JP2024505715A - １，４－オキサゼパンを含む縮合環誘導体 - Google Patents
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Abstract
一連の１，４－オキサゼパンを含む縮合環誘導体及びその製造方法に関し、具体的には式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。【化１】JPEG2024505715000141.jpg5299
Description
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０１６４８５７．７、２０２１年０２月０５日；
ＣＮ２０２１１１１３８３９５．８、２０２１年０９月２７日。
ＣＮ２０２１１０１６４８５７．７、２０２１年０２月０５日；
ＣＮ２０２１１１１３８３９５．８、２０２１年０９月２７日。
本発明は、一連の１，４－オキサゼパンを含む縮合環誘導体及びその製造方法に関し、具体的には式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
ジペプチジルペプチダーゼ１（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ １、ＤＰＰ１）はカテプシンＣとしても知られ、肺、腎臓、肝臓、脾臓などの組織で高発現している。ＤＰＰ１はリソソームシステインプロテアーゼの一種であり、４つの同一のサブユニットから構成される四量体であり、各サブユニットは重鎖、軽鎖、及び排他的ドメインから構成される（Ｔｕｒｋ， Ｄ．ｅｔ．ａｌ． ＥＭＢＯ Ｊ． ２００１， ２０， ６５７０－６５８２．）。ＤＰＰ１の主な生理学的役割は、骨髄内でＮ末端ジペプチドを切断することによって炎症促進性好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰｓ、好中球エラスターゼ、プロテイナーゼ３及びカテプシンＧを含む）を活性化することである。ＮＳＰｓは炎症調節に密接に関連し、さまざまなサイトカインを活性化でき、病原性微生物の排除に重要な役割を果たしている。研究によると、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は気管支拡張症などの疾患の患者の気道には、大量の持続的な炎症反応とＮＳＰｓの過剰な活性化が見られ、これにより肺のエラスチンなどが分解され、さらに肺組織の損傷と気管支壁組織の破壊が引き起こされる（Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｔ． Ｎ． Ｐｈａｍ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００６， ６， ５４１－５５０）。ＤＰＰ１阻害剤は、炎症促進性好中球プロテアーゼの活性化を根本的に阻害することにより、気道内の好中球によって引き起こされる炎症反応と気道損傷を阻害することができる。
現在、ＤＰＰ１阻害剤として薬物はまだ市販されておらず、ブレンソカチブ（Ｂｒｅｎｓｏｃａｔｉｂ、ＩＮＳ１００７、別名ＡＺＤ７９８６）は臨床研究が最も急速に進んでいる薬物であり、気管支拡張症を対象とした第ＩＩ相臨床試験は主要評価項目に達し、現在第ＩＩＩ相臨床試験が進行中である。さらに、慢性閉塞性肺疾患の治療のためのＡＺＤ７９８６は第ＩＩ相臨床研究中である。従って、ＤＰＰ１阻害剤の開発には幅広い市場の展望がある。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｚは、Ｎ及びＣから選択され、
Ｚは、Ｎ及びＣから選択され、
構造単位
から選択され、ここで、前記構造単位
から選択され、ここで、前記構造単位
から選択され、
は、それぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、ここで、
が二重結合から選択される場合、Ｒ２は存在せず、
が二重結合から選択される場合、Ｒ２は存在せず、
Ｔは、それぞれ独立してＮ及びＣＲ３から選択され、
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｅにより任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｆにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択され、
前記５～６員ヘテロシクロアルキルは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
は、単結合及び二重結合から選択され、
は、単結合及び二重結合から選択され、
構造単位
から選択され、
から選択され、
Ｔは、Ｎ及びＣＲ３から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３又は個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｅにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（ＩＩ’）で表される構造を有する。
ただし、構造単位
、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、本発明に定義された通りであり、
、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、本発明に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ’）で表される構造を有する。
ただし、構造単位
、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、本発明に定義された通りであり、
、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、本発明に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び－ＣＨ３から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ３から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、Ｈ及びＦから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｒｂ及び他の変数は本発明に定義された通りである。
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｒｂ及び他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ３は、Ｈから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ４は、Ｈから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ５は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６及び他の変数は本発明に定義された通りである。
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６及び他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６及び他の変数は本発明に定義された通りである。
から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６及び他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変数は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（ＩＩ－１）で表される構造を有する。
ただし、構造単位
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、本発明に定義された通りである。
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（ＩＩ’－１）で表される構造を有する。
ただし、構造単位
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、本発明に定義された通りであり、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、本発明に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ただし、
構造単位
から選択され、
は、それぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、ここで、
が二重結合から選択される場合、Ｒ２は存在せず、
Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、本発明に定義された通りである。
構造単位
から選択され、
は、それぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、ここで、
が二重結合から選択される場合、Ｒ２は存在せず、
Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）又は（Ｉ－３）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１Ａ）、（Ｉ－１Ｂ）、（Ｉ－２Ａ）、（Ｉ－２Ｂ）又は（Ｉ－３Ａ）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ’－１Ａ）、（Ｉ’－１Ｂ）、（Ｉ’－２Ａ）、（Ｉ’－２Ｂ）又は（Ｉ’－３Ａ）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本発明に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ’－１Ａ－１）、（Ｉ’－１Ｂ－１）、（Ｉ’－２Ａ－１）、（Ｉ’－２Ｂ－１）又は（Ｉ’－３Ａ－１）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、本発明に定義された通りであり、
本発明の更なるいくつかの実施形態は、上記各変数の任意の組み合わせによって形成される。
本発明は、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明は、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明により提供される化合物は、酵素レベル及び細胞レベルでＤＰＰ１に対して有意な阻害活性を有し、ラット及びマウスにおける経口曝露量が高く、薬物動態特性が良好であり、骨髄内での分布能が強く、ラット骨髄の好中球エラスターゼの活性を有意著に阻害することができる。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれ、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体、及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
本発明の化合物は特異的に存在し得る。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エノール異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、「１つの異性体に富む」「異性体に富む」「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％存在し、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％存在する場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相が使用されるクロマトグラフィーを使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて行われる。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、Ｃ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
「任意選択」また「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基により置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能で任意である。
変数（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上出現する場合、その定義はいずれの場合においても独立している。したがって、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変数が単結合である場合、その結合している２つの基が直接結合していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。
置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、当該部位のＨ原子の数は、結合された化学結合の数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニルの１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニルの１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも
の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、
には
の結合方法の基が含まれるが、１つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは１つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。
の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、
には
の結合方法の基が含まれるが、１つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは１つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。
置換基の化学結合が連結環上の２つの原子の化学結合と交差する場合、当該置換基は環上の任意の原子と結合を形成できることを意味する。置換基に結合する原子が特定されていない場合、当該置換基は任意の原子と結合してもよく、置換基に結合する原子が二環系又は三環系であれば、当該置換基はその系内の任意の環の任意の原子と結合してもよいことを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、構造単位
又は
は、シクロヘキシル又はシクロペンチル上のいずれかの位置で置換できることを意味する。
又は
は、シクロヘキシル又はシクロペンチル上のいずれかの位置で置換できることを意味する。
別途に説明しない限り、環
という用語は、ベンゼン環及び５～６員ヘテロアリール環を含む芳香環を意味し、例えば、環
は、
などを含むが、これらに限定されない。
という用語は、ベンゼン環及び５～６員ヘテロアリール環を含む芳香環を意味し、例えば、環
は、
などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「５～６員ヘテロアリール環」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語は互換的に使用することができ、「５～６員ヘテロアリール」という用語は５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基であり、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（＝Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～６員環」とは、その周囲に配置された５～６個の原子の「環」を指す。
別途に説明しない限り、「５～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ５～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（＝Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の他の部分に結合している位置を占めることができる。前記５～６員ヘテロシクロアルキルは、５員及び６員ヘテロシクロアルキルを含む。５～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子により置換反応（例えば、求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基などのアシルオキシ基などを含む。
別途に説明しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子の数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－ホルミルオキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。
本発明には下記の略語が使用される：Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニルを表し；ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチルを表し；ＯＴｓは４－トルエンスルホニルオキシを表し；ＯＭｓはメタンスルホニルオキシを表し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＭｅＩはヨードメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥＡは酢酸エチルを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムを表し；Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物を表し；Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素触媒を表し；ＴＭＳＮ３はトリメチルシリルアジドを表し；ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを表し；ＨＢｒは臭化水素酸を表し；ＡｃＯＨは酢酸を表し；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを表し；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを表し；ＦＡはギ酸を表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を表し；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＤＭＳＯ－ｄ６は重水素化ジメチルスルホキシドを表し；ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールを表し；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し；Ｄ２Ｏは重水を表し；Ｓｏｌｕｔｏｌはポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレートを表す。
化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーの商品カタログで命名される。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明の化合物は、以下に列挙されている特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者には明らかである。
中間体Ａ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ－１（１２．５ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（６．１９ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０．２６ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で３０分間撹拌した後、アンモニア水（１２Ｍ、４．７９ｍＬ、５７．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し続けた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ａ－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４１３、実測値４１３。
中間体Ａ－１（１２．５ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（６．１９ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０．２６ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で３０分間撹拌した後、アンモニア水（１２Ｍ、４．７９ｍＬ、５７．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し続けた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ａ－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４１３、実測値４１３。
ステップ２
中間体Ａ－２（２０．０ｇ、５０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（２９．２６ｍｇ、１２２．７７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１５／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ａ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、実測値３７３。
中間体Ａ－２（２０．０ｇ、５０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（２９．２６ｍｇ、１２２．７７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１５／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ａ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、実測値３７３。
ステップ３
