TW202342466A - 二肽基肽酶抑制劑化合物的鹽及晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及化合物(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺鹽或其鹽的結晶及製備方法，以及其用於藥物組合物和在醫藥上的應用。

Description

二肽基肽酶抑制劑化合物的鹽及晶型
本發明涉及一種二肽基肽酶抑制劑化合物(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺藥學上可接受的鹽或水合物、溶劑合物，及其晶型、製備方法或其藥物組合物和其在製備二肽基肽酶（Dipeptidyl Peptidase 1, DPP1）小分子抑制劑藥物上的用途。
二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase 1, DPP1)，又名組織蛋白酶C，是溶酶體木瓜蛋白酶家族的一種半胱氨醯蛋白酶，參與細胞內蛋白質降解。在中性粒細胞成熟過程中，DPP1通過切割目標蛋白N末端二肽從而啟動中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs），包括中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），蛋白酶3（proteinase 3，Pr3）和組織蛋白酶G（cathepsin G，CatG）。DPP1與多種炎症性疾病相關，包括：Wegener肉芽腫病，類風濕性關節炎，肺部炎症和病毒感染等疾病。研究顯示抑制DPP1可對由中性粒細胞引起的高度炎症性肺部疾病具有很好的治療效果，如支氣管擴張症，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷等。因此，通過靶向DPP1，抑制NSPs的過度活化，可能對支氣管擴張症具有潛在的治療作用。
本發明提供如下結構(標記為化合物A)的鹽，及其鹽的水合物、溶劑合物，及其鹽晶型，以及在藥物或其組合物的製備中， (化合物A)
化合物A的鹽以及鹽的水合物、鹽的溶劑合物及鹽晶型，比游離鹼化合物具有更好的溶解性、穩定性，能在稀釋劑（溶劑）中非常穩定存在，耐高溫、高濕及強光照，適於藥物劑型的製備。同時，比游離鹼化合物有更優的藥代動力學和生物利用度。
具體而言，本發明提供一種式(I)所示化合物的鹽及其水合物、溶劑合物： (I)
所述鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、黏酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、己二酸鹽、葵二酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、半1,5-萘二磺酸鹽、琥珀酸鹽。
進一步的，式(I)化合物的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、黏酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、己二酸鹽、葵二酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、氫溴酸鹽，較佳為其晶體形式。
更進一步的，式(I)化合物的鹽選自鹽酸鹽、蘋果酸鹽、己二酸鹽，較佳為其晶體形式。
本發明還涉及一種式(I)化合物鹽酸鹽，其為晶體形式(鹽酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：9.38°±0.2°、16.40°±0.2°、18.69°±0.2°、22.04°±0.2°、23.05°±0.2°、23.90°±0.2°。
進一步，本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.99°±0.2°、14.75°±0.2°、17.92°±0.2°、25.70°±0.2°、30.32°±0.2°。
更進一步的，本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：30.32°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表1，2θ誤差範圍為±0.2°。 表1 式(I)化合物鹽酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
9.38 55.85 0.4093 9.43 52.05
13.99 21.80 0.3070 6.33 20.32
14.75 49.11 0.1535 6.01 45.76
16.40 107.30 0.1279 5.40 100.00
17.92 21.92 0.3070 4.95 20.43
18.69 61.42 0.1535 4.75 57.24
22.04 53.67 0.1535 4.03 50.02
23.05 65.75 0.2558 3.86 61.27
23.90 50.36 0.1535 3.72 46.93
25.70 48.26 0.2558 3.47 44.98
28.87 9.44 0.6140 3.09 8.80
30.32 12.54 0.3070 2.95 11.68
進一步，本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=219.5℃，T峰=225.5℃，△H=12.50J/g。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為225.5℃。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖3所示。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有1.21%失重，分解溫度為250℃。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖2所示。
本發明所提供的式(I)化合物鹽酸鹽的晶型A為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的硫酸鹽，其為晶體形式(硫酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：6.00°±0.2°、9.72°±0.2°、14.53°±0.2°、15.25°±0.2°。
進一步的，本發明所提供一種式(I)化合物的硫酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.70°±0.2°、8.36°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表2，2θ誤差範圍為±0.2°。 表2 式(I)化合物硫酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
6.00 36.11 0.3070 14.73 59.42
8.36 34.26 0.3070 10.58 56.37
9.72 47.85 0.2047 9.10 78.73
12.70 10.89 0.8187 6.97 17.91
14.53 60.77 0.1535 6.10 100.00
15.25 35.45 0.4093 5.81 58.33
進一步，本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)未檢測到熱信號。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖12所示。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有8.90%失重，分解溫度為250℃。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖11所示。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的硫酸鹽，其為晶體形式(硫酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.43°±0.2°、17.35°±0.2°、18.15°±0.2°、20.93°±0.2°、21.37°±0.2°、24.22°±0.2°、25.15°±0.2°。
進一步的，本發明所提供一種式(I)化合物的硫酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.55±0.2°、22.42°±0.2°、22.85°±0.2°、29.20°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表3，2θ誤差範圍為±0.2°。 表3 式(I)化合物硫酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
8.55 48.78 0.1535 10.34 25.47
13.43 92.94 0.1023 6.59 48.53
17.35 125.14 0.1023 5.11 65.35
18.15 128.71 0.1279 4.89 67.21
20.93 144.79 0.1279 4.25 75.61
21.37 109.26 0.1535 4.16 57.05
22.42 61.00 0.1535 3.96 31.86
22.85 48.91 0.1535 3.89 25.54
24.22 154.95 0.1279 3.68 80.92
25.15 191.50 0.1279 3.54 100.00
28.41 18.31 0.3070 3.14 9.56
29.20 23.41 0.3070 3.06 12.23
31.58 18.21 0.3070 2.83 9.51
進一步，本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所示。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=180.4℃，T峰=189.0℃。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為189.0℃。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖15所示。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有6.95%失重，分解溫度為250℃。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖14所示。
本發明所提供的式(I)化合物硫酸鹽的晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的馬來酸鹽，其為晶體形式(馬來酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.26°±0.2°、18.12°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽的晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表4，2θ誤差範圍為±0.2°。 表4 式(I)化合物馬來酸鹽的晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.26 46.65 0.3070 12.17 100.00
18.12 18.72 0.6140 4.90 40.12
進一步，本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在54.2 ºC、79.9 ºC、125.4 ºC和178.4 ºC (峰值溫度)處有4個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型A，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖18所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有5.31%失重。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖17所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的馬來酸鹽，其為晶體形式(馬來酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.10°±0.2°、7.65°±0.2°、9.52°±0.2°、11.67°±0.2°、17.34°±0.2°、21.38°±0.2°。
進一步的，本發明所提供一種式(I)化合物的馬來酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：6.24°±0.2°、19.01°±0.2°、19.93°±0.2°、22.90°±0.2°、23.48°±0.2°、24.33±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽的晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表5，2θ誤差範圍為±0.2°。 表5 式(I)化合物馬來酸鹽的晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.10 190.22 0.1023 17.34 100.00
6.24 71.59 0.1535 14.17 37.64
7.65 94.50 0.1279 11.55 49.68
9.52 78.38 0.1279 9.29 41.20
11.67 108.58 0.1023 7.58 57.08
17.34 186.93 0.1791 5.11 98.27
19.01 28.88 0.3070 4.67 15.18
19.93 59.78 0.1535 4.45 31.43
21.38 81.21 0.1279 4.16 42.69
22.90 34.87 0.2047 3.88 18.33
23.48 48.10 0.1535 3.79 25.29
24.33 43.02 0.2047 3.66 22.62
27.59 18.85 0.3070 3.23 9.91
28.95 11.86 0.6140 3.08 6.24
進一步，本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖19所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在77.5 ºC、125.4 ºC和179.1 ºC (峰值溫度)處有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型B，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖21所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有3.79%失重。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖20所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的馬來酸鹽，其為晶體形式(馬來酸鹽晶型C)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.44°±0.2°、6.39°±0.2°、11.90°±0.2°、16.85°±0.2°、17.96°±0.2°、18.19°±0.2°、22.30°±0.2°、24.22°±0.2°。
進一步的，本發明所提供一種式(I)化合物的馬來酸鹽晶型C使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.88°±0.2°、14.67°±0.2°、21.78°±0.2°、22.30°±0.2°、25.82°±0.2°、26.92°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽的晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表6，2θ誤差範圍為±0.2°。 表6 式(I)化合物馬來酸鹽的晶型C的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.44 413.95 0.0669 19.92 99.83
6.39 414.67 0.0836 13.83 100.00
8.88 130.47 0.1004 9.96 31.46
11.90 249.92 0.0669 7.44 60.27
12.53 61.43 0.2676 7.07 14.82
14.67 73.47 0.1338 6.04 17.72
16.85 222.19 0.1338 5.26 53.58
17.96 306.46 0.1171 4.94 73.90
18.19 203.98 0.1004 4.88 49.19
20.79 50.11 0.2007 4.27 12.08
21.78 64.98 0.2007 4.08 15.67
22.30 112.73 0.2007 3.99 27.19
24.22 174.98 0.2007 3.68 42.20
25.82 90.43 0.1338 3.45 21.81
26.92 63.01 0.2007 3.31 15.20
29.29 54.87 0.2676 3.05 13.23
進一步，本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖22所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在126.6ºC和183.9 ºC (峰值溫度)處有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖24所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖顯示樣品加熱至100 ºC時有1.7%的失重，繼續加熱至150 ºC時有3.7%的失重。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖如圖23所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬來酸鹽晶型C為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的磷酸鹽，其為晶體形式(磷酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.61°±0.2°、16.67°±0.2°、21.04°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的磷酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.45°±0.2°、18.45°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表7，2θ誤差範圍為±0.2°。 表7 式(I)化合物磷酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
