KR20200015595A - 화합물 - Google Patents

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KR20200015595A
KR20200015595A KR1020197038496A KR20197038496A KR20200015595A KR 20200015595 A KR20200015595 A KR 20200015595A KR 1020197038496 A KR1020197038496 A KR 1020197038496A KR 20197038496 A KR20197038496 A KR 20197038496A KR 20200015595 A KR20200015595 A KR 20200015595A
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게오르크 얘슈케
안토니오 리치
다니엘 뤼허
잔드라 스타이너
마틴 뒤플레시스
이포네 알리체 나겔
베른트 쿤
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 EGFR 돌연변이를 함유하는 TMLR, TMLRCS, LR 및 LRCS의 선택성 알로스테릭 억제제 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도를 제공한다.

Description

화합물
본 발명은 EGFR 돌연변이를 함유하는 TMLR, TMLRCS, LR 및 LRCS의 선택성 알로스테릭 억제제 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도에 관한 것이다.
HER 과(family) 수용체 티로신 키나제는 세포 성장, 분화 및 생존의 매개체이다. 상기 수용체 과는 4개의 구별된 구성원, 즉 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ErbBl 또는 HER1), HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 및 HER4(ErbB4)를 포함한다. 리간드 결합시, 상기 수용체는 동종이합체 및 이질이합체를 형성하고, 내재하는 티로신 키나제 활성의 후속의 활성화가 수용체 자가-인산화 및 다운스트림 신호 전달 분자의 활성화를 야기한다(문헌[Yarden et al.]1). 과발현 또는 돌연변이에 의한 EGFR의 탈조절은 대장, 이자, 신경교종, 두경부 및 폐의 암, 특히 비소세포 폐암(NSCLC)을 비롯한 다수의 유형의 인간 암과 관련되어 있고, 몇몇 EGFR 표적 제제가 수년간 개발되어 왔다(문헌[Ciardiello et al]2). EGFR 티로신 키나제의 가역성 억제제 에롤리티니브(타르세바(Tarceva: 등록상표))는 다수의 국가에서 재발성 NSCLC의 치료에 대해 승인되었다.
EGFR 티로신 키나제 억제제의 눈에 띄는 단일 제제 활성은 종양이 체세포 키나제 도메인 돌연변이에 정박하는 NSCLC 환자의 부분 집합에서 관찰되고, 여기서 야생형 환자에서 임상적 유리함이 크게 감소된다(문헌[Paez et al.]3). EGFR의 가장 흔한 체세포 돌연변이는 델타 746-750에 의한 엑손 19 결실(가장 만연한 돌연변이) 및 L858R에 의한 엑손 21 아미노산 치환(가장 빈번한 돌연변이)이다(문헌[Sharma et al.]4).
치료 내성은 종종 수용체의 ATP 부위 내의 2차 T790M 돌연변이에 기인하여 빈번히 발생한다. 일부 개발된 돌연변이 선택성 가역성 억제제는 T790M 돌연변이에 대해 고도로 활성이지만, 이의 효능은 C797S(주요 공유 결합을 형성하는 시스테인 잔기임)의 획득된 돌연변이에 의해 제한될 수 있다(문헌[Thress et al.]5). C797S 돌연변이는 T790M 표적 EGFR 억제제에 대한 내성에 있어서 주요한 기전에 되는 것으로 왕(Wang)에 의해 보고되었다(문헌[Wang et al.]6). 오시메르티니브에 대한 내성을 야기하는 추가적인 돌연변이, 예를 들어 L718Q가 양(Yang)에 의해 기재되었다(문헌[Yang et al.]7).
가장 이용가능성 있는 EGFR 티로신 키나제 억제제가 키나제의 ATP 부위를 표적으로 하기 때문에, 예를 들어 약물 내성 EGFR 돌연변이를 표적으로 함으로써 상이하게 작용하는 신규한 치료제가 필요하다. 그러나, 야생형 수용체는 문제없이 유지된다.
최근의 연구는 알로스테릭 부위를 의도적으로 표적으로 하는 것이 돌연변이 선택성 억제제를 야기할 수 있음을 주장한다(문헌[Jia et al.]8).
현재, EGFR 돌연변이를 함유하는 TMLR, TMLRCS, LR 및 LRCS를 특이적으로 억제하는, 암, 특히 T790M 및 C797S를 함유하는 EGFR 돌연변이의 치료 및/또는 예방적 치료에 유용한 선택성 분자의 발명이 필요하다.
WO20091583699에는 특정 헤테로환형 항균제가 기재되어 있다. WO201618353410에는 EBNA1 억제제로서 적합한 특정 헤테로환형 화합물이 기재되어 있다. WO2011128279에는 mGluR5 조절제로서 적합한 특정 헤테로환형 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 이소인돌린-아세틸렌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, 치환기 및 변수는 하기 및 청구범위에 기재된다.
본 발명의 화합물은 암의 치료 및/또는 예방적 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전술된 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법, 및 전술된 화합물의 암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료에서의 용도를 제공한다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 상기 용어가 단독 또는 다른 것과의 조합으로 나타나는지 여부와 관계없이 적용된다.
달리 언급되지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 하기 제시되는 정의를 갖는다. 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수형 형태가 맥락에서 명확히 달리 제시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함에 주목해야 한다.
용어 "C1-6-알킬"은 단독 또는 다른 기와의 조합으로 선형 또는 분지형(단일 분지 또는 다 분지)일 수 있는 탄화수소 라디칼이고, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 이의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필(2-메틸-프로필) 및 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특정한 기는 메틸이다.
용어 "할로겐-C1-6-알킬"은 단독 또는 다른 기와의 조합으로 하나 또는 다수의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 보다 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 C1-6-알킬이다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 특히 "할로겐-C1-6-알킬"은 플루오로-C1-6-알킬이고, 특히 "할로겐-C1-3-알킬"은 플루오로-C1-3-알킬이다. 이의 예는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸 및 플루오로메틸 등이다.
용어 "시아노"는 단독 또는 다른 기와의 조합으로 N≡C-(NC)-이다.
용어 "아미노"는 단독 또는 다른 기와의 조합으로 NH2이다.
용어 "하이드록시"는 단독 또는 다른 기와의 조합으로 OH이다.
용어 "할로겐"은 단독 또는 다른 기와의 조합으로 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)이다. 특정한 기는 F이다.