中間体Ａ－３（９．６ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１８．５９ｇ、１９３．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＞８に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ａ－４を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、実測値２７３。
中間体Ａ－３（９．６ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１８．５９ｇ、１９３．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＞８に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ａ－４を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、実測値２７３。
ステップ４
Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（１４．０３ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、中間体Ａ－４（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－５（３．７９ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６８ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．６０－３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－２．９０ （ｍ， ２．５ Ｈ）， ２．１２－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２２、実測値５２２。
Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（１４．０３ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、中間体Ａ－４（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－５（３．７９ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６８ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．６０－３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－２．９０ （ｍ， ２．５ Ｈ）， ２．１２－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２２、実測値５２２。
中間体Ｂ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ａ（６００ｍｇ、１２００μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５４ｍｇ、３６００μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３９７ｍｇ、１５６０μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（４９ｍｇ、６０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８－３．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５２－２．９６ （ｍ， ５．５Ｈ）， ２．１５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５００、実測値５００。
中間体Ｃ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ－１ａ（１５．０ｇ、８１．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０．７１ｍＬ、１０２．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で１滴ずつゆっくりと加え、３０分間反応させ、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｃ－１ｂ（２１．８１ｇ、８１．４２ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｃ－１ｃを得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１と３７３、実測値３７１と３７３。
中間体Ｃ－１ａ（１５．０ｇ、８１．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０．７１ｍＬ、１０２．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で１滴ずつゆっくりと加え、３０分間反応させ、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｃ－１ｂ（２１．８１ｇ、８１．４２ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｃ－１ｃを得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１と３７３、実測値３７１と３７３。
ステップ２
中間体Ｃ－１ｃ（２４．８５ｇ、６６．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．２Ｍ、８４０ｍＬ、１６７．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｃ－１ｄを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６と２７８、実測値２７６と２７８。
中間体Ｃ－１ｃ（２４．８５ｇ、６６．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．２Ｍ、８４０ｍＬ、１６７．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｃ－１ｄを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６と２７８、実測値２７６と２７８。
ステップ３
中間体Ｃ－１ｄ（６．５６ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）に塩酸（３Ｍ、１１９ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０℃で１２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調節し、水で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｃ－１ｅを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６２と２６４、実測値２６２と２６４。
中間体Ｃ－１ｄ（６．５６ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）に塩酸（３Ｍ、１１９ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０℃で１２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調節し、水で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｃ－１ｅを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６２と２６４、実測値２６２と２６４。
ステップ４
中間体Ｃ－１ｅ（３．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．２７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和クエン酸水溶液で反応溶液のｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して中間体Ｃ－１ｆを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋３０６と３０８、実測値３０６と３０８。
中間体Ｃ－１ｅ（３．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．２７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和クエン酸水溶液で反応溶液のｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して中間体Ｃ－１ｆを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋３０６と３０８、実測値３０６と３０８。
ステップ５
中間体Ｃ－１ｆ（２．９０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１．２１ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２．５７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。その後、塩化アンモニウム水溶液（０．３５Ｍ、４５．７５ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１６０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｃ－１を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋３０５と３０７、実測値３０５と３０７。
中間体Ｃ－１ｆ（２．９０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１．２１ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２．５７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。その後、塩化アンモニウム水溶液（０．３５Ｍ、４５．７５ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１６０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｃ－１を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋３０５と３０７、実測値３０５と３０７。
ステップ６
中間体Ｃ－１（１８１０ｍｇ、５０１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（４８２０ｍｇ、５０１００μｍｏｌ）を加え、３０℃で１５時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｃ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６１と２６３、実測値２６１と２６３。
中間体Ｃ－１（１８１０ｍｇ、５０１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（４８２０ｍｇ、５０１００μｍｏｌ）を加え、３０℃で１５時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１～５／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｃ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６１と２６３、実測値２６１と２６３。
ステップ７
５０％のＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（１８７０ｍｇ、２９４０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、次に中間体Ｃ－２（５９１ｍｇ、２２６０μｍｏｌ）、中間体Ａ－５（６１０ｍｇ、２４９０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１６ｍｇ、９０５０μｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で４時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．７５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５７－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－２．９５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．０７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１０と５１２、実測値５１０と５１２。
５０％のＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（１８７０ｍｇ、２９４０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、次に中間体Ｃ－２（５９１ｍｇ、２２６０μｍｏｌ）、中間体Ａ－５（６１０ｍｇ、２４９０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１６ｍｇ、９０５０μｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で４時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．７５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５７－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－２．９５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．０７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１０と５１２、実測値５１０と５１２。
中間体Ｄ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｃ（５２ｍｇ、１０６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（７６ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を加え、２５℃で１８時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７０ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ３．５９－２．９６ （ｍ， ５．５ Ｈ）， ２．０３－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９２と４９４、実測値４９２と４９４。
中間体Ｅ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｅ－１（３００ｍｇ、１４１０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（６００ｍｇ、２８３０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５３９ｍｇ、２１２０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０４ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～３／２、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２６０。
中間体Ｆ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｆ－１（３００ｍｇ、１４１０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７７ｍｇ、２８３０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５３９ｍｇ、２１２０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０７ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２６０。
中間体Ｇ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｇ－１（２０．０ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（２４．８５ｇ、１５３．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間反応させた。反応溶液を１Ｍの希塩酸でｐＨを６に調節し、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｇ－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７０、実測値１７０。
中間体Ｇ－１（２０．０ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（２４．８５ｇ、１５３．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間反応させた。反応溶液を１Ｍの希塩酸でｐＨを６に調節し、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｇ－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７０、実測値１７０。
ステップ２
中間体Ｇ－２（２５．３ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７．２ｇ、２９８．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、ヨードメタン（２５．４ｇ、１７９．０５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間反応を続けた。反応溶液に水（５００ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｇ－３を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８４、実測値１８４。
中間体Ｇ－２（２５．３ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７．２ｇ、２９８．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた。２５℃で２０分間撹拌した後、ヨードメタン（２５．４ｇ、１７９．０５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間反応を続けた。反応溶液に水（５００ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｇ－３を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８４、実測値１８４。
ステップ３
中間体Ｇ－３（１８００ｍｇ、９８００μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８９０ｍｇ、２９４１０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４９８０ｍｇ、１９６１０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、次に酢酸パラジウム（１３２ｍｇ、５８８μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２８０ｍｇ、５８８μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１～３／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６。
中間体Ｇ－３（１８００ｍｇ、９８００μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８９０ｍｇ、２９４１０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４９８０ｍｇ、１９６１０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、次に酢酸パラジウム（１３２ｍｇ、５８８μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２８０ｍｇ、５８８μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１～３／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６。
中間体Ｈ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｈ－１（９９５ｍｇ、４４００μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３００ｍｇ、１３２００μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２２４０ｍｇ、８８００μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、次に酢酸パラジウム（６０ｍｇ、２６４μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１２６ｍｇ、２６４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．９６－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７４、実測値２７４。
中間体Ｉ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｉ－１（５０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、Ｉ－２（１０６ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、６３４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を１２０℃に加熱して１４時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｉ－３及び中間体Ｉ－４を得た。
