИ (тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію), з одержанням необхідних амідних похідних формули 3. Після видалення захисних груп з подальшою циклізацією в кільцеву форму з використанням йод- або бромметил-2-(бромметил)бензоату формули 5 одержують необхідний ізоіндолін 6. В результаті реакції сполучення Соногашири з відповідним чином заміщеним ацетиленом формули 7 утворюється необхідна сполука на основі ізоїндолін-ацетилену загальної формули І (схема 1).
Взагалі кажучи, послідовність стадій, які використовуються для синтезу сполук формули І, в деяких випадках також може бути модифікована.
Відповідні фармацевтично прийнятні солі з кислотами можуть бути одержані стандартними методами, відомими фахівцеві в даній області техніки, наприклад, шляхом розчинення сполуки формули І у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або тетрагідрофуран, і додавання відповідної кількості відповідної кислоти. Зазвичай продукти можуть бути виділені фільтруванням або хроматографією. Перетворення сполуки формули | в фармацевтично прийнятну сіль з основою можна здійснити за допомогою обробки такої сполуки такою основою.
Один з можливих методів утворення такої солі полягає, наприклад, в додаванні 1/п еквівалентів основи, такої як, наприклад, М(ОН)с, де М означає катіон металу або амонію, а п означає число гідроксид-аніонів, до розчину сполуки у відповідному розчиннику (наприклад, етанолі, суміші етанол-вода, суміші тетрагідрофуран-вода) і видаленні розчинника за допомогою випарювання або ліофілізації. Конкретними солями є гідрохлорид, форміат і трифторацетат.
У випадках, коли їх одержання не описано в розділі прикладом, сполуки формули І, а також всі проміжні продукти можуть бути отримані відповідно до аналогічних способів або відповідно до способів, наведених в даному описі. Вихідні речовини є в продажу, відомі в даній області техніки або можуть бути отримані способами, відомими в даній галузі техніки, або за аналогією з ними.
Буде очевидно, що сполуки загальної формули | за даним винаходом можуть бути модифіковані за функціональними групами з отриманням похідних, які здатні перетворюватися назад у вихідну сполуку іп мімо.
ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТЕСТИ
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі мають корисні фармакологічні властивості. Сполуки досліджували відповідно до наведеного далі тесту.
Аналіз (на клітинах) фосфо-ЕСЕК з використанням гомогенної флуоресценції з дозволом за часом (НТЕКРЕ)
Клітинна лінія і середовища
Клітинну лінію НІ1І975 отримували з Американської колекції типових культур (Мапаззав, МА,
ОЗА). Клітини підтримували при 37 "С, 595 СО» в повному середовищі КРМІ 1640 без фенолового червоного, що містить глутамін (0,3 мг/мл), пеніцилін (100 міжнародних одиниць (МЕ)у/мл) і стрептоміцин (100 мг/мл) (бібсо), доповненого 10 95 фетальної телячої сироватки (ЕВ5) (сСібсо). Сполуки розбавляли в "голодному" середовищі КРМІ 1640 без фенолового
Зо червоного, що містить глутамін (0,3 мг/мл), пеніцилін (100 МЕ/мл) і стрептоміцин (100 мг/мл) (сірсо).
Протокол
Клітини культивували протягом ночі в 384-лунковому білому планшеті (8000 клітин/лунка), використовуючи по 8 мкл повного середовища/лунка. Клітини промивали два рази, використовуючи по 20 мкл "голодного" середовища. Середовища видаляли шляхом витрушування з планшетів на тканину і після цього додавали свіже "голодне" середовище з розрахунку 8 мкл/лунка. Потім до клітин додавали Зх розчин сполуки в кількості 4 мкл/лунка в серії напівлогарифмічних розведень сполуки або ОМ5О (диметилсульфоксид) в "голодному" середовищі. Через 6 годин інкубування при 37 "С, 5 95 СО» клітини піддавали лізису, додаючи до суміші із сполукою доповнюючий лізуючий буфер з розрахунку 4 мкл/лунка, потім інкубували протягом 30 хв при кімнатній температурі зі струшуванням. Лізати зберігали при -20 "С протягом ночі. На наступний день планшети розморожували і додавали по 2 мкл розчину міченого криптатом антитіла до фосфо-ЕСЕК і по 2 мкл розчину антитіла до фосфо-ЕСЕВ-а2, приготованих в буфері для детекції. Потім планшети інкубували протягом щонайменше 4 годин при кімнатній температурі, після чого зчитували інтенсивність випускової флуоресценції при 620 і 665 нм, використовуючи планшетний рідер РНЕКАФЗІаг ЕХ (ВМО І абіесп).
Таблиця 1
Значення ІСво / 1 їі о? Фу 45 НМ (Н1975) и х,
МИ
/ 2 /з о З 42 НМ (Н1975) и Х мно
Й
/
З 5 09 32 НМ (НІ1975) й що
МН»
МИ
/ 4 5 оз 9 НМ (НІ1975) н
Е
Таблиця 2 (продовження) мно
МИ у 2) 5 оз 7 НМ (НІ1975) й Е
Е мно /
НМ (НІ1975
ДІ (в) о х 7 й ( ) м М
Нн її
Мах о) 1 / / 7 о 10 нм (НІ1975) / З Ге) о н мно
Ма хи / о 1,9 нМ (НІ1975) г (с) ну М н
У
М ц
Н
Таблиця З (продовження) і щу
М
М-- н
У /
Ї/ о 16 нМ (НІ1975) з о н /тгА
М МН
(7 х/ / 43 НМ (НІ1975)
Н
7 о о (7 нм М
Нн
А
М |) (7 М/ /й 1 о (7 61 нМ (НІ1975) / 5 | е) ре
Нн /кт
Ко -е 12 о 14 нМ (НІ1975)
ГІ |) нм М н
Таблиця 4 (продовження)
КІ
М / 13 о 69 нм (Н1975) "І о м М
Нн
Ол
М о
Ма кл,
М / / 14 о 51 НМ (Н1975) / з о що
Нн
МН, и / 5 о 1 НМ (Н1975) / в)
Е
М- і / й 16 гі о о, 1 НМ (Н1975) ни н (ої
Е
Таблиця 5 (продовження) / 17 о 6 НМ (НІ1975) уз о у
А н (ої
Е що
ИЙ й 18 в оз 2 НМ (НІ1975) /
МАМ н он
Е
-М
Х у, СІ /й 19 ,/з о о З нм (НІ1975) «А н он
Е
МН».
Мах і / / зо? 4 НМ (НІ1975) н он
Е
Таблиця 6 (продовження) мн.
Мі х / /й 21 в о З НМ (НІ1975) /
А н он
Е
Мн.
Ма
У / /Ї гг (г) З НМ (НІ1975)
С
Мем М н он
Е
Мн.
Ма
У
/й 23 в оз 4 НМ (НІ1975) /
МАМ н он
СІ мн.
М
З / / 24 в о 4 НМ (НІ1975) 7 (о)
Ам н он
Таблиця 7 (продовження) мн,
Мі 1 / /Ї о 2 НМ (НІ1975) с мм М о
Ії а і
М-
У / в 26 в о 2 НМ (НІ1975)
А н он
Е
/лтУ
М (е) (7 х/ з 217 5 НМ (НІ1975) (о) уз е у /
А н он
Е
М )-он з 28 7 НМ (НІ1975) о
Баш у / ох н он
Е
Таблиця 8 (продовження)
Структура ІС5О (НМ) /гУ
М Мн о, / 29 о 8 нМ (НІ1Т975) гі з о; н он
Е
/ГУХ
М М- о,
ЙЇ/ 30 о (7 7 НМ (НІ1Т975) в.
МЕ М М
Н он
Е
М м / о, / 31 о (7 7 НМ (НІ1Т975) г тав М
Н он
Е
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Її 772 (Я-120): Сполуки формули І і фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як терапевтично активні речовини, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, пігулок, вкритих оболонкою, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак, введення також може бути здійснено ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
У процесі приготування фармацевтичних препаратів сполуки формули і! та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти сумісно з фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями. Наприклад, як такі носії для таблеток, пігулок, вкритих оболонкою, драже і твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і тому подібне. Відповідними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли і тому подібне. Однак, в разі м'яких желатинових капсул ніяких носіїв звичайно не потрібно, але це залежить від природи активної речовини. Відповідними носіями для приготування розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинна олія і тому подібне. Відповідними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або затверділі жири, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і тому подібне.