용어 "헤테로아릴"은 단독 또는 다른 기와의 조합으로 4 내지 8 원자, 특히 5 내지 8 원자 단일 고리, 또는 6 내지 14 원자, 특히 6 내지 10 원자를 포함하는 다수의 축합된 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자, 특히 1N 또는 2N을 함유하되, 하나 이상의 헤테로환 고리가 방향족인 방향족 탄소환형 기이다. 용어 "5 원자 헤테로아릴"은 N, 0, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자, 특히 하나의 N 및 하나의 S를 함유하는 5 원자 단일 방향족 고리, 예를 들어 티아졸일이다. 특정한 기는 티아졸-2-일이다. 용어 "6 원자 헤테로아릴"은 N, 0, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자, 특히 하나의 N을 함유하는 6 원자 단일 방향족 고리, 예를 들어 피리딘일이다. 특정한 기는 2-피리딜이다. "헤테로아릴"의 예는 벤조퓨릴, 벤조이미다졸일, 1H-벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤족사졸일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 퓨릴, 이미다졸일, 인다졸일, 1H-인다졸일, 인돌일, 이소퀴롤린일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일(피라질), 1H-피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 퀴롤린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트라이아졸일 및 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일 등을 포함한다. 특정한 기는 피리딘일 및 티아졸일이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로 선형 또는 분지형(단일 분지 또는 다 분지)일 수 있는 탄화수소 라디칼이고, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 이의 예는 메톡시(OMe 또는 MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시) 및 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특히 "C1-6-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 특정한 기는 메톡시이다.
용어 "할로겐-C1-6-알콕시"는 단독 또는 다른 기와의 조합으로 하나 또는 다수의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 보다 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 C1-6-알콕시이다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 특히 "할로겐-C1-6-알콕시"는 플루오로-C1-6-알콕시이고, 특히 "할로겐-C1-3-알콕시"는 플루오로-C1-3-알콕시이다. 특정한 기는 -O-CF3이다.
용어 "N-함유 헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클일"은 N인 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 다른 고리 원자는 탄소인 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 1환 또는 2환 고리계이다. 2환은 통상적으로 2개의 공통 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어짐을 의미한다(즉 상기 2개의 고리를 구분하는 가교가 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임). 이의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환형 1환 또는 2환 고리게이다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸일을 포함한다. 특정한 "아릴"은 페닐이다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로 또는 다르게도 바람직하고 수의학은 물론 인간 약학 용도에도 허용되는 약학 조성물을 제조하는데 유용한 물질의 속성을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 염이다. 유기산 및 무기산을 갖는 적합한 염의 예는 비제한적으로 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 젖산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산 등이다. 특히, 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특정한 산은 염산, 트라이플루오로아세트산 및 푸마르산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분들과 양립가능한 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제이다.
용어 "약학 조성물"은 사전 측정된 양 또는 비율의 특정된 성분을 포함하는 생성물, 및 특정된 양의 특정된 성분을 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물, 및 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적어도 생성되는 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는 특정 리간드가 특정 수용체에 결합하는 것을 경쟁, 감소 또는 방지하거나, 특정 단백질의 기능의 억제를 감소 또는 방지하는 화합물이다.
용어 "최대치 절반 억제 농도(IC50)"는 생체외 생물학적 과정의 50% 억제를 수득하는데 요구되는 특정 화합물의 농도이다. IC50 값은 로그에 의해 pIC50 값(-log IC50)으로 변환될 수 있고, 여기서 상기 값이 증가수록 효능이 기하급수적으로 증가한다. IC50 값은 절대적인 값은 아니고, 실험 조건, 예를 들어 사용되는 농도에 따라 달라진다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 등식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다11.
"치료 효과량"은 병태를 치료하기 위해 대상에게 투여될 때 이러한 치료가 상기 병태에 효과적이기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 병태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강상태, 투여의 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은 가변적 대상을 지칭할 때 상기 가변적 대상의 광의의 정의, 특정한, 보다 특정한 및 가장 특정한 정의(존재하는 경우)를 참조로 혼입한다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응을 지칭할 때 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합함으로써 지시되고/거나 목적하는 생성물을 생성함을 의미한다. 지시되고/거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 필히 직접적으로 생성하지 않을 수 있음이 이해되어야 하는데, 즉 궁극적으로는 지시되고/거나 목적하는 생성물의 형성을 야기하는 하나 이상의 중간체가 혼합물에 생성될 수 있다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 [IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 방향족성의 통상적인 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 치료 활성을 갖지 않고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학 제품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전재, 용매, 완충제, 긴장성 제제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제 또는 활택제를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학식에 존재하는 경우, 이는 상기 키랄 탄소와 관련된 모든 입체 이성질체, 순수 입체 이성질체 및 이의 혼합물이 상기 구조에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 전술된 화합물의 약학 조성물, 용도 및 제조 방법을 제공한다.