中間体Ｉ－１（５０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、Ｉ－２（１０６ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、６３４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を１２０℃に加熱して１４時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｉ－３及び中間体Ｉ－４を得た。
中間体Ｉ－３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体Ｉ－４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｍ， ９Ｈ）。
ステップ２
中間体Ｉ－３（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ、３２９μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６７ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋３７２、実測値３７２。
中間体Ｉ－３（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ、３２９μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６７ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋３７２、実測値３７２。
中間体Ｊ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｉ－４（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ、３２９μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６７ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
中間体Ｋ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｉ－３（５００ｍｇ、１３１０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５４０ｍｇ、１３５１０μｍｏｌ）を加え、次に２５℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｋ－１を含む粗生成物を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０と２８２、実測値２８０と２８２。
中間体Ｉ－３（５００ｍｇ、１３１０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５４０ｍｇ、１３５１０μｍｏｌ）を加え、次に２５℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｋ－１を含む粗生成物を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０と２８２、実測値２８０と２８２。
ステップ２
中間体Ｋ－１（３６４ｍｇ、１３００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液（３７％、０．６７ｍＬ、９０９０μｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、２６００μｍｏｌ）及び酢酸（１１７ｍｇ、１９５０μｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｋ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１６－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４と２９６、実測値２９４と２９６。
中間体Ｋ－１（３６４ｍｇ、１３００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒドの水溶液（３７％、０．６７ｍＬ、９０９０μｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、２６００μｍｏｌ）及び酢酸（１１７ｍｇ、１９５０μｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｋ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１６－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４と２９６、実測値２９４と２９６。
ステップ３
中間体Ｋ－２（３２０ｍｇ、１０９０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６７ｍｇ、２７２０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４１４ｍｇ、１６３０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１～２０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２－２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４２、実測値３４２。
中間体Ｋ－２（３２０ｍｇ、１０９０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６７ｍｇ、２７２０μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４１４ｍｇ、１６３０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１～２０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２－２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４２、実測値３４２。
中間体Ｌ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｉ－１（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（５１８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５℃で１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｌ－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３９と２４１、実測値２３９と２４１。
中間体Ｉ－１（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（５１８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５℃で１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｌ－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３９と２４１、実測値２３９と２４１。
ステップ２
中間体Ｌ－１（２３３ｍｇ、９７４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３７１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｌを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７、実測値２８７。
中間体Ｌ－１（２３３ｍｇ、９７４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３７１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、１９５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｌを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７、実測値２８７。
中間体Ｍ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｉ－１（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ－１（６８６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８７９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（９４ｍｇ、２５４μｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素ガス保護下で、１２０℃で１４時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｍ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８１と２８３、実測値２８１と２８３。
中間体Ｉ－１（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ－１（６８６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８７９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（９４ｍｇ、２５４μｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素ガス保護下で、１２０℃で１４時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｍ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８１と２８３、実測値２８１と２８３。
ステップ２
中間体Ｍ－２（２３７ｍｇ、８４３μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３２１．０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、８４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｍを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９。
中間体Ｍ－２（２３７ｍｇ、８４３μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３２１．０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、８４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１１０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｍを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９。
中間体Ｎ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｎ－１（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して中間体Ｎを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
中間体Ｏ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｏ－１（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して中間体Ｏを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
中間体Ｐ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｐ－１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５０℃で１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｐ－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２８と２３０、実測値２２８と２３０。
中間体Ｐ－１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５１６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５０℃で１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｐ－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２８と２３０、実測値２２８と２３０。
ステップ２
中間体Ｐ－２（１７４ｍｇ、７６２．８７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｐを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６。
中間体Ｐ－２（１７４ｍｇ、７６２．８７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｐを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６。
中間体Ｑ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ－１ａ（３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３．０３ｍＬ）を－７８℃でゆっくりと加え、３０分間反応させ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｑ－１（４．８６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１００／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｑ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７と３８９、実測値３８７と３８９。
中間体Ｃ－１ａ（３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３．０３ｍＬ）を－７８℃でゆっくりと加え、３０分間反応させ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｑ－１（４．８６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１００／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｑ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７と３８９、実測値３８７と３８９。
ステップ２
中間体Ｑ－２（６．４ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．２Ｍ、１７３ｍＬ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液をｎ－ヘプタン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑ－３を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８５（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９２と２９４、実測値２９２と２９４。
中間体Ｑ－２（６．４ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．２Ｍ、１７３ｍＬ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液をｎ－ヘプタン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑ－３を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８５（ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９２と２９４、実測値２９２と２９４。
ステップ３
中間体Ｑ－３（３．４２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）に塩酸（３Ｍ、５５ｍＬ）をゆっくりと加え、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調節し、水で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑ－４を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８と２８０、実測値２７８と２８０。
中間体Ｑ－３（３．４２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）に塩酸（３Ｍ、５５ｍＬ）をゆっくりと加え、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調節し、水で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑ－４を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８と２８０、実測値２７８と２８０。
ステップ４
中間体Ｑ－４（４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、７．９０ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．６４ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和クエン酸水溶液で反応溶液のｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、ｎ－ヘプタン（１５ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｑ－５を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．６８ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７８と３８０、実測値３７８と３８０。
中間体Ｑ－４（４ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、７．９０ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．６４ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和クエン酸水溶液で反応溶液のｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、ｎ－ヘプタン（１５ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｑ－５を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．６８ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７８と３８０、実測値３７８と３８０。
ステップ５
中間体Ｑ－５（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水（１２Ｍ、６９６．５６μＬ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で３０分間撹拌した。次にＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを水で３回洗浄し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｑ－６を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３９９と４０１、実測値３９９と４０１。
中間体Ｑ－５（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水（１２Ｍ、６９６．５６μＬ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で３０分間撹拌した。次にＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを水で３回洗浄し、ケーキを収集し、乾燥させて中間体Ｑ－６を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３９９と４０１、実測値３９９と４０１。
ステップ６
中間体Ｑ－６（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１２．１３ｇ、１０６．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＞８に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑ－７を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７と２７９、実測値２７７と２７９。
中間体Ｑ－６（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１２．１３ｇ、１０６．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＞８に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑ－７を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７と２７９、実測値２７７と２７９。
ステップ７
