JP7323748B2 - ピラゾロピリミジン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、下記の優先権を主張する。
CN201810167756.3、出願日2018-02-28
CN201811095822.7、出願日2018-09-19
CN201910015376.2、出願日2019-01-07
[発明の詳細な説明]
[技術分野]
本発明は、様々な発癌性融合キナーゼ阻害剤、その使用及び合成方法に関し、具体的には、固形腫瘍関連疾患を治療するための関連医薬の調製における、式(II)で表される化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
プロテインキナーゼは、細胞増殖、分化、代謝、及びアポトーシスなどと密接に関連している。プロテインキナーゼの発癌性形態は、多くの異なるヒト腫瘍タイプで豊富に発現され、特定のキナーゼ阻害剤に高度に応答する。中でも、未分化リンパ腫キナーゼ(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体チロシンキナーゼ(RTK)であり、主に中枢神経系及び末梢神経系に発現し、神経系の正常な発達及び機能に役割を果たし、多数の前臨床及び臨床研究で広く研究されてきた。ALKは、未分化大細胞型リンパ腫(Anaplastic large cell lymphoma,ALCL)の一種で、染色体転座による継続的に活性化される発癌性の形態として最初に発見され、それは正常に発現されたヌクレオフォスミNPMのN末端とALKキナーゼドメイン間の融合によって融合タンパク質NPM-ALKはが形成された。現在、さまざまなALK融合タンパク質が同定されており、一部の腫瘍(炎症性筋線維芽細胞腫など)の強力な発がん性駆動因子であると考えられているため、ALK融合タンパク質もがん治療介入の重要なターゲットとなっている。現在、さまざまなALK阻害剤が臨床試験に入り、市販が認可された。ただし、クリゾチニブ(Crizotinib)は、ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の治療のために2011年に認可された。2014年、セリチニブはALK陽性転移性NSCLC患者の治療に承認された。ALK阻害剤は最初の臨床試験で有効であることが証明されているが、治療を受けた患者では再発が観察され、ALK獲得性薬剤耐性変異が発見された。その中、脳転移腫瘍の出現は、Crizotinibで治療された患者における疾患の再発の明らかな原因である。
[発明が解決しようとする課題]
本発明は、式(II)で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
T1、T2、T3、T4、T5及びT6は、ぞれぞれ独立してCR3及びNから選ばれ;
WはCR4及びNから選ばれ;
X1とX2はそれぞれ独立してCR5R6から選ばれ;
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3つのRaで置換されたC1-6アルキルから選ばれ;
R2は、H、及び任意に1、2又は3つのRbで置換されたC1-6アルキルから選ばれ;
R3とR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
R5とR6は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1-6アルキルから選ばれ;
L1は、-C1-3アルキル-、-C3-6シクロアルキル-及び-4~6員のヘテロシクロアルキル-から選ばれ、前記-C1-3アルキル-、-C3-6シクロアルキル-及び-4~6員のヘテロシクロアルキル-は、任意に1、2又は3つのRcで置換され;
L2は、-C1-3アルキル-、-C1-3アルキル-O-、-N(Rd)-、-C1-3アルキル-N(Rd)-及び-O-から選ばれ;
Raは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
Rbは、H、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
Rcは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル及びC1-3アルキル-C=O-から選ばれ、前記C1-3アルキル及びC1-3アルキル-C=O-は、任意に1、2又は3つのRで置換され;
Rdは、H及びC1-3アルキルから選ばれ;
Rは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマー、又は1つのエナンチオマーに富む形で存在し;
前記4~6員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して-NH-、-O-、-S-及びNから選ばれる1、2、3又は4つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記R2は、H及びCH3から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記Rcは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH3CH2及びCH3C(=O)から選ばれ、前記CH3、CH3CH2及びCH3C(=O)は、任意に1、2又は3つのRで置換され、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
Tは、CH及びNから選ばれ;
R1は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3つのRaで置換されたC1-6アルキルから選ばれ;
R2は、H、及び任意に1、2、又は3つのRbで置換されたC1-6アルキルから選ばれ; L1は、-C(Rc)(Rd)-から選ばれ;
L2は、-(CH2)n-及び-(CH2)n-O-から選ばれ;
mは、1、2及び3から選ばれ;
nは、それぞれ独立して1、2及び3から選ばれ;
Raは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
Rbは、H、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