Крім цього фармацевтичні препарати можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші додаткові терапевтично корисні речовини.
Згідно з даним винаходом також запропоновані лікарські засоби, що містять сполуки формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і терапевтично інертний носій, так само як і спосіб їх одержання, який включає приведення одної або більше ніж одної сполуки формули та/або одної або більше ніж одної фармацевтично прийнятної солі і, при необхідності, одної або більше ніж одної іншої терапевтично корисної речовини в форму галенового препарату разом з одним або більше ніж одним терапевтично інертним носієм.
Дозування може варіювати в широких межах і, безсумнівно, в кожному конкретному випадку повинно бути підібрано з урахуванням індивідуальних потреб. У разі перорального введення дозування сполуки загальної формули І або відповідної кількості її фармацевтично прийнятної солі для дорослих може варіювати від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг на добу. Добове дозування можна вводити у вигляді разової дози або в розділених дозах, і крім цього, якщо на те є показання, також може бути перевищена верхня межа.
Наступні далі приклади ілюструють даний винахід без його обмеження, але є всього лише репрезентативними. Фармацевтичні препарати відповідним чином містять приблизно 1-500 мг, зокрема, 1 100 міліграм сполуки формули І. Прикладами композицій даного винаходу є наведені далі композиції.
Приклад А
Таблетки наступного складу готують звичайним чином.
Таблиця 2
Можливий склад таблетки
Лактоза безводна ОТО
Ва-вх1500 77777777 17171176 1111716 711716 1716
Методика приготування 1. Змішати інгредієнти 1, 2, З і 4 і гранулят з очищеною водою. 2. Висушити гранули при 50 "С. 3. Пропустити гранули через відповідне для подрібнення обладнання.
Зо 4. Додати інгредієнт 5 і перемішати протягом трьох хвилин; піддати пресуванню на відповідному пресі.
Приклад В-1
Готують капсули наступного складу:
Таблиця З
Можливий склад інгредієнтів капсули
Лактозаводна.ї 77777771 159 | 123 | 148 | -
Вцілому 77777771 1111200 | 200 | з00 | 60
Методика приготування 1. Змішати інгредієнти 1, 2 і З в потрібному змішувачі протягом 30 хвилин.
2. Додати інгредієнти 4 і 5 і перемішати протягом З хвилин. 3. Заповнити відповідну капсулу.
Сполуку формули І, лактозу і кукурудзяний крохмаль спочатку змішують у змішувачі і потім роздрібнюють в подрібнювачі. Суміш повертають в змішувач; до неї додають тальк і ретельно перемішують. Використовуючи автомат, сумішшю заповнюють відповідні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули.
Приклад В-2
Готують м'які желатинові капсули наступного складу:
Таблиця 4
Можливий склад інгредієнтів м'яких желатинових капсул
Інгредієнт мг/капсула
Сполука формули
Жовтий віск 8
Гідрогенізована соєва олія 8
Частково гідрогенізовані рослинні олії
Соєва олія
В цілому
Таблиця 5
Можливий склад м'яких желатинових капсул
Інгредієнт мг/капсула
Желатин
Гліцерин 85 дь-ий
Каріон 83 8 (суха речовина)
Діоксид титану
Оксид заліза жовтий
В цілому 116,5
Методика приготування
Сполуку формули І розчиняють в теплому розплаві інших інгредієнтів і даної сумішшю заповнюють м'які желатинові капсули відповідного розміру. Заповнені м'які желатинові капсули обробляють відповідно до звичайних методик.
Приклад С
Готують супозиторії наступного складу:
Таблиця 6
Можливий склад супозиторіїв
Інгредієнт мг/суп.
Сполука формули
Супозиторна маса 1285
В цілому 1300
Методика приготування
Супозиторну масу розплавляють в скляній або сталевій посудині, ретельно перемішують і охолоджують до 45 "С. Після цього до неї додають тонкоподрібнену сполуку формули | і перемішують до тих пір, поки вона не буде повністю диспергована. Суміш виливають у форми для супозиторіїв відповідного розміру, залишають охолоджуватися; потім супозиторії витягають з форм і окремо упаковують в парафінований папір або металеву фольгу.
Приклад Ю
Готують розчини для ін'єкцій наступного складу:
Таблиця 7
Можливий склад розчинів для ін'єкцій
Методика приготування
Сполуку формули | розчиняють в суміші поліетиленгліколь 400 та води для ін'єкцій (її частини). Значення рН підводять до 5,0 оцтовою кислотою. Об'єм підводять до 1,0 мл, додаючи, залишену кількість води. Розчин фільтрують, розливають у флакони, використовуючи відповідний надлишок, і стерилізують.
Приклад Е
Готують саше наступного складу:
Таблиця 8
Можливий склад саше
Методика приготування
Сполуку формули І! змішують з лактозою, мікрокристалічною целюлозою і натрієвої сіллю карбоксиметилцелюлози і піддають гранулюванню з сумішшю полівінілпіролідону в воді.
Гранулят змішують зі стеаратом магнію і смаковими добавками і цим заповнюють саше.
Експериментальна частина
Наступні далі приклади наведені для ілюстрації винаходу. Їх не слід розглядати як обмежуючі об'єм даного винаходу, а всього лише як репрезентативні.
Приклад 1 (285)-2-1-Оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: трет-бутил-М-(1 85)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)детил|карбамат (285)-2-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-2-феніл-оцтову кислоту (9,5 г; 37,8 ммоль) розчиняли в 75 мл етилацетату і 10 мл ОМЕ (диметилформамід). По краплям додавали тіазол-2-амін (3,79 г; 37,8 ммоль; 1 екв.), основу Хюніга (14,7 г; 19, мл; 113 ммоль; З екв.) і розчин пропілфосфонового ангідриду (50 Фо-ий в етилацетаті) (36,1 г; 33,8 мл; 56,7 ммоль; 1,5 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином Мансоз і два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою, сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Необхідний трет-бутил-М-(1 А85)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етилІкарбамат (12 г; вихід 95 95) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, МО: т/е-334,5 (М--Н").
Стадія 2: (2К5)-2-аміно-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид трет-Бутил-М-(1 85)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етилікарбамат (приклад 1, стадія 1) (12 г; 37 ммоль) розчиняли в 100 мл Меон і додавали НСІ (4 н. розчин в діоксані) (27,7 мл; 111 ммоль; З екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш випаровували насухо і використовували безпосередньо на наступній стадії. Необхідний (2К5)-2-аміно-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид (кількісний вихід) одержували у вигляді сірої твердої речовини, М5: т/е:234,4 (Ману).
Стадія 3: (2К5)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід
(285)-2-Аміно-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид (приклад 1, стадія 2) (1,22 г, 4,51 ммоль) розчиняли в 15 мл діоксану і 2,5 мл ОМА (диметилацетамід). Додавали метил-2- (бромметил)-5-йодбензоат (СА5 (хімічна реферативна служба) 1310377-56-0) (1,6 г; 4,51 ммоль; 1 екв.) і триетиламін (2,28 г; 3,14 мл; 22,5 ммоль; 5 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагували водою і два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували розсолом, сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:гептан від 01100 до 100:0, одержуючи необхідний (2Е5)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід (870 мг; вихід 41 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-475,9 (МАН).
Стадія 4: (2К5)-2-(11-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-(6-Йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід (приклад 1, стадія 3) (50 мг; 0,105 ммоль) і фенілацетилен (16,1 мг; 17,3 мкл; 0,158 ммоль; 1,5 екв.) розчиняли в 2 мл
ТНЕ (тетрагідрофуран). Додавали триєетиламін (16 мг; 22 мкл; 0,158 ммоль; 1,5 екв.), дихлорид біс-(трифенілфосфін)-паладію(!!) (3,7 мг; 0,005 ммоль; 0,05 екв.), трифенілфосфін (2,8 мг; 0,01 ммоль; 0,1 екв.) і йодид міді() (0,2 мг; 0,001 ммоль; 0,01 екв.) і суміш перемішували протягом 2 годин при 60 "С. Реакційну суміш випаровували насухо і неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 100:0. Необхідний (225)-2-|/1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2- іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід (30 мг; вихід 63 95) одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М: т/е-450,0 (МН).
Приклад 2 (285)-2-11-Оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-451,4 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 1, стадія 3) і З-етинілпіридину.
Приклад З (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої піни, М5: пт/е-466,6 (МН), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2- (6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 1, стадія 3) і 5- етинілпіридин-2-аміну.