Ｔ３Ｐ（５０％の酢酸エチル溶液、２７８．５８ｍｇ、８７６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｑ－７（２４３ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、中間体Ａ－５（１４３ｍｇ、５８４μｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（２６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｑ－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６と５２８、実測値５２６と５２８。
Ｔ３Ｐ（５０％の酢酸エチル溶液、２７８．５８ｍｇ、８７６μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｑ－７（２４３ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、中間体Ａ－５（１４３ｍｇ、５８４μｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（２６６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｑ－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６と５２８、実測値５２６と５２８。
ステップ８
中間体Ｑ－８（３５０ｍｇ、６９３μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（８２６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０８と５１０、実測値５０８と５１０。
中間体Ｑ－８（３５０ｍｇ、６９３μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（８２６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｑを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０８と５１０、実測値５０８と５１０。
中間体Ｒ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ－１ａ（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．０８ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で１滴ずつゆっくりと加え、３０分間反応させ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｒ－１（２．８７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７と３６９、実測値３６７と３６９。
中間体Ｃ－１ａ（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．０８ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で１滴ずつゆっくりと加え、３０分間反応させ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｒ－１（２．８７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７と３６９、実測値３６７と３６９。
ステップ２
中間体Ｒ－２（２．７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．２Ｍ、７７ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｒ－３を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７２と２７４、実測値２７２と２７４。
中間体Ｒ－２（２．７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解させ、塩酸（０．２Ｍ、７７ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相のｐＨを８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｒ－３を得、次のステップの反応に直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７２と２７４、実測値２７２と２７４。
ステップ３
中間体Ｒ－３（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）に塩酸（３Ｍ、３７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調節し、水で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｒ－４を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５８と２６０、実測値２５８と２６０。
中間体Ｒ－３（２．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）に塩酸（３Ｍ、３７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを７に調節し、水で３回洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｒ－４を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５８と２６０、実測値２５８と２６０。
ステップ４
中間体Ｒ－４（１．９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．７１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和クエン酸水溶液で反応溶液のｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して中間体Ｒ－５を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｈ］－３５６と３５８、実測値３５６と３５８。
中間体Ｒ－４（１．９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．７１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間反応させた。飽和クエン酸水溶液で反応溶液のｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して中間体Ｒ－５を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｈ］－３５６と３５８、実測値３５６と３５８。
ステップ５
中間体Ｒ－５（２．６８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１．１４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．８４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。その後、アンモニア水（８６５μＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／４～１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－１００］＋２５７と２５９、実測値２５７と２５９。
中間体Ｒ－５（２．６８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（１．１４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．８４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。その後、アンモニア水（８６５μＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／４～１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－１００］＋２５７と２５９、実測値２５７と２５９。
ステップ６
中間体Ｒ－６（２．３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（６．１９ｇ、６４．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８以上に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．３７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７と２５９、実測値２５７と２５９。
中間体Ｒ－６（２．３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（６．１９ｇ、６４．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８以上に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．３７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７と２５９、実測値２５７と２５９。
ステップ７
Ｔ３Ｐ（５０％の酢酸エチル溶液、３８９ｍｇ、６１２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｒ－７（１１５ｍｇ、４４８μｍｏｌ）、中間体Ａ－５（１００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／４、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５４－３．３３ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．２８－３．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１２－２．８２ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０６と５０８、実測値５０６と５０８。
Ｔ３Ｐ（５０％の酢酸エチル溶液、３８９ｍｇ、６１２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｒ－７（１１５ｍｇ、４４８μｍｏｌ）、中間体Ａ－５（１００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／４、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒ－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５４－３．３３ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．２８－３．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１２－２．８２ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０６と５０８、実測値５０６と５０８。
ステップ８
中間体Ｒ－８（１９０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（２８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７－７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５６－３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５－２．９４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４８８と４９０、実測値４８８と４９０。
中間体Ｒ－８（１９０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（２８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｒを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７－７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５６－３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５－２．９４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４８８と４９０、実測値４８８と４９０。
中間体Ｓ
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｓ－１（２００ｍｇ、９４８μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス（テトラフルオロボラート）（４１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｓ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２９と２３１、実測値２２９と２３１。
中間体Ｓ－１（２００ｍｇ、９４８μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス（テトラフルオロボラート）（４１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｓ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２９と２３１、実測値２２９と２３１。
ステップ２
中間体Ｓ－２（３３ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５ｍｇ、３６９μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５５ｍｇ、２１６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｓを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
中間体Ｓ－２（３３ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５ｍｇ、３６９μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５５ｍｇ、２１６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｓを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７７、実測値２７７。
中間体Ｔ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｔ－１（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（８８６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３／２、Ｖ／Ｖ）で分離して、中間体Ｔを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６３、実測値２６３。
中間体Ｕ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｕ－１（５０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８ｍｇ、５９３μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（９０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、４７μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｕを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７７、実測値１７７。
中間体Ｖ
合成ルート：
合成ルート：
中間体Ｖ－１（１００ｍｇ、５０７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１９３ｍｇ、７６１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で１００℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｖを得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２６７、実測値２６７。
実施例１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、中間体Ｅ（４１ｍｇ、１５６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／４、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２７、実測値５２７。
中間体Ａ（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、中間体Ｅ（４１ｍｇ、１５６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／４、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２７、実測値５２７。
ステップ２
化合物１－１（６０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に加え、反応溶液を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５０％～５０％）で分離して、化合物１を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１－１（６０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に加え、反応溶液を５０℃で１０分間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５０％～５０％）で分離して、化合物１を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝２．５４７ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５、実測値４０５。
実施例２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、化合物２－１（４２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ、４８０μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２６ｍｇ、３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～３／７、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６、実測値５２６。
中間体Ａ（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、化合物２－１（４２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ、４８０μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２６ｍｇ、３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～３／７、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６、実測値５２６。
ステップ２
化合物２－２（８０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相６０％～６０％）で分離して、化合物２を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２－２（８０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相６０％～６０％）で分離して、化合物２を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝２．７５９ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８－７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０４、実測値４０４。
実施例３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、化合物３－１（４２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ、４８０μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２６ｍｇ、３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６、実測値５２６。
中間体Ａ（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、化合物３－１（４２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６ｍｇ、４８０μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２６ｍｇ、３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６、実測値５２６。
ステップ２
化合物３－２（７４ｍｇ、１４７μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５０％～５０％）で分離して、化合物３を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物３－２（７４ｍｇ、１４７μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５０％～５０％）で分離して、化合物３を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物３：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝２．４５６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０４、実測値４０４。
実施例４