13.61 43.66 0.2047 6.51 100.00
15.45 16.82 0.8187 5.74 38.52
16.67 31.26 0.4093 5.32 71.60
18.45 19.19 0.3070 4.81 43.96
21.04 27.39 0.3070 4.22 62.73
進一步，本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖25所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在61.4ºC和150.9 ºC (峰值溫度)處有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖27所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有6.20%失重。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖26所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的磷酸鹽，其為晶體形式(磷酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.82°±0.2°、18.08°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表8，2θ誤差範圍為±0.2°。 表8 式(I)化合物磷酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
10.82 97.03 0.1791 8.18 100.00
18.08 48.18 0.3070 4.91 49.66
進一步，本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖28所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在74.8ºC和142.6 ºC (峰值溫度)處有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖30所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有4.36% 失重。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖29所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的磷酸鹽，其為晶體形式(磷酸鹽晶型C)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：3.45°±0.2°、7.85°±0.2°、13.70±0.2°、24.79±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的磷酸鹽晶型C使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.50±0.2°、26.85±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表9，2θ誤差範圍為±0.2°。 表9 式(I)化合物磷酸鹽晶型C的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
3.45 137.54 0.2676 25.59 100.00
7.85 53.27 0.2676 11.27 38.73
10.50 27.69 0.4015 8.43 20.13
13.70 39.38 0.4015 6.47 28.63
24.79 54.20 0.4684 3.59 39.40
26.85 24.88 0.4015 3.32 18.09
進一步，本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖31所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在81.7ºC和159.4 ºC (峰值溫度)處有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖33所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有4.00%失重。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖如圖32所示。
本發明所提供的式(I)化合物磷酸鹽晶型C為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的黏酸鹽，其為晶體形式(黏酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.10°±0.2°、16.44±0.2°、17.83±0.2°、19.36±0.2°、19.68±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的黏酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.15°±0.2°、13.11±0.2°、23.05±0.2°、30.83±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表10，2θ誤差範圍為±0.2°。 表10 式(I)化合物黏酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.10 399.88 0.1023 17.33 100.00
10.15 40.56 0.3070 8.71 10.14
12.11 36.21 0.3070 7.31 9.06
13.11 45.46 0.2558 6.75 11.37
16.44 92.22 0.2047 5.39 23.06
17.83 165.12 0.2558 4.98 41.29
19.36 104.08 0.2047 4.59 26.03
19.68 236.77 0.1279 4.51 59.21
23.05 30.79 0.2558 3.86 7.70
24.19 27.75 0.3070 3.68 6.94
26.88 19.46 0.8187  3.32 4.87
30.83 59.15 0.2047 2.90 14.79
進一步，本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖34所示。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=186.2℃，T峰=191.5℃，△H=177.7J/g。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為191.5℃。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖36所示。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有1.28%失重。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖35所示。
本發明所提供的式(I)化合物黏酸鹽晶型A為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的酒石酸鹽，其為晶體形式(酒石酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.21°±0.2°、15.16°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的酒石酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：16.46±0.2°、21.02±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表11，2θ誤差範圍為±0.2°。 表11 式(I)化合物酒石酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
8.21 84.50 0.2047 10.77 100.00
15.16 50.40 0.1535 5.84 59.65
16.46 31.50 0.8187 5.38 37.27
21.02 20.54 0.6140 4.23 24.31
進一步，本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖37所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在67.6ºC、178.0ºC和204.6 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖39所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有3.63%失重。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖38所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的酒石酸鹽，其為晶體形式(酒石酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：19.81°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表12，2θ誤差範圍為±0.2°。 表12 式(I)化合物酒石酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
19.81 43.53 0.4896 4.48 100.00
進一步，本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖40所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在67.3ºC、128.8ºC和193.3 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖42所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有4.90%失重。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖41所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的酒石酸鹽，其為晶體形式(酒石酸鹽晶型C)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.74°±0.2°、10.82±0.2°、13.70±0.2°、14.37±0.2°、16.21±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的酒石酸鹽晶型C使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.85°±0.2°、17.83±0.2°、18.97±0.2°、21.76±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表13，2θ誤差範圍為±0.2°。 表13 式(I)化合物酒石酸鹽晶型C的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.74 66.74 0.3070 18.64 65.75
5.85 33.36 0.3070 15.12 32.86
10.82 63.43 0.2047 8.17 62.49
13.70 101.51 0.1535 6.46 100.00
14.37 74.51 0.2047 6.16 73.40
16.21 89.95 0.2558 5.47 88.61
17.83 46.55 0.4093 4.98 45.86
18.97 41.74 0.3070 4.68 41.12
21.76 40.95 0.3070 4.09 40.34
進一步，本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖43所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在79.5ºC、134.2ºC和189.7 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖45所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有5.63%失重。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖如圖44所示。
本發明所提供的式(I)化合物酒石酸鹽晶型C為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的富馬酸鹽，其為晶體形式(富馬酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：6.45°±0.2°、12.91°±0.2°、13.50±0.2°、17.11±0.2°、19.42±0.2°、19.92±0.2°、20.76±0.2°、25.99±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的富馬酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：16.52±0.2°、23.99±0.2°、24.64±0.2°、27.16±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表14，2θ誤差範圍為±0.2°。 表14 式(I)化合物富馬酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
6.45 207.24 0.1023 13.71 75.43
12.91 253.01 0.1023 6.86 92.09
13.50 274.75 0.1023 6.56 100.00
16.52 46.25 0.1535 5.37 16.83
17.11 125.12 0.1279 5.18 45.54
19.42 162.03 0.1023 4.57 58.97
19.92 223.23 0.1279 4.46 81.25
20.76 125.86 0.1279 4.28 45.81
23.99 29.41 0.3070 3.71 10.70
24.64 45.39 0.1535 3.61 16.52
25.99 122.53 0.1023 3.43 44.60
27.16 73.84 0.2047 3.28 26.88
33.51 8.22 0.6140 2.67 2.99
進一步，本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖46所示。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在145.9ºC、162.5ºC和192.1 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖48所示。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有2.09%失重。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖47所示。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型A為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的富馬酸鹽，其為晶體形式(富馬酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.23°±0.2°、20.02±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的富馬酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：16.09°±0.2°、22.38±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表15，2θ誤差範圍為±0.2°。 表15 式(I)化合物富馬酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
12.23 50.81 0.2007 7.24 57.88
16.09 44.30 0.2007 5.51 50.46
20.02 87.79 0.3011 4.44 100.00
22.38 12.70 0.8029 3.97 14.47
進一步，本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖49所示。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在62.8ºC、154.1ºC和190.9 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖51所示。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在120℃之前有3.38%失重。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖50所示。
