CN117304171A - 吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途，具体为(R)‑N‑(4‑(氯二氟甲氧基)苯基)‑6‑(3‑氟吡咯烷‑1‑基)‑5‑(吡嗪‑2‑基)烟酰胺(化合物A)的游离碱或其药学上可接受盐的结晶形式，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗与Bcr‑Abl激酶及其突变体介导的疾病，例如慢性粒细胞白血病的药物中的用途。还提供制备化合物A的方法，以及含有化合物A的制剂。

Description

吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途
本申请是申请日为2021年04月20日、申请号为202180029222.4、发明名称为“吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物A或式(A)化合物)的游离碱或其药学上可接受盐的结晶形式，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗与Bcr-Abl激酶及其突变体介导的疾病，例如慢性粒细胞白血病的药物中的用途。本发明还涉及制备化合物A的方法，以及含有化合物A的制剂。
背景技术
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物A)的化学式为C21H17ClF3N5O2，分子量为463.85g/mol，它的化学结构如下：
化合物A是一款靶向肉豆蔻酰结合部位的Abl1变构抑制剂，可用于治疗与Bcr-Abl激酶及其突变体介导的疾病，例如慢性粒细胞白血病。国际专利公开号WO 2018/133827 A1最早公开了该化合物，但是并未公开化合物A的结晶形式。WO 2018/133827 A1的申请人为深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，其对应的中国申请CN 201880000986.9已于2019年8月27日以授权公告号CN 108602800 B公告。此外，WO 2018/133827 A1还有对应的美国申请US16/479,299、欧洲申请EP 18741306.7和日本申请JP 2019-560440。前述每一申请的内容通过引用以其整体并入本文。
发明概述
在一方面，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物A)游离碱的多种结晶形式。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型I(化合物A晶型I)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型II(化合物A晶型II)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型III(化合物A晶型III)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型IV(化合物A晶型IV)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型V(化合物A晶型V)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型VI(化合物A晶型VI)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型VII(化合物A晶型VII)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型VIII(化合物A晶型VIII)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型IX(化合物A晶型IX)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型X(化合物A晶型X)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺的晶型XI(化合物A晶型XI)。
在另一方面，本发明提供了化合物A的盐的多种结晶形式。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺盐酸盐及其盐酸盐晶型I(化合物A盐酸盐晶型I)。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺苯磺酸盐及其苯磺酸盐晶型I(化合物A苯磺酸盐晶型I)。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺对甲苯磺酸盐及其对甲苯磺酸盐晶型I(化合物A对甲苯磺酸盐晶型I)。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺对甲苯磺酸盐及其对甲苯磺酸盐晶型II(化合物A对甲苯磺酸盐晶型II)。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺甲磺酸盐及其甲磺酸盐晶型I(化合物A甲磺酸盐晶型I)。
在一个实施方案中，本发明提供了(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺氢溴酸盐及其氢溴酸盐晶型I(化合物A氢溴酸盐晶型I)。
在另一方面，本发明提供了制备化合物A晶型VI的方法，其包括将化合物A晶型VII转化为化合物A晶型VI。
在一个实施方案中，本发明提供制备式(A)化合物的方法：
其中，X为卤素；优选I或Br；更优选I；
包括在钯催化剂和碱的存在下，将式(B)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪在DMSO或DMF中反应。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(A)化合物的方法：
其中，X为卤素；优选I或Br；更优选I；
包括在钯催化剂和季铵盐的存在下，将式(B)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪反应。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含(i)药物活性成分：化合物A游离碱的晶型或其药学上可接受盐的晶型，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)助流剂，和(v)润滑剂。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含(i)式(A)化合物，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)助流剂，和(v)润滑剂，其中助流剂的重量百分比为药物组合物总重的1-5％，优选2-4％，优选约3％。
在另一方面，本发明提供了上述晶型在制备用于治疗和/或预防Bcr-Abl导致的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了上述晶型，其用于治疗和/或预防Bcr-Abl导致的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种在受试者中治疗和/或预防Bcr-Abl导致的疾病的方法，包括向所述患者给药上述晶型。
在另一方面，上述Bcr-Abl导致的疾病包括实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病；或者所述Bcr-Abl1导致的疾病为转移的浸润性癌、病毒感染或CNS障碍。
附图简述
图1化合物A晶型I的XRPD图。
图2化合物A晶型I的DVS图。
图3DVS测试前后化合物A晶型I的XRPD对比图。
图4化合物A晶型II的XRPD图。
图5化合物A晶型III的XRPD图。
图6化合物A晶型IV的XRPD图。
图7化合物A晶型V的XRPD图。
图8化合物A晶型VI的XRPD图。
图9化合物A晶型VI的1H NMR图。
图10化合物A晶型VI的13C NMR图。
图11化合物A晶型VI的核磁共振DEPT图。
图12化合物A晶型VI的核磁共振19F-NMR图。
图13化合物A晶型VI的核磁共振H-F NOESY图。
图14化合物A晶型VI的核磁共振HSQC图。
图15化合物A晶型VI的核磁共振HMBC图。
图16化合物A晶型VI的核磁共振COSY图。
图17化合物A晶型VI的核磁共振NOESY图。
图18化合物A晶型VI的质谱图。
图19化合物A晶型VI的UV图。
图20化合物A晶型VI的DSC图。
图21化合物A晶型VI的TGA图。
图22化合物A晶型VI的DVS图。
图23化合物A晶型VI的IR图。
图24化合物A晶型VII的XRPD图。
图25化合物A晶型VIII的XRPD图。
图26化合物A晶型IX的XRPD图。
图27化合物A晶型X的XRPD图。
图28化合物A晶型XI的XRPD图。
图29化合物A晶型I的稳定性研究XRPD图。
图30化合物A晶型III、晶型VI和晶型VII的研磨前后的XRPD图。
图31化合物A盐酸盐晶型I的XRPD图。
图32化合物A盐酸盐晶型I的DVS图。
图33DVS测试前后化合物A盐酸盐晶型I的XRPD对比图。
图34化合物A苯磺酸盐晶型I的XRPD图。
图35化合物A苯磺酸盐晶型I的DVS图。
图36DVS测试前后化合物A苯磺酸盐晶型I的XRPD对比图。
图37化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图。
图38化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的DVS图。
图39DVS测试前后化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD对比图。
图40化合物A对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD图。
图41化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD图。
图42化合物A甲磺酸盐晶型I的DVS图。
图43DVS测试前后化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD对比图。
图44化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD图。
图45化合物A氢溴酸盐晶型I的DVS图。
图46DVS测试前后化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD对比图。
图47化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的稳定性研究XRPD图。
图48化合物A晶型I在SGF中溶解时晶型变化的XRPD图。
图49化合物A晶型I在FaSSIF中溶解时晶型变化的XRPD图。
图50化合物A晶型I在FeSSIF中溶解时晶型变化的XRPD图。
图51化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在SGF中溶解时晶型变化的XRPD图。
图52化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在FaSSIF中溶解时晶型变化的XRPD图。
图53化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在FeSSIF中溶解时晶型变化的XRPD图。
图54化合物A晶体结构图。
图55化合物A晶型VI稳定性研究XRPD图。
发明详述
通过参考本发明的实施方案的以下详细描述和本文包括的实施例，可以更容易地理解本发明。应理解的是，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意图是限制性的。应进一步理解的是，除非文本具体定义，否则应赋予本文使用的术语在相关领域已知的普通含义。
如本文所使用的，除非另外指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。例如，“一个”化合物包括一个或多个化合物。
术语“约”是指当被本领域普通技术人员考虑时具有落入所接受的均值的标准误差内的值。例如，“约”意指所指示量±10％，或者为所指示量±5％。
如本文所使用的，术语“基本上”是指考虑特定方法典型的可变性以及测量数值的标准误差。例如，关于X射线粉末衍射峰的位置，术语“基本上”是指考虑峰位置和强度的典型的可变性。本领域技术人员将认识到，峰位置(2θ)将显示出一些可变性，通常高达±0.2°。此外，本领域技术人员将认识到，相对峰强度将显示设备间的可变性以及由于结晶度、优选取向、测试的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而导致的可变性。类似地，1H、13C和19F的NMR谱(ppm)显示可变性，通常高达±0.2ppm。
本文使用的术语“结晶”和“晶型”是指具有规则重复排列的分子所构成的固体。结晶形式可以在热力学稳定性、物理参数、X射线结构和制备过程方面不同。
术语“无定型”是指分子无序排列所构成的固体。
本文使用的术语“溶剂合物”是指在晶格中具有通过非共价分子间结合的化学剂量或非化学剂量量的溶剂(如水、甲醇、乙酸乙酯等或者它们的混合物)的晶体形式。术语“水合物”是指其中溶剂为水的溶剂合物。
本文使用的术语“无水”是指含有如通过标准方法如卡尔-费歇尔(Karl Fisheranalysis)所测定的小于约1％(w/w)吸附水分的结晶形式。
化合物A及其晶型
化合物，(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺，在本文中称为化合物A，或化合物A游离碱，具有下式：
本发明涉及化合物A的多种结晶形式，如“化合物A晶型I”、“化合物A晶型II”、“化合物A晶型III”、“化合物A晶型IV”、“化合物A晶型V”、“化合物A晶型VI”、“化合物A晶型VII”、“化合物A晶型VIII”、“化合物A晶型IX”、“化合物A晶型X”和“化合物A晶型XI”。在一些实施方案中，这些化合物的晶型可为溶剂合物、水合物或非溶剂合物形式。
化合物A晶型I
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型I，其为乙醇溶剂合物，其中乙醇与游离碱的摩尔比是1:2。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：18.3±0.2和24.4±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.6±0.2、19.3±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2和24.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.7±0.2、12.2±0.2、16.2±0.2、22.8±0.2、23.4±0.2和27.8±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
9.6 48.1
18.3 59.6
19.3 25.8
21.8 31.2
22.5 31.3
24.4 100
24.9 36.3
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.1中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
在另一个实施方案中，晶型I在差示扫描量热分析中在173±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型I在热解重量分析中，在200℃前具有约5.1％的失重。
化合物A晶型II
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型II，其为乙腈溶剂合物，其中乙腈与游离碱的摩尔比是1:5。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型II的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.0±0.2、11.6±0.2、13.0±0.2、17.1±0.2、19.6±0.2、19.8±0.2和22.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.8±0.2、6.4±0.2、10.8±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、19.3±0.2、20.6±0.2、23.3±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
11.0 90.1
11.6 60.1
13.0 52.5
17.1 100
19.6 54.4
19.8 50.6
22.9 53.7
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.2中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图4所示。
在另一个实施方案中，晶型II在差示扫描量热分析中在115±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型II在热解重量分析中，在200℃前具有约1.9％的失重。
化合物A晶型III
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型III，其为水合物，其中水与游离碱的摩尔比是1:1。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型III的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.4±0.2、14.2±0.2、20.0±0.2和21.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.0±0.2、9.3±0.2、13.9±0.2和24.5±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：15.3±0.2、20.6±0.2、23.4±0.2、27.5±0.2、28.3±0.2和28.8±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
7.0 27.5
9.3 39.6
12.4 94.4
13.9 27.3
14.2 91.4
20.0 100
21.9 65.9
24.5 41.9
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.3中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图5所示。
在另一个实施方案中，晶型III在差示扫描量热分析中在173±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型III在热解重量分析中，在200℃前具有约3.5％的失重。
化合物A晶型IV
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型IV，其为甲醇溶剂合物，其中甲醇与游离碱的摩尔比是1:2。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型IV的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、22.5±0.2和24.4±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.2±0.2、12.9±0.2、18.4±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.4±0.2、10.8±0.2、12.3±0.2、16.0±0.2、19.2±0.2、21.1±0.2和27.9±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
6.2 43.4
9.7 59.9
12.9 40.3
18.4 38.3
21.8 48.2
22.5 100
23.2 38.8
24.4 82.9
24.8 29.7
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.4中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图6所示。
在另一个实施方案中，晶型IV在差示扫描量热分析中在176±2℃和251±2℃具有吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型IV在热解重量分析中，在200℃前具有约3.7％的失重。
在另一个实施方案中，晶型IV具有以下晶胞参数：
。
化合物A晶型V
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型V，其为异丁醇溶剂合物，其中异丁醇与游离碱的摩尔比是1:6。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型V的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.4±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、21.3±0.2和23.6±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：24.3±0.2和26.8±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.9±0.2、11.8±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和23.2±0.2。
在另一个实施方案中所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
9.4 81.6
18.1 90.8
18.9 51.7
21.3 61.6
23.6 100
24.3 45.7
26.8 34.3
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.5中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图7所示。
在另一个实施方案中，晶型V在差示扫描量热分析中在173±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型V在热解重量分析中，在200℃前具有约6.5％的失重。
化合物A晶型VI
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型VI，其为无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型VI的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.9±0.2、20.5±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2和24.8±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、16.1±0.2、19.3±0.2和21.2±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.9±0.2、11.0±0.2、12.8±0.2、14.7±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、22.6±0.2、26.2±0.2和29.0±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
9.7 12.3
11.9 48.7
16.1 14
19.3 20
20.5 100
21.2 20.3
23.1 29.3