모든 개별 양태는 조합될 수 이다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 헤테로아릴이고;
R1은 각각 독립적으로
(i) 아미노,
(ii) C1-6-알킬,
(iii) C1-6-알콕시,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐,
(vi) 할로겐-C1-6-알킬,
(vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
(viii) 하이드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로
(i) -(CH2)k-N(R4,R5),
(ii) -(C=O)-N(R4,R5),
(iii) 할로겐,
(iv) -NH-(C=O)-C1-6-알킬, 및
(v) C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로
(i) 아미노,
(ii) C1-6-알킬,
(iii) C1-6-알콕시,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐,
(vi) 할로겐-C1-6-알킬,
(vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
(viii) 하이드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로
(i) H, 및
(ii) C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 각각 독립적으로
(i) H,
(ii) C1-6-알킬, 및
(iii) -(C=O)-C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 N과 함께 R6으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일을 형성하고;
R6은 각각 독립적으로
(i) -OH,
(ii) C1-6-알킬, 및
(iii) -(C=O)-C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
k는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
본 발명의 특정 양태는
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 헤테로아릴이고;
R1은 각각 독립적으로
(i) 아미노,
(ii) C1-6-알킬,
(iii) C1-6-알콕시,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐,
(vi) 할로겐-C1-6-알킬,
(vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
(viii) 하이드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로
(i) -(CH2)k-N(R4,R5),
(ii) -(C=O)-N(R4,R5),
(iii) -NH-(C=O)-C1-6-알킬, 및
(iv) C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로
(i) 아미노,
(ii) C1-6-알킬,
(iii) C1-6-알콕시,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐,
(vi) 할로겐-C1-6-알킬,
(vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
(viii) 하이드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로
(i) H, 및
(ii) C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 각각 독립적으로
(i) H,
(ii) C1-6-알킬, 및
(iii) -(C=O)-C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 N과 함께 헤테로사이클일을 형성하고;
k는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1인,
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 아릴, 특히 페닐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 아릴인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 페닐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 아릴, 특히 페닐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 아릴인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 페닐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 헤테로아릴, 특히 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 헤테로아릴인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 B가 페닐 또는 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 C가 헤테로아릴, 특히 티아졸일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 C가 헤테로아릴인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 C가 헤테로아릴, 특히 티아졸일 또는 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 C가 티아졸일 또는 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 C가 피리딘일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 n이 0, 1 또는 2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 n이 0인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 n이 1인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 n이 2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 m이 1인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 m이 0인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 p가 0인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 p가 1인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 할로겐인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R1이 F인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R2가 -(C=O)-모르폴린일, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-메틸피페라진일), -CH2-(4-아세틸피페라진일), -CH2-(4-에틸피페라진일), -CH2-(4-하이드록시-피페리딜), -CH2-(모르폴린일), -CH2NH2, -CH2-피페라진일, Cl, -N(H,C=OCH3) 또는 -NH2, 특히 -C=O-모르폴린일, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-아세틸피페라진일), -CH2-(4-에틸피페라진일), -CH2-모르폴린일, -CH2-NH2, -CH2-피페라진일, -N(H,(C=O)CH3) 또는 -NH2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R2가 -(C=O)-모르폴린일, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-메틸피페라진일), -CH2-(4-아세틸피페라진일), -CH2-(4-에틸피페라진일), -CH2-(4-하이드록시-피페리딜), -CH2-(모르폴린일), -CH2NH2, -CH2-피페라진일, Cl, -N(H,C=OCH3) 또는 -NH2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R2가 -C=O-모르폴린일, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-아세틸피페라진일), -CH2-(4-에틸피페라진일), -CH2-모르폴린일, -CH2-NH2, -CH2-피페라진일, -N(H,(C=O)CH3) 또는 -NH2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R2가 -NH2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 R3이 -NH2인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 페닐이고, n이 0이고, B가 페닐이고, m이 0이고, C가 티아졸일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 페닐이고, n이 0이고, B가 피리딜이고, m이 0이고, C가 티아졸일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 페닐이고, n이 1이고, R2가 -NH2이고, B가 페닐이고, m이 0이고, C가 티아졸일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 A가 페닐이고, n이 1이고, R2가 -NH2이고, B가 피리딜이고, m이 0이고, C가 티아졸일인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-하이드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[7-플루오로-1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(2-클로로-4-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아세트아미도-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-하이드록시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 트라이플루오로아세테이트,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-(아미노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[6-(모르폴린-4-카보닐)-3-피리딜]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드, 및
N-메틸-5-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복스아미드.
본 발명의 특정 양태는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(2RS)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아세트아미도-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-(아미노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[6-(모르폴린-4-카보닐)-3-피리딜]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
N-메틸-5-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복스아미드, 및
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드.
본 발명의 특정 양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(2RS)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아세트아미도-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-(아미노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
(2RS)-2-[6-[2-[6-(모르폴린-4-카보닐)-3-피리딜]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드, 및
N-메틸-5-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복스아미드.
본 발명의 특정 양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함에 의한 암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓는 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자에게서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 측정하는 단계, 이어서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 치료 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 환자에게서 측정하는 단계, 이어서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 특히 비소세포 폐암을 앓는 EGFR 활성화 돌연변이(코바스(cobas: 등록상표) EGFR 돌연변이 시험 v2에 의해 측정됨)를 갖는 환자의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 호변 이성질체 및 이의 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체, 라세미 화합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 개별 부분입체 이성질체로서 나타날 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 분자의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심 각각은 2개의 광학 이성질체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물 중 및 순수하거나 부분 정제된 화합물로서 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체가 본 발명에 포함됨이 의도된다. 본 발명은 상기 화합물의 이러한 이성질체 형태 모두를 포괄하도록 의도된 것이다. 이러한 부분입체 이성질체의 독립적 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 성취될 수 있다. 이의 절대 입체화학은 결정질 생성물 또는 결정질 중간체(필요에 따라, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화됨)의 X-선 결정학에 측정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상 이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당업계에 주지되어 있는 방법, 예컨대 표준 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체상 순수한 화합물과 커플링함으로써 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후 개별 부분 이성질체를 분리함, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
상기 양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 화합물이 90 중량% 초과, 특히 95 중량% 초과, 보다 특히 99 중량% 초과의 목적하는 이성질체를 함유함을 의미한다(상기 중량%는 상기 화합물의 총 중량을 기준으로 함). 키랄-순수하거나 키랄-풍부한 화합물은 키랄 선택성 합성 또는 거울상 이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물에서 수행되거나, 다르게는 적합한 중간체에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되는 것이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 실시예에 더 상세히 기재된다.
[반응식 1]
Figure pct00003
화학식 I의 화합물을 기재로 하는 이소인돌린-아세틸렌은, 예를 들어 적절히 치환된 산(화학식 1)과 적절히 치환된 아민(화학식 2)을 커플링제, 예컨대 TBTU에 의해 커플링시킴으로써 목적하는 아미드 유도체(화학식 3)를 생성함으로써 수득될 수 있다. 탈보호 후, 요오도 또는 브로모 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트(화학식 5)에 의한 고리화 반응으로 목적하는 이소인돌린(화학식 6)이 생성된다. 적절히 치환된 아세틸렌(화학식 7)에 의한 소노가시라(Sonogashira) 커플링으로 화학식 I의 화합물을 기재로 하는 목적하는 이소인돌린-아세틸렌이 생성된다(반응식 1).
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 단계의 순서는 특정 경우에 변형될 수도 있다.
산을 갖는 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고 적절량의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될수 있다. 통상적으로, 생성물은 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것은 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 가능한 하나의 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염, M(OH)n(M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 개수임)을 적합한 용매(예컨대 에탄올, 에탄올-물 혼합물 또는 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중 상기 혼합물의 용액에 첨가하고 상기 용매를 증발 또는 동결 건조에 의해 제거함으로써 상기 염을 생성하는 것이다.