本發明所提供的式(I)化合物富馬酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的檸檬酸鹽，其為晶體形式(檸檬酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：4.59°±0.2°、9.19°±0.2°、11.05±0.2°、18.00±0.2°、19.06±0.2°、21.31±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.79±0.2°、13.73±0.2°、23.06±0.2°、24.61±0.2°、26.03±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表16，2θ誤差範圍為±0.2°。
表16 式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.59 108.78 0.2047 19.23 50.89
9.19 138.46 0.1791 9.63 64.77
11.05 213.76 0.1535 8.01 100.00
12.79 23.12 0.3070 6.92 10.82
13.73 48.29 0.2047 6.45 22.59
18.00 60.55 0.2047 4.93 28.33
19.06 56.16 0.2047 4.66 26.27
21.31 120.22 0.1535 4.17 56.24
23.06 37.77 0.3070 3.86 17.67
24.61 26.01 0.3070 3.62 12.17
26.03 51.74 0.2558 3.42 24.21
32.19 14.91 0.6140 2.78 6.97
進一步，本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖52所示。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在113.6ºC和174.6 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖54所示。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有6.60%失重。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖53所示。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的檸檬酸鹽，其為晶體形式(檸檬酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.70°±0.2°、8.74°±0.2°、14.70±0.2°、16.42±0.2°、17.47±0.2°、28.70±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物的檸檬酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.20±0.2°、19.87±0.2°、22.23±0.2°、23.48±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表17，2θ誤差範圍為±0.2°。 表17 式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.70 130.69 0.1279 11.48 100.00
8.74 78.73 0.1023 10.12 60.24
13.20 37.28 0.4093 6.71 28.52
14.70 102.97 0.2047 6.03 78.79
16.42 91.29 0.1023 5.40 69.85
17.47 80.57 0.1535 5.08 61.65
19.87 42.96 0.2047 4.47 32.87
22.23 34.29 0.2047 4.00 26.24
23.48 14.55 0.8187 3.79 11.13
28.70 54.44 0.2047 3.11 41.66
進一步，本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖55所示。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在98.9ºC、159.6ºC和183.1 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖57所示。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有3.85%失重。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖56所示。
本發明所提供的式(I)化合物檸檬酸鹽晶型B為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的蘋果酸鹽，其為晶體形式(蘋果酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.75±0.2°、9.82±0.2°、15.08±0.2°、16.65±0.2°、20.89±0.2°、21.89±0.2°、23.75±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：11.80°±0.2°、14.04°±0.2°、14.69±0.2°、24.81±0.2°、25.91±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表18，2θ誤差範圍為±0.2°。 表18 式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
8.75 61.67 0.1535 10.11 9.53
9.82 86.81 0.2047 9.01 13.42
11.80 37.18 0.2047 7.50 5.75
14.04 37.01 0.1535 6.31 5.72
14.69 49.66 0.1535 6.03 7.68
15.08 94.25 0.1279 5.87 14.57
16.65 646.92 0.1279 5.32 100.00
20.89 184.11 0.1279 4.25 28.46
21.89 177.08 0.1279 4.06 27.37
23.75 68.95 0.1535 3.75 10.66
24.81 41.53 0.2047 3.59 6.42
25.91 49.02 0.1535 3.44 7.58
28.30 26.07 0.3070 3.15 4.03
29.78 14.25 0.6140 3.00 2.20
進一步，本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=176.2℃，T峰=183.6℃，△H=78.06J/g。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC) 顯示在183.6ºC和207.1ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖6所示。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有4.24%失重，分解溫度為200℃。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖5所示。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的蘋果酸鹽，其為晶體形式(蘋果酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.60°±0.2°、15.68±0.2°、22.15±0.2°、24.86±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.30°±0.2°、17.62±0.2°、23.76±0.2°、28.88±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表19，2θ誤差範圍為±0.2°。 表19 式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.60 66.15 0.3070 11.63 67.01
13.30 40.61 0.2047 6.66 41.13
15.68 98.40 0.2047 5.65 99.68
17.62 50.40 0.5117 5.03 51.05
22.15 98.71 0.2047 4.01 100.00
23.76 44.54 0.2047 3.75 45.12
24.86 53.07 0.2558 3.58 53.76
28.88 29.71 0.3070 3.09 30.10
進一步，本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖58所示。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=172.3℃，T峰=180.3℃，△H=59.25J/g。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為180.3℃。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖60所示。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有2.31%失重。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖59所示。
本發明所提供的式(I)化合物蘋果酸鹽晶型B為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的馬尿酸鹽，其為晶體形式(馬尿酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.64°±0.2°、9.13°±0.2°、15.33±0.2°、21.78±0.2°、25.22±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：11.43±0.2°、14.10±0.2°、16.05±0.2°、17.50±0.2°、18.31±0.2°、18.83±0.2°、22.45±0.2°、27.71±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表20，2θ誤差範圍為±0.2°。 表20 式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.64 127.30 0.1535 11.57 41.08
9.13 116.09 0.2047 9.68 37.47
11.43 56.73 0.2047 7.74 18.31
14.10 43.93 0.3070 6.28 14.18
15.33 309.85 0.2047 5.78 100.00
16.05 90.55 0.2047 5.52 29.22
17.50 36.87 0.1535 5.07 11.90
18.31 66.44 0.2047 4.84 21.44
18.83 41.69 0.2047 4.71 13.45
21.78 204.06 0.1791 4.08 65.86
22.45 41.12 0.2047 3.96 13.27
25.22 84.64 0.2047 3.53 27.32
27.71 31.65 0.3070 3.22 10.21
進一步，本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖61所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在88.7ºC和141.8 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖63所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有7.39%失重。
本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖62所示。
本發明所提供的式(I)化合物馬尿酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的己二酸鹽，其為晶體形式(己二酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：6.59°±0.2°、8.54°±0.2°、17.46±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.55±0.2°、15.13±0.2°、16.02±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表21，2θ誤差範圍為±0.2°。 表21 式(I)化合物己二酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
6.59 94.48 0.1535 13.42 96.40
8.54 98.01 0.1023 10.36 100.00
13.55 29.90 0.3070 6.54 30.51
15.13 50.06 0.2047 5.86 51.08
16.02 33.63 0.4093 5.53 34.31
17.46 73.61 0.1535 5.08 75.11
進一步，本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖64所示。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在132.5ºC和153.0 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖66所示。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有7.79%失重。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖65所示。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的己二酸鹽，其為晶體形式(己二酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.10±0.2°、12.18°±0.2°、16.24±0.2°、17.68±0.2°、20.33±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.68±0.2°、14.02°±0.2°、19.60±0.2°、20.95±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表22，2θ誤差範圍為±0.2°。 表22 式(I)化合物己二酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
8.10 301.14 0.2047 10.92 71.14
10.68 50.18 0.1535 8.28 11.86
12.18 423.31 0.2303 7.27 100.00
14.02 46.75 0.1535 6.32 11.04
16.24 166.27 0.1535 5.46 39.28
17.68 182.19 0.1535 5.02 43.04
19.60 58.72 0.2558 4.53 13.87
20.33 86.95 0.1535 4.37 20.54
20.95 59.32 0.2047 4.24 14.01
21.26 24.43 0.8187 4.18 5.77
24.33 19.61 0.4093 3.66 4.63
進一步，本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=152.0℃，T峰=154.3℃，△H=87.83J/g。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為154.3℃。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖9所示。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有0.51%失重，分解溫度為160℃。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖8所示。
本發明所提供的式(I)化合物己二酸鹽晶型B為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的癸二酸鹽，其為晶體形式(癸二酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.91°±0.2°、12.12°±0.2°、20.39±0.2°、25.08±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：14.14°±0.2°、16.01±0.2°、18.96±0.2°、23.90±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表23，2θ誤差範圍為±0.2°。 表23 式(I)化合物癸二酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
8.91 70.41 0.1535 9.92 37.97
12.12 174.51 0.1279 7.30 94.11
14.14 64.93 0.2047 6.27 35.01
16.01 52.13 0.2558 5.53 28.11
18.96 37.05 0.4093 4.68 19.98
20.39 185.44 0.1279 4.36 100.00
23.90 55.83 0.1535 3.72 30.11
25.08 133.35 0.1023 3.55 71.91