23.9 26.3
24.8 36.8
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.6中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图8所示。
在另一个实施方案中，晶型VI在差示扫描量热分析中在175±2℃具有熔融吸热峰。在另一个实施方案中，晶型VI具有基本上如图20所示的DSC图。
在另一个实施方案中，晶型VI在热解重量分析中，在200℃前基本无失重。在另一个实施方案中，晶型VI具有基本上如图21所示的TGA图。
在另一个实施方案中，晶型VI在红外吸收光谱中在以下cm-1处具有吸收峰：853±2、1020±2、1062±2、1210±2、1408±2、1466±2、1491±2、1599±2、1661±2、3293±2。在另一个实施方案中，晶型VI具有基本上如图23所示的红外吸收光谱图。
在另一个实施方案中，晶型VI在UV光谱中在以下nm处具有吸收峰：201±2、263±2和306±2。在另一个实施方案中，晶型VI具有基本上如图19所示的UV光谱。
化合物A晶型VII
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型VII，其为水合物，其中水与游离碱的摩尔比是1:1。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型VII的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.7±0.2、16.9±0.2、18.3±0.2、20.9±0.2、21.7±0.2、23.2±0.2、23.8±0.2和27.1±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：13.4±0.2、16.0±0.2、20.7±0.2和22.2±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：13.2±0.2、19.6±0.2、21.3±0.2、25.7±0.2和30.9±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.7中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图24所示。
在另一个实施方案中，晶型VII在差示扫描量热分析中在174±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型VII在热解重量分析中，在200℃前具有约3.4％的失重。
化合物A晶型VIII
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型VIII，其为乙醇溶剂合物，其中乙醇与游离碱的摩尔比是2:5。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型VIII的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.6±0.2、12.7±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、22.8±0.2和24.3±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.7±0.2、12.1±0.2、19.4±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2、24.7±0.2和27.6±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
9.6 100
12.7 19.2
18.3 82.8
19.1 12.6
22.8 13.6
24.3 22.7
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.8中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图25所示。
化合物A晶型IX
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型IX，其为乙醇、异丙醇和四氢呋喃的溶剂合物，其中乙醇与游离碱的摩尔比是1:2，异丙醇与游离碱的摩尔比是1:3，四氢呋喃与游离碱的摩尔比是0.06:1。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型IX的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.6±0.2、18.2±0.2和22.1±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.1±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.5±0.2、16.1±0.2、20.6±0.2、21.2±0.2、23.6±0.2、26.9±0.2、27.7±0.2和28.4±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.9中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图26所示。
在另一个实施方案中，晶型IX在差示扫描量热分析中在174±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型IX在热解重量分析中，在200℃前具有约5.8％的失重。
化合物A晶型X
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型X，其为四氢呋喃溶剂合物，其中四氢呋喃与游离碱的摩尔比是1:12。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型X的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.0±0.2、9.3±0.2、12.3±0.2、14.2±0.2、16.3±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、21.4±0.2和23.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：15.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、22.2±0.2、23.4±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.2±0.2、26.7±0.2、28.8±0.2和29.2±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
7.0 70.1
9.3 63.1
12.3 100
14.2 80.4
16.3 54.8
18.8 60.4
19.9 93.8
21.4 63.3
23.9 80.1
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.10中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图27所示。
在另一个实施方案中，晶型X在差示扫描量热分析中在173±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型X在热解重量分析中，在200℃前具有约3.6％的失重。
化合物A晶型XI
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型XI，其为乙腈溶剂合物，其中乙腈与游离碱的摩尔比是2:5。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的晶型XI的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、24.2±0.2和24.8±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.6±0.2、12.7±0.2、13.2±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、22.4±0.2和25.6±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：14.6±0.2、16.7±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、26.0±0.2和29.9±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.11中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图28所示。
在另一个实施方案中，晶型XI在差示扫描量热分析中在174±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，晶型XI在热解重量分析中，在200℃前具有约3.9％的失重。
化合物A的盐及其晶型
本发明涉及化合物A的多种盐，例如盐酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和氢溴酸盐。
本发明还涉及化合物A的多种盐的结晶晶型，如“化合物A盐酸盐晶型I”、“化合物A苯磺酸盐晶型I”、“化合物A对甲苯磺酸盐晶型I”、“化合物A对甲苯磺酸盐晶型II”、“化合物A甲磺酸盐晶型I”和“化合物A氢溴酸盐晶型I”。
化合物A盐酸盐晶型I
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A盐酸盐晶型I。在另一个实施方案中，盐酸盐晶型I是无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.5±0.2、13.8±0.2、18.7±0.2和23.3±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.3±0.2、15.7±0.2、16.4±0.2、21.9±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2和28.6±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：16.8±0.2、19.7±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、25.2±0.2和35.0±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
6.5 86.2
11.3 25.4
13.8 90.2
15.7 29.8
16.4 32.7
18.7 100
21.9 31.6
22.7 33.5
23.3 57.7
24.2 37.9
28.6 32.7
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.1中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图31所示。
在另一个实施方案中，盐酸盐晶型I在差示扫描量热分析中在229±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，盐酸盐晶型I在热解重量分析中，在175℃具有约0.7％的失重。
化合物A苯磺酸盐晶型I
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A苯磺酸盐晶型I。在另一个实施方案中，苯磺酸盐晶型I是无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.6±0.2、10.2±0.2和22.8±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：16.4±0.2、19.1±0.2、19.9±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2和23.3±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：20.5±0.2、21.6±0.2和25.0±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
7.6 50.1
10.2 100
16.4 46.3
19.1 27.7
19.9 26.9
21.3 25.9
21.9 25.6
22.8 69.2
23.3 43.1
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.2中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图34所示。
在另一个实施方案中，苯磺酸盐晶型I在差示扫描量热分析中在253±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，苯磺酸盐晶型I在热解重量分析中，在200℃具有约0.5％的失重。
化合物A对甲苯磺酸盐晶型I
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A对甲苯磺酸盐晶型I。在另一个实施方案中，对甲苯磺酸盐晶型I是无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.4±0.2、10.2±0.2、21.3±0.2和21.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：27.9±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：14.9±0.2、16.3±0.2、19.2±0.2和23.0±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
7.4 63.7
10.2 100
21.3 54.5
21.9 92.2
27.9 34.3
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.3中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图37所示。
在另一个实施方案中，对甲苯磺酸盐晶型I在差示扫描量热分析中在236±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，对甲苯磺酸盐晶型I在热解重量分析中，在200℃具有约0.1％的失重。
化合物A对甲苯磺酸盐晶型II
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A对甲苯磺酸盐晶型II。在另一个实施方案中，对甲苯磺酸盐晶型II是无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的对甲苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.4±0.2、7.4±0.2、10.2±0.2、16.3±0.2、21.3±0.2和21.8±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
6.4 100
7.4 10.1
10.2 25.6
16.3 5.6
21.3 12.1
21.8 5.2
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.4中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图40所示。
在另一个实施方案中，对甲苯磺酸盐晶型II在差示扫描量热分析中在234±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，对甲苯磺酸盐晶型II在热解重量分析中，在200℃具有约0.2％的失重。
化合物A甲磺酸盐晶型I
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A甲磺酸盐晶型I。在另一个实施方案中，甲磺酸盐晶型I是无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的甲磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：19.7±0.2和23.7±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：4.7±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.2±0.2、22.3±0.2和22.7±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：20.1±0.2、28.1±0.2和37.1±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
4.7 32.6
16.4 32.5
18.7 48.5
19.2 49.8
19.7 74.8
22.3 28.1
22.7 42.3
23.7 100
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.5中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图41所示。
在另一个实施方案中，甲磺酸盐晶型I在差示扫描量热分析中在206±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，甲磺酸盐晶型I在热解重量分析中，在200℃具有约0.7％的失重。
化合物A氢溴酸盐晶型I
在一个实施方案中，本发明提供了化合物A氢溴酸盐晶型I。在另一个实施方案中，氢溴酸盐晶型I是无水合物。
在另一个实施方案中，在使用CuKα辐射得到的氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.4±0.2、13.5±0.2、20.6±0.2、21.1±0.2、23.8±0.2、24.0±0.2和26.1±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：13.0±0.2和28.5±0.2。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
6.4 100
13.5 30.7
20.6 34.9
21.1 25.5
23.8 31.1
24.0 40.2
26.1 31.2
。
在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.6中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图44所示。
在另一个实施方案中，氢溴酸盐晶型I在差示扫描量热分析中在251±2℃具有熔融吸热峰。
在另一个实施方案中，氢溴酸盐晶型I在热解重量分析中，在200℃具有约0.6％的失重。
制备化合物A及其晶型VI的方法
本发明涉及用于制备公斤级高纯度化合物A及其晶型VI的方法，见方案1。
方案1
步骤1：在碱优选无机碱存在下，将化合物D与3-(R)-氟吡咯烷盐酸盐发生取代反应。步骤2：在具体钯催化剂和醋酸碱存在下，将化合物C与双联频哪醇硼酸酯发生反应生成中间态化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物，后在钯催化剂和碱存在下与2-卤代吡嗪发生反应生成化合物A，优选重结晶得到化合物A晶型VII。步骤3：化合物A晶型VII转化为化合物A晶型VI。
步骤1
步骤1是在碱存在下，使化合物D与3-(R)-氟吡咯烷盐酸盐发生反应生成化合物C。
在一个具体实施方案中，其中所述反应在碱存在下，在非质子溶剂中进行。在另一个具体实施方案中，其中所述碱为无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选碳酸钠。
在另一个具体实施方案中，其中所述非质子溶剂选自DCM、DCE、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、DMA或DMSO；优选乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、DMF或DMSO；优选DMSO。
在另一个具体实施方案中，其中所述反应在50℃至溶剂回流温度，优选50-90℃，更优选70±10℃下反应至少1小时，优选至少20小时。
在另一个具体实施方案中，其中所述化合物D与3-(R)-氟吡咯烷盐酸盐摩尔比为0.8-1.2:1，优选1:1。
在另一个具体实施方案中，其中所述碱的用量是化合物D的2-3倍，优选2.2倍。
步骤2-1
步骤2-2
步骤2是在钯催化剂Pd(dppf)Cl2和醋酸碱存在下，使化合物C与双联频哪醇硼酸酯发生反应生成中间态化合物B及其硼酸水解产物或二者的混合物(步骤2-1)，后在钯催化剂和碱存在下，与2-卤代吡嗪发生反应形成化合物A(步骤2-2)。
在步骤2-1的一个具体实施方案中，所述反应如下：
在步骤2-1的另一个具体实施方案中，所述反应包括将式(C)化合物在钯催化剂Pd(dppf)Cl2和醋酸碱的存在下，在溶剂中与双联频哪醇硼酸酯反应，其中所述溶剂选自DMSO、DCM、DCE、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF或DMA；优选DMSO、2-甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚或DMF；优选DMSO。
在步骤2-1的一个具体实施方案中，其中所述醋酸碱选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸铯；优选醋酸钾。
在步骤2-1的一个具体实施方案中，其中所述醋酸碱的用量是化合物C的2-5倍；优选2.5倍。
在步骤2-1的一个具体实施方案中，其中所述双联频哪醇硼酸酯的用量是化合物C的3-6倍；优选3倍。
在步骤2-1的一个具体实施方案中，其中所述催化剂的用量是化合物C的0.01-0.1倍，优选0.05倍。
在步骤2-1的一个具体实施方案中，其中所述反应在60℃至溶剂回流温度、优选60-100℃、更优选80±10℃下进行；优选地，反应时间为至少1小时、优选至少2小时。
在步骤2-2的一个具体实施方案中，所述反应如下：
其中，X为卤素；优选I或Br；更优选I。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，所述反应包括在钯催化剂和碱的存在下，将式(B)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪在DMSO或DMF中反应。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中DMSO或DMF含有体积比为0.01-0.5:1的水；优选地，水的体积比为0.05-0.2:1、优选0.067:1、0.1:1或0.2:1。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述碱选自磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、季铵盐、NaF、KF、CsF、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述季铵盐选自四丁基氟化胺、四丁基溴化胺、四乙基氟化胺、四乙基溴化胺、四甲基氟化铵、四甲基溴化铵或四甲基氯化铵的有机季铵盐；优选四丁基氟化胺。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述碱选自磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、四丁基氟化胺、NaF、KF和CsF。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述钯催化剂选自1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中2-卤代吡嗪与化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的摩尔比是0.8-1.5:1；优选1.2:1。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述碱的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的1-3.5倍；优选1.2-2.7倍；优选1.2、1.5、1.8、2.0、2.1、2.2、2.4或2.7倍。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述钯催化剂的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的0.005-0.1倍；优选0.01-0.05倍；优选0.01、0.02、0.03、0.04或0.05倍。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述反应在室温至溶剂回流温度、优选30-80℃、更优选30±5℃、50±5℃、65±5℃或80±5℃下反应；优选地，反应时间为至少1小时、优选至少3小时。