RcとRdは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及び任意に1、2又は3つのRで置換されたC1-3アルキルから選ばれ、
又は、RcとRdは、一緒に連結して、任意に1、2又は3つのRで置換されたC3-6シクロアルキルを形成し;
Rは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R2は、H及びCH3から選ばれ、他の変数は本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記L1は-CH2-、
本発明の一部の形態は、上記変数の任意の組み合わせからなるものである。
R1、R2、L1及びL2は、本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる:
R1、R2、W、L1及びL2は、本発明で定義されたとおりである。
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下から選ばれる:
nは0と1から選ばれ;
W、R1、R2、L1及びL2は、本発明で定義されたとおりである。
本発明はまた、Trk、ALK及びRos1キナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは組成物の使用を提供する。
[技術効果]
本発明の化合物は、酵素及び細胞レベルの試験において有意な細胞増殖阻害効果を示し、対応する動物のインビボでの薬効試験において有意な腫瘍阻害効果を示した。
特に説明しない限り、本願明細書で使用される以下の用語及び連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。
特に説明しない限り、「シス-トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。
特に説明しない限り、「(D)」又は「(+)」は右旋性、「(L)」又は「(-)」は左旋性、「(DL)」又は「(±)」はラセミ体を意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している2つの基が直接連結しており、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
特別に定義しない限り、「C1-6アルキル」という用語は、1~6個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。前記C1-3アルキルには、C1-5、C1-4、C1-3,C1-2、C2-6、C2-4、C6及びC5アルキル基などが含まれるが、一価(例えばメチル)、二価(例えばメチレン)又は多価(例えばメチン)であってもよい。C1-6アルキルの例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル及びt-ブチルを含む)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む)、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
化合物1-1(15g,96.70mmol,1eq)を酢酸エチル(300mL)に溶解し、2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキサン‐4,6‐ジオン(13.94g,96.70mmol,1eq)、トリエチレンジアミン(1.08g,9.67mmol,1.06mL,0.1eq)及びtert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート(12.87g,96.70mmol,1eq)を加えた。得られた反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液を水で2回、毎回に200mLで洗浄した後、100mL飽和食塩水で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液から溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、化合物1-2を得た。
化合物1-2(21.40g,68.53mmol,1eq)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(4.48g,205.58mmol,3eq)をゆっくりと加え、25℃で0.1時間攪拌した。反応液に水200mLを加え、酢酸エチルで2回、1回に50mLで抽出した。合併した有機相を100mLの飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液をスピン乾燥させて、粗化合物1-3を得た。
工程3:化合物1-4の合成
化合物1-3(14.52g,45.90mmol,1eq)とトリフェニルホスフィン(30.10g,114.76mmol,2.5eq)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、得られた反応液を氷水浴で5℃に冷却した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(27.85g,137.71mmol,26.77mL,3eq)を滴下し、滴下後、氷浴を外し、25℃で0.1時間攪拌した。反応液をスピン乾燥し、残留物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~30:1~10:1~5:1)で精製し、化合物1-4を得た。
工程4:化合物1-5の合成
化合物1-4(3.00g,10.06mmol,1eq)を塩化水素メタノール溶液(4M,12.57mL,5eq)に溶解し、25℃で3時間撹拌した。反応液をスピン乾燥して、化合物1-5を得た。
工程5:化合物1-6の合成