Приклад 4 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Стадія 1: трет-бутил-М-(1 85)-1-(3-фторфеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2-іламіно)етилІікарбамат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-352,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з (285)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(3-фторфеніл)оцтової кислоти і тіазол-2-аміну.
Стадія 2: (2К5)-2-аміно-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-252,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 2, виходячи з трет-бутил-М-К1 85)-1-(3-фторфеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2-іламіно)етил|Ікарбамату (приклад Д(«4, стадія 1).
Стадія 3: (225)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої піни, Мо: т/е-446,4/448,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії З, виходячи з (285)-2-аміно-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлориду (приклад 4, стадія 2) і метил-5-бром-2-(бромметил)бензоату.
Стадія 4: (2К5)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(3-фторфеніл)-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-484,5 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи 3 0/0 (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 4, стадія 3) і 5-етинілпіридин-2-аміну.
Приклад 5 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол- 60 2-іл-ацетамід
Стадія 1: трет-бутил-М-(1 85)-1-(2,5-дифторфеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2-іламіно)етилі карбамат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-370,5 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з (285)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2,5-дифторфеніл)оцтової кислоти і тіазол-2- аміну.
Стадія 2: (2К5)-2-аміно-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-270,5 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 2, виходячи з трет-бутил-М-(1 85)-1-(-2,5-дифторфеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2-іламіно)етилІкарбамату (приклад 5, стадія 1).
Стадія 3: (225)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої піни, Мо: т/е-464,4/466,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 3, виходячи з (285)-2-аміно-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлориду (приклад 5, стадія 2) і метил-5-бром-2-(бромметил)бензоату.
Стадія 4: (2К5)-2-І(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-ілІ|-2-(2,5-дифторфеніл)-
М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-502,5 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 5, стадія 3) і 5-етинілпіридин-2-аміну.
Приклад 6 (285)-2-І6-(2-(4--Амінометил)фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-479,6 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 1, стадія 3) і (4- етинілфеніл)метанаміну гідрохлориду.
Приклад 7
Зо (285)-2-І6-(2-(6-Ацетамідо-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої напівтвердої речовини, Мо: т/е-508,5 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду (приклад 3) і оцтової кислоти.
Приклад 8 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(1,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразол-З3-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-3- карбальдегід 1,4,5,6-Тетрагідроциклопента|с|піразол-3-карбальдегід (1 г; 7,53 ммоль) розчиняли в 10 мл
ОСМ (дихлорметан). По краплям додавали основу Хюніга (1,95 г; 2,63 мл; 15,1 ммоль; 2 екв.) і (2-(хлорметокси)етил)утриметилсилан (1,63 г; 1,73 мл; 9,8 ммоль; 1,3 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 70 годин. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МанНсо»з і два рази ОСМ. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 50:50, одержуючи необхідний 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразол-3-карбальдегід (1,6 г; вихід 80 95) у вигляді безбарвного масла,
М: т/е-267,4 (М.Н).
Стадія 2: (2К5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(1-(2-триметилсиліл-етоксиметил)-5,6- дигідро-4Н-циклопента!|с|піразол-з3з-іл|Ііацетонітрил 1-(2-«Триметилсиліл)етокси)метил)-1,4,5,6-тетрагідроцикло-пента|с|піразол-3-карбальдегід (приклад 8, стадія 1) (1,6 г; 6,02 ммоль) розчиняли в 20 мл ацетонітрилу. Додавали метил-2- (амінометил)-5-бромбензоату гідрохлорид (1,69 г; 6,02 ммоль; 1 екв.), основа Хюніга (1,95 г; 2,63 мл; 15,1 ммоль; 2,5 екв.) і триметилсилілціанід (0,7 г; 0,96 мл; 7,22 ммоль; 1,2 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 17 годин при 75 "С. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МНАСІ і два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Неочищений продукт бо очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 50:50, одержуючи необхідний (2Е5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін- 2-іл)-2-(1-(2-триметилсилілетоксиметил)-5,6-дигідро-4Н-циклопентаї|с|піразол-З3-іліацетонітрил (1,66 г; вихід 57 9о) у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-487,5/489,5 (М--НУ).
Стадія 3: (2К5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(1-(2-триметилсиліл-етоксиметил)-5,6- дигідро-4Н-циклопентаї|с|піразол-З3-іл|оцтова кислота (285)-2-(6-Бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-/1-(2-триметилсиліл-етоксиметил)-5,6-дигідро-4Н- циклопента!|с|піразол-3-іліацетонітрил (приклад 8, стадія 2) (1,66 г; 3,4 ммоль) розчиняли в 12 мл етанолу. Додавали КОН (2 М розчин у воді) (8,5 мл; 17 ммоль; 5 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 годин при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували до рН 5, використовуючи 8 мл оцтової кислоти.
Суміш екстрагували два рази водою і два рази етилацетатом. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Необхідну (2Е5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-
П1-(2-триметилсилілетоксиметил)-5,6-дигідро-4Н-циклопента|с|піразол-З-іл|оцтову кислоту (1,7 г; вихід 78 95; чистотою 80 95) одержували у вигляді світло-жовтої піни, М: т/е-506,4/508,5 (М-АНУ).
Стадія 4: (2К5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл-2-(/1-(2-триметилсилілетокси метил)-5,6-дигідро-4Н-циклопента|с|піразол-3-іл|Іацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої піни, М: пт/е-588,5/590,5 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-/1-(2-триметилсилілетоксиметил)-5,6-дигідро-4Н- циклопента!|с|піразол-З3-іл|оцтової кислоти (приклад 8, стадія 3) і тіазол-2-аміну.
Стадія 5: (2К5)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіїндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-2-(1-(2- триметилсилілетоксиметил)-5,6-дигідро-4Н-циклопента|с|піразол-3-іл|Іацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої напівтвердої речовини, Мо: т/е-626,7 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи З (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл-2-11-(2- триметилсилілетоксиметил)-5,6-дигідро-4Н-циклопента|с|піразол-3-іліацетаміду (приклад 8, стадія 4) і 5-етинілпіридин-2-аміну.
Стадія 6: (285)-2-І(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(1,4,5,6-
Зо тетрагідроциклопента|с|піразол-З3-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої напівтвердої речовини, Мо: т/е-496,1 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 2, виходячи з (2А85)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-2-(1-(2- триметилсилілетоксиметил)-5,6-дигідро-4Н-циклопента|с|піразол-3-іліацетаміду (приклад 8, стадія 5).
Приклад 9
М-Метил-5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|Іієтиніл|Іпіридин-2-карбоксамід
Стадія 1: 5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|єтиніл|піридин-2-карбонова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-зеленої твердої речовини, МО: т/е-495,5 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 1, стадія 3) і 5-етинілпіколінової кислоти.
Стадія 2: М-метил-5-(2-ІЗ-оксо-2-К185)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|Іієтиніл|Іпіридин-2-карбоксамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-508,5 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з 5-(2-ІЗ-оксо-2-(1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіїндолін-5-іл|єтиніл|піридин-2- карбонової кислоти (приклад 9, стадія 1) і метиламіну.
Приклад 10 (285)-2-11-Оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)фенілієтиніл|-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол- 2-іл-ацетаміду гідрохлорид
Стадія 1: трет-бутил-4-(4-етинілбензил)піперазин-1-карбоксилат 4-Етинілбензальдегід (400 мг; 3,07 ммоль) розчиняли в 15 мл ОСМ. Додавали трет-бутил- піперазин-1-карбоксилат (687 мг; 3,7 ммоль; 1,2 екв.) і триацетоксигідроборат натрію (780 мг; 3,7 ммоль; 1,2 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш екстрагували водою і два рази ОСМ. Органічні шари екстрагували розсолом, сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Неочищений бо продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетатігептан від 0:100 до 50:50, одержуючи необхідний трет-бутил-4-(4- етинілбензил)піперазин-1-карбоксилат (670 мг; вихід 73 95) у вигляді безбарвного масла, М5: т/е-301,5 (М.--Н").
Стадія 2: трет-бутил-4-((4-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етил) ізоїіндолін-5-іл|іетинілІфеніл|метил|піперазин-1-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, М5: т/е-648,9 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 1, стадія 3) і трет-бутил-4-(4-етинілбензил)піперазин-1-карбоксилату (приклад 10, стадія 1).