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、中間体Ｆ（４７ｍｇ、１８０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２７、実測値５２７。
中間体Ａ（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、中間体Ｆ（４７ｍｇ、１８０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３ｍｇ、２４０μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２７、実測値５２７。
ステップ２
化合物４－１（５８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５０％～５０％）で分離して、化合物４を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物４－１（５８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．１％のアンモニア水を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５０％～５０％）で分離して、化合物４を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物４：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝２．２４７ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１５－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５、実測値４０５。
実施例５
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）、中間体Ｈ（７６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５ｍｇ、４００μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４１、実測値５４１。
中間体Ａ（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）、中間体Ｈ（７６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５ｍｇ、４００μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３２ｍｇ、４０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４１、実測値５４１。
ステップ２
化合物５－１（５６ｍｇ、１０８μｍｏｌ）をギ酸（１．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１６％～４６％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物５を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むイソプロパノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物５－１（５６ｍｇ、１０８μｍｏｌ）をギ酸（１．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１６％～４６％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物５を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むイソプロパノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物５：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝０．７４７ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１９、実測値４１９。
実施例６
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ（８０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、中間体Ｇ（９０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０４ｍｇ、４９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して６時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５７、実測値５５７。
中間体Ｃ（８０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、中間体Ｇ（９０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０４ｍｇ、４９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、３２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して６時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５７、実測値５５７。
ステップ２
化合物６－１（１０４ｍｇ、１８７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６７ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた化合物６－２を含む粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
化合物６－１（１０４ｍｇ、１８７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６７ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた化合物６－２を含む粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
ステップ３
化合物６－２（９５ｍｇ、１７７μｍｏｌ）をギ酸（１．７ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２２％～５２％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物６を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物６－２（９５ｍｇ、１７７μｍｏｌ）をギ酸（１．７ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２２％～５２％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物６を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物６：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝２．１２３ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ７．５１－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、実測値４３９。
実施例７
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ（１００ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、中間体Ｆ（６９ｍｇ、２６６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、４１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６３、実測値５６３。
中間体Ｃ（１００ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、中間体Ｆ（６９ｍｇ、２６６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、４１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６３、実測値５６３。
ステップ２
化合物７－１（１１０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１２２ｍｇ、５１２μｍｏｌ）を加え、２５℃で２２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／４、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４５、実測値５４５。
化合物７－１（１１０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１２２ｍｇ、５１２μｍｏｌ）を加え、２５℃で２２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／４、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４５、実測値５４５。
ステップ３
化合物７－２（１０１ｍｇ、１９３μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２６％～５６％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物７を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物７－２（１０１ｍｇ、１９３μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２６％～５６％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物７を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物７：ｅ．ｅ．％＝９１．７８％、ＲＴ＝６．０９０ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１０－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
実施例８
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ（１００ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、化合物８－１（４３ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５ｍｇ、６１４μｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３３ｍｇ、４１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル、１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４０、実測値５４０。
中間体Ｃ（１００ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、化合物８－１（４３ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５ｍｇ、６１４μｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３３ｍｇ、４１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル、１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４０、実測値５４０。
ステップ２
化合物８－２（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６６ｍｇ、２７８μｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋４６６、実測値４６６。
化合物８－２（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６６ｍｇ、２７８μｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋Ｈ］＋４６６、実測値４６６。
ステップ３
化合物８－３（９５ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を４０℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２３％～５３％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物８を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物８－３（９５ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を４０℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２３％～５３％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物８を得た。続いてＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物８：ｅ．ｅ．％＝８４．２１％、ＲＴ＝２．２００ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２２、実測値４２２。
実施例９
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（２５０ｍｇ、８７４μｍｏｌ）、中間体Ｌ（３９２．６ｍｇ、７８６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１４３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３２、実測値５３２。
中間体Ａ（２５０ｍｇ、８７４μｍｏｌ）、中間体Ｌ（３９２．６ｍｇ、７８６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１４３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３２、実測値５３２。
ステップ２
化合物９－１（１６９ｍｇ、３１８μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相はｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．１％のアンモニア一水和物を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相２５％～６５％、１５ｍｉｎ）で分離して、化合物９を得た。化合物９をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物９－１（１６９ｍｇ、３１８μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相はｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．１％のアンモニア一水和物を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相２５％～６５％、１５ｍｉｎ）で分離して、化合物９を得た。化合物９をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物９：ｅ．ｅ．％＝９３．００％、ＲＴ＝１．８９６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２０ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３２。
実施例１０
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ（２００ｍｇ、６９９μｍｏｌ）、中間体Ｌ（３４１ｍｇ、６９９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１４３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋５１２、実測値５１２。
中間体Ｃ（２００ｍｇ、６９９μｍｏｌ）、中間体Ｌ（３４１ｍｇ、６９９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１４３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５６＋１］＋５１２、実測値５１２。
ステップ２
化合物１０－１（３００ｍｇ、５２８μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（３０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（１０×３ｍＬ）及び飽和食塩水（１０×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１０－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５０、実測値５５０。
化合物１０－１（３００ｍｇ、５２８μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（３０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（１０×３ｍＬ）及び飽和食塩水（１０×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１０－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５０、実測値５５０。
ステップ３
化合物１０－２（２００ｍｇ、３６４μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０ｍｍ×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．２２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１５％～４５％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物１０のギ酸塩を得た。化合物１０のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１０－２（２００ｍｇ、３６４μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０ｍｍ×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．２２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１５％～４５％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物１０のギ酸塩を得た。化合物１０のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１０：ｅ．ｅ．％＝８３．４６％、ＲＴ＝１．８７９ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。
実施例１１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ａ（２５０ｍｇ、７６２μｍｏｌ）、中間体Ｍ（３４２ｍｇ、６８５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１２４ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７４、実測値５７４。
中間体Ａ（２５０ｍｇ、７６２μｍｏｌ）、中間体Ｍ（３４２ｍｇ、６８５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１２４ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７４、実測値５７４。
ステップ２
化合物１１－１（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２５％～５５％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１１を得た。化合物１１をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１１－１（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２５％～５５％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１１を得た。化合物１１をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１１：ｅ．ｅ．％＝９５．８４６％、ＲＴ＝２．０２６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ － ２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。
実施例１２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ（２００ｍｇ、６０９μｍｏｌ）、中間体Ｍ（２９７．５８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３２３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１０、実測値６１０。
中間体Ｃ（２００ｍｇ、６０９μｍｏｌ）、中間体Ｍ（２９７．５８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３２３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１０、実測値６１０。
ステップ２
化合物１２－１（１０７ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１０２ｍｇ、４３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１２－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９２、実測値５９２。
化合物１２－１（１０７ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１０２ｍｇ、４３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１２－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９２、実測値５９２。
ステップ３
化合物１２－２（９０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相はｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．１％のアンモニア一水和物を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相２５％～６５％、１５ｍｉｎ）で分離して、化合物１２を得た。化合物１２をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１２－２（９０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相はｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．１％のアンモニア一水和物を含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相２５％～６５％、１５ｍｉｎ）で分離して、化合物１２を得た。化合物１２をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１２：ｅ．ｅ．％＝９６．５９％、ＲＴ＝２．１１０ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９２、実測値４９２。
実施例１３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（５８ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、中間体Ｎ（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、４７μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。
中間体Ｄ（５８ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、中間体Ｎ（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、４７μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。
ステップ２
化合物１３－１（９５ｍｇ、１８７μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１８％～４８％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１３を得た。化合物１３をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１３－１（９５ｍｇ、１８７μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１８％～４８％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１３を得た。化合物１３をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１３：ｅ．ｅ．％＝８８．２４％、ＲＴ＝１．７６９ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
実施例１４
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（５８ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、中間体Ｏ（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、４７．２５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。
中間体Ｄ（５８ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、中間体Ｏ（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２５ｍｇ、５９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、４７．２５μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。
ステップ２
化合物１４－１（１００ｍｇ、１９７μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１８％～４８％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１４を得た。化合物１４をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１４－１（１００ｍｇ、１９７μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１８％～４８％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１４を得た。化合物１４をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１４：ｅ．ｅ．％＝６７％、ＲＴ＝１．９５６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８９ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
実施例１５
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｃ（１８０ｍｇ、６５４μｍｏｌ）、中間体Ｐ（２８８ｍｇ、５８９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５７、実測値５５７。
中間体Ｃ（１８０ｍｇ、６５４μｍｏｌ）、中間体Ｐ（２８８ｍｇ、５８９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で６０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５７、実測値５５７。
ステップ２
化合物１５－１（１９６ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（２０６ｍｇ、８６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を１５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１５－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３９、実測値５３９。
化合物１５－１（１９６ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（２０６ｍｇ、８６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を１５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１５－２を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３９、実測値５３９。
ステップ３
化合物１５－２（１００ｍｇ、１８６μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は０．２２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１０％～４０％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物１５のギ酸塩を得た。化合物１５のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１５－２（１００ｍｇ、１８６μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ相は０．２２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相１０％～４０％、１０ｍｉｎ）で分離して、化合物１５のギ酸塩を得た。化合物１５のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むメタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１５：ｅ．ｅ．％＝８２．２６％、ＲＴ＝０．８７９ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５５ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、実測値４３９。
実施例１６
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｑ（２３９ｍｇ、４９１μｍｏｌ）、化合物８－１（８７ｍｇ、４９１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、９８μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５５］＋４８２、実測値４８２。
中間体Ｑ（２３９ｍｇ、４９１μｍｏｌ）、化合物８－１（８７ｍｇ、４９１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、９８μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－５５］＋４８２、実測値４８２。
ステップ２
化合物１６－１（１６７ｍｇ、３１０μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２７％～５７％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１６を得た。化合物１６をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１６－１（１６７ｍｇ、３１０μｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相２７％～５７％、９ｍｉｎ）で分離して、化合物１６を得た。化合物１６をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１６：ｅ．ｅ．％＝１００％、ＲＴ＝０．７９０ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－４．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３８、実測値４３８。
実施例１７
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｒ（１００ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、化合物８－１（７５ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５９ｍｇ、７５１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、４３μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３／２、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１７－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３－３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５８－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．００ （ｍ， ４．５Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４０、実測値５４０。
中間体Ｒ（１００ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、化合物８－１（７５ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５９ｍｇ、７５１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、４３μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３／２、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１７－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２５－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３－３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５８－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．００ （ｍ， ４．５Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４０、実測値５４０。
ステップ２
化合物１７－１（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３７％～６７％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物１７を得た。化合物１７をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１７－１（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３７％～６７％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物１７を得た。化合物１７をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１７：ｅ．ｅ．％＝１００％、ＲＴ＝２．５８１ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１８、実測値４１８。
実施例１８
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｓ（３３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５６ｍｇ、２６６μｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．００ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．３２－３．０５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．０４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６２、実測値５６２。
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｓ（３３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５６ｍｇ、２６６μｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して５時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．００ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．３２－３．０５ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．０４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６２、実測値５６２。
ステップ２
化合物１８－１（８４ｍｇ、１５５μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相４２％～７２％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物１８を得た。化合物１８をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１８－１（８４ｍｇ、１５５μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相４２％～７２％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物１８を得た。化合物１８をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１８：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝３．９８９ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４０、実測値４４０。
実施例１９
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｔ（５６ｍｇ、２１２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／７、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１９－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．４４－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４８、実測値５４８。
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｔ（５６ｍｇ、２１２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／７、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物１９－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．４４－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４８、実測値５４８。
ステップ２
化合物１９－１（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３６％～６６％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物１９を得た。化合物１９をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１９－１（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３６％～６６％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物１９を得た。化合物１９をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物１９：ｅ．ｅ．％＝１００．００％、ＲＴ＝３．５６３ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６。
実施例２０
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（４７ｍｇ、１００μｍｏｌ）、中間体Ｕ（５１ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して８時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２２、実測値５２２。
中間体Ｄ（４７ｍｇ、１００μｍｏｌ）、中間体Ｕ（５１ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８０℃に加熱して８時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２２、実測値５２２。
ステップ２
化合物２０－１（３１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で５時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３３％～６３％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物２０を得た。化合物２０をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２０－１（３１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で５時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３３％～６３％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物２０を得た。化合物２０をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２０：ｅ．ｅ．％＝９９．４６％、ＲＴ＝０．５９８ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２２、実測値４２２。
実施例２１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）、中間体Ｖ（４９ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８ｍｇ、４２１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、２１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）、中間体Ｖ（４９ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８ｍｇ、４２１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、２１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で８５℃に加熱して１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０８、実測値５０８。
ステップ２
化合物２１－１（１８０ｍｇ、３５４μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３２％～６２％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物２１を得た。化合物２１をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２１－１（１８０ｍｇ、３５４μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３２％～６２％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物２１を得た。化合物２１をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２１：ｅ．ｅ．％＝９８．５８％、ＲＴ＝３．５７６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．５８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
実施例２２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（７０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、中間体Ｉ（９５ｍｇ、２２３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９５ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、３０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／７、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２２－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．６９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６０－３．４４ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．４２－３．１９ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０６－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７１３、実測値７１３。
中間体Ｄ（７０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、中間体Ｉ（９５ｍｇ、２２３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９５ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、３０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／７、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２２－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．６９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６０－３．４４ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．４２－３．１９ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０６－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７１３、実測値７１３。
ステップ２
化合物２２－１（７０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン／メタノール（４／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相０％～３０％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物２２のギ酸塩を得た。化合物２２のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２２－１（７０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン／メタノール（４／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相０％～３０％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物２２のギ酸塩を得た。化合物２２のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－３ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相５％～４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２２：ｅ．ｅ．％＝７５．４０％、ＲＴ＝２．２３０ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９１、実測値４９１。
実施例２３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｊ（９１ｍｇ、２１２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２３－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．１５ ｍ， ３．５Ｈ）， ３．１３－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７１３、実測値７１３。
中間体Ｄ（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｊ（９１ｍｇ、２１２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２１μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／３、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２３－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．１５ ｍ， ３．５Ｈ）， ３．１３－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋７１３、実測値７１３。
ステップ２
化合物２３－１（６０ｍｇ、８７μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＞８に調節し、ジクロロメタン／メタノール（４／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相０％～２０％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物２３のギ酸塩を得た。化合物２３のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は０．１％のジエチルアミンを含むｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．１％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相８０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２３－１（６０ｍｇ、８７μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＞８に調節し、ジクロロメタン／メタノール（４／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０２５％のギ酸を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相０％～２０％、７ｍｉｎ）で分離して、化合物２３のギ酸塩を得た。化合物２３のギ酸塩をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＡ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は０．１％のジエチルアミンを含むｎ－ヘキサン、Ｂ相は０．１％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相８０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２３：ｅ．ｅ．％＝９０．８７％、ＲＴ＝６．６０８ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９１、実測値４９１。
実施例２４
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１
中間体Ｄ（７０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、中間体Ｋ（１０１ｍｇ、２９８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９５ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、３０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２８－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６０－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－２．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５８－２．３９ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０５、実測値６０５。
中間体Ｄ（７０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、中間体Ｋ（１０１ｍｇ、２９８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９５ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた。窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、３０μｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を窒素ガス保護下で７０℃に加熱して２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して、化合物２４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２８－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６０－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－２．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５８－２．３９ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０５、実測値６０５。
ステップ２
化合物２４－１（１１０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン／メタノール（４／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３６％～６６％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物２４を得た。化合物２４をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２４－１（１１０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン／メタノール（４／１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ相は０．０５％のアンモニア一水和物を含む水溶液、Ｂ相はアセトニトリルである；勾配：Ｂ相３６％～６６％、８ｍｉｎ）で分離して、化合物２４を得た。化合物２４をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＧ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相は超臨界ＣＯ２、Ｂ相は０．０５％のジエチルアミンを含むエタノール溶液である；勾配：Ｂ相４０％）でｅ．ｅ．値を測定した。
化合物２４：ｅ．ｅ．％＝８４．１０％、ＲＴ＝３．３６２ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０５、実測値５０５。
生物学的活性評価：
実験例１：ＤＰＰ１酵素活性阻害効果試験
実験例１：ＤＰＰ１酵素活性阻害効果試験
実験材料：
組換えヒトカテプシンＣ／ＤＰＰ１はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
組換えヒトカテプシンＬ（ｒｈＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｌ）はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
Ｇｌｙ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（塩酸塩）はＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯＭＰＡＮＹから購入した。
組換えヒトカテプシンＣ／ＤＰＰ１はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
組換えヒトカテプシンＬ（ｒｈＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｌ）はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
Ｇｌｙ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（塩酸塩）はＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯＭＰＡＮＹから購入した。
実験方法：
１×活性化緩衝液：５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％（Ｖ／Ｖ）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（使用するときに調製する）；
１×実験緩衝液：５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％（Ｖ／Ｖ）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（使用するときに調製する）；
１×活性化緩衝液を使用して、組換えヒトカテプシンＣ／ＤＰＰ１酵素と組換えヒトカテプシンＬ（ｒｈＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｌ）酵素をそれぞれ２ｎｇ／μＬと０．４ｎｇ／μＬの濃度に希釈し、等容量の２つの酵素の作業溶液を取り、均一に混合した後、２５℃で６０分間培養した。
１×活性化緩衝液：５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％（Ｖ／Ｖ）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（使用するときに調製する）；
１×実験緩衝液：５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％（Ｖ／Ｖ）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（使用するときに調製する）；
１×活性化緩衝液を使用して、組換えヒトカテプシンＣ／ＤＰＰ１酵素と組換えヒトカテプシンＬ（ｒｈＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｌ）酵素をそれぞれ２ｎｇ／μＬと０．４ｎｇ／μＬの濃度に希釈し、等容量の２つの酵素の作業溶液を取り、均一に混合した後、２５℃で６０分間培養した。
被験化合物をマルチチャンネルピペットで５倍で第８濃度に希釈し、即ち１ｍＭから１２．８ｎＭに希釈した。次に、１×実験緩衝液を使用して、被験化合物の各勾配を４％ＤＭＳＯの作業溶液に希釈し、対応するウェルに５μＬ／ウェルを加え、ダブルウェル実験をセット設定した。１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
培養終了後の酵素混合液を５μＬ／ウェル取り、白色マイクロウェルプレートに加え、この時点で、各ウェルのＤＰＰ１酵素の量は５ｎｇであり、空白対照ウェルに５μＬ／ウェルの１×実験緩衝液を加えた。
Ｇｌｙ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（塩酸塩）を１×実験緩衝液で２５μＭに希釈し、１０μＬ／ウェル取って白色マイクロウェルプレートに加え、この時点で、基質濃度は１２．５μＭであり、マイクロプレートを遠心分離機で１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、この時点で、化合物の濃度は１０μＭから０．１２８ｎＭになり、遠心分離終了後、マイクロプレートをメンブレンで覆い、２５℃で６０分間培養した。
培養終了後、マルチラベルアナライザーを使用して励起波長３６０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍにおける蛍光検出を実行した。
データ分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して生データを酵素活性に変換すると、ＩＣ５０の値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードから得られる）。
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して生データを酵素活性に変換すると、ＩＣ５０の値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードから得られる）。
Ｍａｘ：組換えヒトカテプシンＣ／ＤＰＰ１、組換えヒトカテプシンＬ（ｒｈＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｌ）及びＧｌｙ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（塩酸塩）を含む。
Ｍｉｎ：組換えヒトカテプシンＣ／ＤＰＰ１及び組換えヒトカテプシンＬ（ｒｈＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｌ）を含まない。
表１は、ＤＰＰ１酵素に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
結論：本発明の化合物は、ＤＰＰ１酵素に対して有意な阻害活性を有している。
実験例２：Ｕ９３７細胞によるＤＰＰ１活性阻害試験
実験材料：
１）実験試薬・消耗品
実験材料：
１）実験試薬・消耗品
２）実験装置
実験方法：
１）細胞接種
（１）細胞培養培地：８９％のＲＰＭＩ１６４０、１０％のウシ胎児血清及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン。
（２）培地を３７℃のウォーターバスで予熱した。
（３）細胞培養フラスコ内の細胞懸濁液を取り出し、１５ｍＬの遠心チューブに入れ、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで５分間遠心分離した。
（４）遠心分離後、上清を捨て、培地２ｍＬを加えて細胞を再懸濁し、細胞懸濁液を適量取り出してトリパンブルーと均一に混合し、細胞懸濁液を約０．０１ｍＬ取り出して計数した。
（５）細胞懸濁液を培地でプレーティングに必要な細胞密度（６．６７×１０＾５個／ｍｌ）に希釈した。
（６）細胞懸濁液３０μＬを細胞プレートの各ウェルに加え、使用のために５％のＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて培養した。
（７）必要量の細胞と培地を取り、新しいＴ７５培養フラスコで培養を続けた。
１）細胞接種
（１）細胞培養培地：８９％のＲＰＭＩ１６４０、１０％のウシ胎児血清及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン。
（２）培地を３７℃のウォーターバスで予熱した。
（３）細胞培養フラスコ内の細胞懸濁液を取り出し、１５ｍＬの遠心チューブに入れ、遠心分離機に入れ、１０００ｒｐｍ／ｍｉｎで５分間遠心分離した。
（４）遠心分離後、上清を捨て、培地２ｍＬを加えて細胞を再懸濁し、細胞懸濁液を適量取り出してトリパンブルーと均一に混合し、細胞懸濁液を約０．０１ｍＬ取り出して計数した。
（５）細胞懸濁液を培地でプレーティングに必要な細胞密度（６．６７×１０＾５個／ｍｌ）に希釈した。
（６）細胞懸濁液３０μＬを細胞プレートの各ウェルに加え、使用のために５％のＣＯ２を含む３７℃のインキュベーターに入れて培養した。
（７）必要量の細胞と培地を取り、新しいＴ７５培養フラスコで培養を続けた。
２）投薬
（１）被験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭ溶液に調製した。
（２）化合物を８つの濃度勾配で５倍、即ち２ｍＭから０．０２５６μＭまで希釈し、ダブルウェル実験を設定し、７８μＬの培地を中間プレートに加え、次に対応する位置に応じて１ウェルあたり２μＬの勾配希釈した化合物を中間プレート移し、均一に混合した後、１ウェルあたり１０μＬを細胞プレートに移し、細胞プレートに移した化合物の最終濃度は１０μＭから０．１２８ｎＭになった。細胞プレートをＣＯ２インキュベーターに置き、１時間培養した。
（３）１時間培養した後、１００μＭのＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＡＦＣプローブ溶液、即ち６０ｍＭのＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＡＦＣプローブストック溶液を培地で５００μＭの作業溶液に希釈し、１ウェルあたり１０μＬを細胞プレートに移し、細胞プレートをＣＯ２インキュベーターに置き、１時間培養した。