長いチューブに、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(1.92g,8.52mmol,1eq)、化合物1-5(2.20g,9.38mmol,1.1eq)及びn-ブタノール(5mL)を順次に加えた。次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.61g,51.14mmol,8.91mL,6eq)を加え、得られた反応液を90℃で3.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、水30mLを加えた後、酢酸エチル30mLで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水20mLで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、ろ液から溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~10:1~5:1~2:3)で精製して、化合物1-6を得た。
工程6:化合物1-7の合成
化合物1-6(3.9g,10.07mmol,1eq)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(4.53g,30.20mmol,3eq)を加え、トリメチルクロロシラン(3.28g,30.20mmol,3.83mL,3eq)を攪拌しながら滴下した。滴下した後、得られた反応液を窒素保護下、75℃で0.5時間攪拌還流した。反応液に水50mLを加えて固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを40℃で真空乾燥して、化合物1-7を得た。
工程7:化合物1-8の合成
化合物1-7(0.6g,1.61mmol,1eq)とトリエチルアミン(442.34mg,4.37mmol,608.45μL、2.72eq)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷浴で5℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.22g,4.31mmol,710.64μL、2.68eq)を滴下した。滴下した後、反応液を自然に25℃に昇温し、窒素保護下で2時間攪拌した。反応系を水20mL,飽和食塩水15mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液をスピン乾燥して化合物1-8を得た。
化合物1-8(3.00g,5.94mmol,1eq)を水(60mL)とトルエン(120mL)の混合物に溶解し、ジイソプロピルアミン(1.50g,14.84mmol,2.10mL,2.5eq)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(833.28mg,1.19mmol,0.2eq)及びヨウ化第一銅(226.10mg,1.19mmol,0.2eq)を加え、最後に化合物(R)-N-BOC-3-アミノ-1-ブチン(4.02g,23.74mmol,4eq)を加えた。得られた反応液を窒素保護下で100℃で16時間反応させた。反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル20mLで洗浄し、ろ液を集め、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1~1:1)で精製し、化合物1-9を得た。
工程9:化合物1-10の合成
化合物1-9(1.1g,2.10mmol,1eq)をエタノール(20mL)に溶解し、パラジウム/炭素(2.10mmol,10%純度、1eq)及び炭酸ナトリウム(444mg,4.19mmol,2eq)を加えた。反応液を水素で置換した後、水素圧15psi、温度25℃で1.5時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥して、712mgの粗生成物を得た。調製プレートにより分離精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1.5)して、化合物1-10を得た。直接に次の反応に使用する。
工程10:化合物1-11の合成
化合物1-10(10mg,18.92μmol,1eq)をメタノール(1mL)に溶解し、調製した水酸化ナトリウム溶液(3M,37.84μL、6eq)及び水(0.04mL)を加えた。得られた反応液を60℃で1.5時間攪拌した。同じバッチの反応液の8つのポットを合わせ、1mol/Lの希塩酸でpH7に中和し、スピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより分離して、化合物1-11を得た。
工程11:化合物1-12の合成
化合物1-11(8.6mg,17.18μmol,1eq)を塩化水素の酢酸エチル溶液(3M,0.6mL,104.76eq)に溶解し、20℃で1時間攪拌した。同じバッチの別のポットからの反応液を組み合わせてスピン乾燥し、化合物1-12を得た。粗生成物を直接に次の反応に使用する。
工程12:化合物WX001の合成
化合物1-12(13.8mg,34.47μmol,1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスファート(19.86mg,51.70μmol,1.5eq)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.14mg,86.16μmol,15.01μL,2.5eq)をさらに加え、25℃で1時間攪拌した。反応液にジクロロメタン30mLを加え、10mL×3の水で溶媒を洗浄した。有機相をスピン乾燥し、130mLのメチルtert-ブチルエーテルに溶解し、10mL×3の水で洗浄した。有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をHPLC(塩酸系)で分離し、化合物WX001の塩酸塩を得た。
工程7:化合物2-8の合成
化合物1-7をメタノール(30mL)に溶解し、調製された水酸化ナトリウム(385.68mg,9.64mmol,4eq)の水(3mL)溶液を加え、得られた反応液を窒素保護下で60℃で攪拌しながら16時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、2M塩酸溶液でpHを約7に調整した後、直接的にスピン乾燥して化合物2-8を得、直接に次の工程に使用する。