이의 제조 방법이 실시예에는 기재되지 않았지만, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 유사한 방법에 따르거나 본원에 제시되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되는 당업계에 공지된 것이거나 당업계에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화됨으로써 체내에서 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
약리학 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 상기 화합물을 이후로 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
HTRF 포스포 ( Phospho ) EGFR 분석(세포)
세포주 및 배지
H1975 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 매너서스 소재)으로부터 입수하였다. 상기 세포를 0.3 mg/mL 글루타민, 100 IU/mL 페니실린 및 100 mg/mL 스트렙토마이신(기브코(Gibco))를 함유하고 10% 소 태아 혈청(FBS)(기브코)으로 보충되고 페놀 레드는 갖지 않는 완전 배지 RPMI 1640에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. 화합물을 0.3 mg/mL 글루타민, 100 IU/mL 페니실린 및 100 mg/mL 스트렙토마이신(기브코)를 함유하고 페놀 레드는 갖지 않는 결손 배지 RPMI 1640에 희석시켰다.
프로토콜
세포를 8 μL 완전 배지/웰을 사용하여 384개 웰 백색 플레이트(8000개 세포/웰)에서 밤새 배양하였다. 세포를 20 μL의 결손 배지로 2회 세척하였다. 플레이트를 티슈에 두드려 상기 배지를 제거한 후, 8 μL의 신선한 결손 배지/웰을 첨가하였다. 이어서, 4 μL/웰의 3 x 화합물 용액(결손 배지 중 화합물 또는 DMSO의 절반-로그 연속 희석물을 함유함)을 상기 세포에 첨가하였다. 6시간 후, 37℃ 및 5% CO2에서, 상기 세포를 용해 완충제로 보충된 화합물 믹스 4 μL/웰에 첨가함으로써 용해시킨 후, 30분 동안 실온에서 진탕을 사용하여 항온배양하였다. 용해물을 20℃에서 밤새 보관하였다. 다음날 플레이트를 해동하고 검출 완충제 중 제조된 2 μL의 항-포스포-EGFR 크립테이트(Cryptate) 및 2 μL의 항-포스포-EGFR-d2 항체의 용액을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 적어도 4시간 동안 실온에서 항온배양한 후, 페라스타(PHERAstar) FX 플레이트 판독기(BMG 랩테크(BMG Labtech))를 사용하여 620 및 665 nm에서 형광 발광을 판독하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
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Figure pct00009
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약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을, 예컨대 약학 제제 형태의 치료 활성 물질로서 사용할 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있지만, 예컨대 좌제의 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적 불활성의 무기 또는 유기 담체에 의해 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에, 예컨대 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 담체가 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제형은 치료적으로 가치있는 기타 물질도 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 본원에 제공되고, 이의 제조 방법도 제공되는데, 이는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요에 따른 하나 이상의 치료적으로 가치있는 기타 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 갈레누스 투여(galenical administration) 형태로 제조하는 것을 포함한다.
투약량은 광범위한 한계치 내에서 달라질 수 있고, 당연히, 특정 경우 각각에서의 개별 요건에 맞게 조정되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 투약량은 약 0.01 내지 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염으로 달라질 수 있다. 일일 투약량은 달일 투약 또는 분할 투약으로서 투여될 수 있고, 추가적으로, 지시에 따라 한계치도 초과할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함 없이 설명하기 위한 것이되, 단지 이의 대표적인 예로서만 사용된다. 약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 하기 실시예와 같다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다.
가능한 정제 조성
성분 mg/정제
5 25 100 500
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 60
4. 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 450
5. 마스네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 831
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수에 의해 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 제분 장치로 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고 적합한 압력으로 압축시킨다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
가능한 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
5 25 100 500
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 함수 락토스 159 123 148 -
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 활석 10 15 10 25
5. 마스네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 300 600
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채워 넣는다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합기에서 먼저 혼합한 후, 분쇄 장치에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 다시 옮기고, 여기에 활석을 첨가하고 철저히 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 기계로 채워 넣는다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
성분 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 5
황색 왁스 8
수소화된 대두 오일 8
부분 수소화된 식물성 오일 34
대두 오일 110
총 165
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
성분 mg/캡슐
젤라틴 75
글리세롤 85 % 32
카리온(Karion) 83 8(건조 물질)
티타늄 다이옥사이드 0.4
철 옥사이드 황색 1.1
총 116.5
제조 절차
화학식 I의 화합물을 다른 성분들의 따뜻한 용융액 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채워 넣는다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다.
가능한 좌제 조성
성분 mg/좌제
화학식 I의 화합물 15
좌제 질량물(mass) 1285
총 1300
제조 절차
좌제 질량물을 유리 또는 강 용기 내에 용융시키고 철저히 혼합하고 45℃로 냉각한다. 이어서, 미분된 화학식 I의 화합물을 이에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고 방치하여 냉각시킨 후, 좌제를 상기 주형으로부터 제거하고 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조한다.
가능한 주사 용액 조성
성분 mg/주사 용액
화학식 I의 화합물 3
폴리에틸렌 글리콜 400 150
아세트산 pH 5.0까지 충분량
주사 용액용 물 1.0　mL까지
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(부분)의 혼합물 중에 용해시킨다. pH를 아세트산에 의해 5.0으로 조정한다. 부피를 잔량의 물을 첨가함으로써 1.0 mL로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균한다.
실시예 E
하기 조성의 사쉐(sachet)를 제조한다.
가능한 사쉐 조성
성분 mg/사쉐
화학식 I의 화합물 50
락토스(미세 분말) 1015
미세결정질 셀룰로스
(아비셀(AVICEL) PH 102)		 1400
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14
폴리비닐피롤리돈 K 30 10
마그네슘 스테아레이트 10
향미 첨가제 1
총 2500
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물에 의해 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고 사쉐에 채워 넣는다.
실험 부분
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 이는 본 발명을 제한하지 않는 단지 이의 대표적인 예로 간주되어야 한다.