（１）被験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭ溶液に調製した。
（２）化合物を８つの濃度勾配で５倍、即ち２ｍＭから０．０２５６μＭまで希釈し、ダブルウェル実験を設定し、７８μＬの培地を中間プレートに加え、次に対応する位置に応じて１ウェルあたり２μＬの勾配希釈した化合物を中間プレート移し、均一に混合した後、１ウェルあたり１０μＬを細胞プレートに移し、細胞プレートに移した化合物の最終濃度は１０μＭから０．１２８ｎＭになった。細胞プレートをＣＯ２インキュベーターに置き、１時間培養した。
（３）１時間培養した後、１００μＭのＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＡＦＣプローブ溶液、即ち６０ｍＭのＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＡＦＣプローブストック溶液を培地で５００μＭの作業溶液に希釈し、１ウェルあたり１０μＬを細胞プレートに移し、細胞プレートをＣＯ２インキュベーターに置き、１時間培養した。
３）プレートを読み取り、データを分析した。
（１）プレートの読み取り：細胞の培養が完了した後、細胞プレートを取り出し、Ｖｉｃｔｏｒ Ｎｉｖｏでプレートを読み取った。
（１）プレートの読み取り：細胞の培養が完了した後、細胞プレートを取り出し、Ｖｉｃｔｏｒ Ｎｉｖｏでプレートを読み取った。
データ分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して生データを阻害率に変換すると、ＩＣ５０の値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの”ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」モードから得る）。表２は、Ｕ９３７細胞ＤＰＰ１に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して生データを阻害率に変換すると、ＩＣ５０の値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの”ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」モードから得る）。表２は、Ｕ９３７細胞ＤＰＰ１に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
結論：本発明の化合物は、Ｕ９３７細胞ＤＰＰ１に対して良好な阻害活性を有する。
実験例３：マウスにおける本発明の化合物の薬物動態評価
実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態を試験することである。
実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態を試験することである。
実験材料：ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、４～６週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
化合物の静脈注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、２匹のマウスにそれぞれ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口投与の溶媒は、１：１：８のＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水であった。２４時間以内の全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を２０倍体積で加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取って同じ体積の水を加え、遠心分離して上清をサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、見かけの分布容積、クリアランス、半減期、薬物濃度－時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。実験結果は表３に示される通りである。
化合物の静脈注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、２匹のマウスにそれぞれ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口投与の溶媒は、１：１：８のＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水であった。２４時間以内の全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を２０倍体積で加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取って同じ体積の水を加え、遠心分離して上清をサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、見かけの分布容積、クリアランス、半減期、薬物濃度－時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。実験結果は表３に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ＣＤ－１マウスの薬物動態において、より優れたバイオアベイラビリティ、より高い薬物濃度－時間曲線下面積、及びより低いクリアランスと組織分布を示している。
実験例４：ラットにおける本発明の化合物の薬物動態評価
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の体内薬物動態を試験することである。
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の体内薬物動態を試験することである。
実験材料：ＳＤラット（オス、２００～３００ｇ、６～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
化合物の静脈注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、２匹のラットにそれぞれ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口投与の溶媒は、５：９５のＤＭＳＯと１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液であった。２４時間以内の全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を２０倍体積で加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取って同じ体積の水を加え、遠心分離して上清をサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、見かけの分布容積、クリアランス、半減期、薬物濃度－時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
化合物の静脈注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、２匹のラットにそれぞれ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口投与の溶媒は、５：９５のＤＭＳＯと１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液であった。２４時間以内の全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を２０倍体積で加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取って同じ体積の水を加え、遠心分離して上清をサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、見かけの分布容積、クリアランス、半減期、薬物濃度－時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表４に示される通りである。
結論：本発明の化合物はＳＤラットの薬物動態において、より優れたバイオアベイラビリティ、より高い薬物濃度－時間曲線下面積、及びより低いクリアランスと組織分布を示している。
実験例５：マウスの組織（骨髄）における本発明の化合物の分布評価
実験目的：ＣＤ－１マウスの骨髄及び血漿における本発明の化合物の分布を試験することである。
実験目的：ＣＤ－１マウスの骨髄及び血漿における本発明の化合物の分布を試験することである。
実験材料：ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、４～６週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
標準プロトコールを使用して、経口投与後のマウスの骨髄及び血漿における化合物の含有量を試験し、実験では、候補化合物を５：９５のＤＭＳＯと１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液を溶媒で透明な溶液に調製し、５ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに単回経口投与した。０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間にそれぞれ全血試料と骨髄試料を採取した。全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。マウスの両側の大腿骨と脛骨を取り、筋肉を除去し、一端を切り落とし、下向きにして遠心分離管に置き、８０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、沈殿物が骨髄であり、骨髄を５０％のメタノール水と混合し、ホモジネートに粉砕し、ホモジネートを取り、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により骨髄内の薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。
標準プロトコールを使用して、経口投与後のマウスの骨髄及び血漿における化合物の含有量を試験し、実験では、候補化合物を５：９５のＤＭＳＯと１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液を溶媒で透明な溶液に調製し、５ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに単回経口投与した。０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間にそれぞれ全血試料と骨髄試料を採取した。全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。マウスの両側の大腿骨と脛骨を取り、筋肉を除去し、一端を切り落とし、下向きにして遠心分離管に置き、８０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、沈殿物が骨髄であり、骨髄を５０％のメタノール水と混合し、ホモジネートに粉砕し、ホモジネートを取り、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により骨髄内の薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。
骨髄／血漿分配係数の計算式は、骨髄／血漿比＝骨髄ＡＵＣ０－ｌａｓｔ／血漿ＡＵＣ０－ｌａｓｔである。実験結果は表５に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ＣＤ－１マウスの骨髄においてより高い分布を有している。
実験例６：ラットの組織（骨髄）における本発明の化合物の分布評価
実験目的：ＳＤラットの骨髄及び血漿における被験化合物の分布を試験することである。
実験目的：ＳＤラットの骨髄及び血漿における被験化合物の分布を試験することである。
実験材料：ＳＤラット（オス、２００～３００ｇ、６～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
標準プロトコールを使用して、経口投与後のラットの骨髄及び血漿における被験化合物の含有量を試験し、実験では、候補化合物を５：９５のＤＭＳＯと１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液を溶媒で透明な溶液に調製し、５ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに単回経口投与した。０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間にそれぞれ全血試料と骨髄試料を採取した。全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。ラットの左大腿骨を取り、筋肉を除去し、一端を切り落とし、下向きにして遠心分離管に置き、８０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、沈殿物が骨髄であり、骨髄を５０％のメタノール水と混合し、ホモジネートに粉砕し、ホモジネートを取り、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により骨髄内の薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。
標準プロトコールを使用して、経口投与後のラットの骨髄及び血漿における被験化合物の含有量を試験し、実験では、候補化合物を５：９５のＤＭＳＯと１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液を溶媒で透明な溶液に調製し、５ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに単回経口投与した。０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間にそれぞれ全血試料と骨髄試料を採取した。全血試料を市販のＥＤＴＡ２Ｋ抗凝固チューブに収集し、６０００ｇで３分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。ラットの左大腿骨を取り、筋肉を除去し、一端を切り落とし、下向きにして遠心分離管に置き、８０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、沈殿物が骨髄であり、骨髄を５０％のメタノール水と混合し、ホモジネートに粉砕し、ホモジネートを取り、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加え、均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により骨髄内の薬物濃度を定量分析し、薬物濃度－時間曲線下面積を計算した。
骨髄／血漿分配係数の計算式は、骨髄／血漿比＝骨髄ＡＵＣ０－ｌａｓｔ／血漿ＡＵＣ０－ｌａｓｔである。実験結果は表６に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ＳＤラットの骨髄においてより高い分布を有している。
実験例７：ラット骨髄の好中球エラスターゼの活性に対する本発明の化合物の生体内有効性評価
実験目的：ＳＤラット骨髄の好中球エラスターゼの活性に対する本発明の化合物の効果を評価することである。
実験目的：ＳＤラット骨髄の好中球エラスターゼの活性に対する本発明の化合物の効果を評価することである。
実験材料：ＳＤラット（オス、２００～３００ｇ、６～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
実験動物は、表７に従って群分けして投与され、最終の投与から２時間後に動物の骨髄を採取し、まず赤血球溶解液で赤血球を溶解させてリンパ球を保持し、次にリンパ球溶解液でリンパ球を溶解させ、上清を取ってタンパク質の定量と好中球エラスターゼ酵素活性の測定を行い、さらに試料における好中球エラスターゼの活性を計算した。投与プロトコルは表７に示される通りである。
実験動物は、表７に従って群分けして投与され、最終の投与から２時間後に動物の骨髄を採取し、まず赤血球溶解液で赤血球を溶解させてリンパ球を保持し、次にリンパ球溶解液でリンパ球を溶解させ、上清を取ってタンパク質の定量と好中球エラスターゼ酵素活性の測定を行い、さらに試料における好中球エラスターゼの活性を計算した。投与プロトコルは表７に示される通りである。
実験的指標：
骨髄試料における好中球エラスターゼの活性を計算した。実験結果は図１に示される通りである。
骨髄試料における好中球エラスターゼの活性を計算した。実験結果は図１に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、ラットにおいて好中球エラスターゼの活性を有意に阻害することができる。
Claims (21)
- 式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、
Ｚは、Ｎ及びＣから選択され、
構造単位
から選択され、ここで、前記構造単位
から選択され、
は、それぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、ここで、
が二重結合から選択される場合、Ｒ２は存在せず、
Ｔは、それぞれ独立してＮ及びＣＲ３から選択され、
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｅにより任意選択で置換され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｆにより任意選択で置換され、
Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択され、
前記５～６員ヘテロシクロアルキルは、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。） - 前記化合物は、式（ＩＩ’）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、構造単位
、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは請求項１に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。） - Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び－ＣＨ３から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ３から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、
から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、
は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、
から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４は、Ｈから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５は、Ｈ及び－ＣＨ３から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 構造単位
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、式（ＩＩ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、構造単位
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは請求項１に定義された通りである。） - 前記化合物は、式（ＩＩ’－１）で表される構造を有する、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、構造単位
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは請求項１４に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。） - 前記化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、
構造単位
から選択され、
は、それぞれ独立して単結合及び二重結合から選択され、ここで、
が二重結合から選択される場合、Ｒ２は存在せず、
Ｔは、それぞれ独立してＮ及びＣＲ３から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｃにより任意選択で置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｄにより任意選択で置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、１、２又は３個のＲｅにより任意選択で置換され、
Ｒｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは、請求項１４に定義された通りである。） - 前記化合物は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）又は（Ｉ－３）で表される構造を有する、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、請求項１６に定義された通りである。） - 前記化合物は、式（Ｉ－１Ａ）、（Ｉ－１Ｂ）、（Ｉ－２Ａ）、（Ｉ－２Ｂ）又は（Ｉ－３Ａ）で表される構造を有する、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１７に定義された通りである。） - 前記化合物は、式（Ｉ’－１Ａ）、（Ｉ’－１Ｂ）、（Ｉ’－２Ａ）、（Ｉ’－２Ｂ）又は（Ｉ’－３Ａ）で表される構造を有する、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１８に定義された通りであり、
「＊」及び「＃」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの形態又は一つのエナンチオマーに富む形態で存在する。） - 下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は下記の式の化合物である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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2022
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