在步骤2-2的一个具体实施方案中，所述反应如下：
其中，X为卤素；优选I或Br；更优选I。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，所述反应包括在钯催化剂和季铵盐的存在下，将式(B)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪反应。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述季铵盐选自四丁基氟化胺、四丁基溴化胺、四乙基氟化胺、四乙基溴化胺、四甲基氟化铵、四甲基溴化铵或四甲基氯化铵的有机季铵盐；优选四丁基氟化胺。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述钯催化剂选自1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中2-卤代吡嗪与化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的摩尔比是0.8-1.5:1；优选1.2:1。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述碱的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的1-3.5倍；优选1.2-2.7倍；优选1.2、1.5、1.8、2.0、2.1、2.2、2.4或2.7倍。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述钯催化剂的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的0.005-0.1倍；优选0.01-0.05倍；优选0.01、0.02、0.03、0.04或0.05倍。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述反应在选自DCM、DCE、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、水、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、DMA、DMSO的溶剂或其混合物中进行；优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚、异丙醇、水、甲苯、DMF、DMSO或其混合物；优选为四氢呋喃、DMF、异丙醇、水、甲苯或其混合物。
在步骤2-2的另一个具体实施方案中，其中所述反应在室温至溶剂回流温度、优选30-80℃、更优选30±5℃、50±5℃、65±5℃或80±5℃下反应；优选地，反应时间为至少1小时、优选至少3小时。
步骤3
步骤3是化合物A晶型VII向化合物A晶型VI转化。在一个实施方案中，步骤3包括将化合物A晶型VII溶于丙酮溶液，常压浓缩后分两步加入正庚烷后常压蒸馏的步骤。在一个实施方案中，温度为75±5℃。这种晶型的转换得到基本上纯的化合物A晶型VI。
本申请的方法相对于现有技术公开的方法是一种改良。化合物A的制备公开于国际公布号WO 2018/133827 A1(本文也称为“’827公开文本”)中。
以下方案2中描述了’827公开文本中制备A的方法：
方案2
’827的方法和本发明的方法之间有许多差异。下表A描述了两种方法间的至少一些差异：
表A：’827的方法和本发明代表方法之间的差异
本发明的方法与’827方法相比的差异导致该方法的重大改进，包括涉及规模优化、安全性、产率提升以及纯度的改进和整体方法的改进。’827方法还存在分离的缺点，在所有步骤中，反应产物在色谱柱上纯化，即一种非常昂贵的分离方法，不可用于工业规模。而本发明的方法采用离心、过滤、重结晶等手段进行分离，更适用于规模化生产。
基本上纯的化合物A晶型VI
本发明提供合成高纯度和高手性纯度的化合物A晶型VI的方法，其是安全的且适于大规模生产，可以用于包含化合物A晶型VI的组合物。一方面，化合物A晶型VI以商业规模方法生产。术语“商业规模方法”是指以至少约100g的单批次运行的方法。一方面，本申请的方法以提高收率(>90％)和有限的杂质生产化合物A晶型VI。
本文所用术语“纯度”是指基于HPLC的化合物A晶型VI的含量占比。纯度以化合物的“有机”纯度为基础。纯度不包括水、溶剂、金属、无机盐等。通过比较峰下面积，将化合物A晶型VI的纯度与参比标准的纯度进行比较。
在一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约96％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约98％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约98.5％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约99％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约99.5％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI的纯度是96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
本发明制备的化合物A晶型VI含有一个手性碳原子，属于R-构型。化合物A晶型VI的手性中心由起始原料引入，并不参与到后继的步骤，且未发现消旋现象。
本文所用术语“手性纯度”是指基于手性高效液相色谱测定的化合物A晶型VI的手性纯度。手性纯度以化合物的“有机”纯度为基础。手性纯度不包括水、溶剂、金属、无机盐等。通过比较峰下面积，将化合物A晶型VI的手性纯度与参比标准的手性纯度进行比较。
在一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约96％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约98％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约99％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI具有不小于约99.4％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型VI的手性纯度是96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
在一个实施方案中，本发明涉及含有小于约0.8％的总杂质的化合物A晶型VI。在另一个实施方案中，总杂质小于约0.5％。在另一个实施方案中，总杂质小于约0.3％。在另一个实施方案中，总杂质小于约0.2％。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物A晶型VI含有不超过约1％的水、不超过约0.8％的水、不超过约0.7％的水、不超过约0.6％的水、不超过约0.5％的水、不超过约0.4％的水、不超过约0.3％的水、不超过约0.2％的水、不超过约0.1％的水、不超过约0.09％的水、不超过约0.08％的水、不超过约0.07％的水、不超过约0.06％的水、不超过约0.05％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及A晶型VI含有不超过约0.11％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及A晶型VI含有不超过约0.1％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及A晶型VI含有不超过约0.09％的水。
药物组合物
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含(i)药物活性成分：化合物A游离碱的晶型或其药学上可接受盐的晶型，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)助流剂，和(v)润滑剂。
在以上方面的具体实施方案中，所述药物活性成分为化合物A游离碱的晶型；优选地，所述晶型选自化合物A晶型I、化合物A晶型II、化合物A晶型III、化合物A晶型IV、化合物A晶型V、化合物A晶型VI、化合物A晶型VII、化合物A晶型VIII、化合物A晶型IX、化合物A晶型X和化合物A晶型XI；优选地，所述晶型选自化合物A晶型I、化合物A晶型IV、化合物A晶型VI和化合物A晶型XI。在另一具体实施方案中，所述药物活性成分为化合物A盐酸盐晶型I、化合物A苯磺酸盐晶型I、化合物A对甲苯磺酸盐晶型I、化合物A对甲苯磺酸盐晶型II、化合物A甲磺酸盐晶型I或化合物A氢溴酸盐晶型I；优选地，所述晶型选自化合物A苯磺酸盐晶型I、化合物A对甲苯磺酸盐晶型I、化合物A对甲苯磺酸盐晶型II或化合物A甲磺酸盐晶型I。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述药物活性成分占药物组合物总重的重量百分比为1-30％，优选5-20％，优选8-15％，更优选约10％，以化合物游离碱所占的重量计算；优选地，其中所述药物活性成分在单位剂量中的含量为1-100mg，优选5-50mg，优选8-40mg，优选约10、20、30或40mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述稀释剂占药物组合物总重的重量百分比为65-95％，优选70-90％，优选约80％、81％、82％、83％、84％或85％；优选地，其中所述稀释剂在单位剂量中的含量为65-380mg，优选70-360mg，优选80-350mg，例如约83mg或332mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述稀释剂选自一水乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇和预胶化淀粉，以及它们的混合物；优选地，微晶纤维素为微晶纤维素102；一水乳糖选自一水乳糖Granulac200、一水乳糖Tablettose80和一水乳糖100；优选地，当一水乳糖和微晶纤维素同时存在时，一水乳糖与微晶纤维素的重量比为5:1至1:5，优选2:1至1:3，优选约1:2，例如1:1.96。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述崩解剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约3％；优选地，其中所述崩解剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约3、6、9或12mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述助流剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约3％；优选地，其中(iv)助流剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约3、6、9或12mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述润滑剂占药物组合物总重的重量百分比为0.1-5％，优选0.5-2％，优选约1％；优选地，其中所述润滑剂在单位剂量中的含量为0.1-20mg，优选0.5-8mg，优选约1、2、3或4mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其包含以下成分：
(i)重量百分比为1-30％的化合物A晶型VI，
(ii)重量百分比为70-90％的一水乳糖和微晶纤维素(重量比为1:2)，
(iii)重量百分比为2-4％的交联羧甲基纤维素钠，
(iv)重量百分比为2-4％的胶态二氧化硅，和
(v)重量百分比为0.1-5％的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本发明提供上述药物组合物，其中单位剂量包含以下成分：
(i)约10mg化合物A晶型VI，
(ii)约28mg一水乳糖和约55mg微晶纤维素，
(iii)约3mg交联羧甲基纤维素钠，
(iv)约3mg胶态二氧化硅，和
(v)约1mg硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本发明提供上述药物组合物，其中单位剂量包含以下成分：
(i)约40mg化合物A晶型VI，
(ii)约112mg一水乳糖和约220mg微晶纤维素，
(iii)约12mg交联羧甲基纤维素钠，
(iv)约12mg胶态二氧化硅，和
(v)约4mg硬脂酸镁。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：
(i)式(A)化合物，
(ii)稀释剂，
(iii)崩解剂，
(iv)助流剂，和
(v)润滑剂，
其中所述助流剂的重量百分比为药物组合物总重的1-5％，优选2-4％，优选约3％。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述助流剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约3、6、9或12mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述稀释剂占药物组合物总重的重量百分比为65-95％，优选70-90％，优选约80％、81％、82％、83％、84％或85％；优选地，其中所述稀释剂在单位剂量中的含量为65-380mg，优选70-360mg，优选80-350mg，例如约83mg或332mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述稀释剂选自一水乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇和预胶化淀粉，以及它们的混合物；优选地，当一水乳糖和微晶纤维素同时存在时，一水乳糖与微晶纤维素的重量比为5:1至1:5，优选2:1至1:3，优选约1:2，例如1:1.96。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述崩解剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约3％；优选地，其中所述崩解剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约3、6、9或12mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述润滑剂占药物组合物总重的重量百分比为0.1-5％，优选0.5-2％，优选约1％；优选地，其中所述润滑剂在单位剂量中的含量为0.1-20mg，优选0.5-8mg，优选约1、2、3或4mg。
在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
本发明还提供制备片剂的方法，所述方法包括a)将化合物A游离碱或其盐的晶型、稀释剂、崩解剂和助流剂进行混合，生成混合物；b)将润滑剂加入a)所述的混合物中。
药理和功效
本发明提供了在受试者中治疗Bcr-Abl导致的疾病或障碍的方法，包括向所述受试者给药有效量化合物A游离碱的各种晶型。在一些实施方案中，所述受试者为人类受试者。
本发明化合物尤其对依赖于Bcr-Abl1的活性的疾病或障碍显示治疗功效。特别地，本发明化合物抑制Bcr-Abl1的ATP结合位点(包括野生型Bcr-Abl1和/或其突变(包括T315I突变))。
癌细胞肿瘤侵袭和转移期间利用侵袭伪足(invapodia)降解细胞外基质。Abl激酶活性是Src-诱导的侵袭伪足形成所需要的，其调节侵袭伪足装配的不同阶段和功能。因此，作为Abl抑制剂的本发明化合物具有用作治疗转移的浸润性癌的治疗法的潜力。
c-Abl激酶的抑制剂可以用于治疗脑癌：包括最常见和最具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤的成胶质细胞瘤，其中在一个亚类的患者中可通过免疫组化技术检测到c-Abl的表达。因此，具有高脑暴露的新的c-Abl抑制剂代表了对成胶质细胞瘤和其他脑癌的固体治疗方法。
本发明化合物可以用于治疗病毒。例如，病毒感染可以由Abl1激酶活性介导，如在痘病毒类和埃博拉病毒的情况中。已显示伊马替尼和尼洛替尼在体外停止埃博拉病毒颗粒从受感染细胞的释放。因此能够预期抑制c-Abl激酶的本发明化合物可以用于降低病原体的复制能力。
帕金森病是第二普遍的慢性神经变性疾病，其具有最常见的由E3泛素蛋白连接酶(帕金蛋白(parkin))上的突变引起的家族性常染色体隐性形式。最新研究显示在散发性帕金森病患者的纹状体中发现激活的c-ABL。同时，帕金蛋白是酪氨酸-磷酸化的，引起其泛素蛋白连接酶和细胞保护活性的损失，如帕金蛋白底物的累积所示。
本发明化合物或组合物还用于治疗由Bcr-Abl激酶介导的下述疾病、障碍或病症：呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄、白血病、间质瘤、甲状腺癌、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合征、纤维变性、类风湿性关节炎、多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、无性细胞瘤、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。
实施例
通用方法1.X射线粉末衍射(XRPD)
实验所得固体样品用D8 advance粉末X射线衍射分析仪(Bruker)进行分析。该仪器配备了LynxEye检测器，2θ扫描角度从3°到40°，扫描步长为0.02°。测定样品时的光管电压和光管电流分别为40KV和40mA。
通用方法2.偏光显微镜分析(PLM)
PLM分析采用的仪器型号为ECLIPSE LV100POL偏光显微镜(尼康，日本)。
通用方法3.核磁共振氢谱分析(1H NMR)
经1H NMR确认固体样品的化学结构。1H NMR分析采用的仪器是配备有B-ACS120自动进样系统的Bruker Advance 300。
通用方法4.差示扫描量热分析(DSC)
差示扫描量热分析的仪器型号为DSC Q200或Discovery DSC 250(TA，美国)。样品经精确称重后置于DSC扎孔样品盘中，并记录下样品的准确质量。样品以10℃/min的升温速率加热至最终温度(例如300℃或350℃)。
通用方法5.热解重量分析(TGA)
热重分析仪的型号为TGA Q500或Discovery TGA 55(TA，美国)。将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，质量在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度(例如300℃或350℃)。
通用方法6.动态水分吸脱附分析(DVS)
动态水分吸脱附分析采用的仪器型号为IGA Sorp(Hidentity Isochema)。样品测量采用梯度模式，测试的湿度范围为0％至90％，每个梯度的湿度增量为10％。
实施例1化合物A的制备
采用WO 2018/133827 A1实施例7的方法制备化合物A。具体如下：
制备(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物17)
步骤1：6-氯-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物3)的合成。
向反应瓶中加入6-氯-5-溴烟酸(1.17g，4.97mmol)，4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.8g，4.15mmol)，用20mL无水DMF溶解，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，2.1g，5.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，534mg，4.15mmol)，氮气保护下室温搅拌反应18小时，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物1.18g，收率：69.5％。
步骤2：(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物15)的合成。
向反应瓶中加入化合物3(0.90g，2.19mmol)和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(330mg，2.63mmol)，加入15mL异丙醇，加入DIPEA(621mg，4.82mmol)，加热至140℃搅拌反应2小时，降至室温，浓缩除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到产物841mg，收率：83％。
步骤3：(R)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物16)的合成。
在反应瓶中加入化合物15(628mg，1.35mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.03g，4.06mmol)，乙酸钯(10mg，0.041mmol)，Xphos(50mg，0.101mmol)和磷酸钾(861mg，4.06mmol)，加入20mL无水二氧六环溶解，微波加热至60℃反应4小时，TLC检测原料未反应完全，补加联硼酸频哪醇酯(1.03g，4.06mmol)后60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，浓缩，硅胶柱层析纯化得到514.3mg产物，收率：75％。
步骤4：(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物17)的合成。
向反应瓶中加入化合物16(200mg，0.372mmol)、2-溴吡嗪(50mg，0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.01mmol)和碳酸钠(60mg，0.558mmol)，加入5mL乙二醇二甲醚和0.9mL水，氮气鼓泡10分钟，微波加热至100℃反应半小时，TLC检测反应完毕后浓缩，硅胶柱层析纯化得到35mg产物，收率：20.3％。LC-MS(APCI):m/z＝464.5(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,1H),5.14(s,1H),3.70–3.57(m,1H),3.52(d,J＝10.8Hz,1H),3.42(t,J＝11.6Hz,1H),3.30(t,J＝9.5Hz,1H),2.26–2.17(m,1H),2.02(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H).