進一步，本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖67所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在102.6ºC、160.1ºC和173.7 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖69所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有6.19%失重。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖68所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的癸二酸鹽，其為晶體形式(癸二酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.14°±0.2°、7.40°±0.2°、8.48°±0.2°、10.99±0.2°、16.60±0.2°、16.86±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.80±0.2°、20.07±0.2°、21.19±0.2°、22.33±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表24，2θ誤差範圍為±0.2°。 表24 式(I)化合物癸二酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.14 221.36 0.1023 17.19 48.12
7.40 113.83 0.2303 11.94 24.74
8.48 164.11 0.1279 10.43 35.67
9.68 40.69 0.2558 9.13 8.84
10.43 9.85 0.8187 8.48 2.14
10.99 129.41 0.1023 8.05 28.13
13.80 75.59 0.1023 6.42 16.43
14.72 30.97 0.3070 6.02 6.73
16.60 460.05 0.1535 5.34 100.00
16.86 184.40 0.1023 5.26 40.08
18.81 39.07 0.1535 4.72 8.49
20.07 47.78 0.2047 4.42 10.39
21.19 71.90 0.1535 4.19 15.63
22.33 62.80 0.1535 3.98 13.65
24.03 38.06 0.2558 3.70 8.27
25.97 12.71 0.8187 3.43 2.76
28.54 20.08 0.3070 3.13 4.36
進一步，本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖70所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在53.2ºC、110.8ºC和157.8 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖72所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有5.4%失重。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖71所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的癸二酸鹽，其為晶體形式(癸二酸鹽晶型C)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.02°±0.2°、7.52°±0.2°、15.08±0.2°、19.91±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.37°±0.2°、18.68±0.2°、21.52±0.2°、22.85±0.2°、24.07±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表25，2θ誤差範圍為±0.2°。 表25 式(I)化合物癸二酸鹽晶型C的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.02 265.03 0.1279 17.59 100.00
7.52 121.51 0.2047 11.76 45.85
12.37 86.77 0.2047 7.15 32.74
15.08 103.57 0.2558 5.88 39.08
18.68 44.98 0.1535 4.75 16.97
19.91 99.56 0.2558 4.46 37.56
21.52 44.94 0.2047 4.13 16.95
22.85 28.62 0.3070 3.89 10.80
24.07 54.43 0.3070 3.70 20.54
進一步，本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖73所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在111.4ºC、125.1ºC和156.4 ºC (峰值溫度)有3個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖75所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有3.1%失重。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖如圖74所示。
本發明所提供的式(I)化合物癸二酸鹽晶型C為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的1,5-萘二磺酸鹽，其為晶體形式(1,5-萘二磺酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰： 8.36°±0.2°、12.55°±0.2°、13.03±0.2°、16.69±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.40°±0.2°、21.64±0.2°、23.16±0.2°、26.45±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表26，2θ誤差範圍為±0.2°。 表26 式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.40 44.06 0.3070 11.94 18.46
8.36 110.29 0.1023 10.57 46.20
12.55 237.88 0.1023 7.05 99.64
13.03 238.73 0.1791 6.80 100.00
16.69 160.65 0.1791 5.31 67.29
21.64 31.89 0.5117 4.11 13.36
23.16 24.97 0.6140 3.84 10.46
24.71 19.89 0.6140 3.60 8.33
26.45 49.12 0.2558 3.37 20.57
進一步，本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖76所示。
本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在65.4ºC和231.1 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖78所示。
本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有3.2%失重。
本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖77所示。
本發明所提供的式(I)化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的甲磺酸鹽，其為晶體形式(甲磺酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.41°±0.2°、13.22±0.2°、16.95±0.2°、20.50±0.2°、20.86±0.2°、21.89±0.2°、22.48±0.2°、24.38±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.39°±0.2°、12.32°±0.2°、18.06±0.2°、25.31±0.2°、26.15±0.2°、32.19±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表27，2θ誤差範圍為±0.2°。 表27 式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
8.41 252.03 0.0768 10.52 55.68
10.39 64.99 0.1023 8.52 14.36
12.32 84.99 0.1023 7.18 18.78
13.22 125.94 0.0768 6.70 27.82
14.17 44.95 0.1535 6.25 9.93
16.95 403.14 0.0768 5.23 89.06
18.06 50.47 0.2047 4.91 11.15
20.50 452.66 0.1023 4.33 100.00
20.86 299.89 0.1023 4.26 66.25
21.89 100.02 0.1023 4.06 22.09
22.48 110.50 0.1279 3.96 24.41
24.38 118.20 0.1023 3.65 26.11
24.77 40.15 0.1535 3.60 8.87
25.31 94.63 0.1791 3.52 20.91
26.15 64.57 0.1023 3.41 14.26
27.00 32.89 0.2047 3.30 7.27
28.53 22.09 0.2047 3.13 4.88
32.19 48.55 0.1279 2.78 10.73
進一步，本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖79所示。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=238.9℃，T峰=242.5℃。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為242.5℃。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖81所示。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有1.3%失重，分解溫度為250℃。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖80所示。
本發明所提供的式(I)化合物甲磺酸鹽晶型A為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的苯磺酸鹽，其為晶體形式(苯磺酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.12°±0.2°、14.01°±0.2°、16.11±0.2°、21.40±0.2°、22.87±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.37°±0.2°、14.78±0.2°、17.60±0.2°、20.23±0.2°、20.63±0.2°、25.38±0.2°、26.11±0.2°、27.57±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表28，2θ誤差範圍為±0.2°。 表28 式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.12 232.47 0.1023 12.41 100.00
8.04 30.27 0.3070 11.00 13.02
8.79 24.56 0.3070 10.06 10.56
13.37 64.95 0.1535 6.62 27.94
14.01 136.62 0.1279 6.32 58.77
14.78 77.33 0.1535 5.99 33.26
16.11 218.12 0.1535 5.50 93.83
17.60 79.40 0.1791 5.04 34.16
19.17 16.57 0.6140 4.63 7.13
20.23 47.81 0.2047 4.39 20.57
20.63 51.04 0.1535 4.31 21.96
21.40 106.62 0.1279 4.15 45.86
22.87 120.54 0.1535 3.89 51.85
23.68 34.09 0.3070 3.76 14.66
25.38 51.70 0.2047 3.51 22.24
26.11 53.67 0.2047 3.41 23.09
27.57 38.76 0.3070 3.23 16.67
28.70 31.20 0.4093 3.11 13.42
進一步，本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖82所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在66.9ºC和151.0 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖84所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有2.1%失重。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖83所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型A為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的苯磺酸鹽，其為晶體形式(苯磺酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.87°±0.2°、16.56°±0.2°、17.78±0.2°、26.39±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.37°±0.2°、22.47±0.2°、24.85±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表29，2θ誤差範圍為±0.2°。 表29 式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.37 30.65 0.6140 12.00 35.67
13.87 56.39 0.2558 6.38 65.62
16.56 85.94 0.2047 5.35 100.00
17.78 61.53 0.2047 4.99 71.60
22.47 39.18 0.2047 3.96 45.59
24.85 57.55 0.2047 3.58 66.97
26.39 69.06 0.2558 3.38 80.36
進一步，本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖85所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=134.3℃，T峰=147.7℃，△H=43.82J/g。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為147.7℃。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖87所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有3.0%失重。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖86所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯磺酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的草酸鹽，其為晶體形式(草酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：17.14°±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表30，2θ誤差範圍為±0.2°。 表30 式(I)化合物草酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
17.14 26.28 0.3744 5.17 100.00
進一步，本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖88所示。
本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在199.6ºC和211.6 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖90所示。
本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有4.9%失重。
本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖89所示。
本發明所提供的式(I)化合物草酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的苯甲酸鹽，其為晶體形式(苯甲酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.23°±0.2°、13.48°±0.2°、14.86±0.2°、15.13±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：6.62°±0.2°、7.30°±0.2°、12.11°±0.2°、20.37±0.2°、22.37±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表31，2θ誤差範圍為±0.2°。 表31 式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
6.62 64.17 0.1535 13.34 4.77
7.30 66.21 0.1535 12.11 4.92
8.23 520.82 0.1023 10.74 38.70
8.91 47.54 0.1535 9.93 3.53
12.11 87.07 0.1279 7.31 6.47
13.48 114.23 0.1023 6.57 8.49
14.86 244.97 0.0768 5.96 18.20
15.13 1345.62 0.1023 5.86 100.00
20.37 70.44 0.1791 4.36 5.23
22.37 44.21 0.1535 3.97 3.29