Стадія 3: (2К5)-2-(1-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)фенілі|етиніл|-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-
М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-546,5 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 2, виходячи З трет-бутил-4-((4-(2-(З-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2- іламіно)етиліізоіндолін-5-іл|іетинілІфеніл|метил|піперазин-1-карбоксилату (приклад 10, стадія 2).
Приклад 11 (285)-2-І6-(2-(4-"Морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-І(6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, М5: т/е-478,6 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (2Н85)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 1, стадія 3) і 4А-етинілбензальдегіду.
Стадія 2: (285)-2-І6-(2-(4-"морфолінометил)фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-549,7 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 10 на стадії 1, виходячи з (285)-2-І6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетаміду
Зо (приклад 11, стадія 1) і морфоліну.
Приклад 12 (285)-2-І6-(2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)уметилі|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-
М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-588,6 (М.АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з (285)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніліетиніліізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл- ацетаміду гідрохлориду (приклад 10) і оцтової кислоти.
Приклад 13 (285)-2-І6-(2-(4-(4-Етилпіперазин-1-іл)уметилІфенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-11-Оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)фенілієтиніліізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- іл-ацетаміду гідрохлорид (приклад 10) (30 мг; 0,05 ммоль) розчиняли в 1 мл ацетонітрилу.
Додавали карбонат калію (57 мг; 0,41 ммоль; 8 екв.) і йодетан (9,6 мг; 0,06 ммоль; 1,2 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 65 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш екстрагували водою і два рази ОСМ. Органічні шари екстрагували розсолом, сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом дихлорметан:метанол від 100:0 до 85:15, одержуючи необхідний (245)-2-(6-(2-І4-(4-етилпіперазин-1- іл)уметил|фенілі|єтиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-іл-ацетамід (13 мг; вихід 44 95) у вигляді безбарвної твердої речовини, М5: т/е-576,8 (М.Н).
Приклад 14 (285)-2-І6-(2-І6-«Морфолін-4-карбоніл)-З-піридилі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-564,6 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи З 5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|Іієтиніл|Іпіридин-2-карбонової кислоти (приклад 9, стадія 1) і морфоліну.
Приклад 15 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- 60 тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: трет-бутил-К(1 85)-1-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2- іламіно)етилікарбамат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-382,5 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 1, виходячи з (285)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти.
Стадія 2: (2К5)-2-аміно-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(тіазол-2-іллацетаміду гідрохлорид
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-зеленої твердої речовини, Мо: т/е-282,4 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 2, виходячи З трет-бутил-К1 А5)-1-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2- іламіно)етилІкарбамату (приклад 15, стадія 1).
Стадія З: (285)-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(6-йод-1-оксоізоіндолін-2-іл)-М-(тіазол-2- іл)уацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-524,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії З, виходячи з (285)-2-аміно-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(тіазол-2-іллацетаміду гідрохлориду (приклад 15, стадія 2) і метил-2-(бромметил)-5-йодбензоату.
Стадія 4: (285)-2-(6-(6-амінопіридин-3З-іл)етиніл)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2- метоксифеніл)-М-(тіазол-2-іл)яацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, М5: т/е-514,6 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(6-йод-1-оксоізоіндолін-2-іл)-М-(тіазол-2-іллуацетаміду (приклад 15, стадія 3) і 5-етинілпіридин-2-аміну.
Стадія 5: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-3з-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-(6-(6-Амінопіридин-З-іл)етиніл)-1-оксоізоіїндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М- (тіазол-2-ілялуацетамід (приклад 15, стадія 4) (80 мг; 0,16 ммоль) розчиняли в 2,5 мл дихлорметану. Додавали ВВігз (1 М розчин в дихлорметані) (0,62 мл; 0,62 ммоль; 4 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою (56 мг; 3,1 ммоль; 20 екв.) і розчин неочищеного продукту очищали
Зо безпосередньо флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом дихлорметан:метанол від 10010 до 80:20, одержуючи необхідний (2Е5)-2-(6-(2-(6-аміно-3- піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (56 мг; вихід 72 9о) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-500,0 (М.Н).
Приклад 16 (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2- іл-ацетамід
Стадія 1: метил-(285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)ацетат б6-Бромізоіндолін-1-он (СА 675109-26-9) (1,61 г; 7,58 ммоль; 1,05 екв.) суспендували в 32 мл ТНЕ ії охолоджували до 0-50. Додавали гідрид натрію (60 95-у дисперсію в мінеральному маслі) (318 мг; 7,94 ммоль; 1,1 екв.) при 0-50. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і потім охолоджували до 0-5 7С. По краплям додавали метил- (285)-2-бром-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)яацетат (САБ 1368458-30-3) (2,00 г 7,22 ммоль), розчинений в 8,0 мл ТНЕ, при 0-57С. По завершенні додавання льодяну баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНаСіІ і екстрагували етилацетатом. Водний шар повторно екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали водою і розсолом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували насухо. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 50:0, одержуючи необхідний метил-(285)-2-(6-бром-1-оксо- ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)ацетат (2,202 г; вихід 75 95) у вигляді жовтої піни, МО: т/е-408,0/410,0 (МАН).
Стадія 2: (225)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)оцтова кислота
Метил-(2А85)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)ацетат (приклад 16, стадія 1) (2,200 г; 5,39 ммоль) розчиняли в 10 мл ТНЕ і 10 мл метанолу. Додавали гідроксид літію моногідрат (678 мг; 16,2 ммоль; З екв.), потім 10 мл води і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Водний залишок підкисляли 5 95-им розчином лимонної кислоти і потім екстрагували етилацетатом. Водний шар повторно екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали водою і розсолом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, 60 фільтрували і випаровували насухо. Необхідну (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-
фтор-2-метокси-феніл)оцтову кислоту (2,056 г; вихід 97 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-394.,1/396,1 (М.--НУ).
Стадія 3: (2К5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл- ацетамід (285)-2-(6-Бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)уоцтову кислоту (приклад 16, стадія 2) (2,050 г; 5,2 ммоль) і тіазол-2-амін (651 мг; 6,5 ммоль; 1,3 екв.) розчиняли в 13 мл
ОМЕ. Додавали основу Хюніга (2,81 г; 3,8 мл; 21,8 ммоль; 4,2 екв.), потім ТВТИ (2 г; 6,24 ммоль; 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб. Реакційну суміш розбавляли водою (утворювався осад). Суспензію охолоджували до 0-57 і перемішували протягом 30 хвилин. Охолоджену суспензію фільтрували, промивали водою і етилацетатом в мінімальній кількості. Одержану білувату тверду речовину сушили з використанням роторного вакуумного випарювача і потім поміщали під високий вакуум, одержуючи (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл- ацетамід (2,210 г; вихід 89 95), Ме: т/е-476,0/478,0 (М--НУ).
Стадія 4: (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-
М-тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-(6-Бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (приклад 16, стадія 3) (110 мг; 0,231 ммоль) розчиняли в 2,3 мл ОМЕ, додавали З-етинілпіридин (35 мг; 0,339 ммоль; 1,5 екв.), триетиламін (72,6 мг; 0,10 мл; 0,717 ммоль; 3,1 екв.), трифенілфосфін (6 мг; 0,023 ммоль; 0,10 екв.), дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюції) (8 мг; 0,0114 ммоль; 0,05 екв.) і йодид міді() (2 мг; 0,0105 ммоль; 0,05 екв.) і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували етилацетатом і водою. Водний шар повторно двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали чотири рази водою і один раз розсолом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували насухо.
Неочищений продукт адсорбували на ІзоїшефФ і очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом дихлорметан:метанол від 100:О0 до 95:5, одержуючи необхідний (2А85)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(1-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М- тіазол-2-іл-ацетамід (61 мг; вихід 53 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, МО: т/е-499,2
Коо) (М-АНУ).
Стадія 5: (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-
М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-485,1 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(1-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М- тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 16, стадія 4).
Приклад 17 (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(11-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-510,0 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи 3 /(285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл- ацетаміду (приклад 15, стадія 3).
Стадія 2: (2485)-2-(2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-5-фтор-феніл|-2-(6-йод-1-оксо- ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (приклад 17, стадія 1) (315 мг; 0,619 ммоль) розчиняли в 2,0 мл ОМЕ. Додавали трет- бутилдиметилхлорсилан (103 мг; 0,680 ммоль; 1,1 екв.), потім імідазол (50 мг; 0,734 ммоль; 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали додатково трет-бутилдиметилхлорсилан (34 мг; 0,226 ммоль; 0,365 екв.), потім імідазол (17 мг; 0,250 ммоль; 0,404 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш екстрагували МТВЕ (метил-трет-бутиловий ефір) і водою. Водний шар повторно екстрагували МТВЕ. Органічні шари промивали три рази водою і один раз розсолом.
Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували насухо. Неочищений продукт адсорбували на ІзоїшеФ і очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:ігептан від 0:100 до 50:50, одержуючи необхідний (285)-2-(2-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси-5-фтор-феніл|-2-(6-йод-1- 60 оксо-ізоіндолін-2-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (282 мг; вихід 7395) у вигляді білуватої твердої речовини, Ме: т/е-624,3 (Ма-НУ).
Стадія З: (285)-2-(2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-5-фтор-феніл|-2-11-оксо-6-(2- фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Мо: т/е-598,3 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(2-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-5-фтор-фенілі|-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін- 2-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 17, стадія 2) і фенілацетилену.
Стадія 4:00 (2К5)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М- тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-(2-Ітрет-Бутил(ідиметил)силіл|окси-5-фтор-феніл/|-2-(11-оксо-6-(2- фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід (приклад 17, стадія 3) (45 мг; 0,075 ммоль) розчиняли в 1,2 мл ТНЕ. Додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М розчин в ТНЕ) (79 мкл; 0,079 ммоль; 1,05 екв.) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом і водою. Водний шар повторно екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали три рази водою і один раз розсолом. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували насухо. Неочищений продукт адсорбували на ІзоЇїше?Ф і очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом дихлорметан:метанол від 100:0 до 95:5, одержуючи необхідний (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2- фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід (27 мг; вихід 74 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-484,2 (МАН).
Приклад 18 (285)-2-І6-(2-(2-Амінопіримідин-5-іл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: (285)-2-І6-І(2-(2-амінопіримідин-5-іл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2-(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси-5-фтор-феніл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-615,5 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(2-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-5-фтор-фенілі|-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін-
Зо 2-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 17, стадія 2) і 5-етинілпіримідин-2-аміну (СА5 857265-74- 8).
Стадія 2: (К25)-2-І6-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- гідрокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватого порошку, М: т/е-501,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 17 на стадії 4, виходячи з (285)-2-І6-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-ілІ-2-(2-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|окси-5-фтор-феніл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 18, стадія 1).
Приклад 19 (285)-2-І6-(2-(2-Хлор-4-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: (285)-2-(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси-5-фтор-феніл/|-2-(6-(2-(2-хлор-4- піридил)етиніл)|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Мо: т/е-633,2 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(2-(трет-бутилідиметил)силіл|окси-5-фтор-фенілі|-2-(6-йод-1-оксо-ізоіндолін- 2-іл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 17, стадія 2) і 2-хлор-4-етинілпіридину (САБ5 945717-09-9).
Стадія 2: (2К5)-2-І6-(2-(2-хлор-4-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-519,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 17 на стадії 4, виходячи З (285)-2-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|окси-5-фтор-феніл|-2-(6-(2-(2-хлор-4- піридил)етиніл)|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 19, стадія 1).
Приклад 20 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М- (2-піридил)ацетамід
Стадія 1: (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-(2- піридил)ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини,
М5: т/е-470,2/472,2 (М.--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 60 на стадії 3, виходячи з /(285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-
феніл)оцтової кислоти (приклад 16, стадія 2) і піридин-2-аміну (СА5 504-29-0).
Стадія 2: (2К5)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-ілІ|-2-(5-фтор-2-метокси- феніл)-М-(2-піридил)ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-508,4 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи З (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-(2- піридил)ацетаміду (приклад 20, стадія 1) і 5-етинілпіридин-2-аміну (СА 82454-61-3).
Стадія 3: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-3з-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-(2-піридил)ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-494 4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М- (2-піридил)ацетаміду (приклад 20, стадія 2).
Приклад 21 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: метил-(285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси- феніл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої піни, М: т/е-422,0/424,0 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 1, виходячи з метил-(285)-2-бром-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)ацетату (СА 1368458-30-3) і 6-бром-7-метил- ізоіїндолін-1-ону (СА5 1427394-72-6).
Стадія 2: (285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)оцтова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-408,0/410,0 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 2, виходячи з метил-(285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси- феніл)ацетату (приклад 21, стадія 1).
Стадія 3: 0 (2К5)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-490,0/492,0 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії З, виходячи з (285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси- феніл)оцтової кислоти (приклад 21, стадія 2) і тіазол-2-аміну.
Стадія 4: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-528,3 (М-аНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-
М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 21, стадія 3) і 5-етинілпіридин-2-аміну (СА 82454-61-3).
Стадія 5: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- гідрокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-514,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-І(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 21, стадія 4).
Приклад 22 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідрокси- феніл)-М-(2-піридил)ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-(2- піридил)ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-484,2/486,2. (М--АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії З, виходячи з (285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси- феніл)оцтової кислоти (приклад 21, стадія 2) і піридин-2-аміну (СА5 504-29-0).
Стадія 2: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- метокси-феніл)-М-(2-піридил)ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-522,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, 60 виходячи з /(285)-2-(6-бром-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-(2-
Зо піридил)-ацетаміду (приклад 22, стадія 1) і 5-етинілпіридин-2-аміну (СА5 82454-61-3).
Стадія 3: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- гідрокси-феніл)-М-(2-піридил)ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-508,2 (М--АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-І(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-7-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- метокси-феніл)-М-(2-піридил)ацетаміду (приклад 22, стадія 2).
Приклад 23 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-хлор-2-гідрокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: метил-(285)-2-бром-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)ацетат
Метил-2-(5-хлор-2-метоксифеніл)ацетат (СА 26939-01-5) (1,14 г; 5,31 ммоль) розчиняли в 20 мл а,а,а-трифтортолуолу (СА5 98-08-08). Додавали М-бромсукцинімід (1,13 г; 6,37 ммоль; 1,2 екв.), потім 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил) (АІВМ) (88 мг; 0,536 ммоль; 0,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, адсорбували на Ізоїшеф і очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 20:80, одержуючи необхідний метил-(285)-2-бром-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)ацетат (1,367 г; вихід 88 95) у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е-293,1/295,1 (М.-НУ).
Стадія 2: метил-(285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої піни, М: т/е-424,0/425,9 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 1, виходячи з метил-(285)-2-бром-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)дацетату (приклад 23, стадія 1) і 6- бромізоіндолін-1-ону (САЗ 675109-26-9).
Стадія 3: (225)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)оцтова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-409,9/411,9 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 2, виходячи 3 метил-(285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-хлор-2-метокси- феніл)ацетату (приклад 23, стадія 2).
Зо Стадія 4: (2К5)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-492,0/494,0 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії З, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)оцтової кислоти (приклад 23, стадія 3) і тіазол-2-аміну.
Стадія 5: (2К5)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіїндолін-2-іл|-2-(5-хлор-2-метокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Мо: т/е-530,2/532,2. (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-хлор-2-метокси-феніл)-М-тіазол- 2-іл-ацетаміду (приклад 23, стадія 4) і 5-етинілпіридин-2-аміну (СА5 82454-61-3).
Стадія 6: (2К5)-2-І(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|)-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-хлор-2-гідрокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-516,2/518,2 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-хлор-2- метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 23, стадія 5).
Приклад 24 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2-гідроксифеніл)-М-тіазол- 2-іл-ацетамід
Стадія 1: трет-бутил-М-(1 85)-1-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2-іламіно)етилІкарбамат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-364,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 3, виходячи з (285)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-метоксифеніл)оцтової кислоти (САЗ 179417-69-7) і тіазол-2-аміну.
Стадія 2: (2К5)-2-аміно-2-(2-метоксифеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид трет-Бутил-М-(1 85)-1-(2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(тіазол-2-іламіно)етилікарбамат (приклад 24, стадія 1) (190 мг; 0,523 ммоль) розчиняли в 2 мл дихлорметану і додавали НСІ (4 н. розчин в діоксані) (1,31 мл; 5,23 ммоль; 10 екв.) при кімнатній температурі. Реакційну суміш бо перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували насухо і використовували безпосередньо на наступній стадії. Необхідний (2К5)-2-аміно-2-(2- метоксифеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид (кількісний вихід) одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-:264,3 (М.Н).