将化合物A用无水乙醇重结晶，得到一种晶型，将其命名为晶型I。
实施例2化合物A晶型VI的大规模生产
采用方案1的工艺制备三批次公斤级别的化合物A晶型VI。
实施例2.1起始原料5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物D)的制备
向反应釜中加入二氯甲烷(4体积)，5-溴-6-氯烟酸(1.0当量)和DMF(0.05当量)，搅拌，控制温度不超过5℃，缓慢滴加二氯亚砜(2.0当量)，加完后，升温至40℃回流。搅拌至少20小时后取样送HPLC检测，直至5-溴-6-氯烟酸≤2.0％。冷却至室温，减压浓缩，补加乙酸乙酯、浓缩，重复该操作；加入乙酸乙酯(至5体积)稀释溶解备用(酰氯中间体的乙酸乙酯溶液)。
氮气保护搅拌下，向反应釜中依次加入水(4体积)和碳酸钠(2.0当量)，搅拌至溶清；加入乙酸乙酯(2体积)，4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.95当量～1.0当量)。控温5℃下，缓慢滴加酰氯中间体的乙酸乙酯溶液；室温搅拌1小时，取样送HPLC监控。45℃下，减压浓缩除去乙酸乙酯；抽滤，滤饼用水淋洗。收集滤饼，真空干燥箱45℃烘干。通过适当的HPLC方法对起始物料5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺的纯度进行检测。
按照上述合成方法，三批中试公斤级5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(化合物D)已制备，结果列于表2.1中。
表2.1化合物D的批生产结果
实施例2.2化合物A晶型VI的制备
步骤1：(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯-1-基)烟酰胺(化合物C)的制备
氮气保护下，向反应釜A中加入DMSO(3体积)，搅拌下加入5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(1.0当量)，3-(R)-氟吡咯烷盐酸盐(1.0当量)，无水碳酸钠(2.2当量)。升温至70±10℃，保温搅拌反应至少22小时后取样送HPLC检测直至反应完毕(标准：5-溴-6-氯-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)烟酰胺≤2.0％)。降温至20～30℃，待用。氮气保护下，向反应釜B中加入软化水(18体积)。控温20～30℃，将反应釜A中的反应液滴加至反应釜B中。加完后，控温搅拌至少15分钟。氮气保护下，离心机中离心，沉淀物用软化水淋洗，收集沉淀物。
沉淀物于55±5℃下真空干燥至少10小时，在干燥时鼓入微量氮气流，取样KF检测(标准：KF≤4.0％)。停止烘料，降温至30℃以下，取样送HPLC检测，收料。将产品装入三层LDPE袋中扎带扎紧，在第二层与第三层LDPE袋中间加入产品重量约10％的干燥剂，称重，贴中间体标签，室温暂存。
按照上述合成方法，三批中试公斤级(R)-5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-氟吡咯-1-基)烟酰胺已制备，结果列于表2.2-1中。
表2.2-1化合物C的批生产结果
步骤2：化合物A晶型VII的制备
步骤2-1：
步骤2-1：中间态(R)-(5-((4-(氯二氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)硼酸(化合物B)或其硼酸水解产物或二者的混合物的制备
申请人对获得化合物B的反应进行了深入研究，对反应中的各个条件进行了逐步优化。如下所详述：
下述表格中，使用以下缩写：
SM:
P1：
P2：
BP4：
1)B2Pin2用量的优化
2)溶剂种类的优化
3)溶剂使用量的优化
4)碱种类的优化
5)催化剂和配体的优化
6)碱和B2Pin2用量的优化
经过上述优化后，以下给出三批放大规模的优化制备：
氮气保护下，向反应釜A中加入DMSO(10体积)，搅拌下依次加入化合物C(1.0当量)，双联频哪醇硼酸酯(3.0当量)，醋酸钾(2.5当量)，1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.05当量)，纯化水#((3.7％-KF)*m/2，kg)。升温至80±10℃，控温搅拌至少2小时。氮气保护下补加纯化水#((3.7％-KF)*m/2，kg)，保温反应至少2小时后取样送HPLC检测反应进程(标准：化合物C≤2.0％)(#：式中m是化合物C的质量，KF是化合物C的KF)。若反应未完成，降温至20-30℃，氮气保护下补加1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.01当量)，升温至80±10℃，保温反应至少2小时后取样送HPLC检测，直至反应完毕。冷却至室温，抽滤收集滤液，减压浓缩至1.0～1.5体积，加入正庚烷并搅拌，收集沉淀物。
沉淀物在40±5℃下真空干燥至少12小时后，停止烘料，降温至30℃以下，保温至少1小时，收料。
步骤2-2：化合物A及其晶型VII的制备
申请人对获得化合物A的反应进行了深入研究，对反应中的各个条件进行了逐步优化。如下所详述：
下述表格中，使用以下缩写：
SM:
A：/>
BP4：
1)卤代吡嗪的优化
2)碱种类的优化
/>
3)以Bu4NF的1M THF溶液为碱优化催化剂的量
4)以K3PO4为碱优化催化剂的种类和量
/>
5)以Bu4NF的1M THF溶液为碱优化溶剂
6)以Bu4NF的1M THF溶液为碱优化温度
7)以K3PO4为碱优化溶剂的量
8)以K3PO4为碱优化温度
/>
经过上述优化后，以下给出三批放大规模的优化制备：
氮气保护下，向反应釜A中加入四氢呋喃(5体积)，搅拌下依次加入化合物B(1.0当量)，2-碘吡嗪(1.2当量)，四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)(2.7当量)，1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.01当量)。升温至65±5℃，保温反应至少3小时后取样送HPLC检测直至反应完毕。冷却至室温，抽滤收集滤液，水洗，浓缩后进行重结晶。
重结晶(一)：在氮气保护下，向反应釜中加入无水乙醇(7体积)和一水合对甲苯磺酸(1.5当量)。升温至75±5℃，保温搅拌至少1小时。降温至20～30℃，保温搅拌至少3小时。离心，用无水乙醇淋洗，收集沉淀物。氮气保护下，向反应釜中依次加入丙酮(6体积)，软化水(6体积)，滤饼(1.0当量)和无水碳酸钠(1.5当量)，在20～30℃下搅拌至少1小时。控制外温45±5℃，减压浓缩至6～8体积。降温至20～30℃，离心，用软化水淋洗，收集沉淀物。
打浆：氮气保护下，加入软化水(10体积)，搅拌下加入沉淀物，保温20～30℃搅拌至少1小时。离心，用软化水淋洗，收集沉淀物。
重结晶(二)：在氮气保护下，向反应釜中加入无水乙醇(10体积)，搅拌下加入滤饼和一水合对甲苯磺酸(1.5当量)，升温至75±5℃，保温搅拌至少1小时。降温至20～30℃，保温搅拌至少3小时。离心，用无水乙醇淋洗，收集沉淀物。氮气保护下，向反应釜中依次加入丙酮(6体积)，软化水(6体积)，滤饼(1.0当量)和无水碳酸钠(1.5当量)，在20～30℃下搅拌至少1小时。控制外温45±5℃，减压浓缩至6～8体积。降温至20～30℃，离心，用软化水淋洗，收集沉淀物。取样HPLC检测。若未达标，则继续执行“重结晶(一)的打浆”和“重结晶(二)”操作，直至HPLC检测符合标准；若达标则执行“重结晶(一)的打浆”操作，收集沉淀物送HPLC检测至符合标准(标准：化合物A晶型VII纯度≥99.2％，杂质RRT0.37＜0.10％)
沉淀物转移55±5℃下真空干燥至少12小时，停止烘料，降温至30℃以下，保温至少一小时。取样检测外观、鉴别和HPLC后收料。将产品装入三层LDPE袋中扎带扎紧，在第二层与第三层LDPE袋中间放干燥剂，称重，贴中间体标签，室温暂存。
按照上述合成方法，三批中试公斤级化合物A晶型VII已制备，结果如下表2.2-2：
表2.2-2：化合物A晶型VII批生产结果
步骤3：化合物A晶型VI的制备
氮气保护下，向反应釜中加入通过微孔滤芯的化合物A晶型VII的丙酮溶液(1.0当量溶于15体积丙酮中)。控温50～80℃，常压蒸至7～9体积；加入通过微孔滤芯的正庚烷(7.5体积)，常压蒸至7～9体积；加入通过微孔滤芯的正庚烷(7.5体积)，常压蒸至7～9体积，内温升至75±5℃。降温至20～30℃，保温搅拌至少3小时。离心，用通过微孔滤芯的正庚烷淋洗，收集沉淀物55±5℃下真空干燥至少12小时，干燥过程通入微氮气流。降温至30℃以下维持至少1小时，取样KF检测(标准：KF≤0.5％)。取样进行溶残检测(标准：丙酮≤5000ppm，正庚烷≤5000ppm，四氢呋喃≤720ppm)。取样送HPLC分析(标准：化合物A晶型VI的纯度≥99.2％)。产品装入双层低密度聚乙烯袋，扎带扎紧，称重，外包装铝箔袋热封置于纤维桶中，室温密闭容器储存。
按照上述合成方法，三批中试公斤级化合物A晶型VI已制备，结果如下表2.2-3：
实施例3化合物A的多晶型的制备
在对化合物A游离碱的多晶型筛选中，以化合物A为起始物质，采用冷却结晶、蒸发结晶、混悬转晶、溶析结晶、热处理和研磨结晶这几种方法来进行化合物A游离碱的多晶型筛选。一共发现了11种晶型：一种无水晶型(化合物A晶型VI)，两种水合物晶型(化合物A晶型III和化合物A晶型VII)，和八种溶剂合物晶型(化合物A晶型I、化合物A晶型II、化合物A晶型IV、化合物A晶型V、化合物A晶型VIII、化合物A晶型IX、化合物A晶型X和化合物A晶型XI)。
实施例3.1 96-孔板中13×13(1:1)二元溶剂的筛选
将一定量的化合物A晶型I加入到13个小瓶中并逐渐加入相应的溶剂(分别为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、水、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)至3mL，其中化合物A晶型I在甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、甲苯、甲基叔丁基醚和水中形成混悬液，在其他溶剂中形成溶液。将2mL的混悬液/溶液过滤，所得滤液用于96-孔板中二元溶剂的筛选。将上述相应的滤液两两分布于96-孔板中，每种滤液的体积为100μL。将96-孔板用封口膜密封，置于室温条件下的通风橱内使其挥发蒸干。96-孔板中13种溶剂的信息见表3.1。
表3.1：96-孔板中13×13溶剂的信息
对96-孔板中析出的固体进行PLM和XRPD测试，得到两种新的晶型，命名为晶型II和晶型III，其中晶型II是在乙腈/甲基叔丁基醚中得到的；晶型III是在丙酮/水中得到。
实施例3.2 13种单一溶剂的混悬转晶研究
将实施例3.1中剩余的化合物A晶型I的甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、甲苯、甲基叔丁基醚和水的混悬液进行打浆研究，并在室温下搅拌3天。在甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、水、甲苯和甲基叔丁基醚中得到固体，对其进行PLM和XRPD测试。结果显示除了得到晶型I和晶型III外，在甲醇、异丁醇、甲基叔丁基醚和甲苯中得到四种新晶型。其中，在乙醇的混悬液中得到晶型I；在水的混悬液中得到晶型III；在甲醇的混悬液中得到一种新晶型，命名为晶型IV，其为甲醇溶剂合物；在异丁醇的混悬液中得到一种新晶型，命名为晶型V，其为异丁醇溶剂合物；在甲基叔丁基醚的混悬液中得到一种新晶型，命名为晶型VI，其为无水晶型；在甲苯的混悬液中得到一种新晶型，命名为晶型VII，其为水合物。
实施例3.3 13种单一溶剂的蒸发结晶研究
将实施例3.1中用于铺96-孔板剩余的13种单一滤液放置于通风橱中干燥，在水、异丙醇和异丁醇中未得到固体，在其他溶剂中皆有固体出现，对其进行了PLM和XRPD测试。结果显示除得到晶型II、晶型III、晶型IV和晶型VII外，还得到了一种新晶型，命名为VIII。其中，晶型II是在乙腈的单一溶剂中蒸发得到的晶体，其为乙腈溶剂合物；晶型III是在丙酮的单一溶剂中蒸发得到的晶体，其为水合物；晶型IV是在甲醇中蒸发得到的晶体，其为甲醇溶剂合物；晶型VII是在甲苯中蒸发得到的晶体，其为水合物；在乙醇中蒸发得到一种新晶体，命名为晶型VIII，其为乙醇溶剂合物。
实施例3.4溶析结晶研究
将一定量的化合物A加入到相应溶剂中，待溶解后加入一定量的反溶剂。实验条件和结果见表3.4。
表3.4溶析结晶的实验条件和结果
编号 温度 溶剂 反溶剂 V溶剂：V反溶剂 起始现象 结果
1 50℃ ACN 水 1：4 混悬液 晶型ΙII
2 50℃ ACN MTBE 1：4 澄清液 无固体
3 RT THF IPA 1：6 澄清液 晶型ΙX
4 RT THF 水 2：3 油状 晶型X
5 RT THF MTBE 1：6 澄清液 晶型VΙ
6 RT THF 正庚烷 2：5 油状 晶型VI
7 50℃ 丙酮 水 3：2 混悬液 晶型ΙII
8 50℃ 丙酮 MTBE 1：4 澄清液 无固体
9 50℃ 丙酮 正庚烷 1：4 澄清液 晶型VΙ
10 50℃ EtOAc MTBE 1：4 澄清液 晶型VΙ
11 50℃ EtOAc 正庚烷 1：3 混悬液 晶型VΙ
以晶型I为起始物质，在乙腈/水、丙酮/水和乙酸乙酯/正庚烷中加入反溶剂时便有固体产生，在四氢呋喃/水和四氢呋喃/正庚烷中加入反溶剂呈油状物，搅拌1小时后成固体状态。搅拌15分钟后，在四氢呋喃/异丙醇和丙酮/正庚烷中有固体产生。搅拌3小时后，在四氢呋喃/甲基叔丁基醚、和乙酸乙酯/甲基叔丁基醚中有固体产生。其它溶液搅拌过夜后呈澄清状。对所得固体进行PLM和XRPD测试。XRPD结果显示除了得到晶型III(水合物)和晶型VI(无水晶型)外，在四氢呋喃/异丙醇中得到一种新晶型，命名为晶型IX，其为异丙醇、乙醇和四氢呋喃的溶剂合物；在四氢呋喃/水中得到另一种新晶型，命名为X，其为四氢呋喃溶剂合物。
实施例3.5冷却结晶研究
将约30mg的化合物A晶型I加入到不同溶剂中并加热使其溶解，然后缓慢降至室温，实验条件和结果列于表3.5。对所得固体晶型进行PLM和XRPD测试。
表3.5冷却结晶的实验条件和结果
XRPD结果显示除了得到晶型IV外，在乙腈溶液中得到一种新晶型，命名为晶型XI，其为乙腈溶剂合物。
实施例4化合物A游离碱的多晶型表征
将实施例3中得到的各种晶型进行表征。
实施例4.1化合物A晶型I的表征
按照实施例1中的方法制备得到化合物晶型I，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图1显示根据通用方法1采集的化合物A晶型I的XRPD数据。表4.1中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.1化合物A晶型I的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 6.3 9.0
2 9.6 48.1
3 10.7 14.7
4 12.2 23.6
5 12.7 6.0
6 14.5 1.9
7 16.2 14.7
8 16.7 3.3
9 17.1 3.6
10 17.4 3.5
11 17.8 3.1
12 18.3 59.6
13 19.3 25.8
14 19.8 3.3
15 20.9 6.7
16 21.4 6.7
17 21.8 31.2
18 22.5 31.3
19 22.8 11.9
20 23.4 10.2
21 23.7 2.3
22 24.4 100.0
23 24.9 36.3
24 26.2 4.2
25 27.8 20.3
26 28.2 7.5
27 28.9 1.8
28 29.3 4.9
29 30.8 5.6
30 31.5 1.8
31 31.9 2.3
32 32.9 2.5
33 33.8 2.8
34 34.4 1.7
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型I进行PLM分析。观察到样品是不规则片状颗粒，粒径小于50μm。
1H NMR分析
化合物A晶型I的1H NMR数据如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.93–7.79(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),5.30(d,J＝53.4Hz,1H),3.63–3.45(m,1H),3.41–3.34(m,2H),3.27–3.18(m,1H),2.20–1.87(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型I进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为172.95℃，起始温度为170.67℃。化合物A晶型I用DSC加热至150℃后脱去溶剂，晶型发生了改变，变为晶型VI，如图3。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型I进行TGA分析。TGA显示在200℃前，失重量为约5.1％，失重主要为乙醇。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型I是乙醇溶剂合物。
DVS分析
图2显示通过通用方法6采集的化合物A晶型I的DVS谱图。DVS分析显示样品具有轻微吸湿性，在0-60％RH条件下吸水量约是0.2％，在0-80％RH条件下吸水量约是0.7％，在0-90％RH条件下吸水量约是1.3％。
实施例4.2化合物A晶型II的表征
按照实施例3.3中的方法，通过单一乙腈溶剂蒸发得到化合物A晶型II，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图4显示根据通用方法1采集的化合物A晶型II的XRPD数据。表4.2中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.2化合物A晶型II的XRPD峰列表(2θ°)
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型II进行PLM分析。观察到样品是不规则块状。
1H NMR分析
化合物A晶型II的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.94–7.82(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.6Hz,1H),3.51(ddd,J＝39.8,13.6,3.4Hz,1H),3.35(s,2H),3.21(t,J＝9.6Hz,1H),2.18–1.91(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型II进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为115.17℃，起始温度为109.08℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型II进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约1.9％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型II是乙腈溶剂合物。
实施例4.3化合物A晶型III的表征
按照实施例3.2中的方法，通过单一水溶剂混悬转晶得到化合物A晶型III，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图5显示根据通用方法1采集的化合物A晶型III的XRPD数据。表4.3中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.3：化合物A晶型III的XRPD峰列表(2θ°)