25.08 28.43 0.3070 3.55 2.11
26.72 10.39 0.5117 3.34 0.77
進一步，本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖91所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在67.5ºC、100.4ºC、118.6ºC和157.9 ºC (峰值溫度)有4個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A，其差示掃描量熱熱分析(DSC)圖如圖93所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在120℃之前有5.9%失重。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖92所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型A為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的苯甲酸鹽，其為晶體形式(苯甲酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.95°±0.2°、13.51°±0.2°、15.87±0.2°、20.88±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：14.82°±0.2°、17.73±0.2°、18.95±0.2°、25.58±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表32，2θ誤差範圍為±0.2°。 表32 式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.95 136.66 0.2047 11.12 76.54
13.51 109.11 0.2047 6.56 61.11
14.82 70.35 0.2047 5.98 39.40
15.87 178.54 0.1279 5.59 100.00
17.73 76.68 0.2047 5.00 42.95
18.95 37.14 0.3070 4.68 20.80
20.88 80.59 0.1535 4.26 45.14
25.58 36.47 0.2558 3.48 20.43
進一步，本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖94所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在111.6ºC、124.1ºC、129.1ºC和156.6 ºC (峰值溫度)有4個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖96所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有7.1%失重。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B，其熱重分析(TGA)圖如圖95所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型B為水合物。
本發明還提供一種式(I)化合物的苯甲酸鹽，其為晶體形式(苯甲酸鹽晶型C)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：5.01°±0.2°、7.24°±0.2°、12.07°±0.2°、14.51±0.2°、17.12±0.2°、18.62±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.84±0.2°、23.46±0.2°、24.42±0.2°、25.43±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表33，2θ誤差範圍為±0.2°。 表33 式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
5.01 90.50 0.1535 17.63 54.90
7.24 124.59 0.2047 12.22 75.58
12.07 128.12 0.2047 7.34 77.72
14.51 111.90 0.2558 6.10 67.88
15.84 18.97 0.6140 5.60 11.51
17.12 164.84 0.2558 5.18 100.00
18.62 118.71 0.2047 4.77 72.01
23.46 38.25 0.2558 3.79 23.21
24.42 66.88 0.2047 3.65 40.57
25.43 25.06 0.4093 3.50 15.20
進一步，本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖97所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示在106.6ºC、120.7ºC、126.4ºC和143.9 ºC (峰值溫度)有4個吸熱峰。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖99所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖顯示在100℃之前有1.9%失重。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C，其熱重分析(TGA)圖如圖98所示。
本發明所提供的式(I)化合物苯甲酸鹽晶型C為無水物。
本發明還提供一種式(I)化合物的氫溴酸鹽，其為晶體形式(氫溴酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：7.53°±0.2°、18.52±0.2°、21.69±0.2°、22.88±0.2°。
進一步的，本發明所提供的式(I)化合物的氫溴酸鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：9.21°±0.2°、12.94°±0.2°、13.85±0.2°、22.35±0.2°、25.34±0.2°、30.09±0.2°。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值與對應強度如表34，2θ誤差範圍為±0.2°。 表34 式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A的XRPD圖2θ值與對應強度
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
7.53 80.04 0.2047 11.74 38.94
9.21 62.49 0.1535 9.60 30.41
12.94 60.82 0.1535 6.84 29.59
13.85 47.75 0.1535 6.40 23.23
16.22 36.59 0.2047 5.47 17.80
18.52 205.53 0.1023 4.79 100.00
20.24 34.96 0.1535 4.39 17.01
21.69 85.77 0.2047 4.10 41.73
22.35 57.28 0.1535 3.98 27.87
22.88 131.96 0.2558 3.89 64.20
25.34 57.98 0.1535 3.51 28.21
28.78 33.24 0.3070 3.10 16.17
30.09 26.07 0.2047 11.74 38.94
進一步，本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖100所示。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示一條吸熱曲線，其中T開始=220.2℃，T峰=225.7℃，△H=11.29J/g。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)顯示其熔點為225.7℃。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A，其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖102所示。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖顯示在150℃之前有1.3%失重，分解溫度為250℃。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A，其熱重分析(TGA)圖如圖101所示。
本發明所提供的式(I)化合物氫溴酸鹽晶型A為無水物。
本發明的鹽或晶型以原料藥的約5重量％至約100重量％存在，在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約10重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約15重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約20重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約25重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約30重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約35重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約40重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約45重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約50重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約55重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約60重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約65重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約70重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約75重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約80重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約85重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約90重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約95重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約98重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，本發明的鹽或晶型以原料藥的約99重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，基本上所有的原料藥是本發明的鹽或晶型，即原料藥基本上是相純度鹽或相純晶體。
本發明晶型結構可以使用本領域普通技術人員已知的各種分析技術分析，包括但不限於，X-射線粉末衍射(XRD)、示差掃描量熱分析(DSC)和/或熱重法(TG)。
熱重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)，又叫熱重法（Thermogravimetry，TG）。
可以理解的是，差示掃描量熱(DSC)領域中所熟知的，DSC曲線的熔融峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，具有與本發明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質，誤差容限為±3℃。
本發明公開的X-射線粉末衍射圖、DSC圖或TGA圖，與其實質上相同的也屬於本發明的範圍。
本發明還涉及一種藥物組合物，包含治療有效量的本發明所述式(I)化合物的鹽及其水合物、溶劑合物及其晶型，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還涉及式(I)化合物的鹽及其水合物、溶劑合物及其晶型，以及所述的藥物組合物在製備治療DPP1介導的疾病的藥物中的用途。
進一步的，本發明所述用途，DPP1介導的疾病選自非囊性纖維化支氣管擴張症、囊性纖維化支氣管擴張症、急性肺損傷、氣道阻塞性疾病、支氣管擴張、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺病。
本發明與現有技術相比，具有如下的有益效果：
本發明的鹽或其鹽的結晶具有的優勢包括但不限於較高的溶解度、較好的藥代動力學特性和良好的穩定性，適合製備藥物製劑，並且所述晶型的製備方法簡單有效，易於放大生產。
本發明的鹽或其鹽的結晶具有優良的物理性質，其包括但不限於溶解度、溶出率、耐光照性、低吸濕性、耐高溫性、耐高濕性、流動性和明顯改善的粘黏性等。例如，本發明的晶型在製劑過程中可明顯降低過濾時間，縮短生產週期，節約成本。本發明的晶型還具有良好的光穩定性、熱穩定性和濕穩定性，可保證所述晶型在儲存和運輸時的可靠性，從而保證製劑的安全性，並且所述晶型不需要為防止受光照、溫度和濕度的影響而採取特殊包裝處理，從而降低了成本。所述晶型不會因光照、高溫和高濕影響產生降解，提高了製劑的安全性和長期貯藏後的有效性。服用所述晶型的患者不會擔憂製劑因暴露於日光下產生光敏反應。
本發明的鹽或其鹽的結晶在環境溫度下儲存或運輸時極少或較少降解，具有較好的熱穩定性，可長時間穩定保持，且適用於標準的製劑生產過程。
本發明的鹽或其鹽的結晶具有良好的化學穩定性和物理穩定性，易於製備並且更適合用於製劑的製備。特別的，本發明的晶型具有較好的碾磨穩定性。
本發明的鹽或其鹽的結晶流動性好，可壓縮性好，堆密度大，吸濕性低，細微性分佈均勻。
本發明的鹽或其鹽的結晶適合和便於大量製備，用上述晶型製備得到的製劑可減少刺激性並提高吸收，使得代謝速度方面的問題得以解決，毒性得以顯著降低，安全性得以提高，有效地保證了製劑的品質和效能。
除非另有說明，本文使用的所述技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。若存在矛盾，則以本申請提供的定義為准。當以範圍、較佳範圍、或者較佳的數值上限以及較佳的數值下限的形式表述某個量、濃度或其他值或參數的時候，應當理解相當於具體揭示了通過將任意一對範圍上限或較佳數值與任意範圍下限或較佳數值結合起來的任何範圍，而不考慮該範圍是否具體揭示。除非另有說明，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點和該範圍內的所有整數和分數(小數)。
術語“約”、“大約”當與數值變數並用時，通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95％的可信區間內)或在指定數值的±10％內，或更寬範圍內。
“有效劑量”指引起組織、系統或受試者生理或醫學翻譯的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
“IC 50”指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
除非另有說明，本文的百分比、份數等都按重量計。
術語“無定型”是指三維上無排序的任意固體物質。在一些情況中，無定形固體可通過已知技術表徵，所述技術包括XRPD晶體衍射分析、差示掃描量熱(DSC)、固態核磁共振(ssNMR)波譜分析或這些技術的組合。如以下所說明，無定形固體產生的XRPD圖譜無明顯的衍射特徵峰。
如本文中所使用，術語“晶型”或“晶體”是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定型固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
如本文中所使用，術語“晶種”是指在結晶法中，通過加入不溶的添加物，形成晶核，加快或促進與其晶型或立體構型相同的對映異構體結晶的生長。
如本文中所使用，術語“X射線粉末衍射圖譜(XRPD圖譜)”是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數、資料或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)和/或峰強度(縱坐標)表徵。
如本文中所使用，術語“2θ”是指基於X射線衍射實驗中設置的以度數(°)表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。
如本文中所使用的，對於X射線衍射峰的術語“基本上相同”意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本領域技術人員會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2度，並且用於測量衍射的儀器也會導致一些變化。另外，本領域技術人員會理解相對峰強度會因儀器間的差異以及結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本領域技術人員已知的其它因素而出現變化，並應將其看作僅為定性測量。
“藥物組合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽與其他組成成分的混合物，其中其它組分包含生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。
“載體”指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
“賦形劑”指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。
可以理解的是，本發明描述的和保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因於設備的校準、設備誤差、晶體的純度、晶體大小、樣本大小以及其他因素。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 和/或質譜 (MS) 來確定的。
NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm)。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
XRD的測定使用 X射線粉末衍射儀 Panalytical EMPYREAN進行分析。掃描參數如表35所示： 表35  XRPD測試參數
參數 儀器 1 儀器 2 儀器 3
型號 Empyrean X' Pert3 X' Pert3
X射線 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50
X射線光管設定 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA
發散狹縫 1/8º 1/8º 1/8º
掃描模式 Continuous Continuous Continuous
掃描範圍 (º2Theta) 3-40 3-40 3-40
每步掃描時間(s) 17.8 46.7 46.7
掃描步長 (º2Theta) 0.0167 0.0263 0.0263
測試時間 ~5 min 30 s ~5 min ~5 min
TGA 和 DSC 的測定分別在 TA Q5000/5500 熱重分析儀和 TA 2500 差示掃描量熱儀上採集，測試參數如表36所示： 表36  DSC和TGA測試參數
參數 TGA DSC
方法 線性升溫 線性升溫
樣品盤 鋁盤，敞開 鋁盤，壓蓋/不壓蓋
溫度範圍 室溫-設置終點溫度 25 ºC-設置終點溫度
掃描速率 (ºC/min) 10 10
保護氣體 氮氣 氮氣
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
實施例中1M代表濃度為1mol/L。
室溫溫度為10℃~30℃。
實施例 1 ：式(I)所示化合物的製備
第一步：化合物a的製備
第三丁基(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸酯（化合物a）
tert-butyl(S)-(1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate（化合物a） （化合物a）
50L反應釜中，攪拌下加入10.005 kg 1,4-二氧六環、1.600 kg化合物a-1和2.000 kg 化合物a-2，再加入6.605 kg碳酸鉀水溶液（1.600 kg碳酸鉀溶於5.005kg純化水中）。加畢，氮氣置換三次。加入100.0g [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物，氮氣置換一次。氮氣保護下，將反應液升溫至80±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，中控目標值化合物a-2含量≤1.0%，停止反應。向反應液中加入5.000 kg純化水，降溫至10±5℃，加入10.005 kg純化水，10±5℃攪拌析晶約1小時，過濾，濾餅用純化水洗滌(2.500 kg x 2次)，收集濾餅。將12.605 kg無水乙醇及濾餅加入到50L反應釜中，於20±5℃攪拌約0.5小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌(1.000 kg x 2次)，收集濾餅。濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時，收料得2.143 kg 化合物a，莫耳收率為89.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 – 7.30 (m, 6H), 4.72 (s, 1H), 3.41 (d, 3H), 3.09-3.21(m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
LCMS m/z =356.1[M-56+H] +。
第二步：化合物b的製備
(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)丙腈 4-甲基苯磺酸鹽（化合物b）
(S)-2-amino-3-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)propanenitrile 4-methylbenzenesulfonic acid（化合物b） （化合物b）
50L玻璃反應釜中，攪拌下加入16.785 kg乙腈、2.1381 kg 化合物a和2.950 kg對甲苯磺酸一水合物。加畢，控溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值化合物a含量≤1.0%，停止反應。將反應液過濾，濾餅用1.670 kg乙腈洗滌，收集濾餅。將2.1381 kg乙腈及濾餅加入到反應釜中，升溫至80±5℃，攪拌3小時。再降溫至20±5℃，攪拌1小時。過濾，濾餅用1.670 kg乙腈洗滌，收集濾餅。將濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時。收料得2.141kg化合物b，莫耳收率為85.5%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 3H), 7.70 – 7.37 (m, 8H), 7.13 (d, 2H), 4.90 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。
LCMS m/z =312.2 [M-172+H] +。
第三步：化合物c的製備
第三丁基(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲醯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸酯（化合物c）
tert-butyl(S)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate（化合物c） （化合物c）
100L反應釜中，攪拌下加入19.060 kg乙酸乙酯、2.1413 kg化合物b和1.1300 kg 化合物b-1，再加入1.725 kg N,N-二異丙基乙胺。加畢，氮氣保護下，將反應液降溫到5±5℃，控溫10±5℃滴加4.240 kg丙基磷酸酐，加畢，保溫25±5℃反應約3~8小時。將反應液依次用碳酸氫鈉溶液(1.070 kg碳酸氫鈉溶於20.350 kg水)、檸檬酸溶液(2.150 kg檸檬酸一水合物溶於19.275 kg水)、氯化鈉水溶液洗滌(4.300 kg氯化鈉溶於17.135 kg水)。有機相中加入0.210 kg藥用炭，攪拌約0.5小時。墊0.540 kg矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯1.905 kg洗滌。向有機相加入1.070 kg無水硫酸鈉，乾燥約0.5小時。過濾，用乙酸乙酯1.905 kg洗滌濾餅，合併濾液並將濾液在50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到2.385 kg 化合物c，直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 – 7.01 (m, 7H), 5.18 (s, 1H), 4.25 – 3.94 (m, 3H), 3.54 (dd, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.39 – 3.04 (m, 4H), 1.99 (d, 2H), 1.54 – 1.39 (m, 9H)。
LCMS m/z =483.2 [M-56+1] +。
第四步：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺(式I)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(式I)
向裝有化合物c濃縮物的50L雙層玻璃反應釜中，攪拌下加入9.305 kg乙腈、2.530 kg對甲苯磺酸一水合物。加畢，保溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值化合物c含量≤1.0%，停止反應。將反應液降溫到10±5℃，滴加稀氨水(1.075 kg氨水與36.000 kg純化水混合)，滴加過程中控制料溫25℃以下。加畢，再降溫至10±5℃析晶2小時。過濾，濾餅用11.930 kg純化水洗滌。將濾餅和14.890 kg乙醇加入至50L雙層玻璃反應釜中，於20±5℃攪拌0.5小時，過濾，濾餅用1.860 kg乙醇洗滌，收集濾餅。濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約13小時，收料得1.6627 kg化合物（式I）粗品，莫耳收率為85.6%。
100 L反應釜中，攪拌下加入9.100 kg乙腈、9.220 kg無水乙醇和1.6627 kg化合物（式I）粗品，加熱至內溫75±5℃，攪拌至溶清，趁熱過濾。濾液轉入100L反應釜中(濾液若有產品析出，應加熱溶清)，攪拌下降溫至35±5℃，保溫至析出明顯固體，再保溫攪拌約0.5小時。再降溫至5±5℃保溫析晶2小時。過濾，濾餅用1.300 kg乙醇洗滌，收集濾餅，將濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約25小時，得1.4060 kg化合物式I，莫耳收率84.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.06 (q, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.87 (ddd, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.34 – 3.28 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.78 (ddd, 1H), 2.69 – 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.84 – 1.63 (m, 2H)。
LCMS m/z =439.2 [M+1] +。
實施例 2：式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq1M鹽酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到鹽酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A，依次為圖1-3。
實施例 3：式(I)所示化合物硫酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq 1M硫酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到硫酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物硫酸鹽晶型A，依次為圖10-12。
實施例 4：式(I)所示化合物硫酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq 1M硫酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到硫酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物硫酸鹽晶型B，依次為圖13-15。
實施例 5：式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq馬來酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到馬來酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型A，依次為圖16-18。
實施例 6：式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq馬來酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到馬來酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型B，依次為圖19-21。
實施例 7：式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型C的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml 2-甲基四氫呋喃，加入1eq馬來酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到馬來酸鹽晶型C。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型C，依次為圖22-24。
實施例 8：式(I)所示化合物磷酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq磷酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到磷酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物磷酸鹽晶型A，依次為圖25-27。
實施例 9：式(I)所示化合物磷酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq磷酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到磷酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物磷酸鹽晶型B，依次為圖28-30。
實施例 10 ：式(I)所示化合物磷酸鹽晶型C的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml 2-甲基四氫呋喃，加入1eq磷酸，室溫懸浮攪拌3天，過濾乾燥，得到磷酸鹽晶型C。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物磷酸鹽晶型C，依次為圖31-33。
實施例 11：式(I)所示化合物黏酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq黏酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到黏酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物黏酸鹽晶型A，依次為圖34-36。
實施例 12：式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq酒石酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到酒石酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型A，依次為圖37-39。
實施例 13：式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq酒石酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到酒石酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型B，依次為圖40-42。
實施例 14：式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型C的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml2-甲基四氫呋喃，加入1eq酒石酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到酒石酸鹽晶型C。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型C，依次為圖43-45。
實施例 15：式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq富馬酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到富馬酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型A，依次為圖46-48。
實施例 16：式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml 2-甲基四氫呋喃，加入1eq富馬酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到富馬酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型B，依次為圖49-51。
實施例 17：式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq檸檬酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到檸檬酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型A，依次為圖52-54。
實施例 18：式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq檸檬酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到檸檬酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型A，依次為圖55-57。
實施例 19：式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq蘋果酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到蘋果酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A，依次為圖4-6。
實施例 20：式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq蘋果酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到蘋果酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型B，依次為圖58-60。