Стадія 3: (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(2-метоксифеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (285)-2-Аміно-2-(2-метоксифеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду гідрохлорид (приклад 24, стадія 2) (160 мг; 0,534 ммоль) розчиняли в З мл ОМЕ. Додавали метил-5-бром-2-(бромметил)бензоат (СА 79670-17-0) (197 мг; 0,640 ммоль; 1,2 екв.) і триетиламін (270 мг; 0,37 мл; 2,67 ммоль; 5 екв.) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш екстрагували водою і два рази етилацетатом. Органічні шари промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і випаровували насухо. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем з елююванням градієнтом дихлорметан:метанол від 100:0 до 90:10, одержуючи необхідний (285)-2-(6-бром-1-оксо- ізоїіндолін-2-іл)-2-(2-метоксифеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід (140 мг; вихід 57 9о) у вигляді світло- жовтої твердої речовини, Ме: т/е-458,3/460,3 (М--Н").
Стадія 4: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1 -оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2-метоксифеніл)-
М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-496,5 (М--АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(2-метоксифеніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 24, стадія 3) і 5-етинілпіридин-2-аміну (СА5 82454-61-3).
Стадія 5: (2К5)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2-гідроксифеніл)-
М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-482,4 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(2-метоксифеніл)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 24, стадія 4).
Приклад 25 (285)-2-І6-(2-(6-Аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(3-гідрокси-2-піридил)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду трифторацетат
Зо Стадія 1: (225)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(3-метокси-2-піридил)ацетонітрил
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-червоної твердої речовини, Мо: т/е-357,9/359,9 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 8 на стадії 2, виходячи 3 З-метоксипіколінальдегіду і метил-2-(амінометил)-5-бромбензоату гідрохлориду.
Стадія 2: (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(3-метокси-2-піридил)ацетат натрію
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Мо: т/е-376,9/378,9 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 8 на стадії 3, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(3-метокси-2-піридил)ацетонітрилу (приклад 25, стадія 1) і використовуючи гідроксид натрію замість гідроксиду калію.
Стадія З: (245)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(3З-метокси-2-піридил)-М-тіазол-2-іл- ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, МО: т/е-458,9/460,9 (М--НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії З, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(З-метокси-2-піридил)ацетату натрію (приклад 25, стадія 2) і тіазол-2-аміну.
Стадія 4: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(З-метокси-2- піридил)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-495,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(З-метокси-2-піридил)-М-тіазол-2-іл- ацетаміду (приклад 25, стадія 3) і 5-етинілпіридин-2-аміну (СА5 82454-61-3).
Стадія 5: (2К5)-2-(6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(З-гідрокси-2- піридил)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду трифторацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-481,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи
З (285)-2-І6-І(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(З-метокси-2-піридил)-М- тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 25, стадія 4) і очищаючи обернено-фазовою хроматографією (колонка С18, від 10 95 до 90 95 ацетонітрилу в воді ж 0,1 95 трифтороцтової кислоти).
Приклад 26 бо (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-Г7-фтор-1-оксо-6-(2-(З-піридил)етинілі| ізоіндолін-2-іл|-М-
тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: етил-3-бром-6-(бромметил)-2-фторбензоат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 23 на стадії 1, виходячи з етил-3-бром-2-фтор-6- метилбензоатау і використовуючи метилацетат як розчинник.
Стадія -(-2: (225)-2-(6-бром-7-фтор-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М- тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Мо: т/е-494,1/496,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії З, виходячи 3 (285)-2-аміно-2-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(тіазол-2-іллуацетаміду гідрохлориду (приклад 15, стадія 2) і етил-3-бром-6-(бромметил)-2-фторбензоату (приклад 26, стадія 1).
Стадія З: (2К5)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-Г7-фтор-1-оксо-6-(2-(3- піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-503,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 1 на стадії 4 і прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(6-бром-7-фтор-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси- феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 26, стадія 2) і З-етинілпіридину.
Приклад 27 (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-"(морфолінометил)феніл|-етиніл|-1-оксо- ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін- 2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-526,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи з (285)-2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-тіазол- 2-іл-ацетаміду (приклад 16, стадія 3) і 4-етинілбензальдегіду (САЗ 63697-96-1).
Стадія 2: (2К5)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(6-(2-(4-"морфолінометил)фенілі|етиніл|-1-оксо- ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої піни, М5: пт/е-597,4 (М'НУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 10 на стадії 1, виходячи з (285)- 2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл- ацетаміду (приклад 27, стадія 1) і морфоліну.
Стадія 3: (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-"(морфолінометил)фенілі|етиніл|-1-оксо- ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-583,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(6-(2-(4-(морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін- 2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 27, стадія 2).
Приклад 28 (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-К4-гідрокси-1-піперидил)-метиліфенілі|етиніл|-1- оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-І(6-(2-І4-К4-гідрокси-1-піперидил)метилі феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої піни, Ме: т/е-611,5 (Ман), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 10 на стадії 1, виходячи з (285)- 2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл- ацетаміду (приклад 27, стадія 1) і піперидин-4-олу (СА5 5382-16-1).
Стадія 2: (2К5)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-І4-К4-гідрокси-1-піперидил)метилі фенілі|єтиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-597,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-К4-гідрокси-1-піперидил)метил| фенілі|етиніл|-1- оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 28, стадія 1).
Приклад 29 (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(1-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1- ілметил)фенілієтиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: трет-бутил-4-((4-(2-(З-оксо-2-Ц(1 85)-1-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-оксо-2-(тіазол-2- іламіно)етиліізоіндолін-5-іл|іетинілІфеніл|метил|піперазин-1-карбоксилат бо Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої піни, М5: пт/е-696,7 (Ман),
використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 16 на стадії 4, виходячи з (285)- 2-(6-бром-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 16, стадія 3) і трет-бутил-4-(4-етинілфеніл)уметил|піперазин-1-карбоксилату (приклад 10, стадія 1).
Стадія 2: (2К5)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1- ілметил)фенілієтиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід трет-Бутил-4-((4-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-1-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-оксо-2-(тіазол-2- іламіно)етиліізоіндолін-5-іл|етинілІфеніл|метил|піперазин-1-карбоксилат (приклад 29, стадія 1) (248 мг; 0,356 ммоль) об'єднували з 9 мл метанолу. Додавали НОСІ (4 н. розчин в діоксані) (891 мкл; 3,56 ммоль; 10 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випаровували насухо. Залишок розбавляли водою, виливали в насичений розчин МанНСОз і три рази екстрагували сумішшю дихлорметан:метанол (9:1).
Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували насухо, одержуючи необхідний (2А85)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1- ілметил)феніліетиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід (кількісний вихід) у вигляді білуватої піни, М: т/е-596,5 (М.--НУ).
Стадія З: (285)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин- 1- ілметил)фенілієтиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-582,4 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-(11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніл етиніліізоїндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 29, стадія 2).
Приклад 30 (285)-2-(5-Фтор-2-гідрокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-К4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл| етиніл|-1- оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-І(6-(2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)метил феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, Мо: т/е-610,4 (М--АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 10 на стадії 1,
Зо виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2- іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 27, стадія 1) і 1-метилпіперазину (САБ5 109-01-3).
Стадія 2: (2К5)-2-(5-фтор-2-гідрокси-феніл)-2-(6-(2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)метил) феніліетиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-596,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-К4-метилпіперазин-1-іл)уметил| фенілі|етиніл|-1- оксо-ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 30, стадія 1).
Приклад 31 (285)-2-І6-(2-(4-(4-Етилпіперазин-1-іл)уметилІфенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор- 2-гідрокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Стадія 1: (2К5)-2-(6-(2-І4-(4-етилпіперазин-1-іл)уметил|феніл|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2- (5-фтор-2-метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-624,4 (М--АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 10 на стадії 1, виходячи з (285)-2-(5-фтор-2-метокси-феніл)-2-І(6-(2-(4-формілфеніл)етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2- іл|-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 27, стадія 1) і 1-етилпіперазину (СА5 5308-25-8).
