WO2019154252A1

WO2019154252A1 - 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途

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Publication number: WO2019154252A1
Application number: PCT/CN2019/074119
Authority: WO
Inventors: 王义汉; 赵九洋
Original assignee: 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司
Priority date: 2018-02-07
Filing date: 2019-01-31
Publication date: 2019-08-15
Also published as: CN109651359A; CN109651359B

Abstract

本发明提供了一种取代的烟酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的烟酰胺类化合物如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物能抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相关蛋白(ABL2)和相关的嵌合的蛋白质，特别是Bcr-Abl1的酪氨酸激酶活性，具有更优良的药代动力学性质。

Description

取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的烟酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的烟酰胺类化合物，这些氘取代的化合物能抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相关蛋白(ABL2)和相关的嵌合的蛋白质、特别是Bcr-Abl1的酪氨酸激酶的活性。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、含所述化合物的药物组合物和在治疗癌症中使用所述化合物的方法，且本发明化合物化合物具有更优良的药代动力学性质。

背景技术

ABL1蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，SH3域的N-端帽区在此起重要作用。一个调节机制涉及将N-端帽甘氨酸-2-残基肉豆蔻酰化，然后与SH1催化结构域中的肉豆蔻酸酯结合位点相互作用。慢性髓性白血病(CML)一个标志是费城染色体(Ph)，由造血干细胞中的t(9，22)染色体相互易位形成。该染色体携带Bcr-Abl癌基因，其编码缺乏N-端帽并具有组成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的Bcr-Abl1蛋白。

尽管经由ATP-竞争性机制抑制Bcr-Abl1的酪氨酸激酶活性的药物(如伊马替尼)在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，其中SH1域中的突变减弱抑制剂结合。尽管达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼对Bcr-Abl1的多种伊马替尼的耐药的突变型形式保持功效，但其中苏氨酸-315残基被异亮氨酸替代的突变(T315I)对所有三种药物保持不灵敏，且能导致CML患者发展出对治疗法的抗性。因此，对抑制Bcr-Abl1突变，诸如T315I仍有未满足的医疗需求。

靶向肉豆蔻酰结合位点的活性剂(称为变构异构体)对于Bcr-Abl1障碍的治疗具有潜力(Targeting BCR-ABL by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors.Nature 2010；463:501-6)。为预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现，可以开发使用这两种类型抑制剂的组合治疗来用于治疗Bcr-Abl1相关障碍。具体而言，存在经由ATP结合位点、肉豆蔻酰结合位点或这两个部位的组合来抑制Bcr-Abl1和Bcr-Abl1突变的活性小分子类或其组合的需要。

ABL-001(又名Asciminib，化学名为(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺，其具有以下结构式)是诺华制药公司研发的ABL1激酶变构抑制剂，靶向ABL1的肉豆蔻酰口袋而致其失活，与ATP竞争性BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂联用可有效预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现。已证明ABL-001与BCR-ABL抑制剂尼洛替尼联用，在小鼠模型中可以起到根治CML的效果(Andrew A.Wylie等人(2017)Nature 543，733-737)。诺华正在开发ABL-001与多个ATP竞争性BCR-ABL抑制剂联用的临床治疗方案，包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。

虽然ABL-001作为ABL1激酶变构抑制剂能有效治疗CML等病症，但是发现具有治疗CML等病症且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的Bcr-Abl1激酶介导疾病具有选择性抑制活性或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。

发明概述

针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的烟酰胺类化合物及其组合物和用途，其具有更好地BCR-ABL ^T315I抑制活性、更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可用于治疗Bcr-Abl1激酶介导的疾病。

如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)-(IV)所示的化合物(包括子集如式(IIIa)化合物)。该术语还包括及式(I)-(IV)所示的化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。

对此，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

Y选自

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。

在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，本发明组合物包含其它治疗剂。在具体实施方案中，其它治疗剂是不同的Bcr-Abl1抑制剂。

在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。

在另一方面，本发明还涉及提供一种在受试者中治疗由Bcr-Abl1介导的病症的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，所述病症由Bcr-Abl1介导的。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，所述病症选自实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、病毒感染或CNS障碍。

由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。

发明详述

定义

本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。

本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。

“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F。在一些实施方案中，卤素基团是Cl。在一些实施方案中，卤素基团是Br。

术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。

本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如 ²H， ³H， ¹³C， ¹⁴C， ¹⁵N， ¹⁷O， ¹⁸O， ³¹P， ³²P， ³⁵S， ¹⁸F以及 ³⁶Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如 ³H和 ¹⁴C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即 ³H和碳14，即 ¹⁴C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。

本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种“立体异构体”形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。

术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。

术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。

前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。

如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。

“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。

具体实施方式

化合物

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：

其中，

X选自-OH或卤素；

Y选自

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一个实施方案中，本发明提供式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：

其中，

X选自-OH或卤素；

Y选自

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在一个具体实施方案中，本发明化合物至少含有一个氘原子，更佳地一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地五个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地八个氘原子，更佳地九个氘原子，更佳地十个氘原子，更佳地十一个氘原子，更佳地十二个氘原子，更佳地十三个氘原子，更佳地十四个氘原子，更佳地十五个氘原子。

在另一具体实施方案中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

具体地说，在本发明中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵，各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

在另一具体实施方案中，本发明化合物的R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵，至少其中一个含氘，更佳地两个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘，更佳地十一个含氘，更佳地十二个含氘，更佳地十三个含氘，更佳地十四个含氘，更佳地十五个含氘。具体而言，本发明化合物至少含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个氘原子。

在另一具体实施方案中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶和R ⁷各自独立地选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R ¹是氢；在另一具体实施方案中，R ¹是氘；在另一具体实施方案中，R ²是氢；在另一具体实施方案中，R ²是氘；在另一具体实施方案中，R ³是氢；在另一具体实施方案中，R ³是氘；在另一具体实施方案中，R ⁴是氢；在另一具体实施方案中，R ⁴是氘；在另一具体实施方案中，R ⁵是氢；在另一具体实施方案中，R ⁵是氘；在另一具体实施方案中，R ⁶是氢；在另一具体实施方案中，R ⁶是氘；在另一具体实施方案中，R ⁷是氢；在另一具体实施方案中，R ⁷是氘；在另一具体实施方案中，R ¹和R ²是相同的；在另一具体实施方案中，R ³和R ⁴是相同的；在另一具体实施方案中，R ⁵和R ⁶是相同的；在另一具体实施方案中，R ¹、R ²、R ³和R ⁴是氢；在另一具体实施方案中，R ¹、R ²、R ³和R ⁴是氘。

在另一具体实施方案中，R ⁸和R ⁹各自独立地选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R ⁸是氢；在另一具体实施方案中，R ⁸是氘；在另一具体实施方案中，R ⁹是氢；在另一具体实施方案中，R ⁹是氘；在另一具体实施方案中，R ⁸和R ⁹是氢；在另一具体实施方案中，R ⁸和R ⁹是氘。

在另一具体实施方案中，R ^8’、R ^9’和R ^10’各自独立地选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R ^8’是氢；在另一具体实施方案中，R ^8’是氘；在另一具体实施方案中，R ^9’是氢；在另一具体实施方案中，R ^9’是氘；在另一具体实施方案中，R ^10’是氢；在另一具体实施方案中，R ^10’是氘；在另一具体实施方案中，R ^8’、R ^9’和R ^10’是氢；在另一具体实施方案中，R ^8’、R ^9’和R ^10’是氘。

在另一具体实施方案中，R ¹⁰和R ¹¹各自独立地选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R ¹⁰是氢；在另一具体实施方案中，R ¹⁰是氘；在另一具体实施方案中，R ¹¹是氢；在另一具体实施方案中，R ¹¹是氘；在另一具体实施方案中，R ¹⁰和R ¹¹是氢；在另一具体实施方案中，R ¹⁰和R ¹¹是氘。

在另一具体实施方案中，R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R ¹²是氢；在另一具体实施方案中，R ¹²是氘；在另一具体实施方案中，R ¹³是氢；在另一具体实施方案中，R ¹³是氘；在另一具体实施方案中，R ¹⁴是氢；在另一具体实施方案中，R ¹⁴是氘；在另一具体实施方案中，R ¹⁵是氢；在另一具体实施方案中，R ¹⁵是氘；在另一具体实施方案中，R ¹²和R ¹³是氢；在另一具体实施方案中，R ¹²和R ¹³是氘；另一具体实施方案中，R ¹⁴和R ¹⁵是氢；在另一具体实施方案中，R ¹⁴和R ¹⁵是氘；在另一具体实施方案中，R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵是氢；在另一具体实施方案中，R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵是氘。

在另一具体实施方案中，R ¹²和R ¹³是氘，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。在另一具体实施方案中，R ¹²和R ¹³是氘，R ¹、R ²、R ³和R ⁴是氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹⁴和R ¹⁵是氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

优选地，X选自-OH或F；

优选地，R ¹⁴和R ¹⁵为氢；

优选地，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢；

优选地，R ¹²和R ¹³为氘；

优选地，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘；

在一个实施方案中，X选自-OH、F或Cl。在另一实施方案中，X选自-OH。在另一实施方案中，X选自F。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘，条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘，条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘，条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶和R ⁷各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³和R ⁴各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ⁵、R ⁶和R ⁷各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：

其中，

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵中至少一个是氘代的或氘。

此外，R ¹-R ¹⁵如式(III)化合物中针对R ¹-R ¹⁵所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

优选地，X选自-OH或F；

优选地，R ¹⁴和R ¹⁵为氢；

优选地，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢；

优选地，R ¹²和R ¹³为氘；

优选地，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘；

在一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘，条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘，条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘，条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶和R ⁷各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹、R ²、R ³和R ⁴各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ¹²和R ¹³各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ¹⁴和R ¹⁵为氢，R ⁵、R ⁶和R ⁷各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢，R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVa)化合物，其中，X选自OH，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹²和R ¹³为氘，R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹⁴和R ¹⁵为氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(B)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：

其中，

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵和R ¹⁶各自独立地选自氢或氘；

条件是R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵和R ¹⁶中至少一个是氘代的或氘。

此外，R ¹-R ⁶、R ¹⁰-R ¹⁵、R ⁷-R ⁹和R ¹⁶如式(IV)化合物中针对R ¹-R ⁶、R ¹⁰-R ¹⁵、R ^8’-R ^10’和R ⁷所定义。

作为本发明的优选实施方案中，所述化合物选自下组化合物：

作为本发明的优选实施方案中，所述化合物不包括非氘代化合物。

药物组合物和施用方法

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.5-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的赋形剂组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

给予本发明的化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、抚摸内、肌内、皮下、静脉内给药。

本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。

对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂混合来配置该药物组合物。这些赋形剂能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羟甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羟甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。

药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。

本发明化合物可以通过任何使用途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。本发明化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/kg体重/天，例如从0.001到10mg/kg体重/天。

本发明化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受本发明化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式本发明化合物的每日剂量。

治疗

本发明化合物还用于治疗由Bcr-Abl1激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。

本发明因此提供了用于在治疗中、特别是在治疗由不适当的Bcr-Abl1活性介导的疾病和病况中使用的本发明化合物。

在本文中提及的不适当的Bcr-Abl1活性是在特定哺乳动物对象中偏离预期的正常Bcr-Abl1活性的任何Bcr-Abl1活性。不适当的Bcr-Abl1活性可以呈例如以下形式：活性异常增加，或者Bcr-Abl1活性的时机和或控制的畸变。这种不适当的活性则可以由例如导致不适当或失控的活化的蛋白激酶的过表达或突变所导致。

在另一个实施方案中，本发明涉及为了预防和/或治疗与失调的或不适当的Bcr-Abl 1活性有关的病症而调节、调控或抑制Bcr-Abl1的方法。

在另一个实施方案中，所述由Bcr-Abl1活性介导的病症是呼吸系统疾病。在另一个实施方案中，所述病症是增殖性病症。在又一个实施方案中，所述病症是癌症。在另一个实施方案中，所述病症是白血病。

另一个实施方案中，本发明化合物还可以用于治疗神经变性。虽然在健康的成人脑中天然c-ABL酪氨酸激酶保持相对静止，但其在CNS疾病患者的脑中可以被激活，所述CNS疾病包括神经变性疾病、诸如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(AD)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(FTD)、皮克病、C型尼曼-皮克病(NPC)和其他退化性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病和老化。

本发明化合物可以与一种或多种现有的用于以上疾病的治疗法组合使用：例如本发明化合物可以与治疗帕金森病的左旋多巴或其他含L-DOPA的药物或多巴胺受体激动剂组合使用或与治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂、诸如艾斯能胶囊或透皮贴剂组合使用。

本发明化合物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至50mg化合物/千克患者体重，优选0.1mg至25mg化合物/千克患者体重，以单次或多次给药。通常，本发明化合物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约1mg至约3500mg的日剂量范围给药，优选10mg至1000mg。例如，每位患者的日剂量可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、 600、700、800、900或1000mg。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表，给药一次或多次。例如，可在每周的基础上(例如每周一)，每天给予所述化合物一次或多次，不定地或持续几周，例如4-10周。或者，可每天给药持续几天(例如2-10天)，然后几天(例如1-30天)不给药所述化合物，不定地重复该循环或重复给定的次数，例如4-10个循环。例如，本发明化合物可每天给药持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，以此类推，不定地重复该循环或共重复4-10次。

组合治疗

本发明化合物可以单独使用或与用于治疗与不适当的Bcr-Abl1活性相关的Bcr-Abl1介导的疾病的其他治疗剂组合使用。根据本发明的组合治疗因此包括给予至少一种本发明化合物和使用至少一种其他的药学活性剂。一种或多种本发明化合物和一种或多种其他药学活性剂可以一起给药或分开给药，当分开给药时，可以同时进行或以任何顺序相继进行。将选择一种或多种本发明化合物和一种或多种其他药学活性剂的量和相对给药时机以实现期望的组合治疗效果。

本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的优点包括：第一，采用本发明技术方案的化合物和组合物为Bcr-Abl1介导的疾病的治疗提供了更有利的治疗工具。第二，改进了化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。第三，提高了化合物在动物体内的药物浓度，提高了药物疗效。第四，抑制了某些代谢产物，提高化合物的安全性。

实施例

下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。

缩略语

EtOD：乙醇-d

PtO ₂：二氧化铂

HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

DIPEA：N,N–二异丙基乙胺

DMF：N,N–二甲基甲酰胺

BH(pin)：频哪醇硼烷

Pd(PPh ₃) ₄：四(三苯基膦)钯

K ₃PO ₄：磷酸钾

Dioxane：二氧六烷

Na ₂CO ₃：碳酸钠

DME：乙二醇二甲醚

xylene：二甲苯

LiAlD ₄：四氢锂铝-d ₄

MeOD：甲醇-d

DAST：二乙胺基三氟化硫

实施例1(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d ₂)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(异噻唑-4-基)烟酰胺(化合物A-1)的制备。

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物1的合成

取4-(氯二氟甲氧基)苯胺(6.0g，31mmol)溶于30mL乙醇-d中，加入二氧化铂(60mg,0.26mmol)密封分散均匀，微波加热160℃反应120分钟。降至室温后，过滤浓缩，柱层析得棕色油状液体2.86g即为化合物1。收率47.1％。LC-MS(APCI):m/z＝196.1，198.1(M+1) ⁺。

步骤2：化合物2的合成

取化合物1(2.86g,14.6mmol)溶于20mL DMF，室温下加入5-溴-6-氯烟酸(3.45g,14.6mmol)、HATU(6.66g,17.52mmol)和DIPEA(3.77g,29.2mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入100mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，3/1)得白色固体粉末3.65g即为化合物2。收率60.3％。 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ10.69(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.77–8.69(m,1H),7.42–7.33(m,2H)。

步骤3：化合物3的合成

取化合物2(1.5g,3.62mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷(0.38g,4.35mmol)和DIPEA(0.94g,7.25mmol)溶于20mL DMF中，加热至130℃搅拌2小时。反应液倒入100mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得白色固体粉末1.41g。收率83.8％。LC-MS(APCI):m/z＝464.0，466.0(M+1) ⁺。

步骤4：化合物A-1的合成

取化合物3(650mg,1.40mmol)溶于15mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh ₃) ₄(48mg,0.042mmol)、K ₃PO ₄(891mg,4.20mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(1.07g，8.39mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝512.1，514.1(M+1) ⁺。

取上述油状液体溶于10mL DME和2mL水，氮气保护下加入4-溴异噻唑(275mg，1.68mmol)，Pd(PPh ₃) ₄(48mg，0.042mmol)和Na ₂CO ₃(296mg，2.80mmol)，氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得72mg白色固体粉末。LC-MS(APCI):m/z＝469.1(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ10.19(s,1H),9.04(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dq,J＝7.7,1.1Hz,2H),4.89(d,J＝3.5Hz,1H),4.20(d,J＝4.3Hz,1H),4.12(q,J＝5.2Hz,1H),3.40(t,J＝5.1Hz,1H),3.30–3.18(m,2H),,2.93–2.82(m,1H)。

实施例2(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基-2,2,5,5-d ₄)-5-(异噻唑-4-基)烟酰胺 (化合物A-2)的制备。

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物4的合成

取D-苹果酸(10.0g，74.6mmol)和苯甲胺(9.59g，89.5mmol)分散于250mL二甲苯中，加热分水8小时。冷却至室温后，在冰浴下冷却搅拌2小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，取滤饼，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/2)得白色固体粉末9.91g即为化合物4。收率：64.8％。LC-MS(APCI):m/z＝206.1(M+1) ⁺。

步骤2：化合物5的合成

取LiAlD ₄(2.45g，58.3mmol)分散于70mL无水四氢呋喃，-15℃下缓慢滴加化合物4(3.0g，14.6mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液，滴毕升至室温搅拌过夜。加入少量十水硫酸钠淬灭，过滤反应液，滤渣用100mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，所得1.26g无色油状液体即为化合物5，直接用于下一步。

步骤3：化合物6的合成

取化合物5(526mg，2.9mmol)溶于10mL MeOD中，50℃下氢化过夜。过滤，滤渣用30mL乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，所得255mg棕色油状液体即为化合物6，直接用于下一步。

步骤4：化合物7的合成

取化合物4-(氯二氟甲氧基)苯胺(2.86g,14.6mmol)溶于20mL DMF，室温下加入5-溴-6-氯烟酸(3.45g,14.6mmol)、HATU(6.66g,17.52mmol)和DIPEA(3.77g,29.2mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入100mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，3/1)得白色固体粉末3.65g。收率60.3％。

步骤5：化合物8的合成

取化合物7(1.0g，2.43mmol)和化合物6(266mg，2.91mol)溶于5mL DMF，室温下加入DIPEA(628mg，2.0mmol)，加热130℃搅拌反应2小时。反应液倒入50mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得白色固体粉末1.03g。收率90.9％。LC-MS(APCI):m/z＝466.0，468.0(M+1) ⁺。

步骤6：化合物A-2的合成

取化合物8(511mg，1.09mmol)溶于10mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh ₃) ₄(38mg,0.033mmol)、K ₃PO ₄(698mg,3.28mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(841mg，6.57mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝514.2，516.2(M+1) ⁺。

取上述油状液体溶于10mL乙二醇二甲醚和2mL水，氮气保护下加入4-溴异噻唑(215mg，1.31mmol)，Pd(PPh ₃) ₄(38mg,0.033mmol)和Na ₂CO ₃(348mg,3.28mmol),氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得42mg白色固体粉末。LC-MS(APCI):m/z＝471.2(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ10.19(s,1H),9.05(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,3H),4.87(d,J＝3.5Hz,1H),4.19(q,J＝3.7Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,1H)。

实施例3(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d ₂)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基-2,2,5,5-d ₄)-5-(异噻唑-4-基) 烟酰胺(化合物A-3)的制备。

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物10的合成

取化合物2(1.5g,3.62mmol)、化合物6(0.38g,4.35mmol)和DIPEA(0.94g,7.25mmol)溶于20mL DMF，加热130℃搅拌2小时。反应液倒入100mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得白色固体粉末1.47g。收率86.6％。LC-MS(APCI):m/z＝468.0，470.0(M+1) ⁺。

步骤2：化合物A-3的合成

取化合物10(387mg,0.83mmol)溶于5mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh ₃) ₄(29mg,0.025mmol)、K ₃PO ₄(526mg,2.48mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(634mg，4.95mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝516.2，518.2(M+1) ⁺。

取上述油状液体溶于10mL乙二醇二甲醚和2mL水，氮气保护下加入4-溴异噻唑(163mg，0.99mmol)，Pd(PPh ₃) ₄(29mg,0.025mmol)和Na ₂CO ₃(263mg,2.48mmol)，氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得43mg白色固体粉末。LC-MS(APCI):m/z＝473.3(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ10.19(s,1H),9.04(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dq,J＝7.7,1.1Hz,2H),4.89(d,J＝3.5Hz,1H),4.20(d,J＝4.3Hz,1H),4.12(q,J＝5.2Hz,1H)。

实施例4(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d ₂))-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物A-1a)的制备。

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物1的合成

取4-(氯二氟甲氧基)苯胺(6.0g，31mmol)溶于30mL EtOD中，加入二氧化铂(60mg,0.26mmol)密封分散均匀，微波加热160℃反应120分钟。降至室温后，过滤浓缩，柱层析得棕色油状液体2.86g即为化合物1。收率47.1％。LC-MS(APCI):m/z＝196.1，198.1(M+1) ⁺。

步骤2：化合物2的合成

步骤3：化合物3a的合成

取化合物2(2.0g,4.83mmol)、(R)-3-氟吡咯烷(0.52g,5.80mmol)和DIPEA(1.87g,14.49mmol)溶于30mL DMF中，加热至130℃搅拌2小时。反应液倒入150mL水中，用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得白色固体粉末1.87g即为化合物3a。收率83.0％。LC-MS(APCI):m/z＝466.0，468.0(M+1) ⁺。

步骤4：化合物A-1a的合成

取化合物3a(675mg,1.45mmol)溶于15mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh ₃) ₄(50mg,0.043mmol)、K ₃PO ₄(921mg,4.34mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(1.11g，8.68mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝514.2(M+1) ⁺。

取上述油状液体溶于10mL乙二醇二甲醚和2mL水，氮气保护下加入2-溴吡嗪(276mg，1.74mmol)，Pd(PPh ₃) ₄(50mg,0.043mmol)和Na ₂CO ₃(460mg,4.34mmol)，氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得65mg白色固体粉末即为化合物A-1a。LC-MS(APCI):m/z＝466.2(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ10.27(s,1H),8.87(d,J＝19.0Hz,2H),8.70(d,J＝29.7Hz,2H),8.24(s,1H),7.35(s,2H),5.29(d,J＝53.3Hz,1H),3.66–3.11(m,5H),2.09(d,J＝14.0Hz,1H).

实施例5(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基-2,2,5,5-d ₄)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物A-2a)的制备。

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物4的合成

步骤2：化合物5的合成

步骤3：化合物6的合成

取化合物5(526mg，2.9mmol)溶于10mLMeOD中，50℃下氢化过夜。过滤，滤渣用30mL乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，所得255mg棕色油状液体即为化合物6，直接用于下一步。

步骤4：化合物7的合成

步骤5：化合物8的合成

步骤6：化合物9a的合成

取化合物8(1.0g,2.14mmol)溶于10mL无水二氯甲烷和5mL无水THF的混合溶剂中，氮气保护下于-78℃缓慢滴加DAST，加完后于-78℃搅拌2小时，自然升温至室温搅拌过夜。加入10mL饱和NaHCO ₃溶液淬灭反应，震荡分液，水相用10mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，3/1)得棕色油状液体792mg。收率：78.9％。LC-MS(APCI):m/z＝468.0,470.0(M+1) ⁺。

步骤7：化合物A-2的合成

取化合物9a(317mg,0.68mmol)溶于10mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh ₃) ₄(24mg,0.020mmol)、K ₃PO ₄(431mg,2.03mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(520mg，4.06mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝516.2，518.2(M+1) ⁺。

取上述油状液体溶于10mL乙二醇二甲醚和2mL水，氮气保护下加入2-溴吡嗪(129mg，0.81mmol)，Pd(PPh ₃) ₄(24mg,0.020mmol)和Na ₂CO ₃(215mg,2.03mmol)，氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得36mg白色固体粉末即为化合物A-2。LC-MS(APCI):m/z＝468.7(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ10.27(s,1H),8.87(d,J＝19.0Hz,2H),8.70(d,J＝29.7Hz,2H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),5.41(dd,J＝53.1,2.9Hz,1H),2.32–1.96(m,2H).

实施例6(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d ₂)-6-(3-氟吡咯烷-1-基-2,2,5,5-d ₄)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物A-3a)的制备。

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物10的合成

步骤2：化合物11a的合成

取化合物10(384mg,0.82mmol)溶于10mL无水二氯甲烷和5mL无水THF的混合溶剂中，氮气保护下于-78℃缓慢滴加DAST，加完后于-78℃搅拌2小时，自然升温至室温搅拌过夜。加入10mL饱和NaHCO ₃溶液淬灭反应，震荡分液，水相用10mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，3/1)得棕色油状液体215mg。收率：56.0％。LC-MS(APCI):m/z＝470.0,472.0(M+1) ⁺。

步骤3：化合物A-3a的合成

取化合物11a(215mg,0.46mmol)溶于10mL二氧六环，室温氮气保护下加入Pd(PPh ₃) ₄(16mg,0.014mmol)、K ₃PO ₄(291mg,1.37mmol)搅拌分散均匀，再缓慢加入频哪醇硼烷(351mg，2.74mmol)，氮气保护下于110℃搅拌10小时。冷却至室温，过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤，取滤液浓缩，所得棕色油状液体直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝516.2，518.2(M+1) ⁺。

取上述油状液体溶于10mL乙二醇二甲醚和2mL水，氮气保护下加入2-溴吡嗪(88mg，0.55mmol)，Pd(PPh ₃) ₄(16mg,0.014mmol)和Na ₂CO ₃(145mg,1.37mmol),氮气保护下于100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得30mg白色固体粉末即为化合物A-3a。LC-MS(APCI):m/z＝470.5(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ10.27(s,1H),8.87(d,J＝19.0Hz,2H),8.70(d,J＝29.7Hz,2H),8.24(s,1H),7.35(t,J＝1.1Hz,1H),5.56–5.09(m,1H),2.33–2.06(m,2H)。

生物活性测试。

(1)代谢稳定性评价

微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。

储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。

磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。

配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。

配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。

样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL0.25mM的的工作液中，混匀。

代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。

数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t _1/2和CL _int，其中V/M即等于1/蛋白浓度。

对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。

(2)大鼠药代动力学实验

6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。

大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。

大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。

血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。

实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治理效果。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

式(I)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

Y选自

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ^8’、R ^9’、R ^10’、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求2所述的化合物，其具有式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求3所述的化合物，其具有式(IIIa)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

优选地，X选自-OH或F；

优选地，R ¹⁴和R ¹⁵为氢；

优选地，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢；

优选地，R ¹²和R ¹³为氘；

优选地，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘；

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求5所述的化合物，其具有式(IVa)化合物：

其中，

X选自-OH或卤素；

R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴和R ¹⁵各自独立地选自氢或氘；

条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；

优选地，X选自-OH或F；

优选地，R ¹⁴和R ¹⁵为氢；

优选地，R ⁵、R ⁶和R ⁷为氢；

优选地，R ¹²和R ¹³为氘；

优选地，R ¹、R ²、R ³和R ⁴为氘；

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下述化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：
一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
根据权利要求8所述的药物组合物，其还含有另外治疗剂；优选地，所述的另外治疗剂是不同的Bcr-Abl1抑制剂。
权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，或权利要求8或9的药物组合物在制备治疗由Bcr-Abl1介导的病症的药物；优选地，其中所述病症选自实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、病毒感染或CNS障碍。