실시예 1: ( 2RS )-2-[1-옥소-6-(2- 페닐에틴일 ) 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert -부틸 N-[( 1RS )-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트
(2RS)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐-아세트산(9.5 g, 37.8 mmol)을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 DMF(10 mL) 중에 용해시켰다. 티아졸-2-아민(3.79 g, 37.8 mmol, 1 당량), 휘니히 염기(Hunig's base)(14.7 g, 19.8 mL, 113 mmol, 3 당량) 및 프로필포스폰산 무수물 용액(에틸 아세테이트 중 50%)(36.1 g, 33.8 mL, 56.7 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 목적하는 tert-부틸 N-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트(12 g, 95% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 334.5 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-아미노-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 N-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트(실시예 1의 단계 1)(12 g, 37 mmol)을 MeOH(100 mL) 및 HCl(다이옥산 중 4 N)(27.7 mL, 111 mmol, 3 당량) 중에 용해시켰다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 후속 단계에 바로 사용하였다. 목적하는 (2RS)-2-아미노-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(정량적 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 234.4 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 요오도 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-아미노-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 1의 단계 2)(1.22 g, 4.51 mmol)을 다이옥산(15 mL) 및 DMA(2.5 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 2-(브로모메틸)-5-요오도벤조에이트(CAS 1310377-56-0)(1.6 g, 4.51 mmol, 1 당량) 및 트라이에틸아민(2.28 g, 3.14 mL, 22.5 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 100:0 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(870 mg, 41 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 475.9 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-[1-옥소-6-(2- 페닐에틴일 ) 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3)(50 mg, 0.105 mmol) 및 페닐아세틸렌(16.1 mg, 17.3 μl, 0.158 mmol, 1.5 당량)을 THF(2 mL) 중에 용해시켰다. 트라이에틸아민(16 mg, 22 μl, 0.158 mmol, 1.5 당량), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드(3.7 mg, 0.005 mmol, 0.05 당량), 트라이페닐포스핀(2.8 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량) 및 구리(I) 요오다이드(0.2 mg, 0.001 mmol, 0.01 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 아틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 100:0 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 (2RS)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(30 mg, 63 % 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 450.0 (M+H+).
실시예 2: ( 2RS )-2-[1-옥소-6-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3) 및 3-에틴일피리딘으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 451.4 (M+H+).
실시예 3: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 466.6 (M+H+).
실시예 4: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert -부틸 N-[( 1RS )-1-(3- 플루오로페닐 )-2-옥소-2-(티아졸-2- 일아미노 )에틸]카바메이트
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페닐)아세트산 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 352.4 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-아미노-2-(3- 플루오로페닐 )-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 tert-부틸 N-[(1RS)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트(실시예 4의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 252.4 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 )-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 4의 단계 2) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 446.4/448.4 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 4의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 484.5 (M+H+).
실시예 5: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert -부틸 N-[( 1RS )-1-(2,5-다이 플루오로페닐 )-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2,5-다이플루오로페닐)아세트산 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 370.5 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-아미노-2-(2,5-다이 플루오로페닐 )-N-티아졸-2- 일 -아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 tert-부틸 N-[(1RS)-1-(2,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트(실시예 5의 단계 1로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 270.5 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(2,5-다이 플루오로페닐 )-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-아미노-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 5의 단계 2) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 464.4/466.4 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 5의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 502.5 (M+H+).
실시예 6: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-( 아미노메틸 )페닐] 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3) 및 (4-에틴일페닐)메탄아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 479.6 (M+H+).
실시예 7: ( 2RS )-2-[6-[2-(6- 아세트아미도 -3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 3) 및 아세트산로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS: m/e = 508.5 (M+H+).
실시예 8: (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: 1 -((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,6- 테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸 -3-카브알데히드
1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카브알데히드(1 g, 7.53 mmol)을 DCM(10 mL) 중에 용해시켰다. 휘니히 염기(1.95 g, 2.63 mL, 15.1 mmol, 2 당량) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(1.63 g, 1.73 mL, 9.8 mmol, 1.3 당량)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 추출하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 50:50 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카브알데히드(1.6 g, 80 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 267.4 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-[1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세토니트릴
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카브알데히드(실시예 8의 단계 1)(1.6 g, 6.02 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 2-(아미노메틸)-5-브로모벤조에이트 하이드로클로라이드(1.69 g, 6.02 mmol, 1 당량), 휘니히 염기(1.95 g, 2.63 mL, 15.1 mmol, 2.5 당량) 및 트라이메틸실릴 시아나이드(0.7 g, 0.96 mL, 7.22 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 50:50 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세토니트릴(1.66 g, 57 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 487.5/489.5 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-[1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트산
(2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세토니트릴(실시예 8의 단계 2)(1.66 g, 3.4 mmol)을 에탄올(12 mL) 중에 용해시켰다. KOH(물 중 2M)(8.5 mL, 17 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 아세트산(8 mL)으로 pH 5로 중화시켰다. 혼합물을 물로 2회 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하엿다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 목적하는 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트산(1.7 g, 78 % 수율, 80% 순도)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 506.4/508.5 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-(6-브로모-1-옥소- 이소인돌린 -2- 일 )-N-티아졸-2- 일 -2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시 메틸)-5,6-다이하 이드로 -4H-사이클로펜타 [c]피라졸 -3-일]아세트아미드
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트산(실시예 8의 단계 3) 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 588.5/590.5 (M+H+).
단계 5: (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트아미드(실시예 8의 단계 4) 및 5-에틴일피리딘-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS: m/e = 626.7 (M+H+).
단계 6: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-2-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-일]아세트아미드(실시예 8의 단계 5)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였다. MS: m/e = 496.1 (M+H+).
실시예 9: N- 메틸 -5-[2-[3-옥소-2-[( 1RS )-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2- 일아미노 )에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복스아미드
단계 1: 5 -[2-[3-옥소-2-[( 1RS )-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복시산
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3) 및 5-에틴일피콜린산으로부터 출발하여 표제 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 495.5 (M+H+).
단계 2: N- 메틸 -5-[2-[3-옥소-2-[( 1RS )-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2- 일아미노 )에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복스아미드
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 5-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복시산(실시예 9의 단계 1) 및 메틸아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 508.5 (M+H+).
실시예 10: ( 2RS )-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1- 일메틸 )페닐] 에틴일 ] 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 4-(4- 에틴일벤질 )피페라진-1- 카복실레이트
4-에틴일벤즈알데히드(400 mg, 3.07 mmol)를 DCM(15 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(687 mg, 3.7 mmol, 1.2 당량) 및 나트륨 트라이아세트옥시하이드로보레이트(780 mg, 3.7 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 50:50 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-에틴일벤질)피페라진-1-카복실레이트(670 mg, 73 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 301.5 (M+H+).
단계 2: tert -부틸 4-[[4-[2-[3-옥소-2-[( 1RS )-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸] 이소인돌린 -5- 일 ]에틴일]페닐]메틸]피페라진-1-카복실레이트
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3) 및 tert-부틸 4-(4-에틴일벤질)피페라진-1-카복실레이트(실시예 10의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 648.9 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1- 일메틸 )페닐] 에틴일 ] 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 tert-부틸 4-[[4-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]페닐]메틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 10의 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 546.5 (M+H+).
실시예 11: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-( 모르폴리노메틸 )페닐] 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-[6-[2-(4- 포름일페닐 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 1의 단계 3) 및 4-에틴일벤즈알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 478.6 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-( 모르폴리노메틸 )페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(4-포름일페닐)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 11의 단계 1) 및 모르폴린로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 549.7 (M+H+).