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型III进行PLM分析。观察到样品是不规则块状。
1H NMR分析
化合物A晶型III的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.90–7.84(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.8Hz,1H),3.56(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),3.46(dd,J＝13.2,3.2Hz,2H),3.21(t,J＝9.5Hz,1H),2.13–1.98(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型III进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为172.83℃，起始温度为171.83℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型III进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约3.5％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型III是水合物。
实施例4.4化合物A晶型IV的表征
按照实施例3.5中的方法，通过在甲醇溶液中冷却结晶得到化合物A晶型IV，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图6显示根据通用方法1采集的化合物A晶型IV的XRPD数据。表4.4中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.4：化合物A晶型IV的XRPD峰列表(2θ°)
/>
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型IV进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型IV的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.92–7.82(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.1Hz,1H),3.59–3.44(m,1H),3.36(d,J＝6.5Hz,2H),3.21(t,J＝9.4Hz,1H),2.15–1.95(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型IV进行DSC分析。DSC分析显示有熔融吸热峰的峰温度为175.84℃，起始温度为174.03℃。另外，在更高温度还有一个吸热峰峰温度为250.71℃，起始温度为250.64℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型IV进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约3.7％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型IV是甲醇溶剂合物。
实施例4.5化合物A晶型V的表征
按照实施例3.2中的方法，通过单一异丁醇溶液混悬转晶得到化合物A晶型V，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图7显示根据通用方法1采集的化合物A晶型V的XRPD数据。表4.5中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.5化合物A晶型V的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 8.0 8.2
2 9.4 81.6
3 9.9 10.1
4 10.4 8
5 11.8 24.3
6 15.6 11.5
7 15.9 24
8 16.3 7.3
9 16.7 9
10 17.1 6.4
11 17.6 20.2
12 18.1 90.8
13 18.4 15
14 18.9 51.7
15 19.1 15.1
16 19.8 11.1
17 20.5 7.1
18 20.9 6.8
19 21.3 61.6
20 21.8 21.7
21 23.0 7.3
22 23.2 15.7
23 23.6 100
24 24.3 45.7
25 24.6 8.9
26 25.6 9.2
27 26.8 34.3
28 27.4 8.3
29 30.0 7.5
30 31.7 5.4
31 33.7 7
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型V进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型V的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.36(d,J＝53.6Hz,1H),3.59–3.54(m,1H),3.50–3.42(m,2H),3.27–3.16(m,1H),2.14–1.96(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型V进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为173.42℃，起始温度为171.38℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型V进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约6.5％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型V是异丁醇溶剂合物。
实施例4.6化合物A晶型VI的表征
按照实施例2中的工业方法得到化合物A晶型VI，并通过XRPD、PLM、NMR、MS、UV、DSC、TGA、DVS和IR表征，具体结果如下：
XRPD分析
图8显示根据通用方法1采集的化合物A晶型VI的XRPD数据。表4.6-1中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.6-1化合物A晶型VI的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 5.9 6.9
2 9.7 12.3
3 11.0 8.8
4 11.9 48.7
5 12.6 2.6
6 12.8 5.8
7 14.7 6.5
8 15.3 2.4
9 16.1 14
10 16.6 5.1
11 17.6 4.5
12 17.8 8.6
13 18.2 5.4
14 18.6 5.1
15 19.3 20
16 20.1 8.7
17 20.5 100
18 21.2 20.3
19 22.0 8
20 22.6 6.7
21 23.1 29.3
22 23.9 26.3
23 24.8 36.8
24 26.2 6.2
25 26.7 4.5
26 29.0 5.1
27 29.2 2.9
28 29.7 3.5
29 30.9 3.2
30 32.1 4.6
31 32.5 3.3
32 33.5 3.1
33 34.7 2.6
34 35.1 3
35 35.9 2.1
36 36.2 3.8
37 36.7 2.5
38 38.6 2.3
39 39.0 2
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型VI进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
NMR分析
仪器与设备：Bruker AVANCE III 400MHz核磁共振仪，溶剂：DMSO-d6。
样品分析：准确称取52.15mg化合物A晶型VI，加入0.6mL DMSO-d6，完全溶解后，转移至核磁管中，进行1H-NMR、13C-NMR、DEPT、19F-NMR、HSQC、HMBC、COSY、NOESY和H-F NOESY测试。
化合物A结构片段：
化合物A关键HMBC和COSY相关结构：
1H-NMR
图9显示化合物A晶型VI的核磁共振氢谱谱图，表4.6-2显示化合物A晶型VI核磁共振氢谱的测定结果。结果表明：氢谱共给出个17个氢信号，包括7个亚甲基氢，9个次甲基氢，以及1个活泼氢。化学位移在δH 10.28(s，1H)的氢信号没有HSQC相关，根据化学位移，归属为NH-8；化学位移在δH 7.89(m，2H)，δH 7.35(d，J＝9.2Hz，2H)的氢信号，为典型的1，4-二取代苯环特征信号，根据HMBC(表3.6-5)，分别归属为H-3,5，H-2,6；化学位移在δH 5.37,5.24(d，J＝52Hz，1H)，δH 3.53(ddd，J＝40,13.6,3.2Hz，1H)，δH 3.35(重合，1H)，δH 3.39-3.19(重合，2H)，δH 2.18-1.91(m，2H)的氢信号，根据化学位移，耦合常数和COSY(表3.6-6)相关，分别归属为H-20，H-19a，H-19b，H-22，H-21；其余氢信号通过COSY和HMBC归属。氢谱数据与化合物A结构一致。
表4.6-2化合物A晶型VI的核磁共振氢谱测定结果。
化学位移(ppm) 峰形 质子数 归属
10.28 s 1H NH-8
8.91 d(J＝1.2Hz) 1H H-16
8.86 d(J＝2.4Hz) 1H H-14
8.76 m 1H H-17
8.66 d(J＝2.8Hz) 1H H-18
8.27 d(J＝2.4Hz) 1H H-11
7.89 m 2H H-3,5
7.35 d(J＝9.2Hz) 2H H-2,6
5.37,5.24 d(J＝52Hz) 1H H-20
3.53 ddd(J＝40,13.6,3.2Hz) 1H H-19a
3.35 重合 1H H-19b
3.39-3.19 重合 2H H-22
2.18-1.91 m 2H H-21
13C-NMR
图10显示化合物A晶型VI的核磁共振碳谱谱图，图11显示化合物A晶型VI的核磁共振DEPT谱图，表4.6-3显示化合物A晶型VI的核磁共振碳谱测定结果。结果表明：13C-NMR谱共给出21个碳信号，结合DEPT，表明其中包含4个亚甲基碳，9个次甲基碳，8个不连氢的碳。通过HSQC数据(表3.6-5)，归属了上述所有连氢的碳信号，其余不连氢的碳通过化学位移和HMBC归属：HMBC谱中，δC 164.27与NH-8，H-11，H-14相关，结合化学位移，归属为C-9；δC156.90与H-11，H-14相关，归属为C-13；δC 154.16与H-11，H-16相关，归属为C-15；δC149.11与H-11相关，归属为C-14；δC 145.35，δC 138.98与H-2,6，H-3,5相关，结合化学位移，分别归属为C-1，C-4；δC 128.32,125.47,122.62，根据峰形和耦合常数(t，J＝285Hz)，归属为C-7；δC 119.18与H-14相关，归属为C-10；δC 116.48与H-14，H-16相关，归属为C-12。碳谱数据与化合物A的结构相符。
表4.6-3化合物A晶型VI的核磁共振碳谱测定结果
化学位移(ppm) 碳的类型 归属分析
164.27 C＝O C-9
156.90 C C-13
154.16 C C-15
149.11 CH C-14
145.51 CH C-16
145.35 C C-1
144.00 CH C-17
143.28 CH C-18
140.18 CH C-11
138.98 C C-4
128.32,125.47,122.62(t,J＝285Hz) C C-7
122.25 CH C-2,6
121.91 CH C-3,5
119.18 C C-10
116.48 C C-12
93.76,92.04(d,J＝172Hz) CH C-20
56.70,56.49(d,J＝21Hz) CH2 C-19
48.08 CH2 C-22
31.84,31.64(d,J＝20Hz) CH2 C-21
19F-NMR和H-F NOESY谱
图12显示化合物A晶型VI核磁共振19F-NMR谱谱图，图13显示化合物A晶型VI核磁共振H-F NOESY谱谱图，表4.6-4显示化合物A晶型VI的19F-NMR和H-F NOESY谱测试结果。结果显示：在H-F NOESY谱中，化学位移在δ-24.72与H-2,6相关，归属为F2-7，δ-177.25与H-19b,H-20,H-21相关，归属为F-20。F和H-F NOESY谱与化合物A的结构一致。
表4.6-4化合物A晶型VI的19F-NMR和H-F NOESY谱测试结果
化学位移(ppm) 峰形 归属 H-F NOESY
-24.72 s F2-7 H-2,6
-177.25 s F-20 H-19b,H-20,H-21
HSQC和HMBC谱
图14显示化合物A晶型VI的核磁共振HSQC谱谱图，图15显示化合物A晶型VI的核磁共振HMBC谱谱图，表4.6-5显示化合物A晶型VI的HSQC和HMBC谱测试结果。结果显示：HMBC谱中，H-11与C-9，C-13，C-14，C-15相关，H-14与C-9，C-10，C-13相关，H-16与C-12，C-15相关，H-17与C-15，C-18相关，H-18与C-12，C-15相关，H-19a与C-20相关，H-19b与C-20，C-22相关，H-20与C-19，C-22相关，H-21与C-19，C-20相关，H-22与C-13，C-19，C-20，C-21相关，与结构中存在Fragment B一致；H-2,6，H-3,5与C-1，C-4相关，结合化学位移及分子式(C21H17ClF3N5O2)，与结构中存在Fragment A一致。HSQC和HMBC数据与化合物A的结构一致。
表4.6-5化合物A晶型VI的HSQC和HMBC谱测试结果
化学位移(ppm) 归属 HSQC HMBC
10.28 NH-8 - C-3,5，C-4，C-9
8.91 H-16 145.51 C-12，C-15
8.86 H-14 149.11 C-9，C-10，C-13
8.76 H-17 144.00 C-15，C-18
8.66 H-18 143.28 C-12，C-15
8.27 H-11 140.18 C-9，C-13，C-14，C-15
7.89 H-3,5 121.91 C-1，C-4
7.35 H-2,6 122.25 C-1，C-4
5.37,5.24 H-20 93.76,92.04 C-19，C-22
3.53 H-19a 56.70,56.49 C-20
3.35 H-19b 56.70,56.49 C-20，C-22
3.39-3.19 H-22 48.08 C-13，C-19，C-20，C-21
2.18-1.91 H-21 31.84,31.64 C-19，C-20
COSY和NOESY谱
图16显示化合物A晶型VI的核磁共振COSY谱谱图，图17显示化合物A晶型VI的核磁共振NOESY谱谱图，表4.6-6显示化合物A晶型VI的COSY和NOESY谱测试结果。结果显示：在COSY谱中，H-17与H-18相关，H-20与H-19a，H-21相关，H-22与H-21相关，进一步证明结构中存在Fragment B；H-2,6与H-3,5相关进一步证明结构中存在Fragment A。NOESY谱中，NH-8与H-3,5相关，提示Fragment A的C-4与Fragment B的N-8相连。COSY，NOESY谱数据与化合物A的结构一致。
表4.6-6化合物A晶型VI的COSY和NOESY谱测试结果
1H-NMR(ppm) 归属 COSY NOESY
10.28 NH-8 - H-3,5，H-11，H-14
8.91 H-16 - H-11
8.76 H-17 H-18 -
7.35 H-2,6 H-3,5 -
5.37,5.24 H-20 H-19a，H-21 -
3.35 H-19b H-19a H-16
3.39-3.19 H-22 H-21 H-16
MS分析
仪器与设备：Waters Acquity Xevo G2-XS QTof UPLC/MS超高效液相色谱高分辨质谱联用系统。
图18显示化合物A晶型VI的质谱图，结果表明：高分辨质谱图中显示离子峰的质核比为464.1102[M+H]+，与理论值偏差小于5ppm，(理论值464.1101，C21H18ClF3N5O2)，提示样品分子式为C21H17ClF3N5O2，与化合物A的结构一致。
UV分析
仪器与设备：UV-2600紫外-可见分光光度仪(日本岛津公司)
样品分析：精密称取化合物A晶型VI样品24.59mg，甲醇充分溶解并定容至100mL，混匀；取所得溶液1.0mL至25mL容量瓶中，稀释定容，混匀。
图19显示化合物A晶型VI的UV谱图。表4.6-7显示化合物A晶型VI的UV测定结果。在甲醇溶液中观察到λmax 306，263，201nm的吸收峰为化合物长链共轭系统及取代苯环的π-π*跃迁吸收峰，与化合物A的结构相符。
表4.6-7化合物A晶型VI的UV测定结果
DSC和TGA热分析
图20显示通过通用方法3采集的化合物A晶型VI的DSC谱图。在DSC中，观察到在174.95℃处显示样品熔融吸热峰，起始温度为174.20℃，说明化合物A晶型VI的熔点为175℃。经DVS测试后化合物A晶型VI的晶型没有变化，如图3。
图21显示通过通用方法4采集的化合物A晶型VI的TGA谱图。在TGA中，观察到在200℃前，有0.003174％的失重，说明VI型不含结晶水。
DVS分析
图22显示通过通用方法6采集的化合物A晶型VI的DVS谱图。DVS分析显示在10％RH条件下吸水量为0.1389％，在0-80％RH条件的吸水量是1.1852％，在0-90％RH条件下的吸水量为1.7452％。
IR分析
仪器与设备：Nicolet iS10傅里叶变换红外光谱仪(Thermo)
样品分析：称取溴化钾303.12mg，化合物A晶型VI样品3.61mg，混合均匀，研磨成粉末。采用KBr压片法压片，聚苯乙烯薄膜校正，在红外分光光4000-400cm-1区间采集本品的红外光谱。
图23显示化合物A晶型VI的IR谱图。表4.6-8显示化合物A晶型VI的IR测定结果。在IR中，观察到：3293cm-1处为N-H的伸缩振动吸收峰，说明结构中含有NH结构；1661cm-1处为C＝O的伸缩振动吸收峰，说明结构中含有C＝O结构；1599，1491cm-1处为C＝C双键的伸缩振动吸收峰，1062，1020cm-1为＝C-H的面内弯曲振动吸收峰，853cm-1为＝C-H的面外弯曲振动吸收峰，说明结构中含有C＝C结构；1466，1408cm-1处为C-H键的弯曲振动吸收峰，说明结构中含有CH2，CH结构；1210cm-1处为C-O-C键的伸缩振动吸收峰，说明结构中含有C-O-C结构。红外光谱特征与化合物A的结构相符。
表4.6-8化合物A游离碱VI型的IR测定结果
吸收波数(cm-1) 振动类型 归属分析
3293 νN-H NH
1661 νC＝O C＝O
1599，1491 vC＝C C＝C
1466，1408 δC-H CH2，CH
1210 νC-O-C C-O-C
1062，1020 δ＝C-H C＝C
853 γ＝C-H C＝C
实施例4.7化合物A晶型VII的表征
按照实施例3.2中的方法，通过单一甲苯溶剂混悬转晶得到化合物A晶型VII，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图24显示根据通用方法1采集的化合物A晶型VII的XRPD数据。表4.7中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.7化合物A晶型VII的XRPD峰列表(2θ°)