實施例 21 ：式(I)所示化合物馬尿酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq馬尿酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到馬尿酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物馬尿酸鹽晶型A，依次為圖61-63。
實施例 22：式(I)所示化合物己二酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq己二酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到己二酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物己二酸鹽晶型A，依次為圖64-66。
實施例 23：式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml乙酸乙酯，加入1eq己二酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到己二酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B，依次為圖7-9。
實施例 24：式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq葵二酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到葵二酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型A，依次為圖67-69。
實施例 25：式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq葵二酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到葵二酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型B，依次為圖70-72。
實施例 26：式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型C的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml乙酸乙酯，加入1eq葵二酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到葵二酸鹽晶型C。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型C，依次為圖73-75。
實施例 27：式(I)所示化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq1,5-萘二磺酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到1,5-萘二磺酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A，依次為圖76-78。
實施例 28：式(I)所示化合物甲磺酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq甲磺酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到甲磺酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物甲磺酸鹽晶型A，依次為圖79-81。
實施例 29：式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq苯磺酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到苯磺酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型A，依次為圖82-84。
實施例 30：式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml乙酸乙酯，加入1eq苯磺酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到苯磺酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型B，依次為圖85-87。
實施例 31：式(I)所示化合物草酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml乙酸乙酯，加入1eq草酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到草酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物草酸鹽晶型A，依次為圖88-90。
實施例 32：式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml甲醇，加入1eq苯甲酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到苯甲酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型A，依次為圖91-93。
實施例 33：式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型B的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml丙酮，加入1eq苯甲酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到苯甲酸鹽晶型B。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型B，依次為圖94-96。
實施例 34：式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型C的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml乙酸乙酯，加入1eq苯甲酸，室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到苯甲酸鹽晶型C。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型C，依次為圖97-99。
實施例 35：式(I)所示化合物氫溴酸鹽晶型A的製備
取式(I)所示化合物 200 mg，加入5ml乙酸乙酯，加入1eq氫溴酸，加入晶種。室溫攪拌3天，過濾乾燥，得到氫溴酸鹽晶型A。通過XRD、DSC和TGA表徵式(I)所示化合物氫溴酸鹽晶型A，依次為圖100-102。
晶型評估試驗
1、將鹽酸鹽晶型A、蘋果酸鹽晶型A、己二酸鹽晶型B在25 ºC/60%RH 和在40 ºC/75%RH 條件下放置後，分別通過XRPD 和HPLC 測試其物理和化學穩定性。結果見表37。 表37 固體穩定性評估
原料 條件 時間 HPLC純度(Area%) 純度/起始純度 (%) 晶型變化
鹽酸鹽晶型A 起始 - 99.63 - -
25 ºC/60%RH 1周 99.60 100.0 否
3周 99.67 100.0 N/A
40 ºC/75%RH 1周 99.59 100.0 否
3周 99.17 99.5 N/A
蘋果酸鹽晶型A 起始 - 99.90 - -
25 ºC/60%RH 1周 99.89 100.0 否
3周 99.91 100.0 N/A
40 ºC/75%RH 1周 99.92 100.0 否
3周 99.92 100.0 N/A
己二酸鹽晶型B 起始 - 99.74 - -
25 ºC/60%RH 1周 99.71 100.0 否
3周 99.72 100.0 N/A
40 ºC/75%RH 1周 99.74 100.0 否
3周 99.72 100.0 N/A
結果顯示各樣品在25 ºC/60%RH 和在40 ºC/75%RH 條件下放置1 周至1 月後，晶型均未發生改變，且純度無明顯下降，穩定性好。
2、固體穩定性樣品的HPLC雜質
將鹽酸鹽晶型A、蘋果酸鹽晶型A、己二酸鹽晶型B分別在25 ºC/60%RH 和在40 ºC/75%RH 條件下放置1W和3W後，分別通過HPLC 測試其固體穩定性樣品的雜質，HPLC 測試條件見表38，測定結果見表39。 表38 固體穩定性評估HPLC測定條件
液相色譜儀 Waters H-Class with PDA detector
色譜柱 ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 mm/50 mm/1.7 μm
流動相 A: 0.05% TFA in H 2O
B: ACN
洗脫梯度 時間 (min) %B
0.00 5
4.00 95
5.00 95
5.01 5
7.00 5
執行時間 7.0 min
流動相流速 0.5 mL/min
進樣體積 3 µL
檢測波長 UV at 254 nm / 210 nm
柱溫 35 ºC
進樣器溫度 RT
稀釋劑 MeOH或ACN/H 2O (1:1, v/v)
表39 固體穩定性樣品的HPLC雜質
序號 RRT 起始 25 ºC/ 60%RH/1W 25 ºC/ 60%RH/3W 40 ºC/ 75%RH/1W 40 ºC/ 75%RH/3W
鹽酸鹽晶型A 1.00 99.63 99.60 99.67 99.59 -
1.06 0.21 0.26 0.21 0.20 -
1.12 0.16 0.14 0.13 0.12 0.18
1.16 - - - - 0.06
1.28 - - - 0.09 0.17
蘋果酸鹽晶型A 1.00 99.90 99.89 99.91 99.92 99.92
1.12 0.10 0.11 0.09 0.08 0.08
己二酸鹽晶型B 1.00 99.74 99.71 99.72 99.74 99.72
1.12 0.26 0.29 0.28 0.26 0.28
結果顯示各樣品在25 ºC/60%RH 和在40 ºC/75%RH 條件下放置1 周至1 月後，純度無明顯下降，穩定性好。
3、動態溶解度
稱取約20 mg物料(以游離鹼計算)於5-mL小瓶中，加入4 mL溶劑，在37 ºC下旋轉混合1, 2, 4和24小時(25 rpm)，取樣約0.9 mL離心過濾，固體測試XRPD，液體測試HPLC濃度和pH，測定結果見表40。 表40 動態溶解度
原料 溶媒 1小時 2小時 4小時 24小時
溶 解 度 pH 晶型 變化 溶解度 pH 晶型 變化 溶解度 pH 晶型 變化 溶解度 pH 晶型 變化
鹽酸鹽晶型A SGF 3.7 1.7 否 3.9 1.9 否 4.0 1.8 否 3.4 1.8 否
FaSSIF 1.7 5.8 C 1.6 5.8 C 1.5 5.8 C 1.4 5.8 C
FeSSIF 2.9 5.0 否 2.9 5.0 G 3.0 4.9 G 2.6 5.1 G
H 2O ＞5.2 5.7 N/A ＞5.0 5.7 N/A ＞5.1 5.7 N/A ＞4.9 5.7 N/A
蘋果酸鹽晶型A SGF ＞5.3 2.4 N/A ＞5.3 2.5 N/A ＞5.3 2.5 N/A ＞5.3 2.5 N/A
FaSSIF 3.5 5.8 A 3.0 5.9 C 2.9 5.9 C 2.7 5.8 C
FeSSIF 2.6 5.0 G 2.8 5.0 G 2.7 5.0 G 2.7 5.0 G
H 2O ＞5.5 5.3 N/A ＞5.4 5.2 N/A ＞5.4 5.4 N/A ＞5.3 5.2 N/A
己二酸鹽晶型B SGF 4.4 2.3 L 4.5 2.4 L 4.5 2.5 L 4.4 2.5 L
FaSSIF ＞4.9 5.5 N/A ＞5.0 5.5 N/A ＞5.0 5.5 N/A ＞5.0 5.5 N/A
FeSSIF 2.8 4.9 G 2.8 4.9 G 2.9 4.8 G 2.7 4.9 G
H 2O ＞5.0 4.8 N/A ＞4.9 4.9 N/A ＞4.9 4.9 N/A ＞4.9 4.9 N/A
游離鹼 SGF ＞5.2 2.7 N/A ＞5.2 2.8 N/A ＞5.3 2.8 N/A ＞5.2 2.7 N/A
FaSSIF 0.37 6.5 否 0.36 6.5 否 0.35 6.5 否 0.29 6.5 C
FeSSIF 2.7 5.2 G 2.7 5.3 G 2.7 5.2 G 2.3 5.4 G
H 2O 0.035 8.4 B+C 0.030 8.2 B+C 0.016 8.4 B+C 0.016 8.4 B+C
溶解度：mg/mL。 N/A：樣品溶清，未收集XRPD資料。
L：樣品接近澄清，固體量過少，未收集XRPD資料。
G：樣品成膠；A：無定形；C：歧化為游離態。
結果：與游離鹼相比，任一種鹽的水中溶解度均有大幅提高
4、引濕性
通過動態水分吸附儀(DVS)對鹽酸鹽晶型A、蘋果酸鹽晶型A、己二酸鹽晶型B進行引濕性評估。晶型C 以環境濕度(~60%RH)為起始，晶型B以0%相對濕度(0%RH)為起始，測試收集了25 ºC 恒溫條件下，隨濕度變化(60%RH-95%RH-0%RH-95%RH 或0%RH-95%RH-0%RH)時，樣品的品質變化百分比。測試結果分別如圖103、104和105所示，結果顯示鹽酸鹽晶型A、蘋果酸鹽晶型A、己二酸鹽晶型B在25 ºC/80%RH 時水分吸附分別為0.47%、1.27%和0.24%，所有樣品在DVS 測試後晶型均未改變。說明本發明晶型引濕性低，對藥品包裝和貯存條件要求低。
5、PLM
對鹽酸鹽晶型A、蘋果酸鹽晶型A、己二酸鹽晶型B進行PLM 表徵，結果(圖106至圖108)顯示各樣品的粒徑均小於20 μm。
生物實驗
1、體外DPP1酶活檢測實驗
終濃度100 μg/mL的重組人DPP1酶(R&D Systems , Cat.No 1071-CY)與終濃度20 μg/mL重組人組織蛋白酶L(R&D System，Cat.No 952­CY)混合後於室溫培育1小時，使DPP1酶活化。活化後的DPP1酶稀釋100倍，於384孔板中加入5 µL不同濃度的化合物和5 µL稀釋後的DPP1酶，室溫培育30分鐘。加入10 µL濃度為20 µM的底物Gly-­Arg­-AMC(bachem，Cat.No I-1215)後，繼續室溫培育60分鐘，酶標儀檢測螢光強度，其中激發光為380 nm，發射光為460 nm。運用Origin2019軟體DosResp函數計算IC50值。 表41 DPP1抑制活性
化合物編號 IC 50/nM
化合物I 1.6
結論: 化合物1對於DPP1受體顯示出很高的抑制活性。
2、大鼠藥代動力學測試
1.1試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
1.2試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。 表42給藥資訊
組別    數量 給藥資訊
雄性 受試物 給藥劑量(mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥方式
G1 3 INS1007 1 0.2 5 血漿 靜脈
G2 3 化合物I 1 0.2 5 血漿
G3 3 INS1007 3 0.3 10 血漿 灌胃
G4 3 化合物I 3 0.3 10 血漿
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC；對照化合物INS1007即專利WO2015110826A1中的化合物2，按照專利方法製備。
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h；灌胃組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃。 表43 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
受試化合物 給藥方式 CL(mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr*ng/mL) F (%)
INS1007 靜脈.(1 mg/kg) 2.08 0.738 8396 -
化合物1 1.66 0.753 9503 -
INS1007 灌胃.(3 mg/kg) - - 22201 88.1
化合物1 - - 31159 ＞100
結論：本發明化合物具有良好的生物利用度和藥代動力學特徵。
3.     大鼠14天口服重複給藥毒性試驗測試
將SD大鼠按體重隨機分組，分別為溶媒對照組（0.5%MC）、INS1007（30、100、300mg/kg）組、化合物I (30、100、300mg/kg)組，給藥組每組16隻，溶媒對照組10隻，雌雄各半。每天經口灌胃給予相應濃度藥物或溶媒，連續給藥14天，恢復期7天。給藥期間對各組進行一般症狀觀察，體重和攝食量的檢測，給藥期結束和恢復期結束，分別對各組進行血液學、血清生化和大體解剖檢測。
結論：同等劑量下，本發明化合物的毒性小於INS1007，安全性更高。
無
圖1為式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2為式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖3為式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖4為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖5為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖6為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖7為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖8為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖9為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖10式(I)所示化合物硫酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖11為式(I)所示化合物硫酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖12為式(I)所示化合物硫酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖13式(I)所示化合物硫酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖14為式(I)所示化合物硫酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖15為式(I)所示化合物硫酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖16為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖17為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖18為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖19為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖20為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖21為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖22為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖23為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型C的的熱重分析圖譜。