실시예 12: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-[(4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 ]페닐] 에틴일 ]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 10) 및 아세트산으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 588.6 (M+H+).
실시예 13: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-[(4- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 ]페닐] 에틴일 ]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 10)(30 mg, 0.05 mmol)를 아세토니트릴(1 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(57 mg, 0.41 mmol, 8 당량) 및 요오도에탄(9.6 mg, 0.06 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 85:15로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드(13 mg, 44 % 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 576.8 (M+H+).
실시예 14: ( 2RS )-2-[6-[2-[6-(모르폴린-4- 카보닐 )-3- 피리딜 ] 에틴일 ]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 5-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복시산(실시예 9의 단계 1) 및 모르폴린으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 564.6 (M+H+).
실시예 15: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert -부틸 [( 1RS )-1-(5-플루오로-2-메톡시 페닐 )-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트
실시예 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세트산으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 382.5 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시 페닐 )-N-(티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 tert-부틸 [(1RS)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트(실시예 15의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 282.4 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(5-플루오로-2-메톡시 페닐 )-2-(6-요오도-1-옥소 이소인돌린 -2-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 15의 단계 2) 및 메틸 2-(브로모메틸)-5-요오도벤조에이트로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 524.4 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-(6-((6-아미노피리딘-3- 일 )에틴일)-1-옥소 이소인돌린 -2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(6-요오도-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드(실시예 15의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 514.6 (M+H+).
단계 5: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-(6-((6-아미노피리딘-3-일)에틴일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드(실시예 15의 단계 4)(80 mg, 0.16 mmol)을 다이클로로메탄(2.5 mL) 중에 용해시켰다. BBr3(다이클로로메탄 중 1M)(0.62 mL, 0.62 mmol, 4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(56 mg, 3.1 mmol, 20 당량)로 급냉각하고, 미정제 생성물 용액을 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 80:20 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 목적하는 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(56 mg, 72 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 500.0 (M+H+).
실시예 16: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3- 피리딜 )에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: 메틸 ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 플루오로 -2-메톡시-페닐)아세테이트
6-브로모이소인돌린-1-온(CAS 675109-26-9)(1.61 g, 7.58 mmol, 1.05 당량)을 THF(32 mL) 중에 현탁시키고 0 내지 5℃로 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(광물 오일 중 60%)(318 mg, 7.94 mmol, 1.1 당량)를 0 내지 5℃에서 첨가하엿다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각하였다. THF(8.0 mL) 중 용해된 메틸 (2RS)-2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트(CAS 1368458-30-3)(2.00 g, 7.22 mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 빙 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 50:0 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(2.202 g, 75 % 수율)를 황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 408.0/410.0 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)아세트산
메틸 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(실시예 16의 단계 1)(2.200 g, 5.39 mmol)를 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 중에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 일수화물(678 mg, 16.2 mmol, 3 당량)를 첨가한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 잔류물을 5% 시트르산 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 목적하는 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(2.056 g, 97 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 394.1/396.1 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(실시예 16의 단계 2)(2.050 g, 5.2 mmol) 및 티아졸-2-아민(651 mg, 6.5 mmol, 1.3 당량)을 DMF(13 mL) 중에 용해시켰다. 휘니히 염기(2.81 g, 3.8 mL, 21.8 mmol, 4.2 당량)를 첨가한 후, TBTU(2 g, 6.24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하여다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다(침전물이 형성됨). 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 차가운 현탁액을 여과하고 물로 헹구고, 최소량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 회백색 고체를 회전식 증발기를 사용하여 건조시킨 후, 고진공하에 두어 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(2.210 g, 89 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 476.0/478.0 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 16의 단계 3)(110 mg, 0.231 mmol)를 DMF(2.3 mL) 중에 용해시키고, 3-에틴일피리딘(35 mg, 0.339 mmol, 1.5 당량), 트라이에틸아민(72.6 mg, 0.10 mL, 0.717 mmol, 3.1 당량), 트라이페닐포스핀(6 mg, 0.023 mmol, 0.10 당량), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드(8 mg, 0.0114 mmol, 0.05 당량) 및 구리(I) 요오다이드(2 mg, 0.0105 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 유기 층을 물로 4회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 이소루트(isolute: 등록상표) 상에 흡착하고 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 95:5 구배로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(61 mg, 53 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 499.2 (M+H+).
단계 5: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3- 피리딜 )에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 16의 단계 4)로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 485.1 (M+H+).
실시예 17: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[1-옥소-6-(2- 페닐에틴일 )이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-(6-요오도-1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 15의 단계 3)로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 510.0 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-[2-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -5- 플루오로 -페닐]-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 17의 단계 1)(315 mg, 0.619 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸다이메틸클로로실란(103 mg, 0.680 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 후, 이미다졸(50 mg, 0.734 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸다이메틸클로로실란(34 mg, 0.226 mmol, 0.365 당량)을 첨가한 후, 이미다졸(17 mg, 0.250 mmol, 0.404 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE 및 물로 추출하였다. 수성 층을 MTBE로 역추출하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 이소루트(등록상표) 상에 흡착하고 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 50:50 구배로 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(282 mg, 73 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: ( 2RS )-2-[2-[ tert -부틸 (다이메틸)실릴 ]옥시-5-플루오로-페닐]-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 17의 단계 2) 및 페닐아세틸렌로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 598.3 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[1-옥소-6-(2- 페닐에틴일 )이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 17의 단계 3)(45 mg, 0.075 mmol)을 THF(1.2 mL) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M 용액)(79 μL, 0.079 mmol, 1.05 당량)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 이소루트(등록상표) 상에 흡착시키고 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 95:5 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(27 mg, 74 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 484.2 (M+H+).
실시예 18: ( 2RS )-2-[6-[2-(2- 아미노피리미딘 -5-일) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: (2RS)-2-[6-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 17의 단계 2) 및 5-에틴일피리미딘-2-아민(CAS 857265-74-8)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 615.5 (M+H+).
단계 2: ( R2S )-2-[6-[2-(2-아미노피리미딘-5- 일 )에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 17의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 18의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 501.3 (M+H+).
실시예 19: ( 2RS )-2-[6-[2-(2- 클로로 -4- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: (2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-[6-[2-(2-클로로-4-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-(6-요오도-1-옥소-이소인돌린-2-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 17의 단계 2) 및 2-클로로-4-에틴일피리딘(CAS 945717-09-9)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 633.2 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-[6-[2-(2- 클로로 -4-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 17의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[2-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-플루오로-페닐]-2-[6-[2-(2-클로로-4-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 19의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 519.1 (M+H+).