工程8:化合物2-9の合成
化合物2-8をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(449.36mg,3.48mmol,605.60μL、3.5eq)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(453.26mg,1.19mmol,1.2eq)を加え、0.5時間攪拌してから、(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ塩酸塩(159.59mg,1.29mmol,1.3eq、HCl)を加えた。反応液を25℃で3時間反応させた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液80mLに注いだ。その後、ジクロロメタン60mL×3で抽出し、有機相を合併して60mL×3飽和食塩水で洗浄した後、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に水2mLを加え、凍結乾燥して化合物2-9を得、直接に次の反応に使用する。
工程9:化合物WX002A及びWX002Bの合成
化合物2-9(200mg,482.64μmol,1eq)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、次にトリ-n-ブチルホスフィン(195.29mg,965.28μmol,238.16μL、2eq)を加え、得られた反応液を0℃に冷却した。その後、アゾジカルボキシジピペリジン(243.55mg,965.28μmol,2eq)を加え、25℃で4時間反応させた。別のバッチと合併した後、反応液を直接吸引して乾燥させた。残留物を順番に、フラッシュシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=0~90%)、分取用プレート(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、化合物WX002を得た。WX002はSFCにより分離した(カラム:DAICELCHIRALCELOD-H(250mm*30mm,5μm)、移動相:A(CO2)及びB(メタノール、0.1%アンモニア水を含む)、勾配:B%=32%~32%、7.5分、WX002A及びWX002Bを得た。
SFC(カラム:ChiralcelOD-3,3μm,0.46cmid×10cmL;移動相:A(CO2)及びB(MeOH、0.05%イソプロピルアミンを含む);勾配:B%=5~40%、5分;流速:4.0mL/min;波長:220nm;圧力:100bar、Rt=2.14min、キラル異性体100%過剰。
SFC(カラム:ChiralcelOD-3,3μm,0.46cmid×10cmL;移動相:A(CO2)及びB(MeOH、0.05%イソプロピルアミンを含む);勾配:B%=5-40%、5分;流速:4.0mL/min;波長:220nm;圧力:100bar、Rt=2.49分、キラル異性体の過剰100%。
化合物3-1(20g,142.74mmol,1eq)とイミダゾール(19.44g,285.49mmol,2eq)をジクロロメタン(250mL)に溶解し、次にtert-ブチルジメチルクロロシラン(25.82g,171.29mmol,20.99mL,1.2eq)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃でゆっくりと滴下した。滴下した後、自然に25℃に上げて15時間反応させた。イミダゾール(9.72g,142.74mmol,1eq)とtert-ブチルジメチルクロロシラン(10.76g,71.37mmol,8.75mL,0.5eq)を追加し、続いて25℃で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLに注ぎ、ジクロロメタンで、毎回300mLで抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で3回、毎回に200mLで洗浄した。有機相を分離し、適切な量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、そして濾液を濃縮乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物3-2を得た。
工程2:化合物3-3の合成
化合物3-2を酢酸エチル(450mL)に溶解し、次に2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(13.48g,93.56mmol,1eq)、N-ヒドロキシカルバミン酸tert-ブチル(12.46g,93.56mmol,1eq)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.05g,9.36mmol,1.03mL,0.1eq)を加えた。得られた反応液を窒素保護下、25℃で18時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を水(50mL)及び飽和食塩水(50mL×2)で洗浄した。有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮乾燥して黄色の粗油状物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物3-3を得た。
工程3:化合物3-4の合成
化合物3-3(2.01g,4.88mmol,1eq)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(319.18mg,14.65mmol,3eq)を加え、得られた反応液を12℃で0.5時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム10mLをゆっくり加え、反応を停止させた。攪拌を20分間続け、酢酸エチルを加えて抽出した(50mL×3)。有機相を合併し、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮乾燥させて、化合物3-4を得た。
工程4:化合物3-5の合成
化合物3-4(23g,55.35mmol,1eq)とトリフェニルホスフィン(36.29g,138.36mmol,2.5eq)を無水テトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、得られた溶液を0~5℃に冷却した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(33.57g,166.04mmol,32.28mL,3eq)を滴下した。滴下した後、氷浴を外し、25℃で4時間反応させた。反応終了後、濾過して濾液を濃縮乾燥し、黄色の油性液体を得た。120mLの混合溶媒(酢酸エチル/石油エーテル=1:8)をそれに加え、均一に攪拌し、静置して濾過し、フィルターケーキを50mLの混合溶媒(酢酸エチル/石油エーテル=8:1)で洗浄し、濾液を集め、濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物3-5を得た。
工程5:化合物3-6の合成
化合物3-5(2.03g,5.11mmol,1eq)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液(4M,7.66mL,6eq)を加え、得られた反応液を14℃で撹拌しながら5時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(10:1)(10mL)の混合溶液に完全に分散させ、濾過により固体を収集し、40℃で真空乾燥して、化合物3-6を得た。
化合物3-6(1.43g,4.28mmol,1eq)と5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(1.06g,4.71mmol,1.1eq)をジメチルスルホキシド(15mL)に加え、次にトリエチルアミン(1.30g,12.85mmol,1.79mL,3eq)を加え、得られた反応液を窒素保護下で75℃で18時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥した。残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、水(30mL×3)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮乾燥して、粗製の黄色の固体を得た。粗生成物に、10mLの酢酸エチル及び10mLの石油エーテルを加えてスラリー化し、濾過により固体を収集し、40℃で真空乾燥して、化合物3-7を得た。
工程7:化合物3-8の合成
化合物3-7(300mg,805.69μmol,1eq)、化合物(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピルメチルメタンスルホネート(277.90mg,1.05mmol,1.3eq)及び炭酸セシウム(525.02mg(1.61mmol,2eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に加え、得られた反応液を80℃で5時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を水(20mL×3)で洗浄し、有機相を適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をカラムにより精製して、化合物3-8を得た。
工程8:化合物3-9の合成
化合物3-8(150mg,276.97μmol,1eq)をメタノール(3mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2M,830.92μL、6eq)を加え、得られた反応液を60℃で攪拌しながら18時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥し、残留物に水(5mL)を加えて十分に攪拌して溶解させた後、1M塩酸でpH=4~5に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合併し、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した。濾液を濃縮乾燥して、粗化合物3-9を得た。
工程9:化合物3-10の合成
化合物3-9(143mg,278.47μmol,1eq)を酢酸エチル(3mL)に溶解した後、塩化水素の酢酸エチル溶液(4M,69.62μL,1eq)を加え、得られた反応液を13℃で攪拌しながら18時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮乾燥して、生成物3-10を得た。
工程10:化合物3-11の合成
化合物3-10(128mg,309.63μmol,1eq)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(200.09mg,1.55mmol,269.66μL,5eq)を混合溶媒のジクロロメタン(20mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に加え、次にペンタフルオロフェニルジフェニルホスファート(154.66mg,402.51μmol,1.3eq)を加え、得られた反応液を25℃で4時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液に3M炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えて5分間攪拌した後、酢酸エチル(100mL)を加えて抽出した。水層を分離し、有機相を飽和食塩水(15mL×3)で洗浄し、適量の無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮乾燥させて、コーヒー色の油性液体を得た。粗生成物をカラム(酢酸エチル/石油エーテル=0~45%)により精製して、化合物3-11を得た。
工程11:化合物WX003A及びWX003Bの合成
化合物3-11(180mg,455.25μmol,1eq)を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離して(カラム:Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm,5μm);移動相:A(CO2)及びB(エタノール、0.1%アンモニア水を含む);勾配:B%=40%~40%、10分)、化合物WX003A及びWX003Bを得た。
SFC(カラム:ChiralpakAD-3150×4.6mmI.D.,3μm,移動相:A(CO2)及びB(エタノール、0.05%ジエチルアミンを含む);勾配:B%=40%、6分、流速:2.5mL/min;カラム温度:35℃)、Rt=3.689min、異性体過剰100%。
SFC(カラム:ChiralpakAD-3150×4.6mmI.D.,3μm;移動相:A(CO2)及びB(エタノール、0.05%ジエチルアミンを含む);勾配:B%=40%、6min;流速:2.5mL/min;カラム温度:35℃)、Rt=4.561min、異性体過剰99.74%。
TrkA、TrkC、ALK、Ros1などのキナーゼに対する化合物の阻害活性試験は、ReactionBiologyCorp.社によって行われた。反応バッファー(20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO)中に、特定の濃度の基質、補酵素因子、キナーゼ及び試験化合物(10個用量、3倍連続希釈、2%DMSO最終濃度)を順次に加えて混合し、混合物を室温で20分間インキュベートし、特定の濃度の33P-ATPを反応液に追加して、反応を開始させ、室温で120分間インキュベートした。最後に、反応物の放射能を濾過-結合の方法により検出した。最終的なキナーゼ活性は、DMSO対照群のキナーゼ活性に占める試料中の残りのキナーゼ活性の割合で表される。線量効果曲線をGraphPadソフトウェアでフィッティングして、IC50を計算した。結果を表1に示した。
アデノシン三リン酸(AdenosineTri-Phosphate,ATP)は、自然界のさまざまな生命活動に共有されるエネルギー担体であり、エネルギーの貯蔵と転移の最小単位である。CellTiter-GloTM生細胞検出キットは検出物質としてルシフェラーゼを使用していた。ルシフェラーゼは発光の過程でATPの関与を必要とする。CellTiter-GloTM試薬を細胞培養培地に添加して、発光値を測定し、光信号は体系内のATPの量に比例しているが、ATPは生細胞の数に正相関した。したがって、CellTiter-Gloキットを使用してATP含有量を検出することにより、細胞の増殖を検出できる。本試験では、細胞株がBa/F3 LMNA-NTRK1-WTの安定したトランスフェクト細胞株で、5000細胞/ウェルである。
1.細胞培養と播種
a)対数増殖期にある細胞を採取し、血小板カウンターを使用して細胞をカウントした。トリパンブルー排除法を使用して細胞生存率を検出し、細胞生存率が90%を超えていることを確認した。
c)96ウェルプレート中の細胞を37℃、5%CO2、湿度95%で置き、一晩培養した。
a)10倍濃度の薬物溶液を準備し、最高濃度は10μM,9つ濃度、3倍希釈(付録Iを参照)、細胞が播種された96ウェルプレートの各ウェルに10μLの薬物溶液を追加し、各薬物濃度ごとに3つの穴を設けた。
3.終点の読み取り
a)CellTiter-GloTM試薬を解凍し、細胞プレートを室温で30分間平衡化した。
c)定軌道振とう台で5分間振動させ、細胞を分解させた。
d)細胞プレートを室温で20分間置き、発光シグナルを安定させた。
4.データ処理
GraphPadPrism5.0ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形Sカーブ回帰を使用してデータをフィッティングし、線量効果曲線を取得し、これからIC50値を計算した。データを表2に示した。
実験目的:試験動物として7~9週齢の雄CD-1マウスを使用し、LC/MS/MS法を使用して、単回静脈内注射(IV)及び胃内(PO)cassetteで、WX002A、TPX0005、Entrectinib(RXDX-101)及びLarotrectinib(LOXO-101)を投与した後、各時点での血漿及び特定の組織におけるWX002A、TPX0005、Entrectinib(RXDX-101)及びLarotrectinib(LOXO-101)の薬物濃度を測定して、本発明の化合物のマウスのインビボでの薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。
実験の目的:試験動物として7~9週齢の雄CD-1マウスを使用し、LC/MS/MS法を使用して、単回静脈内注射(IV)及び経口投与(PO)で、化合物を投与した後、各時点での血漿における化合物の薬物濃度を測定して、本発明の化合物のマウスのインビボでの薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特性を評価した。
実験の目的:BALB/Cマウスモデルにおけるヒト結腸癌細胞株KM12細胞皮下異種移植腫瘍におけるWX002Aなどの試験薬物のインビボでの薬効を評価する。
腫瘍の測定:週に2回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5A×b2であり、ここで、a及びbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表する。化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)によって評価された。TGI(%)は、腫瘍成長阻害率を反映する。TGI(%)=[(1-(特定の治療群での投与終了時の平均腫瘍体積-該治療群での投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照群での治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群での治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。結果を図1に示した。
実験の目的:BALB/Cマウスモデルにおけるヒト肺癌LU-01-0414皮下異種移植腫瘍におけるWX002Aなどの試験薬のインビボでの薬効を評価する。
腫瘍の測定:週に2回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5A×b2であり、ここで、a及びbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を示す。化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)によって評価された。TGI(%)は、腫瘍成長阻害率を反映する。TGI(%)=[(1-(特定の治療群での投与終了時の平均腫瘍体積-該治療群での投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒対照群での治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群での治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。結果を図2に示した。
Claims (20)
- 式(II)で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
T1、T2、T3、T4、T5、及びT6は、それぞれ独立してCR3及びNから選ばれ;
WはCR4及びNから選ばれ;
X1とX2はそれぞれ独立してCR5R6から選ばれ;
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3つのRaで置換されたC1-6アルキルから選ばれ;
R2は、H、及び任意に1、2又は3つのRbで置換されたC1-6アルキルから選ばれ;
R3とR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
R5とR6は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びC1-6アルキルから選ばれ;
L1は、-C1-3アルキル-、-C3-6シクロアルキル-及び-4~6員のヘテロシクロアルキル-から選ばれ、前記-C1-3アルキル-、-C3-6シクロアルキル-及び-4~6員のヘテロシクロアルキル-は、任意に1、2又は3つのRcで置換され;
L2は、-C1-3アルキル-、-C1-3アルキル-O-、-N(Rd)-、-C1-3アルキル-N(Rd)-及び-O-から選ばれ;
Raは、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
Rbは、H、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
Rcは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル及びC1-3アルキル-C=O-から選ばれ、前記C1-3アルキル及びC1-3アルキル-C=O-は、任意に1、2又は3つのRで置換され;
Rdは、H及びC1-3アルキルから選ばれ;
Rは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれ;
「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマー、又は1つのエナンチオマーに富む形で存在し;
前記4~6員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して-NH-、-O-、-S-及びNから選ばれる1、2、3又は4つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。」 - 前記R1は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R2は、H及びCH3から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R5及びR6は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2及びCH3から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Rcは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH3CH2及びCH3C(=O)から選ばれ、前記CH3、CH3CH2及びCH3C(=O)は、任意に1、2又は3つのRで置換される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Rcは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH3CH2及びCH3C(=O)から選ばれる、請求項5に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記L1は、-CH2-、-CH2CH2-、-シクロプロピル-、-シクロブチル-、-シクロペンチル-、-オキセタニル-、-テトラヒドロフラニル-、-テトラヒドロピラニル-、-ピロリジニル-及び-ピペリジニル-から選ばれ、前記-CH2-、-CH2CH2-、-シクロプロピル-、-シクロブチル-、-シクロペンチル-、-オキセタニル-、-テトラヒドロフラニル-、-テトラヒドロピラニル-、-ピロリジニル-及び-ピペリジニル-は、任意に1、2又は3つのRcで置換される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記L2は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH(CH3)O-、-O-、-NH-、-CH2NH-及び-CH2O-から選ばれる、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分として治療有効量の請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- Trk、ALK及びRos1キナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは請求項18に記載の組成物の使用。
- 前記医薬は、固形腫瘍を治療するための医薬であることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
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