圖24為式(I)所示化合物馬來酸鹽晶型C的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖25為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖26為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖27為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖28為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖29為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖30為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖31為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖32為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型C的的熱重分析圖譜。
圖33為式(I)所示化合物磷酸鹽晶型C的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖34為式(I)所示化合物黏酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖35為式(I)所示化合物黏酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖36為式(I)所示化合物黏酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖37為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖38為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖39為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖40為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖41為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖42為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖43為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖44為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型C的的熱重分析圖譜。
圖45為式(I)所示化合物酒石酸鹽晶型C的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖46為式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖47為式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖48為式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖49為式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖50為式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖51為式(I)所示化合物富馬酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖52為式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖53為式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖54為式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖55為式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖56為式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖57為式(I)所示化合物檸檬酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖58為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖59為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖60為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖61為式(I)所示化合物馬尿酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖62為式(I)所示化合物馬尿酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖63為式(I)所示化合物馬尿酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖64為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖65為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖66為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖67為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖68為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖69為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖70為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖71為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型B的的熱重分析圖譜。
圖72為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖73為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖74為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型C的的熱重分析圖譜。
圖75為式(I)所示化合物葵二酸鹽晶型C的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖76為式(I)所示化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖77為式(I)所示化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A的的熱重分析圖譜。
圖78為式(I)所示化合物1,5-萘二磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖79為式(I)所示化合物甲磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖80為式(I)所示化合物甲磺酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖81為式(I)所示化合物甲磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖82為式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖83為式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖84為式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖85為式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖86為式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型B的熱重分析圖譜。
圖87為式(I)所示化合物苯磺酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖88為式(I)所示化合物草酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖89為式(I)所示化合物草酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖90為式(I)所示化合物草酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖91為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖92為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖93為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖94為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖95為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型B的熱重分析圖譜。
圖96為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖97為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖98為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型C的熱重分析圖譜。
圖99為式(I)所示化合物苯甲酸鹽晶型C的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖100為式(I)所示化合物氫溴酸鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
圖101為式(I)所示化合物氫溴酸鹽晶型A的熱重分析圖譜。
圖102為式(I)所示化合物氫溴酸鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖103為式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A的動態水分吸附圖譜。
圖104為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A的動態水分吸附圖譜。
圖105為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B的動態水分吸附圖譜。
圖106為式(I)所示化合物鹽酸鹽晶型A的PLM 表徵圖譜。
圖107為式(I)所示化合物蘋果酸鹽晶型A的PLM 表徵圖譜。
圖108為式(I)所示化合物己二酸鹽晶型B的PLM 表徵圖譜。
無

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示化合物的鹽及其水合物、溶劑合物： (I) 其中，所述鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、黏酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、己二酸鹽、葵二酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、半1,5-萘二磺酸鹽或琥珀酸鹽。
  2. 根據請求項1所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，所述鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽、黏酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽、己二酸鹽、葵二酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽或氫溴酸鹽，較佳為其晶體形式。
  3. 根據請求項1所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，所述鹽選自鹽酸鹽、蘋果酸鹽或己二酸鹽，較佳為其晶體形式。
  4. 根據請求項1-3任一項所述的鹽及其水合物、溶劑合物，所述鹽選自鹽酸鹽，其中，所述鹽酸鹽為晶體形式(鹽酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：9.38°±0.2°、16.40°±0.2°、18.69°±0.2°、22.04°±0.2°、23.05°±0.2°、23.90°±0.2°。
  5. 根據請求項4所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：13.99°±0.2°、14.75°±0.2°、17.92°±0.2°、25.70°±0.2°、30.32°±0.2°。
  6. 根據請求項5所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
  7. 根據請求項5所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，其熱重分析(TGA)圖如圖2所示；差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖3所示。
  8. 根據請求項1-3任一項所述的鹽及其水合物、溶劑合物，所述鹽選自蘋果酸鹽，其中，所述蘋果酸鹽為晶體形式(蘋果酸鹽晶型A)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.75±0.2°、9.82±0.2°、15.08±0.2°、16.65±0.2°、20.89±0.2°、21.89±0.2°、23.75±0.2°。
  9. 根據請求項8所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：11.80°±0.2°、14.04°±0.2°、14.69±0.2°、24.81±0.2°、25.91±0.2°。
  10. 根據請求項9所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，其X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
  11. 根據請求項9所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，其熱重分析(TGA)圖如圖5所示；其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖6所示。
  12. 根據請求項1-3任一項所述的鹽及其水合物、溶劑合物，所述鹽選自己二酸鹽，其中，己二酸鹽為晶體形式(己二酸鹽晶型B)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.10±0.2°、12.18°±0.2°、16.24±0.2°、17.68±0.2°、20.33±0.2°。
  13. 根據請求項12所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：10.68±0.2°、14.02°±0.2°、19.60±0.2°、20.95±0.2°。
  14. 根據請求項13所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，其X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
  15. 根據請求項13所述的鹽及其水合物、溶劑合物，其中，其熱重分析(TGA)圖如圖8所示；其差示掃描量熱分析(DSC)圖如圖9所示。
  16. 一種藥物組合物，包含治療有效量的請求項1~15中任一項所述鹽及其水合物、溶劑合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  17. 一種請求項1~15中任一項所述鹽及其水合物、溶劑合物，或請求項16所述的藥物組合物在製備治療DPP1介導的疾病的藥物中的用途。
  18. 根據請求項17所述之用途，其中，所述DPP1介導的疾病選自非囊性纖維化支氣管擴張症、囊性纖維化支氣管擴張症、急性肺損傷、氣道阻塞性疾病、支氣管擴張、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺病。
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