실시예 20: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
실시예 16의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(실시예 16의 단계 2) 및 피리딘-2-아민(CAS 504-29-0)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 470.2/472.2 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드(실시예 20의 단계 1) 및 5-에틴일피리딘-2-아민(CAS 82454-61-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 508.4 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드(실시예 20의 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 494.4 (M+H+).
실시예 21: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-7- 메틸 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: 메틸 ( 2RS )-2-(6- 브로모 -7- 메틸 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 플루오로 -2-메톡시-페닐)아세테이트
실시예 16의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 메틸 (2RS)-2-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트(CAS 1368458-30-3) 및 6-브로모-7-메틸-이소인돌린-1-온(CAS 1427394-72-6)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 422.0/424.0 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소- 이소인돌린 -2- 일 )-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산
실시예 16의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 메틸 (2RS)-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세테이트(실시예 21의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 408.0/410.0 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소- 이소인돌린 -2- 일 )-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(실시예 21의 단계 2) 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 490.0/492.0 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 21의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민(CAS 82454-61-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 528.3 (M+H+).
단계 5: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 21의 단계 4)로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 514.2 (M+H+).
실시예 22: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-7- 메틸 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소- 이소인돌린 -2- 일 )-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
실시예 16의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)아세트산(실시예 21의 단계 2) 및 피리딘-2-아민(CAS 504-29-0)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 484.2/486.2 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드(실시예 22의 단계 1) 및 5-에틴일피리딘-2-아민(CAS 82454-61-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 522.2 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드(실시예 22의 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 508.2 (M+H+).
실시예 23: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: 메틸 ( 2RS )-2-브로모-2-(5- 클로로 -2-메톡시-페닐)아세테이트
메틸 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트(CAS 26939-01-5)(1.14 g, 5.31 mmol)를 α,α,α-트라이플루오로톨루엔(CAS 98-08-08)(20 mL) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드(1.13 g, 6.37 mmol, 1.2 당량)를 첨가한 후, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN)(88 mg, 0.536 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 이소루트(등록상표) 상에 흡착하고 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 20:80 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 목적하는 메틸 (2RS)-2-브로모-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세테이트(1.367 g, 88 % 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 293.1/295.1 (M+H+).
단계 2: 메틸 ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)아세테이트
실시예 16의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 메틸 (2RS)-2-브로모-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세테이트(실시예 23의 단계 1) 및 6-브로모이소인돌린-1-온(CAS 675109-26-9)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 424.0/425.9 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)아세트산
실시예 16의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 메틸 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세테이트(실시예 23의 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.9/411.9 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 클로로 -2- 메톡시 -페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)아세트산(실시예 23의 단계 3) 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 492.0/494.0.
단계 5: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 23의 단계 4) 및 5-에틴일피리딘-2-아민(CAS 82454-61-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 530.2/532.2 (M+H+).
단계 6: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 23의 단계 5)로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 516.2/518.2 (M+H+).
실시예 24: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert -부틸 N-[( 1RS )-1-(2- 메톡시페닐 )-2-옥소-2-(티아졸-2- 일아미노 )에틸]카바메이트
실시예 16의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(2-메톡시페닐)아세트산(CAS 179417-69-7) 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 364.3 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-아미노-2-(2- 메톡시페닐 )-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 N-[(1RS)-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]카바메이트(실시예 24의 단계 1)(190 mg, 0.523 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL) 중에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4 N)(1.31 mL, 5.23 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 후속 단계에 바로 사용하였다. 목적하는 (2RS)-2-아미노-2-(2-메톡시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 264.3 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(2- 메톡시페닐 )-N-티아졸-2-일-아세트아미드
(2RS)-2-아미노-2-(2-메톡시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 24의 단계 2)(160 mg, 0.534 mmol)를 DMF(3 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(CAS 79670-17-0)(197 mg, 0.640 mmol, 1.2 당량) 및 트라이에틸아민(270 mg, 0.37 mL, 2.67 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(2-메톡시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(140 mg, 57 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 458.3/460.3 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(2-메톡시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(2-메톡시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 24의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민(CAS 82454-61-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 496.5 (M+H+).
단계 5: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2-메톡시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 24의 단계 4)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 482.4 (M+H+).
실시예 25: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(3-하이드록시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 트라이플루오로아세테이트
단계 1: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(3- 메톡시 -2- 피리딜 )아세토니트릴
실시예 8의 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 3-메톡시피콜린알데히드 및 메틸 2-(아미노메틸)-5-브로모벤조에이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 표제 화합물을 연적색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.9/359.9 (M+H+).
단계 2: 나트륨 ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(3- 메톡시 -2-피리딜)아세테이트
실시예 8의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-메톡시-2-피리딜)아세토니트릴(실시예 25의 단계 1)로부터 출발하고 칼륨 하이드록사이드 대신 나트륨 하이드록사이드를 사용함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 376.9/378.9 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(3- 메톡시 -2- 피리딜 )-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-메톡시-2-피리딜)아세테이트(실시예 25의 단계 2) 및 티아졸-2-아민으로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 458.9/460.9 (M+H+).
단계 4: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(3-메톡시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(3-메톡시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 25의 단계 3) 및 5-에틴일피리딘-2-아민(CAS 82454-61-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 495.1 (M+H+).
단계 5: ( 2RS )-2-[6-[2-(6-아미노-3- 피리딜 ) 에틴일 ]-1-옥소- 이소인돌린 -2-일]-2-(3-하이드록시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 트라이플루오로아세테이트
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-메톡시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 25의 단계 4)로부터 출발하고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 물 중 10 내지 90% 아세토니트릴 + 0.1% 트라이플루오로아세트산)에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 481.3 (M+H+).
실시예 26: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[7- 플루오로 -1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: 에틸 3-브로모-6-(브로모 메틸 )-2-플루오로벤조에이트
실시예 23의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 에틸 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트로부터 출발하고 메틸 아세테이트를 용매로서 사용함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: ( 2RS )-2-(6- 브로모 -7- 플루오로 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-2-(5- 플루오로 -2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(실시예 15의 단계 2) 및 에틸 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(실시예 26의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 494.1/496.1 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[7-플루오로-1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 1의 단계 4 및 실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 26의 단계 2) 및 3-에틴일피리딘으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 503.2 (M+H+).
실시예 27: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[6-[2-[4-( 모르폴리노메틸 )페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-(4-포름일페닐)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 16의 단계 3) 및 4-에틴일벤즈알데히드(CAS 63697-96-1)로부터 출발하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 526.3 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-2-[6-[2-[4-( 모르폴리노메틸 )페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-(4-포름일페닐)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 27의 단계 1) 및 모르폴린으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 597.4 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[6-[2-[4-( 모르폴리노메틸 )페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 27의 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 583.4 (M+H+).
실시예 28: (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-하이드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-2-[6-[2-[4-[(4- 하이드록시 -1-피페리딜)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-(4-포름일페닐)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 27의 단계 1) 및 피페리딘-4-올(CAS 5382-16-1)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 611.5 (M+H+).
단계 2: (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-하이드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-하이드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 28의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 597.4 (M+H+).
실시예 29: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert -부틸 4-[[4-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]페닐]메틸]피페라진-1-카복실레이트
실시예 16의 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(6-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 16의 단계 3) 및 tert-부틸 4-[(4-에틴일페닐)메틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 10의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 696.7 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
tert-부틸 4-[[4-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]페닐]메틸]피페라진-1-카복실레이트(실시예 29의 단계 1)(248 mg, 0.356 mmol)을 메탄올(9 mL)과 합쳤다. HCl(다이옥산 중 4 N)(891 μL, 3.56 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 NaHCO3 포화용액에 붓고 다이클로로메탄:메탄올(9:1)의 혼합물로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 목적하는 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(정량적 수율)를 회백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 596.5 (M+H+).
단계 3: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 하이드록시 -페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 29의 단계 2)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 582.4 (M+H+).
실시예 30: (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-(5- 플루오로 -2- 메톡시 -페닐)-2-[6-[2-[4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-(4-포름일페닐)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 27의 단계 1) 및 1-메틸피페라진(CAS 109-01-3)으로부터 출발하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 610.4 (M+H+).
단계 2: (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 30의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 596.3 (M+H+).
실시예 31: (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-[(4- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 ]페닐] 에틴일 ]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 10의 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[6-[2-(4-포름일페닐)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 27의 단계 1) 및 1-에틸피페라진(CAS 5308-25-8)로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 624.4 (M+H+).
단계 2: ( 2RS )-2-[6-[2-[4-[(4- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 ]페닐] 에틴일 ]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
실시예 15의 단계 5에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하고 (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 31의 단계 1)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 610.3 (M+H+).
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10 WO2016183534
11 Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    C는 헤테로아릴이고;
    R1은 각각 독립적으로
    (i) 아미노,
    (ii) C1-6-알킬,
    (iii) C1-6-알콕시,
    (iv) 시아노,
    (v) 할로겐,
    (vi) 할로겐-C1-6-알킬,
    (vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
    (viii) 하이드록시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로
    (i) -(CH2)k-N(R4,R5),
    (ii) -(C=O)-N(R4,R5),
    (iii) 할로겐,
    (iv) -NH-(C=O)-C1-6-알킬, 및
    (v) C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로
    (i) 아미노,
    (ii) C1-6-알킬,
    (iii) C1-6-알콕시,
    (iv) 시아노,
    (v) 할로겐,
    (vi) 할로겐-C1-6-알킬,
    (vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
    (viii) 하이드록시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로
    (i) H, 및
    (ii) C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 각각 독립적으로
    (i) H,
    (ii) C1-6-알킬, 및
    (iii) -(C=O)-C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 N과 함께 R6으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클일을 형성하고;
    R6은 각각 독립적으로
    (i) -OH,
    (ii) C1-6-알킬, 및
    (iii) -(C=O)-C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    C는 헤테로아릴이고;
    R1은 각각 독립적으로
    (i) 아미노,
    (ii) C1-6-알킬,
    (iii) C1-6-알콕시,
    (iv) 시아노,
    (v) 할로겐,
    (vi) 할로겐-C1-6-알킬,
    (vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
    (viii) 하이드록시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로
    (i) -(CH2)k-N(R4,R5),
    (ii) -(C=O)-N(R4,R5),
    (iii) -NH-(C=O)-C1-6-알킬, 및
    (iv) C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로
    (i) 아미노,
    (ii) C1-6-알킬,
    (iii) C1-6-알콕시,
    (iv) 시아노,
    (v) 할로겐,
    (vi) 할로겐-C1-6-알킬,
    (vii) 할로겐-C1-6-알콕시, 및
    (viii) 하이드록시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로
    (i) H, 및
    (ii) C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 각각 독립적으로
    (i) H,
    (ii) C1-6-알킬, 및
    (iii) -(C=O)-C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되는 N과 함께 헤테로사이클일을 형성하고;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1인,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 아릴, 특히 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 아릴, 특히 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 헤테로아릴, 특히 피리딘일인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 헤테로아릴, 특히 티아졸일인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 2, 보다 특히 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -(C=O)-모르폴린일, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-메틸피페라진일), -CH2-(4-아세틸피페라진일), -CH2-(4-에틸피페라진일), -CH2-(4-하이드록시-피페리딜), -CH2-(모르폴린일), -CH2NH2, -CH2-피페라진일, Cl, -N(H,C=OCH3), 또는 -NH2, 특히 -C=O-모르폴린일, -(C=O)N(H,CH3), -CH2-(4-아세틸피페라진일), -CH2-(4-에틸피페라진일), -CH2-모르폴린일, -CH2-NH2, -CH2-피페라진일, -N(H,(C=O)CH3) 또는 -NH2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-하이드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[6-[2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-2-[7-플루오로-1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[1-옥소-6-(2-페닐에틴일)이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[1-옥소-6-[2-(3-피리딜)에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[1-옥소-6-[2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]에틴일]이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(2-클로로-4-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아세트아미도-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2,5-다이플루오로페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(3-하이드록시-2-피리딜)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 트라이플루오로아세테이트,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-(6-아미노-3-피리딜)에틴일]-7-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-[4-(아미노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-[4-(모르폴리노메틸)페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-N-티아졸-2-일-아세트아미드,
    (2RS)-2-[6-[2-[6-(모르폴린-4-카보닐)-3-피리딜]에틴일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-페닐-N-티아졸-2-일-아세트아미드, 및
    N-메틸-5-[2-[3-옥소-2-[(1RS)-2-옥소-1-페닐-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]이소인돌린-5-일]에틴일]피리딘-2-카복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    약학적으로 허용되는 보조 물질
    을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함에 의한 암, 특히 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방적 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 비소세포 폐암을 앓는 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자에게서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 측정하는 단계, 이어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 치료 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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