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型VII晶型PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型VII的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.90–7.84(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.6Hz,1H),3.58–3.46(m,1H),3.37(s,2H),3.21(t,J＝9.5Hz,1H),2.15–1.97(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型VII进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为173.61℃，起始温度为172.39℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型VII进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约3.4％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型VII是水合物。
实施例4.8化合物A晶型VIII的表征
按照实施例3.3中的方法，通过单一乙醇溶剂蒸发得到的结晶的化合物A晶型VIII，并通过XRPD、PLM和1H NMR表征，具体结果如下：
XRPD分析
图25显示根据通用方法1采集的化合物A晶型VIII的XRPD数据。表4.8中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.8化合物A晶型VIII的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 9.6 100
2 10.7 6.2
3 12.1 5.1
4 12.7 19.2
5 16.1 3.7
6 16.6 2.6
7 17.1 3.7
8 18.3 82.8
9 19.1 12.6
10 19.4 9.7
11 21.3 3.6
12 21.8 7.4
13 22.5 8.2
14 22.8 13.6
15 23.3 2.2
16 24.3 22.7
17 24.7 6.8
18 27.6 8.1
19 28.0 3.4
20 29.2 4.1
21 30.5 2.7
22 31.8 1.8
23 38.8 2.4
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型VIII进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型VIII的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.3Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.35(s,2H),3.21(t,J＝9.3Hz,1H),2.13–1.98(m,2H)。
实施例4.9化合物A晶型IX的表征
按照实施例3.4中的方法，通过四氢呋喃/异丙醇溶析结晶得到化合物A晶型IX，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图26显示根据通用方法1采集的化合物A晶型IX的XRPD数据。表4.9中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.9化合物A晶型IX的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 6.1 10
2 9.6 100
3 10.5 9.4
4 12.1 20
5 12.4 10.3
6 12.7 2.7
7 13.0 1.7
8 14.5 1.6
9 16.1 7.6
10 16.3 4.6
11 16.6 4.9
12 16.9 3.5
13 17.3 1.8
14 17.7 2.8
15 18.2 85.5
16 18.6 4.6
17 19.0 11.1
18 19.3 16.3
19 19.9 1.6
20 20.6 5
21 21.2 7.6
22 21.5 23.5
23 22.1 30
24 23.2 1.6
25 23.6 6.1
26 24.4 21.5
27 24.9 13.2
28 25.6 3.4
29 26.0 2.3
30 26.7 2.1
31 26.9 5
32 27.7 7.3
33 28.0 2.7
34 28.4 5.5
35 28.9 1.5
36 29.8 1.4
37 30.7 1.9
38 31.1 1.8
39 31.3 2.9
40 31.8 1.8
41 32.2 3.7
42 33.6 1.3
43 33.9 1.3
44 34.5 2.5
45 34.7 1.6
46 37.6 1.4
47 38.1 1.8
48 39.4 1.5
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型IX进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型IX的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.4Hz,1H),3.56–3.44(m,1H),3.36(d,J＝6.7Hz,2H),3.21(t,J＝9.5Hz,1H),2.14–1.96(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型IX进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为173.92℃，起始温度为172.14℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型IX进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约5.8％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型IX是四氢呋喃、乙醇和异丙醇溶剂合物。
实施例4.10化合物A晶型X的表征
按照实施例3.4中的方法，通过四氢呋喃/水溶析结晶得到化合物A晶型X，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图27显示根据通用方法1采集的化合物A晶型X的XRPD数据。表4.10中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.10化合物A晶型X的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 7.0 70.1
2 9.3 63.1
3 12.3 100
4 14.2 80.4
5 15.4 15.3
6 16.3 54.8
7 17.4 4.1
8 18.8 60.4
9 19.2 20.1
10 19.5 18.8
11 19.9 93.8
12 20.5 8.8
13 21.4 63.3
14 22.2 42.5
15 23.4 18.5
16 23.9 80.1
17 24.8 12.8
18 25.8 10.5
19 26.2 21.9
20 26.7 20.8
21 27.9 7.7
22 28.8 14.8
23 29.2 16.4
24 31.0 6
25 31.7 4.5
26 32.2 5.1
27 32.9 6.8
28 34.2 5.4
29 34.6 6.2
30 35.9 3.5
31 36.4 3.7
32 37.4 4
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型X进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型X的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.23(s,1H),3.58–3.47(m,1H),3.36(d,J＝6.7Hz,2H),3.21(t,J＝9.4Hz,1H),2.04(dd,J＝42.1,12.2Hz,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型X进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度约为172.54℃，起始温度为171.38℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型X进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约3.6％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型X是四氢呋喃溶剂合物。
实施例4.11化合物A晶型XI的表征
按照实施例3.5中的方法，通过乙腈溶液冷却结晶得到化合物A晶型XI，并通过XRPD、PLM、1H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：
XRPD分析
图28显示根据通用方法1采集的化合物A晶型XI的XRPD数据。表4.11中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表4.11化合物A晶型XI的XRPD峰列表(2θ°)
/>
PLM分析
通过通用方法2对采集的化合物A晶型XI进行PLM分析。观察到样品呈微晶状。
1H NMR分析
化合物A晶型XI的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.2Hz,1H),3.58–3.45(m,1H),3.36(d,J＝6.7Hz,2H),3.21(t,J＝9.4Hz,1H),2.16–1.92(m,2H)。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的化合物A晶型XI进行DSC分析。DSC分析显示熔融吸热峰的峰温度为174.45℃，起始温度为172.7℃。
通过通用方法5对采集的化合物A晶型XI进行TGA分析。TGA分析显示在200℃前有约3.9％的失重。
1H NMR、DSC和TGA分析表明化合物A晶型XI是乙腈溶剂合物。
实施例5化合物A晶型III、晶型VI和晶型VII的研磨研究
将一定量的化合物A晶型III、晶型VI和晶型VII加入到研钵中并在室温下研磨，比较研钵前后固体XRPD有没变化。
XRPD结果显示：研磨后，晶型VI(无水晶型)的结晶度稍有下降，而晶型III(水合物)和晶型VII(水合物)转化为无定型，如图30所示。
实施例6化合物A的结晶盐的制备
以化合物A晶型I为起始物质，用以制备化合物A的结晶盐的初始尝试，包括两个阶段。第1阶段包括起始物质溶解度研究和96孔板成盐筛选；第2阶段对可能形成的晶体盐做了毫克级的放大制备。这些初始尝试发现了5种化合物A的结晶盐形式，即化合物A盐酸盐晶型I、化合物A氢溴酸盐晶型I、化合物A甲磺酸盐晶型I、化合物A对甲苯磺酸盐晶型I和晶型II，以及化合物A苯磺酸盐晶型I。
实施例6.1起始物质(化合物A晶型I)的溶解度研究
称取约2mg起始物质于样品瓶中，分别加入不同溶剂，至其溶解，溶解度结果列于表6.1。结果显示，起始物质在四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、乙腈和乙酸乙酯中的溶解度较好。
表6.1：起始物质(化合物A晶型I)在不同溶剂中的溶解度
溶剂 溶解度(mg/mL)
四氢呋喃 ～121
丙酮 ～77
2-丁酮 ～73.67
乙腈 ～53.25
乙酸乙酯 ～49.25
乙酸异丙酯 ～22.1
甲醇 ～11.83
甲基叔丁基醚 ～2.8
乙醇 ～1.31
异丙醇 ～0.92
异丁醇 ～0.73
甲苯 ～1.23
水 <<0.55
实施例6.2 96孔板成盐筛选
取一定量的盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸和磷酸分别溶于10mL甲醇中，配制得浓度为0.1M的八种酸溶液。将364.3mg起始物质用丙酮溶解并稀释至12mL，配制得浓度为30mg/mL的起始物质溶液。将30mg/mL的起始物质溶液分配至96-孔板中，每孔加入起始物质溶液的体积为100μL。随后在每行的孔中分别加入上述配制的八种酸溶液，每孔加入酸的体积是65μL(硫酸为33μL)。待溶剂挥发完全后，每孔加入200μL的溶剂(成盐的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁酮、异丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、水、乙酸乙酯和乙酸异丙酯)，并用扎孔的封口膜密封，置于室温条件的通风橱内使其挥干。每列选取一个样品进行1H NMR测试以确定是否成盐。对固体样品进行XRPD测试确认是否为晶型。
1H NMR结果显示：化合物A游离碱与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸反应所得的样品有化学位移。XRPD结果显示，与上述酸反应所得的样品为晶体。结果列于表6.2。
表6.2：96-孔板成盐筛选结果
实施例6.3化合物A盐酸盐晶型I的小试制备
称取约30mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于不同体积的五种溶剂(丙酮、乙酸乙酯、乙腈、2-丁酮和乙酸异丙酯)，形成溶液，然后各加入5.93μL或16μL浓盐酸，室温条件下搅拌半分钟全部析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。反应条件和结果列于表6.3。XRPD结果显示制得了盐酸盐晶体。
表6.3：化合物A盐酸盐晶型I的制备条件和结果
批号 溶剂 溶剂体积(μL) 盐酸(μL) 结果
HCl-S1 丙酮 300 5.93 XRPD：晶体，晶型I。
HCl-S2 乙酸乙酯 800 5.93 XRPD：晶体，晶型I。
HCl-S3 乙腈 900 5.93 XRPD：晶体，晶型I。
HCl-S4 2-丁酮 500 5.93 XRPD：晶体，晶型I。
HCl-S5 乙酸异丙酯 1800 5.93 XRPD：晶体，晶型I。
HCl-S6 乙酸乙酯 800 16 XRPD：晶体，晶型I。
实施例6.4化合物A苯磺酸盐晶型I的小试制备
称取约30mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于不同体积的五种溶剂(丙酮、乙酸乙酯、乙腈、2-丁酮和乙酸异丙酯)，形成溶液，然后各加入约13mg苯磺酸，室温条件下搅拌半分钟全部析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。反应条件和结果列于表6.4。XRPD结果显示制得了苯磺酸盐晶体。
表6.4化合物A苯磺酸盐晶型I的制备条件和结果
批号 溶剂 溶剂体积(μL) 结果
PhSO3H-S1 丙酮 300 XRPD：晶体，晶型I。
PhSO3H-S2 乙酸乙酯 800 XRPD：晶体，晶型I。
PhSO3H-S3 乙腈 900 XRPD：晶体，晶型I。
PhSO3H-S4 2-丁酮 500 XRPD：晶体，晶型I。
PhSO3H-S5 乙酸异丙酯 2000 XRPD：晶体，晶型I。
实施例6.5化合物A对甲苯磺酸盐晶型I和晶型II的小试制备
称取约30mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于不同体积的五种溶剂(丙酮、乙酸乙酯、乙腈、2-丁酮和乙酸异丙酯)，形成溶液，然后各加入约13mL 1M对甲苯磺酸的甲醇溶液，室温条件下搅拌半分钟全部析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。反应条件和结果列于表6.5。XRPD结果显示制得了两种晶体形式的对甲苯磺酸盐，命名为对甲苯磺酸盐晶型I和对甲苯磺酸盐晶型II。
表6.5化合物A对甲苯磺酸盐晶型I和晶型II的制备条件和结果
批号 溶剂 溶剂体积(μL) 结果
PTSA-S1 丙酮 300 XRPD：晶体，晶型I。
PTSA-S2 乙酸乙酯 800 XRPD：晶体，晶型II。
PTSA-S3 乙腈 900 XRPD：晶体，晶型I。
PTSA-S4 2-丁酮 500 XRPD：晶体，晶型II。
PTSA-S5 乙酸异丙酯 2000 XRPD：晶体，晶型I。
实施例6.6化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的放大制备
室温条件下，将500.1mg的起始物质(化合物A晶型I)加入到5mL丙酮中，然后加入1.1mL浓度为1M的对甲苯磺酸甲醇溶液。搅拌三分钟后有固体产生。继续搅拌40分钟后过滤，并在50℃条件下干燥过夜。共得到了407.1mg的盐，收率为81.4％。所得结果列于表6.6。
表6.6化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的放大制备结果
批号 PLM XRPD TGA DSC
PTSA-A1 不规则晶体 晶体，晶型I 200℃前有0.6％的失重 236℃
实施例6.7化合物A甲磺酸盐晶型I的小试制备
称取约40.1mg起始物质(化合物A晶型I)溶于300μL丙酮，形成溶液，然后加入约14μL的甲磺酸，室温条件下搅拌一分钟全部析出固体，继续搅拌30分钟后过滤，所得固体50℃过夜后表征。反应条件和结果列于表6.7。
表6.7化合物A甲磺酸盐晶型I的制备条件和结果
批号 溶剂 溶剂体积(μL) 结果
CH3SO3H-S1 丙酮 300 XRPD：晶体，晶型I。
实施例6.8化合物A氢溴酸盐晶型I的小试制备
称取约31.2mg起始物质(化合物A晶型I)溶于300μL丙酮，形成溶液，然后加入约0.1M氢溴酸的甲醇溶液670μL，室温条件下搅拌1小时无固体析出，氮气吹干成油，加300μLMTBE，搅拌1小时后过滤，所得固体50℃过夜后表征。反应条件和结果列于表6.8。
表6.8化合物A氢溴酸盐晶型I的制备条件和结果
批号 溶剂 溶剂(μL) 结果
HBr-S1 丙酮/MTBE 300 XRPD：晶体，晶型I。
实施例7化合物A结晶盐的表征
实施例7.1化合物A盐酸盐晶型I的表征
XRPD分析
图31显示根据通用方法1采集的化合物A盐酸盐晶型I的XRPD数据。表7.1中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表7.1：化合物A盐酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)
PLM分析
通过显示通用方法2对采集的按照实施例6.3中的方法制备的化合物A盐酸盐晶型I进行PLM分析。观察到HCl-S1和HCl-S2批次的样品都是不规则片状颗粒晶体。
1H NMR分析
实施例6.3中的方法制备的HCl-S1批次的化合物A盐酸盐晶型I的1H NMR如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.95(d,J＝1.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.96–7.87(m,2H),7.34(d,J＝9.1Hz,2H),5.31(d,J＝53.3Hz,1H),3.54(ddd,J＝39.4,13.3,3.0Hz,1H),3.34(dt,J＝12.2,9.0Hz,2H),3.25(t,J＝9.5Hz,1H),2.19–1.94(m,2H)。