Стадія 2: (2К5)-2-(6-(2-І4-(4-етилпіперазин-1-іл)уметил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2- (5-фтор-2-гідрокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-610,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в прикладі 15 на стадії 5, виходячи з (285)-2-І6-(2-І4-(4-етилпіперазин-1-ілуметил|фенілі|етиніл|-1-оксо-ізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- метокси-феніл)-М-тіазол-2-іл-ацетаміду (приклад 31, стадія 1). 1. Магдеп, М., Зім/комувкі, МХ. Опіапдіїпд Ше ЕгЬВ зідпаййпо пеймогк. Маїшге Веміем/ Мої Сеїї
Віо!. 2001 Реб, 2(2): 127-37. 2. Сіагаіейно, Е., апа Топога, а. (2008). ЕСЕВ апіадопівів іп сапсег ігеайтепі. Те Мем Епдіапа ошитпаї ої тедісіпе, 358, 1160-1174.
З. Рае?, у. еї а. (2004). ЕЄСЕВА тиайопв іп Їшпд сапсег: сотеїайоп м/йй сіїпіса! гезроп5е деййпір Інегару. бсіепсе, Мем Могк, МУ, 304, 1497-1500. 4. Зпапта 5М, Веїї ОМУ, ЗешШетап У), Набег БА. Ерідептаї дгоули Тасіог гесеріог тиїайопзв іп 60 Ішпа сапсег. Маї. Неу. Сапсег, 2007 Маг, 7(3): 169-81.
5. ТНгезв, К. 5. еї а). Асдцітєд ЕСЕВ С7975 тшайоп теадіаїез гезівіїапсе 0 А209291 іп поп- зтаї сеї! пд сапсег пагфоїгіпд ЕСЕВ Т790М. Маї. Мед., 21, 560-562 (2015). 6. УУапу еїаі. ЄСЕВ С7975 тшиїайоп теадіагез гезівіїапсе о ІПіга-депегаїйоп іппірітюгв5 іп Т790М- розййме поп-: паї сеїІ ІШпоа сапсег. У. Нетай!. Опсої!., 2016, 9: 59. 7. Мапа еї аї. Іпуезіїдайпоа Моме! Везізіапсе МесНнапізтв Юю ТНіга-Сепегайоп ЕСЕВ Туговіпе
Кіпазе Іппібйог Овітепіпів іп Моп-5таї! Сеї! Ії ипуд Сапсег Раїепів, Сіїпіса! Сапсег Везвєагсі, БОЇ: 10.1158/1078-0432.008-17-2310. 8. Ла єї аІ. Омегсотіпд ЕСЕВ(Т79ОМ) апа ЕСЕН(С7975) гевівіїапсе м/йй тиапі-5еІесіїме аповіеніс іппіріог5. дипе 2016, Майте, 534, 129-132. 9. М О2009158369. 10. М/О2016183534. 11. Віоспет. Ріагтасої. (1973) 22: 3099.
Claims (16)
1. Сполука формули І: / (Ф) ше щ Кк) (Кк р Нн 1 (Кк п ; І де А являє собою феніл або 6-8-ч-ленний гетероарил, що містить 1-2 атоми М, В являє собою феніл або 6-8-ч-ленний гетероарил, що містить 1-2 атоми М, С являє собою тіазоліл або піридиніл, В' кожний незалежно вибраний з групи, що складається з: 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу, З) Сі-в-алкокси, 4) ціано, 5) галогену, 6) галоген-С.і-в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і 8) гідрокси; В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) «Сна)-М(В, ВУ), З5 0002) -(С0-0)-М(В, ВУ), 3) галогену, 4) -МН-(С-О)-С: -в-алкілу і 5) Сі.в-алкілу; ВЗ кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 40 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу, З) Сі-в-алкокси, 4) ціано, 5) галогену, 45 6) галоген-С.і-в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і 8) гідрокси;
В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) ні 2) Сі-в-алкілу; В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) нН, 2) Сі-в-алкілу і 3) -«"0-0)-Сч.-в-алкілу; або ЕК" ї ЕЕ? разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, при цьому гетероцикліл можливо заміщений групою Ке; Ве кожний незалежно вибраний з групи, що складається з: 1)-ОН, 2) Сі-в-алкілу і 3) -«"0-0)-Сч.-в-алкілу; К дорівнює 0, 1 або 2, п дорівнює 0, 1, 2 або 3, т дорівнює 0, 1 або 2, р дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де А являє собою феніл або 6-8-ч-ленний гетероарил, що містить 1-2 атоми М, В являє собою феніл або 6-8-ч-ленний гетероарил, що містить 1-2 атоми М, С являє собою тіазоліл або піридиніл, В' кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) аміно, 2) Сі.в-алкілу, З) Сі-в-алкокси, 4) ціано, 5) галогену, 6) галоген-Сі.в-алкілу, 7) галоген-С:-в-алкокси і 8) гідрокси; В2 кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) -««СНг)-М(А, А), г) (0-0)-М(А, НУ), 3) -МН-(С-О)-Сі-в-алкілу і 4) Сі-в-алкілу; ВЗ кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) аміно, 2) Сі-в-алкілу, З) Сі-в-алкокси, 4) ціано, 5) галогену, 6) галоген-Сі.в-алкілу, 7) галоген-С.і-в-алкокси і 8) гідрокси; В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) ні 2) Сі-в-алкілу; В? кожний незалежно вибраний з групи, що складається 3: 1) нН, 2) Сі-в-алкілу і 3) -«"0-0)-Сч.-в-алкілу; або В: ї 2» разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; К дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3; т дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1.
3. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-2, де А являє собою феніл. бо
4. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де В являє Зб собою феніл.
5. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-4, де В являє собою 6б-членний гетероарил, зокрема піридиніл.
6. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-5, де С являє собою тіазоліл.
7. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6, де п дорівнює 0, 1 або 2, зокрема 0 або 2, більш конкретно 2.
8. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-7, де т дорівнює 1.
9. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-8, де К? являє собою -(С-О)-морфолініл, --С-О)М(Н, СН), -СНе-(4-метилпіперазиніл), -СНь-(4- ацетилпіперазиніл),. -«СНе2-(4-етилпіперазиніл),. -«СНе-(4-гідроксипіперидил), -СНо-(морфолініл), - СНеМН», -СНео-піперазиніл, СІ, -М(Н,С-ОСНз) або -МН», зокрема -(С-0О)-морфолініл, - (С-ОМ(Н.СН»з), -СНео-(4-ацетилпіперазиніл), -СНо-(4-етилпіперазиніл), -СНо-морфолініл, -СНе- МН», -СНе-піперазиніл, -М(Н(С-О)СНвз) або -МН».
10. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-9, вибрана з групи, що складається з: (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(1-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(1-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)фенілі|етинілі|ізоіндолін- 2-іл|-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(6-(2-(4--«морфолінометил)фенілі|етиніл|-1-оксоізоіїндолін-2- іл|-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(6-(2-(4-К4-гідрокси-1-піперидил)метил|фенілі|етиніл|-1- оксоізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(6-(2-(А-К4-метилпіперазин-1-іл)уметилІ|феніл|етиніл|-1- оксоізоіндолін-2-іл|-М-тіазол-2-ілацетаміду, Зо (285)-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-(7-фтор-1-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоіндолін-2-іл|-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-П1-оксо-6-(2-фенілетиніл)ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(З-піридил)етиніліізоїндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-11-оксо-6-(2-(4-(піперазин-1-ілметил)феніліетинілі|ізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(2-хлор-4-піридил)етиніл|-1-оксоіїзоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-ацетамідо-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(3-фторфеніл)-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(2,5-дифторфеніл)-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|)-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(1,4,5,6- тетрагідроциклопента|с|піразол-З-іл)-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-М-(2- піридил)ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(2-гідроксифеніл)-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(3-гідрокси-2-піридил)-М-тіазол- 2-ілацетаміду трифторацетату, (285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл)|-7-метил-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- бо гідроксифеніл)-М-тіазол-2-ілацетаміду,
(285)-2-І6-(2-(6-аміно-З-піридил)етиніл)|-7-метил-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- гідроксифеніл)-М-(2-піридил)ацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-(амінометил)фенілієтиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-(морфолінометил)феніліетиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол-2- ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил|феніл|етиніл|-1-оксоізоіїндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-І4-К(4-етилпіперазин-1-іл)метил|фенілі|етиніл|-1-оксоіїзоіндолін-2-іл|-2-феніл-М- тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(4-К4-етилпіперазин-1-іл)метил|фенілі|етиніл|-1-оксоіїзоіндолін-2-іл|-2-(5-фтор-2- гідроксифеніл)-М-тіазол-2-ілацетаміду, (285)-2-І6-(2-(6-(морфолін-4-карбоніл)-З-піридиліетиніл|-1-оксоізоіндолін-2-іл|-2-феніл-М-тіазол- 2-ілацетаміду і М-метил-5-(2-ІЗ-оксо-2-К1 А5)-2-оксо-1-феніл-2-(тіазол-2-іламіно)етиліізоіндолін-5- іл|єтиніл|піридин-2-карбоксаміду.
11. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-10 для застосування як терапевтично активної речовини.
12. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-10 для застосування при терапевтичному та/(або профілактичному лікуванні раку, зокрема недрібноклітинного раку легені.
13. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-10 для застосування при виготовленні лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема недрібноклітинного раку легені.
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-10 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
15. Спосіб терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема недрібноклітинного раку легені, шляхом введення пацієнту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-10.
16. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-10 для Зо застосування як лікарського засобу при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні пацієнта з активуючими ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту) мутаціями, що страждає від раку, зокрема недрібноклітинного раку легені, що включає визначення статусу ЕСЕВ-активуючих мутацій у зазначеного пацієнта і потім введення зазначеному пацієнту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-10.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762514244P | 2017-06-02 | 2017-06-02 | |
| EP17174334 | 2017-06-02 | ||
| US201762543438P | 2017-08-10 | 2017-08-10 | |
| PCT/EP2018/064399 WO2018220149A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-06-01 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126452C2 true UA126452C2 (uk) | 2022-10-05 |
Family
ID=62495802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000003A UA126452C2 (uk) | 2017-06-02 | 2018-06-01 | Похідні ізоіндолу |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11117890B2 (uk) |
| EP (1) | EP3630754B8 (uk) |
| JP (1) | JP7191045B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200015595A (uk) |
| CN (1) | CN110753691B (uk) |
| AU (1) | AU2018276441B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019025370A2 (uk) |
| CA (1) | CA3065874A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019003501A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019013557A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190542A (uk) |
| ES (1) | ES2927480T3 (uk) |
| IL (1) | IL271013B2 (uk) |
| MA (1) | MA48946A (uk) |
| MX (1) | MX2019014332A (uk) |
| MY (1) | MY201976A (uk) |
| PE (1) | PE20200718A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019502662A1 (uk) |
| PL (1) | PL3630754T3 (uk) |
| TW (1) | TWI774780B (uk) |
| UA (1) | UA126452C2 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118525018A (zh) * | 2021-12-21 | 2024-08-20 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一种联炔类化合物及其应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5386350B2 (ja) | 2006-05-31 | 2014-01-15 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤としての、インダゾールおよびイソインドール誘導体 |
| EP2148944A1 (en) * | 2007-05-25 | 2010-02-03 | Burnham Institute for Medical Research | Inhibitors of thapsigargin-induced cell death |
| ES2408932T3 (es) * | 2008-06-25 | 2013-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Síntesis y uso de agentes antibacterianos heterocíclicos |
| US8420661B2 (en) * | 2010-04-13 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Arylethynyl derivatives |
| CN102060848B (zh) | 2010-12-09 | 2013-09-18 | 天津药物研究院 | 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途 |
| CN102093339B (zh) | 2010-12-09 | 2013-06-12 | 天津药物研究院 | 一类嘧啶衍生物的制备及用途 |
| WO2013170770A1 (zh) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | 上海医药集团股份有限公司 | 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物 |
| TW201607930A (zh) * | 2014-07-18 | 2016-03-01 | 百濟神州有限公司 | 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途 |
| ES2886887T3 (es) * | 2014-10-11 | 2021-12-21 | Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd | Inhibidor de EGFR y preparación y aplicación del mismo |
| AU2016262572B2 (en) * | 2015-05-14 | 2020-04-30 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | EBNA1 inhibitors and methods using same |
| WO2017004383A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of egfr and methods of use thereof |
| TW201834651A (zh) | 2016-12-22 | 2018-10-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 化合物 |
-
2018
- 2018-06-01 AU AU2018276441A patent/AU2018276441B2/en active Active
- 2018-06-01 EP EP18728875.8A patent/EP3630754B8/en active Active
- 2018-06-01 CR CR20190542A patent/CR20190542A/es unknown
- 2018-06-01 ES ES18728875T patent/ES2927480T3/es active Active
- 2018-06-01 UA UAA202000003A patent/UA126452C2/uk unknown
- 2018-06-01 MA MA048946A patent/MA48946A/fr unknown
- 2018-06-01 MY MYPI2019007060A patent/MY201976A/en unknown
- 2018-06-01 PE PE2019002464A patent/PE20200718A1/es unknown
- 2018-06-01 CA CA3065874A patent/CA3065874A1/en active Pending
- 2018-06-01 MX MX2019014332A patent/MX2019014332A/es unknown
- 2018-06-01 KR KR1020197038496A patent/KR20200015595A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-01 BR BR112019025370-0A patent/BR112019025370A2/pt unknown
- 2018-06-01 CN CN201880036589.7A patent/CN110753691B/zh active Active
- 2018-06-01 JP JP2019566634A patent/JP7191045B2/ja active Active
- 2018-06-01 TW TW107118846A patent/TWI774780B/zh active
- 2018-06-01 PL PL18728875.8T patent/PL3630754T3/pl unknown
-
2019
- 2019-11-25 PH PH12019502662A patent/PH12019502662A1/en unknown
- 2019-11-28 IL IL271013A patent/IL271013B2/en unknown
- 2019-11-29 CO CONC2019/0013557A patent/CO2019013557A2/es unknown
- 2019-11-29 CL CL2019003501A patent/CL2019003501A1/es unknown
- 2019-12-02 US US16/700,900 patent/US11117890B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA48946A (fr) | 2020-04-08 |
| CO2019013557A2 (es) | 2020-01-17 |
| EP3630754A1 (en) | 2020-04-08 |
| MX2019014332A (es) | 2022-03-24 |
| PL3630754T3 (pl) | 2022-10-24 |
| TWI774780B (zh) | 2022-08-21 |
| TW201902892A (zh) | 2019-01-16 |
| AU2018276441A1 (en) | 2019-12-12 |
| ES2927480T3 (es) | 2022-11-07 |
| IL271013A (en) | 2020-01-30 |
| BR112019025370A2 (pt) | 2020-06-23 |
| CN110753691B (zh) | 2024-02-02 |
| IL271013B (en) | 2022-10-01 |
| JP2020524659A (ja) | 2020-08-20 |
| CR20190542A (es) | 2020-01-14 |
| PH12019502662A1 (en) | 2020-06-08 |
| US20200102299A1 (en) | 2020-04-02 |
| IL271013B2 (en) | 2023-02-01 |
| KR20200015595A (ko) | 2020-02-12 |
| RU2019143647A3 (uk) | 2021-09-28 |
| CL2019003501A1 (es) | 2020-06-05 |
| RU2019143647A (ru) | 2021-07-09 |
| CN110753691A (zh) | 2020-02-04 |
| MY201976A (en) | 2024-03-27 |
| EP3630754B8 (en) | 2022-08-31 |
| AU2018276441B2 (en) | 2022-04-28 |
| US11117890B2 (en) | 2021-09-14 |
| CA3065874A1 (en) | 2018-12-06 |
| PE20200718A1 (es) | 2020-07-21 |
| EP3630754B1 (en) | 2022-07-27 |
| JP7191045B2 (ja) | 2022-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11708354B2 (en) | 2-benzopyrazinyl-n-heteroaryl-2-phenyl-acetamide compounds | |
| WO2018220149A1 (en) | Compounds | |
| CA2900773C (en) | Cdc7 inhibitors | |
| US11634409B2 (en) | Compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders | |
| CN108395452A (zh) | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 | |
| JP2022529616A (ja) | 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体 | |
| US10501466B2 (en) | WDR5 inhibitors and modulators | |
| CA2813607A1 (en) | Substituted pyridazine carboxamide compounds | |
| WO2019154252A1 (zh) | 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途 | |
| UA126452C2 (uk) | Похідні ізоіндолу | |
| TWI828289B (zh) | 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法 | |
| RU2774952C2 (ru) | Соединения | |
| JP2022537301A (ja) | 新規ｅｇｆｒ阻害剤 | |
| RU2814662C1 (ru) | Соединения 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинона для лечения braf-ассоциированных заболеваний и нарушений | |
| CA3160534A1 (en) | Egfr inhibitors | |
| EA046758B1 (ru) | Соединения 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинона для лечения braf-ассоциированных заболеваний и расстройств | |
| JP2023507311A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤 |