CN116783189A - 含1，4-氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物 - Google Patents
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Abstract
涉及一系列含1,4‑氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物及其制备方法，具体涉及式(Ⅱ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权：
CN202110164857.7，2021年02月05日；
CN202111138395.8，2021年09月27日。
本发明涉及一系列含1，4-氧杂氮杂环庚烷的并环类衍生物及其制备方法，具体涉及式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
二肽基肽酶1(Dipeptidyl peptidase 1，DPP1)又名组织蛋白酶C，在肺脏、肾脏、肝脏、脾脏等组织中高表达。DPP1是一类溶酶体半胱氨酸蛋白酶，由四个相同的亚基组成四聚体，每一个亚基由重链、轻链和排他结构域组成(Turk，D.et.al.EMBO J.2001，20，6570-6582.)。DPP1的主要生理作用是在骨髓内通过切断N-端二肽从而活化促炎中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSPs，包含中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶G)。NSPs与炎症调节密切相关，可活化多种细胞因子，对病原微生物清除具有重要作用。研究表明在慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管扩张症等疾病患者气道内大多存在持续的炎症反应和NSPs过度活化，对肺部弹性蛋白等进行降解，进一步造成肺组织损伤和支气管壁组织破坏(Christine T.N.Pham，Nat.Rev.Immunol.2006，6，541-550)。DPP1抑制剂可以从根源上抑制促炎中性粒细胞蛋白酶的活化，从而抑制气道内中性粒细胞引起的炎症反应和气道损伤。
DPP1抑制剂目前还没有药物上市，Brensocatib(INS1007，又名AZD7986)是临床研究进展最快的药物，其用于支气管扩张症的二期临床已经达到主要终点，目前正在开展三期临床试验。此外，AZD7986用于慢性阻塞性肺病的治疗正在开展二期临床研究。因此，开发DPP1抑制剂具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Z选自N和C；
结构单元
选自
其中所 述结构单元
选自
分别独立地选自单键和双键，其中当
选自双键时，R
2不存在；
T分别独立地选自N和CR
3；
各R
1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
a所取代；
R
2选自H、F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2、-CN、C
1-3烷基和5-6元杂环烷基，其中所述C
1-3烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R
b所取代；
R
3选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
c所取代；
R
4选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
d所取代；
R
5选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
e所取代；
R
6选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
f所取代；
R
a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基；
R
c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
e分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
f分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
n选自1、2、3和4；
所述5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和-N-的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
结构单元
选自
T选自N和CR
3；
R
1选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH
2、-CN和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
a所取代；
R
2选自H和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
b所取代；
R
3选自H和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
c所取代；
R
4选自H和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
d所取代；
R
5选自H和C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
e所取代；
R
a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
R
e分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH
2和-CN；
n选自1、2、3和4。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II′)所示结构：
其中，结构单元
Z、R
1、R
2、R
6和n如本发明所定义；
带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I′)所示结构：
其中，结构单元
R
1、R
2和n如本发明所定义；
带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述R
a、R
c、R
d和R
e分别独立地选自F、Cl和Br，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
b选自F、Cl、Br和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自H、F、Cl和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自H和F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自H、-CH
3、
其中所述-CH
3、
分别独立地任选被被1、2或3个R
b所取代，R
b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自H、-CH
3、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自H和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
3选自H、F、Cl和Br，其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中，上述R
3选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
4选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
5选自H和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
6选自H、F、Cl和Br，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
R
2、R
3、R
4、R
5和R
6及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
R
2、R
3、R
4、R
5和R
6及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物式(II-1)所示结构：
其中，结构单元
R
1、R
2、R
6和n如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物式(II′-1)所示结构：
其中，结构单元
R
1、R
2、R
6和n如本发明所定义；
带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述化合物式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
结构单元
选自
分别独立地选自单键和双键，其中当
选自双键时，R
2不存在；
T、R
1、R
2、R
4、R
5和n如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有(I-1)、(I-2)或(I-3)所示结构：
其中，T、R
1、R
2、R
4、R
5和n如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1A)、(I-1B)、(I-2A)、(I-2B)或(I-3A)所示结构：
其中，T、R
1、R
2、R
4和R
5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I′-1A)、(I′-1B)、(I′-2A)、(I′-2B)或(I′-3A)所示结构：
其中，T、R
1、R
2、R
4和R
5如本发明所定义；
带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I′-1A-1)、(I′-1B-1)、(I′-2A-1)、(I′-2B-1)或(I′-3A-1)所示结构：
其中，T、R
1、R
2、R
4和R
5如本发明所定义；
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
技术效果
本发明提供的化合物在酶和细胞水平上对DPP1有显著的抑制活性；在大小鼠体内口服暴露量高，药代动力学性质良好；在骨髓的分布能力强；能够显著抑制大鼠骨髓中性粒细胞弹性蛋白酶的活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计 量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法 相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直 形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
当某取代基的化学键与连接环上两原子的化学键相交时，说明该取代基可与环上任意原子成键。当某取代基连接的原子并没有指明的时候，该取代基可以与任意原子成键，如果取代基连接的原子在双环或者三环体系中，则说明该取代基可与该体系中任意环的任意原子成键。取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。例如，结构单元
表示其可在环己基或者环戊基上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语环
表示芳香环，包括苯环和5-6元杂芳环，比如环
包括但不限于
等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(＝O)
p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-6元环”是指环绕排列5-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(＝O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基等。术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1- 3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关 数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的容积可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：Alloc代表烯丙氧羰基；SEM代表三甲基硅烷基乙氧甲基；OTs代表4-甲苯磺酰氧基；OMs代表甲磺酰氧基；Boc代表叔丁氧羰基；DCM代表二氯甲烷；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；MeI代表碘甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；Boc
2O代表二碳酸二叔丁酯；NH
4Cl代表氯化铵；T
3P代表1-丙基磷酸三环酸酐；Pd/C代表钯/碳催化剂；TMSN
3代表叠氮基三甲基硅烷；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；HBr代表氢溴酸；AcOH代表醋酸；HATU代表O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；DBU代表1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；FA代表甲酸；ACN代表乙腈；TLC代表薄层色谱；HPLC代表高效液相色谱；LCMS代表液质联用色谱；SFC代表超临界流体色谱。DMSO代表二甲亚砜；DMSO-d
6代表氘代二甲亚砜；CD
3OD代表氘代甲醇；CDCl
3代表氘代氯仿；D
2O代表氘水；Solutol代表聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
图1为本发明化合物对大鼠骨髓中性粒细胞弹性蛋白酶活性影响的体内药效测试结果。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A
合成路线：
第一步
将中间体A-1(12.5g，31.95mmol)溶解在DMF(50mL)中，依次加入DIEA(6.19g，47.93mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(10.26g，31.95mmol)，在25℃搅拌30分钟后，加入氨水(12M，4.79mL，57.52mmol)，继续在25℃搅拌12小时。反应结束后，向反应液加入水(50mL)搅拌15分钟，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体A-2，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+Na]
+413，实测值 413。
第二步
将中间体A-2(20.0g，50.11mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，加入N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(29.26mg，122.77mmol)，在25℃搅拌12小时。反应结束后，向反应液加水(200mL)，萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，15/1～1/1，V/V)分离得到中间体A-3。MS-ESI计算值[M+H]
+373，实测值373。
第三步
将中间体A-3(9.6g，25.79mmol)溶解在THF(100mL)中，加入甲烷磺酸(18.59g，193.44mmol)，在25℃搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＞8，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体A-4，直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+H]
+273，实测值273。
第四步
将T3P的乙酸乙酯溶液(14.03g，22.05mmol)加入DMF(100mL)中，依次加入中间体A-4(4.0g，14.7mmol)，中间体A-5(3.79g，15.44mmol)和三乙胺(6.69g，66.2mmol)，在25℃搅拌12小时。反应结束后，向反应液加饱和食盐水(300mL)，乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(500mL×3)，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/1～0/1，V/V)分离得到中间体A。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-6.93(m，3H)，5.20-5.12(m，1H)，4.25-3.95(m，3H)，3.82-3.68(m，0.5H)，3.60-3.22(m，3H)，3.12-2.90(m，2.5H)，2.12-1.82(m，2H)，1.48(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+522，实测值522。
中间体B
合成路线：
将中间体A(600mg，1200μmol)，乙酸钾(354mg，3600μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(397mg，1560μmol)加入到二甲亚砜(6mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(49mg，60μmol)。将反应液在氮气保护下加热至85℃反应5小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1～0/1，V/V)分离得到中间体B。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40-7.25(m，2H)，7.08-6.98(m，1H)，5.25-5.05(m，1H)，4.25-3.98(m，3H)，3.78-3.68(m，0.5H)，3.52-2.96(m，5.5H)，2.15-1.80(m，2H)，1.47(s，9H)，1.25(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+500，实测值500。
中间体C
合成路线：
第一步
将中间体C-1a(15.0g，81.42mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在-78℃下逐滴缓慢加入正丁基锂(2.5M，40.71mL，102.8mmol)，反应半小时，再在-78℃下缓慢加入溶解在四氢呋喃(150mL)的中间体C-1b(21.81g，81.42mmol)，在25℃下反应12小时。反应液用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1，V/V)分离得到中间体C-1c。MS-ESI计算值[M+H]
+371和373，实测值371和373。
第二步
将中间体C-1c(24.85g，66.94mmol)溶解在乙腈(200mL)中，缓慢加入盐酸(0.2M，840mL，167.34mmol)，在25℃下反应12小时。反应液用甲基叔丁基醚(200mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH到8，用乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体C-1d，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+276和278，实测值276和278。
第三步
向中间体C-1d(6.56g，23.76mmol)中缓慢加入盐酸(3M，119mL，356mmol)，在60℃下反应12小时。将反应液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节溶液的pH到7，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体C-1e，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+262和264，实测值262和264。
第四步
将中间体C-1e(3.38g，12.9mmol)溶解在二氧六环(50mL)和水(100mL)中，加入碳酸钠(1.50g，14.9mmol)和Boc
2O(3.27g，14.96mmol)，在25℃下反应4小时。反应液用饱和柠檬酸水溶液调节溶液的pH到4-5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩得到中间体C-1f，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M-56+1]
+306和308，实测值306和308。
第五步
将中间体C-1f(2.90g，8.01mmol)溶解在DMF(50mL)中，加入N-甲基吗啡啉(1.21g，12.01mmol)和O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(2.57g，8.01mmol)，在25℃下搅拌30分钟。然后加入氯化铵水溶液(0.35M，45.75mL，16.01mmol)，并在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(160mL)，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体C-1，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M-56+1]
+305和307，实测值305和307。
第六步
将中间体C-1(1810mg，5010μmol)溶解在四氢呋喃(25mL)中，加入甲烷磺酸(4820mg，50100μmol)，在30℃下反应15小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1～5/1，V/V)分离得到中间体C-2。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ7.33-7.27(m，2H)，7.24-7.18(m，1H)，3.58(t，J＝6.8Hz，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.92-2.83(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+261和263，实测值261和263。
第七步
将50％的T3P乙酸乙酯溶液(1870mg，2940μmol)加入到DMF(10mL)中，再依次加入中间体C-2(591mg，2260μmol)，中间体A-5(610mg，2490μmol)和三乙胺(916mg，9050μmol)，在25℃下反应4小时。将反应液加入饱和食盐水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～10/1，V/V)分离得到中间体C。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.26-7.19(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，4.70-4.55(m，1H)，4.25-3.94(m，3H)，3.88-3.75(m，0.5H)，3.57-3.28(m，2H)，3.27-2.95(m，3.5H)，2.07-1.78(m，2H)，1.46(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+510和512，实测值510和512。
中间体D
合成路线：
将中间体C(52mg，106μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(76mg，319μmol)，在25℃下反应18小时。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～1/3，V/V)分离得到中间体D。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.34-7.25(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，5.42-5.10(m，1H)，4.23-3.96(m，3H)，3.83-3.70(m，0.5H)，3.59-2.96(m，5.5H)，2.03-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+492和494，实测值492和494。
中间体E
合成路线：
将中间体E-1(300mg，1410μmol)，磷酸钾(600mg，2830μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(539mg，2120μmol)加入到1，4-二氧六环(8mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(104mg，141μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～3/2，V/V)分离得到中间体E。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.55(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31(s，3H)，1.39(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+260，实测值260。
中间体F
合成路线：
将中间体F-1(300mg，1410μmol)，乙酸钾(277mg，2830μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(539mg，2120μmol)加入到1，4-二氧六环(8mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(207mg，282μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～10/3，V/V)分离得到中间体F。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.06-8.02(m，2H)，7.83-7.77(m，1H)，4.33(s，3H)，1.40(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+260，实测值260。
中间体G
合成路线：
第一步
将中间体G-1(20.0g，139.3mmol)溶解在THF(100mL)中，加入羰基二咪唑(24.85g，153.23mmol)，在80℃反应1小时。反应液用1M稀盐酸调pH至6，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体G-2，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+170，实测值170。
第二步
将中间体G-2(25.3g，149.2mmol)和碳酸铯(97.2g，298.41mmol)加入DMF(100mL)中。在25℃搅拌20分钟后加入碘甲烷(25.4g，179.05mmol)，继续在25℃反应2小时。向反应液中加入水(500mL)， 过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体G-3，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+184，实测值184。
第三步
将中间体G-3(1800mg，9800μmol)，乙酸钾(2890mg，29410μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(4980mg，19610μmol)加入到1，4-二氧六环(20mL)中，后向反应液中加入醋酸钯(132mg，588μmol)和2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(280mg，588μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应3小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/1～3/1，V/V)分离得到中间体G。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.44(s，3H)，1.38(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+276，实测值276。
中间体H
合成路线：
将中间体H-1(995mg，4400μmol)，乙酸钾(1300mg，13200μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(2240mg，8800μmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)中，后向反应液中加入醋酸钯(60mg，264μmol)和2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(126mg，264μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应3小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～1/1，V/V)分离得到中间体H。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.96-7.86(m，2H)，7.86-7.81(m，1H)，4.41-4.34(s，2H)，3.21(s，3H)，1.32(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+274，实测值274。
中间体I
合成路线：
第一步
将中间体I-1(50mg，254μmol)，I-2(106mg，381μmol)和碳酸钾(87mg，634μmol)加入DMF(3mL)中。将反应液加热至120℃反应14小时。将反应液加入饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经薄层层析法(展开剂：石油醚/乙酸乙酯，3/1，V/V)分离得到中间体I-3和中间体I-4。
中间体I-3：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.38-4.22(m，2H)，3.05-2.88(m，2H)，2.28-2.16(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.49(s，9H)。
中间体I-4：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52-4.40(m，1H)，4.35-4.14(m，2H)，2.94-2.76(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，2.09-1.92(m，2H)，1.41(m，9H)。
第二步
将中间体I-3(50mg，131μmol)，乙酸钾(32mg，329μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(67mg，263μmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(19mg，26μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～4/1，V/V)分离得到中间体I。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，4.74-4.61(m，1H)，4.42-4.25(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.33-2.18(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.50(s，9H)，1.40(s，12H)。MS-ESI计算值[M-56+1]
+372，实测值372。
中间体J
合成路线：
将中间体I-4(50mg，131μmol)，乙酸钾(32mg，329μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(67mg，263μmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(19mg，26μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，100/1～4/1，V/V)分离得到中间体J。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.27(s，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，4.69-4.55(m，1H)，4.42-4.22(m，2H)，3.04-2.86(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.50(s，9H)，1.28(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+428，实测值428。
中间体K
合成路线：
第一步
将中间体I-3(500mg，1310μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1540mg，13510μmol)后在25℃反应1小时。反应液减压浓缩得到含有中间体K-1的粗品，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+280和282，实测值280和282。
第二步