化合物A晶型I的1H NMR如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.93–7.79(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),5.30(d,J＝53.4Hz,1H),3.63–3.45(m,1H),3.41–3.34(m,2H),3.27–3.18(m,1H),2.20–1.87(m,2H)。
与化合物A晶型I的1H NMR相比，化合物A盐酸盐晶型I的1H NMR有化学位移，确定其为盐型。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的按照实施例6.3中的方法制备的HCl-S1批次的化合物A盐酸盐晶型I进行DSC分析。在DSC中，化合物A盐酸盐晶型I样品有一个熔融吸热峰，其峰温度为229.41℃，起始温度为209.08℃。
通过通用方法5对采集的HCl-S1批次的化合物A盐酸盐晶型I进行TGA分析。在TGA中，化合物A盐酸盐晶型I样品在175℃前有0.6752％的失重。
DSC和TGA分析表明化合物A盐酸盐晶型I是无水晶型。
DVS分析
图32显示通过通用方法6采集的按照实施例6.3中的方法制备的HCl-S1批次的化合物A盐酸盐晶型I的DVS谱图。在DVS中，化合物A盐酸盐晶型I样品具有轻微吸湿性，在0–40％RH(相对湿度)条件下吸水量约为0.4％，在0-90％RH条件下吸水量约为2.8％，如图32。
样品经DVS测试后化合物A盐酸盐晶型I没有变化，如图33。
实施例7.2化合物A苯磺酸盐晶型I的表征
XRPD分析
图34显示根据通用方法1采集实施例6.4中PhSO3H-S1批次的化合物A苯磺酸盐晶型I的XRPD数据。表7.2中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表7.2：化合物A苯磺酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度
1 7.6 50.1
2 10.2 100
3 11.4 4.3
4 14.3 6.6
5 14.7 6.8
6 15.3 11.8
7 16.4 46.3
8 17.4 12.8
9 17.9 11.9
10 18.3 12.3
11 18.9 6.6
12 19.1 27.7
13 19.9 26.9
14 20.5 17.8
15 20.7 11.9
16 21.3 25.9
17 21.6 23
18 21.9 25.6
19 22.8 69.2
20 23.3 43.1
21 25.0 15.2
22 25.3 8.2
23 26.3 4.2
24 26.8 8.8
25 28.0 10.1
26 29.1 13.4
27 30.4 8.4
28 31.5 3.9
PLM分析
通过通用方法2对采集的实施例6.4中PhSO3H-S1批次的化合物A苯磺酸盐晶型I进行PLM分析。观察到PhSO3H-S1批次的样品是不规则片状颗粒，混有很少量针状晶体。
1H NMR分析
实施例6.4中PhSO3H-S1批次的化合物A苯磺酸盐晶型I的1H NMR如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.91(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.59(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.32–7.30(m,3H),5.30(d,J＝53.4Hz,1H),3.52(ddd,J＝39.4,13.2,3.1Hz,1H),3.39–3.26(m,2H),3.22(t,J＝9.3Hz,1H),2.03(dd,J＝54.1,12.1Hz,2H)。
与化合物A晶型I的1H NMR相比，化合物A苯磺酸盐晶型I的1H NMR结果显示该批次样品有化学位移，且游离碱和苯磺酸的比例为1:1。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的实施例6.4中PhSO3H-S1批次的化合物A苯磺酸盐晶型I进行DSC分析。在DSC中，化合物A苯磺酸盐晶型I样品有一个窄的熔融吸热峰，其峰温度为252.81℃，起始温度为252.22℃。
通过通用方法5对采集的PhSO3H-S1批次的化合物A苯磺酸盐晶型I进行TGA分析。在TGA中，化合物A苯磺酸盐晶型I样品在200℃前有0.4773％的失重。
DSC和TGA分析表明化合物A苯磺酸盐晶型I是无水晶型。
DVS分析
图35显示通过通用方法6采集的实施例6.4中PhSO3H-S1批次的化合物A苯磺酸盐晶型I的DVS谱图。在DVS中，化合物A苯磺酸盐晶型I样品具有轻微吸湿性，在0-60％RH条件下吸水量约为0.4％，在0-90％RH条件下吸水量约为1.5％。
样品经DVS测试后化合物A苯磺酸盐晶型I没有变化，如图36。
实施例7.3化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的表征
XRPD分析
图37显示根据通用方法1采集的实施例6.5中PTSA-S1批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD数据。表7.3中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表7.3：化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)
PLM分析
通过通用方法2对采集的实施例6.5中PTSA-S1批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I进行PLM分析。观察到该批次的样品是针状晶体。
1H NMR分析
实施例6.5中PTSA-S1批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的1H NMR如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.91(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),5.30(d,J＝53.2Hz,1H),3.52(ddd,J＝39.7,13.4,3.2Hz,1H),3.32(dt,J＝22.8,9.3Hz,2H),3.23(t,J＝9.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.15–1.93(m,2H)。
与化合物A晶型I的1H NMR相比，化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的1H NMR结果显示该批次样品有化学位移，且游离碱和对甲苯磺酸的比例为1:1。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的实施例6.5中PTSA-S1批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I进行DSC分析。在DSC中，化合物A对甲苯磺酸盐晶型I样品有一个窄的熔融吸热峰，其峰温度为236.18℃，起始温度为234.56℃。
通过通用方法5对采集的PTSA-S1批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I进行TGA分析。在TGA中，化合物A对甲苯磺酸盐晶型I样品在200℃前有0.1415％的失重。
DSC和TGA分析表明化合物A对甲苯磺酸盐晶型I是无水晶型。
DVS分析
图38显示通过通用方法6采集的实施例6.5中PTSA-S1批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的DVS谱图。在DVS中，化合物A对甲苯磺酸盐晶型I样品具有轻微吸湿性，在0-80％RH条件下吸水量约为0.39％，在0-90％RH条件下吸水量约为0.61％。
样品经DVS测试后化合物A对甲苯磺酸盐晶型I没有变化，如图39。
实施例7.4化合物A对甲苯磺酸盐晶型II的表征
XRPD分析
图40显示根据通用方法1采集的实施例6.5中PTSA-S2批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD数据。表7.4中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表7.4：化合物A对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD峰列表(2θ°)
/>
PLM分析
通过通用方法2对采集的实施例6.5中PTSA-S2批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型II进行PLM分析。观察到该批次的样品是不规则晶体。
1H NMR分析
实施例6.5中PTSA-S2批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型II的1H NMR如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.91(d,J＝1.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.92–7.83(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),5.30(d,J＝53.2Hz,1H),3.60–3.44(m,1H),3.39–3.29(m,2H),3.23(t,J＝9.5Hz,1H),2.29(s,3H),2.17–1.94(m,2H)。
与化合物A晶型I的1H NMR相比，化合物A对甲苯磺酸盐晶型II的1H NMR结果显示该批次样品有化学位移，且游离碱和对甲苯磺酸的比例为1:1。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的实施例6.5中PTSA-S2批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型II进行DSC分析。在DSC中，化合物A对甲苯磺酸盐晶型II样品有一个窄的熔融吸热峰，其峰温度为234.45℃，起始温度为232.18℃。
通过通用方法5对采集的实施例6.5中PTSA-S2批次的化合物A对甲苯磺酸盐晶型II进行TGA分析。在TGA中，化合物A对甲苯磺酸盐晶型II样品在200℃前有0.2437％的失重。
DSC和TGA分析表明化合物A对甲苯磺酸盐晶型II是无水晶型。
实施例7.5化合物A甲磺酸盐晶型I的表征
XRPD分析
图41显示根据通用方法1采集的实施例6.7中CH3SO3H-S1批次的化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD数据。表7.5中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表7.5化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)
PLM分析
通过通用方法2对采集的实施例6.7中CH3SO3H-S1批次的化合物A甲磺酸盐晶型I进行PLM分析。观察到该批次的样品是不规则晶体。
1HNMR分析
实施例6.7中CH3SO3H-S1批次的化合物A甲磺酸盐晶型I的1H NMR如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.4Hz,1H),3.52(ddd,J＝39.9,13.6,3.3Hz,1H),3.38–3.27(m,2H),3.22(t,J＝9.5Hz,1H),2.34(d,J＝1.4Hz,3H),2.03(dd,J＝54.4,11.6Hz,2H)。
与化合物A晶型I的1H NMR相比，化合物A甲磺酸盐晶型I的1H NMR结果显示该批次样品有化学位移，且游离碱和甲磺酸的比例为1:2。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的实施例6.7中CH3SO3H-S1批次的化合物A甲磺酸盐晶型I进行DSC分析。在DSC中，化合物A甲磺酸盐晶型I样品有一个窄的熔融吸热峰，其峰温度为206.37℃，起始温度约为204.41℃。
通过通用方法5对采集的实施例6.7中CH3SO3H-S1批次的化合物A甲磺酸盐晶型I进行TGA分析。在TGA中，化合物A甲磺酸盐晶型I样品在200℃前有0.6541％的失重。
DSC和TGA分析表明化合物A甲磺酸盐晶型I是无水晶型。
DVS分析
图42显示通过通用方法6采集的实施例6.7中CH3SO3H-S1批次的化合物A甲磺酸盐晶型I的DVS谱图。在DVS中，化合物A甲磺酸盐晶型I样品具有吸湿性，在0-80％RH条件下吸水量约为3.6％，在0-90％RH条件下吸水量约为40.3％。
样品经DVS测试后化合物A甲磺酸盐晶型I没有变化，如图43。
实施例7.6化合物A氢溴酸盐晶型I的表征
XRPD分析
图44显示根据通用方法1采集的实施例6.8中HBr-S1批次的化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD数据。表7.6中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。
表7.6：化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)
峰 角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％
1 6.4 100
2 11.3 6.5
3 11.8 6.2
4 13.0 18.3
5 13.5 30.7
6 14.6 8.2
7 15.8 10.8
8 18.6 9.4
9 20.6 34.9
10 21.1 25.5
11 21.8 12.7
12 22.7 9.6
13 23.3 6.2
14 23.8 31.1
15 24.0 40.2
16 26.1 31.2
17 26.7 5.3
18 28.5 19.4
19 29.4 6.9
20 31.7 7
21 33.3 12.4
22 34.1 5.6
23 35.8 7.8
24 36.9 5.3
25 37.1 6.4
26 39.6 7.2
PLM分析
通过通用方法2对采集的实施例6.8中HBr-S1批次的化合物A氢溴酸盐晶型I进行PLM分析。观察到该批次的样品是不规则晶体。
1H NMR分析
实施例6.8中HBr-S1批次的化合物A氢溴酸盐晶型I的1H NMR如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.91(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.35(d,J＝9.1Hz,2H),5.30(d,J＝53.5Hz,1H),3.52(ddd,J＝39.5,13.3,3.1Hz,1H),3.32(dt,J＝18.3,10.0Hz,2H),3.23(t,J＝9.5Hz,1H),2.17–1.94(m,2H)。
与化合物A晶型I的1H NMR相比，化合物A氢溴酸盐晶型I的1H NMR结果显示该批次样品有化学位移。
DSC和TGA热分析
通过通用方法4对采集的实施例6.8中HBr-S1批次的化合物A氢溴酸盐晶型I进行DSC分析。在DSC中，化合物A氢溴酸盐晶型I样品有一个宽的熔融吸热峰，其峰温度为250.54℃，起始温度为240.88℃。
通过通用方法5对采集的实施例6.8中HBr-S1批次的化合物A氢溴酸盐晶型I进行TGA分析。在TGA中，化合物A氢溴酸盐晶型I样品在200℃前有0.6011％的失重。
DSC和TGA分析表明化合物A氢溴酸盐晶型I是无水晶型。
DVS分析
图45显示通过通用方法6采集的实施例6.8中HBr-S1批次的化合物A氢溴酸盐晶型I的DVS谱图。在DVS中，化合物A氢溴酸盐晶型I的样品具有轻微吸湿性，在0-80％RH条件下吸水量约为0.67％。
样品经DVS测试后化合物A氢溴酸盐晶型I没有变化，如图46。
实施例8化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的稳定性研究
将一定量的化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I(批号：PTSA-A1)的样品放入稳定性试验箱中，分别在40℃/75％RH和60℃条件下保持7天，测试样品在不同时间的HPLC和XRPD。具体结果列于表8。
XRPD结果显示：化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在40℃/75％ RH和60℃条件下保持7天后，晶型未发生变化，如图29和47。
表8化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的稳定性研究
实施例9化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在不同溶媒中的溶解度研究
研究化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在SGF(人工胃液)、FaSSIF(空腹状态下人工肠液)和FeSSIF(进食状态下人工肠液)溶媒中的溶解度。
在SGF，FaSSIF和FeSSIF中，于37℃条件下，完成了对样品24小时的溶解度测定。将40mg样品放置于样品瓶中，加入1.5mL溶剂，混合均匀后，放入摇床，以200rpm的速度振摇24小时。在第0.5，2和24小时时，将混悬液过滤，滤液进行HPLC分析，固体进行XRPD测试。具体结果列于表9。
表9化合物A晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的不同溶媒的溶解度结果
结果显示：游离碱和对甲苯磺酸盐的溶解度受pH值的影响。在FaSSIF和FeSSIF溶媒中溶解24小时，对甲苯磺酸盐显示出比游离碱高的溶解性；在FeSSIF溶媒中溶解0.5和2小时，游离碱表现出比对甲苯磺酸盐高的溶解度；在其它条件下，二者溶解度相当。
化合物A晶型I在SGF、FaSSIF和FeSSIF中溶解2小时，晶型发生变化，如图48、49和50所示。
化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在SGF中溶解24小时、在FaSSIF和FeSSIF中溶解0.5小时后，晶型发生变化，如图51、52和53所示。
在较高的pH值中2小时后对甲苯磺酸盐具有较高的溶解度，是因为随着pH值的提高对甲苯磺酸盐发生了解离。
实施例10化合物A单晶X射线结构和绝对立体化学
在室温下利用缓慢挥发法培养化合物A的单晶。方法1：将约100mg的化合物A晶型VI分别溶解在丙酮或甲醇中，然后加入反溶剂正庚烷直至溶液轻微浑浊，加入1-2滴溶剂或者升高温度至溶液再次澄清，将上述溶液置于室温条件下缓慢挥发。方法2：将约100mg的化合物A晶型VI溶解在甲醇中，配制饱和溶液，将上述溶液置于室温条件下缓慢挥发。
单晶结构数据的收集和分析是由北京大学晶体实验室完成的。使用RigakuXtaLAB PRO 007HF(Mo)衍射仪，在180K条件下，利用Mo靶Kα谱线采集样品的单晶衍射数据。使用CrysAlisPro程序进行数据修约和吸收校正，并使用SHELXT程序通过对偶空间算法解析该结构。非氢原子可能位于不同的傅里叶图谱中，氢原子被几何填充至其母原子中。使用SHELXL程序，基于F2全矩阵最小二乘法来完成对最终结构的精修。
室温条件下在甲醇溶液中缓慢挥发得到化合物A的单晶，并对其进行单晶结构分析。该单晶是块状晶体，结构式为C21H17ClF3N5O2·0.5CH3OH，是甲醇溶剂合物，属于单斜晶系，C2空间群。单晶结构如图54所示，每个单元包括两个化合物A分子和一个甲醇分子，主体分子与化合物A的分子结构相同。解析得到的晶体结构参数如表10所示。
表10化合物A的晶体结构参数
实施例11化合物A晶型VI的稳定性研究
将化合物A晶型VI的样品置于敞口玻璃瓶中，于高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、高温高湿(40℃/75％RH)、光照(可见光4500Lux±500Lux，近紫外光85μw/cm2)的试验条件下，在0天，第10天，第30天取样考察，研究化合物A晶型VI的API的物理稳定性。检测项包括外观、晶体形式、吸湿增重(仅高湿条件测定)、含量及有关物质，具体结果列于表11中。
表11化合物A晶型VI的稳定性结果
形状、晶型与有关物质检测检测结果显示，化合物A晶型VI在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、高温高湿(40℃/75％RH)、光照(可见光4500Lux±500Lux，近紫外光85μw/cm2)条件下30天稳定，在光照条件下10天稳定，且晶体形式没有经历变化，如图55。
实施例12化合物A溶出度研究
为了提高含有化合物A的制剂的溶出度，发明人考察了添加增溶剂和助流剂对化合物A制剂的溶出影响。发现添加增溶剂十二烷基硫酸钠后，制剂中化合物A的溶出随着十二烷基硫酸钠用量增加而降低。然而，发现添加助流剂胶态二氧化硅200时，能够改善化合物A的溶出。
表12-1助流剂研究中使用的片剂组成
表12-2溶出方法
溶出装置 中国药典2015年版，0931，第二法(桨法)
溶出介质 0.1N HCl+0.8％SDS
介质体积 900mL
介质温度 37±0.5℃
搅拌桨转速 75rpm(60-75min为终极转速测试，转速为250rpm)
取样时间点 5min、15min、30min、45min、60min、75min
表12-3助流剂研究中使用的片剂的溶出结果
/>
由以上结果可知，溶出结果随着胶态二氧化硅用量的增加而增加，当胶态二氧化硅用量达到3％时产品溶出完全，因此选择3％胶态二氧化硅200作为助流剂的用量进行进一步研究。
实施例13化合物A晶型VI的代表性片剂制剂
使用粉末直接压片工艺制备10mg和40mg剂量的速释薄膜包衣片剂。片剂的组成提供在表13中。
表13-1片剂单位剂量产品的组成
本品10mg和40mg两个规格的片剂为等比处方，采用同一批次总混物料，再分别压制成不同规格的片剂。以生成10mg和40mg规格各14000片的总混批为代表，批处方信息如下表13-2。
表13-2 10mg/40mg规格GMP批处方信息
制备片剂的方法如下：
1.按处方量称量辅料及原料药。
2.过筛：化合物A晶型VI过80目筛，一水乳糖过60目筛，将微晶纤维素与胶态二氧化硅装于同一个药用LDPE袋中过30目筛，记为混合物1，交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过30目筛。
3.主混：将混合物1，一水乳糖，化合物A晶型VI，交联羧甲基纤维素钠依次加入料斗中进行混合，混合转速15rpm，混合时间15分钟。
4.总混：将硬脂酸镁加入料斗混合机中进行总混，混合转速15rpm，混合时间5分钟。
5.压片：10mg片的冲头为6mm浅凹圆形冲，40mg片的冲头为10.0mm浅凹圆形冲。设备调试好后，进行正式生产。在线监测片重、硬度及脆碎度，使其符合如下压片标准，如表13-3：
表13-3制备工艺的压片标准
6.包衣：以纯化水新鲜配制12％的欧巴代包衣液。设置进风温度为50-60℃，包衣锅转速为2rpm进行预热。包衣锅预热至排风温度至42℃时，喷液包衣，设置进风温度50～70℃，锅转速为5～12rpm，进风量300±100m3/h；10mg规格片剂：泵流量8ml/min～30ml/min，雾化压力0.5±0.3bar，雾化角度控制压力1±0.5bar；40mg规格片剂：泵流量8ml/min～40ml/min，雾化压力1.5±1bar，雾化角度控制压力1.5±1bar；监测包衣参数及包衣增重，当包衣增重达到目标2.5～3.5％范围时，停止喷液。停止加热，包衣锅转速调整为5rpm，进风量200～500m3/h，干燥5min后出料。
7.包装：10mg片和40mg片的包装材料分别为45mL和75mL口服固体药用高密度聚乙烯瓶，每瓶装30片。
8.贴标签：将瓶签贴在产品瓶上，每瓶贴一个标签。
实施例14代表性片剂制剂的化学稳定性研究(一)
对于实施例13制备的10mg和40mg片剂，在光照10天后生成第10天的化学稳定性数据，并且40℃/75％ RH的开口和闭口下生成第10天、30天的稳定性数据。检测溶出度和杂质以评估测试制剂的化学稳定性。具体结果列于表14-1和表14-2中。
表14-1化合物A晶型VI的片剂稳定性溶出结果(％)
由上表数据可知，在光照条件下放置10天片剂的溶出没有变化；在加速40℃/75％RH开口条件下10天、30天片剂的溶出没有明显变化；在加速40℃/75％ RH闭口条件下放置10天、30天片剂的溶出没有明显变化。
表14-2化合物A晶型VI的片剂稳定性有关物质结果(％)
由上表数据可知，10mg规格与40mg规格的片剂在光照条件下10天与加速条件40℃/75％RH开口、闭口条件下10天、30天，杂质未增加。
实施例15代表性片剂制剂的化学稳定性研究(二)
对于实施例13制备的10mg和40mg片剂，按照ICH Q1指南规定的放置条件，分别开展了稳定性影响因素、加速稳定性试验和长期稳定性试验，相应的结果列于表15-1、15-2、15-3和15-4中。
表15-1 10mg片剂稳定性影响因素试验数据
表15-2 40mg片剂稳定性影响因素试验数据
表15-3不同规格片剂加速稳定性试验数据
表15-4不同规格片剂长期稳定性试验数据
结果表明：在高温、高湿和光照条件下，10mg规格与40mg规格的片剂的含量、总杂质含量、手性纯度和溶出度均没有明显的差异，如表15-1和15-2。
在3个月内加速条件下，10mg规格与40mg规格的片剂的含量、总杂质含量、溶出度和水分均未发生明显改变，如表15-3。
在3个月内长速条件下，10mg规格与40mg规格的片剂的含量、总杂质含量、溶出度和水分均未发生明显改变，如表15-4。

Claims (10)

1.制备式(A)化合物的方法：
其中，X为卤素；优选I或Br；更优选I；
包括在钯催化剂和碱的存在下，将式(B)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪在DMSO或DMF中反应；
优选地，其中DMSO或DMF含有体积比为0.01-0.5:1的水；优选地，水的体积比为0.05-0.2:1、优选0.067:1、0.1:1或0.2:1；
优选地，其中所述碱选自磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、季铵盐、NaF、KF、CsF、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；
优选地，其中所述季铵盐选自四丁基氟化胺、四丁基溴化胺、四乙基氟化胺、四乙基溴化胺、四甲基氟化铵、四甲基溴化铵或四甲基氯化铵的有机季铵盐；优选四丁基氟化胺；
优选地，其中所述碱选自磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、四丁基氟化胺、NaF、KF或CsF；
优选地，其中所述钯催化剂选自1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；
优选地，其中2-卤代吡嗪与化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的摩尔比是0.8-1.5:1；优选1.2:1；
优选地，其中所述碱的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的1-3.5倍；优选1.2-2.7倍；优选1.2、1.5、1.8、2.0、2.1、2.2、2.4或2.7倍；
优选地，其中所述钯催化剂的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的0.005-0.1倍；优选0.01-0.05倍；优选0.01、0.02、0.03、0.04或0.05倍；
优选地，其中所述反应在室温至溶剂回流温度、优选30-80℃、更优选30±5℃、50±5℃、65±5℃或80±5℃下反应；优选地，反应时间为至少1小时、优选至少3小时。
2.制备式(A)化合物的方法：
其中，X为卤素；优选I或Br；更优选I；
包括在钯催化剂和季铵盐的存在下，将式(B)化合物、其硼酸水解产物、或二者的混合物与2-卤代吡嗪反应；
优选地，其中所述季铵盐选自四丁基氟化胺、四丁基溴化胺、四乙基氟化胺、四乙基溴化胺、四甲基氟化铵、四甲基溴化铵或四甲基氯化铵的有机季铵盐；优选四丁基氟化胺；
优选地，其中所述钯催化剂选自1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)二氯化钯；优选1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；
优选地，其中2-卤代吡嗪与化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的摩尔比是0.8-1.5:1；优选1.2:1；
优选地，其中所述碱的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的1-3.5倍；优选1.2-2.7倍；优选1.2、1.5、1.8、2.0、2.1、2.2、2.4或2.7倍；
优选地，其中所述钯催化剂的用量是化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的0.005-0.1倍；优选0.01-0.05倍；优选0.01、0.02、0.03、0.04或0.05倍；
优选地，其中所述反应在选自DCM、DCE、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、水、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、DMA、DMSO的溶剂或其混合物中进行；优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇单甲醚、异丙醇、水、甲苯、DMF、DMSO或其混合物；优选为四氢呋喃、DMF异丙醇、水、甲苯或其混合物；
优选地，其中所述反应在室温至溶剂回流温度、优选30-80℃、更优选30±5℃、50±5℃、65±5℃或80±5℃下反应；优选地，反应时间为至少1小时、优选至少3小时。
3.制备化合物B或其硼酸水解产物或二者的混合物的方法：
包括将式(C)化合物在钯催化剂Pd(dppf)Cl2和醋酸碱的存在下，在溶剂中与双联频哪醇硼酸酯反应，其中所述溶剂选自DMSO、DCM、DCE、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF或DMA；优选DMSO、乙二醇单甲醚或DMF；优选DMSO；
优选地，其中所述醋酸碱选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸铯；优选醋酸钾；
优选地，其中所述醋酸碱的用量是化合物C的2-5倍；优选2.5倍；
优选地，其中所述双联频哪醇硼酸酯的用量是化合物C的3-6倍；优选3倍；
优选地，其中所述催化剂的用量是化合物C的0.01-0.1倍，优选0.05倍；
优选地，其中所述反应在60℃至溶剂回流温度、优选60-100℃、更优选80±10℃下进行；优选地，反应时间为至少1小时、优选至少2小时。
4.一种药物组合物，其包含：
(i)式(A)化合物，
(ii)稀释剂，
(iii)崩解剂，
(iv)助流剂，和
(v)润滑剂，
其中所述助流剂的重量百分比为药物组合物总重的1-5％，优选2-4％，优选约3％；
优选地，其中所述助流剂为胶态二氧化硅；
优选地，其中所述助流剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约3、6、9或12mg；
优选地，其中所述稀释剂占药物组合物总重的重量百分比为65-95％，优选70-90％，优选约80％、81％、82％、83％、84％或85％；优选地，其中所述稀释剂在单位剂量中的含量为65-380mg，优选70-360mg，优选80-350mg，例如约83mg或332mg；
优选地，其中所述稀释剂选自一水乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇和预胶化淀粉，以及它们的混合物；优选地，当一水乳糖和微晶纤维素同时存在时，一水乳糖与微晶纤维素的重量比为5:1至1:5，优选2:1至1:3，优选约1:2，例如1:1.96；
优选地，其中所述崩解剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约3％；优选地，其中所述崩解剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约3、6、9或12mg；
优选地，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
优选地，其中所述润滑剂占药物组合物总重的重量百分比为0.1-5％，优选0.5-2％，优选约1％；优选地，其中所述润滑剂在单位剂量中的含量为0.1-20mg，优选0.5-8mg，优选约1、2、3或4mg；
优选地，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
5.式(A)化合物的晶型VI：
其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.9±0.2、20.5±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2和24.8±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、16.1±0.2、19.3±0.2和21.2±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 9.7 12.3 11.9 48.7 16.1 14 19.3 20 20.5 100 21.2 20.3 23.1 29.3 23.9 26.3 24.8 36.8
；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.9±0.2、11.0±0.2、12.8±0.2、14.7±0.2、16.6±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、22.6±0.2、26.2±0.2和29.0±0.2；
优选地，其具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图；
优选地，在差示扫描量热分析中在175±2℃具有熔融吸热峰；
优选地，在热解重量分析中，在200℃前基本无失重；
优选地，其红外吸收光谱在以下cm-1处具有吸收峰：853±2、1020±2、1062±2、1210±2、1408±2、1466±2、1491±2、1599±2、1661±2、3293±2；
优选地，其具有基本上如图23所示的红外光谱；
优选地，其UV光谱在以下nm处具有吸收峰：201±2、263±2和306±2具有吸收峰；
优选地，其具有基本上如图19所示的UV光谱。
6.式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、22.5±0.2和24.4±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.2±0.2、12.9±0.2、18.4±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：
；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.4±0.2、10.8±0.2、12.3±0.2、16.0±0.2、19.2±0.2、21.1±0.2和27.9±0.2；
优选地，其具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图；
优选地，在差示扫描量热分析中在176±2℃和251±2℃具有吸热峰；
优选地，在热解重量分析中，在200℃前具有约3.7％的失重；
优选地，其具有以下参数：
。
7.式(A)化合物的晶型XI，其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.7±0.2、17.9±0.2、19.5±0.2、24.2±0.2和24.8±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.6±0.2、12.7±0.2、13.2±0.2、18.7±0.2、18.9±0.2、22.4±0.2和25.6±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 7.6 10.4 9.7 73.3 12.7 11.7 13.2 14.7 17.9 100 18.7 18.4 18.9 11 19.5 41.4 22.4 10.5 24.2 32.4 24.8 33.8 25.6 19.8
；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：14.6±0.2、16.7±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2、26.0±0.2和29.9±0.2；
优选地，其具有基本上如图28所示的X射线粉末衍射图；
优选地，在差示扫描量热分析中在174±2℃具有熔融吸热峰；
优选地，在热解重量分析中，在200℃前具有约3.9％的失重。
8.式(A)化合物的苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.6±0.2、10.2±0.2和22.8±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：16.4±0.2、19.1±0.2、19.9±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2和23.3±0.2；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：
角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 7.6 50.1 10.2 100 16.4 46.3 19.1 27.7 19.9 26.9 21.3 25.9 21.9 25.6 22.8 69.2 23.3 43.1
；
优选地，在使用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：20.5±0.2、21.6±0.2和25.0±0.2；
优选地，其具有基本上如图34所示的X射线粉末衍射图；
优选地，在差示扫描量热分析中在253±2℃具有熔融吸热峰；
优选地，在热解重量分析中，在200℃前失重为约0.5％。
9.权利要求5-8中任一项的式(A)化合物的晶型或者权利要求4的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Bcr-Abl导致的疾病的药物中的用途。
10.权利要求5-8中任一项的式(A)化合物的晶型或者权利要求4的药物组合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病；或者所述Bcr-Abl1导致的疾病为转移的浸润性癌、病毒感染或CNS障碍。
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