将中间体K-1(364mg，1300μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入甲醛的水溶液(37％，0.67mL，9090μmol)，在25℃下搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(550mg，2600μmol)和乙酸(117mg，1950μmol)，在25℃下搅拌2小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1～10/1，V/V)分离得到中间体K-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.96(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，4.47-4.34(m，1H)，3.23-3.05(m，2H)，2.53-2.19(m，7H)，2.16-2.01(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+294和296，实测值294和296。
第三步
将中间体K-2(320mg，1090μmol)，乙酸钾(267mg，2720μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(414mg，1630μmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80mg，109μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1～20/3，V/V)分离得到中间体K。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.80-4.71(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，2.62(s，3H)，2.52-2.28(m，4H)，1.39(m，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+342，实测值342。
中间体L
合成路线：
第一步
将中间体I-1(500mg，2.54mmol)溶解在二甲基亚砜(5mL)中，缓慢加入碳酸钾(491mg，3.55mmol)，2-碘丙烷(518mg，3.05mmol)，在15℃反应12小时。反应液中用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1，V/V)分离得到中间体L-1。MS-ESI计算值[M+H]
+239和241，实测值239和241。
第二步
将中间体L-1(233mg，974μmol)，乙酸钾(191mg，1.95mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(371mg，1.46mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(143mg，195μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。反应液减压浓缩得到中间体L，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+287，实测值287。
中间体M
合成路线：
第一步
将中间体I-1(500mg，2.54mmol)，中间体M-1(686mg，3.81mmol)溶解在DMF(5mL)中，缓慢加入碳酸钾(879mg，6.34mmol)，四丁基碘化铵(94mg，254μmol)在氮气保护下120℃反应14小时。反应液中用水(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，2/1，V/V)分离得到中间体M-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.00(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.21(m，1H)，4.67-4.54(m，1H)，4.27-4.13(m，2H)，3.72-3.57(m，2H)，2.51-2.28(m，2H)，2.09-1.92(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+281和283，实测值281和283。
第二步
将中间体M-2(237mg，843μmol)，乙酸钾(248mg，2.53mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(321.09mg，1.26mmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(62mg，84μmol)。将反应液在氮气保护下加热至110℃反应12小时。将反应液减压浓缩得到中间体M，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+329，实测值329。
中间体N
合成路线：
将中间体N-1(201mg，1.02mmol)，乙酸钾(298mg，3.04mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(385mg，1.52mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，后向反应液中加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(74mg，101μmol)。将反应液在氮气保护下加热至90℃反应12小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到中间体N，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+245，实测值245。
中间体O
合成路线：
将中间体O-1(200mg，1.02mmol)，乙酸钾(297mg，3.03mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(385mg，1.52mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，后向反应液中加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(74mg，101μmol)。将反应液在氮气保护下加热至90℃反应12小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到中间体O，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+245，实测值245。
中间体P
合成路线：
第一步
将中间体P-1(500mg，2.34mmol)溶解在乙腈(5mL)中，缓慢加入碳酸钾(516mg，3.74mmol)，碘甲烷(1.66g，3.05mmol)，在50℃反应12小时。反应液中用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1，V/V)分离得到中间体P-2。MS-ESI计算值[M+H]
+228和230，实测值228和230。
第二步
将中间体P-2(174mg，762.87μmol)，乙酸钾(225mg，2.29mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(291mg，1.14mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(56mg，76.29μmol)。将反应液在氮气保护下加热至90℃反应12小时。反应液减压浓缩得到中间体P，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+276，实测值276。
中间体Q
合成路线：
第一步
将中间体C-1a(3g，16.28mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在-78℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M，13.03mL)，反应半小时，再在-78℃下缓慢加入溶解在四氢呋喃(10mL)的中间体Q-1(4.86g，17.1mmol)，在25℃下反应12小时。反应液中用氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/0-100/1，V/V)分离得到中间体Q-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.28 (m，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26-4.33(m，1H)，3.74(s，3H)，3.68-3.60(m，4H)，3.45-3.37(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.01(m，J＝6.8Hz，3H)，0.65(d，J＝6.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+387和389，实测值387和389。
第二步
将中间体Q-2(6.4g，16.51mmol)溶解在乙腈(30mL)中，缓慢加入盐酸(0.2M，173mL)，在25℃下反应12小时。反应液用正庚烷(30mL×2)洗涤，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH到8，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体Q-3，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.57-7.52(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.71(s，3H)，3.22-3.15(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+292和294，实测值292和294。
第三步
向中间体Q-3(3.42g，11.69mmol)中缓慢加入盐酸(3M，55mL)，在60℃下反应16小时。将反应液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节溶液的pH到7，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体Q-4，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+278和280，实测值278和280。
第四步
将中间体Q-4(4g，14.36mmol)溶解在二氧六环(40mL)中，加入碳酸钠溶液(2M，7.90mL)和Boc
2O(3.64g，16.66mmol)，在25℃下反应4小时。反应液用饱和柠檬酸水溶液调节溶液的pH到4-5，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩，加入正庚烷(15mL)搅拌15分钟，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体Q-5，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，MeOD-d
4)δ7.68-7.54(m，1H)，7.48-7.37(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59-4.40(m，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.02-2.83(m，1H)，1.37(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
+378和380，实测值378和380。
第五步
将中间体Q-5(1.06g，2.79mmol)溶解在DMF(5mL)中，缓慢加入氨水(12M，696.56μL)，N-甲基吗啡啉(423mg，4.18mmol)，在25℃下搅拌30分钟。然后在0℃下加入HATU(1.06g，2.79mmol)，在25℃下反应12小时。向反应液中加入水(20mL)，过滤，滤饼用水洗涤三次，收集滤饼，干燥得到中间体Q-6直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.85-2.74(m，1H)，1.28(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+399和401，实测值399和401。
第六步
向中间体Q-6(1g，2.65mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，缓慢加入三氟乙酸(12.13g，106.35mmol)，在25℃下反应12小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH大于8，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体Q-7，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+277和279，实测值277和279。
第七步
将T
3P(50％乙酸乙酯溶液，278.58mg，876μmol)溶解在DMF(3mL)中，加入中间体Q-7(243mg，876μmol)，中间体A-5(143mg，584μmol)，然后再加入三乙胺(266mg，2.63mmol)，在25℃下反应12小时。 反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到中间体Q-8。MS-ESI计算值[M+Na]
+526和528，实测值526和528。
第八步
将中间体Q-8(350mg，693μmol)，N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(826mg，3.47mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，在25℃下反应12小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体Q，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+Na]
+508和510，实测值508和510。
中间体R
合成路线：
第一步
将中间体C-1a(2.0g，10.86mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在-78℃下逐滴缓慢加入正丁基锂(2.5M，6.08mL，15.20mmol)，反应半小时，再在-78℃下缓慢加入溶解在四氢呋喃(15mL)的中间体R-1(2.87g，10.86mmol)，在25℃下反应12小时。反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/0-10/1，V/V)分离得到中间体R-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.27(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，4.30-4.21(m，1H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)，3.59-3.54(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.33(s，3H)，2.26-2.15(m，1H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367和369，实测值367和369。
第二步
将中间体R-2(2.7g，7.35mmol)溶解在乙腈(9mL)中，缓慢加入盐酸(0.2M，77mL，15.44mmol)，在25℃下反应12小时。反应液用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相的pH到 8，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体R-3，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.33(s，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.70-3.66(m，1H)，3.12-3.03(m，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.33(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+272和274，实测值272和274。
第三步
向中间体R-3(2.0g，7.35mmol)中缓慢加入盐酸(3M，37mL，110mmol)，在60℃下反应16小时。将反应液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调节溶液的pH到7，用水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体R-4，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+258和260，实测值258和260。
第四步
将中间体R-4(1.93g，7.48mmol)溶解在二氧六环(20mL)和水(80mL)中，加入碳酸钠(1.59g，14.95mmol)和Boc
2O(1.71g，7.85mmol)，在25℃下反应4小时。反应液用饱和柠檬酸水溶液调节溶液的pH到4-5，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥然后减压浓缩得到中间体R-5，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M-H]
-356和358，实测值356和358。
第五步
将中间体R-5(2.68g，7.48mmol)溶解在DMF(15mL)中，加入N-甲基吗啡啉(1.14g，11.22mmol)和HATU(2.84g，7.48mmol)，在0℃下搅拌30分钟。然后加入氨水(865μL，22.44mmol)，并在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/4-1/3，V/V)分离得到中间体R-6。
1H NMR(400MHz，MeOD-d
4)δ7.31(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.35(s，3H)，1.35(s，9H)。MS-ESI计算值[M-100]
+257和259，实测值257和259。
第六步
将中间体R-6(2.3g，6.44mmol)溶解在THF(40mL)中，缓慢加入甲烷磺酸(6.19g，64.38mmol)，在25℃下反应12小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH大于8，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，并经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/-10/1，V/V)分离得到中间体R-7。
1H NMR(400MHz，MeOD-d
4)δ7.37-7.34(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，3.31-3.26(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.29(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+257和259，实测值257和259。
第七步
将T3P(50％乙酸乙酯溶液，389mg，612μmol)溶解在DMF(5mL)中，加入中间体R-7(115mg，448μmol)，中间体A-5(100mg，407μmol)，然后再加入三乙胺(187mg，1.83mmol)，在25℃下反应12小时。反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/4，V/V)分离得到中间体R-8。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.29-7.11(m，3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67-4.50(m，1H)，4.13-3.81(m，3H)，3.80-3.68(m，0.5H)，3.54-3.33(m，1.5H)，3.28-3.15(m，0.5H)，3.12-2.82(m，3.5H)，2.26(s，3H)，1.94-1.71(m，2H)，1.38(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+506和508，实测值506和508。
第八步
将中间体R-8(190mg，393μmol)，N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(280mg，1.18mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，在25℃下反应12小时。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/3，V/V)分离得到中间体R。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.37-7.34(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.23-7.12(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，5.13-4.98(m，1H)，4.25-3.97(m，3H)，3.82-3.70(m，0.5H)，3.56-3.17(m，3H)，3.15-2.94(m，2.5H)，2.36(s，3H)，2.01-1.80(m，2H)，1.45(m，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+488和490，实测值488和490。
中间体S
合成路线：
第一步
将中间体S-1(200mg，948μmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(419mg，.1.18mmol)，在90℃反应2小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品并经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/3，V/V)分离得到中间体S-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.53-7.47(m，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+229和231，实测值229和231。
第二步
将中间体S-2(33mg，144μmol)，乙酸钾(35mg，369μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(55mg，216μmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg，29μmol)。将反应液在氮气保护下加热至90℃反应12小时。反应液减压浓缩并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，20/3，V/V)分离得到中间体S。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，3.87(s，3H)，1.31(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+277，实测值277。
中间体T
合成路线：
将中间体T-1(500mg，2.33mmol)，乙酸钾(571mg，5.81mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(886mg，3.49mmol)加入到1，4-二氧六环(6mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(170mg，232μmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩并经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，3/2，V/V)分离得到中间体T。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.28-8.10(m，1H)，7.79(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，1.38(s，12H)。MS-ESI计算值[M+H]
+263，实测值263。
中间体U
合成路线：
将中间体U-1(50mg，237μmol)，乙酸钾(58mg，593μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(90mg，355μmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg，47μmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩得到中间体U，直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+H]
+177，实测值177。
中间体V
合成路线：
将中间体V-1(100mg，507μmol)，乙酸钾(125mg，1.27mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(193mg，761μmol)加入到1，4-二氧六环(3mL)中，后向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(74mg，101μmol)。将反应液在氮气保护下加热至100℃反应12小时。反应液减压浓缩得到中间体V，直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+Na]
+267，实测值267。
实施例1
合成路线：
第一步
将中间体A(60mg，120μmol)，中间体E(41mg，156μmol)和碳酸钾(50mg，360μmol)加入乙腈(8mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(20mg，24μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应2小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油 醚/乙酸乙酯，10/1～1/4，V/V)分离得到化合物1-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+527，实测值527。
第二步
将化合物1-1(60mg，119μmol)加入到甲酸(2mL)中，反应液在50℃反应10分钟。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：B相50％-50％)分离得到化合物1。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物1：e.e.％＝100.00％，RT＝2.547min。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.23(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27-5.19(m，1H)，4.35(s，3H)，4.13-4.10(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.34-3.26(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，3.10-3.03(m，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，1.93-1.77(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+405，实测值405。
实施例2
合成路线：
第一步
将中间体A(80mg，160μmol)，化合物2-1(42mg，240μmol)和碳酸钾(66mg，480μmol)加入乙腈(6mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(26mg，32μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应2小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～3/7，V/V)分离得到化合物2-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+526，实测值526。
第二步
将化合物2-2(80mg，158μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：B相60％-60％)分离得到化合物2。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel IG-3 50mm×4.6mm×3μm；流动 相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物2：e.e.％＝100.00％，RT＝2.759min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.00(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.68(m，3H)，7.48-7.37(m，3H)，5.38-5.20(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.10(s，3H)，4.02-3.96(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.32-3.15(m，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，1.99-1.77(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404，实测值404。
实施例3
合成路线：
第一步
将中间体A(80mg，160μmol)，化合物3-1(42mg，240μmol)和碳酸钾(66mg，480μmol)加入乙腈(8mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(26mg，32μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应2小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～20/1，V/V)分离得到化合物3-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+526，实测值526。
第二步
将化合物3-2(74mg，147μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：B相50％-50％)分离得到化合物3。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物3：e.e.％＝100.00％，RT＝2.456min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，5.14-5.08(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，4.02-3.93(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.31-3.26(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.93-2.85(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，1.95-1.77(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404，实测值404。
实施例4
合成路线：
第一步
将中间体A(60mg，120μmol)，中间体F(47mg，180μmol)和碳酸钾(33mg，240μmol)加入乙腈(8mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(20mg，24μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应2小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～1/3，V/V)分离得到化合物4-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+527，实测值527。
第二步
将化合物4-1(58mg，115μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经SFC(分离柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm×10μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.1％氨水的乙醇溶液；梯度：B相50％-50％)分离得到化合物4。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物4：e.e.％＝100.00％，RT＝2.247min。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73-7.65(m，3H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，5.30-5.18(m，1H)，4.36(s，3H)，4.15-4.08(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.38-3.28(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，3.11-3.03(m，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.93-2.83(m，1H)，1.95-1.77(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+405，实测值405。
实施例5
合成路线：
第一步
将中间体A(100mg，200μmol)，中间体H(76mg，280μmol)和碳酸钾(55mg，400μmol)加入乙腈(8mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(32mg，40μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应3小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯，0/1，V/V)分离得到化合物5-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+541，实测值541。
第二步
将化合物5-1(56mg，108μmol)加入到甲酸(1.0mL)和水(0.1mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相16％-46％，10min)分离得到化合物5。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的异丙醇溶液；梯度：B相40％)测e.e.值。
化合物5：e.e.％＝100.00％，RT＝0.747min。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24-7.17(m，1H)，5.28-5.16(m，1H)，4.45(s，2H)，4.14-4.08(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，3.24(s，3H)，3.19-3.14(m，2H)，3.09-3.03(m，1H)，3.01-2.85(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+419，实测值419。
实施例6
合成路线：
第一步
将中间体C(80mg，164μmol)，中间体G(90mg，328μmol)和磷酸钾(104mg，491μmol)加入四氢呋 喃(8mL)和水(3mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基磷)二茂铁]二氯化钯(21mg，32μmol)。将反应液在氮气保护下加热至60℃反应6小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过薄层层析法(展开剂：二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离得到化合物6-1。MS-ESI计算值[M+H]
+557，实测值557。
第二步
将化合物6-1(104mg，187μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(67mg，280μmol)，在25℃下反应12小时。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的含有化合物6-2的粗品直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+Na]
+561，实测值561。
第三步
将化合物6-2(95mg，177μmol)加入到甲酸(1.7mL)和水(0.5mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相22％-52％，10min)分离得到化合物6。后再后经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物6：e.e.％＝100.00％，RT＝2.123min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ7.51-7.39(m，5H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.46(s，3H)，3.29-3.16(m，3H)，2.97-2.88(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，1.98-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+439，实测值439。
实施例7
合成路线：
第一步
将中间体C(100mg，205μmol)，中间体F(69mg，266μmol)和磷酸钾(130mg，614μmol)加入四氢呋喃(8mL)和水(3mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基磷)二茂铁]二氯化钯(27mg，41μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应5小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，100/1～20/1，V/V)分离得到化合物7-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+563，实测值563。
第二步
将化合物7-1(110mg，203μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(122mg，512μmol)，在25℃下反应22小时。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1～1/4，V/V)分离得到化合物7-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+545，实测值545。
第三步
将化合物7-2(101mg，193μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.3mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm×40mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相26％-56％，8min)分离得到化合物7。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 150mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物7：e.e.％＝91.78％，RT＝6.090min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.10-7.98(m，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，5.21-5.16(m，1H)，4.38(s，3H)，4.16-4.09(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.40-3.24(m，2H)，3.23-3.16(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.85-2.74(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+423，实测值423。
实施例8
合成路线：
第一步
将中间体C(100mg，205μmol)，化合物8-1(43mg，245μmol)和碳酸钾(85mg，614μmol)加入乙腈(4mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(33mg，41μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应12小时。将反应液加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过薄层层析法(展开剂：石油醚/乙酸乙酯，1/1，V/V)分离得到化合物8-2。MS-ESI计算值[M+H]
+540，实测值540。
第二步
将化合物8-2(100mg，185μmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(66mg，278μmol)，在25℃下反应12小时。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(展开剂：二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离得到化合物8-3。MS-ESI计算值[M-56+H]
+466，实测值466。
第三步
将化合物8-3(95mg，182μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.1mL)中，反应液在40℃反应12小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm×30mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相23％-53％，7min)分离得到化合物8。后再经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm×3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物8：e.e.％＝84.21％，RT＝2.200min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.00(s，1H)，7.87-7.71(m，2H)，7.58-7.31(m，4H)，5.23-5.15(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，4.03-3.94(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.39-3.15(m，3H)，2.94-2.86(m，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，1.98-1.77(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+422，实测值422。
实施例9
合成路线：
第一步
将中间体A(250mg，874μmol)，中间体L(392.6mg，786μmol)和碳酸钾(241mg，1.75mmol)加入乙腈(2mL)和水(0.5mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(143mg，175μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应3小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到化合物9-1。MS-ESI计算值[M+H]
+532，实测值532。
第二步
将化合物9-1(169mg，318μmol)加入到甲酸(2.0mL)和水(0.2mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 8～9，乙酸乙酯(10mL× 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Welch Ultimate XB-CN 250mm×50mm×10μm；流动相：A相为正己烷，B相为含0.1％一水合氨乙醇溶液；梯度：B相25％-65％，15min)分离得到化合物9。化合物9经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物9：e.e.％＝93.00％，RT＝1.896min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.05(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51-7.39(m，3H)，5.20-5.13(m，1H)，5.12-5.03(m，1H)，4.20-4.13(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，3.27-3.18(m，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，1.98-1.83(m，2H)，1.60(d，J＝6.6Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
+432，实测值432。
实施例10
合成路线：
第一步
将中间体C(200mg，699μmol)，中间体L(341mg，699μmol)和磷酸钾(371mg，1.75mmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(143mg，175μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应3小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到化合物10-1。MS-ESI计算值[M-56+1]
+512，实测值512。
第二步
将化合物10-1(300mg，528μmol)，N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(309mg，1.29mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中。反应液在25℃反应12小时。反应液用水(10×3mL)和饱和食盐水(10×3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物10-2，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+550，实测值550。
第三步
将化合物10-2(200mg，364μmol)加入到甲酸(2.0mL)和水(0.2mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150mm×50mm×3μm；流动相：A相为含0.225％甲酸水溶液，B相为乙腈；梯度：B相15％-45％，10min)分离得到化合物10的甲酸盐。化合物10的甲酸盐经SFC(色谱柱：Chiralpak AD-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相 为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物10：e.e.％＝83.46％，RT＝1.879min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.10-8.03(m，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.65-7.43(m，4H)，5.24-5.15(m，1H)，5.13-5.04(m，1H)，4.46-4.35(m，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.60-3.47(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.20-1.99(m，2H)，1.60(d，J＝6.7Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]
+450，实测值450。
实施例11
合成路线：
第一步
将中间体A(250mg，762μmol)，中间体M(342mg，685μmol)和碳酸钾(210mg，1.52mmol)加入乙腈(2mL)和水(0.5mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(124mg，152μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应3小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1，V/V)分离得到化合物11-1。MS-ESI计算值[M+H]
+574，实测值574。
第二步
将化合物11-1(100mg，174μmol)加入到甲酸(2.0mL)和水(0.2mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm；流动相：A相为含0.05％一氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相25％-55％，9min)分离得到化合物11。化合物11经SFC(色谱柱：Chiralcel OD-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物11：e.e.％＝95.846％，RT＝2.026min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.06(s，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54-7.42(m，3H)，5.24-5.08(m，1H)，4.26-4.08(m，3H)，4.06-3.95(m，1H)，3.85-3.60(m，5H)，3.09-2.66(m，5H)，2.50-2.26(m，2H)，2.10-1.79(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+474，实测值474。
实施例12
合成路线：
第一步
将中间体C(200mg，609μmol)，中间体M(297.58mg，609μmol)和磷酸钾(323mg，1.52mmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(79mg，122μmol)。将反应液在氮气保护下加热至60℃反应12小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1-0/1，V/V)分离得到化合物12-1。MS-ESI计算值[M+H]
+610，实测值610。
第二步
将化合物12-1(107mg，176μmol)，N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(102mg，430μmol)加入到二氯甲烷(3mL)中。反应液在25℃反应12小时。反应液用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物12-2，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+592，实测值592。
第三步
将化合物12-2(90mg，152μmol)加入到甲酸(2.0mL)和水(0.2mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Welch Ultimate XB-CN 250mm×50mm×10μm；流动相：A相为正己烷，B相为含0.1％一水合氨的乙醇溶液；梯度：B相25％-65％，15min)分离得到化合物12。化合物12经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物12：e.e.％＝96.59％，RT＝2.110min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，5.23-5.17(m，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.20-4.10(m，3H)，4.07-3.96(m，1H)，3.86-3.68(m，3H)，3.41-3.35(m，1H)，3.30-3.18(m，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.42-2.27(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+492，实测值492。
实施例13
合成路线：
第一步
将中间体D(58mg，236μmol)，中间体N(100mg，213μmol)和磷酸钾(125mg，591μmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(31mg，47μmol)。将反应液在氮气保护下加热至60℃反应12小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到化合物13-1。MS-ESI计算值[M+H]
+508，实测值508。
第二步
将化合物13-1(95mg，187μmol)加入到甲酸(0.5mL)和水(0.1mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相18％-48％，9min)分离得到化合物13。化合物13经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物13：e.e.％＝88.24％，RT＝1.769min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.58-8.48(m，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66-7.55(m，3H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，5.23-5.17(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.02-2.78(m，2H)，2.75-2.62(m，1H)，2.01-1.82(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+408，实测值408。
实施例14
合成路线：
第一步
将中间体D(58mg，236μmol)，中间体O(100mg，213μmol)和磷酸钾(125mg，591μmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(31mg，47.25μmol)。将反应液在氮气保护下加热至60℃反应12小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到化合物14。MS-ESI计算值[M+H]
+508，实测值508。
第二步
将化合物14-1(100mg，197μmol)加入到甲酸(0.5mL)和水(0.1mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相18％-48％，9min)分离得到化合物14。化合物14经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物14：e.e.％＝67％，RT＝1.956min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.89-8.76(m，1H)，7.93(d，J＝1.3Hz，1H)，7.71-7.60(m，3H)，7.57-7.44(m，3H)，5.25-5.11(m，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.11-4.00(m，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.29-3.23(m，2H)，3.17-2.95(m，2H)，2.88-2.74(m，1H)，2.11-1.87(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+408，实测值408。
实施例15
合成路线：
第一步
将中间体C(180mg，654μmol)，中间体P(288mg，589μmol)和磷酸钾(347mg，1.64mmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(85mg，131μmol)。将反应液在氮气保护下加热至60℃反应12小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到化合物15-1。MS-ESI计算值[M+H]
+557，实测值557。
第二步
将化合物15-1(196mg，351μmol)，N-(三乙基氨磺酰)氨基甲酸甲酯(206mg，862μmol)加入到二氯甲 烷(3mL)中。反应液在15℃反应12小时。反应液用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物15-2，直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]
+539，实测值539。
第三步
将化合物15-2(100mg，186μmol)加入到甲酸(0.5mL)和水(0.1mL)中，反应液在25℃反应3小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150mm×25mm×10μm；流动相：A相为含0.225％甲酸的水溶液，B相为乙腈；梯度：B相10％-40％，10min)分离得到化合物15的甲酸盐。化合物15的甲酸盐经SFC(色谱柱：Chiralpak AD-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相40％)测e.e.值。
化合物15：e.e.％＝82.26％，RT＝0.879min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ7.55-7.25(m，3H)，6.97-6.83(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，5.24-5.04(m，1H)，4.32-4.26(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.32-3.19(m，5H)，3.08-2.97(m，1H)，2.95(s，3H)，2.94-2.88(m，1H)，2.82-2.69(m，1H)，2.09-1.80(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+439，实测值439。
实施例16
合成路线：
第一步
将中间体Q(239mg，491μmol)，化合物8-1(87mg，491μmol)和磷酸钾(261mg，1.23mmol)加入四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(64mg，98μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应12小时。反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离得到化合物16-1。MS-ESI计算值[M-55]
+482，实测值482。
第二步
将化合物16-1(167mg，310μmol)加入到甲酸(0.5mL)和水(0.1mL)中，反应液在25℃搅拌3小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150mm×25mm×5μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相 27％-57％，9min)分离得到化合物16。化合物16经SFC(色谱柱：Chiralpak AD-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B相40％)测e.e.值。
化合物16：e.e.％＝100％，RT＝0.790min。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.03(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，5.32-5.22(m，1H)，4.23-4.12(s，4H)，4.10-4.03(m，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.45-3.32(m，3H)，3.02-2.92(m，3H)，2.07-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+438，实测值438。
实施例17
合成路线：
第一步
将中间体R(100mg，214μmol)，化合物8-1(75mg，428μmol)和磷酸钾(159mg，751μmol)加入四氢呋喃(6mL)和水(3mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(28mg，43μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应5小时。反应液加入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，3/2，V/V)分离得到化合物17-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.39-7.25(m，3H)，5.25-5.10(m，1H)，4.24-4.00(m，6H)，3.83-3.70(m，0.5H)，3.58-3.48(m，1H)，3.47-3.00(m，4.5H)，2.48(s，3H)，2.01-1.78(m，2H)，1.46(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+540，实测值540。
第二步
将化合物17-1(80mg，154μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃搅拌2小时。将反应液用碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 80mm×40mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相37％-67％，8min)分离得到化合物17。化合物17经SFC(色谱柱：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相40％)测e.e.值。
化合物17：e.e.％＝100％，RT＝2.581min。
1H NMR(400MHz，MeOD-d
4)δ7.99(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，5.18-5.13(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，4.05-3.96(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)， 2.96-2.85(m，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.79-2.60(m，1H)，2.48(s，3H)，1.98-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+418，实测值418。
实施例18
合成路线：
第一步
将中间体D(50mg，106μmol)，中间体S(33mg，117μmol)和磷酸钾(56mg，266μmol)加入THF(6mL)和水(3mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(14mg，22μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应5小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/1，V/V)分离得到化合物18-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49-7.31(m，5H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，5.27-5.11(m，1H)，4.22-4.00(m，3.5H)，3.96(s，3H)，3.81-3.70(m，0.5H)，3.61-3.42(m，1.5H)，3.32-3.05(m，3.5H)，2.04-1.85(m，2H)，1.45(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+562，实测值562。
第二步
将化合物18-1(84mg，155μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 8，二氯甲烷(70mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 80mm×40mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相42％-72％，8min)分离得到化合物18。化合物18经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：，B相5％-40％)测e.e.值。
化合物18：e.e.％＝100.00％，RT＝3.989min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ7.72(d，J＝11.0Hz，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，5.22-5.14(m，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.84-3.75(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+440，实测值440。
实施例19
合成路线：
第一步
将中间体D(50mg，106μmol)，中间体T(56mg，212μmol)和磷酸钾(68mg，319μmol)加入THF(6mL)和水(3mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(14mg，22μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应3小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/7，V/V)分离得到化合物19-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.16(s，1H)，7.47-7.30(m，5H)，7.00(d，J＝10.8Hz，1H)，5.30-5.13(m，1H)，4.18-4.09(m，3H)，3.83-3.71(m，0.5H)，3.61-3.47(m，1.5H)，3.44-3.07(m，4H)，2.00-1.89(m，2H)，1.46(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+548，实测值548。
第二步
将化合物19-1(30mg，57μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相36％-66％，8min)分离得到化合物19。化合物19经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 100mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物19：e.e.％＝100.00％，RT＝3.563min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.13(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54-7.42(m，3H)，7.14(d，J＝11.3Hz，1H)，5.23-5.13(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，1.98-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+426，实测值426。
实施例20
合成路线：
第一步
将中间体D(47mg，100μmol)，中间体U(51mg，200μmol)和碳酸钾(35mg，250μmol)加入二氧六环(6mL)和水(3mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(16mg，20μmol)。将反应液在氮气保护下加热至80℃反应8小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，0/1，V/V)分离得到化合物20-1。MS-ESI计算值[M+H]
+522，实测值522。
第二步
将化合物20-1(31mg，59μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应5小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm×40mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：，B相33％-63％，8min)分离得到化合物20。化合物20经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相40％)测e.e.值。
化合物20：e.e.％＝99.46％，RT＝0.598min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.63-7.42(m，4H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.13-3.99(m，2H)，3.93(s，3H)，3.83-3.74(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.91-2.79(m，2H)，1.98-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+422，实测值422。
实施例21
合成路线：
第一步
将中间体D(50mg，105μmol)，中间体V(49mg，200μmol)和碳酸钾(58mg，421μmol)加入二氧六环(10mL)和水(5mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(17mg，21μmol)。将反应液在氮气保护下加热至85℃反应12小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1～10/1，V/V)分离得到化合物21-1。MS-ESI计算值[M+H]
+508，实测值508。
第二步
将化合物21-1(180mg，354μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm×40mm×3μm；流动相：，A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：，B相32％-62％，8min)分离得到化合物21。化合物21经SFC(色谱柱：Chiralcel OJ-3 100mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物21：e.e.％＝98.58％，RT＝3.576min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝3.3Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，6.64(d，J＝3.3Hz，1H)，5.23-5.15(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，1.98-1.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+408，实测值408。
实施例22
合成路线：
第一步
将中间体D(70mg，149μmol)，中间体I(95mg，223μmol)和磷酸钾(95mg，447μmol)加入THF(5mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(19mg，30μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应2小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，10/7，V/V)分离得到化合物22-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.03(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，5.27-5.13(m，1H)，4.69-4.58 (m，1H)，4.43-4.21(m，2H)，4.21-4.13(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.78-3.69(m，0.5H)，3.60-3.44(m，1.5H)，3.42-3.19(m，3.5H)，3.17-3.08(m，0.5H)，3.06-2.90(m，2H)，2.35-2.19(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)，1.99-1.87(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+713，实测值713。
第二步
将化合物22-1(70mg，101μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.3mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 8，二氯甲烷/甲醇(4/1，V/V，50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm×30mm×3μm；流动相：A相为含0.025％甲酸的水溶液，B相为乙腈；梯度：B相0％-30％，7min)分离得到化合物22的甲酸盐。化合物22的甲酸盐经SFC(色谱柱：Chiralcel AD-3 50mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相5％-40％)测e.e.值。
化合物22：e.e.％＝75.40％，RT＝2.230min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，5.19-5.13(m，1H)，5.13-5.02(m，1H)，4.44-4.34(m，1H)，4.16-4.03(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.57-3.48(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.30-3.13(m，4H)，3.07-2.97(m，1H)，2.54-2.39(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.17-1.98(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+491，实测值491。
实施例23
合成路线：
第一步
将中间体D(50mg，106μmol)，中间体J(91mg，212μmol)和磷酸钾(68mg，319μmol)加入THF(5mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(14mg，21μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应2小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯，1/3，V/V)分离得到化合物23-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.05-7.93(m，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.15(m，6H)，5.25-5.13(m，1H)，4.66-4.53(m，1H)，4.43-4.25(m，2H)，4.21-3.98(m，3H)，3.83-3.73(m，0.5H)，3.61-3.49(m，1H)，3.44-3.15m，3.5H)，3.13-2.87(m，3H)，2.33-2.21(m，2H)，2.20-2.07(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.50(s，9H)，1.46(s，9H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+713，实测值713。
第二步
将化合物23-1(60mg，87μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞8，二氯甲烷/甲醇(4/1，V/V，50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75mm×30mm×3μm；流动相：A相为含0.025％甲酸的水溶液，B相为乙腈；梯度：B相0％-20％，7min)分离得到化合物23的甲酸盐。化合物23的甲酸盐经SFC(色谱柱：Chiralcel IA 100mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为含0.1％二乙胺的正己烷，B相为含0.1％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相80％)测e.e.值。
化合物23：e.e.％＝90.87％，RT＝6.608min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.41-8.29(m，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.56-7.38(m，4H)，5.25-5.10(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.15-4.02(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.70-3.47(m，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.28-3.10(m，5H)，3.08-2.95(m，1H)，2.52-2.38(m，4H)，2.15-1.97(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+491，实测值491。
实施例24
合成路线：
第一步
将中间体D(70mg，149μmol)，中间体K(101mg，298μmol)和磷酸钾(95mg，447μmol)加入THF(5mL)和水(2mL)中。在氮气保护下，向反应液中加入[1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(19mg，30μmol)。将反应液在氮气保护下加热至70℃反应2小时。将反应液减压浓缩得到的粗品经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇，20/1～10/1，V/V)分离得到化合物24-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ8.01(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7.23(m，5H)，5.28-5.10(m，1H)，4.58-4.42(m，1H)，4.25-3.98(m，3H)，3.81-3.68(m，0.5H)，3.60-3.46(m，1H)，3.41-2.80(m，7H)，2.58-2.39(m，1.5H)，2.38(s，3H)，2.34-2.22(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)，2.00-1.81(m，2H)，1.45(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]
+605，实测值605。
第二步
将化合物24-1(110mg，182μmol)加入到甲酸(1.5mL)和水(0.15mL)中，反应液在25℃反应2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷/甲醇 (4/1，V/V，50mL×2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm×40mm×3μm；流动相：A相为含0.05％一水合氨水溶液，B相为乙腈；梯度：B相36％-66％，8min)分离得到化合物24。化合物24经SFC(色谱柱：Chiralcel IG-3 100mm×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A相为超临界CO
2，B相为含0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B相40％)测e.e.值。
化合物24：e.e.％＝84.10％，RT＝3.362min。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，5.24-5.17(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.86-3.77(m，1H)，3.41-3.41(m，1H)，3.39-3.35(m，1H)，3.31-3.23(m，2H)，3.18-3.11(m，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.45(s，3H)，2.45-2.37(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，2.02-1.85(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+505，实测值505。
生物学活性评估：
实验例1：DPP1酶活性的抑制效应测试
实验材料：
重组人源组织蛋白酶C/DPP1购自R&D Systems；
重组人源组织蛋白酶L(rhCathepsin L)购自R&D Systems；
Gly-Arg-AMC(盐酸盐)购自CAYMAN CHEMICAL COMPANY。
实验方法：
1X激活缓冲液：5mM DTT 0.01％(V/V)Triton X-100(现用现配)；
1X实验缓冲液：50mM NaCl 5mM DTT 0.01％(V/V)Triton X-100(现用现配)；
使用1X激活缓冲液将重组人源组织蛋白酶C/DPP1酶和重组人源组织蛋白酶L(rhCathepsin L)酶分别稀释到浓度2ng/μL和0.4ng/μL；取相等体积的两个酶工作液混匀后置于25℃孵育60分钟；
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从1mM稀释至12.8nM。再用1X实验缓冲液将待测化合物各梯度稀释成DMSO为4％的工作液，5μL/孔加到对应孔中，设置双复孔实验。1000转，离心1分钟；
取5μL/孔孵育结束后的酶混合液加入到白色微孔板中，此时每孔中DPP1酶量为5ng；空白对照孔加入5μL/孔1X实验缓冲液；
用1X实验缓冲液将Gly-Arg-AMC(盐酸盐)稀释到25μM，取10μL/孔加入到白色微孔板中，此时底物浓度为12.5μM，微孔板在离心机上1000转离心1分钟，此时化合物浓度从10μM至0.128nM，离心完毕后，微孔板贴膜，在25℃中孵育60分钟；
结束孵育后采用多标记分析仪进行荧光检测，激发波长360nm；发射波长460nm。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成酶活，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。
Max：含有重组人源组织蛋白酶C/DPP1，重组人源组织蛋白酶L(rhCathepsin L)和Gly-Arg-AMC(盐酸盐)
Min：不含有重组人源组织蛋白酶C/DPP1和重组人源组织蛋白酶L(rhCathepsin L)
表1提供了本发明的化合物对DPP1酶的抑制活性。
表1本发明化合物对DPP1酶的抑制活性测试结果
| 化合物 | IC 50(nM) |
| 化合物2 | 26.78 |
| 化合物4 | 10.83 |
| 化合物5 | 28.27 |
| 化合物6 | 0.84 |
| 化合物7 | 2.52 |
| 化合物8 | 3.57 |
| 化合物9 | 14.03 |
| 化合物10 | 4.39 |
| 化合物12 | 2.38 |
| 化合物13 | 20.36 |
| 化合物14 | 28.09 |
| 化合物15 | 3.65 |
| 化合物16 | 9.18 |
| 化合物17 | 22.52 |
| 化合物18 | 1.23 |
| 化合物19 | 4.55 |
| 化合物20 | 11.46 |
| 化合物21 | 17.34 |
| 化合物22 | 0.76 |
| 化合物24 | 1.00 |
结论：本发明化合物对DPP1酶有显著的抑制活性。
实验例2：U937细胞抑制DPP1活性测试
实验材料：
1)实验试剂耗材
| 名称 | 品牌货号 |
| U937 | 普诺赛-CL-0239 |
| RPMI1640培养基 | BI-01-100-1ACS |
| 胎牛血清 | Gibco-10099-141 |
| 双抗(青霉素、链霉素) | Procell-PB180120 |
| 细胞板 | COSTAR-3603 |
2)实验仪器
| 名称 | 品牌货号 |
| 细胞计数板 | 求精 |
| Victor Nivo | PerkinElmer |
实验方法：
1)细胞接种
(1)细胞培养基：89％RPMI1640，10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素；
(2)培养基，置于37℃水浴预热；
(3)将细胞培养瓶中的细胞悬液取出放入15mL离心管中，放入离心机1000rpm/min，离心5分钟；
(4)离心完后，弃去上清，加入2mL培养基重悬细胞，取出适量的细胞悬液与台盼蓝混匀后取出约0.01mL细胞悬液计数；
(5)用培养基将细胞悬液稀释到铺板所需的细胞密度6.67×10^5个细胞每毫升；
(6)在细胞板每孔中加入30μL细胞悬液，放入含5％CO
2的37℃培养箱中培养备用；
(7)取所需的细胞量和培养基于新的T75培养瓶中继续培养。
2)加药
(1)用DMSO将待测化合物配制成10mM溶液；
(2)对化合物进行8个浓度梯度，5倍稀释，即从2mM到0.0256μM设置双复孔实验，向中间板中加入78μL培养基，再按照相应位置转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后，转移10μL每孔到细胞板中，转移到细胞板中的化合物终浓度为10μM到0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中孵育1小时；
(3)孵育1小时后，加入100μM的Gly-Phe-AFC探针溶液，即取60mM的Gly-Phe-AFC探针储存液用培养基稀释到500μM的工作液，转移10μL每孔到细胞板中，细胞板置于二氧化碳培养箱中孵育1小时；
3)读板、分析数据：
(1)读板：细胞孵育完成后，将细胞板取出，在Victor Nivo上读板。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表2提供了本发明的化合物对U937细胞DPP1抑制活性。
表2本发明化合物对U937细胞DPP1抑制活性的测试结果
| 化合物 | IC 50(nM) |
| 化合物2 | 8.95 |
| 化合物4 | 1.32 |
| 化合物5 | 9.32 |
| 化合物6 | 0.64 |
| 化合物7 | 2.49 |
| 化合物8 | 2.40 |
| 化合物10 | 8.53 |
| 化合物12 | 1.81 |
| 化合物13 | 6.33 |
| 化合物14 | 2.79 |
| 化合物18 | 5.43 |
| 化合物19 | 8.70 |
| 化合物20 | 9.58 |
| 化合物21 | 9.27 |
| 化合物24 | 3.12 |
结论：本发明的化合物对U937细胞DPP1有良好的抑制活性。
实验例3：本发明化合物的小鼠药代动力学评价
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内药代动力学
实验材料：CD-1小鼠(雄性，20-40g，4-6周龄，北京维通利华)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液， 分别给予两只小鼠单次静脉注射及口服给药。静注和口服溶媒为1∶1∶8的DMSO/Solutol/水。收集24小时内的全血样品至商品化EDTA2K抗凝管中，6000g离心3分钟，分离上清得血浆样品，加入20倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如表观分布容积、清除率、半衰期、药时曲线下面积等。实验结果见表3。
表3本发明化合物的小鼠药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在CD-1小鼠药代动力学中表现出较好的生物利用度，较高的药时曲线下面积和较低的清除率和组织分布。
实验例4：本发明化合物的大鼠药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：SD大鼠(雄性，200-300g，6-10周龄，北京维通利华)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，分别给予两只大鼠单次静脉注射及口服给药。静注和口服溶媒为5∶95的DMSO和10％羟丙基β环糊精水溶液。收集24小时内的全血样品至商品化EDTA2K抗凝管中，6000g离心3分钟，分离上清得血浆样品，加入20倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如表观分布容积、清除率、半衰期、药时曲线下面积等。实验结果见表4。
表4本发明化合物的大鼠药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在SD大鼠药代动力学中表现出较好的生物利用度，较高的药时曲线下面积和较低的清除率和组织分布。
实验例5：本发明化合物的小鼠组织(骨髓)分布评价
实验目的：测试本发明化合物在CD-1小鼠骨髓和血浆的分布情况
实验材料：CD-1小鼠(雄性，20-40g，4-6周龄，北京维通利华)
实验操作：
以标准方案测试化合物口服给药后在小鼠骨髓和血浆中的含量，实验中候选化合物用溶媒配成澄清溶液，溶媒为5∶95的DMSO和10％羟丙基β环糊精水溶液，按照5mg/kg的剂量，给予小鼠单次口服给药。在0.25，0.5，1，2，4，6，24小时分别采集全血样品和骨髓样品。收集全血样品至商品化EDTA2K抗凝管中，6000g离心3分钟，分离上清得血浆样品，加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液，加入等倍体积的水，混匀后以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药时曲线下面积。取小鼠两侧股骨和胫骨，剔除肌肉，剪开一端，朝下放置于离心管中，8000rpm离心1分钟，沉淀物即为骨髓，将骨髓与50％的甲醇水混合研磨成匀浆，取匀浆加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液，加入等倍体积的水，混匀后以LC-MS/MS分析方法定量分析骨髓药物浓度，并计算药时曲线下面积。
骨髓/血浆分布系数的计算公式为：Bone marrow/Plasma Ratio＝骨髓AUC
0-last/血浆AUC
0-last。实验结果如表5。
表5本发明化合物的小鼠骨髓/血浆分布测试结果
结论：本发明化合物在CD-1小鼠的骨髓中有较高的分布。
实验例6：本发明化合物的大鼠组织(骨髓)分布评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠骨髓和血浆的分布情况
实验材料：SD大鼠(雄性，200-300g，6-10周龄，北京维通利华)
实验操作：
以标准方案测试化合物口服给药后在大鼠骨髓和血浆中的含量，实验中候选化合物用溶媒配成澄清溶液，溶媒为5∶95的DMSO和10％羟丙基β环糊精水溶液，按照5mg/kg的剂量，给予大鼠单次口服给药。在0.25，0.5，1，2，4，6，24小时分别采集全血样品和骨髓样品。收集全血样品至商品化EDTA2K抗凝管中，6000g离心3分钟，分离上清得血浆样品，加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液，加入等倍体积的水，混匀后以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药时曲线下面积。取大鼠左侧股骨，剔除肌肉，剪开一端，朝下放置于离心管中，8000rpm离心1分钟，沉淀物即为骨髓，将骨髓与50％的甲醇水混合研磨成匀浆，取匀浆加入含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液，加入等倍体积的水，混匀后以LC-MS/MS分析方法定量分析骨髓药物浓度，并计算药时曲线下面积。
骨髓/血浆分布系数的计算公式为：Bone marrow/Plasma Ratio＝骨髓AUC
0-last/血浆AUC
0-last。实验结果如表6。
表6本发明化合物的大鼠骨髓/血浆分布测试结果
结论：本发明化合物在SD大鼠的骨髓中有较高的分布。
实验例7：本发明化合物对大鼠骨髓中性粒细胞弹性蛋白酶活性影响的体内药效评价
实验目的：评价本发明化合物对SD大鼠骨髓中性粒细胞弹性蛋白酶活性的影响。
实验材料：SD大鼠(雄性，200-300g，6-10周龄，北京维通利华)
实验操作：
实验动物按照表7进行分组给药，在末次给药2小时后，采集动物骨髓，先用红细胞裂解液裂解红细胞、保留淋巴细胞，再用淋巴细胞裂解液裂解淋巴细胞，取上清液进行蛋白定量和中性粒细胞弹性蛋白酶酶活测定，进一步计算样品中中性粒细胞弹性蛋白酶的活性。给药方案见表7。
表7实验动物分组及给药方案
实验指标：
计算骨髓样品中性粒细胞弹性蛋白酶活性。实验结果见图1。
结论：本发明化合物在大鼠体内能够显著抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性。
Claims (21)
- 式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自N和C；结构单元 选自 其中所述结构单元 选自分别独立地选自单键和双键，其中当 选自双键时，R 2不存在；T分别独立地选自N和CR 3；各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a所取代；R 2选自H、F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基和5-6元杂环烷基，其中所述C 1-3烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b所取代；R 3选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c所取代；R 4选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R d所取代；R 5选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e所取代；R 6选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R f所取代；R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基；R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R e分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R f分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；n选自1、2、3和4；所述5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和-N-的杂原子或杂原子团。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II′)所示结构：其中，结构单元 Z、R 1、R 2、R 6和n如权利要求1所定义；带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R b选自F、Cl、Br和-CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl和-CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CH 3、 其中所述-CH 3、 分别独立地任选被被1、2或3个R b所取代。
- 根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、-CH 3、
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl和Br。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自H。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自H和-CH 3。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自H、F、Cl和Br。
- 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II-1)所示结构：其中，结构单元 R 1、R 2、R 6和n如权利要求1所定义。
- 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II′-1)所示结构：其中，结构单元 R 1、R 2、R 6和n如权利要求14所定义；带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
- 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自分别独立地选自单键和双键，其中当 选自双键时，R 2不存在；T分别独立地选自N和CR 3；R 3选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c所取代；R 4选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R d所取代；R 5选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e所取代；R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R e分别独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、-OH、-NH 2和-CN；R 1、R 2和n如权利要求14所定义。
- 根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-1)、(I-2)或(I-3)所示结构：其中，T、R 1、R 2、R 4、R 5和n如权利要求16所定义。
- 根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-1A)、(I-1B)、(I-2A)、(I-2B)或(I-3A)所示结构：其中，T、R 1、R 2、R 4和R 5如权利要求17所定义。
- 根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I′-1A)、(I′-1B)、(I′-2A)、(I′-2B)或(I′-3A)所示结构：其中，T、R 1、R 2、R 4和R 5如权利要求18所定义；带“*”和“#”的碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
- 下式化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
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